DD212255A5 - Verfahren zur herstellung neuer carbapenem derivate - Google Patents

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DD212255A5 DD83255191A DD25519183A DD212255A5 DD 212255 A5 DD212255 A5 DD 212255A5 DD 83255191 A DD83255191 A DD 83255191A DD 25519183 A DD25519183 A DD 25519183A DD 212255 A5 DD212255 A5 DD 212255A5
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Cabapenem-Derivate und deren pharmazeutisch vertraeglichen Saeureadditionssalze. Die erfindungsgemaess erhaeltlichen Verbindungen sind wirksame Antibiotika.

Description

<p>Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Carbapenem-Derivaten. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind wirksame Antibiotika.</p> <p>Die erfindungsgemäß erhältlichen Carbapenem-Antibiotika tragen in 2-Stellung einen Rest der Formel</p> <p>worin A eine gerade oder verzweigte C<sub>1</sub>-C,-Alkylenkette 5 lb</p> <p>bedeutet, R einen gewünschtenfalls substituierten alipha-</p> <p>tischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphati-</p> <p>sehen, araliphatischen, heteroaraliphatischen und heterocyclyl-aliphatischen Rest oder einen Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclylrest bedeutet, und der Rest der Formel</p> <p>einen Stickstoff enthaltenden aromatischen Heterocyclus</p> <p>bedeutet, der mit einem Ringkohlenstoffatom an die Alky-</p> <p> * : ' </p> <p>lengruppe A gebunden ist und durch 'den Substituenten R quaternisiert ist. <i><sup>7</sup>K,,.</i></p> <p>2aS£R1S-33*il9O36</p> <p>M/24 189</p> <heading><u>Charakteristik der bekannten technischen Lösungen</u></heading> <p>Eine Reihe von ß-Lactam-Derivaten, die den Carbapenem-Kern</p> <p>enthalten, ist in der Literatur beschrieben. Es ist bekannt, daß diese Carbapenem-Derivate als antibakterielle Mittel und/oder ß-Lactamase-Inhibitoren brauchbar sind. .</p> <p>Die ursprünglichen Carbapenem-Verbindungen waren natürliche Produkte, wie Thienamycin der Formel</p> <p>COOH</p> <p>das durch Fermentation von Streptomyces cattleya (US-PS 3 950 357) erhalten wird. Thienamycin ist ein außerordentlich wirksames Breitband-Antibiotikum, das eine bemerkenswerte Aktivität gegenüber verschiedenen Pseudomonas-Spezien besitzt, welche gegen ß-Lactam-Antibiötika außerordentlich resistent sind.</p> <p>Andere Naturprodukte, die den Carbapenem-Kern enthalten, sind z.B. Olivansäure-Derivate, wie das Antibiotikum MM 13902 der Formel</p> <p>M/24 189</p> <p>CH.</p> <p>HO<sub>3</sub>SO</p> <p>; CH=CHNHCOCH.</p> <p>CTOOH</p> <p>beschrieben in der US-PS 4 113 856; das Antibiotikum MM 17880 der Formel</p> <p>HO<sub>3</sub>SO</p> <p>COOH</p> <p>beschrieben in der US-PS 4 162 304; das Antibiotikum MM 4550A der Formel</p> <p>CH.</p> <p>HO<sub>3</sub>SO</p> <p>"COOH</p> <p>beschrieben in der US-PS 4 172 129; und das Antibiotikum</p> <p>890A„ der Formel</p> <p>HO^S</p> <p>SCH=CHNHCCH</p> <p><i>V </i>^COOH</p> <p>M/24 189</p> <p>10</p> <p>beschrieben in der US-PS 4 264 735. Neben den Naturprodukten ist die Verbindung Desacetyl 890A<sub>1n</sub> der Formel</p> <p>HO SO</p> <p>COOH</p> <p>15 20 25</p> <p>_ 3 (J</p> <p>in der US-PS 4 264 734 beschrieben, wobei diese Verbindung durch enzymatische Deacylierung der entsprechenden N-Acetyl-Verbindung hergestellt wird. Es wurden auch verschiedene Derivate der natürlich vorkommenden Olivansäuren synthetisiert, z.B. die in der europäischen Patentanmeldung 8885 beschriebenen Verbindung der allgemeinen Formel</p> <p>HHCOCH.</p> <p>worin CO-R<sub>1</sub> eine freie, in Form eines Salzes vorliegende oder veresterte Carboxylgruppe bedeutet, η für 0 oder 1 steht und R_ für H, eine Acylgruppe oder eine Gruppe der Formel R_.O-.S steht, worin R- ein salzbildendes Ion oder eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet.</p> <p>Die US-PS 4 235 922 (siehe auch europäische Patentanmeldung 2058) beschreibt Carbapenem-Derivate der Formel</p> <p>35</p> <p>2aSER1933*il9O3fi</p> <p>M/24 189</p> <p>COOH</p> <p>wohingegen die GB-Anmeldung 1 598 062 die Isolierung der Verbindung</p> <p>15</p> <p>COOH</p> <p>25 30 35</p> <p>aus einer Straptomyces-Fermentationsbrühe beschreibt.</p> <p>In 6-Stellung unsubstituierte Carbapeneme wurden ebenfalls synthetisiert. So beschreiben die US-PS 4 210 661 Verbindungen der allgemeinen Formel</p> <p>COOH</p> <p>worin R- für Phenyl oder substituiertes Phenyl steht, die US-PS 4 267 177 Verbindungen der allgemeinen Formel</p> <p>2aSEBi933*il9O3fi</p> <p>M/24 189</p> <p>COOH</p> <p>worin R eine gegebenenfalls substituierte Pyridylgruppe bedeutet. Die US-PS 4 255 441 beschreibt Verbindungen der allgemeinen Formel</p> <p>-CR<sub>2</sub>=CR<sub>3</sub>R<sub>4</sub></p> <p>0OE</p> <p>worin R_ und.R- für H oder Alkyl stehen und R. für NH-CO R^ steht, in dem R, Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet und η für 1 oder 2 steht. Die US-PS 4 282 236 beschreibt Verbindungen der allgemeinen Formel</p> <p>i:ooe</p> <p>worin R für H oder Alkyl steht und R<sub>2</sub> für CN oder</p> <p>CO R steht, wobei steht.</p> <p>R_ für H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl</p> <p>M/24 189</p> <p><i>-Ί-</i></p> <p>Die US-PS 4 218 463 beschreibt Carbapeneme der allgemeinen Formel</p> <p>R<sup>1</sup>NH</p> <p>-SR</p> <p>-COOH</p> <p>worin R für H oder Acui steht und R für H oder substituiertes oder unsubstituiertes: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl,. Cycloalkylalkyl, Alkylcycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aralkinyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl steht. Es gibt darin jedoch keinen Hinweis auf einen Heteroalkyl-</p> <p>R -Substituenten des Typs</p> <p>N-R"</p> <p>worin A für Alkylen steht und</p> <p>N-</p> <p>einen quaternisierten, Stickstoff enthaltenden,, aromatischen Heterocyclus bedeutet, der mit einem Ringkohlenstof.fatom an die Alkylengruppe gebunden ist.</p> <p>2aSEß1933*ll9O3fi</p> <p>Μ/2-4 189</p> <p>-β-</p> <p>15 20 25 30</p> <p>Das Naturprodukt Thienamycin hat die absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R. Dieses Isomer kann ebenso wie die verbleibenden sieben Thienamycin-Isomeren gemäß der in der US-PS 4 234 596 beschriebenen Totalsynthese erhalten werden. Weitere Totalsynthesen für Thienamycin sind beispielsweise in den US-PSen 4 287 123, 4 269 772, 4 282 148, 4 273 709, 4 290 947 und in der europäischen Patentanmeldung 7973 beschrieben.</p> <p>In den beschriebenen Syntheseverfahren nimmt die Zwischenverbindung der Formel</p> <p>worin pNB für p-Nitrobenzyl steht, eine Schlüsselstellung ein.</p> <p>Aufgrund der außerordentlichen biologischen Aktivität von Thienamycin wurde eine große Zahl von Derivaten davon hergestellt und in der Literatur beschrieben</p> <p> Darunter sind</p> <p>(1) N-Formimidoyl-thienamycin der Formel</p> <p>O' COOH</p> <p>beschrieben in der europäischen Patentanmeldung 6639;</p> <p>35</p> <p>9 R ς E P -iCU? .. 4 <i>-i η</i></p> <p>M/24 189</p> <p>(2) N-heterocyclische Derivate von Thienamycin der Formel</p> <p>10</p> <p>15 20</p> <p>30</p> <p>worin der bifunktionelle Ring weitere, ungesättigte Funktionen im Ring enthalten kann; und worin η für eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht; ρ für 0, 1 oder 2 steht; R für H, Alkyl oder Aryl steht; und Z für Imino, Oxo, H, Amino oder Alkyl steht, beschrieben in der US-PS 4 189 493;</p> <p>M/24 189</p> <p>(3) substituierte N-Methylen-Derivate von Thienamycin der Formel</p> <p>OH</p> <p>SCH</p> <p>COOH</p> <p>7= C-X Y</p> <p>worin X und Y für H, R, OR, SR oder NR R stehen, wobei R für substituiertes oder unsubstituiertes: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl steht, und R und R für H oder R stehen, beschrieben in der US-PS 4 194 04 7;</p> <p>4) Verbindungen der Formel</p> <p>OR·</p> <p>COOH</p> <p>worin R Aryl, Alkyl, Acyl oder Aralkyl bedeutet und R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H und Acyl (einschließlich Acyl der Art</p> <p>11</p> <p>-C-R , worin R u.a. ein Alkylrest sein kann, der durch eine quaternäre Ammoniumgruppe, z.B.</p> <p>substituiert ist). Diese Verbindungen sind in dar US-PS 4 226 870 offenbart;</p> <p>M/24 189</p> <p>(5) Verbindungen der Formel</p> <p>COOH</p> <p>worin R für ein Wasserstoffatom, einen Acyl- oder einen einwertigen, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoff rest bedeutet, R gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl oder Heteroaralkyl bedeutet und R Acyl bedeutet (einschließlich Acyl des Typs</p> <p>-C-R</p> <p>worin R für Alkyl steht, substituiert durch eine quaternäre Ammoniumgruppe, z.B.</p> <p>gemäß der GB-PS 1 604 276, 30 (siehe auch US-PS 4 235 917);</p> <p>2aSERi933*ii9U3e</p> <p>M/24 189</p> <p>(6) Verbindungen der Formel</p> <p>OH</p> <p>COO</p> <p>worin R , R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H und subsituiertem oder unsubstituiertem: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl oder Heteroaralkyi, gemäß der US-PS 4 235 920;</p> <p>7) Verbindungen der Formel</p> <p>' <sup>θ</sup> 1 2</p> <p>CH-CH-N-C=NR-<sup>1</sup>R^</p> <p><sup>2 2</sup> i«</p> <p>worin R und R unabhängig voneinander einen Rest des für R definierten Typs, ein Wasserstoffatom oder eine Nitro-, Hydroxy -, C, - -Alkoxy -, Amino-, C, ,-Alkylamino-, Di-(C._^-alkyl)-amino- oder Tri-{C^-g-alkylamino Gruppe bedeuten, wobei im Falle des letzten Restes ein weiteres Anion vorhanden ist; oder</p> <p>ο ο c c η <i>λ </i>η <i>ι</i></p> <p>M/24 189 -13-</p> <p>R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten monocyclischen oder bicyclischen Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Rest mit 4 bis 10 Ringatomen bilden, wobei eines oder mehrere dieser Ringatome ein weiteres Heteroatom, ausgewählt unter einem Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom, sein können;</p> <p>R für eine Cyanogruppe oder substituiertes oder unsubstituiertes Carbamoyl, Carboxyl, (C, --Alkoxy)-carbonyl, C<sub>1-10</sub>-AIkYl, C<sub>2</sub>_<sub>10</sub>-Alkyl, C<sub>2</sub>_^-Alkenyl, C<sub>2</sub>_<sub>1Q</sub>-Alkinyl, C<sub>3</sub>_<sub>10</sub>-Cycloalkyl, C -Cycloalkylalkyl, C^^-Cycloalkylalkenyl, C, , «-Cycloalkenyl, C<sub>1</sub> _.. --Cycloalkenylalkenyl, C. . -,-Cycloalkenylalkyl, <i>C, </i>.„-Aryl, C<sub>1</sub> ..,-Aralkyl,</p> <p>4 —<i>XZ </i>fa—IU /-Ib</p> <p>C„ ,,-Aralkenyl, C<sub>0 η</sub>,-Aralkinyl oder monocyclisches</p> <p>ο—Ib ο—Id</p> <p>oder bicyclisches Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl mit 4 bis 10 Ringatomen steht, wobei eines oder mehrere dieser Ringatome ein Heteroatom, ausgewählt unter einem Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom sein kann und wobei der Alkylrest des Heteroalkyl- oder Heterocyclylalkyl-Restes 1 bis Ö.Kohlenstoffatome aufweist; wobei der Substituent oder die Substituen-</p> <p>12 1</p> <p>ten an R, R , R oder an dem Ring, der zusammen von R und R gebildet wird, Chlor; Brom; Jod; Fluor; Azido;</p> <p><sub>1-4</sub> Mercapto; SuIfο; Phosphono; Cyanothio (-SCN); Nitro; Cyano,- Amino; Hydrazino; Amino oder Hydrazine mit bis zu drei C. --Alkylsubstituenteh; Hydroxy; g<sub>0</sub> C<sub>1-6</sub>-AIkOXy; C -Alkylthio; Carboxyl; Oxo; (C<sub>1</sub> ,-Alkoxy)-carbonyl;</p> <p>1 — D</p> <p>C-,_, <sub>n</sub>~Acyloxy; Carbamoyl; (C<sub>1</sub> .-Alkyl)-carbamoyl oder Di-(C<sub>1</sub> .-alkyl)-carbamoyl sind; R ein Wasserstoffatom,</p> <p><i>- «*: </i>4 einen Acylrest oder einen Rest des für R definierten</p> <p>35 Typs bedeutet; '";</p> <p>M/24 189 -14-</p> <p>4 R für C<sub>1</sub>_,--Alkyl; substituiertes Carbonylmethyl;</p> <p>(C<sub>1</sub> --AIkOXy)-(C<sub>1</sub> --Alkyl), (C, ,-CyClOaIkOXy)-(C<sub>1</sub><i>,-</i></p> <p>1 — O 1 — D J-D i — D</p> <p>Alkyl); C- ,-,-Alkanoyloxyalkyl; teilweise oder vollstän-</p> <p>O Z — J. Z</p> <p>dig halogeniertes C<sub>1</sub> ,. -Alkyl, wobei (die) Halogen (e)</p> <p>1 —D</p> <p>Chlor, Brom oder Fluor ist/sind; Aminoalkyl; C-_ -Alkenyl; C__.--Alkinyl; Acyl; C__ , .-Alkoxycarbonylalkyl; C._<sub>21</sub>-Dialkylaminoacetoxyalkyl; C- ^-Alkanoylaminoalkyl; Ar-(C<sub>1</sub>_<sub>3</sub>-alkyl), wobei der Arylrest 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält; monocyclisches oder bicyclisches Heteroalkyl oder Heterocyclylalkyl mit 4 bis 10 Ringatomen, 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt unter Sauerstoff-, Schwefel und/</p> <p>oder Stickstoffatomen; kernsubstituiertes Aralkyl oder 15</p> <p>Heteroaralkyl, wobei der Substituent Chlor, Fluor, Brom, Jod oder C,_,-Alkyl ist; Aryl oder kernsubstituiertes A-ryl mit 6 bis 10 Ringkohlenstoff atomen, wobei jeder Kernsubstituent Hydroxy, C-. _, -Alkyl, Chlor, Fluor oder Brom sein kann;. Aralkoxyalkyl; C_ ,--Alkylthioalkyl; <i>2-12.</i></p> <p>C._|<sub>;?</sub>-Cycloalkylthioalkyl; ( C-, _. --Acylthio ) - ( C <sub>1</sub>_,-Alkyl) ; oder Phenylalkenyl, wobei Alkenyl 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,steht ;</p> <p>R substituiertes oder unsubstituiertes C<sub>1</sub> ,--Alkyl; <sup>χ</sup>-<sup>10</sup></p> <p>C<sub>?</sub>_,„-Alkenyl oder Alkinyl; ringsubstituiertes und -</p> <p>unsubstituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Ringkohlenstoffatomen und bis zu 6 Kohlenstoffatomen in jeder Kette; C- --Aryl; Aralkyl mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen ·ο-ιυ</p> <p>und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette; monocyclisches oder bicyclisches Heteroaryl oder Heteroaralkyl mit 4 bis 10 Ringatomen, wobei eines oder mehrere dieser Ringatome Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel sind,</p> <p>und mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette; 35</p> <p>und wobei der (die) Ring- oder Ketten-Subsituent(en)</p> <p>η η f r η * λ -ι-.</p> <p>M/24 189 -15-</p> <p>Chlor, Brom, Jod, Fluor, Azido, Cyano, Amino, C.g-Alkylamino, Di-(C<sub>1</sub> ,-alkyl)-amino oder Tri- ( C, ,-alkylamino ) , wobei im letzteren Fall ein weiteres Anion vorliegt, Hydroxy, C, _,-Alkoxy, C<sub>1</sub>_,-Alkylthioalkyl ist/sind; Carboxyl; Oxo, (C<sub>1</sub> ,-Alkoxy)-carbonyl;</p> <p>C-, <sub>in</sub>-Acyloxy,- Carbamoyl; (C<sub>1</sub> .-Alkyl)-carbamoyl; Di-( C. .-alkyl)-carbamoyl; Cyanothio (-SCN) oder Nitro be- <i>IQ </i>deutet;</p> <p>R für Wasserstoff, Hydroxy, Mercapto, R, -OR, -SR oder NR R steht, wobei R, R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;</p> <p>4 4 -X für Hydroxy, Mercapto, Amino, Acyloxy, -OR , -SR ,</p> <p>4 4 -NHR", -N-R , -OM, -OX oder, wenn die Verbindung in</p> <p>R<sup>4</sup> zwitterionischer Form vorliegt, für -O , wobei in diesem</p> <p><sub>20</sub> Fall A~ fehlt, steht;</p> <p>A ein Gegenion ist, wenn die Verbindung nicht in zwitterionischer Form vorliegt;</p> <p>M ein pharmazeutisch verträgliches Kation darstellt; und</p> <p>Q eine blockierende Gruppe, wie hier definiert, darstellt.</p> <p>Diese Verbindungen sind in der GB-PS 1 604 275 beschrieben; und</p> <p>(8) Verbindungen der Formel 35</p> <p>M/24 189</p> <p>SCH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>NH</p> <p>COO</p> <p>worin</p> <p>das an den Aminostickstoff von Thienamycin gebunden ist, eine mono- oder polycyclische, N-haltige, heterocyclische Gruppe bedeutet und R für H, substituiertes oder unsubstituiertes: Alkyl, Aryl, Alkenyl, Heterocycloalkenyl, Aralkenyl, Heterocyclylalkyl, Aralkyl, -NR_, COOR, CONR_, -OR oder CN steht. Diese Verbindungen sind in der europäischen Patentanmeldung 21082 beschrieben.</p> <p>Die US-PS 4 235 920 beschreibt neben anderen Verbindungen eine Verbindung der Formel</p> <p>COOH</p> <p>or worin A ein pharmazeutisch verträgliches Anion bedeutet</p> <p>9P</p> <p>M/24 189</p> <p>Dieses quaternäre Amin-Derivat ist auch in Recent Advances in the Chemistry of ß-Lactam Antibiotics", Royal Society of Chemistry,. London, 1981, Seiten 240-254, beschrieben. Dabei ist die durchschnittliche antibakterielle Aktivität dieser Verbindung als etwa 1/2 bis 2/3 derjenigen von Thienamycin angegeben.</p> <p>Es wurden auch Carbepenem-Derivate synthetisiert, die zusätzlich zu den oben erwähnten Substituenten in 6-Stellung eine große Anzahl von Substituenten besitzen. So beschreiben beispielsweise</p> <p>(1) die europäische Patentanmeldung 40408 Verbindungen der Formel</p> <p>COOH</p> <p>worin R.. für H, Methyl oder Hydroxyl steht und R_ - eine einwertige, organische Gruppe, u.a. heterocyclisches Alkyl, bedeutet;</p> <p>(2) die europäische Patentanmeldung 8514 Verbindungen der Formel</p> <p>worin R' eine gegebenenfalls substituierte Pyrimidinylgruppe bedeutet und R<sub>0</sub> für Wasserstoff oder die Gruppe</p> <p>CR<sub>3</sub>R<sub>4</sub>R</p> <p>steht, wobei</p> <p>R<sub>3</sub> für Wasserstoff oder Hydroxy</p> <p>steht, R Wasserstoff oder Alkyl bedeutet und R_ für</p> <p>Μ/24 189</p> <p>Wasserstoff, Alkyl, Benzyl oder Phenyl steht, oder R^ und R. zusammen einen carbocyclischen Ring bilden; (3) die europäische Patentanmeldung 38869 Verbindungen der Formel</p> <p>,7</p> <p>'COOH</p> <p>worin R<sup>D</sup>. R<sup>;</sup> und R° unabhängig voneinander ausgewählt sind unter einem Wasserstoffatom, substituiertem und unsubstituiertem: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den AlkylrnsteN, Aryl, wie Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin der Arylrest Phenyl ist und der aliphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl; wobei der Substituent oder die Substituenten obiger Reste ausgewählt sind unter:</p> <p>-X° Halogen (Chlor, Brom, Fluor)</p> <p>-OH Hydroxy</p> <p>-OR Alkoxy, Aryloxy</p> <p>.1~2</p> <p>.11</p> <p>ι 2</p> <p>Caxbamoy1oxy Carbamoyl</p> <p>Amino</p> <p>NR'</p> <p>NR<sup>1</sup>K<sup>2</sup></p> <p><i>' O Ο </i>Ο '*</p> <p>M/24 189 -19-</p> <p>-NO<sub>2</sub> Nitro</p> <p>θ 1 <i>λ</i></p> <p>"tN(R ), tri-substituiertes Amino (wobei R un-</p> <p>abhängig ausgewählt ist)</p> <p>•Η<sup>1</sup></p> <p>I 2</p> <p>-C=NOR Oximino -SR<sup>1</sup> · Alkyl- μηα A.rylthio</p> <p>-SO<sub>2</sub>NR R Sulfonamido</p> <p>-NHCNR R Ureido ο</p> <p>R<sup>1</sup>CNR<sup>2</sup>- Amido H Carboxy <sub>2</sub>R<sup>1</sup> Carboxy lat</p> <p>-A<sup>1</sup> Acyl</p> <p>-OCR<sup>X</sup> Acyloxy -SH Mercapto</p> <p>O '</p> <p>' I/ η</p> <p>-SR Alkyl-und Aryl-siilfinyl</p> <p>-SR Alkyl-und Aryl-sulfonyl O</p> <p>-^ °Υ^°</p> <p>-N-, Azido</p> <p>M/24 189 -20-</p> <p>wobei die Reste R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind unter: Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; Aryl, wie Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin der Arylrest Phenyl ist und der al-iphatische Teil 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, und wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in obigen heterocyclischen Resten ausgewählt sind unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen</p> <p>2g und wobei die Alkylreste der heterocyclischen Reste 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen (vergl. auch europäische Patentanmeldungen 1627, 1628, 10317, 17992, 37080, 37081 und 37082); und</p> <p>(4) die europäische Patentanmeldung 24832 Verbindun-</p> <p>2o gen der Formel</p> <p>worin R für H steht oder ausgewählt ist unter OH, OSO-H oder einem Salz oder einem C,-C -Alkylester davon, OR<sup>2</sup>, SR<sup>3</sup>, OCOR<sup>2</sup>, OCO_R<sup>3</sup> oder OCONHR<sup>3</sup>, wobei R<sup>2</sup> eine</p> <p>C<sub>1</sub>_,-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe bedeutet, und R eine C<sub>1</sub> ,.-Alkylgruppe oder</p> <p>l — ο</p> <p>eine gegebenenfalls substituierte Benzyl- oder Phenyl-</p> <p>gruppe bedeutet und R für C<sub>1</sub> ,-Alkyl, C_ --Alkenyl,</p> <p>1—ο <i>Ζ—ό</i></p> <p>oc C-, ,-Alkinyl, wobei die Dreifachbindung nicht das dem Schwefelatom benachbarten Kohlenstoffatom umfassen kann,</p> <p>9 P ς? PiQ.3 3,- <i>λ Λ</i></p> <p>M/24 189</p> <p>Aralkyl, C, ,-Alkanoyl, Aralkanoyl, Aryloxyalkanoyl oder</p> <p>Arylcarbonyl steht, wobei jede der R -Gruppen gegebenenfalls substituiert sein kann, als antibakterielle Mittel,</p> <p>Die europäische Patentanmeldung 44 170 beschreibt Carbapenem-Derivate der Formel</p> <p>10</p> <p>15 20 25</p> <p>worin R ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe bedeutet, die über ein Kohlenstoffatom an den Carbapenemring gebunden ist, η für O oder 1 steht, X einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls durch ein Brom- oder Chloratom substituiert</p> <p>4 ist, bedeutet und R für eine C-^-Alkyl-, C<sub>2</sub>_<sub>6</sub>-Alkenyl-, C-. _<sub>1</sub> „-Aralkyl- oder Arylgruppe steht, wobei jede der Gruppen für R gegebenenfalls substituiert sein kann. Es sind jedoch keine Verbindungen offenbart, bei denen der Tetrazol-Ring über ein quaternisiertes Stickstoffatom, d.h. ein nicht an ein Wasserstoffatom gebundenes, positiv geladenes Stickstoffatom/ an den Rest' X gebunden ist.</p> <p>on Die oben erwähnte europäische Patentanmeldung 38 869 beschreibt die Synthese von Carbapenem-Derivaten über Zwischenprodukte der allgemeinen Formel</p> <p>35</p> <p>M/24 189</p> <p>worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R eine leicht abspaltbare Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet. Es werden auch Zwischenprodukte der Formel</p> <p>10</p> <p>.2'</p> <p>worin X eine Abgangsgruppe bedeutet, beschrieben.</p> <p>20 25</p> <p>Auf der am 2. bis 6. August 1982 in New London, New hampshire abgehaltenen "Gordon Research Conference on Medicinal Chemistry" wurde ein Dokument verteilt, das eine Vielzahl Carbapenem Antibiotika beschreibt. Auf Seite 9 dieses Dokuments ist neben anderen Verbindungen eine Carbapenemverbindung der Formel</p> <p>30</p> <p>beschrieben, die sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen dadurch unterscheidet, daß der in 2-Stellung befindliche quaternisierte heteroaromatische Ring direkt an das Schwefelatom und nicht an ein Kohlenstoffatom einer Alkylengruppe gebunden ist.</p> <p>Die Europäische Patentanmeldung 50 334 beschreibt Carbapenem-Derivate der allgemeinen Formel</p> <p>M/24 189 -23-</p> <p> S*<sup>1</sup></p> <p>S-A-C-NR<sup>1</sup>R<sup>2</sup></p> <p>•Ν</p> <p><sub>w</sub> -COOH</p> <p>6 7"</p> <p>worin R und R unter anderem unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aryl und Aralkyl; A eine direkte Einfachbindung darstellt, die die gezeigten S und C-Atome verbindet, oder A eine</p> <p> je cyclische oder acyclische verbindende Gruppe darstellt, die ausgewählt ist unter anderem unter Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder Heteroaralkyl; und worin R und R , die die Carbamimidoylgruppe bilden, unter anderem ausgewählt sind unter Wasserstoff, Alkyl und Aryl; wobei</p> <p>2Q zusätzlich die genannte Carbamimidoylgruppe durch cyclische Strukturen gekennzeichnet ist, die durch Verbinden der beiden Stickstoffatome über ihre Substituenten und durch ihre Verbindung zu der angrenzenden Gruppe A erhalten werden. Es sind auch zusätzliche "Carbamimidium"-Verbindungen beschrieben, die durch Quaternisierung eines der Stickstoffatome der genannten Carbamimidoylgruppe erhalten werden.</p> <p>Auf Seite 12 dieser Anmeldung ist ein möglicher Substi-OQ tuent für die 2-Stellung beschrieben. Dieser Substituent hat die Formel</p> <p>-S-A-C</p> <p>.</p> <p>2aSERi983*il9O36</p> <p>M/24 189 -24-</p> <p>worin R ein Wasserstoffatom und substituierte und unsubstituierten Gruppen bedeutet, wie: Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkylcycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl und wobei die beiden Stickstoffatome "an den durch die gestrichelten Linien angezeigten cyclischen Strukturen teilnehmen". Diese Anmeldung enthält jedoch keine spezielle Offenbarung irgendwo welcher cyclisierter Carbamimidoylgruppen, die ein quaternisiertes Stickstoffatom enthalten. Auf der Seite 22 ist jedoch eine cyclisierte Carbamimidoylgruppe der Formel</p> <p>N.</p> <p>.20 beschrieben.</p> <p>Legt man die in der Europäischen Patentanmeldung 50 334 angegebenen Substituentenbedeutungen für R zugrunde, <i>W-. </i>dann beschreibt diese Europäische Patentanmeldung keine Verbindungen mit derartigen Resten.</p> <p>Es sind somit, wie oben gezeigt, Carbapenem-Derivate bekannt, die einen Substituenten in 2-Stellung der allgemeinen Formel</p> <p>30.</p> <p>-S-A-Het</p> <p>besitzen, worin A eine Alkylengruppe. bedeutet und Het eine heterocyclische oder heteroaromatische Gruppe dar-. ο= stellt, Es sind jedoch keine Carbapenem-Derivate bekannt, worin Het einen Rest der Formel</p> <p>M/24 189 -25-</p> <p>bedeutet, worin R eine gewünschtenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, araliphatische, heteroaraliphatische oder heterocyclylaliphatische Gruppe oder eine Aryl-, Heteroaryl-, oder Heterocyclylgruppe bedeutet und der Rest der Formel</p> <p>eine quaternisierte, Stickstoff enthaltende aromatische heterocyclische Gruppe darstellt, die an den Alkylenrest 2Q über ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist.</p> <p>Es sind, wie oben erwähnt, Carbapenem-Derivate bekannt, die einen Rest der Formel</p> <p>N CH</p> <p>CH</p> <p>in 2-Stellung tragen. Es sind auch Carbapenem-Derivate bekannt, die in 2-Stellung einen quaternisierten heteroaromatischen Ring besitzen, der direkt an das Schwefelatom gebunden ist.</p> <p>M/24 189 -26-</p> <p>Trotz der großen Zahl der in der Literatur beschriebenen Carbapenem-Derivate besteht noch 'immer ein Bedürfnis für weitere Carbapeneme, da bekannte Derivate hinsichtlich ihrer Aktivität, Wirksamkeit, Stabilität und/oder toxischer Nebenwirkungen verbessert werden können.</p> <heading><u>Ziel, der Erfindung</u></heading> <p>Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung neuer Carbapenem-Derivate, die im eingangs genannten Sinn wirksam sind.</p> <p>Die Erfindung betrifft neue Carbapenem-Derivate, die in 2-Stellung einen Substituenten der Formel</p> <p>-S-</p> <p>aufweist, worin A eine gerade oder verzweigte <i>C^-C^-</i> Alkylenkette bedeutet, R einen gewünschtenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, araliphatischen, heteroaraliphatischen oder heterocyclylaliphatischen Rest oder einen Aryl-, Heteroaryl-, oder Heterocyclylrest bedeutet, und der Rest der Formel</p> <p>einen quaternisierten, Stickstoff enthaltenden aromatisehen Heterocyclic bedeutet, der über ein Ringkohlenstoff· atom an die Alkylengruppe A gebunden ist.</p> <p>M/24 189</p> <heading><u>Darlegung des Wesens der Erfindung</u></heading> <p>Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren geht man so vor, daß</p> <p>man (a) eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel III</p> <p>R<sup>8</sup> H <sup>R</sup></p> <p>worin R , R und R die nachstehenden Bedeu-.tungen besitzen und</p> <p>-R eine übliche leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe'darstellt, in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Reagens zur Einführungmeiner üblichen Abgangsgruppe L in die 2-Stellung:der Zwischenverbindung der allgemeinen Formel III zu einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel IV</p> <p><sup>X</sup>COOR<sup>2</sup></p> <p>1 8 15 2'</p> <p>worin R , R , R und R die nachstehenden Bedeutungen besitzen und L eine übliche Abgangsgruppe darstellt, umsetzt;</p> <p>b) eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel IV in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base mit einem Mercaptan</p> <p>M/24</p> <p>der allgemeinen Formel</p> <p>HS-A-(—- N</p> <p>worin A die nachstehenden und</p> <p>Bedeutungen besitzt</p> <p>einen mono-, bi- oder polycyclischen aromatischen heterocyclischen Rest bedeutet, der im Ring ein quaternisierbares Stickstoffatom enthält, wobei dieser Ring über ein Ringkohlenstoffatom an A gebunden ist, zu einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel II</p> <p>.15</p> <p>,8 H</p> <p>S-A-</p> <p><sup>X</sup>COOR<sup>2</sup>'</p> <p>worin R<sup>1</sup>, R<sup>8</sup>, R<sup>15</sup>, A, R<sup>2</sup>' und</p> <p>die nachstehenden Bedeutungen besitzen, umsetzt;</p> <p>M/24</p> <p>(d) eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel II in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel</p> <p>R<sup>5</sup>-X·</p> <p>worin R</p> <p>die nachstehenden</p> <p>Bedeutungen</p> <p>besitzen und X<sup>1</sup> eine übliche Abgangsgruppe</p> <p>5 darstellt, umsetzt, um mit der Gruppe R ein Ringstickstoffatom des Substituenten</p> <p>in der Zwischenverbindung der allgemeinen Formel II zu quaternisieren und eine Verbindung der allgemeinen Formel I'</p> <p>,15</p> <p>R<sup>8</sup> H</p> <p>S-A</p> <p>1 Q IC TI</p> <p>worin R , R , R , R , A,</p> <p>und X' die nachstehenden sitzen, zu erhalten; und</p> <p>Bedeutungen be-</p> <p>9 0</p> <p><i>λ λ </i>ί-k/v^^</p> <p>M/24 189</p> <p>gewünschtenfalls das Gegenion X<sup>1</sup> durch ein anderes Gegenion ersetzt und gewünschtenfalls die Carboxylschutzgruppe</p> <p>2 '</p> <p>R entfernt, um die gewünschte deblockierte Verbindung "der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zu erhalten.</p> <p>Vorzugsweise führt<sup>1</sup> man die Quaternisierungsstufe nach</p> <p>2 '</p> <p>Entfernen der Carboxylschutzgruppe R ν durch.</p> <p>Bei einer Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens geht man so vor, daß man eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel II</p> <p>S-A-</p> <p>COOR<sup>2</sup>'</p> <p>M/24 189</p> <p>worin R</p> <p>-I C</p> <p>R und A die</p> <p>nachstehenden Bedeutungen besitzen, R eine übliche Carboxylschutzgruppe bedeutet und der Rest der Formel</p> <p>einen mono-, bi- oder polycyclischen aromatischen heterocyclischen Rest darstellt, der im Ring ein quaternisierbares Stickstoffatom enthält, wobei dieser Ring über ein Ringkohlenstoffatom an A gebunden ist,</p> <p>in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel</p> <p>worin R wie nachstehend definiert ist und X<sup>1</sup></p> <p>eine übliche Abgangsgruppe darstellt,</p> <p>umsetzt, um ein Ringstickstoffatom des Substituenten</p> <p>in der Zwischenverbindung der allgemeinen Formel II mit der R -Gruppe zu quaternisieren und eine Verbindung der allgemeinen Formel I<sup>1</sup></p> <p>worin R<sup>1</sup>, R<sup>8</sup>, R</p> <p>15</p> <p>20</p> <p>30</p> <p>Μ/24 189 -32-</p> <p>die nachstehenden Bedeutungen besitzen, zu erhalten; und</p> <p>daß man gewünschtenfalls das Gegenion X<sup>1</sup> durch ein anderes Gegenion ersetzt und gewünschtenfalls die Carboxylschutz-</p> <p>2'</p> <p>gruppe R entfernt, um die gewünschte de-blockierte Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zu erhalten.</p> <p>Vorzugsweise führ man die Quaternisierungsstufe nach Ent-</p> <p>2 '</p> <p>fernen der Carboxylschutzgruppe R durch.</p> <p>35</p> <p><i>Λ </i>Qh-Ji?</p> <p>M/24</p> <p>Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I aus den Verbindungen der allgemeinen Formel III wird anhand des folgenden Reaktionsschemas zusammenfassend dargestellt:</p> <p>«8 ? <i>-o<sup>15</sup></i></p> <p>COOR'</p> <p>III</p> <p>L= übliche Abgangsgruppe IV</p> <p><i>r~\</i></p> <p>HS—A</p> <p>R<sup>5</sup>-X<sup>f</sup></p> <p><sup>1</sup>COOR'</p> <p>N a 5 </p> <p>Ν—R gewünschten-</p> <p>falis Deblockie<u>runa V.</u></p> <p><i>f-\ </i>λ r»</p> <p>M/24</p> <p><sub>R</sub>8 H</p> <p>-S-A-</p> <p>10</p> <p>Man kann das Verfahren auch durchführen, wie im folgenden Reaktionsschema gezeigt:</p> <p>15</p> <p>R<sup>8</sup> H</p> <p>15</p> <p>HS—A</p> <p>5 COOR<sup>W</sup></p> <p>IV</p> <p>,15</p> <p>N-</p> <p>Deblockierung</p> <p>II</p> <p>.15</p> <p>,8 H</p> <p><i>h— </i>N</p> <p>Ha</p> <p>M/24 189</p> <p>.15</p> <p>.8 H</p> <p>S—A-</p> <p>Ν—R-</p> <p>COO</p> <p>Ia</p> <p>Das erfindungsgemäße Verfahren wird folgendermaßen durchgeführt .</p> <p>Man setzt die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel III in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid, mit etwa einer äquimolaren Menge einer Verbindung R°-L um. Diese Verbindung R°-L ist beispielsweise p-Toluolsulfonsäureanhydrid, p-Nitrobenzolsulfonsäureanhydrid, 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonsäureanhydrid, Methansulfonsäureanhydrid, Trifluormethansulfonsäureanhydr id, Diphenylchlorphosphat, Toluolsulfonylchlorid, p-Brombenzolsulfonylchlorid oder dgl. Dabei bedeutet L die entsprechende Abgangsgruppe, beispielsweise Toluolsulfonyloxy, p-Nitrobenzolsulfonyloxy, Diphenoxyphosphinyloxy, und andere Abgangsgruppen, die allgemein bekannt sind und durch übliche Verfahren eingeführt werden können. Die Umsetzung zur Einführung der Abgangsgruppe in die 2-Stellung der Zwischenverbindung III führt man vorteilhafterweise in Gegenwart einer Base, beispielsweise Diisopropylethylamin, Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin oder dgl., bei einer Temperatur von etwa -20<sup>0</sup>C bis etwa +40<sup>0</sup>C, bevorzugt bei etwa O<sup>0</sup>C, aus. Die Abgangsgruppe L der Zwischenverbindung IV kann auch ein Halogenatom sein. In diesem Fall führt man das Halogenatom ein durch Umsetzen der Zwischenverbindung III mit einem</p> <p>2aSER1933*il9&lt;)36</p> <p>M/2.4 189 -36-</p> <p>Halogenierungsmittel, beispielsweise 0-PCl-, 0-PBr_, (0O),PBr_, Oxalylchlorid oder dgl., in einem Lösungsmittel, beispielsweise CH-Cl-, CH-CN, THF oder dgl., in Gegenwart einer Base, beispielsweise Diisopropylethylamin, Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin oder dgl. Die Zwischenverbindung IV kann man gewünschtenfalls isolieren, jedoch setzt man sie üblicherweise ohne Isolie-</p> <p><i>Q </i>rung oder Reinigung für die nächste Stufe ein.</p> <p>Die Zwischenverbindung IV überführt man dann mittels einer üblichen Substitutionsreaktion in die Zwischenverbindung II. Dabei setzt man die Zwischenverbindung IV mit etwa- einer, äquimolaren Menge eines Heteroaralkylmercaptanreagens der Formel</p> <p>um, worin A eine gerade oder verzweigte C.-C,-Alkylen-</p> <p>kette bedeutet und der Rest der Formel</p> <p><sup>25</sup><i>K^/</i></p> <p>einen mono-, bi- oder polycyclischen aromatischen heterocyclischen Rest bedeutet, der im Ring ein quaternisierbares Stickstoffatom enthält, wobei dieser Ring über</p> <p><i>~q </i>ein Ringkohlenstoffatom an A gebunden ist. Diese Umsetzung führt man in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril, und in Gegenwart einer Base, beispielsweise Diisopropylethylamin, Triethylamin,</p> <p>^<sub>1</sub>- Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder 4-Dimethylaminopyridin, aus. Die Temperatur für die Substitution</p> <p>! ) <i>C </i>Γ Γι</p> <p>M/24 189 -37-</p> <p>ist nicht kritisch, vorteilhafterweise arbeitet man jedoch bei einer Temperatur von etwa -4O<sup>0</sup>C bis etwa +25<sup>0</sup>C. Die Umsetzung führt man insbesondere unter Kühlen aus, z.B. bei etwa 0<sup>0</sup>C bis -1O<sup>0</sup>C.</p> <p>Zur Quaternisierung des Ringstickstoffatoms in der Heteroaralkylgruppe der Zwischenverbindung II setzt man die Zwischenverbindung II in einem inerten organischen Lösungsmittel mit mindestens einem Äquivalent (bis zu etwa einem 50 % molaren Überschuß) eines Alkylierungsmittels der. Formel</p> <p>15 <sup>R Λ</sup></p> <p>um. Dabei besitzt R die unten angegebenen Bedeutungen und X<sup>1</sup> bedeutet eine übliche Abgangsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom (Chlor, Brom oder Jod, am meisten</p> <p>2Q bevorzugt Jod) oder eine SuIfonatestereinheit, beispielsweise ein Mesylat, Tosylat oder Triflat. Als Beispiele für geeignete nicht-reaktive organische Lösungsmittel kann man nennen: Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid. Die Temperatur für die Alkylierungsreaktion ist nicht kritisch und Temperaturen von etwa 0<sup>0</sup>C bis etwa 40<sup>0</sup>C sind bevorzugt. Am besten führt man diese Reaktionsstufe bei Raumtemperatur durch.</p> <p>on Man erhält dann eine Zwischenverbindung I<sup>1</sup>, die mit einem Gegenion X<sup>1</sup>- (z.B. von dem verwendeten Alkylierungsmittel abstammend) das man entweder in dieser Verfahrensstufe oder in einer spateren Verfahrensstufe, z.B. nach der Deblockierungsstufe, nach bekannten Verfahren durch ein</p> <p>οι- anderes Gegenion ersetzen kann, z.B. durch ein Ion, das pharmazeutisch vertraglicher ist. In alternativer Weise</p> <p>2SSER 1933*119036</p> <p>M/24 189 -38-</p> <p>kann man das Gegenion auch während der Deblockierungsstufe entfernen.</p> <p>Zur Deblockierung um die Carboxylschutzgruppe R der Zwischenverbindung I' zu entfernen, bedient man sich üblicher Verfahren, beispielsweise einer Solvolyse, einer chemischen Reduktion oder Hydrierung. Verwendet man eine</p> <p><i>IQ </i>Schutzgruppe, die man durch katalytische Hydrierung entfernen kann, beispielsweise eine p-Nitrobenzyl-, Benzyl-, Benzhydryl- oder 2-Naphthylmethylgruppe, dann behandelt man die Zwischenverbindung I' in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweis.e Dioxan-Wasser-Ethanol, Tetrahydro-5 furan-wäßriges Dikaliumhydrogenphosphat-.Isopropanol oder dgl., mit einem Wasserstoffdruck von 1 bis 4 Atmosphären in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, beispielsweise Palladium auf Kohle, Palladiumhydroxid, Platinoxid oder dgl., etwa 0,24 bis 4 Stunden lang bei einer Tempera-</p> <p>OQ tür von 0 bis 50<sup>0</sup>C. Verwendet man eine o^-Nitrobenzylgruppe als Gruppe R , dann kann man auch die Deblockierung mittels Photolyse durchführen. Schutz gruppen, wie 2,2,2-Trichlorethyl können durch milde Reduktion mit Zink entfernt werden. Die Allylschutzgruppe kann man mit einem Katalysator entfernen, beispielsweise einer Palladiumverbindung mit Triphenylphosphin in einem aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylather oder Methylenchlorid. Andere übliche Carboxylschutzgruppen können in ahnlicher Weise nach bekannten Verfah-</p> <p><sub>on</sub> ren entfernt werden. Wie bereits oben ausgeführt, können Verbindungen der allgemeinen Formel I', worin R einen physiologisch hydrolysierbaren Ester, beispielsweise Acetoxymethyl, Phthalidyl, Indanyl, Pivaloyloxymethyl, Methoxymethyl und dgl. bedeutet, ohne Deblockierung direkt</p> <p>or an den Wirt verabreicht werden, da diese Ester unter physiologischen Bedingungen in vivo hydrolysiert werden.</p> <p>28:S</p> <p>M/24 189 -39-</p> <p>Falls die Substituenten R , R , R oder R oder der an den Substituenten A gebundene heteroaromatische Ring eine funktioneile Gruppe enthalten, die den beabsichtigten Reaktionsverlauf stören, dann kann diese Gruppe durch übliche Blockierungsgruppen geschützt und daran anschließend ' deblockiert werden, um die gewünschte funk- · tionelle Gruppe wiederzugewinnen. Geeignete Blockierungs- ^O gruppen und Verfahren zum Einführen und Entfernen derartiger Gruppen sind allgemein bekannt.</p> <p>Bei einer Variante des obigen Verfahrens entfernt man die Carboxylschutζ gruppe der Zwischenverbindung II vor</p> <p>2_5 der Quaternisierungsstuf e. Man entfernt somit die Carboxylschut ζ gruppe wie oben beschrieben, um die entsprechende freie Carbonsäure zu erhalten. Die freie Säure quaternisiert man dann mit einem Alkylierungsmittel R -X', um das gewünschte quaternisierte Produkt der all-</p> <p>2Q gemeinen Formel I zu erhalten. Quaternisiert man die ungeschützte Zwischenverbindung Ha, dann kann man Wasser oder ein nicht-reaktives organisches Lösungsmittel oder Mischungen davon einsetzen. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, organische Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid, und Wasser-organische Lösungsmittelgemische, beispielsweise Wasser-Aceton oder Wasser-Dimethylformamid. Die Temperatur für die Quaternisierung der Zwischenver-</p> <p>OQ bindung Ha ist nicht kritisch. Man arbeitet gewöhnlich bei Temperaturen zwischen etwa -40<sup>0</sup>C bis etwa Raumtemperatur. Die Umsetzung führt man vorteilhafterwise bei etwa 0<sup>0</sup>C aus.</p> <p>9 P ς Pp -1</p> <p>- <i>Λ </i>-ί Π <i>i\ </i>r» <i>r&gt;</i></p> <p>M/24 18 9</p> <p>Erhält man die ungeschützte Zwischenverbindung Ha als Carboxylatsalz, dann ist es empfehlenswert, eine starke Säure, beispielsweise Toluolsulfonsäure, hinzuzugeben, um die frei Carbonsäure vor der Quaternisierung zu erzeugen. Dadurch erreicht man, daß hauptsächlich das Ringstickstoff atom quaternisiert wird.</p> <p>Die oben beschriebene Variante des' erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet man insbesondere dann, wenn sich die Carboxylschutzgruppe leichter von der nicht-quaternisierten Zwischenverbindung II entfernen läßt als von der quaternisierten Zwischenverbindung I'. So führt beispielsweise bei der Herstellung der Verbindung der Formel</p> <p>(R)</p> <p>OH H</p> <p>COO</p> <p>aus der Zwischenverbindung der Formel</p> <p>(R)</p> <p>9 Q Q<sup>r</sup>rD -i0</p> <p><i>,. λ</i></p> <p>M/24 189</p> <p>die Entfernung der Allylschutzgruppe vor der Quaternisierung dazu, daß man das gewünschte Endprodukt in einer wesentlich besseren Ausbeute erhält.</p> <p>Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen auch nach einem alternativen Verfahren herstellen, das im folgenden und in den Beispielen beschrieben ist.</p> <p>In dem alternativen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel IV</p> <p>.15</p> <p>.N</p> <p>COOK'</p> <p>IV</p> <p>-i C</p> <p>worin R , R und R die unten angegebenen Bedeutungen besitzen, R eine übliche leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe bedeutet und L eine übliche Abgangs gruppe, beispielsweise Toluolsulfonyloxy, p-Nitrobenzolsulfonyloxy, Diphenoxyphosphinyloxy oder Halogen, bedeutet mit einem Thiol der allgemeinen Formel VII</p> <p>HS-A</p> <p>worin A und der Rest der Formel</p> <p><i>Λ </i>QHQfi</p> <p>Μ/24 189</p> <p>die unten angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Gegenanion bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base umsetzt, wobei man eine Carbapenem- Verbindung der allgemeinen Formel I'</p> <p>.15</p> <p>N-R"</p> <p>S-A</p> <p>COOR</p> <p>erhält, worin R , R , R , A, R der Rest der Formel</p> <p>N-R"</p> <p>20</p> <p>P und X <sup>w</sup> die unten angegebenen Bedeutungen besitzen. Gewünschtenfalls „2<sup>1</sup></p> <p>entfernt man die Carboxylschutζ gruppe wobei man die entsprechende deblockierte Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon erhält.</p> <p>25 30 35</p> <p>Bei dem alternativen Verfahren verwendet man die Zwischenverbindung der Formel</p> <p>^t: ooR<sup>2</sup>'</p> <p>IV</p> <p>Diese Zwischenverbindung ist beispielsweise, wie bereits oben erwähnt, in den Europäischen Patentanmeldungen 38 869 und 54 917 beschrieben. Sie kann nach den dort gezeigten allgemeinen Verfahren hergestellt werden.</p> <p>M/24 189 -43-</p> <p>L bedeutet eine übliche Abgangsgruppe (in der Europäischen Patentanmeldung 38 869 als "X" bezeichnet). Derartige Gruppen sind: Chlor, Brom, Jod, Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, p-Nitrobenzolsulfonyloxy, Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy, Diphenoxyphosphinyloxy oder Di(trichlorethoxy)phosphinyloxy. Die bevorzugte Abgangs gruppe ist Diphenoxyphosphinyloxygrup-</p> <p>10 P<sup>e</sup>·</p> <p>Die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel IV werden im allgemeinen in situ erhalten durch Umsetzen einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel III <i>ο </i>R15</p> <p>1 8 15 2 '</p> <p>worin R , R , R und R die unten angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem geeigneten Acylierungsmittel R -L. Die bevorzugte Zwischenverbindung IV, worin L eine Diphenoxyphosphinyloxygruppe bedeutet, kann man durch Umsetzen eines Ketoesters der allgemeinen Formel III in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid, mit etwa einer äquimolaren Menge Diphenylchlorphosphat</p> <p>OQ in Gegenwart einer Base, beispielsweise Diisopropylethylamin, Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin oder dgl. bei einer Temperatur von etw -20<sup>0</sup>C bis etwa +40<sup>0</sup>C, vorzugsweise etwa 0<sup>0</sup>C erhalten. Falls es gewünscht wird, kann man die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel</p> <p>ge IV isolieren. Gewöhnlich verwendet man sie jedoch als Ausgangsverbindung für das alternative Verfahren, ohne sie vorher zu isolieren oder zu reinigen.</p> <p>Μ/24 189 -44-</p> <p>Die Carbapenem-Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel IV setzt man mit einer quaternären Aminthiolverbindung der allgemeinen Formel</p> <p>\— N</p> <p>. VII</p> <p>HS A V— N-R<sup>3</sup></p> <p>um, worin der Rest der Formel</p> <p>die untenangegebenen Bedeutungen besitzt und X ein Gegenan-2Q ion darstellt. Man führt die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril, ' Acetonitril-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran-H-0, Acetonitril-H-,0 oder Aceton in Gegenwart einer Base durch. Die Art der Base ist nicht kritisch. Geeignete Basen sind beispielsweise Natriumhydroxid, Diisopropylethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, 1,5-Diazabicyclo-[4.3.0]non-5-en und Tri(C.-C.)alkylamine, z.B. Triethylamin, Tributylamin oder Tripropylamin. Die Zwischenverbindung IV und das Thiol VII kann man innerhalb eines 2Q großen Temperatürbereiches umsetzen, z.B. zwischen</p> <p>-15 <sup>0</sup>C und Raumtemperatur, vorzugsweise arbeitet man bei einer Temperatur von etwa -15<sup>0</sup>C bis +15<sup>0</sup>C, insbesondere bevorzugt man ungefähr 0<sup>0</sup>C.</p> <p>Qc Die durch Umsetzung des quaternären Aminthiols VII mit der Zwischenverbindung IV erhaltene Carbapenem-Verbindung ist auch an ein Gegenanion gebunden [z.B. (C,H<sub>5</sub>O) 2<sup>P&lt;</sup>-<sup>&gt;</sup>2~<sup>/</sup></p> <p>M/24 189 -45-</p> <p>Cl ~' oder das mit dem quaternären Thiol verbundene Anion ] , das in dieser Verfahrensstufe durch ein anderes Gegenanion z.B. eines, das pharmazeutisch verträglicher ist, durch gewöhnliche Verfahren substituiert werden kann. In alternativer Weise kann man das Gegenanion auch während der nachfolgenden Deblockierungsstufe entfernen. Falls die quaternisierte Carbapenem-Verbindung und das Gegenanion IQ ein unlösliches Produkt bilden, darin kann man dieses Produkt auskristallisieren lassen und durch. Filtration als solches sammeln.</p> <p>Nach der Bildung der gewünschten Carbapenem-Verbindung</p> <p>2 ' je kann man die Carboxylschutzgruppe R der Verbindung I<sup>1</sup> gewünschtenfalls nach üblichen Verfahren entfernen. Solche Verfahren sind z.B. Solvolyse, chemische Reduktion oder Hydrierung. Falls man eine p-Nitrobenzyl-, Benzyl-, Benzhydryl- oder 2-Naphthylmethy!schutzgruppe</p> <p>2Q verwendet, die man durch katalytische Hydrierung entfernen kann, dann kann man die Zwischenverbindung I<sup>1</sup> in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan-Wasser-Ethanol, Tetrahydrofuran-Diethyläther-Puffer, Tetrahydrofuran-wäßriges Dikaliumhydrogenphosphat-Iso-</p> <p>2g propanol oder dgl., mit einem Wasserstoffdruck von 1 bis 4 Atmosphären in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, beispielsweise Palladium auf Kohle, Palladiumhydroxid, Platinumoxid oder dgl., bei einer Temperatur von 0 bis</p> <p>2 ' 50 °C etwa 0,24 bis 4 Stunden behandeln. Falls R eine ·</p> <p>gQ o-Nitrobenzylgruppe darstellt, dann kann man auch mittels Photolyse deblockieren . Schutzgruppen, wie 2,2,2-Trichlorethyl kann man durch milde Reduktion mit Zink entfernen. Die Allylschutzgruppe kann man unter Verwendung eines •Katalysators (z.B. eine Mischung einer Palladiumverbin-</p> <p>g<sub>5</sub> dung und Triphenylphosphin) in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, Methlenchlorid oder Diethyläther ,entfernen. In ähnlicher</p> <p>M/24 189 -46-</p> <p>Weise kann man andere übliche Carboxylschutzgruppen auf bekannte Art und Weise entfernen. Schließlich kann man, wie oben ausgeführt, Verbindungen der allgemeinen Formel</p> <p><i>0 </i>ι</p> <p>I<sup>1</sup>, worin R einen physiologisch hydrolysierbaren Ester, beispielsweise einen Acetoxymethyl-, Phthalidyl-, Indanyl-, Pivaloyloxymethyl-, Methoxymethylester oder dgl., bedeutet, auch direkt an den Wirt ohne Deblockierung <i>IQ </i>verabreichen, da diese Ester in vivo unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden.</p> <p>Die Thiolzwischenverbindungen der allgemeinen Formel VII kann man beispielsweise aus den entsprechenden Thiol-TC acetatverbindungen der Formel</p> <p>25</p> <p>if</p> <p>CS</p> <p>20</p> <p>herstellen. Dabei hat A die unten angegebenen Bedeutungen und der Rest der Formel</p> <p>bedeutet einen mono-, bi- oder polycyclischen aromatischen heterocyclischen Rest, der im Ring ein quaternisierbares Stickstoffatom enthält, wobei dieser Ring über ein Ringkohlenstoff atom an A gebunden ist. Die Thiolacetatverbindung quaternisiert man, indem man sie in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Diethyläther, Dichlormethan, Methylenchlorid, Dioxan, Benzol<sub>T</sub> Xylol, Toluol oder Mischungen davon, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel der Formel</p> <p>R<sup>5</sup>-X'</p> <p>M/24 189 -47-</p> <p>worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X<sup>1</sup> eine übliche Abgangs gruppe, beispielsweise eine Halogengruppe (Chlor, Brom oder Jod, insbesondere bevorzugt Jod) oder eine SuIfonatestereinheit, beispielsweise ein Mesylat-, Tosylat- oder Triflatester, bedeutet,umsetzt.</p> <p>Die Temperatur der Alkylierungsreaktion ist nicht kritisch. Temperaturen von etwa 0<sup>0</sup>C bis etwa 4O<sup>0</sup>C sind bevorzugt.</p> <p>Vor der Umsetzung mit der Carbapenem-Zwischenverbindung IV unterwirft man die quaternisierte Thiolacetatvsrbindung einer sauren oder basischen Hydrolyse, um die</p> <p>quaternäre Thiolzwischenverbindung VII zu erzeugen. Die-15</p> <p>se Hydrolyse führt man vorzugsweise unmittelbar vor der Kupplung mit der Verbindung IV aus, um eine Zersetzung des verhältnismäßig unstabilen quaternären Thiols der allgemeinen Formel IV zu minimieren.</p> <p>Wählt man geeignete Lösungsmittel, dann, kann man die Zwischenverbindung III' ohne Isolierung verschiedener Zwischenprodukte in einem sogenannten "Ein-Topf"-Verfahren in das Endprodukt I überführen. Das nachfolgende</p> <p>Beispiel 22 beschreibt*ein derartiges Verfahren. 25</p> <p>Bei anderen ß-Lactamantibiotika kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach bekannten Verfahren in pharmazeutisch verträgliche Salze überführen. Mit der vorliegenden Anmeldung werden nicht nur diese Salze</p> <p>sondern auch die nicht in ein Salz überführten Verbindungen beansprucht. Zur Überführung in ein Salz kann man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R eine anionische Ladung darstellt, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel lösen und dann</p> <p>eine äquivalente Menge einer pharmazeutisch verträglicher Säure hinzugeben. Das gewünschte Säureadditionssalz kann</p> <p>M/24 189 -48-</p> <p>man nach üblichen Verfahren gewinnen, z.B. durch Lösungs· mittelpräzipitation, Lyophilisation oder dgl. Falls in der Verbindung der allgemeinen Formel I andere basische oder saure funktionelle Gruppen vorhanden sind, kann man in ähnlicher Weise nach bekannten Verfahren pharmazeutisch verträgliche Baseadditionssalze und Säureadditionssalze herstellen.</p> <p>Einige der erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I liegen als optische Isomere und auch als Epimerenmischungen davon vor. Erfindungsgemäß werden alle diese optischen Isomeren und Epimerenmischungen beansprucht.</p> <p>Ist der Substituent in 6-Stellung beispielsweise ein Hydroxyethylsubstituent, dann kann dieser Substituent entweder R oder S-Konfiguration besitzen und die erhaltenen Isomeren und auch deren Epimerenmischungen werden erfindungsgemäß beansprucht.</p> <p>Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoff atom oder eine anionische Ladung bedeutet, oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, kann man auch nach bekannten Verfahren in entsprechende' Verbindungen überführen, worin R eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe bedeutet. Man kann auch Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R eine übliche Carboxylschutzgruppe bedeutet, in die entsprechenden Verbindungen, worin R ein Wasserstoff atom, eine anionische La-</p> <p>oQ dung oder eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe bedeutet, oder in pharmazeutisch verträgliche Salze davon überführen.</p> <p>M/24 189</p> <p>Erfindungsgemäß erhältliche Verbindungen sind insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel I</p> <p>COOR</p> <p>(I) worin</p> <p>R ein Wasserstoffatom bedeutet und</p> <p>R ausgewählt ist unter Wasserstoff und substituierten und unsubstituierten Resten, wie: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Phenyl; -.Äralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei die Aryleinheit ein Phenylrest ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, worin das oder die Heteroatomee) in den oben genannten heterocyclischen Einheiten unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoffoder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit den genannten heterocyclischen Einheiten verbundenen Alkyleinheiten 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen;</p> <p>M/24 189 -50-</p> <p>wobei der Substituent oder die Substituenten der oben genannten Reste unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C,-Cg-Alkyl, gewünschtenfalls substituiert durch Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxy ;</p> <p>Halogen</p> <p>10 _<sub>0R</sub>3 O</p> <p>UK <i>Il a</i></p> <p>-SR<sup>3</sup> 0 //</p> <p>-OCNR<sup>3</sup>R<sup>4</sup> °</p> <p>ο -<sup>CN</sup></p> <p>Il 3 4 -N,</p> <p>-CNR'V 3</p> <p><sup>15</sup> -NR<sup>3</sup>R<sup>4</sup> · -°<sup>S0</sup>3*</p> <p>" 9</p> <p>-OS-R</p> <p><i>4 0</i></p> <p>0 31/</p> <p>20 Il 3 4 -NR S-R</p> <p>-S-NR R //</p> <p>Il</p> <p>-OP(0)(OR<sup>3</sup>)(OR<sup>4</sup>) O</p> <p>Il 34</p> <p>-NHCNR R 3</p> <p>-NR C=NR</p> <p>25 <sub>3</sub>S <sub>4</sub> '3</p> <p>R CNR - . · <sup>K</sup></p> <p>-CO<sub>2</sub>R<sup>3</sup> -NR<sup>3</sup>CO<sub>2</sub>R<sup>4</sup></p> <p>=0 O</p> <p>30 -.</p> <p>-SR</p> <p>/I 9 -SR<sup>3</sup></p> <p>9P &lt;?pp-iQ;n* <i>λ λ</i></p> <p>M/24 189 -51-</p> <p>worin in den oben genannten Substituenten</p> <p>3 4 die Gruppen R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff; Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl ·</p> <p><i>IQ </i>und Aralkinyl, worin die Aryleinheit eine Phenyleinheit ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlen-' stoffatome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, ^| Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten he-</p> <p>2g terocyclischen Einheiten ausgewählt sind unter 1-4 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen und die Alkyleinheiten, die mit den genannten heterocyclischen Einheiten verbunden sind, 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen, oder</p> <p>3 4 2Q R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das mindestens eine dieser Gruppen gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring bilden;</p> <p>9 3</p> <p>R die für R angegebenen Bedeutungen besitzt, je- <i>λ</i></p> <p><i>nc </i>doch kein Wasserstoffatom sein kann; oder worin</p> <p>18 R und R zusammen einen C_-C.--Alkyliden- oder einen durch Hydroxy substituierten C^-C. „-Alkylidenrest bedeuten; »</p> <p>R ausgewählt ist unter substituierten und unsubstituierten Resten, wie: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin die Aryleinheit ein Phenylrest ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl,</p> <p>M/24 189 -52-</p> <p>worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Einheiten unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die Alkyleinheiten, die mit den genannten heterocyclischen Einheiten verbunden sind, 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen;</p> <p>wobei die für R aufgeführten Reste gewünschtenfalls durch 1-3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter: C.-C^-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Amino, Fluor, Chlor, Carboxy , Hydroxy oder Carbamoyl; Fluor, Chlor oder Brom;</p> <p><table><tgroup cols="4"><tbody><row><entry>-OR<sup>3</sup></entry><entry><i>i</i></entry><entry>-OCONR<sup>3</sup>R<sup>4</sup></entry><entry><sup>1</sup> *</entry></row><row><entry>-OCO<sub>2</sub>R<sup>3</sup></entry><entry></entry><entry>O " 9 -OS-R<sup>y</sup> I/ O</entry><entry>4 '</entry></row><row><entry>-OCOR<sup>3</sup></entry><entry>-OXO ;</entry><entry><sup>3</sup>R<sup>4</sup></entry></row><row><entry></entry><entry> 3 4 R CONR-</entry></row><row><entry>-NR<sup>3</sup>CO R</entry></row><row><entry>3</entry></row><row><entry></entry></row><row><entry></entry></row></tbody></tgroup></table></p> <p>3" 9</p> <p>-NR S-R</p> <p>Il</p> <p> r g -S-R</p> <p>0 0. -S-R<sup>9</sup> ; -SO R<sup>3</sup></p> <p>-VITJ^-D ^ . <i>.-<sup>1</sup></i></p> <p>3 4 -CONR R</p> <p>-CN; <i>— L\r&lt; </i>uuiVK <i>ti </i>;</p> <p>oder Phenyl, gewünschtenfalls substituiert durch 1-3 Fluor, Chlor, Brom, C^C^Alkyl, -OR<sup>3</sup>, -NR<sup>3</sup>R<sup>4</sup>,</p> <p>-SO-R , -CO-R<sup>3</sup> oder -CONR<sup>3</sup>R<sup>4</sup>, worin R<sup>3</sup>, R<sup>4</sup> und</p> <p>9 T 5</p> <p>R in diesen R -Resten die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;</p> <p>M/24 189 -53-</p> <p>oder worin R an ein weiteres Atom des Ringes</p> <p>gebunden sein kann, um einen kondensierten heterocyclischen oder heteroaromatischen Ring zu ergeben, wobei <sub>in</sub> dieser Ring zusätzliche, vorzugsweise bis zu 2, Heteroatome ausgewählt unter O-, N- und S-Atomen enthalten kann ;</p> <p>R ausgewählt ist unter Wasserstoff und substituierten</p> <p>und unsubstituierten Resten, wie: 1 5</p> <p>Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; " Spirocycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin die Aryleinheit ein Phenylrest ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Hetero-</p> <p>cyclylalkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannen heterocyclischen Einheiten unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit den genannten</p> <p>heterocyclischen Einheiten verbundenen Alkyleinhei-30</p> <p>ten 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen;</p> <p>wobei der Substituent oder die Substituenten der oben genannten Reste ausgewählt sind unter: Amino, Mono-, Di- und Trialkylamino, Hydroxy,</p> <p>Alkoxy, Mercapto, Alkylthio, Phenylthio, Sulfamoyl, 35</p> <p>Amidino, Guanidino, Nitro, Chlor, Brom, Fluor, Cyano</p> <p>und Carboxy;</p> <p>M/24 189</p> <p>und worin die Alkyleinheiten der oben genannten Substituenten 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen;</p> <p>eine verzweigte oder gerade C<sub>1</sub>-C,-Alkylenkette bedeutet;</p> <p>ι b</p> <p>R ein Wasserstoffatom, eine . anionische Ladung oder eine übliche leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe darstellt, mit der Maßgabe, daß auch ein Gegenion vorhanden ist,</p> <p>2 wenn R ein Wasserstoff atom od</p> <p>deutet; und der Rest der Formel</p> <p>2 wenn R ein Wasserstoff atom oder eine Schutzgruppe be</p> <p>einen substituierten oder unsubstituierten mono-, bi- oder polycyclischen aromatischen heterocyclischen Rest bedeutet, der mindestens ein Stickstoffatom im Ring ent-</p> <p><sub>on</sub> hält und über ein Ringkohlenstoffatom an A gebunden ist</p> <p>und ein Ringstickstoffatom aufweist, das durch die Gruppe R quaternisiert ist;</p> <p>oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.</p> <p>Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wirksame antibakterielle Mittel oder Zwischenverbindungen, die zur Herstellung derartiger Mittel eingesetzt werden können .</p> <p><i>. '</i></p> <p>Erfindungsgemäß werden auch Verfahren zur Herstellung</p> <p>der oben beschriebenen, neuen Carbapenem-Derivate sowie pharmazeutische Mittel, die diese biologisch wirksamen Carbapenem-Derivate zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten, bereitoo</p> <p>gestellt.</p> <p>2RSFP</p> <p>M/24 189</p> <p>Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten den Carbapenem-Kern</p> <p>15</p> <p>25</p> <p>Sie können somit auch als l-Carba-2-penem-3-carbonsäure-Derivate bezeichnet werden. Alternativ kann man den erfindungsgemäßen Verbindungen die Grundstruktur</p> <p>30</p> <p>zuordnen und sie als 7-Oxo-l-azabicyclo (3.2.0)hept-2-en-2-carbonsäurederivate bezeichnen. Die Erfindung umfaßt die Verbindungen, in denen die 5,6-Protonen sowohl in eis- als auch in trans-Anordnung vorliegen; die bevorzugten Verbindungen haben jedoch, wie Thienamycin, 5R, <i>SS </i>(trans)-Konfiguration.</p> <p>35</p> <p>M/24 189 -56-</p> <p>Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in 6-Stellung unsubsituiert oder durch vorher für andere Carba-</p> <p>c penem-Derivate beschriebenen Substituenten substituiert</p> <p>8 1</p> <p>sein. Insbesondere kann R ein Wasserstoffatom und R</p> <p>ein Wasserstoffatom oder ein von Wasserstoff verschiedener Substituent, wie beispielsweise in der Europäischen Patentanmeldung 38 869 (siehe die Definition von R<sub>ft</sub>·)#</p> <p>8 1 ,λ sein. Alternativ können R und R zusammen einen C_-</p> <p>C<sub>1</sub> -Alkyliden-oder einen substituierten, beispielsweise durch Hydroxy, C^-G,<sub>n</sub>-Alkylidenrest bedeuten.</p> <p>Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in 1- -, p- Stellung unsubstituiert sein (R-_=H) oder durch Substituenten substituiert sein, die zuvor für andere Carbapenem-Derivate beschrieben worden sind. R kann insbesondere ein Wasserstoffatom oder ein von Wasserstoff verschiedener 1-Substituent, wie beispielsweise in der</p> <p><i><sub>on</sub></i>Europäischen Patentanmeldung 54 917 (siehe dort die Defi-</p> <p><i>Λ 1</i></p> <p>nition von R oder R) oder in der US-PS 4 350 631 beschrieben, sein. Bevorzugte Substituenten R , die kein Wasserstoffatom sind, sind beispielsweise , C.-C,-Alkyl-, insbesondere bevorzugt Methylreste, Phenylreste und Phenyl(C..-C, )alkyireste. Der Substituent R , der kein Wasserstoffatom ist, kann entweder α- oder ß-Konfiguration besitzen. Die vorliegende Erfindung umfaßt sowohl die einzelnen α- und ß-Isomeren als auch deren Mischungen. Am bevorzugtesten sind solche in !-Stellung substi-</p> <p><sub>on</sub> tuierte Verbindungen, die ß-Konfiguration haben, insbesondere solche· mit einem ß-Methylsubstituenten.</p> <p>18 15 Die Definitionen für R , R und R sind folgendermaßen</p> <p>zu präzisieren: 35</p> <p>M/24 189 -57-</p> <p>(a) Die aliphatischen "Alkyl-", "Alkenyl-" und "Alkinyl-" -Gruppen können gerade oder verzweigte Ketten mit 1-10 Kohlenstoffatomen sein; bevorzugt sind Gruppen mit 1-6, am bevorzugtesten Gruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen. Falls diese Gruppen Teil weiterer Substituenten sind, wie beispielsweise in Cycloalkylalkyl oder Heteroaralkyl oder Aralkenyl, dann ent-IQ hält die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe vorzugsweise 1-6, insbesondere bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatome.</p> <p>(b) Der Ausdruck "Heteroaryl" umfaßt mono-, bi- und polycyclische aromatische heterocyclische Gruppen, die</p> <p>jg 1-4 O-, N- oder S-Atome enthalten. Bevorzugt</p> <p>sind 5- bis 6-gliedrige heterocyclische Ringe, beispielsweise Thienyl, Furyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isooxazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl,</p> <p>2Q Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl usw.</p> <p>(c) Der Ausdruck "Heterocyclyl" umfaßt mono-, bi- und polycyclische gesättigte oder ungesättigte nichtaromatische heterocyclische Gruppen, die 1-4 0-, N- oder S-Atome enthalten. Bevorzugt sind 5- bis 6-gliedrige heterocyclische Ringe, beispielsweise Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrrolidinyl , Pyrrolinyl usw.</p> <p>(d) Der Ausdruck "Halo" oder "Halogen" umfaßt Chlor, Brom, Fluor und Jod und insbesondere Chlor, Fluor oder Brom.</p> <p>2aSER1983*il9O36</p> <p>M/24 189 -58-</p> <p>Der Ausdruck "übliche, leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe" bezieht sich auf bekannte Estergruppen, die zur Blockierung einer Carboxylgruppe während einer chemischen Reaktionsfolge verwendet wurden und die gewünschtenfalls anhand von Verfahren entfernt werden können, die nicht zu einer Zerstörung des verbleibenden Molekülteils führen wie z.B. chemische oder enzymatische.Hydrolyse, Behandlung IQ mit chemischen Reduktionsmitteln unter milden Bedingungen, Bestrahlung mit ultraviolettem Licht oder katalytische Hydrierung.</p> <p>Beispiele derartiger Esterschutzgruppen sind Benzhydryl, Allyl, p-Nitrobenzyl, 2-Naphthylmethyl, Benzyl, Trichlorethyl, Silyl, wie Trimethylsilyl, Phenacyl, p-Methoxybenzyl, Acetonyl, O-Nitrobenzyl, 4-Pyridylmethyl und' Cj-C -Alkyl, wie Methyl, Ethyl oder t-Butyl. Derartige Schutz gruppen umfassen auch Gruppen, die unter physiolo-2Q gischen Bedingungen hydrolysiert werden, wie Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Phthalidyl, Indanyl und Methoxymethyl. Eine besonders bevorzugte Carboxylschutzgruppe ist p-Nitrobenzyl, die durch katalytische. Hydrierung leicht entfernt werden kann.</p> <p>Pharmazeutisch verträgliche Salze sind beispielsweise nicht-toxische Säureadditionssalze, z.B. Salze mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Phosphor-, Schwefelsäure usw., und Salze OQ mit organischen Säuren, wie Malein-, Essig-, Citronen-, Bernstein-, Benzoe-, Wein-, Fumar-, Mandel-, Ascorbin-, Milch-, Glucon- und Apfelsäure. Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form der Säureadditionssalze können durch die Formel</p> <p>M/24 189</p> <p>-A-4- ^_<sub>R</sub>5 <sub>χ</sub>θ</p> <p>worin R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe und X ^ ein Säureanion bedeuten, dargestellt werden. Das Gegenanion X ^ kann so ausgewählt werden, daß pharmazeutisch verträgliche Salze zu therapeutischen Verabreichungen zur Verfügung gestellt werden. Für den Fall jedoch, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I Zwischenprodukte darstellen, kann X <i>^ </i>auch ein toxisches Anion sein. In einem derartigen Fall kann das Ion anschließend entfernt und durch ein pharmazeutisch verträgliches. Anion ersetzt werden, um ein aktives Endprodukt für therapeutische Zwecke zu erhalten. Falls saure oder basische Gruppen in den Resten R oder R oder an dem Rest der Formel</p> <p>vorhanden sind, dann umfaßt die Erfindung auch geeignete Basen- oder Säuresalze dieser funktioneilen Gruppen, z.B. Säureadditionssalze im Falle einer basischen Gruppe und Metallsalze (z.B. Natrium, Kalium-, Calcium- und Aluminiumsalze), Ammoniumsalze und Salze mit nichttoxischen Aminen (z.B. Trialkylamin-, Procain-, Dibenzylamin-, 1-Ephenamin-, N-Benzyl-ß-phenethylamin-, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalze usw.) im Falle einer sauren Gruppe. ·</p> <p>9 P QfP -IQ <i>2 Ί „ λ Λ C\(\r&gt; η</i></p> <p>M/24 189 -60-</p> <p>Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoff atom, eine anionische Ladung oder eine physioloc gisch hydrolysierbare Estergruppe bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze stellen antibakterieüe Mittel dar. Die restlichen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenverbindungen, die in die oben genannten biologisch aktiven Verbindungen überp. führt werden können .</p> <p>Erfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen</p> <p>Formel I bevorzugt, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet und R für ein Wasserstoffaom, CH-CH--,</p> <p>15</p> <p>OH CH<sub>3</sub> CH<sub>3</sub> OH j</p> <p>CH-/ <sup>V</sup>'C- oder CH<sub>3</sub>CH-</p> <p>CH<sub>3</sub> CH<sub>3</sub></p> <p>20</p> <p>steht. Bei diesen Verbindungen sind solche bevorzugt,</p> <p>bei denen R für</p> <p><sup>0H</sup></p> <p>CH<sub>3</sub>CH-</p> <p>30</p> <p>steht und am bevorzugtesten sind die Verbindungen mit der absoluten Konfiguration: 5R, 6S, 8R.</p> <p>Weitere bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche,</p> <p>rest der Formel HOCH</p> <p>1 8 I sind solche, worin R und R zusammen einen Alkyliden-</p> <p>'2</p> <p>. . .</p> <p>bilden.</p> <p>nnirrurtifl <i>λ </i>j <i>r\ </i>,-·&gt; .-»</p> <p>M/24 189 -61-</p> <p>Der Alkylenrest (d.h. der Substituent "A") in den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann eine gerade oder verzweigte Kette sein und kann 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugt sind solche Verbindungen, worin A für -(CH-) - steht, wobei η 1 oder 2 bedeutet. Insbesonders bevorzugt sind solche Verbindungen, worin A für -CH<sub>2</sub>- steht.</p> <p>Die Alkyleneinheit "A" ist über ein Ringkohlenstoffatom an den N-substituierten, quaternisierten aromatischen Heterocyclus der allgemeinen Formel</p> <p><i>on </i>gebunden, worin</p> <p>der Substituent R vorzugsweise einen der folgenden, gewünschtenfalls substituierten Reste bedeutet: <i>C--C^-</i> Alkyl, C<sub>2</sub>-C<sub>10</sub>-Alkenyl, C^C-^-Alkinyl, C-j-Cg-Cycloalkyl, C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>-CyClOaIkYl-C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>-AIkYl, Phenyl, Phenyl-C^-Cg-Alkyl, Phenyl-C_-C<sub>fi</sub>-Alkenyl, Phenyl-C^-C^-Alkinyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, worin die Alkyleinheit 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl, worin die Alkyleinheit 1-6 Kohlenstoffatome aufweist. Die Heteroarylgruppe der Substituenten R (oder der Heteroaryl-</p> <p>OQ teil des Heteroaralkylrestes) kann eine mono-, bi- oder polycyclische aromatische heterocyclische Gruppe sein, die 1-4 0-, N- oder S-Atome enthält; bevorzugt werden 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Ringe, wie Thienyl, Furyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Isothiazolyl,</p> <p>gg Thiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl und Pyrazolyl. Der Heterocyclylrest des Substituenten</p> <p>π η π r η j«</p> <p>M/24 189 -62-</p> <p>R (oder der Heterocyclylteil des Heterocyclylalkylrestes kann eine mono-,bi- oder polycyclische gesattigte oder ungesättigte, nicht aromatische heterocyclische Gruppe sein, die 1-4 0-, N- oder S-Atome enthalt; bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Ringe, wie Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrrolinyl und Pyrrolidinyl.</p> <p>Der Substituent R kann gewünschtenfalls durch 1-3 Substituenten substituiert sein, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter:</p> <p>(a) C,-C,-Alkyl, gewünschtenfalls, substituiert durch, vorzugsweise 1-3, Amino-, Fluor-, Chlor-, Carboxy-,</p> <p>Hydroxy- oder Carbamoylgruppen;</p> <p>(b) Fluor, Chlor oder Brom; (o) -SOR ;</p> <p>(C) -OR<sup>3</sup> ; (ρ) Ο</p> <p><i>2 </i>" Q</p> <p>(d) -OCO<sub>2</sub>R<sup>J</sup> ; -S-R ;</p> <p>(e) -OCOR<sup>3</sup> ; 0</p> <p>(f) -OCONR<sup>3</sup>R<sup>4</sup> ; (q) -SO<sub>3</sub>R<sup>3</sup> ;</p> <p>(g) 0 (r) -CO<sub>2</sub>R<sup>3</sup> ;</p> <p>-OS-R<sup>9</sup> ; (s) -CONR<sup>3</sup>R<sup>4</sup> ;</p> <p>1! 0 (t) -CN ; oder ·</p> <p>(h) -oxo ;</p> <p>(i) -NR<sup>3</sup>R<sup>4</sup> ;</p> <p>(j) R<sup>3</sup>CONR<sup>4</sup>-.7</p> <p>(k) -NR<sup>3</sup>CO<sub>2</sub>R<sup>4</sup> ;</p> <p>(1) -NR<sup>3</sup>CONR<sup>3</sup>R<sup>4</sup> ; (m) 0</p> <p>"<sup>3</sup>S-R<sup>9</sup> Il O</p> <p>&lt;n) -SR<sup>3</sup> ;</p> <p>M/24 189 -63-</p> <p>u) Phenyl, gewünschtenfalls substituiert durch 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Fluor, Chlor, Brom, C<sub>1</sub>-C,-</p> <p>Alkyl, -OR , -NR R , -SO-R , -CO-R oder</p> <p>3 4 JZ</p> <p>-CONR R , wobei in den oben genannten Substituen-</p> <p>5 3 4</p> <p>ten R die Gruppen R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff; Alkyl,</p> <p><i>IQ </i>Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin</p> <p>•Lg die Aryleinheit ein Phenylrest ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, worin die Heteroaryl- und Heterocyclylgruppe oder der entsprechende Teil einer</p> <p>2Q Gruppe die oben für den Substituenten R angegebenen Bedeutungen besitzt und die Alkyleinheiten, die mit den genannten heterocyclischen Einheiten verbunden sind, 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen; oder</p> <p>3 4 R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das wenigstens einer dieser Reste gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring (wie oben für R angegeben) bedeuten; und</p> <p>9 3</p> <p>R die für den Rest R angegebenen Bedeutungen</p> <p>besitzt, jedoch kein Wasserstoffatom bedeuten kann. Der Substituent R bedeutet insbesondere 3g bevorzugt eine C -C,-Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe.</p> <p>0 Q C C D <i>Λ Ct </i>*3 <i>1 </i>„ <i>λ Λ</i></p> <p>M/24 189</p> <p>Der Substituent R kann zusätzlich mit einem weiteren Ringatom des Restes der Formel</p> <p>einen kondensierten, heterocyclischen oder heteroaromatischen Ring bilden, wobei dieser Ring zusätzlich, vorzugsweise 1 oder 2, Heteroatome ausgewählt unter 0-, N- und S-Atomen enthalten kann. So bedeutet der Rest der Formel</p> <p>beispielsweise</p> <p>oder</p> <p>Die Gruppe der Formel</p> <p>bedeutet vorzugsweise einen substituierten oder unsubstituierten mono-, bi- oder polycyclischen aromatischen</p> <p>OQ QCD -1QQ <i>1 * Λ </i>^ <i>&lt;1ί\ Ο G</i></p> <p>M/24 189 -65-</p> <p>Heterocyclüs, der mindestens ein Stickstoffatom im Ring und 0-5 zusätzliche Ringheteroatome enthält, die ausgewählt sind unter 0-, S- und N-Atomen, wobei dieser hetero-</p> <p>den ist und ein mit der Gruppe R quaternisiertes Ring-</p> <p>cyclische Ring über ein Ringkohlenstoffatom an A gebunden ist und ein mit der stickstoffatom aufweist.</p> <p>Der heteroaromatische Ring der Formel</p> <p>kann gewünschtenfalls an freien Ringkohlenstoffatomen durch vorzugsweise 1-5, insbesonders bevorzugt 1-3, Substituenten substituiert sein, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter folgenden Gruppen: <i>C^-C.-</i>Alkyl; C<sub>1</sub> -C.-Alkyl substituiert durch, vorzugsweise 1-</p> <p>2Q 3, Hydroxy-, Amino-, C.-C.-Alkylamino-, Di(C,-C.)alkylamino-, C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-AIkOXy-, Carboxy-, Halogen- (darunter werden im folgenden Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jod-Gruppen; vorzugsweise Chlor-, Brom- oder Fluor-Gruppen verstanden) oder Sulforeste; C,-C<sub>fi</sub>-Cycloalkyl; C-.-C,-</p> <p>Cycloalkyl( C.-C<sub>4</sub> ) alkyl, gewünschtenfalls substituiert durch 1-3 der oben im Zusammenhang mit C<sub>1</sub> -C. -Alkyl genannten Substituenten; C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-AIkOXy; C<sub>1</sub> -C<sub>4</sub>-Alkylthio,- Amino; C -C -Alkylamino; Di{C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)alkylamino; Halogen; C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-Alkanoylamino; C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>~Alkanoyloxy; Carboxy; SuIfο;</p> <p>30 °</p> <p>11</p> <p>-C-O-C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-AIk<sub>7</sub>I;</p> <p>Hydroxy; Amidino; Guanidino; Phenyl; Phenyl substituiert durch 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander aus-</p> <p>gc gewählt sind unter Amino-, Halogen-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>~Alkyl-, C-C<sub>4</sub>-AIkOXy-, C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-Alkylamino,</p> <p>M/24 189 -66-</p> <p>Di ( C<sub>1</sub> -C.)alkylamino-, Carboxy- und SuIfogruppen; Phenyl-(C -C<sub>4</sub>)alkyl, worin der Phenylteil gewünschtenfalls durch 1-3 der im Zusammenhang mit Phenyl genannten Substituenten substituiert sein kann und der Alkylteil gewünschtenfalls durch 1-3 der im Zusammenhang mit C, -C. -Alkyl genannten Substituenten substituiert sein kann; und</p> <p><i>IQ </i>Heteroaryl oder Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind unter 1-4 0-, S- oder <i>W </i>N-Atomen und die mit dem Heteroaralkylrest verbundene Alkyleinheit 1-6 Kohlenstoffatome aufweist,</p> <p>2g worin die Heteroaryl- und Heteroaralkylgruppen gewünschtenf alls an der heterocyclischen Ringeinheit durch 1-3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Hydroxy, Amino, Halogen, Trifluormethyl, C,-C -Alkyl, C.-C.-Alkoxy, C^C.-Alkylamino, Di(C,-C,)alkylamino, Carboxy und SuIfο und an der Alkyleinheit gewünschtenfalls durch 1-3 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind unter Hydroxy, Amino, C.-C .-Alkylamino,. Di ( C<sub>1</sub>-C. ) alkylamino , C<sub>1</sub>-C.-fe: Alkoxy, Carboxy, Halogen und SuIfο. Zusätzlich können freie Ring-Stickstoffatome (andere als das quaternisierte Stickstoffatom) durch 1-3 Substituenten substituiert sein, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C<sub>1</sub>-C.-Alkyl; C.-C.-Alkyl substituiert durch, vorzugsweise 1-3, Hydroxy-, Amino-, C<sub>1</sub>-C.-Alkylamino-, Di(C,-C.)-</p> <p>QQ alkylamino-, C<sub>1</sub>-C-AIkOXy-, Carboxy-, Halogen- oder SuIfogruppen; C -^-Cycloalkyl; C -C<sub>g</sub>-Cycloalkyl( C<sub>1</sub>-C ) alkyl, gewünschtenfalls substituiert durch 1-3 der im Zusammenhang mit C<sub>1</sub>-C.-Alkyl genannten Substituenten; Phenyl; Phenyl substituiert durch 1-3 Substituenten, die unabhän-</p> <p>g<sub>5</sub> gig voneinander ausgewählt sind unter Amino-, Halogen-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, C<sub>1</sub>-C-AIkVl-, C.-C^-Alkoxy-,</p> <p><i>π η </i>prn <i>j </i>λ &gt;</p> <p>M/24 189 -67-</p> <p>C<sub>1</sub> -C. -Alkylamino- , Di ( C-.-C. ) alkylamino-, Carboxy- und SuIfogruppen; Phenyl(C<sub>1</sub>-C. )alkyl, worin der Phenylteil gewünschtenfalls durch 1-3 der im Zusammenhang mit Phenyl genannten Substituenten substituiert sein kann und der Alkylteil gewünschtenfalls durch 1-3 der im Zusammenhang mit C.-C<sub>4</sub>-Alkyl genannten .Substituenten substituiert sein kann; und</p> <p><i>IQ </i>Heteroaryl oder Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome ausgewählt sind unter 1-4 0-, S- oder N-Atomen und die mit dem Heteroaralkylrest verbundene Alkyleinheit 1-6 Kohlenstoffatome aufweist,</p> <p>jg wobei die genannten Heteroaryl- und Heteroaralkylgruppen gewünschtenfalls an der heterocyclischen Ringeinheit durch 1-3 Stubstituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Hydroxy, Amino, Halogen, Trifluormethyl, C^-C.-Alkyl, C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-AIkOXy, C,-</p> <p>2Q C.-Alkylamino, Di(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)alkylamino, Carboxy und SuIf ο und an der Alkyleinheit gewünschtenfalls durch 1-3</p> <p> Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind unter Hydroxy, Amino, C<sub>1</sub>-C -Alkylamino, Di(C,-C.)alkylamino , C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-AIkOXy, Carboxy, Halogen und Sulfo. Die</p> <p>2g am meisten bevorzugten Substituenten des Ring-Kohlenstoffatoms und des Ring-Stickstoffatoms sind C.-C,-Alkylgruppen, insbesondere Methylgruppen.</p> <p>In der oben beschriebenen bevorzugten Ausführungsform og sind bevorzugt solche Verbindungen, bei denen A für</p> <p>-(CH<sub>2</sub>) - steht, wobei η für 1 oder 2 steht, insbesondere bevorzugt sind solche Verbindungen, bei denen A für</p> <p>-CH_- steht und worin</p> <p>18 (a) R und R zusammen für</p> <p>9 P ς F P-IQP <i>1 </i>*</p> <p>OQO <i>° </i>0 <sup>0</sup>^ ' 3</p> <p>M/24 189 -68-</p> <p>HOCH<sub>2</sub></p> <p>C=</p> <p>stehen oder</p> <p>(b) R ein Wasserstoffatom bedeutet und R für ein Wasserstoffatom, CH-CH--,</p> <p>CH<sub>3</sub> CH<sub>3</sub> OH OH</p> <p>CH"~</p> <p><i>' - </i>C- , oder CH_CH-</p> <p>15</p> <p>steht.</p> <p>2Q Insbesondere bevorzugt sind die Verbindungen, worin R. ein Wasserstoffatom bedeutet und R für</p> <p>CH<sub>3</sub>CH-</p> <p>steht, insbesondere Verbindungen mit der absoluten Konfiguration 5R, 6S<sub>1</sub> 8R.</p> <p>on In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet die Gruppe der Formel</p> <p>35</p> <p>einen aromatischen 5- oder 6-gliedrigen, Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring, der 0-3 weitere Hetero-</p> <p>M/24 189 -69-</p> <p>atorne enthält, ausgewählt unter 0, S oder N. Dieser aromatische Heterocyclus kann, wo immer möglich, an einen anderen Ring kondensiert sein. Dieser andere Ring kann ein gesättigter oder ungesättigter carbocyclischer Ring, vorzugsweise ein C<sub>4</sub>-C<sub>7</sub> carbocyclischer Ring, ein aromatischer carbocyclischer Ring, vorzugsweise ein Phenylring, ein 4-7-gliedriger heterocyclischer Ring (gesättigt oder ig ungesättigt) mit 1-3 Heteroatomen ausgewählt unter O, S, N oder NR sein, wobei R ein Wasserstoffatom, einen C -C,-Alkylrest, gewünschtenfalls substituiert durch</p> <p>1 D</p> <p>1-2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt</p> <p>sind unter -OR<sup>3</sup>, -NR<sup>3</sup>R<sup>4</sup>, -CO<sub>9</sub>R<sup>3</sup>, Oxo, Phenyl, Fluor,</p> <p>3 3 4</p> <p>Chlor, Brom, -SO R und -CONR R , oder einen Phenylrest bedeuten, der gewünschtenfalls durch 1-3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt</p> <p>3 3 4 sind unter C<sub>1</sub>-C,-Alkyl, -OR , -NR R , Fluor, Chlor, Brom,</p> <p>3 3 34 3 4</p> <p>-SO R , -CO_R und -CONR R , worin R und R in diesen</p> <p>3 11</p> <p>2Q Substituenten R die im Zusammenhang mit dem Substituenten R genannten Bedeutungen besitzen, oder ein 5-6 gliedriger heteroaromatischer Ring, der 1-3 Heteroatome ausgewählt unter 0, S, N oder NR , wobei R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt. Der 5- oder 6-gliedrige aromatische, quaternisierte Ring oder, wo immer möglich, der daran kondensierte carbocyclische, heterocyclische oder heteroaromatische Ring oder beide dieser Ringe können gewünschtenfalls an freien Ringatomen durch, vorzugsweise bis zu insgesamt 5 Substituenten für das gesamte</p> <p>OQ Ringsystem, die oben im Zusammenhang mit der Gruppe der Formel</p> <p>genannten Substituenten substituiert sein. In der oben beschriebenen bevorzugten Ausführungsform sind solche</p> <p>M/24 189 -70-</p> <p>Verbindungen bevorzugt, worin A für -(CH-,)- steht, wobei· η für 1 oder 2 steht. Insbesondere bevorzugt sind solche Verbindungen, worin A für -CH_- steht und worin</p> <p>1 8 (a) R und R zusammen für</p> <p>HOCH<sub>2</sub></p> <p>10</p> <p>stehen oder</p> <p>8 1</p> <p>(b) R ein Wasserstoffatom bedeutet und R für ein Wasserstoff atom, CH_CH_-,</p> <p>^ p<sub>H</sub></p> <p><sup>CH</sup>~ ' ^C- / oder CH<sub>3</sub>CH-</p> <p>CH<sub>3</sub></p> <p>20</p> <p>steht.</p> <p><i>L· </i>Besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin R ein Was-</p> <p>1 serstoffatom bedeutet und R für</p> <p>OH</p> <p>CH<sub>3</sub>CH-</p> <p>30</p> <p>steht,, insbesondere Verbindungen mit der absoluten Konfiguration 5R, 6S, 8R.</p> <p>Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsform nc betrifft Verbindungen, bei denen der Rest der Formel:</p> <p>M/24 189 -71-</p> <p>20</p> <p>einen Rest darstellt, der ausgewählt ist unter folgenden Gruppen:</p> <p><sup>15</sup><i> , y</i></p> <p>worin R , R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff; C<sub>1</sub>-C -Alkyl; C -C -Alkyl, substituiert durch, vorzugsweise durch 1-3 Hydroxy, C<sub>1</sub>-C.-Alkylamino , Di ( C-. -C .-Alkyl) amino , C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-AIkOXy, Amino, SuIfο, Carboxy oder Halogen (Chlor, Brom, Fluor</p> <p>2Q oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); C<sub>3</sub>-C,-Cycloalkyl; C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-AIkOXy; C.-C -Alkylthio; Amino; C<sub>1</sub>-C.-Alkylamino; Di(C -C -Alkyl)amino; Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); C,-C -Alkanoylamino; Cj-C.-Alkanoyloxy; Carboxy;</p> <p>35</p> <p><i>λ q</i></p> <p>M/24 189 . -72-</p> <p>Il</p> <p>-C-OC,-C.-Alkyl; Hydroxy; Amidino; Guanidino; Phenyl; ° Phenyl, substituiert durch ein, zwei oder drei Amino-, Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom), Hydroxy -, Trifluormethyl-, C. -C.-Alkyl- oder C,-C.-Alkoxygruppen;</p> <p>Phenyl (C,-C.)alkyl, worin der Phenylteil gewünschtenfalls durch 1-3 der im Zusammenhang mit Phenyl genannten Substituenten substituiert ist und der Alkylteil gewünschtenfalls durch 1-3 der im Zusammenhang, mit C..-C.-Alkyl genannten Substituenten substituiert ist; und</p> <p>Heteroaryl und Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Einheiten unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit der genannten Heteroaralkyleinheit verbundene Alkyleinheit 1-6 Kohlenstoff-</p> <p>20 atome aufweist; oder</p> <p>worin zwei der Reste R , R oder R zusammen einen</p> <p>gesättigten, kondensierten carbocyclischen Ring, einen kondensierten aromatischen carbocyclischen Ring, einen kondensierten nicht-aromatischen heterocyclischen Ring oder einen kondensierten heteroaromatischen Ring bedeuten, wobei diese kondensierte Ringe gewünschtenfalls durch 1 oder 2 der im Zusammenhang mit R , R und R</p> <p>30. definierten Substituenten substituiert sein können;</p> <p>2aSERi983*Ü9O36</p> <p>M/24 189</p> <p>(b)</p> <p>die gewünschtenfalls an einem Kohlenstoffatom durch 1-3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt -sind unter. C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-A-I]CyI; C,-C.-Alkyl substituiert durch, vorzugsweise durch 1-3 Hydroxy, C.-C.-Alkylamino, Di(C<sub>1</sub> -C.-Alkyl)amino, SuIfο, C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-AIkOXy, Amino, Carboxy oder Halogen; (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom) ; C-.~C<sub>fi</sub>-Cycloalkyl; C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-AIkOXy; C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-Alkylthio; Amino; C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-Alkylamino; Di ( C-..-C.-Alkyl)-amino; Halogen; (Chlor/ Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise· Chlor, Fluor oder Brom); C-.-C^.-Alkanoylamino; C-,-C<sub>4</sub>~Alkanoyloxy; Carboxy;</p> <p>-C-OC.-C<sub>4</sub>-Alkyl; Hydroxy; Amidino; Guanidino,- Phenyl; Phenyl substituiert durch ein, zwei oder drei Amino-, Halogen-, (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom), Hydroxy -, Trifluormethyl-, C.-C -Alkyl- oder C^-C^Alkoxygruppen ; Phenyl-(C..-C.-)alkyl, worin der Phenylteil gewünschtenfalls durch 1-3 der im Zusammenhang mit Phenyl erwähnten Substituenten substituiert sein kann und der Alkylteil ge-</p> <p>oder</p> <p>.2aSEE1933*ii9O36</p> <p>M/24 189 -74-</p> <p>.würvschtenf alls durch 1-3 der im Zusammenhang mit C<sub>1</sub>-C.-Alkyl genannten Substituenten substituiert sein kann; und</p> <p>Heteroaryl oder Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Einheiten unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schweig felatomen ausgewählt sind und die mit der genannten Heteroaralkyleinheit verbundene Alkyleinheit 1-6 Kohlenstoff atome aufweist, oder gewünschtenfalls so substituiert sind, daß sie einen kondensierten carbocyclischen, heterocyclischen oder heteroaromatischen Ring bilden, g der gewünschtenf alls durch 1 oder 2 der oben genannten Substituenten substituiert ist;</p> <p>,5 (O</p> <p>i .1 T <u>Ii</u> oder</p> <p>M/24 189 -75-</p> <p>die gewünschtenfalls an einem Kohlenstoffatom durch ein oder zwei Substituenten substituiert sind, die unabhänc gig voneinander ausgewählt sind unter C- -C -Alkyl; C..-C.-Alkyl substituiert durch, vorzugsweise durch 1-3, Hydroxy, C<sub>1</sub>-C.-Alkylamino-, Di ( C.-C.-Alkyl)amino-, C<sub>1</sub>-C.-Alkoxy-, SuIfo-, Amino-, Carboxy- oder Halogen-(Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor -,Q oder Brom)-Gruppen; C^-C,-Cycloalkyl; C.-C .-Alkoxy ; C.-C.-Alkylthio; Amino; Cj-C^-Alkylamino; Di(C,-C.-alkyl) amino; Halogen,- (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; Vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-Alkanoylamino; C..-C .-Alkanoyloxy; Carboxy;</p> <p>11</p> <p>-C-OC<sub>1</sub>-C.-Alkyl; Hydroxy, Amidino, Guanidino, Phenyl; Phenyl substituiert durch ein, zwei oder drei Amino-, Halogen-, (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise</p> <p><sub>on</sub> Chlor, Fluor oder Brom), Hydroxy-, Trifluormethyl-, C<sub>1</sub>-C -Alkyl- oder C<sub>1</sub>-C.-Alkoxygruppen; Phenyl ( C. -C . )alkyl, wobei der Phenylteil gewünschtenfalls durch 1-3 der im Zusammenhang mit Phenyl genannten Substituenten substituiert sein kann und der Alkylteil</p> <p><i><sub>nc</sub></i>gewünschtenf alls durch 1-3 der im Zusammenhang mit C-,-C.-Alkyl genannten Substituenten substituiert sein kann; und</p> <p>Heteroaryl oder Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Einheiten unter 1-4 0-, N-, oder S-Atomen ausgewählt sind und die mit der genannten Heteroaralkyleinheit verbundene Alkyleinheit 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, oder gewünschtenfalls so substituiert sind, daß sie einen kondensierten carbocyclischen, heterocyclischen oder heteroaromatischen Ring bilden, der gewünschtenfalls durch 1 oder 2 der oben genannten Substituenten substituiert ist;</p> <p>M/24 189</p> <p>(d)</p> <p>oder</p> <p>30</p> <p>die gewünschtenfalls an einem Kohlenstoffatom durch einen Substituenten substituiert sind, der ausgewählt ist unter</p> <p>C<sub>1</sub>-C.-Alkyl; C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-AlXyI substituiert durch, vorzugsweise durch 1-3, Hydroxyr C -C.-Alkylamino-, Di(C<sub>1</sub>-C -Alkyl) amino-, C.-C.-Alkoxy-, SuIfο-, Amino-, Carboxy- oder Halogen- (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom)-Gruppen; C--C,-Cycloalkyl; CL-C.-Alkoxy; C<sub>1</sub>~C<sub>4</sub>-Alkylthio; Amino;. C.-^-Alkylamino; Di( C^C^-alkyl) amino; Halogen; (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); C-j-C.-Alkanoylamino; C.,-C.-Alkanoyloxy; Carboxy;</p> <p>fl</p> <p>-C-OC<sub>1</sub>-C -Alkyl; Hydroxy, Amidino,. Guanidine»,. Phenyl; Phenyl substituiert durch ein, zwei oder drei Amino-, Halogen-, (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom), Hydroxy-, Trifluormethyl-, C<sub>1</sub>-C.-Alkyl- oder C<sub>1</sub>-C^.-Alkoxygruppen;</p> <p>35</p> <p><i>η </i>0 ccη <i>λ</i>in</p> <p><i>t\</i></p> <p>M/24 189 -77-</p> <p>Phenyl (C<sub>1</sub>-C.)alkyl, wobei der Phenylteil gewünschtenfalls durch 1-3 der im Zusammenhang mit Phenyl genannten Substituenten substituiert sein kann und der Alkylteil gewünschtenfalls durch 1-3 der im Zusammenhang mit C.-C.-Alkyl genannten Substituenten substituiert sein kann; und</p> <p>IQ Heteroaryl oder Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Einheiten unter 1-4 0-, N-, oder S-Atomen ausgewählt sind und die mit der genannten Heteroaralkyleinheit verbundene Alkyleinheit 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, oder</p> <p>20 (<sup>e</sup>) <i>B</i></p> <p>N3Γ</p> <p>oder</p> <p>ο η η r η <i>^</i></p> <p>M/24 189 -78-</p> <p></p> <p>worin X für O, S oder NR steht, wobei R folgende Reste bedeutet: C^-C.-Alkyl; C--C -Alkyl substituiert durch 1-3 Hydroxy-, Amino-, C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-Alkylamino, Di(C.-C)</p> <p>alkylamino-, C--C.-Alkoxy-, Carboxy-, Halogen- oder Sulfogruppen; C^-C^-Cycloalkyl; C-.-Cg-Cycloalkyl(C<sub>1</sub>-C.)alkyl gewünschtenfalls substituiert durch 1-3 der im Zusammenhang mit <i>C^-C. </i>Alkyl genannten Substituen- <i>IQ </i>ten; Phenyl; Phenyl substituiert durch 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Amino, Halogen, Hydroxy, Tr if luormethyl, C..-C<sub>4</sub>-Alkyl, C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-AIkOXy, C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-Alkylamino, Di(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-alkylamino, Carboxy und SuIfο;</p> <p>.Phenyl(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub> ) alkyl, worin der Phenylteil gewünschtenfalls durch 1-3 im Zusammenhang mit Phenyl genannten Substituenten substituiert sein kann und der Alkyl-' teil gewünschtenfalls durch 1-3 der im Zusammenhang mit C.,-C<sub>4</sub>-Alkyl genannten Substituenten substituiert 2Q sein kann; und</p> <p>Heteroaryl und Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome unter 1-4, 0-, S-' oder N-Atomen P ausgewählt sind und die mit dem Heteroaralkylrest</p> <p>verbundene Alkyleinheit 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, wobei die Heteroaryl- und Heteroaralkylgruppen gewünschtenf alls an der heterocyclischen Ringeinheit durch 1-3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Hydroxy, <i>QQ </i>Amino, Halogen, Trif luormethyl, C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-A^yI, C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-Alkoxy, C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-Alkylamino, Di(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-Alkylamino, Carboxy und Sulfo und an der Alkyleinheit durch 1-3 Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt sind unter Hydroxy, Amino, C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-Alkylamino, DiCC^C^j-alkyliamino, C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-AIkOXy, Carboxy, Halogen und Sulfo,</p> <p>wobei der genannte heteroaromatische Rest gewünschten-: falls an einem</p> <p>M/24 189 -79-</p> <p>Kohlenstoffatom durch einen oder mehrere Substituenten. substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-AIkYl; C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-AIkYl substituiert durch, vorzugsweise durch 1-3, Hydroxy-, C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-Alkylamino-, Di(C<sub>1</sub>-C.-alkyl)amino-, C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-AIkOXy-, Amino-, SuIf ο-Carboxy-, oder Halogen-(Chlor, Brom, Fluor, oder Jod; vorzugsweise Chlor Fluor oder Brom)-Gruppen; C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub> alkyl; C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-AIkOXy; C^^-Alkylthio; Amino; C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub> amino; Di( C^^-C.-Alkyl) amino; Halogen (Chlor, Brom, Fluor oder Jod, vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom) C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-Alkanoylamino; C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-Alkanoyloxy,- Carboxy;</p> <p>-C-OC,-C<sub>4</sub>-Alkyl; Hydroxy; Amidino; Guanidine; Phenyl; Phenyl substituiert durch ein, zwei oder drei Amino-, Halogen-, (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom), Hydroxy-, Trifluormethyl-, C.-C -Alkyl oder C -C^-Alkoxygruppen; Phenyl- (C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)alkyl, worin der Phenylteil gewünschtenfalls durch 1-3 der im Zusammenhang mit Phenyl genannten Substituenten substituiert sein kann und der Alkylteil gewünschtenfalls durch 1-3 der im Zusammenhang mit C.-C.-Alkyl genannten Substituenten substituiert sein kann; und</p> <p>Heteroaryl oder Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Einheiten ausgewählt sind unter 1-4 0-, N- oder S-Atomen und die mit der Heteroaralkyleinheit verbundene Alkyleinheit 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, oder gewünschtenfalls so substituiert ist, so daß sich ein kondensierter carbocyclische^ heterocyclischer oder heteroaromatischer Ring ergibt, der gewünschtenfalls durch ein oder zwei der oben definierten- Substituenten substituiert ist;</p> <p>2aSER1933*il9O3fi</p> <p>M/24 189 _<sub>80</sub>_</p> <p>(f) </p> <p> J·</p> <p>ίο ·...</p> <p>fe , worin X für O, S oder NR steht, wobei R folgende Reste</p> <p>bedeutet: C.-C -Alkyl; C<sub>1</sub>-C.-Alkyl substituiert durch 1-3 Hydroxy-, Amino-, C-j-C.-Alkylamino, Di(.C -C<sub>4</sub>) alkylamino-, C<sub>1</sub>-C-AIkOXy-, -Carboxy-, Halogen- oder SuIf ogruppen; C_-C -Cycloalkyl; C!,-Cg-Cycloalkyl (C^-</p> <p>C.)alkyl gewünschtenfalls substituiert durch 1-3 der im Zusammenhang mit C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub> Alkyl genannten Substituenten; Phenyl; Phenyl substituiert durch 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind OQ unter Amino, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, 'C--</p> <p>C<sub>4</sub>-Alkyl, C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-AIkOXy, C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-Alkylamino, Di(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-alkylamino, Carboxy und SuIfο;</p> <p>fc . Phenyl(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)alkyl, worin der Phenylteil gewünschten-</p> <p>falls durch 1-3 im Zusammenhang mit Phenyl genannten Substituenten substituiert sein kann und der Alkyl-</p> <p>teil gewünschtenfalls durch 1-3 der im Zusammenhang mit C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-AIkYl genannten Substituenten -substituiert sein kann; und</p> <p>Heteroaryl und Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome unter 1-4, O-, S- oder N-Atomen ausgewählt sind und die mit dem Heteroaralkylrest verbundene Alkyleinheit 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, wobei die Heteroaryl- und Heteroaralkylgruppen gewünschtenfalls an der heterocyclischen Ringeinheit durch 1-3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Hydroxy,</p> <p>M/24 189 -81-</p> <p>Amino, Halogen, Trifluormethyl, C.-C.-Alkyl, <i>C.-C.-</i>Alkoxy, C..-C.-Alkylamino, Di(C.-C.)-Alkylamino, Carboxy und Sulfo und an der Alkyleinheit durch 1-3 Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt sind unter Hydroxy, Amino, C<sub>1</sub>-C.-Alkylamino, Di( C.-C.-alkyl)amino, C--C.-Alkoxy, Carboxy, Halogen und Sulfo,</p> <p>wobei der genannte heteroaromatische Rest gewünschtenf alls an einem Kohlenstoffatom durch e.inen :Substituenten substituiert sein kann, ™</p> <p>der ausgewählt ist unter C-.-C .-Alkyl; C.-C.-Alkyl sub-]_ 5 stituiert durch, vorzugsweise durch 1-3, Hydroxy-, C,-C.-Alkylamino-, Di(C.-c.)-alkyl)amino-, C^-C -Alkoxy-, Amino-, Sulfo-, Carboxy- oder Halogen- (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom)-Gruppen; C-^-Cg-Cycloalkyl; C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-AIkOXy; C^C^Alkylthio ; Amino; C<sub>1</sub> -C .-Alkylamino ; Di{ C, -C.-alkyl) amino ;, Halogen; (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom); C.-C.-Alkanoylamino; C.-C.-Alkanoyloxy; Carboxy;</p> <p>? .</p> <p>-C-OC<sub>1</sub>-C.-Alkyl; Hydroxy; Amidino; Guanidino; Phenyl; Phenyl substituiert durch ein, zwei oder drei Amino-, Halogen-, (Chlor, Brom, Fluor oder Jod; vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom), Hydroxy-, Trifluormethyl-,</p> <p>2Q C<sub>1</sub>-C-AIkYl oder C<sub>1</sub>-C -Alkoxygruppen,- Phenyl- (C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-alkyl, worin der Phenylteil gewünschtenfalls durch 1-3 der im Zusammenhang mit Phenyl genannten Substituenten substituiert sein kann und der Alkylteil gewünschtenfalls durch 1-3 der im Zusammenhang mit C. -C. -Alkyl genann-</p> <p>gc ten Substituenten substituiert sein kann; und</p> <p>M/24 189</p> <p>Heteroaryl oder Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Einheiten ausgewählt sind unter 1-4 0-, N- oder S-Atomen und die mit der Heteroaralkyleinheit verbundene Alkyleinheit 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; und</p> <p>ig)</p> <p><i>Tl-R</i></p> <p>R<sup>5</sup>. S</p> <p>-R</p> <p>oder</p> <p>,5'</p> <p> N,-R</p> <p>M/24 189 -83-</p> <p>worin R für einen der folgenden Reste steht: <i><sup>c</sup>i~<sup>c</sup>^~</i> Alkyl; C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-Alkyl substituiert durch 1-3 Hydroxy-, Amino-, C -C.-Alkylamino-, Di(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)alkylamino-, C<sub>1</sub>-C.-Alkoxy-, . Carboxy-, Halogen- oder SuIfogruppen; C -Cg-Cycloalkyl; C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>-CycloalkyltC<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)alkyl gewünschtenfalls substituiert durch 1-3 der im Zusammenhang mit C^-C.-Alkyl genannten Substituenten; Phenyl; Phenyl substituiert durch 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Amino, Halogen, Hydroxy, Trif luormethyl, C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-A^yI, C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-Alkoxy, C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-Alkylamino, Di(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)alkylamino, Carboxy und SuIfo; Phenyl-(C<sub>1</sub>-C.)alkyl, worin der Phenylteil " <i>in</i></p> <p>gewünschtenfalls durch 1-3 der im Zusammenhang mit Phenyl genannten Substituenten substituiert ist und der Alkylteil gewünschtenfalls durch 1-3 Substituenten</p> <p>der oben im Zusammenhang mit C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-AIkYl genahnten Substituenten substituiert ist; und Heteroaryl und Heteroaralkyl, worin das - Heteroatom oder die Heteroatome unter 1-4 0-, S- oder N-Atomen ausgewählt sind und die mit dem Heteroaralkyl verbundene Alkyleinheit 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, wobei die genannten ™ Heteroaryl- und Heteroaralkylgruppen gewünschtenfalls an der heterocyclischen Ringeinheit durch 1-3 Substienten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Hydroxy, Amino, Halogen, Trif luormethyl, C.,-C<sub>4</sub>-Alkyl, C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-AIkOXy, C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-Alkylamino, Di(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-</p> <p>Alkylamino, Carboxy und SuIfο und an der Alkyleinheit durch 1-3 Substituenten, die ausgewählt sind unter Hydroxy, Amino, C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-Alkylamino, Di(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)alkylamino, C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-AIkOXy, Carboxy, Halogen und Sulfo, substituiert sind .</p> <p>M/24 189 . . -84-</p> <p>Die Gruppen R und R können zusammen auch einen kondensierten heterocyclischen oder heteroaromatischen Ring bilden.</p> <p>Bei den oben beschriebenen Verbindungen sind solche bevorzugt , bei denen A für -(CH-)- steht, wobei η für 1 oder 2 steht. Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen, bei denen A für -CH-- steht und worin (a) R und R zusammen für</p> <p>HOCH</p> <p>C= 15 <i>^</i></p> <p>steht oder</p> <p>8 1</p> <p>(b) R ein Wasserstoffatom bedeutet und R für ein Wasserstoff atom, CH<sub>3</sub>CH-,</p> <p>/ / <sup>oder</sup> CH CH-</p> <p>3 ' <sup>02</sup></p> <p>/ <i>y</i><i></i>H</p> <p>steht.</p> <p>Insbesonders bevorzugt sind Verbindungen, worin R ein 30</p> <p>Wasserstoffatom bedeutet und R für</p> <p>OH</p> <p>CH<sub>3</sub>CH-,</p> <p>steht, .</p> <p>insbesondere Verbindungen mit der -absoluten Konfiguration 5R, 6S, 8R.</p> <p>r, <i>(χ </i>η r η</p> <p>M/24 189</p> <p>Insbesonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Rest der Formel</p> <p>einen Rest der allgemeinen Formel</p> <p>bedeutet, worin</p> <p>R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind</p> <p>unter Wasserstoff, C -C -Alkyl, C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>-AIkOXy, Carboxyl und Carbamoyl und</p> <p>R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und vorzugsweise für C<sub>1</sub>-C<sub>1</sub>,-Alkyl, insbesondere bevorzugt für -CH-Io J</p> <p>steht.</p> <p>Unter diesen bevorzugten Verbindungen sind insbesondere solche bevorzugt, bei denen A für -(CH-) - steht, worin η für 1 oder 2 steht. Am meisten bevorzugt sind solche Verbindungen, bei denen A für -CH-- steht und worin</p> <p>1 8</p> <p>(a) R und R zusammen für</p> <p>HOCH.</p> <p>CH.</p> <p>stehen oder</p> <p>Q "I</p> <p>(b) R ein Wasserstoffatom bedeutet und R für ein Wasserstoffatom, CH<sub>3</sub>CH--,</p> <p>0 0 C <i>Z </i>D <i>A </i>Π 3 1 .j. <i>A A</i></p> <p>M/24 189 -86-</p> <p>GH<sub>3</sub> . CH,. QH 9<sup>H</sup></p> <p><sup>C</sup>" oder <i><sup>CR</sup>2<sup>CE</sup></i></p> <p>CH<sub>3</sub></p> <p>steht.</p> <p>Besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin R ein Wasserstoff atom bedeutet und R für</p> <p>OH</p> <p>15 CH<sub>3</sub>CH-</p> <p>steht, insbesondere Verbindungen mit der absoluten Konfiguration 5R, <i>6S </i>und 8R-</p> <p>2Q Weiter bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Rest der Formel</p> <p>einen Rest der allgemeinen Formeln</p> <p>(a) 30</p> <p>worin R einen C<sub>1</sub>-C.-Alkylrest, insbesondere bevorzugt</p> <p><i>f</p> <p> </i>einen Methylrest, und R ein Wasserstoffatom oder einen</p> <p>C<sub>1</sub>-C.-Alkylrest bedeuten; 35</p> <p>M/24 18</p> <p>(b)</p> <p>worin R einen C<sub>1</sub>-C.-Alkylrest, insbesondere bevorzugt</p> <p>6 einen Methylrest, und R und R ein Wasserstoffatom oder einen C.-C -Alkylrest bedeuten;</p> <p>worin R einen C<sub>1</sub>- C.-Alkylrest, insbesondere einen Methylrest, und R einen C -C -Alkyl- oder Phenyl(C..-C.)alkylrest bedeuten;</p> <p>worin R einen C<sub>1</sub>-C.-Alkylrest, vorzugsweise einen Methylrest und. R einen C.-C.-Alkylrest, insbesondere einen Methylrest bedeuten;</p> <p>(e)</p> <p>2aS£R1933*il9ü36</p> <p>M/24 189 -88-</p> <p>worin R einen C.-C.-Alkylrest, vorzugsweise einen Methylrest, und R einen C -C -Alkylrest, vorzugsweise einen</p> <p>Methylrest bedeuten; oder 5</p> <p>. worin R für einen C<sub>1</sub>-C.-Alkylrest, insbesondere für einen Methylrest steht,, bedeutet.</p> <p>Von diesen oben beschriebenen Verbindungen sind solche bevorzugt, bei denen A für -(CH-) - steht, wobei η für 1 oder 2 steht. Insbesondere bevorzugt sind solche, bei</p> <p>denen A für -CH- steht und worin</p> <p>18 (a) R und R zusammen für</p> <p>HOCH-</p> <p><i>cz</i></p> <p>stehen oder</p> <p>Q 1</p> <p>(b) R ein Wasserstoffatom bedeutet und R für ein Wasserstoff atom, CH CH--,</p> <p>30 - ...</p> <p>*-%3 CH<sub>3</sub> OH OH</p> <p>CH- , ^C- ,oder CH<sub>3</sub>CH</p> <p>' <sup>CH</sup>3 <sup>CH</sup>3</p> <p>steht.</p> <p>9 Q C C D <i>λ </i>η <i>-) </i>η.. <i>λ</i></p> <p>M/24 189</p> <p>Besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin R ein Wasserstoff atom bedeutet und R für</p> <p>OH</p> <p>CH<sub>3</sub>CH-</p> <p>steht, insbesondere Verbindungen mit der absoluten Konfiguration 5R, 6S, 8R.</p> <p>Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Rest der Formel</p> <p>15</p> <p>an einen Rest der folgenden Formeln darstellt:</p> <p>(a)</p> <p>N CH.</p> <p>CH<sub>14</sub></p> <p>(b)</p> <p>(d)</p> <p>N,</p> <p>CH.</p> <p>N-</p> <p>35</p> <p>M/24 189</p> <p>(e)</p> <p>(g)</p> <p>(i)</p> <p><i><sup>c</sup>b</i></p> <p>-p</p> <p>CH<sub>3</sub></p> <p><i>Ck)</i></p> <p>,CH.</p> <p>*i </p> <p>I CH.</p> <p>CH-</p> <p>(m)</p> <p>N I©</p> <p>CH.</p> <p>; oder</p> <p>(f) (h)</p> <p>CH.</p> <p>CH.</p> <p>3 θ CH</p> <p>(D</p> <p>(n)</p> <p>CH<sub>3</sub> CH.</p> <p> N</p> <p>M/24 189 - -91-</p> <p>Von diesen oben beschriebenen Verbindungen sind solche bevorzugt, bei denen A für -(CH-) - und η für 1 oder 2 stehen. Insbesondere bevorzugt sind solche Verbindungen, bei denen A für -(CH-)- steht und worin</p> <p>1 R</p> <p>(a) R und H zusammen für</p> <p>HOCH.,</p> <p>10</p> <p>CH<sub>3</sub></p> <p>stehen oder</p> <p>(b) R ein Wasserstoffatom bedeutet und R für ein Wasserstoff atom, CH CH -,</p> <p>CH_ OH OH</p> <p><sub>c</sub>_ <sub>f</sub>oder CH<sub>3</sub>CH-</p> <p><table><tgroup cols="3"><tbody><row><entry>20</entry><entry>steht.</entry><entry>-3 CH-</entry></row><row><entry></entry><entry>CH<sub>3</sub></entry></row><row><entry>25</entry><entry></entry></row><row><entry></entry></row><row><entry></entry></row></tbody></tgroup></table></p> <p>Besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet und R für</p> <p>OH</p> <p>, </p> <p>CH-CH-</p> <p>steht, insbesondere Verbindungen mit der absoluten Konfiguration 5R, 6S, SR.</p> <p> 35</p> <p>28.3ti&gt;i933*li9O36</p> <p>M/24 18 9</p> <p>Erfindungsgemäß insbesondere bevorzugt sind die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel</p> <p>OH</p> <p>(R)</p> <p>— S A</p> <p>TCOOR'</p> <p>worin R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe bedeutet mit der Maßgabe, daß auch ein Gegenion vorhanden ist,, wenn R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet, und worin der Rest der Formel</p> <p>für</p> <p>(a) -SCH.</p> <p>(b) -SCH<sub>2</sub>CH</p> <p>-SCH</p> <p>(d)</p> <p>-SCH</p> <p>28.SER-i9a3*119O36</p> <p>M/24 189 -91b-</p> <p>CH.</p> <p>CH.</p> <p>(g)</p> <p>-SCH.</p> <p>CH</p> <p>CH</p> <p>(f) -SCH,</p> <p>(h)</p> <p>CH</p> <p>-SCH,</p> <p>-CH.</p> <p>CH</p> <p>(k)</p> <p>-SCH</p> <p>I CH<sub>3</sub>(1)</p> <p>ί<sup>Η</sup>3 /Γ~^<sub>β</sub> -SCH—( N CH.</p> <p>(m)</p> <p>CH-</p> <p>-SCH,</p> <p>0 Q C C D <i>λ </i>Π 3 T ^ <i>A A i\i\ O η</i></p> <p>M/24 189</p> <p>-91c-</p> <p>worin das HNMR (D<sub>3</sub>O)-Spektrum charakteristische Peaks zeigt bei .</p> <p>&lt;5: 1.23(3H, d, J=6.4 Hz), 3.12(2H, g, J=I.4, 8.9 Hz), 3.39(IH, q, J=2.7, 6.0 Hz), 4.07-4.68(10H<sub>7</sub> m) , 8.19(1H, s);</p> <p>(q) -SCH</p> <p>worin das HNMR (D-O)-Spektrum charakteristische Peaks zeigt bei</p> <p>6: 1.23(3H, d, J=6. 4 Hz), 3.15(2H, g/j=3.7<sub>/</sub> 9.0 Hz), 3.37(1H, <i>q, </i>J=2.6, 6.0 Hz), 3.9 5-4.65 (1OH., m) , S.62QH, s) ;</p> <p>Cr)</p> <p>-SCH</p> <p><i><sup>2</sup> Tl</i></p> <p>(S)</p> <p>-SCH</p> <p>CH.</p> <p>(ν)</p> <p>(U)</p> <p>CH.</p> <p>-SCH.</p> <p>N-CH.</p> <p>oder</p> <p>CH.</p> <p>M/24 189 -9Id-</p> <p>Am meisten bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Rest der Formel</p> <p>^<sub>5</sub></p> <p>einen Rest der Formel 10</p> <p>darstellt.</p> <p>Von diesen Verbindungen sind insbesondere solche bevorzugt, worin A für -(CH-) - und η für 1 oder 2 stehen. Insbe-2Q sondere bevorzugt sind solche, bei denen A für -CH-,-steht und worin</p> <p>1 8</p> <p>(a) R und R zusammen für</p> <p>5 2-v</p> <p>stehen oder</p> <p><sub>8</sub></p> <p>(b) R ein Wasserstoffatom bedeutet und R für ein Wasserstoff atom, CH CH--,</p> <p>CH CH OH OH</p> <p>steht.</p> <p>29.3^1933*119036</p> <p>M/24 189</p> <p>-9Ie-</p> <p>Besonders bevorzugt sind Verbindungen, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet und R für</p> <p>OH</p> <p>CH<sub>3</sub>CH-</p> <p>steht, insbesondere Verbindungen mit der absoluten Konfiguration 5R, 6S, 8R.</p> <p>Die erfindungsgemäßen Carbapenem-Derivate der allgemeinen Formel I werden aus Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III</p> <p>COOR</p> <p>III</p> <p>erhalten, worin </p> <p>R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen</p> <p>2 ' und R eine übliche leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe bedeutet. Derartige Verbindungen der allgemeinen Formel I sind beispielsweise in der Europäischen Patentanmeldung 38 869 (Verbindung 2) <sup>und</sup> ^<sup>n der</sup> Europäischen Patentanmeldung 54 917 beschrieben. Sie können nach den dort beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt werden. '</p> <p>M/24 189 -9If-</p> <p>Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen</p> <p>sind wirksame Antibiotika, gegen verschiededene gram-positive und gram-negative Bakterien. Sie können auch beispielsweise als Tierfutterzusätze zur Wachstumsförderung, als Konservierungsmittel für Nahrungsmittel, als Bakterizide für industrielle Anwendungen, z.B. in Anstrichmittel auf Wasserbasis oder im Weißwasser von Papiermühlen zur Inhibierung des Wachstums gefährlicher Bakterien, <i>IQ </i>und als Desinfizierungsmittel zur Zerstörung oder Wachstumsinhibierung gefährlicher Bakterien auf ärztlichen und zahnärztlichen Instrumenten eingesetzt werden. Diese Verbindungen sind jedoch insbesondere zur Bekämpfung der durch gram-positive oder gram-negative Bakterien verursachten Infektionskrankheiten bei Mensch und Tieren geeignet.</p> <p>Die erfindungsgemäßen pharmazeutisch aktiven Verbindungen können entweder alleine oder als pharmazeutische</p> <p>2Q Mittel formuliert verwendet werden. Diese pharmazeutischen Mittel enthalten zusätzlich zu der aktiven Carbapenem-Verbindung einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein Verdünnungsmittel. Die Verbindungen können auf verschiedene Weise verabreicht werden. Sie können beispielsweise oral, topisch oder parenteral (z.B. intravenös oder intramuskuläre Injektion) verabreicht werden. Die pharmazeutischen Mittel können in fester Form vorliegen, beispielsweise als Kapseln, Tabletten, Pulvern oder dgl. Sie können auch in flüssiger Form vorliegen,</p> <p>^q beispielsweise als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Zusammensetzungen für Injektionszwecke - die bevorzugte Verabreichungsart - können als Einheitsdosis in Ampullen oder in Mehrfachdosiscontainern hergestellt werden. Sie können Formulierungsmittel, beispielsweise</p> <p>oc Suspendierungs-, Stabilisierungs- und Dispergierungsmittel, enthalten. Die Mittel bzw. die Zusammensetzungen können in gebrauchsfertiger Form oder in Pulverform zur</p> <p>-92-</p> <p>Rekonstitution zürn Verabreichungszeitpunkt mit einem geeigneten Träger, beispielsweise sterilem Wasser, vorliegen.</p> <p>Die zu verabreichende Dosierung hangt größtenteils ab von der speziellen Verbindung, die verwendet wird, der Verabreichungsart, der Natur und dem Zustand des Wirtes</p> <p><i>IQ </i>und dem zu bekämpfenden Organismus und dessen Situs.</p> <p> Die Auswahl der insbesondere bevorzugten Dosierung und die Verabreichungsart bzw. der Weg der Verabreichung wird dem Arzt überlassen. Im allgemeinen jedoch werden die Verbindungen parenteral oder oral an Sauger in einer</p> <p>lg Menge von etwa 5 bis 200 mg/kg/Tag verabreicht. Man verabreicht im allgemeinen in getrennten Dosen, d.h. dreibis viermal pro Tag.</p> <p>Die folgenden, anhand von in vitro und in vivo-Tests 2Q erhaltenen biologischen Daten verdeutlichen die große antibakterielle Breitbandaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ferner auch eine geringe Toxizität.</p> <heading><u>In Vitro-Aktivität</u></heading> <p>Proben der nach den Beispielen 1-3 hergestellten Carbapenem- Verbindung wurden in Wasser gelöst und mit Nährbrühe verdünnt. Gegenüber den gezeigten Mikroorganismen wurden die folgenden minimalen Inhibierungskonzentrationen (Miminum Inhibitory Concentrations, M.I.C.) gefunden, ausgedrückt als <i>ug/ml. </i>Diese Werte wurden bestimmt durch Röhrchenverdünnung nach Inkubation über Nacht bei 37°C. In den folgenden Tabellen sind auch die Werte für die Vergleichsverbindung N-Formimidoylthienamycin angegeben.</p> <p><i>η r η </i>.A«_</p> <p>-93-</p> <p>In Vitro-Aktivität der Carbapenem-<u>Verbindung des Beispiels</u></p> <p><u>MIC ( </u><i><u>u</u></i><u>g/ml)</u></p> <p>N-Formimidoyl-</p> <heading><u>Organismus des Beispiels 1 Thienamycin</u></heading> <p>!0 <u>S. pneumoniae</u> A-9585 0,25 0,004</p> <p><u>S. pyogenes</u> A-9604 0,06 0,001</p> <p><u>S. aureus</u> A-9537 0,13 0,004</p> <p><u>S. aureus</u></p> <p>+ 50% Serum A-9537 0,03 0,016</p> <p><u>S. aureus</u></p> <p>15 (Pen-res.) A-9606 0,06 0,008</p> <p><u>S. aureus</u></p> <p>(Meth-res.) A15097 4 0,5</p> <p><u>S. faecalis</u> A20688 0,5 0,5 E. coli</p> <p><table><tgroup cols="2"><tbody><row><entry></entry><entry>Verbindung des Beispiels 1</entry></row><row><entry>A-9585</entry><entry>0,25</entry></row><row><entry>A-9604</entry><entry>0,06</entry></row><row><entry>A-9537</entry><entry>0, 13</entry></row><row><entry>A-9537</entry><entry>0,03</entry></row><row><entry>A-9606</entry><entry>0,0 6</entry></row><row><entry>A15097</entry><entry>4</entry></row><row><entry>A20688</entry><entry>0,5</entry></row><row><entry>A15119</entry><entry>0,06</entry></row><row><entry>A15119</entry><entry>-</entry></row><row><entry>A15119</entry><entry>-</entry></row><row><entry>A20341-1</entry><entry>0,03</entry></row><row><entry>A20341-1</entry><entry>-</entry></row><row><entry>A20341-1</entry><entry></entry></row></tbody></tgroup></table></p> <p>20 (ίο <sup>4</sup>Verd.) A15119 0,06 0,016</p> <p><u>E. coli</u></p> <p>10~<sup>3</sup>) A15119 - 0,03</p> <p>E. coli</p> <p>0, 06 25 ε. coli</p> <p>0,03 E. coli</p> <p>0,03 <u>E. coli</u> 30 (10~<sup>2</sup>) A20341-1 - 0,13</p> <p>-94-</p> <p>Fortsetzung der antibakteriellen Aktivität der <u>Carbapenem-Verbindung des Beispi</u>els 1</p> <p>g/ml</p> <p><table><tgroup cols="5"><tbody><row><entry>Organismus</entry><entry>pneumoniae</entry><entry>A-9664</entry><entry>Verbindung des Beispiels 1</entry><entry>N-Formimidoyl- Thienamycin</entry></row><row><entry>K.</entry><entry>pneumoniae</entry><entry>A20468</entry><entry>0,25</entry><entry>0,13</entry></row><row><entry>K.</entry><entry>mirabilis</entry><entry>A-9900</entry><entry>0,25</entry><entry>0,06</entry></row><row><entry>P.</entry><entry>vulgaris</entry><entry>A21559</entry><entry>0, 13</entry><entry>0,06</entry></row><row><entry>P.</entry><entry>morganii</entry><entry>A15153</entry><entry>0,13</entry><entry>0,03</entry></row><row><entry>P.</entry><entry>rettgeri</entry><entry>A2242.4</entry><entry>0,13</entry><entry>0,13</entry></row><row><entry>P.</entry><entry>marcescens</entry><entry>A20019</entry><entry>0,25</entry><entry>0,25</entry></row><row><entry>S.</entry><entry>cloacae</entry><entry>A-9569</entry><entry>' 0,13</entry><entry>0,03</entry></row><row><entry>E.</entry><entry>cloacae</entry><entry>A-9656</entry><entry>0,13</entry><entry>0,06</entry></row><row><entry>E.</entry><entry>aeruginosa</entry><entry>A-9843A</entry><entry>0, 13</entry><entry>0,06</entry></row><row><entry>P.</entry><entry>aeruginosa</entry><entry>A21213</entry><entry>4</entry><entry>1</entry></row><row><entry>P.</entry><entry>influenzae</entry><entry>A-9833</entry><entry>1</entry><entry>0,25</entry></row><row><entry>H.</entry><entry>influenzae</entry><entry>A20178</entry><entry>16</entry><entry>16</entry></row><row><entry>H.</entry><entry>influenzae</entry><entry>A21518</entry><entry>32</entry><entry>32</entry></row><row><entry>H.</entry><entry>influenzae</entry><entry>A21522</entry><entry>16</entry><entry>32</entry></row><row><entry>H.</entry><entry>fragilis</entry><entry>A22862</entry><entry>8</entry><entry>32</entry></row><row><entry>B.</entry><entry>fragilis</entry><entry>A22053</entry><entry>0, 03</entry><entry>0,016</entry></row><row><entry>B.</entry><entry>fragilis</entry><entry>A22696</entry><entry>0,03</entry><entry>0,06</entry></row><row><entry>B.</entry><entry>fragilis</entry><entry>A22863</entry><entry>0,25</entry><entry>0,13</entry></row><row><entry>B.</entry><entry></entry><entry>0/03</entry><entry>1</entry></row></tbody></tgroup></table></p> <p>R 1983-119036</p> <p>-95-</p> <p>Antibakterielle In Vitro-Aktivitat der</p> <p><table><tgroup cols="4"><tbody><row><entry></entry><entry>Carbapenem-Verbindung des Beispiels 2</entry><entry>Verbindung Beispiels 1</entry><entry>MIC (/Jg(HiI) N-Formimidoyl- Thienamycin</entry></row><row><entry>5</entry><entry>Organismus - <sup>des</sup></entry><entry>. 0.001</entry><entry>0.002</entry></row><row><entry></entry><entry>S. pneumoniae A-9585</entry><entry>0.001</entry><entry>0.002</entry></row><row><entry></entry><entry>S. pyoqenes A-9604</entry><entry>0.004</entry><entry>0.004</entry></row><row><entry></entry><entry>S. aureus A-9 5 37</entry><entry>0.016</entry><entry>0.016</entry></row><row><entry>1Ü</entry><entry>S. aureus A-9537</entry><entry>0.008</entry><entry>0.008</entry></row><row><entry></entry><entry>+50%.serum S. aureus A-9 60 6</entry><entry>8</entry><entry>4 "</entry></row><row><entry></entry><entry>(Pen-res.) S. aureus A 15097</entry><entry>0.25</entry><entry>0.5</entry></row><row><entry>Ib</entry><entry>(Meth.-res.J. S. faecalis A 20688</entry><entry>0.016</entry><entry>0.016</entry></row><row><entry></entry><entry>E. coli A 15119</entry><entry>0.016</entry><entry>0.03</entry></row><row><entry></entry><entry>E. coli A 20341-1</entry><entry>0.06</entry><entry>0.06</entry></row><row><entry></entry><entry>K. pneumoniae A9 6 64</entry><entry>0.13</entry><entry>0.13</entry></row><row><entry>20</entry><entry>K. Dneumoniae .A2046 8</entry><entry>0.03</entry><entry>0.06</entry></row><row><entry></entry><entry>P. mirabilis A9900</entry><entry>0.016</entry><entry>0.03</entry></row><row><entry></entry><entry>P. vulgaris A2155 9</entry><entry>0.06</entry><entry>0.13</entry></row><row><entry></entry><entry>P. morganii A15153</entry><entry>0.13</entry><entry>0,13</entry></row><row><entry></entry><entry>P-. rettgeri A22424</entry><entry>0.03</entry><entry>0.03</entry></row><row><entry>25</entry><entry>S. marcescens A20019</entry><entry>0.13</entry><entry>0.06</entry></row><row><entry></entry><entry>E. cloacae A9659</entry><entry>0.25</entry><entry>0.06</entry></row><row><entry></entry><entry>E. cloacae A9656</entry><entry>8</entry><entry>1</entry></row><row><entry></entry><entry>P. aeruginosa A9 84 3A</entry><entry>2</entry><entry>0.25</entry></row><row><entry></entry><entry>P. aeruginosa A21213</entry></row></tbody></tgroup></table></p> <p>-96-</p> <p>In Vivo-Aktivität</p> <p>Die folgende Tabelle zeigt die therapeutische in vivo-Wirksamkeit der Verbindung des Beispiels 1 und von N-Formimidoylthienamycin nach intramuskulärer Verabreichung an Mäuse, die experimentell mit verschiedenen Organismen infiziert worden waren. Der PD „-Wert (erforderliche Dosis in mg/kg, um 50 % der infizierten Mäuse zu schützen' ist aufgeführt).</p> <p>PD<sub>[</sub>-<sub>f</sub>,-Wert bei Intramuskulärer <u>Behandlung infizierter Mäuse</u></p> <heading><u>Organismus</u></heading> <p><u>P. mirabilis</u> A-9900</p> <p><u>P. aeruginosa</u> A-9843a</p> <p><u>P. aeruginosa</u> A-20481</p> <p><u>P. aeruginosa</u> A-2059</p> <p><u>S. aureus</u> A-9606</p> <p><u>S. faecalis</u> A-20688</p> <p><u>E. coli</u> A-15119</p> <p><u>K. pneumoniae</u> A-9964</p> <p>PD <sub>0</sub>-Behandlung <u>(mg/kg)</u></p> <p><table><tgroup cols="3"><tbody><row><entry>Challenge (Anzahl der Organismen )</entry><entry>Verbindung des Beispiels 1</entry><entry>N-Formimi- doyl- Thienamycin</entry></row><row><entry>"3,6 X 10<sup>6</sup></entry><entry>3,3</entry><entry>3*/15*</entry></row><row><entry>5,5 X 10<sup>4</sup></entry><entry>0,3</entry><entry>0,5*</entry></row><row><entry>5,4 X 10<sup>4</sup></entry><entry>0,63</entry><entry>0,4*</entry></row><row><entry>1,4 X 10<sup>5</sup></entry><entry>0,7</entry><entry>0, 18*</entry></row><row><entry>6, 6 X 10<sup>8</sup></entry><entry>O, 09</entry><entry>0,07*</entry></row><row><entry>2,3 X 10<sup>8</sup></entry><entry>3,3</entry><entry>2,8*</entry></row><row><entry>6,2 X 10<sup>6</sup></entry><entry>0,6</entry><entry>2,5*</entry></row><row><entry>5,1 X 10<sup>6</sup> .</entry><entry>2,5</entry><entry>2,2*</entry></row></tbody></tgroup></table></p> <p>23.SERi933*il9O36</p> <p>-97-</p> <p>Historische Daten Behandlungsplan:</p> <p>Außer bei</p> <p><u>coli</u> A15119 und</p> <p><u>K. pneumoniae</u> A9964 wurden die Mäuse i.m. 0 und 2 Stunden nach der Infektion mit den Medikamenten behandelt. Bei E^ <u>coli</u> und <u>K. pneumoniae</u> wurden die Mäuse 1 und 3,5 Stunden nach der Infektion behandelt. Für jeden Test wurden 5 Mäuse pro Dosis verwendet.</p> <p>Toxizität</p> <p><i>Es </i>wurde die Toxizität der Verbindung des Beispiels 1 nach intrakranialer Verabreichung an Mäuse bestimmt. Die entsprechenden Daten sind in der folgenden Tabelle gezeigt.</p> <p>*LD</p> <heading><u>Verbindung</u></heading> <p>Verbindung des Beispiels 1 N-Formimidoyl-Thienamycin</p> <p>50 <u>(mg/kg)</u></p> <p>14</p> <p>32 Toxizität Nach Intrakranialer <u>Verabreichung an Mäuse</u></p> <p>Höchste Dosis (mg/kg) Ohne Klinische Anzeichen für Toxizität</p> <p><u>* Durchschnitt von 25/Mäuse/Verbindung</u></p> <p>OD ΠΓΠ</p> <p>-98-</p> <p>Blutspiegelwerte bei Mäusen <u>Nach Intramuskulärer Verabreichung</u></p> <p>Die Blutspiegelwerte und die Halbwertszeit der Verbindung des Beispiels 1 nach intramuskulärer Verabreichung von 20 mg/kg -an Mäuse ist in der folgenden Tabelle gezeigt.</p> <p><u>Blutspiegelwerte </u><i><u>[g </u></i><u>g/ml)</u></p> <p><u>Verbindung</u> 10 20 30 45 60 90 *tl/2 **AUC 15</p> <p><u>Minuten nach Verabreichung</u> (Min) <i><u>(u</u></i><u>g,h/ml)</u></p> <p>Verbindung des Beispiel 1 14 10,8 6,8 2,6 0,8 &lt;0,6 10 6,3</p> <p>N- Formimidoy 1-</p> <p>Thienamycin 12,6 9,9 7,3 2,6 0,7 &lt;0,3 9' 6</p> <p></p> <p>Die Verbindungen wurden in einem 0,1 M-Phosphatpuffer</p> <p>(pH 7) solubilisiert.</p> <p>Die Werte stammen von einem einzelnen Test; es wurden</p> <p>4 Mäuse pro Verbindung verwendet.</p> <p>* tl/2 bezeichnet die .Halbwertszeit in Minuten</p> <p>** AUC bezeichnet die Fläche unter der Kurve</p> <p>-99-</p> <heading><u>Rückgewinnung aus dem Urin</u></heading> <p>Die folgende Tabelle zeigt die Rückgewinnung aus dem Urin der Verbindung des Beispiels 1 nach intramuskulärer Verabreichung (20 mg/kg) an Mäuse.</p> <p>,Q Rückgewinnung aus dem Urin nach</p> <p>Intramuskulärer Verabreichung <u>von 20 mg/kg an Mäuse '</u></p> <p>Prozentsatz der zurückgewonnen Dosis 0-3 3-6 6-24 0-24</p> <heading><u>Verbindung Stunden nach der Verabreichung</u></heading> <p>Verbindung des</p> <p>Beispiels 1 26,1 0,5 0,1 26,7 _+ 6,7</p> <p> N-Formimidoyl- <i><sup>Aü</sup></i>Thienamycin 12,1 0,1 &lt;0,l 12,2 + 3,6 '</p> <p>Die Verbindungen wurden in einem 0,1 M Phosphatpuffer (pH 7) solubilisiert. Die Werte stammen von einzelnen</p> <p>Test; 4 Mäuse pro Verbindung wurden verwendet. 25</p> <p>23 SfP IQ 3 Q-, <i>λ </i>η</p> <p>-100-</p> <p>5 <u>Zusätzliche Biologische Daten</u></p> <heading><u>In Vitro-Aktivität</u></heading> <p>Proben der unten aufgeführten (siehe die Nummern der -^q Beispiele) Carbapenem-Verbindungen wurden in Wasser gelöst und mit Nährbrühe verdünnt. Für diese Verbindungen wurden die nachstehenden minimalen Inhibierungskonzentrationen (Minimum Inhibitory Concentrations (M.I.C.)) gefunden, bestimmt durch Röhrchenverdünnung bei Inkubation über , c Nacht bei 37 "C. In den Tabellen sind auch die entsprechenden Werte für die Vergleichsverbindung N-Formimidoyl-Thienamycin mit aufgeführt.</p> <p>9 P ςμΟ -fQq α 4. <i>α -i η η on</i></p> <p><table><tgroup cols="12"><tbody><row><entry></entry><entry>pneumoniae</entry><entry>coli</entry><entry>ω O</entry><entry>to cn</entry><entry>Beisp.</entry><entry>to O</entry><entry>MIC</entry><entry>I—' cn</entry><entry>O</entry><entry>MK</entry><entry>cn</entry></row><row><entry></entry><entry>pyogenes</entry><entry>coli</entry><entry></entry><entry></entry><entry>0,002</entry><entry>4 Beisp.5</entry><entry>Ug/ml)</entry><entry></entry><entry>0</entry><entry></entry></row><row><entry>ω cn</entry><entry>faecalis</entry><entry>pneumoniae</entry><entry></entry><entry>Beisp. 3</entry><entry>0,001</entry><entry>0.004</entry><entry>Beisp. 6</entry><entry>Beisp. 7</entry><entry>0</entry><entry>0787*</entry></row><row><entry></entry><entry>aureus</entry><entry>pneumoniae</entry><entry>A-9585</entry><entry>0,002</entry><entry>0,5</entry><entry>0,004</entry><entry>0,004</entry><entry>0,004</entry><entry>• o</entry><entry>.002</entry></row><row><entry>Organismus</entry><entry>aureus 50% Serum</entry><entry>cloacae</entry><entry>A-9604</entry><entry>0,002</entry><entry>0,008</entry><entry>0,25</entry><entry>0,004</entry><entry>0,004</entry><entry>0</entry><entry>,002</entry></row><row><entry>S.</entry><entry>S. aureus (Pen-res)</entry><entry>cloacae</entry><entry>A20688</entry><entry>0,5</entry><entry>0,03</entry><entry>0,004</entry><entry>0,5</entry><entry>0,13</entry><entry>0</entry><entry>,5</entry></row><row><entry>S.</entry><entry>S. aureus (Meth-res)</entry><entry>mirabilis</entry><entry>A-9537 </entry><entry>0,016</entry><entry>0,016</entry><entry>0,016</entry><entry>0,03</entry><entry>0,008</entry><entry>0</entry><entry>,004</entry></row><row><entry>S.</entry><entry>E.</entry><entry>vulgaris</entry><entry>A-9537</entry><entry>0,016</entry><entry>4</entry><entry>0,008</entry><entry>0,06</entry><entry>0,03</entry><entry>4</entry><entry>,016</entry></row><row><entry>S.</entry><entry>E.</entry><entry>morganii</entry><entry>A-9606</entry><entry>0,016</entry><entry>0,016</entry><entry>8</entry><entry>0,03</entry><entry>0,016</entry><entry>0</entry><entry>,008</entry></row><row><entry>S.</entry><entry>K.</entry><entry>rettgeri</entry><entry>A15097</entry><entry>4</entry><entry>0,016</entry><entry>0,016</entry><entry>4</entry><entry>2</entry><entry>0</entry><entry></entry></row><row><entry>K.</entry><entry>marcescens</entry><entry>A15119</entry><entry>0,03</entry><entry>0,03</entry><entry>0,016</entry><entry>0,06</entry><entry>0,004</entry><entry>0</entry><entry>,016</entry></row><row><entry>E.</entry><entry>A20341-1</entry><entry>0,016</entry><entry>0,03</entry><entry>0,03</entry><entry>0,06</entry><entry>0,004</entry><entry>0</entry><entry>,03</entry></row><row><entry>E.</entry><entry>A-9664</entry><entry>0,06</entry><entry>0,03</entry><entry>0,06</entry><entry>0,13</entry><entry>0,016</entry><entry>0</entry><entry>,06</entry></row><row><entry>P.</entry><entry>A20468</entry><entry>0,06</entry><entry>0,06</entry><entry>0,06</entry><entry>0,25</entry><entry>0,016</entry><entry>0</entry><entry>,13</entry></row><row><entry>P.</entry><entry>A-9659</entry><entry>0,13</entry><entry>0,06</entry><entry>0,13</entry><entry>0,25</entry><entry>0,016</entry><entry>0</entry><entry>,06</entry></row><row><entry>M.</entry><entry>A-9656</entry><entry>0,13</entry><entry>0,016</entry><entry>0,03</entry><entry>0,25</entry><entry>0,016</entry><entry>0</entry><entry>,06</entry></row><row><entry>P.</entry><entry>A-9900</entry><entry>0,13</entry><entry>0,016</entry><entry>0,016</entry><entry>0,025</entry><entry>0,016</entry><entry>0</entry><entry>,06</entry></row><row><entry>S.</entry><entry>A21559</entry><entry>0,016</entry><entry>0,13</entry><entry>0,06</entry><entry>0,06</entry><entry>0,008</entry><entry>0</entry><entry>,03</entry></row><row><entry>A15153</entry><entry>0,13</entry><entry>0,03</entry><entry>0,13</entry><entry>0,13</entry><entry>0,016</entry><entry>0</entry><entry>,13</entry></row><row><entry>A22424</entry><entry>0,25</entry><entry>0,06</entry><entry>0,25</entry><entry>0,06</entry><entry>,13</entry></row><row><entry>A20019</entry><entry>0,016</entry><entry>0,13</entry><entry>0,008</entry><entry>,03</entry></row><row><entry></entry><entry></entry></row><row><entry></entry><entry></entry></row></tbody></tgroup></table></p> <p><table><tgroup cols="11"><tbody><row><entry></entry><entry>aeruginosa A-9843a</entry><entry>Beisp.</entry><entry>,5</entry><entry>to Cn</entry><entry>Beisp.</entry><entry>,13</entry><entry>to O</entry><entry>cn</entry><entry><i>\—'</i> O</entry><entry>cn</entry></row><row><entry>ω ω σι ο</entry><entry>aeruginosa A21213</entry><entry>2</entry><entry></entry><entry></entry><entry>2</entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry></row><row><entry>Fortsetzung</entry><entry>influenzae A-9833</entry><entry>0</entry><entry></entry><entry>3</entry><entry>0</entry><entry></entry><entry>4 Beisp. 5</entry><entry>Beisp. 6</entry><entry>Beisp.</entry><entry>7 MK0787*</entry></row><row><entry></entry><entry>influenzaeA21518</entry><entry>2</entry><entry>,25</entry><entry></entry><entry>2</entry><entry>,06</entry><entry>4</entry><entry>8</entry><entry>1</entry><entry>0,25</entry></row><row><entry>P.</entry><entry>fragilis A22862</entry><entry>2</entry><entry></entry><entry></entry><entry>2</entry><entry>,5</entry><entry>2</entry><entry>1</entry><entry>0,25</entry><entry>0,25</entry></row><row><entry>P.</entry><entry>fragilis A22696</entry><entry>0</entry><entry></entry><entry>0</entry><entry>4</entry><entry>&gt;32</entry><entry>&gt;3 2</entry><entry>16</entry></row><row><entry>H.</entry><entry></entry><entry>0</entry><entry></entry><entry>0</entry><entry>4</entry><entry>&gt;32</entry><entry>&gt;32</entry><entry>16</entry></row><row><entry>H.</entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry>0,03</entry><entry>0,03</entry><entry>0,016</entry><entry>0,06</entry></row><row><entry>B.</entry><entry></entry><entry></entry><entry>0,25</entry><entry>0,25</entry><entry>0,25</entry><entry>0,13</entry></row><row><entry>B.</entry><entry></entry><entry></entry></row><row><entry></entry><entry></entry></row><row><entry></entry></row><row><entry></entry></row></tbody></tgroup></table></p> <p>to * N-Formimidoyl Thienamycin '</p> <p>MIC</p> <p><table><tgroup cols="13"><tbody><row><entry></entry><entry>ω</entry><entry>pneumoniae</entry><entry>aureus</entry><entry>coli</entry><entry>ω</entry><entry>to</entry><entry>to</entry><entry>Cn</entry><entry>»—*</entry><entry>cn</entry><entry>0787*</entry><entry>I O</entry></row><row><entry></entry><entry>σι</entry><entry>pyogenes</entry><entry>(Meth-res)</entry><entry>coli</entry><entry>O</entry><entry>Oi</entry><entry>O</entry><entry>Beisp.10</entry><entry>Q</entry><entry>MK</entry><entry>002</entry><entry>OJ I</entry></row><row><entry></entry><entry>Organismus</entry><entry>faecalis</entry><entry>E.</entry><entry>pneumoniae</entry><entry></entry><entry>Beisp. 8</entry><entry>Beisp.9</entry><entry>0,001</entry><entry>Beisp.11</entry><entry>ο,</entry><entry>002</entry><entry></entry></row><row><entry></entry><entry>S.</entry><entry>aureus</entry><entry>E.</entry><entry>pneumoniae</entry><entry>A-9585</entry><entry>0,002</entry><entry>0,001</entry><entry>0,001</entry><entry>0,002</entry><entry>ο,</entry><entry>25</entry><entry></entry></row><row><entry></entry><entry>S.</entry><entry>aureus</entry><entry>K.</entry><entry>. cloacae</entry><entry>A-9604</entry><entry>. 0,002</entry><entry>0,001</entry><entry>0,25</entry><entry>0,002</entry><entry>ο,</entry><entry>002</entry><entry></entry></row><row><entry></entry><entry>S.</entry><entry>50 % Serum</entry><entry>K.</entry><entry>, cloacae</entry><entry>A20688</entry><entry>0,5</entry><entry>0,13</entry><entry>0,008</entry><entry>0,5</entry><entry>ο,</entry><entry>016</entry><entry></entry></row><row><entry></entry><entry>S.</entry><entry>aureus</entry><entry>E.</entry><entry>. mirabilis</entry><entry>A-9537</entry><entry>0,008</entry><entry>0,004</entry><entry>0,06</entry><entry>0,004</entry><entry>ο,</entry><entry></entry><entry></entry></row><row><entry></entry><entry>S.</entry><entry>(Pen-res)</entry><entry>E.</entry><entry>. vulgaris</entry><entry>A.9537</entry><entry>0,03</entry><entry>0,008</entry><entry></entry><entry>0,016</entry><entry></entry><entry>008</entry><entry></entry></row><row><entry></entry><entry>+</entry><entry>S.</entry><entry>P.</entry><entry>.morganii</entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry>0,008</entry><entry></entry><entry>ο,</entry><entry></entry><entry></entry></row><row><entry></entry><entry>S.</entry><entry>P.</entry><entry>. rettgeri</entry><entry>A-9606</entry><entry>0,03</entry><entry>0,008</entry><entry></entry><entry>0,016</entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry></row><row><entry></entry><entry>M.</entry><entry>. 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TTJ</entry><entry>A-9664</entry><entry>0,03</entry><entry>0,016</entry><entry>0,13</entry><entry>0,03</entry><entry>ο,</entry><entry>r13</entry></row><row><entry>.O <i>Xj</i></entry><entry>A20468</entry><entry>0,13</entry><entry>0,03</entry><entry>0,13</entry><entry>0,13</entry><entry>O<sub>1</sub></entry><entry><sub>r</sub>06</entry></row><row><entry>Λ.} -χ-</entry><entry>A-9659</entry><entry>0,13</entry><entry>0,03</entry><entry>0,13</entry><entry>0,06</entry><entry>ο,</entry><entry>,03</entry></row><row><entry></entry><entry>A-9656</entry><entry>0,06</entry><entry>0,03</entry><entry>0,13</entry><entry>0,13</entry><entry>ο,</entry><entry>,016</entry></row><row><entry>£&gt;</entry><entry>A-9900</entry><entry>0,13</entry><entry>0,016</entry><entry>0,016</entry><entry>0,03</entry><entry>0</entry><entry>,06</entry></row><row><entry></entry><entry>A21559</entry><entry>0,03</entry><entry>0,008</entry><entry>0,13</entry><entry>. 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<p>N-Formimidoyl Thienamycin</p> <p><table><tgroup cols="7"><tbody><row><entry>ω cn</entry><entry>ω O</entry><entry>to CJi</entry><entry>to ° MIC <i>(\ig,</i></entry><entry>/mir</entry><entry>1—' O</entry><entry>MK 0787* 0,002</entry></row><row><entry>Organismus S. pneumoniae</entry><entry>A-9585</entry><entry>Beisp. 12 0,002</entry><entry>Beisp. 13 0,0005</entry><entry>Beisp. 14 0,0005</entry><entry>0,002</entry></row><row><entry>S. pyogenes</entry><entry>A-9604</entry><entry>0,004</entry><entry>0,0005</entry><entry>0,0005</entry><entry>0,25</entry></row><row><entry>S. faecalis</entry><entry>A20688</entry><entry>0,5</entry><entry>0,13</entry><entry>0,13</entry><entry>0,002</entry></row><row><entry>S. aureus</entry><entry>A-9537</entry><entry>0,008</entry><entry>0,008</entry><entry>0,008</entry><entry>0,008</entry></row><row><entry>S. aureus +50 % Serum</entry><entry>A-9537</entry><entry>0,016</entry><entry>0,016</entry><entry>0,03</entry><entry>0,008</entry></row><row><entry>S. aureus (Pen-res)</entry><entry>A-9606</entry><entry>0,03</entry><entry>0,008</entry><entry>0,016</entry><entry>'—</entry></row><row><entry>S. aureus (Meth-res)</entry><entry>A15097</entry><entry>—.—</entry><entry>--</entry><entry>—</entry><entry>0,016</entry></row><row><entry>E. coli</entry><entry>A15119</entry><entry>0,016</entry><entry>0,004</entry><entry>0,008</entry><entry>0,016</entry></row><row><entry>E. cöli</entry><entry>A20341-1</entry><entry>0,008</entry><entry>0,008</entry><entry>0,008</entry><entry>0,03</entry></row><row><entry>K. pneumoniae</entry><entry>A-9664</entry><entry>0,03</entry><entry>0,03</entry><entry>0,03</entry><entry>0,06</entry></row><row><entry>K. pneumoniae</entry><entry>A20468</entry><entry>0,06</entry><entry>0,13</entry><entry>0,03</entry><entry>0,06</entry></row><row><entry>E. cloacae</entry><entry>A-9659</entry><entry>0,06</entry><entry>0,06</entry><entry>0,03</entry><entry>0,06</entry></row><row><entry>E. Cloacae</entry><entry>A-9656</entry><entry>0,03</entry><entry>0,03</entry><entry>0,03</entry><entry>0,016</entry></row><row><entry>P. mirabilis</entry><entry>A-9900</entry><entry>0,03</entry><entry>0,016</entry><entry>0,016</entry><entry>0,016</entry></row><row><entry>P. vulgaris</entry><entry>A21559</entry><entry>0,016</entry><entry>0,008</entry><entry>0,016</entry><entry>0,06</entry></row><row><entry>M. morganii</entry><entry>A15153</entry><entry>0,06</entry><entry>0,016</entry><entry>0,03</entry><entry>0,13</entry></row><row><entry>P. rettgeri</entry><entry>A22424</entry><entry>0,13</entry><entry>0,25</entry><entry>0,06</entry><entry>0,03</entry></row><row><entry>S. marcescens</entry><entry>A20019</entry><entry>0,03</entry><entry>0,016</entry><entry>0,016</entry><entry>1</entry></row><row><entry>P. aeruginosa</entry><entry>A-9843A</entry><entry>16</entry><entry>32</entry><entry>8</entry><entry>0,13</entry></row><row><entry>P. aeruginosa</entry><entry>A-21213</entry><entry>2</entry><entry>2</entry><entry>0,5</entry></row></tbody></tgroup></table></p> <p>* N-Formimidoyl Thienamycin</p> <p><table><tgroup cols="6"><tbody><row><entry>Cn</entry><entry>Cu O</entry><entry>to cn</entry><entry>° MIC (ug/mlp<sup>1</sup></entry><entry>I—» O</entry><entry>cn</entry></row><row><entry>Organismus</entry><entry></entry><entry>Beisp. 15"A"</entry><entry>Beisp. 15"B"</entry><entry>Beisp. 15<sup>11</sup>C"</entry><entry>MK0787*</entry></row><row><entry>S. pneumoniae</entry><entry>A-9585</entry><entry>0,0005</entry><entry>0,0005</entry><entry>0,0005</entry><entry>0,002</entry></row><row><entry>S. pyogenes</entry><entry>A-9604</entry><entry>0,0005</entry><entry>0,001</entry><entry>0,0003</entry><entry>0,002</entry></row><row><entry>S. faecalis</entry><entry>A20688</entry><entry>0,13</entry><entry>0,5</entry><entry>0,5</entry><entry>0,25</entry></row><row><entry>S. aureus</entry><entry>A-9537</entry><entry>0,03</entry><entry>0,004</entry><entry>0,016</entry><entry>0,004</entry></row><row><entry>S. aureus +50 % Serum</entry><entry>A-9537</entry><entry>0,03</entry><entry>0,016</entry><entry>0,06</entry><entry>0,008</entry></row><row><entry>S. aureus (Pen-res)</entry><entry>A-9606</entry><entry>0,004</entry><entry>0,008</entry><entry>0,03</entry><entry>0,008</entry></row><row><entry>S. aureus (Meth-res)</entry><entry>A15097</entry><entry>--</entry><entry>—</entry><entry>--</entry><entry>—</entry></row><row><entry>E. coli</entry><entry>A15119</entry><entry>0,004</entry><entry>0,008</entry><entry>0,06</entry><entry>0,008</entry></row><row><entry>E. coli</entry><entry>A20341-1</entry><entry>0,004</entry><entry>0,008</entry><entry>0,03</entry><entry>0,016</entry></row><row><entry>K. pneumoniae</entry><entry>A-9664</entry><entry>0,008</entry><entry>0,03</entry><entry>0,06</entry><entry>0,03</entry></row><row><entry>K. pneumoniae</entry><entry>A20468</entry><entry>0,008</entry><entry>0,016</entry><entry>0,13</entry><entry>0,06</entry></row><row><entry>E. cloacae</entry><entry>A-9659</entry><entry>0,016</entry><entry>0,016</entry><entry>0,13</entry><entry>0,13</entry></row><row><entry>E. Cloacae</entry><entry>A-9656</entry><entry>0,016</entry><entry>0,03</entry><entry>0,13</entry><entry>0,13</entry></row><row><entry>P. mirabilis</entry><entry>A-9900</entry><entry>0,008</entry><entry>0,03</entry><entry>0,06</entry><entry>0,06</entry></row><row><entry>P. vulgaris</entry><entry>A21559</entry><entry>0,008</entry><entry>0,008</entry><entry>0,06</entry><entry>0,016</entry></row><row><entry>M. morganii</entry><entry>A15153</entry><entry>0,03</entry><entry>0,06</entry><entry>0,25</entry><entry>0,13</entry></row><row><entry>P. rettgeri</entry><entry>A22424</entry><entry>0,03</entry><entry>0,13</entry><entry>0,25</entry><entry>0,13</entry></row><row><entry>S. marcescens</entry><entry>A20019</entry><entry>0,008</entry><entry>0,016</entry><entry>0,13</entry><entry>0,016</entry></row><row><entry>P. aeruginosa</entry><entry>A-9843A</entry><entry>0,5</entry><entry>2</entry><entry>8</entry><entry>0,5</entry></row><row><entry>P. aeruginosa</entry><entry>A-21213</entry><entry>0,03</entry><entry>0,13</entry><entry>0,5</entry><entry>0,13</entry></row></tbody></tgroup></table></p> <p>* N-Formimidoyl Thienamycin</p> <p>ω cn</p> <p><u>Organismus</u> S. pneumoniae S. pyogenes S. faecalis S. aureus</p> <p>S. aureus +50 % Serum</p> <p>S. aureus (Pen-res)</p> <p>S. aureus (Meth-res)</p> <p>E. coli E. coli K. pneumoniae K. pneumoniae E. cloacae E. Cloacae P. mirabilis P. vulgaris M. morganii P. rettgeri S. marcescens P. aeruginosa P. aeruginosa</p> <p>ω ο</p> <p>A-9585 A-9604 A20688 A-9537 A-9537</p> <p>to cn</p> <p>MIC</p> <p>A15097</p> <p>A15119</p> <p>A20341-1</p> <p>A-9664</p> <p>A20468</p> <p>A-9659</p> <p>A-9656</p> <p>A-9900</p> <p>A21559</p> <p>A15153</p> <p>A22424</p> <p>A20019</p> <p>A-9843A</p> <p>A-21213</p> <p><u>Beisp.</u></p> <p>0,002</p> <p>0,002</p> <p>0,008</p> <p>0,03</p> <p>0,016</p> <p><u>Beisp. 17</u></p> <p>0,016</p> <p>0,016</p> <p><table><tgroup cols="2"><tbody><row><entry>0,016</entry><entry>0,6</entry></row><row><entry>0,016</entry><entry>0,6-</entry></row><row><entry>0,06</entry><entry>0,13</entry></row><row><entry>0,06</entry><entry>0,5</entry></row><row><entry>0,06</entry><entry>2</entry></row><row><entry>0,06</entry><entry>2</entry></row><row><entry>0,06</entry><entry>0,13</entry></row><row><entry>0,03</entry><entry>0,13</entry></row><row><entry>0,13</entry><entry>0,5</entry></row><row><entry>0,25</entry><entry>2</entry></row><row><entry>0,06</entry><entry>0,13</entry></row><row><entry>0,25</entry><entry>&gt;63</entry></row></tbody></tgroup></table></p> <p><u>*MK 0787</u> 0,001 0,001 0,25 0,001 0,008</p> <p>0,002</p> <p>0,13</p> <p>* N-Formimidoyl Thxenamycin 0,008 0,008 0,03 0,06 0,06 0,06 0,016 0,008 0,06 0,06 0,016 0/5</p> <p>0,13</p> <p>CX) COCO</p> <p><u>Organismus</u> S. pneumoniae S. pyogenes S. faecalis S. aureus</p> <p>S. aureus +50 % Serum</p> <p>S. aureus (Pen-res)</p> <p>S. aureus (Meth-res)</p> <p>E. coli E. coli K. pneumoniae K. pneumoniae E. cloacae E. Cloacae P. mirabilis P. vulgaris M. morganii P. rettgeri S. marcescens P. aeruginosa P. aeruginosa</p> <p>ω ο</p> <p>A-9585 A-9604 A20688 A-9537 A-9537</p> <p>A-9606 A15097</p> <p>A15119</p> <p>A20341-1</p> <p>A-9664</p> <p>A20468</p> <p>A-9659</p> <p>A-9656</p> <p>A-9900</p> <p>A21559</p> <p>A15153</p> <p>A22424</p> <p>A20019</p> <p>A-9843A</p> <p>A-21213</p> <p><table><tgroup cols="6"><tbody><row><entry>to Oi</entry><entry>18</entry><entry>° MIC</entry><entry>1—' (ug/mif</entry><entry>O</entry><entry>*MK 0787</entry></row><row><entry>Beisp.</entry><entry></entry><entry>Beisp.</entry><entry>19 Beisp. 20</entry><entry>0,001</entry></row><row><entry>1</entry><entry></entry><entry>0,002</entry><entry>0,06</entry><entry>0,002</entry></row><row><entry>2</entry><entry></entry><entry>0,002</entry><entry>0,13</entry><entry>0,25</entry></row><row><entry>63</entry><entry></entry><entry>0,5</entry><entry>16</entry><entry>0,002</entry></row><row><entry>32</entry><entry></entry><entry>0,004</entry><entry>0,5</entry><entry>0,004</entry></row><row><entry>&gt;63</entry><entry>0,008</entry><entry>2</entry></row><row><entry></entry></row></tbody></tgroup></table></p> <p>CJi</p> <p>&gt;125</p> <p>.16 16 32 63 63 125 32 32 32 32 32 63 63</p> <p>&gt;125</p> <p>1 2 4 4 8</p> <p>16 4 4 8 8 4</p> <p>32 16</p> <p>0,004</p> <p>0,016 0,016 0,03 0,06 0,06 0,06 0,016 0,016 0,06 0,13 0,03 0,5 0,13</p> <p>* N-Formimidoyl Thienamycin</p> <p>. -108-</p> <heading><u>In Vivo-Äktivität</u></heading> <p>Die folgende Tabelle zeigt die therapeutische in vivo-Wirksamkeit einiger erfindungsgemäßer Verbindungen und von N-Formimidoylthienamycin (MK 0787) nach intramuskulärer Verabreichung an Mäuse, die experimentell mit verschiedenen Organismen infiziert wurden. Es sind die PDj-n-Werte angegeben, d.h. die Dosis in mg/kg, die erforderlich ist, um 50 % der infizierten Mäuse zu schützen.</p> <p>ω cn</p> <p>ω ο</p> <p>to ο</p> <p>Cn</p> <p>cn</p> <p>PD-j.j.-Werte bei der Intramuskulären Behandlung infizierter Mäuse</p> <p><u>in mg/kg</u></p> <p><u>S. aureus</u></p> <heading><u>K. pneumoniae</u></heading> <heading><u>P. mirabilis</u></heading> <heading><u>P. aeruginosa</u></heading> <heading><u>P. aeruginosa</u></heading> <p>A9606</p> <p>A15119</p> <p>A9664</p> <p>A9900</p> <p>A9843A</p> <p>A24081</p> <p><u>S_. aureus</u> A9606 <i>L·. </i><u><sup>coli</sup></u> A15119 <u>K. pneumoniae</u> A9664 <i>L·. </i><u>mirabilis</u> A9900 <u>P. aeruginosa</u> A9843A</p> <p>A24081</p> <p>Beispiel Beispiel Beispiel Beispiel Beispiel Beispiel Beispiel MK 07 <u>6</u> 8 <u>9 </u><i><u>' </u></i><u>12</u> 14 <u>15("A") 15 ("B")</u></p> <p>9 0,4 0,19 0,19 1,8 0,45 0,39 0,89 1</p> <p><table><tgroup cols="6"><tbody><row><entry>0,21</entry><entry>0</entry><entry>1,2</entry><entry>,89</entry><entry>Beispiel</entry><entry>0,07</entry></row><row><entry>0,86</entry><entry>1.8</entry><entry>-</entry><entry>7</entry><entry>-</entry></row><row><entry>1.8</entry><entry>7,1</entry><entry>-</entry><entry>0,2</entry><entry>-</entry></row><row><entry>1.4</entry><entry>0,19</entry><entry>-</entry><entry>0,2</entry><entry>-</entry></row><row><entry>0, 19</entry><entry>0, 19</entry><entry>1.8</entry><entry>1</entry><entry>0,45 0</entry></row><row><entry>0,33</entry><entry>Beispiel</entry><entry>-</entry><entry>2,4</entry><entry>-</entry></row><row><entry>Beispiel</entry><entry>4</entry><entry>0,2</entry><entry></entry></row><row><entry>3</entry><entry>0,1</entry><entry>0,1</entry><entry>MK 0787</entry></row><row><entry>0,07</entry><entry>0,4</entry><entry>0,07</entry></row><row><entry>1</entry><entry>3</entry><entry>3</entry></row><row><entry>3</entry><entry>4</entry><entry>3</entry></row><row><entry>2</entry><entry>0,2</entry><entry>9</entry></row><row><entry>0,5</entry><entry>0,2</entry><entry>0,5</entry></row><row><entry>0,8</entry><entry>0,4</entry></row></tbody></tgroup></table></p> <p>-110-</p> <p>PD-;. ..-Werte bei der Intramuskulären Behandlung</p> <p>infizierter Mäuse in mg/kg <u>- Fortsetzung -</u></p> <p><u>S. aureus</u> E^ <u>coli</u></p> <p>ι R üi. <u>pneumoniae</u> P. <u>mirabilis</u> P. <u>aeruginosa</u> A9843A</p> <p><table><tgroup cols="2"><tbody><row><entry>Beispiel</entry><entry>MK 0787</entry></row><row><entry>5</entry><entry>0,07</entry></row><row><entry>0,2</entry><entry>2,2</entry></row><row><entry>4</entry><entry>2,3</entry></row><row><entry>3</entry><entry>9</entry></row><row><entry>10</entry><entry>0,5</entry></row><row><entry>1,6</entry></row><row><entry></entry></row></tbody></tgroup></table></p> <p>Q Q Q Ρ D 1Q a Q * <i>Λ Λ </i>U i i Q ß</p> <p>-111-</p> <heading><u>Blutspiegelwerte bei Mäusen nach Intramuskulärer</u></heading> <heading><u>Verabreichung</u></heading> <p>Die folgende Tabelle zeigt die Blutspiegelwerte und die Halbwertszeit einiger erfindungsgemäßer Verbindungen nach intramuskulärer Verabreichungvon 20 mg/kg an Mäuse.</p> <p>15</p> <p>20</p> <p>25</p> <p>Verbindung</p> <heading>Beispiel 1</heading> <heading>Beispiel 2</heading> <heading>Beispiel 3</heading> <heading>Beispiel 4</heading> <heading>Beispiel 5</heading> <heading>Beispiel 6</heading> <heading>Beispiel 7</heading> <heading>Beispiel 8</heading> <heading>Beispiel 9</heading> <heading>Beispiel 10</heading> <heading>Beispiel 11</heading> <heading>Beispiel 13</heading> <heading>Beispiel 14</heading> <heading>Beispiel 15</heading> <heading>Beispiel 15</heading> <p>Beispiel 15 MK 0787</p> <heading>Beispiel 17</heading> <heading>Beispiel 18</heading> <heading>Beispiel 19</heading> <heading>Beispiel 20</heading> <p>"A" "B" "C"</p> <p>max <i><u>{μ </u></i><u>g/ml)</u></p> <p>14 13,9</p> <p>14,5 15,5</p> <p>17,7</p> <p>19,2</p> <p>18,8</p> <p>16,7</p> <p>20,1</p> <p>14,9</p> <p>14,8</p> <p>15,8</p> <p>16, 7</p> <p>15,9</p> <p>15,1</p> <p>14,6</p> <p>11</p> <p>14,9</p> <p>27</p> <p>28,4</p> <p><table><tgroup cols="3"><tbody><row><entry>*T 1/2</entry><entry>**AÜC</entry><entry>6,3</entry></row><row><entry>(min)</entry><entry>(,Wg.h/ml)</entry><entry>5,3</entry></row><row><entry></entry><entry><i>t</i></entry><entry>6,9</entry></row><row><entry>10</entry><entry>7,7</entry></row><row><entry>9</entry><entry>8,5</entry></row><row><entry>10</entry><entry>11,8</entry></row><row><entry>11</entry><entry>10,5</entry></row><row><entry>9</entry><entry>8,5</entry></row><row><entry>11</entry><entry>9,5</entry></row><row><entry>11</entry><entry>7,4</entry></row><row><entry>12</entry><entry>6,4</entry></row><row><entry>11</entry><entry>7,6</entry></row><row><entry>11</entry><entry>9,5</entry></row><row><entry>11</entry><entry>7,4</entry></row><row><entry>13</entry><entry>7,3</entry></row><row><entry>12</entry><entry>6</entry></row><row><entry>10</entry><entry>3,4</entry></row><row><entry>10</entry><entry>3,9</entry></row><row><entry>10</entry><entry>15,1</entry></row><row><entry></entry><entry>15,6</entry></row><row><entry>6</entry></row><row><entry>16,7</entry></row><row><entry>14</entry></row></tbody></tgroup></table></p> <p>(Die Verbindungen wurden in einem 0,1 M Phosphatpuffer 35 (pH 7) solubilisiert, die Werte basieren auf einem einzelnen Test; 4 Mäuse pro Verbindung.)</p> <p>*T</p> <p><sub>1</sub><i>.</i></p> <p>bezeichnet die Halbwertszeit in Minuten</p> <p>**AUC bezeichnet die Fläche unter der Blutkonzentrationzeitkurve</p> <p>O O <i>Q </i>β Ο</p> <p>-112-</p> <p>Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.</p> <heading><u>Beispiel</u></heading> <heading><u>Herstellung des inneren Salzes von</u></heading> <p><u>1-Methyl-4 -12-carboxy-6α-Χ1(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0]hept-2-en-3-thiomethyl]pyridinium</u></p> <p>hydroxid</p> <p>OH</p> <p>_1 H</p> <p>N-</p> <p>CO<sub>2</sub>pNB</p> <p>— SCH</p> <p>-113-</p> <p>10</p> <p>.θ</p> <p>CO<sub>2</sub>pNB</p> <p>ρΝΒ = -CH</p> <p>15 20 25 30</p> <p>Man kühlt unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 673 mg (1,86 mMol) p-Nitrobenzyl 6a-[1-(R)-hydroxyethyl ] 3,7-dioxo-l-azabicyclo [3 . 2.0 ]hept-2-en-2-carboxylat (1) -in 10 ml Acetonitril auf -10<sup>0</sup>C, gibt eine Lösung von 245 mg (1,90 mMol) Diisopropylethylamin in 1 ml Acetonitril hinzu und gibt dann tropfenweise 510 mg (1,90 mMol) Diphenylchlorphosphat in 1 ml Acetonitril während eines Zeitraumes von 2 Minuten hinzu- Die erhaltene Lösung rührt man 15 Minuten bei -1O<sup>0</sup>C, wobei man p-Nitrobenzyl-3-(diphenylphosphoryloxy)-6a-[1-(R)-hydroxy* ethyl1-7-oxo-1-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-2-carboxylat erhält. Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung von 24 5 mg (1,90 mMol) Diisopropylethylamin in 0,5 ml Acetonitril, gibt dann eine Lösung von 270 mg (2,16 rnMol) 4-Mercaptomethylpyridin in 0,5 ml Acetonitril hinzu, rührt die Reaktionsmischung 60 Minuten bei -10<sup>0</sup>C und filtriert das gebildete weiße Präzipitat ab. Dann wäscht man mit 5 ml eis-kaltem Acetonitril, wobei man 660 mg (76 % Ausbeute) der Verbindung 2 als weiße Kristalle erhält, Fp. 145°C.</p> <p>35</p> <p>-114-</p> <p>NMR (DMS0-d6)</p> <p>1,20 (3H, d, J=6,0 Hz), 3,2-3,4 (3H, m), 3,7-4,1 (2H, m),</p> <p>4,25 (2H, s), 5,05 (IH, d, J=4 , 0 Hz), 5,25 (IH, d, J=14,0</p> <p>Hz), 5,48 (IH, d, J=14,0 Hz), 7,40 (2H, d, J= 5,5 Hz),</p> <p>7,70 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,23 (2H, d, J=8,5 Hz) und</p> <p>8,58 (2H, d, J=5,5 Hz).</p> <p>'10</p> <p>IR (KBr) • max:</p> <p>3400, 1790, 1695 und 1600 cm"<sup>1</sup></p> <p> Anylse für C<sub>22</sub>H<sub>21</sub>N<sub>3</sub>O<sub>5</sub>S: - - -</p> <p>berechnet: gefunden:</p> <p><table><tgroup cols="9"><tbody><row><entry>C</entry><entry>01</entry><entry>4</entry><entry>H</entry><entry>9</entry><entry>N</entry><entry>.7</entry><entry>S</entry><entry>04</entry></row><row><entry>58,</entry><entry>74</entry><entry>4</entry><entry>,56</entry><entry>9</entry><entry>,23</entry><entry>7</entry><entry>/</entry><entry>21</entry></row><row><entry>57,</entry><entry></entry><entry>,56</entry><entry>,58</entry><entry>/</entry></row><row><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry></row></tbody></tgroup></table></p> <p>20</p> <p>Zu einer Lösung von 660 mg (1,41 mMol) der Zwischenverbindung 2 in 140 ml Aceton gibt man 5 ml Methyljod, rührt die Reaktionslösung 8 Stunden bei 25<sup>0</sup>C und verdampft <i>W </i>das Lösungsmittel im Vakuum, wobei man einen leicht gelben Feststoff erhält, den man mit Diethyläther verreibt. Man erhält so 779 mg (90 % Ausbeute) der Titelverbindung 3 als weißen amorphen Feststoff, Fp. 130<sup>0</sup>C (Zers.)</p> <p><u>NMR (DMSO-d6) </u><i><u>S</u> ·· </i>1,15 (3H, d, J=6,0 Hz), 3,2-3,4 (3H, m), 3,7-4,1 (2H, m), 4,25 (3H, s), 4,30 (2H, s), 5,25 (IH, d, J=14,0 Hz), 5,50 (IH, d, J=14,0 Hz), 7,70 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,10 (2H-, d, J=7,0 Hz), 8,25 (2H, d, J=9,0 Hz) und 8,90 (2H, d, J=7,0 Hz).</p> <p>.</p> <p>-115-</p> <p>IR (KBr) γ max</p> <p>3400, 1770, 1690 und 1640 cm</p> <p>-1</p> <p>5 Analyse für</p> <p>10</p> <p>berechnet: gefunden:</p> <p>C H N S 44,39 4,22 6,82 5,20 44,66 4,01 6,84 5,64</p> <p>B.</p> <p>15 20 25</p> <p>-CH.</p> <p>30 35</p> <p>-116-</p> <p>Zu einer Lösung von 779 mg (1,27 mMol) der Verbindung 3 in Tetrahydrofuran-Wasser-Diethyläther (80 ml-80 ml-100 ml) gibt man 140 mg (1,4 mMol) Kaliumbicarbonat und 125 mg (0,7 mMol) dibasisches Kaliumphosphat. Dann gibt man 700 mg 10%iges Palladium auf Kohle zu und hydriert die Mischung 45 Minuten bei 2,76 Bar (40 psi) auf einen Parr-Schüttler. Die Mischung filtriert man dann, wäscht</p> <p>IQ den Katalysator mit Wasser (2 χ 10 ml) extrahiert die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten mit Diethyläther (150 ml) und lyophilisiert dann, wobei man ein braunes Pulver erhält. Dieses Rohmaterial reinigt man auf einer C,<sub>o</sub> BONDAPAK ümkehrphasensäule (30 g) (Waters Associates), eluiert bei einem Druck von 0,55 Bar (8 psi) mit Wasser, untersucht jede Fraktion (20 ml) mittels HPLC-Chromatographie (high pressure liquid chromatography) und sammelt die Fraktionen, die bei Λ max=300 nm eine UV-Absorption zeigen. Dann lyophilisiert man, wobei man 135 mg (32 % Ausbeute) der Titelverbindung 4 als leicht gelben Feststoff erhält.</p> <p>NMR</p> <p>1,25 (3H, d, J=6,0 Hz), 2,7-3,2 (2H, m), 3,40 (IH, q,</p> <p>J=9,'O und 2,5 Hz), 3,9-4,2 (2H, m) , 4,40 (3H, s), 4,72 (2H, <i>s), </i>8,10 (2H, d, J=6,0 Hz), 8,72 (2H, d, J=6,0 Hz)</p> <p><sub>30</sub> IR (KBr) γmax:</p> <p>3400, 1755, 1640 und 1590 cm .</p> <p>ÜV λ max (H-O): 296 nm (£=7782), 258 nm (£=6913)</p> <p><i>η </i>ο *&gt; ·</p> <p>-117-</p> <p><u>Beispiel 2</u></p> <p>OH</p> <p><sub>2</sub>^ N-CH</p> <p>(R)</p> <p>-N-</p> <p>CO.</p> <p>OH</p> <p>ζ<sup>1</sup>-...</p> <p>O<sub>2</sub>PNB</p> <p>.NH</p> <p>OH</p> <p>CO<sub>2</sub>PNB</p> <p>-118-</p> <p>CO<sub>2</sub>PNB</p> <p>PNB = p-Nitrobenzyl</p> <p>Eine Suspension von 1,1 g (2,93 mMol) der Diazoverbindung 1 in 30 ml trockenem Benzol spült man 5 Minuten bei Raumtemperatur mit Stickstoff, behandelt mit 25 mg Rhodiumacetatdimer, erhitzt die Mischung 4 5 Minuten am Rückfluß, verdünnt die warme Lösung mit Ethylacetat (25 ml), filtert, um den Katalysator zu entfernen und engt zur Trockene ein, wobei man die Ketoverbindung 2 als weißen Feststoff erhält. Diesen löst man im trockenen Acetonitril (20 ml), kühlt auf -1O<sup>0</sup>C, gibt unter Stickstoff zu dieser Lösung Diisopropylethylamin (417 mg, 3,2 mMol) und anschließend 810 mg (3,0 mMol) Diphenylchlorphosphat und rührt die Reaktionsmischung 20 Minuten bei -10<sup>0</sup>C. Die Reaktionsmischung behandelt man dann mit Diisopropylethylamin (420 mg, 3,2 mMol) und 2-(4-pyridyl) ethanthiol (560 mg,· 4,03 mMol) in 2 ml Acetonitril [J. Org. Chem. 2_6: 82 (1961) Ludwig Bauer und Libero A</p> <p> Gardella Jr.], rührt die Reaktionsmischung eine Stunde bei -5 <sup>0</sup>C bis -10<sup>0</sup>C, verdünnt dann mit Ethylenchlorid</p> <p>(100 ml) und wascht nacheinander mit Kochsalzlösung H<sub>2</sub>Q. (1:1), 4 %iges H<sub>3</sub>PO<sub>4</sub>, 5%iges NaHCO<sub>3</sub>, H<sub>3</sub>O und Kochsalzlösung. Die organische Phase trocknet man (MgSO<sub>4</sub>) und engt ein, wobei man einen weißen Feststoff erhält. Diesen Feststoff wäscht</p> <p>-119-</p> <p>man mit Diethyläther /Hexan (1:1) und trocknet im Hochvakuum, wobei man 901 mg (63,9 %) der Verbindung 3 erhält</p> <p>IR(KBr) 1790, 1690 cm</p> <p>-1</p> <p>NMR (CDC1<sub>3</sub>/DMSO</p> <p>1,20 (3H, d, J=3,0 Hz, CH<sub>3</sub>), 2,8 bis 3,2 (7H, m), 3,9 bis 4,4 (2H, m), 5,1 (IH, d), 5,4 (2H, q), 7,3 (2H, d), 8,5 (2H, q), 7,76 (2H, d), 8,3 ('2H, q).</p> <p>B.</p> <p>CO<sub>2</sub>PNB</p> <p>1 Qd</p> <p>-120-</p> <p>Eine Suspension der Carbapenem-Verbindung 3. (890 mg, 1,85 mMol) und 7 ml Methyljodid in 200 ml trockenem Aceton und 12 ml Methylenchlorid rührt man 24 Stunden bei 25<sup>0</sup>C. Nach 18 Stunden ergibt die Reaktionsmischung eine klare Lösung. Man entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, mischt den Rückstand dann mit Diethyläther und erhält 920 mg (1,48 mMol) 79,8 %) der Verbin-</p> <p><i>Q </i>dung _4 als schaumartigen Feststoff.</p> <p>IR(KBr) 1765, 1690 cm</p> <p>-1</p> <p>NMR <i>(OMSO)S</i></p> <p>3 (3H, d, J=3,0 Hz), 3,1 bis 3,7 (7H, m),</p> <p>4,1 (3H, m), 4,3 (3H, s), 5,38 (2H, q, J=7,O Hz), 8,1 (2H, d, J=3,0 Hz), 8,9 (2H, d, J=3,0 Hz), 7,6 (2H, d, J=4,0 Hz), 8,2 (2H, d, J=4,0 Hz).</p> <p>CO<sub>2</sub>PNB</p> <p>.θ</p> <p>-CH.</p> <p>(H)</p> <p>-121-</p> <p>Die Carbapenem-Verbindung 4_ (920 mg, 1,47 mMol) löst man in 90 ml Tetrahydrofuran, 90 ml Diethyläther und 90 ml Wasser, behandelt, mit 265 mg (1,51 mMol) dibasischem. Kaliumphosphat, 190 mg (1,9 mMol) Kaliumhydrogencarbonat und 800 mg 10%igem Palladium auf Kohle. Dann hydriert man eine Stunde bei 3,1 Bar (45 psi). Den Katalysator filtriert man über CELITE und wascht das Filtrat mit Diethyläther (3 χ 25 ml). Die wäßrige Schicht lyophilisiert man, wobei man ein braunes Material erhält, das man dann zweimal chromatographisch über eine 12 9*^<sub>18</sub>~ Säule (H<sub>2</sub>O) reinigt. Man erhält dabei 55 mg der Verbindung 5.</p> <p>IR(KBr) 1750, 1640 cm</p> <p>-1</p> <p>NMR (D<sub>2</sub>O) S 1,30 (3H, d, J=3,0 Hz), 3,0 bis 3,5 (7H, m),</p> <p>: 4,3 (3H, s), 4,0 bis 4,5 (3H, m), 7,90 ( 2H,d), 8,70 (2H, d).</p> <heading><u>Beispiel</u></heading> <p><u>Herstellung von 3-(N-Methylpyridin-3-yl-methanthlO</u>2i <u>6a-[l-( R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo (3.2.0) hept-2</u>-en-2-carboxylat</p> <p>* C<sub>10</sub> BONDAPAK Umkehrphasensäule (Waters Associates 18</p> <p>-122-</p> <p><u>p-Nitrobenzyl 3-(pyridin-3-yl-methanthio)-6α-[1-(R)-hydroxyethyl3-7-oxo-l-azabicyclo (3.2.0) hept-2-en-2-</u></p> <p><u>carboxylat</u></p> <p>OH</p> <p>CO pNB</p> <p>0 H C1P(O0).</p> <p>HS</p> <p>19</p> <p>Zu einer gekühlten (0°) Lösung von 925 mg (2,66 mMol) der Ketozwischenverbxndung 5_ in 14 ml Acetonitril gibt man eine Lösung von 377 mg (2,9 mMol) Diisopropylethylamin in 1 ml Acetonitril. Dann gibt man 786 mg (2,9 mMol) Diphenylchlorphosphonat in 1 ml Acetonitril unter Stickstof f atmosphäre zu, wascht die erhaltene Lösung 15 Minuten bei O<sup>0</sup>C, gibt dann eine Lösung von 377 mg (2,9 mMol) 3-Mercaptomethylpyridin [hergestellt nach dem in Can. J. Chem., 56, 3068 (1978) beschriebenen Verfahren] in 2 ml</p> <p>0 π η r π ,« -. «</p> <p>-123-</p> <p>Acetonitril zu, rührt die Reaktionslösung 90 Minuten bei 0<sup>0</sup>C, filtriert das Präzipitat ab und wäscht mit 20 ml Ethylacetat, wobei man 950 mg (60 % Ausbeute) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhält.</p> <p><u>NMR(DMSO-d6</u></p> <p>IR (KBr) γ max</p> <p>1,3O(3H, d, J=6,0Hz), 3,4-4,2(5H, m) 4,25(2H, s), 5,1(1H, d, J=4,5Hz), 5,40(2H, ABq, J=14,4Hz), 7,2-8,5(8H, m)</p> <p>3500, 1775 und 1580 cm"<sup>1</sup>.</p> <p>Analyse für C-,<sub>2</sub>H</p> <p>-,<sub>2</sub>H_-</p> <p>Berechnet Gefunden</p> <p><table><tgroup cols="8"><tbody><row><entry></entry><entry>C</entry><entry>4</entry><entry>H</entry><entry>9</entry><entry>N</entry><entry>S</entry><entry>04</entry></row><row><entry>58</entry><entry>,01</entry><entry>5</entry><entry>,65</entry><entry>8</entry><entry>,23</entry><entry>7,</entry><entry>08</entry></row><row><entry>57</entry><entry>,19</entry><entry>,19</entry><entry>,76</entry><entry>7,</entry></row><row><entry></entry><entry></entry><entry></entry></row></tbody></tgroup></table></p> <p><u>3-N-Methylpyridin-3-yl-methanthio)-6a-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo (3.2.0) hept-2-en-2-</u></p> <p>carboxylat.</p> <p>CH<sub>3</sub>I</p> <p>19</p> <p>O Π 0 ~ Γ&gt; j <i>r\ </i>λ <i>η, . . -</i></p> <p>-124-</p> <p>10</p> <p>15</p> <p>Zu einer Lösung von 730 mg (1,56 mMol) der Verbindung <u>19</u> in 120 ml Aceton gibt man 5 ml Methyljodid, rührt die Reaktionsmischung 18 Stunden bei Raumtemperatur, 20 sammelt das Präzipitat durch Filtration und wascht mit Aceton (10 ml) wobei man 940 mg (100 % Ausbeute) des quaternisierten Pyridins 2_0 als leicht gelbes Pulver erhält.</p> <p>2 5 NMR (DMSO-d6) <i>S</i></p> <p>1,25(3H, d, J=5,8Hz), 3,6-4,3(5H, m), 4,20(3H, s), 4,25(2H, s) 5,25(1H, d, J=7,2Hz), 5,40(2H, ABq, J=12,16 Hz), und 7,6-9,2 (9H, m).</p> <p>30 IR(KBr) λ max:</p> <p>3300, 1765 und 1690 cm</p> <p>'<sup>1</sup></p> <p>Analyse für 0-..,H.,. N-, 0,.S<sub>1</sub> I<sub>1</sub> : <i>2.Λ Z'k </i>j ο 1</p> <p>Berechnet: 35 Gefunden:</p> <p><table><tgroup cols="8"><tbody><row><entry>46,</entry><entry>24</entry><entry>4</entry><entry>,05</entry><entry>7,</entry><entry>03</entry><entry>5,</entry><entry>37</entry></row><row><entry>45,</entry><entry>82</entry><entry>4</entry><entry>,11</entry><entry>6,</entry><entry>87</entry><entry>6,</entry><entry>10</entry></row></tbody></tgroup></table></p> <p>-125-</p> <p>Zu einer Lösung von 933 mg (1,6 mMol) der Verbindung <u>2_0</u> in 90 ml Tetrahydrofuran und 90 ml Äther gibt man 200 mg KHCO<sub>3</sub> und 349 mg K-HPO. in 90 ml Wasser. Dann gibt man 1,0 g Palladium auf Kohle hinzu. Die Mischung hydriert man bei 3,1 Bar (45 psi) auf einem Parr-Schüttler 45 Minuten lang. Die Mischung filtriert man über ein Celite-Kissen wäscht den 'Katalysator mit Wasser ( 2 χ ^q 10 ml), extrahiert die vereinigten Filtrate und Waschwasser mit Äther (2 χ 100 ml) und lyophilisiert, wobei man einen gelben Feststoff erhält, den man auf einer C<sub>10</sub>-BONDAPAK (Waters Associates) Umkehrphasensäule (8g)</p> <p>Io</p> <p>reinigt. Man eluiert.dabei mit 5 % Acetonitril in Wasser j5 unter einem Druck von 0,55 Bar (8 psi). Jede 15 ml Fraktion untesucht man mittels HPLC-Chromatographie und sammelt solche Fraktionen, die eine UV-Absorption bei <i>\ </i>max 300 nm zeigen. Dann lyophilisiert man, wobei man 230 mq (43 % Ausbeute) der Titelverbindung als leicht gelbes Pulver erhält, Fp. 130<sup>0</sup>C (Zers.).</p> <p><u>NMR (D<sub>2</sub>O) g :</u> l,25(3H, d, J=7,0Hz), 3,12(2H, d.d., J=</p> <p>7,9Hz, 1,6Hz), 3,42(1H, q, J=7,2 Hz, L,6 Hz), 3,9-4,6(3H, m), 4,25(2H, s), 4,42(3H, s) und 8,0-9,0(4H,m).</p> <p>IR(KBr)Y max: 3400, 1750 und 1580 cm"<sup>1</sup>.</p> <p>30 UV^ max (H<sub>3</sub>O): 298 nm (£=8058).</p> <p>Analyse für C<sub>1</sub> ,H<sub>1 Q</sub>N_0 . S<sub>1</sub> . 2H,,0 : C</p> <p>10 Io Z 4 1 Z</p> <p>H N</p> <p>Berechnet: 51,87 5,44 7,56</p> <p>Gefunden: 51,95 5,66 7,56</p> <p>Π Λ η Γ η * α » _</p> <p>-126-</p> <p>B <u>eispiel 4</u></p> <p><u>Herstellung von 3-(N-Methylpyridin-2-yl-methanthio)-6a-[l-(R)-hydroxyethyl3-7-oxo-1-azabicyclo (3.2.0)</u></p> <p><u>hept-2-en-2-carboxylat</u></p> <p><u>p-Nitrobenzyl-3-(pyridin-2-yl-methanthio)-6a-[1-(R) hydroxyethyl ] -7-oxo-1-azabicyclo ( 3.2.0)hept-2-en-</u></p> <p><u>2-carboxylat</u></p> <p>N-</p> <p>/J</p> <p>Cl P(00).</p> <p>HS</p> <p>-127-</p> <p>Zu einer gekühlten (0°) Lösung von 925 mg (2,65 mMol) der Keto-Zwischenverbindung 5_ in 14 ml Acetonitril gibt man unter Stickstoff eine Lösung von 377 mg (2,92 mMol) Diisopropylethylamin in 1 ml Acetonitril und dann 786 mg (2,9OmMoI) Diphenylchlorphosphat in 1 ml Acetonitril. Die erhaltene Lösung rührt man 15 Minuten bei 0<sup>0</sup>C, gibt dann eine Lösung von 377 mg (2,92 mMol) Diisopropylethylamin in 1 ml Acetonitril und dann 350 mg (3,0 mMol) 2-Mercaptomethylpyridin [hergestellt nach dem in Can.</p> <p>J. Chem., 5_6, 3068 ( 1978) . beschriebenen Verfahren] in 1 ml Acetonitril zu, rührt die Reaktionslösung 2 Stunden bei -10<sup>0</sup>C, filtriert das Präzipitat ab und wäscht mit 20 ml Methylenchlorid, wobei man 650 mg (54 % Ausbeute) der Titelverbindung als gelbes Pulver erhält.</p> <p>NMR(DMSO-d6) $ : 1,26(3H, d, J=J,OHz), 2,7-3,5 (4H, m),</p> <p>3,9-4.3(2H, m), 4,2(2H, s), 5,42(2H, ABq, J=14,4Hz) und 7,2-8,8 (8H,m).</p> <p><table><tgroup cols="13"><tbody><row><entry>25</entry><entry>IR(KBr)y max:</entry><entry>34</entry><entry>00,</entry><entry>1</entry><entry>775 und</entry><entry>1690</entry><entry>4 4</entry><entry>-X cm</entry><entry>N 9, 8,</entry><entry>23 94</entry><entry>S 7, 7,</entry><entry>04 03</entry></row><row><entry></entry><entry>Analyse für C_</entry><entry>2<sup>H</sup>21<sup>N</sup></entry><entry>3°6</entry><entry><sup>S</sup>l</entry><entry>C 58,01 57,56</entry><entry>H ,65 ,92</entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry></row><row><entry>30</entry><entry>Berechnet: Gefunden:</entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry></row></tbody></tgroup></table></p> <p>* <i>Λ -i </i>η c ι .τ</p> <p>-128-</p> <p><u>3-(N-Methylpyridin-2-yl-methanthio)-6α-ι1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo (3.2.0)hept-2-en-2-</u></p> <p><u>carboxylat.</u></p> <p>OH</p> <p><i>0'</i></p> <p>CH<sub>3</sub>I</p> <p><i>22</i></p> <p>C0<sub>2</sub>pNB</p> <p>Aceton</p> <p>3 I'</p> <p>24</p> <p><i>r~\ </i>/-^ η r</p> <p>-129-</p> <p>Zu einer Lösung von 650 mg (1,39 mMol) der Verbindung 22 in 100 ml Aceton gibt man 4 ml Methyl jodid, rührt die Reaktionsmischung drei Tage bei Raumtemperatur, filtriert das Präzipitat und wäscht mit Aceton (10 ml), wobei man 500 mg (60 % Ausbeute) des quaternisierten Pyridins _2_3 als leicht gelben Feststoff erhalt.</p> <p>NMR (DMSO-d6)S <sup>:</sup> 1,26(3H, d, J=7,0Hz) 3 , 9-4,2(2H, m), 4,4(3H, s), 4,78(2H,s), 5,2(1H,</p> <p>d, J=3,9Hz), 5,50(2H, ABq, J=14Hz) und € 7,8-9,4 (8H, m).</p> <p>IR (KBr)ymax: 3400,1765 und 1690 cm"<sup>1</sup>.</p> <p>Analyse für C_-H-.N-jO^S.. I<sub>1</sub> :</p> <p>C H NS</p> <p>Berechnet: ^<sub>24</sub>. ^<sub>05</sub> ^<sub>03</sub> ^<sub>37</sub></p> <p>Gefunden: <sub>45</sub>^<sub>2</sub><i>^ ^<sub>η</sub></i>^<sub>0</sub> ^<sub>30</sub></p> <p>Zu einer Lösung von 1,0 g (1,167 mMol) der Verbindung <i>22_</i> in 90 ml Tetrahydrofuran und 90 ml Äther gibt man 215 <i>Λ</i> mg (2,15 mMol) KHCO<sub>3</sub> und 3 74 mg (2,1 mMol) K<sub>2</sub>HPO<sub>4</sub> in 90 ml Wasser und dann 1,0 g 10%iges Palladium auf Kohle. Die Mischung hydriert man 45 Minuten bei 3,1 Bar (45 psi), filtriert die Mischung über ein Celite-Kissen und wäscht den Katalysator mit Wasser (2 χ 10 ml). Die ver-</p> <p><sub>3</sub>q einigten Filtrate und Waschwasser extrahiert man mit Äther (2 χ 200 ml) und lyophilisiert, wobei man einen gelben Feststoff erhält, den man auf einer C<sub>n</sub>_-BONDAPAK</p> <p>Io</p> <p>(Waters Associates) Umkehrphasensäule (10 g) reinigt, wobei man mit 5 % Acetonitril in Wasser bei einem Druck von 0,55 Bar (8 psi) eluiert. Jede 15 ml Fraktion untersucht man mittels HPLC-Chromatographie und sammelt diejenigen Fraktionen, die eine UV-Absorption bei</p> <p>25 30 35</p> <p>-130-</p> <p>Xmax 300 nm zeigen. Dann lyophilisiert man, wobei man 390 mg (44 % Ausbeute) der Titelverbindung erhält. Umkristallisation dieses Materials aus Wasser-Aceton-Äthanol ergibt feine Nadeln, Fp. 194-196°C (Zers.)</p> <p>10</p> <p>Ib</p> <p>NMR (D_O)</p> <p>IR</p> <p>max:</p> <p>UV &gt; max (H-O):</p> <p>l,30(3H, d, J=6,2Hz), 3,2(2H, q, J= 9,0Hz, 3,6Hz) 3,46(1H, q, J=6,0Hz, 2,7 Hz), 4,1-4,6(3H, m), 4,60(3H, s) und 7,9-8,9(4H, m).</p> <p>3400, 1755 und 1590 cm"<sup>1</sup>. 292 nm (£=8092) .</p> <p>20</p> <p>Analyse für</p> <p>Berechnet: Gefunden:</p> <p><table><tgroup cols="9"><tbody><row><entry></entry><entry>C</entry><entry>8</entry><entry>7</entry><entry>5</entry><entry>H</entry><entry>4</entry><entry>N</entry><entry>56</entry></row><row><entry>5</entry><entry>1,</entry><entry>3</entry><entry>7</entry><entry>5</entry><entry>,4</entry><entry>9</entry><entry>7,</entry><entry>37</entry></row><row><entry>5</entry><entry>1,</entry><entry></entry><entry></entry><entry>,6</entry><entry>7,</entry></row><row><entry></entry><entry></entry><entry></entry></row></tbody></tgroup></table></p> <p>2aSERi983*119O36</p> <p>-131-</p> <heading>Beispiel 5</heading> <heading><u>Herstellung von 3-(N-Methylpyridin-2-yl-ethanthio]-</u></heading> <p><u>6α-[l-(R)-hydroxyethyl]-T-oxo-l-azabicyclo (3.2.0)</u></p> <p><u>hept-2-</u>en-2-carboxylat</p> <p>OH</p> <p>&lt;r</p> <p>N' CH.</p> <p>CO</p> <p><u>P-Nitrobenzy1-3-(pyridin-2-yl-ethanthio)-6a-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo (3.2.0)hept-2-en-2-</u>, <u>carboxylat</u></p> <p>CO<sub>2</sub>PNB</p> <p>3 "* O</p> <p>-132-</p> <p>Zu einer gekühlten Lösung von 1,78 g (5,0 mMol) der Ketozwischenverbindung <i>5_ </i>in 25 ml Acetonitril gibt man unter Stickstoffatmosphäre 710 mg (5,5 mMol) Diisopropylethylamin in 1 ml Acetonitril und dann 1,4 g (5,0 mMol) Diphenylchlorphosphat in 1 ml Acetonitril. Die erhaltene Lösung rührt man 20 Minuten bei 0<sup>0</sup>C, gibt dann eine Lösung von 710 mg (5,5 mMol) Diisopropylethylamin in 1 ml Acetonitril und dann eine Lösung von 850 mg (6,1 mMol) des Thiols [hergestellt nach dem im J. Org. Chem. , <u>26</u>, 82 (1961) beschriebenen Verfahren]; in 2 ml Acetonitril zu, rührt die Reaktionsmischung 60 Minuten bei 0<sup>0</sup>C, filtriert das Präzipitat ab und wäscht mit Methylenchlorid (20 ml) wobei man 1,3 g (57 %) der Titelverbindung als weißen Feststoff erhält.</p> <p>2aSER1983*1.19i)3fi</p> <p>-133-</p> <p>NMR(CDCl<sub>3</sub>)</p> <p>1,25 (3H, d, J=6,5Hz), 2,6-3,4 (7H, m), 4,2-4,6 (2H, m), 5,30 und 5,65 jeweils IHABq, J=14Hz) und 7,2-8,5 (8H, m).</p> <p>IR(KBr) y-max: 3400, 1780 und 1680 cm"<sup>1</sup>.</p> <p><u>3-(N-Methylpyridin-2-yl-ethanthio)-6a-{ 1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo (3.2.0)hept-2-en-2-</u></p> <p>carboxylat.</p> <p>CO<sub>2</sub>PNB</p> <p>CH<sub>3</sub>I</p> <p>55</p> <p>OO C<sup>1</sup>L Π <i>A r\ .A n,</i></p> <p>25</p> <p>-134-</p> <p>Zu einer suspendierten Lösung von 800 mg (1,7 mMol) der Verbindung 5^ i-<sup>n</sup> 50 ml Aceton gibt man 5 ml Methyljodid, rührt die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 48 Stunden, filtriert das Präzipitat ab und wäscht mit Acetonitril (15 ml), wobei 810 mg (76 % Ausbeute) des quaternisierten Pyridins 55 als leicht gelbes Pulver erhält.</p> <p>NMR (DMSO-d6) £</p> <p>1,20 (3H, d, J=5,6 Hz), 3,2-4,3 (9H, m), 4,20 (3H, s), 5,26 und 5,55 (jeweils IH, ABq, J=15 Hz) und 7,8-9,2 (8H, m).</p> <p>IR(KBr)ymax: 3400, 1770 und 1690 cm</p> <p>-1</p> <p>35</p> <p>Zu einer Lösung von 790 mg (1,27 mMol) der Verbindung <u>5 5</u> in 100 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Äther gibt man 100 ml einer pH = 7,O-Pufferlösung und dann 1,0 g 10 % Palladium auf Kohle. Die Mischung hydriert man 40 Minuten bei 2,76 Bar (40 psi) auf einen Parr-Schüttler. Die Mischung filtriert man dann durch ein Celite-Kissen und wäscht den Katalysator mit Wasser (2 χ 10 ml) .</p> <p>-135-</p> <p>Die vereinigten Filtrate und das Waschwasser extrahiert man mit Äther (3 χ 100 ml) und lyophilisiert, wobei man ein gelbes Pulver erhält, das man auf einer C,g-BONDA-PAK (Waters Associates) Säule (30 g) reinigt, wobei man mit 10 % Acetonitril in Wasser bei einem Druck von 0,55 Bar (8 psi) eluiert.</p> <p>2Q Jede 15 ml-Fraktion untersucht man mittels HPLC-Chromatographie und sammelt diejenigen Fraktionen, die eine UV-Absorption bei λ max 300 nm zeigen. Diese Fraktionen lyophilisiert man, wobei man 65 mg (15 % Ausbeute) der Titelverbindung als gelbes Pulver erhält.</p> <p>NMR (D<sub>2</sub>O) S : 1,25· (3H, d, J=6,2 Hz), 3,1-3,6 (7H, m), 4,0-4,3 (2H, m), 4,32 (3H, s) und</p> <p>7,8-8,9 (4H, m).</p> <p><sub>20</sub> IR(KBr)Y max: 3400, 1750 und 1590 cm"<sup>1</sup>.</p> <p>L<sup>1</sup>V Xmax (H-O): 300 nm ( <i>£ </i>= 8108).</p> <p>^* -ί <i>Λ</i></p> <p>-136-</p> <p>'Beispiel 6</p> <p><u>Herstellung von 3-(l-Propylpyridin-4-yl-methanthio) 6a-[l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo (3.2.0) hept-2-en-2-carboxylat</u></p> <p>10</p> <p>20 25 30 3.5</p> <p>OH</p> <p>CO-pNB</p> <p>OH</p> <p>CO-,ρΝΒ</p> <p>Sl</p> <p>-137-</p> <p><u>P-Nitrobenzyl-3-( pyridin-4-yl-methanthio ) -6α- [. 1- ( R ) -hydroxyethyl3-7-QXQ-I-azabicyclo (3.2.0)-hept-2-en-2-</u>c <u>carboxylat</u></p> <p>Eine Lösung von 673 mg (1,86 mMol) p-Nitrobenzyl 6a-[-( R)-hydroxyethyl]-3,7-dioxo-l-azabicyclo [3.2.0] hept-2-en-2-carboxylat (5) in 10 ml Acetonitril kühlt man ,Q unter Stickstoffatmosphäre auf -1O<sup>0</sup>C, gibt eine Lösung von 24 5 mg (1,90 mMol) Diisopropylethylamin in 1 ml Acetonitril zu und gibt dann tropfenweise 510 mg (1,90 mMol) Diphenylchlorphosphat in 1 ml Acetonitril während eines Zeitraumes von 2 Minuten zu. Die erhaltene Lösung rührt</p> <p>, <sub>c</sub> man 15 Minuten bei -10<sup>0</sup>C, wobei man p-Nitrobenzyl 3-ο</p> <p>(Diphenylphosphoryloxy)-6a-Ll-{R)-hydroxyethylj-7-oxol-azabicyclo-(3 . 2 . 0 ) hept-2-en-2-carboxylat erhält. Zu dieser Lösung gibt <i>man </i>eine Lösung von 245 mg (1,90 mMol) Diisopropylethylamin in 0,5 ml Acetonitril und dann eine</p> <p>Lösung von 270 mg (2,16 mMol) 4-Mercaptomethylpyridin <i>A </i>U</p> <p>in 0,5 ml Acetonitril. Die Reaktionsmischung rührt man dann 60 Minuten bei 10°C und filtriert das gebildete weiße Präzipitat ab. Man wäscht mit 5 ml eis-kaltem Acetonitril, wobei man 660 mg (76 % Ausbeute) der Verbindung <sub>oc</sub> 51 als weiße Kristalle erhält, Fp. 145<sup>0</sup>C.</p> <p><i>AD </i></p> <p>NMR (DMSO-d6) £ : l,20(3H, d, J=6,0Hz), 3,2-3,4(3H, m),</p> <p> 3,7-4,1 (2H, m), 4,25 (2H,s ) , 5,05</p> <p>(IH, d, J=4,0Hz), 5,35(1H, d, J=14,0 Hz), 5,48(1H, d, J=14,0Hz), 7,40(2H,</p> <p>d, J=5,5Hz), 7,70(2H, d, J = 8,5Hz ) , 8,23 (2H, d, J=8,5Hz) und 8,58 (2H, d, J=5,5Hz).</p> <p><sub>oc</sub> IR(KBr)Ymax: 3400, 1790 und 1695 cm"<sup>1</sup>. 35</p> <p>-138-</p> <p>Anlyse für C-,,Η.,., N-O<sub>r</sub>S</p> <p><i>ΔΔ Δ </i>1 J</p> <p>Berechnet : Gefunden:</p> <p><table><tgroup cols="8"><tbody><row><entry></entry><entry>C</entry><entry>4</entry><entry>H</entry><entry>9</entry><entry>N</entry><entry>7</entry><entry>S</entry></row><row><entry>58</entry><entry>,01</entry><entry>4</entry><entry>,56</entry><entry>9</entry><entry>,23</entry><entry>7</entry><entry>,04</entry></row><row><entry>57</entry><entry>,74</entry><entry>,56</entry><entry>,58</entry><entry>,21</entry></row><row><entry></entry><entry></entry><entry></entry></row></tbody></tgroup></table></p> <p><u>3-(l-Allylpyridih-4-yl-methanthio)-6a-[l-(R)-</u></p> <p><u>hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo (3.2.0)-hept-2-en-2-</u></p> <p>carboxlat.</p> <p>CO^pNB</p> <p>51 Aceton Na I</p> <p>-139-</p> <p>Zu einer Lösung von- 900 mg (2,13 mMol) der Verbindung <u>51</u> in 150 ml Aceton gibt man 2 ml Allylbromid und 380 mg Natriumjodid, rührt die Mischung 48 Stunden bei Raumtemperatur und zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab, wobei man einen gelben Feststoff erhält. Dieses Material suspendiert man in 120 ml Acetonitril, filtriert und engt im Vakuum ein, wobei man 1,0 g (87 % Ausbeute) der •^0 Titelverbindung als gelben Feststoff erhält.</p> <p>NMR (CD-CN)£: l,20(3H, d, J=6,2Hz), 3,0-3,4(4H, m),</p> <p>4,0-4,4(4H, m), 5,1-5,6(4H, m) und</p> <p>7,4-7,9(8H, m).</p> <p><sup>15</sup> -i</p> <p>IR(KBr)ymax: 3400, 1770 und 1690 cm .</p> <p>Anlyse für C<sub>25</sub>H<sub>26</sub>N<sub>3</sub>O<sub>5</sub>S<sub>1</sub>I<sub>1</sub>:</p> <p>CHN S</p> <p>Berechnet: 48,16 4,21 6,74 5,15</p> <p>Gefunden: 48,55 4,46 6,69 5,15</p> <p>2RSFR19fl?U1 1 9036</p> <p>-140-</p> <p><u>3- ( l-Propylpyridin-4-yl-methanthio)-6α-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo (3.2.0) hept-2-en-2-</u></p> <p>2-carboxylat.</p> <p>10</p> <p>15 20</p> <p>Pd/C H,</p> <p>25 30 35</p> <p>53</p> <p>Zu einer Lösung von 1,27 g (2,15 mMol) der Verbindung 5_2 in 100 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Äther gibt man 100 ml einer pH=7,0-Puf f erlösung und dann 1,0 g 10 % Palladium auf Kohle. Die Mischung hydriert man 4 0 Minuten bei einem Druck von 2,76 Bar (40 psi) auf einem Parr-Schüttler. Die Mischung filtriert man durch Celite-Kissen und wäscht den Katalysator mit Wasser (2 χ 10 ml). Die vereinigten Filtrate und das Waschwasser extrahiert man mit Äther (3 χ 100 ml) und lyophilisiert, wobei man ein gelbes Pulver erhält, das man auf einer C<sub>18</sub>-BONDAPAK (Waters Associates)-Säule (40 g) reinigt, wobei man mit</p> <p>2aSER1983*ll9O36</p> <p>-141-</p> <p>10 % Acetonitril in Wasser bei einem Druck von 0,55 Bar (8 psi) eluiert. Man untersucht jede 15 ml-Fraktion mittels HPLC-Chromatographie und sammelt diejenigen Fraktionen, die eine UV-Absorption bei A max 300 nm zeigen</p> <p> Diese Fraktionen lyophilisiert man, wobei man 48 mg (6 % Ausbeute) der Titelverbindung als gelbes Pulver erhalt.</p> <p>NMR(D<sub>2</sub>O)£: 0,95(3H, t, J=7,5Hz), 1,25(3H, d, 7,0Hz),</p> <p>2,05(2H, sextet, J=7,5Hz) 3,10(2H,dd,</p> <p>J=IO Hz, 2,5Hz) 3,35(1H, dd, J=6,5Hz, 2,5Hz), 4,0-4,8 (6H, m), 7,1 (2H, d, J=6,0Hz) und 7,80(2H, d, J = 6,OHz ) .</p> <p>Y" max: 3400, 1750 und 1590 cm"<sup>1</sup>.</p> <p><table><tgroup cols="16"><tbody><row><entry>Analyse für</entry><entry>C</entry><entry>18<sup>H</sup>22</entry><entry><sup>N</sup>2</entry><entry>O</entry><entry>4</entry><entry>S.</entry><entry>2H<sub>2</sub>O</entry><entry>:</entry><entry>C</entry><entry>52</entry><entry>6</entry><entry>H</entry><entry>N</entry><entry>7</entry><entry>,07</entry></row><row><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry>"54,</entry><entry>32</entry><entry>6</entry><entry>,10</entry><entry>6</entry><entry>,99</entry></row><row><entry>Berechnet:</entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry>54,</entry><entry></entry><entry></entry><entry>,03</entry><entry></entry></row><row><entry>Gefunden:</entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry><entry></entry></row><row><entry></entry></row></tbody></tgroup></table></p> <p>10</p> <p>15</p> <p>-142-</p> <p><u>Beispiel 7</u></p> <heading><u>Herstellung von 3-(N-Methyl-3-methylpyridin-2-</u></heading> <p><u>methanthio)-6a-T1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-</u></p> <p><u>azabicyclo (3.2.0) hept-2-en-2-carboxyl</u>at</p> <p><sup>1</sup>^</p> <p>CO.</p> <p><u>3-Methyl-2-mercaptomethylpyridin</u></p> <p>rOO</p> <p>'Ν'</p> <p>CH.</p> <p>2025</p> <p><i>2) </i>NaOH</p> <p>30</p> <p>35</p> <p>37</p> <p>η η π r <i>·λ</i></p> <p>-143-</p> <p>Eine Mischung von 2,45 g (17,0 mMol) der Chlorverbindung 36 und 1,37 g (18,0 mMol) Thioharnstoff in 60 ml absolutem Ethanol erhitzt man 5 Stunden am Rückfluß, zieht den Ethanol ab und gibt dann Äther hinzu, wobei man 3,08 g (72 % Ausbeute) des Isothiouroniumsalzes erhält, das man in 10 ml Wasser, das 1,44 g (26 mMol) Natriumhydroxid enthält, löst. Die Lösung erhitzt man dann unter</p> <p>!0 Stickstoffatmosphäre 5 Minuten auf 100<sup>0</sup>C, kühlt die Reaktionsmischung auf 5<sup>0</sup>C, stellt durch Zugabe von Essigsäure auf einen pH von 6,4 ein und extrahiert mit Äther (4 χ 50 ml). Die vereinigten Ätherextrakte wäscht man mit 5%igem wäßrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung. Dann</p> <p><sub>L5</sub> trocknet man das Lösungsmittel (MgSO<sub>4</sub>) und engt ein, wobei man 1,4 g (83 % Ausbeute) des Thiols _3_2 als gelbes öl erhält, das man ohne weitere Reinigung für die nächste ütufe einsetzt.</p> <p>NMR (CDCL<sub>3</sub>)S: 2,20(3H, s), 2,5-2,7(1H, breites s), 3,8</p> <p><u>P-</u></p> <p>(2H,t, J=6,5Hz) und 6,9-8,2(3H, m)</p> <p><u>Nitrobenzyl-3-[3-methylpyridin-2-yl-methanthio]</u><i><u>-6a-</u></i></p> <p><u>-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo (3.2.0) hept-</u></p> <p><u>2-en-2-carboxylat.</u></p> <p>ClP(O0).</p> <p>CO<sub>2</sub>pNB</p> <p>9 <i>Q </i>s P ü -f 0 j -1</p> <p>-144-</p> <p>10</p> <p>20</p> <p>Zu einer gekühlten (O°C)-Lösung von 1,74 g (5,0 mMol) der Ketozwischenverbxndung 5_ in 25 ml Acetonitril gibt man unter Stickstoffatmosphäre 960 mg (5,8-mMol) Diisopropylethylamin in 2 ml Acetonitril und dann 1,4 g (5,8 mMol) Diphenylchlorphosphat in 2 ml Acetonitril Die erhaltene Lösung rührt man 20 Minuten bei O<sup>0</sup>C, gibt dann eine Lösung von 760 mg (5,8 mMol) Diisopropylethylamin in 2 ml Acetonitril und dann 810 mg Mercaptomethylpyridin _3_7 in 3 ml Acetonitril zu, rührt die Reaktionsmischung 2 Stunden bei 0<sup>0</sup>C, sammelt das Präzipitat durch Filtrieren und wäscht mit Acetonitril, wobei man 1,56 (66 % Ausbeute) der Titelverbindung als weißen Feststoff erhält, Fp. 145<sup>0</sup>C.</p> <p>NMR</p> <p><u>DMSO-d6)</u></p> <p><u>IR ( KBr )*ymax :</u></p> <p><u>S :</u> 1,23(3H, d, J=6,5Hz), 2,30(3H, s), 3,1-4,3(6H, m), 4,35(2H, s), 5,20</p> <p>und 4,4 5 (jeweils" IH), ABq, J= 15 . OHz ) und 7,3-8,4(7H,m).</p> <p>3400, 1767 und 1695 cm</p> <p>-1</p> <p>Anlayse für</p> <p>30 Berechnet: Gefunden:</p> <p><table><tgroup cols="9"><tbody><row><entry></entry><entry>C</entry><entry>91</entry><entry>4</entry><entry>H</entry><entry>6</entry><entry>N</entry><entry>S</entry><entry>66</entry></row><row><entry>4</entry><entry>7,</entry><entry>72</entry><entry>4</entry><entry>,69</entry><entry>6</entry><entry>,98</entry><entry>10,</entry><entry>22</entry></row><row><entry>4</entry><entry>7,</entry><entry></entry><entry>,34</entry><entry>,72</entry><entry>11,</entry></row><row><entry></entry><entry></entry><entry></entry></row></tbody></tgroup></table></p> <p>35</p> <p>-145-</p> <p><u>3-(N-Methyl-3-methylpyridin-2-yl-methanthio)-6α-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyclo (3.2.0) hept-2-</u></p> <p>en-2-carboxylat.</p> <p>OH</p> <p>CH.</p> <p>FSO<sub>3</sub>CH<sub>3</sub></p> <p>C0<sub>2</sub>pNB</p> <p>-146-</p> <p>Zu einer Lösung von 680 mg (1,45 mMol) der Verbindung .38. in 120 ml Methylenchlorid gibt man 270 mg (2,33 mMol) Methylfluorsulfonat. Die Reaktionsmischung rührt man <i>IQ </i>3 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert das Präzipitat und wäscht mit Methylenchlorid (5 ml) wobei man 840 mg (99 % Ausbeute) des quaternisierten Pyridins _3_9 als weiße Kristalle erhält.</p> <p><u>NMR (DM5O-d6)£ :</u> 1,15(3H; d; J= 5,8Hz) 2,62(3H; S ) ;</p> <p>3,2-4,4(5H; m), 4,45(3H,s), 4,60 und 4,82 (IH jedes, ABq, J = 9,2Hz), 5 , 30 und</p> <p>5,46 (IH jedes, ABq, J=12,8Hz), und 7,6-8,9(7H, m). <u>IR(KBr )ymax:</u> 3400, 1750 und 1590 cm" .</p> <p>Analyse für</p> <p><table><tgroup cols="8"><tbody><row><entry></entry><entry>C</entry><entry>4</entry><entry>H</entry><entry>N</entry><entry>13</entry><entry>S</entry><entry>,43</entry></row><row><entry>49</entry><entry>,14</entry><entry>4</entry><entry>,47</entry><entry>7,</entry><entry>26</entry><entry>11</entry><entry>,03</entry></row><row><entry>49</entry><entry>,56</entry><entry>,16</entry><entry>7,</entry><entry>11</entry></row><row><entry></entry><entry></entry><entry></entry></row></tbody></tgroup></table></p> <p>Berechnet : Gefunden:</p> <p>Zu einer Lösung von 810 mg (1,39 mMol) der Verbindung <u>39</u> in 100 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Äther gibt man 100 ml einer pH=7,0 Pufferlösung und dann 750 mg 10% Palladium· auf Kohle, hydriert in einem kalten Raum (4-6°C) 60 Minuten bei einem Druck von 3,1 Bar auf einem</p> <p><sup>ow</sup> Parr-Schüttler, filtriert die Mischung durch ein Celitekissen und wäscht den Katalysator mit Äther (2 χ 10 ml). Die vereinigten Filtrate und das Waschwasser extrahiert man mit Äther (2 χ 40 ml) und lyophilisiert, wobei man einen gelben Feststoff erhält, den man auf einer C<sub>10</sub></p> <p>l ο</p> <p>BONDAPAK (Waters Associates) Säule (20 g) reinigt, wobei</p> <p>-147-</p> <p>man mit 5 % Acetonitril in Wasser bei einem Druck von 0,55 Bar eluiert. Jede 15 ml Fraktion untersucht man mittels HPLC-Chromatographie und sammelt solche Fraktionen, die eine UV-Absorption bei ^ max 300 nm zeigen. Diese Fraktionen lyophilisiert man, wobei man 141 mg (30 % Ausbeute) der Titelverbindung als gelben Feststoff erhält.</p> <p>10</p> <p>NMR (D<sub>2</sub>O)S: 1,24(3H; d; J=7,0Hz); 2,62(3H; s); 3,2-3,5</p> <p>(3H, m), 4,2-4,2(2H; m); 4,45 (3H;s); 4,50 und 4,59 jeweils -IH,ABq; J=12,6Hz); 7,82(1H; q; J=7,0Hz<sub>;</sub> 6,5Hz); 8,35(lH;d; J=7,0Hz) und 8,65(1H; d; J=6,5 Hz).</p> <p>-i</p> <p>IR(KBr) ymax: 3400, 1750 und 1580 cm . UV λ max (H<sub>2</sub>O: 296 nm (£ = 8014)</p> <p> Analyse für C<sub>17</sub>H<sub>20</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub>S<sub>1</sub>.1/4 H<sub>2</sub>O:</p> <p>25 30</p> <p>Berechnet: Gefunden:</p> <p><table><tgroup cols="6"><tbody><row><entry></entry><entry>C</entry><entry>5</entry><entry>H</entry><entry>N</entry><entry>94</entry></row><row><entry>57,</entry><entry>85</entry><entry>5</entry><entry>,85</entry><entry>7,</entry><entry>87</entry></row><row><entry>58,</entry><entry>60</entry><entry>,86</entry><entry>7,</entry></row><row><entry></entry><entry></entry></row></tbody></tgroup></table></p> <p>35</p> <p>148</p> <p><u>Beispiel Herstellung von 5-(2-Methvl-N-methylthiazo1-4-vi</u></p> <p>IO 15 20</p> <p>methanthio)-6a-[i-(R)-hydroxvethvl1~7~oxo-i.a2?</p> <p><u>bicyclo (5.2.0) hept-2-en-2-carboxylat</u></p> <p>OH <i>. .</i></p> <p><u>p-Nitrobenzyl^-^-methylthiazol^-vl-methanthioi-ea-Γ1-(R)-hydroxyethyl1-7-oxo-1-azabicyclo (3.2,0) hept-</u></p> <p>OH</p> <p>-N</p> <p>CO pNB</p> <p>2-en-2-carboxylat</p> <p>l)</p> <p>0 M</p> <p>Cl P(00)</p> <p>C0<sub>2</sub>pNB</p> <p>149</p> <p>Zu einer gekühlten (0°) Lösung von 1,4 g (4,0 mMol) der Keto Zwischenverbindung 5, in 12 ml Acetonitril gibt man unter StickstoffatmoSphäre 0,83 ml (4,6 mMol) Diisopropylethylamin und dann 1,16 g (4,3 mMol) Diphenylchlorphosphat in 2 ml Acetonitril, rührt die erhaltene Lösung 30 Minuten bei O<sup>0</sup>C, wobei man p-Nitrobenzyl-3-(diphenylphosphoryloxy)-6a-[i-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo- 1-azabicyclo (3.2.0) hept-2-en-carboxylat erhält, gibt <i><sub>Λ</sub></i> zu dieser Lösung eine Lösung von 0,83 ml (4,6 mMol) Di- ™ isopropylethylamin in 2 ml Acetonitril und dann eine Lösung von 0,62 g (4,2 mMol) 2-Methyl-4-mercaptomethylthiazol [hergestellt nach dem in JACS, 71., 3570 (1949) beschriebenen Verfahren] in 3 ml Acetonitril, rührt die Reaktionsmischung 40 Minuten bei O<sup>0</sup>C, sammelt das Präzipitat und wäscht mit Äther (30 ml), wobei man 943 mg der Tite!verbindung als weißen Feststoff erhält.</p> <p>NMR (CDCl<sub>5</sub>) £: 1,32 (3H, d, J=7 Hz), 2,68 (3H, s),</p> <p>3,20 (2H, m), 3,76 (1H, d, J=5,5 Hz), 4,16 (2H, s), 4,20 (1H, m), 5,40 (2H, q, J=14 Hz),</p> <p>7,06 (1H, s), 7,68 (2H, d, J=8 Hz) und <i>{</i></p> <p>8,24 (2H, d, J=8 Hz).</p> <p>IR (KBr) ymax: 3500, 1770 und 1700 cm"<sup>1</sup>.</p> <p><u>3-(2-Methvl-N-methyl-thiazol-4-vl-methanthio)-6a-ri-(R)-hydroxvethyll-7-οχο-Ι-azabicyclo (3.2.0) hept-2-en-2-</u></p> <p><u>carboxylat</u></p> <p>2 H &gt;i <i>v </i>y ι ο</p> <p>150</p> <p>CH<sub>3</sub>OSO<sub>2</sub>F</p> <p>CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub></p> <p>Pd/C,</p> <p>CD<sub>2</sub>PNB</p> <p><i>™ </i>FSO.</p> <p>Zu einer Lösung von 525 mg (1,1 mMol) der Verbindung <i>9</i> in 20 ml Methylenchlorid gibt man 0,27 ml (3,3 mMol) Methylfluorsulfonat, rührt die Reaktionsmischung 90 Minuten bei Raumtemperatur, sammelt das Präzipitat durch Filtrieren und wäscht mit Methylenchlorid (50 ml), wobei man 650 mg (100% Ausbeute) des quaternisierten Thiazols <u>TO</u> erhält, das man ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.</p> <p>151</p> <p>Die so erhaltene Verbindung IjO löst man in 100 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Äther, gibt 100 ml einer pH=7.0 Pufferlösung und dann 500 mg 10% Palladium auf Kohle zu, hydriert die Mischung 45 Minuten bei einem Druck von 2,4 bar auf einem Parr-Schüttler, filtriert die Mischung durch ein Celitkissen und wäscht den Katalysator mit Wasser (2 χ 10 ml), extrahiert die vereinigten Filtrate und das Waschwasser mit Äther (2 χ 100 ml) und lyophilisiert, wobei man ein gelbes Pulver erhält, das man auf einer C<sub>18</sub> BONDAPAK-Umkehrphasensäule (8 g) (Water Associates) reinigt, wobei man mit <i>5% </i>Acetonitril in Wasser bei einem Druck von 0,55 bar eluiert. Jede 15 ml-Fraktion untersucht man mittels HPLC-Chromatographie und sammelt diejenigen Fraktionen, die eine UV-Absorption bei Λ max 300 nm zeigen. Diese Fraktionen lyophilisiert man, wobei man 145 mg (48% Ausbeute) der Titel-</p> <p>20 verbindung als schwach gelbes Pulver erhält.</p> <p>NMR (CDCl<sub>3</sub>) <i>6: </i>1,20 (3H, d, J=7 Hz), 2,92 (3H<sub>f</sub> s),</p> <p>3,08 (1H, d, J=3,5 Hz), 3,20 (1H, d, J=3 Hz), 3,44 (1H, dd, J=1 Hz, J=3,5 Hz), 4,00 (3H, 5 ), 4,20 (3H, m), 4,36 (2H, m) und 7,88 (1H, s). IR (KBr) ymax: 3400, 1750 und 1585 cm"<sup>1</sup>.</p> <p>UV Λ max (H<sub>2</sub>O): 296 nm (£ = 7500).</p> <p>30 Analyse für C<sub>15</sub>H<sub>13</sub>N<sub>2</sub>O<sub>4</sub>S<sub>22</sub> berechnet: C 46,15 H 5,64 N 7,17 S 16,41 gefunden : 46,50 5,26 7,13 16,20.</p> <p>283ER</p> <p>152</p> <p><u>Beispiel 9</u></p> <p><u>Herstellung von 3-(N<sub>&lt;</sub>N<sup>t</sup>-Dimethvlimidazol-2-yl-methanthio)-6a-ri-(R)-hvdroxyethyl1-7-oxo-1-a2abi</u>cyclo (3.2.0) hept-2-en-2-carboxylat</p> <p>2-Mercaptomethyl-N-methylimidazol</p> <p>1)</p> <p>I»</p> <p>Ac</p> <p>2) EtOH, Δ</p> <p>HCl</p> <p>32</p> <p>Zu einer Lösung von 10,4 g (58 mMol) 2-Chlormethyl-N-methylimidazol 3_1_ [hergestellt nach dem in JACS, <u>71</u>. 383 (1949), beschriebenen Verfahren] in 200 ml Acetonitril gibt man 7,1 g (60 mMol) N-Acety!thioharnstoff, erhitzt die Reaktionsmischung 90 Minuten am Rückfluß, filtriert das Präzipitat und wäscht mit Acetonitril (20 ml), wobei man das Isothiouroniumsalz erhält, das man dann in 120 ml Ethanol löst und unter Stickstoff-</p> <p>153</p> <p>10</p> <p>15 20</p> <p>30 35</p> <p>atmosphäre 18 Stunden am Rückfluß kocht. Die Reaktionsmischung läßt man auf Raumtemperatur abkühlen, engt im Vakuum auf ein Volumen von etwa 60 ml ein und filtriert das Präzipitat ab. Nach Einengen des Filtrats im Vakuum erhält man 2-Mercaptomethyl-N-methylimidazol 3_2 als gelbes Öl, das man ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet.</p> <p>NMR (D<sub>2</sub>O) £: 3,90 (3H, s), 4,10 (2H, s) und 7,25 (2H, s)</p> <p><u>p-Nitrobenzyl-3-(N-methylimidazol-2-yl-methanthio)-6a-1"1 -(R)-hydroxyethyl 1-7-0X0-1 -azabicyclo (3.2.0) hept-</u> </p> <p><u>2-en-2-carboxylat</u></p> <p>OH</p> <p>2)</p> <p>C0<sub>2</sub>pNB</p> <p>HCl</p> <p>C0<sub>2</sub>pNB</p> <p>154</p> <p>Zu einer gekühlten (O<sup>0</sup>C) Lösung von 7,24 g (20,3mMol) der KetoZwischenverbindung jp in 35 ml Acetonitril gibt man unter Stickstoffatmosphäre 2,8 g (21,3 mMol) Diisopropylethylamin in 2 ml Acetonitril und dann 5,5 g (20,4 mMol) Diphenylchlorphosphat in 2 ml Acetonitril, rührt die erhaltene Lösung 15 Minuten bei O<sup>0</sup>C, gibt ., 10 dann eine Lösung von 4,1 g (3,0 mMol) Diisopropylethyl-) amin in 2 ml Acetonitril und dann 4,6 g (31,0 mMol) Thiol ^2 zu, rührt die Reaktionsmischung 60 Minuten bei O<sup>0</sup>C, sammelt das weiße Präzipitat durch Abfiltrieren und wäscht mit Methylenchlorid (20 ml), wobei man 6,6 g (71% Ausbeute) der Titelverbindung als weißen Feststoff erhält, Fp. 142<sup>0</sup>C.</p> <p>NMR (DMS0-d6) <i>6 </i>: 1,32 (3H, d, J=7,0Hz), 3,2-4,5(5H, m) , 3,2 (2H, s), 3,9 (3H, s), 5,50 (2H, ABq, J=. 14,0 Hz), 7,65 (2H, d, J=6,5 Hz), 7,70 (2H, s) und 8,24 (2H, d, J=6,6 Hz).</p> <p>j; IR (KBr) yrnax: 3450, 1770 und 1690 cm"<sup>1</sup>.</p> <p>Analyse für C<sub>21</sub>H<sub>10</sub>N^OgS<sub>1</sub>.1 1/2 H<sub>2</sub>O</p> <p>berechnet: C 52,18 H 4,79 N 11,59 gefunden : 52,22 4,91 12,16.</p> <p><u>3- (N, N' -Dimethvlimidazol-2-yl-methanthio ) -6a- [1-(R)-hydroxyethyl1-7-oxo-1-azabicyclo (3.2.0) hept-2-en-</u></p> <p><u>2-carboxylat</u></p> <p>35</p> <p>C0<sub>2</sub>pNB</p> <p>155</p> <p>33</p> <p>10</p> <p>15 20 25</p> <p>Zu einer suspendierten Lösung von 1,34- g (3&gt;0 mMol) de: Verbindung ^2 <sup>in 2</sup>^O ml Aceton gibt man 20 ml Methy1-jodid, rührt die Reaktionsmischung 4 Tage bei Raumtemperatur, filtriert das Präzipitat ab und wäscht mit Aceton (20 ml), wobei man 1,70 g (96# Ausbeute) des quaternisierten Imidazols ^4 als gelbe Kristalle erhält, Fp. 175 bis 177<sup>0</sup>C</p> <p>35</p> <p>156</p> <p>NMR (DMSO-άβ) <i>Si </i>1,10 (3H, d, H=6,2 Hz), 3,30 (2H, s), 3,2-4,3 (6H, m), 3,95 (6H, s), 5,45 (2H, ABq, J=14 Hz), 7,65 (2H, d, J=6,0 Hz).</p> <p>IR (KBr) v? max: 3400, 1750 und 1600 cm"<sup>1</sup></p> <p>10- Analyse für <sup>C</sup>21<sup>H</sup>22<sup>N</sup>4°6<sup>S</sup>1</p> <p>berechnet: C 43,08 H 9,60 N 5,48 gefunden : 43,02 9,02 5,44.</p> <p>Zu einer Lösung von 1,30 g (1,86 mMol) der Verbindung 3_4 in 120 ml Tetrahydrofuran und 120 ml Äther gibt man 120 ml einer pH=7,0 Pufferlösung und dann 900 mg 30% , Palladium auf Celite, hydriert die Mischung 40 Minuten bei einem Druck von 2,8 bar auf einem. Parr-Schüttler, filtriert die Mischung durch ein Celitkissen und wäscht den Katalysator mit Wasser (2 χ 15 ml). Die vereinigten Filtrate und das Waschwasser extrahiert man mit Äther (3 x 100 ml) und lyophilisiert, wobei man ein gelbes, amorphes Pulver erhält, das man auf einer C.g BONDAPAK (Waters Associates) Säule (30 g) reinigt, wobei man 5 mit 10% Acetonitril in Wasser bei einem Druck von 0,55 bar eluiert.</p> <p>Jede 20 ml-Fraktion untersucht man mittels HPLC-Chromatographie und sammelt diejenigen Fraktionen, die eine UV-Absorption bei λ max 300 nm zeigen. Diese Fraktionen lyophilisiert man, wobei man 220 mg (35% Ausbeute) der</p> <p>Tite!verbindung als gelbes Pulver erhält.</p> <p>157</p> <p>NMR <i>(B<sub>2</sub>O) 6 : </i>1,12 (3H, d, J=7,0 Hz), 3,08 (1H, dd, J= 5 <i>T57Ö </i>Hz, 6,4 Hz), 3,15 (1H<sub>1</sub> dd, J=13,0 Hz, . 6,4 Hz), 3,45 (1H, dd, J=3,2 Hz, 4,5 Hz), 3,85 (6H, s), 4,1-4,3 (2H, m), 4,40 (1H, d, J= 13,5 Hz), 4,52 (1H, d, J=13,5 Hz) und 7,40(2H, s).</p> <p>10 IR (KBr) γ max: 350, 1750 und 1590 cm"<sup>1</sup>. UV Λ max (H<sub>0</sub>O): 296 nm (£ = 8411).</p> <p>Analyse für</p> <p>0^S.</p> <p>berechnet: C 51,68 H 5,67 N 12,06 S 9,50 gefunden : 49,93 5,94 11,46 9,03.</p> <heading><u>Beispiel</u></heading> <p><u>Herstellung von 5-(2',3,4-Trimethylthiazol-5--yl)-methanthio)-6α-Γ1-(R)-hydroxyethyll-7-oxo-1-azabicyclo (5.2.0)</u>·</p> <p><u>hept-2-en-2-carboxylat</u></p> <p>158</p> <p><u>, 4-Dimethvl-5-merca'Ptomethylthiazol</u></p> <p>i) H,:</p> <p>2) NaOH</p> <p>£7</p> <p>Zu einer Lösung von 4,8 g (26,0 mMol) der Chlorverbindung 4_6 [hergestellt nach dem in JACS, <u>104</u>. 4461 (1982), beschriebenen Verfahren] in·50 ml absolutem Ethanol gibt man 2,4 g (30 mMol) Thioharnstoff, erhitzt die Reaktionsmischung 18 Stunden am Rückfluß, sammelt das Präzipitat durch Filtrieren und wäscht mit Äther (20 ml), wobei man das Isothiouroniumsalz erhält, das man unter Stickstoffatmosphäre in 22 ml 1N-Natriumhydroxidlösung löst und 4 Minuten auf 100 C erhitzt. Die Reaktionsmischung kühlt man dann auf Raumtemperatur, stellt mit 1N Chlorwasserstoffsäure auf einen pH <i>* </i>von 7,0 ein und extrahiert mit Äther (3 x 50 ml). Die vereinigten Ätherphasen wäscht man mit Wasser, NaCl-Lösung und trocknet "über MgSO<sub>4</sub>,</p> <p>Nach Abziehen des getrockneten Lösungsmittels erhält man 780 mg (49% Ausbeute) des Thiols 47 als farbloses Öl, das man ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet,</p> <p>NMR (DCl,) 6 : 2,05 (3H, s), 2,35 (3H, s) und</p> <p>3,60 (2H, d, J=6,5 Hz).</p> <p>28 SER1933 »ii go a R</p> <p>159</p> <p><u>p-Nitrobenzyl-5-(2,4-dimethvlthiazol-5-yl-methanthio)-6a-ri-(R)-hydroxyethyl1-7-oxo-1-azabicyclo (5.2.0) hept-</u></p> <p><u>2-en-2-carboxylat</u></p> <p>„ · <sup>r</sup></p> <p>C1PCO0),</p> <p>C0<sub>2</sub>pNB</p> <p>CH,</p> <p>47</p> <p>4S</p> <p>Zu einer gekühlten (O<sup>0</sup>C) Lösung von 1 ,4 g (4,0 mMol) der Keto Zwischenverbindung 5, in 25 ml Acetonitril gibt man unter Stickstoff a tmo Sphäre 610 mg (4,7 mMol) Diisopropylethylamin in 1 ml Acetonitril und dann 1,15 g</p> <p>0 0 CCD -(Π η . j</p> <p>O .; ·5 <i>' ο ' ο </i>· <i>ο "' </i>ο.</p> <p>160</p> <p>(4,3 mMol) Diphenylchlorphosphat in 1 ml Acetonitril, rührt die erhaltene Lösung 20 Minuten bei O<sup>0</sup>C und gibt dann eine Lösung von 610 mg (4,7 mMol) Diisopropylethylamin in 1 ml Acetonitril und dann 750 mg (4,7 mMol) des Thiols 47 in 2 ml Acetonitril zu. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden bei O<sup>0</sup>C gerührt, Man filtriert das Präzipitat ab und wäscht mit Methylenchlorid (20 ml), wobei man 1,14 g (61% Ausbeute) der Titelverbindung als weißen Feststoff erhält.</p> <p>NMR (DMS0-d6)<i>6 </i>: 1,25 (3H, d, J=6,4Hz), 2,30 (3H, s), 2,65 (3H, s), 3,1-3,4 (3H, m), 4,10 (1H, br.s), 4,0-4,5 (3H, m), 5,25 und 5,50 (jeweils 1H, Abq, J=4 Hz), 7,68 (2H, d, J=8,5 Hz) und 8,25 (2H, d, J=8,5 Hz).</p> <p>20 IR (KBr) ymax: 3500, 1770 und I69O cm"<sup>1</sup>.</p> <p>Analyse für <sup>C</sup>22<sup>H</sup>23<sup>N</sup>3°6<sup>S</sup>2 berechnet: C 53,73 H 4,71 N 8,57 S 13,44 gefunden : 53,97 4,74 8,58 13,10.</p> <p><u>3-(2,3t4-Trimethvlthiazol-5-Vl-methanthio)-6a-ri-(R)· hydr.oxyethyl 1-7-oxo-1-azabicyclo (3.2.0) hept-2-en-2-</u></p> <p><u>carboxylat</u> 30</p> <p>2SSER</p> <p>161</p> <p>X/ σι,</p> <p>. 50</p> <p>Zu einer Lösung von 1,97 g (4,0 mMol) der Verbindung 48 in 180 ml Methylenchlorid gibt man eine Lösung von 0,98 ml (13 mMol) Methylfluorsulfonat in 2 ml Methylenchlorid, rührt die Reaktionsmischung 70 Minuten bei Raumtemperatur, gießt die Reaktionsmischung in eine Lösung von Äther (400ml) und n-Pentan (100 ml), filtriert das Präzipitat ab und wäscht mit Äther (20 ml),</p> <p>2aS£B1933*il9l)3ß</p> <p>162</p> <p>wobei man 1,6 g (65,596 Ausbeute) des quaternisierten Thiazols 49 als weißes, amorphes Pulver erhält.</p> <p>NMR (DMS0-d6) <i>6 </i>: 1,25 (3H, s, J=6,5 Hz), 2,45 (3H, s), • 2,80 (3H, s), 3,2-4,5 (6H, m), 3,90 (3H, s), 5,30 (2H, br.s), 7,60 und 8,2 (jeweils 1H, d, J=8,5 Hz).</p> <p>IR (KBr) ymax: 3400, 1770 und 1690 cm"<sup>1</sup>.</p> <p>Analyse für C^-z^gN^OgS^F.I /2 H<sub>2</sub>O</p> <p><sup>15</sup> berechnet: C 45,09 H 4,44 N 6,86 gefunden : 44,50 4,38 6,58.</p> <p>Zu einer Lösung von 1,0 g (1,72 mMol) der Verbindung 4_9 in 100 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Äther gibt man 100 ml einer pH=7.0 Pufferlösung und dann 1,0 g 10% Palladium auf Kohle, hydriert die Mischung 40 Minuten bei einem Druck von 2,76 bar auf einem Parr-Schüttler, filtriert die Mischung durch ein Celitkissen und wäscht den Katalysator mit Wasser (2 χ 10 ml). Die vereinigten 5 Filtrate und das Waschwasser extrahiert man mit Äther (3 x 100 ml) und lyophilisiert, wobei man ein gelbes Pulver erhält, das man auf einer C^<sub>8</sub> BOMDAPAK (Waters Associates)-Säule (40 g) reinigt, wobei man mit 10% Acetonitril in Wasser bei einem Druck von 0,55 bar</p> <p>30 eluiert.</p> <p>Jede 15 ml-Fraktion untersucht man mittels HPLC-Chromatographie und sammelt diejenigen Fraktionen, die eine UV-Absorption bei \ max 300 nm zeigen. Diese Fraktionen </p> <p>2aSERi933*il9n3fi</p> <p>163</p> <p>lyophilisiert man, wobei man 315 mg <i>(50% </i>Ausbeute) der Titelverbindung als gelben Feststoff erhält.</p> <p>NMR -(D<sub>2</sub>O) if: 1,25 (3H, d, J=7,0Hz), 2,25 (3H,.s),</p> <p>OO (3H, s), 3,0-3,30 (3H, m), 3,90 (3H, s) und 4,1-4,4 (4H, m).</p> <p>10</p> <p>IR (KBr) ymax: 3400, 1750 und 1580 cm</p> <p>-1</p> <p>(H<sub>2</sub>O): 297 nm (£=8994).</p> <p>Analyse für</p> <p>0^S.</p> <p>berechnet: C 48,25 H 6,09 N 7,79 gefunden : 47,96 5,83 7,89</p> <p>202530</p> <heading>Beispiel</heading> <p>11</p> <p><u>Herstellung von 3-r2-(N-Methylthiazolium)-methylthio]-6a-fi-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo (3.2.0)-</u></p> <p><u>hept-2-en-2-carboxylat</u></p> <p>35</p> <p>1 i</p> <p>164</p> <p>2-Merca-pto<u>methylthiaz</u>ol</p> <p>SOd<sub>2</sub> H <i>/r </i>^ci</p> <p>HCl</p> <p>HCl</p> <p>Zu einer Chloroformlösung (30 ml) von Thionylchlorid (3,31 ml, 0,052 M) gibt man bei Raumtemperatur 3,60 g (0,026 M) Hydroxymethylthiazol 1_ und erhitzt dann</p> <p>2 Stunden auf 50<sup>0</sup>C. Das Chloroform zieht man im Vakuum ab, wobei ein brauner Feststoff zurückbleibt, den man in 30 ml absolutem Ethanol löst. Dann gibt man 2,04 g (0,026 M) Thioharnstoff zu, erhitzt die Mischung 18 Stunden am Rückfluß, filtriert das Präzipitat ab und wäscht mit Ethanol und Äther, wobei man 3,4 g (55% Ausbeute) des Isothiouroniumsalzes 3. erhält. Das Isothiouroniumsalz 3_ löst man in 30 ml Wasser und spült 20 Minuten mit N<sub>2</sub>. Dann gibt man 1,10 g (0,027 M) Natri·</p> <p>35</p> <p>28Stß1933*ll9O36</p> <p>165</p> <p>10</p> <p>umhydroxid zu und erhitzt die Mischung 2 Minuten auf 100<sup>0</sup>C. Die gekühlte (0<sup>0</sup>C) Lösung stellt man mit Essigsäure auf einen pH von 6,0 ein und extrahiert dann mit Äthylacetat (35 ml χ 2). Die organische Schicht trocknet man (MgSO^) und engt im Vakuum ein, wobei man 0,75 g <i>{kZ% </i>Ausbeute) des Thiols 4 als gelbes Öl erhält, das man ohne weitere Reinigung verwendet.</p> <p>15</p> <p>25</p> <p><u>NMR (CDCl<sub>3</sub>) 6</u>: 2,1 (1H, t), 4,0 (2H, d, J=10 Hz),</p> <p>7,27 (1H, d, J=3,0 Hz) und 8,85 (1H, d, J=3,0 Hz).</p> <p><u>p-Nitrobenzyl-3-Γ(2-thiazol)-methylthio]-6a-ri-(R)-</u>hydroxyethylΊ-7-oxo-i-azabicyclo <u>(5.2.0)</u> hept-2-en-</p> <p><u>2-carboxylat</u></p> <p>OH</p> <p>CO<sub>2</sub>PNB</p> <p>3035</p> <p>.s-Λ</p> <p>PNB</p> <p>2äSEß1933*il9O36</p> <p>ο ο ο <i>'" </i>ο</p> <p>166</p> <p>Zu einer gekühlten (O<sup>0</sup>C) Lösung von 1,4 g (4,0 mMol) der Keto Zwischenverbindung 5, in 8 ml Acetonitril gibt man unter S ticks to ff atmosphäre 0,79 ml (4,4 mMol) Diisopropylethylamin und dann 1,17 g (4,4 mMol) Diphenylchlorphosphat, rührt die erhaltene Lösung 30 Minuten bei O<sup>0</sup>C, wobei man p-Nitrobenzyl-3-(diphenylphosphoryloxy)-6-[i-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo (3.2.0)-hept-2-en-2-carboxylat erhält, gibt zu dieser Lösung eine Lösung von 0,79 ml (4,4 mMol) Diisopropylethylamin in 2 ml Acetonitril und dann eine Lösung von 0,72 g des Thiols 4 in 2 ml Acetonitril, rührt die Mischung 60 Minuten bei 0°C, verdünnt dann mit 50 ml Äthylacetat und wäscht mit <i>J&gt;0 </i>ml Wasser, 20 ml 10%iger wäßriger H PO, und 30 ml NaCl-Lösung. Nach Verdampfen des getrockneten (MgSO,) Lösungsmittels erhält man einen kristallinen Feststoff, den man mit Äther verreibt, wobei man 732 mg (42% Ausbeute) des Titelproduktes <i>6 </i>als weißes, kristallines Material erhält, Fp, 158 bis 160<sup>0</sup>C.</p> <p>NMR (CDCl<sub>3</sub>) <i>6 </i>: 1,32 (3H, d, J=7,0 Hz), 3,28 (3H, m),</p> <p><i>' </i>4"72q-"(2H, m), 4,36 (2H, s), 5,40 (2H, q), 7,40 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,64 (2H, d, J=8 Hz),</p> <p>7,76 (1H, d, J=4,0 Hz) und 8,24 (2H, d, J=8 Hz).</p> <p>IR (KBr) ymax: 3500, 1770 und 1700 cm"<sup>1</sup>.</p> <p>30 Analyse für</p> <p>berechnet: C 52,05 H 4,15 N 9,10 S 13,89 gefunden : 52,35 4,40 8,72 13,90,</p> <p>2SSER1933·119036</p> <p>Fi/£4</p> <p>167</p> <p>10 15</p> <p><u>3-r2-(N-Methvlthlazolium)-methylthio1-6a-i"i-(RV·</u> hvdroxvethvl1-7-oxo-i-azabicyclo (3.2.0) he-ot-2-</p> <p>)H</p> <p>en-2-carboxylat</p> <p>CO<sub>2</sub>PNB</p> <p>FSO<sub>2</sub>OMe</p> <p>OH</p> <p>OH</p> <p>Zu einer Lösung von 782 mg (1,36 mMol) der Verbindung 6 in 55 ml Methylenchlorid gibt man 0,5 ml Methyl fluorsulf onat , rührt 90 Minuten bei Raumtemperatur, sammelt das Präzipitat durch Filtrieren und wäscht mit</p> <p>o&lt;i</p> <p>168</p> <p>Methylenchlorid (30 ml) und Äther (20 ml), wobei man 630 mg eines rohen, quaternisierten Thiazols 7 erhält, das man ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet.</p> <p>Zu einer Lösung der so erhaltenen Verbindung 7 in 140 ml Tetrahydrofuran und 120 ml Äther gibt man 140 ml einer pH=7.0 Pufferlösung und dann 650 mg 10% Palladium auf Kohle. Die Mischung hydriert man 35 Minuten bei einem Druck von 2,1 bar, filtriert dann die Mischung und wäscht den Katalysator mit Wasser (2 χ 10 ml). Die vereinigten Filtrate und das Waschwasser extrahiert man mit Äther (2 χ 150 ml) und lyophilisiert, wobei man ein gelbes Pulver erhält. Das rohe, gelbe Pulver reinigt man auf einer C^<sub>8</sub> BONDAPAK-Umkehrphasensäule (7 g) (Waters Associates), wobei man mit <i>5% </i>Acetonitril in Wasser bei einem Druck von 0,55 bar eluiert. Jede 15 ml-Fraktion untersucht man mittels HPLC und sammelt diejenigen Fraktionen, die eine UV-Absorption bei A max 300 nm zeigen. Diese Fraktionen lyophilisiert man, wobei man 23 mg <i>(5% </i>Ausbeute) der Titelverbindung als gel-</p> <p>25 ben, amorphen Feststoff erhält.</p> <p>NMR (D<sub>2</sub>O)^: 1,28 (3H, d, J=7,0 Hz), 3,12 (2H, d, J= 7To Hz), 3,44 (1H, dd, J=1,0 Hz und 3,0 Hz),' 4,20 (3H, s), 4,24 (2H, m), 4,76 (3H, m), 8,12 (1H, d, J=4 Hz) und 8,24 (1H, d, J= Hz).</p> <p>IR(KBr) ymax: 3400, 1740 und 1580 cm"<sup>1</sup>.</p> <p>UV?*max. (H<sub>2</sub>O): 292 nm (8=7285).</p> <p>35 <sup>;</sup></p> <p>169</p> <p>Bei spie 1</p> <p>12 <u>Herstellung von 5-ri-(RS)-Methyl-N-methvlpyridin--5-ylmethanthio1-6α-Γΐ-(R)-hydroxyethyl ]-7-oxo-1-azabicyclo-</u>(5.2.0) hept-2-en-2-carboxvlat</p> <p><u>p-Nitrobenzyl-5-Γΐ-(R,S)-methylpyridin-5-yl-methanthio1-6α-Γΐ-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo (5.2.0) hept-</u></p> <p>2-en-2-carboxylat</p> <p>OH</p> <p>2)</p> <p>2aSER1933*ll9&lt;)36</p> <p>170</p> <p>CO<sub>2</sub>PNB</p> <p>28</p> <p>Zu einer gekühlten (O<sup>0</sup>C) Lösung von 1,85 g (5,3 mMol) der KetoZwischenverbindung 5, in 20 ml Acetonitril gibt man 754 g (5,8 mMol) Diisopropylethylamin in 1 ml Acetonitril und dann eine Lösung von 1,57 g (5,84 mMol) DiphenylChlorphosphat in 2 ml Acetonitril unter Stickstoff atmosphäre, rührt die erhaltene Lösung 15 Minuten bei O<sup>0</sup>C, gibtdann eine Lösung von 754 g (5,8 mMol) Diisopropylethylamin in 1 ml Acetonitril und dann 814 mg (5,8 mMol) des Thiols 27 in 2 ml Acetonitril zu, rührt die Mischung 3 Stunden bei O<sup>0</sup>C, verdünnt dann die Reaktionsmischung mit 200 ml Ethylacetat und wäscht mit eiskalter NaCl-Lösung (200 ml), Wasser (200 ml), wäßriger Bicarbonatlösung (100 ml) und NaCl-Lösung (100 ml). Nach Verdampfen des getrockneten (MgSO^) Lösungsmittels erhält man ein gelbes Öl, das man auf einer Silikagelsäule chromatographisch reinigt, wobei man mit <i>50% </i>Aceton-5096 Methylenchlorid eluiert. Man erhält so 1,65 g der Titelverbindung als gelben Feststoff.</p> <p><i>Ai Λ Λ </i>ün ο <i>r</i></p> <p>171</p> <p>NMR (CDCl<sub>3</sub>) <i>S </i>: 1,22 und 1,25 (jeweils 3H, d, J=7,0 Hz), TTSo""und 1,50 (jeweils. 3H, d, J=7,2 Hz), 2,4-3,3 (3H, m), 3,8-4,2 (3H, m), 5,35 (2H, ABq,J=i4,5Hz), und 7,2-8,6 (8H, m).</p> <p>1 IR (KBr) <i>ν </i>max: 3400, 1765 und 1690 cm .</p> <p>Ana<u>lyse für C<sub>2</sub>5<sup>H</sup>23<sup>N</sup>3°3<sup>S</sup>1</u></p> <p>berechnet: C 58,83 H 4,94 N 8,95 S 6,83 gefunden : 57,15 5,04 8,28 6,78.</p> <p>15 4_(1'-Mercaptoet<u>hyl)-pyridi</u>n</p> <p>SOCl</p> <p><sup>2</sup>^aGH</p> <p>25</p> <p>HCl</p> <p>26</p> <p>27</p> <p>Zu einer Lösung von 25 g 1-(4-Pyridyl)-ethanol 2j5 [hergestellt gemäß dem in J.Chem.Soc., Perkin II, 1462 (1974) beschriebenen Verfahren] in 100 ml Chloroform gibt man 50 g Thionylchlorid, erhitzt die Mischung 2 Stunden am Rückfluß und verdampft die Lösungsmittel im Vakuum, wobei man die Chlorverbindung 2_6 erhält (halbfest), die man ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet.</p> <p>28SEE1933-119036</p> <p>172</p> <p>Zu einer Lösung der so erhaltenen Verbindung 2jo in</p> <p>16O ml Ethanol gibt man eine heiße Lösung von 14,4 g Thioharnstoff in 75 ml Ethanol, erhitzt die Reaktionsmischung 18 Stunden am Rückfluß, verdampft das Ethanol und löst den Rückstand in 100 ml Wasser. Dann stellt man durch Zugabe von 2N NaOH einen pH von 10 ein, rührt die Mischung 90 Minuten bei Raumtemperatur, stellt durch Zugabe von 6N HCl auf pH 6,0 ein und extrahiert mit Äther (2 χ 200 ml). Nach Verdampfen des getrockneten (MgSO^) Lösungsmittels erhält man ein gelbes Öl, das man bei 5 mmHg destilliert und in einem Siedebereich von 60 bis 65<sup>0</sup>C sammelt. Dabei erhält man 11,0 g (38% Ausbeute) des reinen Thiols 27 als farbloses Öl.</p> <p>NMR (CDCl<sub>3</sub>) 6: 1,70 (3H, d, J=6,0 Hz), 2,05 (1H, d, J=5,8 Hz), '4,20 (1H, t, J=6,0 Hz, 5,8 Hz, 7,20 (2H, d, J=6,2 Hz) und 8,5 (2H, d, J=6,2 Hz).</p> <p>30</p> <p>35</p> <p><u>3-ri-(RS)-Methvl-N-methvlpvridin-3-yl-methanthio ~l-6a-[1(R)-hydroxyethyl 1 -7-oxo-1-azabicyclo (3.2.0) hept-</u><i>w </i><u>2-en-2-carboxylat</u></p> <p>25</p> <p>10</p> <p>173</p> <p>CH<sub>3</sub>I</p> <p>CCLPNB</p> <p>28</p> <p>15</p> <p>OH</p> <p>:h</p> <p>CO<sub>2</sub>PNB</p> <p>2025</p> <p>Pd/C</p> <p>\h.</p> <p>3035 30</p> <p>SER 1933*119038</p> <p>174</p> <p>Zu einer Lösung von 1,1 g (2,34 mMol) der Verbindung in 100 ml Aceton gibt man 10 ml Methyljodid, rührt die Reaktionsmischung 18 Stunden bei Raumtemperatur, sammelt das Filtrat durch Filtrieren und wäscht mit Methylenchlorid (10 ml), wobei man 1,4 g (100% Ausbeute) des quaternisierten Pyridins 2_9 als gelbes Pulver erhält.</p> <p><u>NMR (DMSO-d6) </u><i><u>S</u></i>: 1,10 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,62 (3H, d, J=7,5 Hz), 2,6-4,2 (6H, m), 4,39 (3H, s), 5,42 (2H, ABq, J=I3,6 Hz) und 7,9-9,2 (8H, m). 15</p> <p><u>IR (KBr)i? max</u>: 3400, 1770 und 1190 cm"<sup>1</sup>.</p> <p>Analyse für <sup>C</sup>24<sup>H</sup>26<sup>N</sup>3°6<sup>S</sup>1<sup>J</sup>1 berechnet: C 47,14 H 4,29 N 6,87 S 5,24 <sup>20</sup> gefunden : 47,19 4,78 6,11 5,41.</p> <p>Zu einer Lösung von 1,45 g (2,37 mMol) der Verbindung <u>2_9</u> in 120 ml Tetrahydrofuran und 120 ml Äther gibt man 120 ml einer pH=7,0 Pufferlösung und dann 1,5 g 10% Palladium auf Kohle, hydriert die Mischung 60 Minuten bei 3,1 bar auf einem Parr-Schüttler, filtriert die Mischung durch ein CeIitekissen und wäscht den Katalysator mit Wasser (2 χ 15 ml). Die vereinigten Filtrate und das Waschwasser extrahiert man mit Äther (2 χ 200 ml) und lyophilisiert, wobei man einen gelben Feststoff erhält, den man auf einer C<sub>18</sub> BONDAPAK (Waters Associates)-Umkehrphasensäule (50 g) reinigt, wobei man mit <i>5% </i>Aceonitril in Wasser bei einem Druck von 5 bar eluiert.</p> <p>9 P SFDwa j-i</p> <p>175</p> <p>Jede 20 ml-Fraktion untersucht man mittels HPLC und sammelt diejenigen Fraktionen, die eine UV-Absorption bei λ max 300 nm zeigen. Diese Fraktionen lyophilisiert man, wobei man 200 mg (24% Ausbeute) der Titelverbindung als gelben, amorphen Feststoff erhält.</p> <p>NMR (D<sub>2</sub>O) 5 : 1,32 (3H, d, J=7,0 Hz), 1,63 (3H, d, J= 7,2 Hz), 2,5-4,6 (6H, m), 4,32 (3H, s) und 8,2-8,9 (4H, m).</p> <p>IR(KBr)C? max: 3400, 1750 und 1590 cm"<sup>1</sup>. UV <i>λ </i>max (H<sub>2</sub>O): 296 nm (ε =7573).</p> <p>Analyse für</p> <p>berechnet: C 54,38 H 5,77 N 7,46 gefunden : 54,39 5,98 7,68</p> <p><u>Beispiel 13</u></p> <p><u>Herstellung von 3-(N-Methvl-N<sup>t</sup>-benzylimidazol-2-ylmethanthio)-6a-[i-(R)-hydroxyethyl1-7-0X0-1-azabicyclo (3.2.0) hept-2-en-2-carbox</u>ylat</p> <p>176</p> <p>10</p> <p>N~Ben2vl-2-mercaptomethvlimidazo1</p> <p>S H -N-Ac</p> <p>2)EtOH,</p> <p>41</p> <p>15 20 25 30</p> <p>Zu einer Lösung von 3,23 g (13,0 mMol) der Chlorverbindung 41_ [hergestellt gemäß dem in J.Amerc.Chem.Soc., <u>71</u>, 383 (1949) beschriebenen Verfahren] in 80 ml Acetonitril gibt man 1,72 g (14,5 mMol) N-Acetylthioharnstoff, erhitzt die Reaktionsmischung 3 Stunden am Rückfluß, sammelt das Präzipitat durch Filtrieren und wäscht mit Acetonitril (10 ml), wobei man das Isothiouroniumsalz erhält, das man dann in 80 ml absolutem Ethanol löst und unter Stickstoffatmosphäre 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung kühlt man dann auf Raumtemperatur, engt im Vakuum auf etwa 30 ml ein und filtriert das Präzipitat ab. Einengen des FiI-trats im Vakuum ergibt 3,5 g <i>{97% </i>Ausbeute) des Thiols <u>42</u> als gelben, dicken Sirup.</p> <p><u>NMR</u></p> <p>-2,1 (1H, t, J=4,5 Hz), 3,80 (2H, s), (2H, s) und 6,8-7,5 (7K, m).</p> <p>177</p> <p><u>p-Nitrobenzyl-5-[N-benzylimidazol-2-vl-methanthio 1-6α-Γ1-(R)-hydroxvethvl1-7-oxo-i-azabicyclo (3.2.0)·</u></p> <p><u>he-pt-2-en-2-carboxylat</u></p> <p>CO<sub>2</sub>PNB</p> <p>Zu einer gekühlten (0<sup>0</sup>C) Lösung von 3,03 g (8,5 mMol) der Keto Zwischenverbindung J5 in 70 ml Acetonitril gibt man unter Stickstoffatmosphäre 1,17 g (9,0 mMol) Diisopropylethylamin in 2 ml Acetonitril und dann 2,4 g (9,0 mMol) Diphenylchlorphosphat in 2 ml Acetonitril, rührt die erhaltene Lösung 20 Minuten bei O<sup>0</sup>C, gibt dann eine Lösung von 1,17 g (9,0 mMol) Diisopropylethylamin in 2 ml Acetonitril und dann 4,8 g (15 mMol) des Thiols 42 hinzu, gibt weitere 1,93 g (15 mMol) Diisopropylethylamin zu und rührt die Reaktionsmischung 2 Stunden bei O<sup>0</sup>C. Das Präzipitat sammelt man durch Filtrieren und wäscht mit kaltem Methylenchlorid (20 ml), wobei man 2,5 g <i>(55% </i>Ausbeute) der Titelverbindung als weißen Feststoff erhält.</p> <p>178</p> <p>10 15</p> <p>30 35</p> <p>NMR (DMS0-d6)<i>S </i>: 1,23 (3H, d, J=7,2 Hz), 2,5-4,1 (6H,m), " 4,25 (2H, S<sub>1</sub>), 5,20 (2H, s), 5,20 und 5,45 (jeweils 1H, d, J=14,5 Hz) und 6,9-8,3 (11H, m).</p> <p>-1</p> <p>IR (KBr) ymax: 3400, 1775 und 1690 cm.</p> <p><u>3-(N-Methvl-N'-benzylimidazol-2-vl-methanthio)-6α-Γ1-</u>(R)-hydroxyethyl1-7-0X0-1-azabicyclo (5.2.0) hept-2-</p> <p>en-2-carboxylat</p> <p>O<sub>2</sub>PNB</p> <p>44</p> <p>2&amp;SER1933-J.19O36</p> <p>179</p> <p>Zu einer Lösung von 1,76 g (3,3 mMol) der Verbindung 4J&gt; in 1,1 1 Methylenchlorid gibt man 1,15 ml (13,4 mMol) Methylfluorsulfonat, rührt die Reaktionsmischung 2 Stunden bei Raumtemperatur, engt im Vakuum auf ein Volumen von etwa 15 ml ein, sammelt das Präzipitat durch Filtrieren und wäscht mit Methylenchlorid (10 ml), wobei man 1,58 g (74% Ausbeute) des quaternisierten Imidazols 44 als weißen Feststoff erhält.</p> <p>NMR (DMSO-d6) <i>S </i>: 1,15 (3H, d, J=7,0 Hz), 3,2-4,4(6H,m), 4,70 und 5,0 (jeweils 1H, ABq, J=10,8 Hz), 5,24 und 5,46 (jeweils 1H, ABq, J=14 Hz),</p> <p>5,50 (2H, s) und 7,4-8,4 (11H, m).</p> <p>IR (KBr) ymax: 3500, 1770 und 1700 cm</p> <p>20 Analyse für</p> <p>"<sup>1</sup></p> <p>berechnet: C 51,48 H 4,47 N 8,67 S 10,20 gefunden : 51,84 4,52 8,65 9,87.</p> <p>Zu einer Lösung von 1,11 g (1,71 mMol) der Verbindung 44 in 100 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Äther gibt man 120 ml einer pH=7,0 Pufferlösung und dann 1,0 g 1<i>0%</i> Palladium auf Kohle, hydriert die Mischung 45 Minuten bei 3,1 bar auf einem Parr-Schüttler, filtriert die Mischung durch ein Celitekissen und wäscht den Katalysator mit Wasser (2 χ 10 ml). Die vereinigten Filtrate und das Waschwasser extrahiert man mit Äther (2 χ 70 ml) und lyophilisiert, wobei man ein gelbes Pulver erhält, das man auf einer C<sub>18</sub> BONDAPAK (Waters Associates)-' Säule (40 g) reinigt, wobei man mit <i>10% </i>Acetonitril in Wasser bei einem Druck von 0,55 bar eluiert.</p> <p><sup>1</sup>Uη -in j - ... <i>4 </i>-» <i>i\</i>Z<sub>1</sub> .-5</p> <p>180</p> <p>10 15</p> <p>Jede 15 ml-Fraktion untersucht man mittels HPLC und sammelt diejenigen Fraktionen, die eine UV-Absorption bei A max 300 nm zeigen. Diese Fraktionen lyophilisiert man, wobei man 305 mg (43%) der Titelverbindung als leicht gelben, amorphen Feststoff erhält,</p> <p>NMR (DMSO) <i>Si </i>1,40 (3H, d, J=7,0 Hz), 2,9-3,4 (3H, m), """ 3735 (3H, s), 4,0-4,2 (2H, m), 4,23 (2H, br.s ), 5,57 (2H, s) und 7,2-7,65 (7H, m).</p> <p>IR (KBr) yrnax: 3400, 1760 und 1590 cm"<sup>1</sup>. UV λ max (H<sub>2</sub>O): 299 nm (£=8807).</p> <p>Analyse für C<sub>21</sub>H<sub>23</sub>N<sub>3</sub>O<sub>4</sub>S<sub>1</sub>.1 1/2 Η<sub>£</sub>0 berechnet; C 57,25 H 5,94 N 9,54 S 7,28 gefunden : 56,66 5,70 9,49 8,30.</p> <heading><u>Beispiel</u></heading> <p>14</p> <p><u>Herstellung von 5-(2-Methyl-N-methylpyridin-5-yl-methanthio)-6α-Γ1-(R)-hydroxyethyl1-7-oxo-i-azabicyclo(3.2.0)-</u>.</p> <p><u>hept-</u>2-en-2-carboxylat</p> <p>30</p> <p>35</p> <p>181</p> <p>2-Methyl-3-mercaptomethylpvridin</p> <p>LAH</p> <p>12</p> <p>14</p> <p>iAnh,</p> <p>CH.</p> <p>2) NaOH</p> <p>13</p> <p>15</p> <p>Den Ester 1_2 stellt man nach dem in J.Org.Chem., <u>21</u> , 800 (1956), beschriebenen Verfahren her. Zu einer gekühlten (O<sup>0</sup>C), suspendierten Lösung von 2,86 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran tropft man während 15 Minuten eine Lösung von 6,23 g (0,038 M) des Esters 1_2 in 15 ml Tetrahydrofuran, rührt die Mischung 60 Minuten bei 0<sup>0</sup>C und gibt dann 50 ml Ethylacetat hinzu. Das Präzipitat filtriert man ab und wäscht es mit wäßriger, gesättigter Ammoniumchloridlösung. Die organische Schicht trocknet man über MgSO^, filtriert und engt im Vakuum ein, wobei man 3,2 g (70% Ausbeute) des Hydroxymethylpyridins 1J5 als gelbes Öl erhält.</p> <p>182</p> <p>NMR (CDCl<sub>3</sub>) der Verbindung <i>V5, S: </i>2,46 (3H, s), " " 4,73 UH, sj, 5,1 C1H, br. ), 7,2 (1H, dd,</p> <p>J=8 Hz), 7,8 (1H, dd, J=8 Hz, J=1 Hz) und 8,3 (1H, dd, J=7 Hz, J=1 Hz).</p> <p>Zu einer gekühlten (O<sup>0</sup>C) Lösung von 4 ml Thionylchlorid in 10 ml Methylenchlorid gibt man während eines Zeitraums von 15 Minuten unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise eine Lösung von 3,2 g (0,026 M) des Alkohols 1J5 in 10 ml Methylenchlorid, entfernt das Kühlbad und rührt 3'Stunden bei Raumtemperatur. Man zieht alle Lösungsmittel im Vakuum ab, wobei man die Verbindung 1_4 als ,braunen Feststoff erhält, den man ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet. Den rohen, braunen Feststoff löst man in 30 ml absolutem Ethanol, gibt dann 2,5 g (0,032 M) Thioharnstoff zu und erhitzt die Mischung 18 Stunden auf 65 bis 70<sup>0</sup>C. Man läßt die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert das Präzipitat ab und wäscht mit Ethanol (20 ml) und Äther (50 ml), wobei man 30 g des Isothiouroniumsalzes erhält..</p> <p>Dieses Salz löst man in 10 ml Wasser und gibt unter Stickstoff eine Lösung von 640 mg (0,016 M) Natriumhydroxid in 10 ml Wasser zu, erhitzt die Reaktionsmischung 2 Minuten auf 100<sup>0</sup>C, kühlt dann auf O<sup>0</sup>C, stellt mit Essigsäure einen pH=6,0 ein und extrahiert mit Chloroform (2 χ 35 ml). Nach Verdampfen des getrockneten (MgSO^) Chloroforms erhält man 941 mg (46% Ausbeute) des Thiols 1_5 als gelbes öl.</p> <p><i>λ i\i\oc&gt;</i></p> <p>183</p> <p>NMR (CDCl<sub>3</sub>) des Thiols 15, &lt;i : 1,3 (1H, t), 2,60 (3H, s), 3,73 (^H, d, J=10 Hz), 7,13 (1H, dd, J=8 Hz), 7,57 (1H, dd, J=8 Hz) und 8,43 (1H, dd, J= 8 Hz, 3 Hz).</p> <p><u>p-Nitrobenzyl-3-(2-methyl-pyridin-5-yl-niethanthio)-6gri-(R)-hvdroxyethyll-7-oxo-1-azabicyclo (3.2.0) hept-</u></p> <p><u>2-en-2-carboxylat</u></p> <p>16</p> <p>Zu einer gekühlten (0<sup>0</sup>C) Lösung von 1,52 g (4,37 mMol) der Ketozwischenverbindung 5 in 5 ml Acetonitril gibt man unter Stickstoffatmosphäre 0,86 ml (4,80 mMol) Diisopropylethylamin und dann eine Lösung von 1,17 g (4,37 mMol) Diphenylchlorphosphat in 3 ml Acetonitril, rührt die erhaltene Lösung 30 Minuten bei O<sup>0</sup>C und erhält p-Nitrobenzyl-3-(diphenylphosphoryloxy)-6a-[1-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo (3.2.0) hept-2-en-2-carboxylat. Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung von 0,86 ml (4,80 mMol) Diisopropylethylamin in 2 ml Acetonitril und dann eine Lösung von 940 mg (6,76 mMol) des Thiols Ij? in 2 ml Acetonitril, rührt die Reaktionsmischung 60 Minuten bei O<sup>0</sup>C, filtriert das Präzipitat ab und wäscht mit Äther (30 ml), wobei man 1,12 g</p> <p>2aSERi933*ii9n.q</p> <p>184</p> <p>(55% Ausbeute) der Titelverbindung als blaßgelben Fest-</p> <p>stoff erhält, Fp. 186 bis 188<sup>U</sup>C (Zers.). ]</p> <p>NMR (DMS0-d6) <i>S </i>: 1,20 (3H, d, J=7 Hz), 2,60. (3H, s), ;</p> <p>3,40 (m, 2H), 4,16 (2H, m), 4,32 (2H, s),</p> <p>5,16 (1H, d, J=5 Hz), 5,44 (2H, q, J=14 Hz), j</p> <p>7,32 (2H, m), 7,8 (2H, d, J=SHz), 8,36 (2H, j</p> <p>d, J=8 Hz) und 8,48 (1H, dd, J=5,5 Hz, 1,5 Hz). j</p> <p>IR (KBr) ymax: 3500, 1770 und 1750 cm"<sup>1</sup>. 2</p> <p>Analyse für <sup>C</sup>23<sup>H</sup>24<sup>N</sup>3°6<sup>S</sup> 1</p> <p>berechnet: C 58,63 H 4,94 N8,94 S 6,83 |</p> <p>gefunden : 58,63 4,99 9,06 6,58. . j</p> <p><u>5-(2-Methvl-W-methvlpvridin-5-vl-methanthio) -6a-[ 1 - (R) -</u> |</p> <p><u>hydroxyethyll-7-oxo-1~azabicyclo (5.2.0) hept-2-en-2-</u> I</p> <p><u>carboxylat</u></p> <p><i>i</i> 35</p> <p>185</p> <p>CH<sub>3</sub>OSO<sub>2</sub>F</p> <p>16</p> <p>17</p> <p>Pd/C,H,</p> <p>Zu einer Lösung von 697 mg (1,19 mMol) der Verbindung _1j6 in 10O ml Methylenchlorid gibt man während eines Zeitraums von 10 Minuten tropfenweise bei 10<sup>0</sup>C 0,5 ml (6,18 mMol) Methylfluorsulfonat, rührt die Mischung 2,5 Stunden bei Raumtemperatur, sammelt das Präzipitat durch Filtrieren und wäscht mit 30 ml Methylenchlorid, wobei man 777 mg (90%) des quaternisierten Pyridins I<sub>-</sub>Z als gelben Feststoff erhält.</p> <p>186</p> <p>NMR (CDCl,) der Verbindung <i>ΛΊ_, S </i>· 1,20 (3H, d, J=7 Hz), 2,82 C3H, <i>s), 4,3b </i>(3H, s), 4,16 (2H, m), 4,60 (2H, s), 5,20 (1H, m), 5,42 (2H, q, J=14 Hz), 7,80 (2H, d, J=8 Hz), 8,04 (1H, dd, J=7 Hz, 6,5 Hz), 8,32 (2H, d, J= 8 Hz), 8,64 (1H, d, J=7,5 Hz) und 9,08 (1H, d, J=7,5 Hz). 10</p> <p>IR (KBr) \7 max: 3500 und 1765 cm"<sup>1</sup>.</p> <p>Analyse für</p> <p>berechnet: C 48,91 H 4,55 N 7,23 S 11,04 - gefunden : 49,39 3,97 7,20 '10,98.</p> <p>Zu einer Lösung von 1,10 g (1,88 mMol) der Verbindung <i><u>YJ</u></i>in 80 ml Tetrahydrofuran und 80 ml Äther gibt man 80 ml einer pH=7,0 Pufferlösung und dann 800 mg 10% Palladium auf Kohle, hydriert die Mischung 40 Minuten bei 2,1 bar auf einem Parr-Schüttler, filtriert die Mischung durch ein Celitkissen und wäscht den Katalysator mit Wasser (2 χ 10 ml). Die vereinigten Filtrate und das Waschwasser extrahiert man mit Äther (2x100 ml) und lyophilisiert, wobei man ein gelbes Pulver erhält, das man auf einer HP-20 Säule chromatographisch reinigt, wobei man mit Wasser und dann mit <i>5% </i>Acetonitril in Wasser eluiert. Jede 15 ml-Fraktion untersucht man mittels HPLC und sammelt diejenigen Fraktionen, die eine UV-Absorption bei λ max 300 nm zeigen. Diese Fraktionen lyophilisiert man, wobei man 614 mg (42% Ausbeute) der Titelverbindung als leicht gelbes Pulver erhält.</p> <p>35</p> <p><i>0 Q </i>Q C 0 <i>Λ </i>Q 3 Q * <i>Λ Λ </i>Q <i>ί\ </i>ί&gt; fl</p> <p>187</p> <p>NMR (D<sub>2</sub>O) <i>Si </i>1,28 (3H, d, J=7 Hz), 2,86 (3H, s),</p> <p>(2H, dd, J=10 Hz, 3,5 Hz), 3,42 (1H, dd, J=5,4 Hz, 3,5 Hz), 4,20 (3H, m), 4,32 (3H, s), 4,35 (2H, s), 9,88 (1H, dd, J=7,2 Hz, 6,5 Hz), 8,5 (1H, d, J=8 Hz) und 8,70 (1H, d, J=8 Hz).</p> <p>"<sup>1</sup></p> <p>10 IR (KBr) ymax: 3400, 1760 und 1590 cm"<sup>1</sup>.</p> <p>UV λ max (H<sub>2</sub>O): 298 nm (£=8391).</p> <p>Analyse für C<sub>17</sub>H<sub>20</sub>N<sub>2</sub>O<sub>5</sub>S^<sub>2</sub>O berechnet: C 55,73 H 5,46 N 7,65 S 8,74 gefunden : 55,50 6,05 7,74 8,68,</p> <heading><u>Bei</u>spiel</heading> <p><u>Herstellung von 3-f4-(N,N»Dimethyl-1,2,3-triazollum)-methylthio]-6a-[1 -(R) -hydroxyethyl1-7-oxo-i-azabicyclo-(5.2.0 )he-pt-2-en-2</u>-carboxylat</p> <p>2aSERi933»il9ü3ß</p> <p>O O O C</p> <p>ο - ο</p> <p>188</p> <p>A. <u>Herstellung des Isomeren A</u></p> <p>SAc <sub>a</sub>) MeOTf</p> <p>CO<sub>2</sub>PNB</p> <p>d) H<sub>2</sub>/Pd-C</p> <p>Methyltrifluormethansulfonat (0,58 ml, 5,16 mMol) gibt man unter Stickstoff zu einer eisgekühlten, gerührten Lösung von 4-(Methanthiolacetat)-1-methyl-1,2,3-triazol (590 mg, 3&gt;52 mMol) in trockenem Methylenchlorid (2 ml), entfernt das Bad nach einer halben Stunde und zieht das Lösungsmittel mittels einer .. Pumpe nach einer Stunde ab. Das verbleibende Öl löst man in wenigen ml Wasser, kühlt diese Lösung mit einem Eisbad, gibt dann eine kalte Lösung von Natriumhydroxid (305 mg, 7,59 mMol) in wenigen ml Wasser zu und rührt 0,75 Stunden. Die Lösung verdünnt man mit 25 ml Wasser und stellt durch Zugabe von festem Natriumdihydrogenphosphat-monohydrat einen pH von 7,5 ein. Dann gibt man 14 ml dieser Lösung (ca. 1,9 mMol des Triazoliumthiols) zu einer eisgekühlten, gerührten Lösung des Enolphosphats (1,0 g, 1,72 mMol) in Tetrahydrofuran (THF) (10 ml). Dann rührt man während 0,75 Stunden (bei dieser Umsetzung setzt sich etwas kristallines Material ab, wahrscheinlich Na<sub>2</sub>HPO^). Die Suspension über-</p> <p><i>λ Λ it i\ </i>O <i>f?</i></p> <p>189</p> <p>führt man mit Hilfe von THF (20 ml) und Wasser (20 ml) in eine Druckflasche, gibt Äther (30 ml) und 10% Palladium auf Kohle (1,0 g) hinzu, hydriert die Mischung 1 Stunde (2,76 bar), trennt die organische Phase ab und wäscht mit Wasser (2. χ 5 ml). Die vereinigten, wäßrigen Phasen filtriert man und engt das Konzentrat im Hochvakuum ein (ca. 0,5 mm, 1,5 h). Die gelbe Lösung chromatographiert man dann (Umkehrphasensäule für mittleren Druck, 35 x 90 mm, HpO als Eluierungsmittel), wobei man nach Lyophilisierung 395 mg Carbapenem erhält, das geringfügig durch anorganische Stoffe verunreinigt ist. Man reinigt mittels HPLC (100 χ 300 mm Waters Microbondapack C-18 Säule, mehrfache Injektionen, H<sub>2</sub>O als Eluierungsmittel, wobei man 310 mg <i>(57%) </i>des Isomeren A als gelbbraun gefärbtes Pulver erhält.</p> <p>H<sup>1</sup>-NMR (D<sub>2</sub>O) <i>6 </i>: 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,10 (2H, d, J=9,1 Hz), 3,24 (1H, q, J=2,7, 6,1 Hz), 4,03-4,71 (1OH, m), 8,46 (1H, s).</p> <p>-1</p> <p>IR (Nujol): 1760 cm</p> <p>UV (Phosphatpuffer, pH 7,4/ Μ=0,05)Λ max: 296 (f =7500).</p> <p>B. <u>Herstellung des Isomeren B und des Isomeren C</u></p> <p>ÜH ' a) MeOTf * H H</p> <p>b) wäßrJiaOH</p> <p>—Me</p> <p>(angenommene Struktur)</p> <p>CO<sub>2</sub>PNB</p> <p>d) H<sub>2</sub>/Pd-C</p> <p>190</p> <p>Methyltrifluormethansulfonat (1 ,60 ml, 14,0 mMol) gibt man tropfenweise unter Stickstoff zu einer mit Eis gekühlten Lösung von 4-(Methanthiolacetat)-2-methyl-1,2,3-triazol (1,20 g, 7,02 mMol) in trockenem Methylenchlorid (6 ml), läßt auf Raumtemperatur erwärmen, rührt 16 Stunden, gibt zusätzliches Methyltrifluormethansulfonat (0,40 ml, 3,56 mMol) hinzu, entfernt nach 3 Stunden bei Raumtemperatur das Lösungsmittel mit einer</p> <p>Saag.pumpe, verreibt das zurückgebliebene Öl mit Äther und löst das erhaltene, gummiartige Produkt in Wasser (5 ml). Dann kühlt man in einem Eisbad, gibt eine Lösung von Natriumhydroxid (844 mg, 21,1 mMol) in Wasser (5 ml) zu, rührt 0,75 Stunden, verdünnt diese Lösung mit Wasser auf 60 ml und stellt den pH durch Zugabe von festem Kaliumdihydrogenphosphat auf 8 ein. Dann gibt man 40 ml dieser Lösung (ca. 4,7 mMol einer Mischung isomerer Triazoliumthiole) zu einer mit Eis gekühlten, gerührten Lösung des Enolphosphats (2,00 g, 3,45 mMol) in TFH (60 ml), rührt diese im Eisbad gekühlte Mischung 0,5 Stunden und überführt sie dann in eine Druckflasche, die eine Suspension von 10% Palladium auf Kohle (2,00 g) und Äther (60 ml) enthält. Die Mischung hydriert man 1 Stunde bei 2,76 bar, trennt die organische Phase ab, wäscht mit Wasser (2 χ 10 ml), filtriert die vereinigten, wäßrigen Phasen und engt das Filtrat im Hochvakuum ein (ca. 0,5 mm, 1,5 <i>h)</i>. Die verbleibende Lösung chromategraphiert man dann (Umkehrphasensäule für mittleren Druck, 45 x 130 mm, HpO als Eluierungsmittel), wobei man nach Lyophilisierung 595 mg einer Mischung isomerer Carbapeneme erhält, die mit geringen Mengen anorganischen Materials verunreinigt sind. Man reinigt mittels HPLC (10 χ 300 mm</p> <p>Waters Microbondapack C-18 Säule, mehrfache Injektionen, H2O als Eluierungsmittel), wobei man in der Reihenfolge der Elution erhält: <u>Isomer B</u>. 153 mg (13%)</p> <p>H<sup>1</sup>-NMR <i>(B<sub>2</sub>O)Si </i>1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,12 (2H, q, J=1,4 und 8,9 Hz), 3,39 (1H, q, J=2,7 und 6,0 Hz), 4,07-4,68 (1OH,.m), 8,19 (1H, s).</p> <p>IR (Nujol): 1755 cm"<sup>1</sup></p> <p>UV (Phosphatpuffer, pH= 7,4, M=O,05) Λ max:296 mn "~ (£=6700);</p> <p><u>Isomer C</u>, 284 mg <i>(2k%)</i></p> <p>H<sup>1</sup>-NMR (D<sub>2</sub>O)^: 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,15 (2H, q, J=3,7, 9,0 Hz), 3,37 (1H, q, J=2,6, 6,0 Hz), 3,95-4,65 (10H, m), 8,62 (1H, s).</p> <p>IR (Nujol): 1750 cm"<sup>1</sup>. 25</p> <p>UV (Phosphatpuffer, pH 7,4, M=O,05) Λ max: 298 nm (£ =</p> <p>7600).</p> <p>192</p> <heading><u>Beispiel 16</u></heading> <p><u>(5R,6S)-6-(iR-Hvdroxvethvl)-5-(2-methvl-1,2,3-thiadiazolium-4-yl-methylthio) -7r.oxo-1 -azabicyclo(3♦ 2.0)-hept-2-en-2-carboxylat</u></p> <p>A- <u>Äthyl-1,2,3-thiadiazol-4-yl-carboxylat</u></p> <p>^NHCOEt</p> <p><sup>CH</sup>3 <sup>C0Et</sup></p> <p>SOCl.</p> <p>OEt</p> <p>Man rührt eine Lösung von Äthyl-a-N-carbethoxyhydrazono propionat (31,2 g, 0,154-Mol) in Thionylchlorid (80 ml)</p> <p>3 Stunden bei 23°C, erhitzt 20 Minuten auf 70<sup>0</sup>C, zieht das Thionylchlorid ab und verreibt den Rückstand in Hexan (4 χ 30 ml). Den roten Feststoff löst man in Dichlormethan (150 ml), wäscht die Lösung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet über Na<sub>2</sub>SO^ und engt die Lösung ein, bis die Verbindung</p> <p>kristallisiert. Man läßt eine Zeitlang bei 23<sup>Q</sup>C stehen,</p> <p><sup>1</sup> C.D.Hurd und R.I.Mori, J.Am.Chem.Soc., 77, 5359(1955).</p> <p>193</p> <p>filtriert die Kristalle ab (16,8 g, Fp. 86<sup>0</sup>C, 69%). Das Filtrat konzentriert man und reinigt chromatographisch auf einer Silikagelsäule mit Dichlormethan als Eluierungsmittel, wobei man 3,17 g erhält, Fp. 86°C (13%).</p> <p>IR (KBr) v&gt; max: 1720 (Ester) cm"<sup>1</sup>.</p> <p>Ί <i>c</i></p> <p>H<sup>1</sup>NMR (CDCl,) <i>δ </i>: 1,52 (3Η, t, J=7,1 Hz, CH<sub>3</sub>CH<sub>2</sub>O),</p> <p>4,57 (2H, q, J=7,1 Hz, CH<sub>3</sub>CH<sub>2</sub>O), 9,47 (1H, s, H von Thiadiazol).</p> <p>B. <u>1 ^^-Thiadiazol-A-yl-methanol<sup>1</sup></u></p> <p>COEt</p> <p>Zu einer Suspension von Ethyl-1,2,3-thiadiazol-4-ylcarboxylat (18,35 g, 0,116 Mol) in Äther (400 ml) gibt man während einer Stunde portionsweise Lithiumaluminiumhydrid (2,47 g, 0,065 Mol), rührt die Reaktionsmischung 7 Stunden bei 23°C und behandelt mit Lithiumaluminiumhydrid (2,47 g, 0,065 Mol). Man rührt weitere 24 Stunden und·gibt dann nacheinander Wasser (7 ml), I5%ige Natriumhydroxidlösung (7 ml) und Wasser (21 ml) zu.</p> <p>S.I.Ramsby, S.O.Ogren, S.B.Ross und N.E.Stjernstrom, Acta Pharm.Succica., 1£, 285-96 (1973); CA., 79, 137052W (1973)</p> <p> 35</p> <p>194</p> <p>Dann·rührt man weitere 15 Minuten, dekantiert die Ätherlösung, extrahiert das gummiartige Material mit Äther (5 x 100 ml), vereinigt die Ätherextrakte, trocknet (MgSO^) und engt ein (5,4 g). Das Rohmaterial reinigt man auf einer Silikagelsäule (120 g, 4 χ 16 cm), wobei man Äther als Eluierungsmitxel verwendet. Man erhält so 1,3 g <i>(7%) </i>Ethyl-i^ oxylat und 2,45 g (18%) 1 ^^</p> <p>IR (Film)-v?max: 3380 (OH) cm"<sup>1</sup></p> <p>H<sup>1</sup>-NMR (CDCl<sub>3</sub>) &lt;£: 2,31 (1H, S, OH), 5,22 (2H, S, CH<sub>2</sub>O), 8,50 (1H, s, H von Thiadiazol).</p> <p>C. <u>1,2,5-Thiadiazol-4-yl-methanol-fflethansulfonat</u></p> <p>· XH_OH CH OMs</p> <p>N —TT <sup>2</sup><u>MsCl</u> ^ // ^</p> <p>NEt <sup>S</sup></p> <p>Eine Lösung von 1 ,2,3-Tniadiazol-4-yl-methanol (0,75 g» 6,5 mMol) in Dichlormethan (20 ml) kühlt man unter Stickstoffatmosphäre auf 5°C, behandelt mit Triethylamin (1,018 ml, 7,3 mMol) und Methansulfonylchlorid (0,565 ml, 7,3 mMol), entfernt nach 15 Minuten das Eisbad, rührt die Reaktionsmischung 2 Stunden, wäscht die Lösung mit 1N Chlorwasserstoffsäurelösung (2x2 ml) und Wasser, trocknet (MgSO^ + MgO) und engt ein. Den Rückstand reinigt man chromatographisch (Silikagelsäule, 1,5 x 21 cm) mit Äther als Eluierungsmittel,</p> <p>0 Q C L Π -ι η η , <i>4 a {</i>ι * ι rs ,-&gt;</p> <p>wobei man 0,90 g (71%) 1 ^,S-Thiadiazol^-yl-methanolmethansulfonat erhält.</p> <p>IR (Film) <i>J </i>max: 1350 (SO<sub>2</sub> cm"<sup>1</sup>, 1172 (SO<sub>2</sub>) cm"<sup>1</sup>.</p> <p><sup>1</sup>H-NMR (CDC<u>l<sub>3</sub>) </u><i><u>6 </u></i><u>:</u> 3,09 (3H, s, CH<sub>3</sub>), 5,75 (2H, s, CH<sub>2</sub>), 8,72 (1H, s, H von Thiadiazol).</p> <p>UV (CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>) λ max: 251 (£=1990).</p> <p>Analyse für CcHz-N<sub>0</sub>O^S</p> <p>berechnet: C 24,73 H 3,11 N 14,42 S 33,02 gefunden : 24,78 3,09 14,66 31,94.</p> <p>Weiterhin erhält man 0,13 g (19%) Di-(I ,2,3-thiadiazol-</p> <p>4-yl-methyl)-äther.</p> <p>IR (Film) <i>0 </i>max: 1272, 1242, 1200, 986, 805, 728 cm"<sup>1</sup>.</p> <p><sup>1</sup>H-NMR (CDCl<sub>3</sub>)<i>S </i>: 5,16 (4H, s, CH<sub>2</sub>), 8,42 (2H, s,</p> <p>H von Thiadiazol). 25</p> <p>D. <u>4-Acetvlthiomethvl-1,2,3-thiadiazol</u></p> <p>2 CH. CSNa /, Λ 2</p> <p>30 ^&gt;</p> <p><i>η (</i></p> <p><i>0 </i>QuD <i>-in </i>J V, <i>-4 α</i></p> <p>O β Ο 9</p> <p>35</p> <p>196</p> <p>Zu einer Lösung von 1,2,3-Thiadiazol-4-yl-methanolmethansulfonat (0,90 g, 4,6 mMol) in Tetrahydrofuran (9 ml) gibt man eine wäßrige Lösung (2 ml) Natriumthiolacetat [hergestellt aus Thioessigsäure (0,38 ml, 5,3 mMol) und Natriumbicarbonat (0,445 g, 5,3 mMol)], rührt die erhaltene Mischung 1 Stunde bei 23<sup>0</sup>C und verdünnt mit Äther (75 ml). Die organische Lösung wäscht man mit Wasser (3x3 ml), trocknet (MgSO^), konzentriert und reinigt die rohe Mischung chromatographisch (Silikagelsäule, 1,4 χ 19 cm) mit 5 0# Äther in Hexan als Eluierungsmittel, wobei man 0,60 g (75%) erhält.</p> <p> .</p> <p>IR (Film) v? max: 1675 (C=O) cm"<sup>1</sup>.</p> <p><sup>1</sup>H-NMR (C<u>DCl<sub>3</sub></u>) <i>S </i>: 2,37 (3H, s, CH<sub>3</sub>), 4,58 (2H, s, CH<sub>2</sub>), 8,44 (1H, s, H von Thiadiazol).</p> <p>20</p> <p>Analyse für C<sub>5</sub>HgN<sub>2</sub>OS<sub>2</sub></p> <p>" berechnet: C 34,47 H 3,47 N 16,08 S 36,80 gefunden : 34,48 3,83 16,28 36,80.</p> <p>5 E. <u>4-Acetvlthiomethyl-2-methvl-1,2,5-thiadiazolium</u><u>trifluormethansulfonat und 4-Acetylthiomethyl-5-methyl-1,2,5-thiadiazolium-trifluormethan-sulfonat</u></p> <p>CH.SCCH</p> <p><sup>23</sup> CF SO Me</p> <p>197</p> <p>Zu einer Lösung von 4-Acetylthiomethyl-i,2,3-thiadiazol (0,60 g, 3,44 mMol) in einer Mischung von Äther (4 ml) und Di chlorine than (0,4 ml) gibt man während eines Zeitraums von 5 Minuten einige Kristalle der Titelverbindungen und Trifluormethansul fonat (0,407 ml, 3,6 mMol), rührt die Reaktionsmischung 6 Stunden unter Stickstoffatmosphäre bei 23<sup>0</sup>C, filtriert den weißen Feststoff, der eine Mischung der beiden Titelverbindungen darstellt, und wäscht mit Äther, wobei man 1,05 g (90%) erhält.</p> <p>IR (KBr)\?max: 1675 (C=O) cm"<sup>1</sup>.</p> <p><sup>1</sup>H-NMR (DMSO, d-6) <i>S </i>: 2,43 (3H, s, CH<sub>3</sub>COS), 3,33 (s, CH<sub>3</sub> an N-3J, 4,57 (s, CH<sub>3</sub> an N-2), 4,66 (2H, s, CH<sub>2</sub>), 9,55 (H von Thiadiazolium N-2), 9,66 (H von Thiadiazolium N-3).</p> <p>Analyse für C<sub>7</sub>H<sub>0</sub>N<sub>2</sub>O^S<sub>3</sub>F<sub>3</sub></p> <p>berechnet: C 20,27 H 2,38 N 9,45 S 32,46</p> <p>gefunden : 24,61 2,57 8,47 28,21. 25</p> <p>F. <u>4-Merca-ptomethvl-2-methvl-1,2,5-thiadiazolium-trifluormethansulfonat und 4-Merca-ptomethyl-5-methyl-1 ,2,3-thiadiazollum-trifluormethan-</u>sulfonat</p> <p>HCl, 6N</p> <p>π r η</p> <p>198</p> <p>Eine Lösung einer Mischung von 4-Acetylthiomethyl-2-methyl-1,2,3-thiadiazolium-trifluormethan-sulfonat und 4-Acetylthiomethyl-3-methyl-1,2,3-thiadiazolium-trifluormethan-sulf onat (1,05 g, 3j1 mMol) in 6N Chlorwasserstoff säure (10 ml) erhitzt man unter Stickstoffatmosphäre 1,75 Stunden auf 65<sup>0</sup>C, verdampft das Lösungsmittel bei vermindertem Druck, wobei man einen gelben Sirup erhält (0,91 g), und verwendet diese Verbindung ohne Reinigung für die nächste Stufe.</p> <p>G. <i><u>(</u></i><u>5R.6S)-6-(1R-Hvdroxvethvl)-3-(2-methvl-1,2,3-thladiazolium-4-yl-methylthio)-7-oxo-i-azabicyclo(3*2.0)- hept-2-en-2-carboxylat</u></p> <p><i>T ' </i>^i^-</p> <p><i>'^-^^ <sup>2</sup><sub>u n</sub> ^ </i>Ether, THF,</p> <p>\ pH 7.2 «Ο</p> <p> coo</p> <p>Eine kalte (5<sup>0</sup>C) Lösung von (5R,6S)-p-Nitrobenzyl-6-(1R-hydroxyethy1)-3-(diphenylphosphono)-7-oxo-i-azabicyclo (3.2.0)hept-2-en-2-carboxylat (1,7g, 2,92 mMol) in Tetrahydrohydrofuran (10 ml) behandelt man mit einer Lösung einer Rohmischung von 4-Mercaptomethyl-2-methyl-1,2,3-thiadiazolium-trifluormethan-sulfonat und 4-Mer-</p> <p>199</p> <p>captomethyl-3-methyl-1,2,3-thiadiazoliuin-trifluormethansulfonat (0,9 g) in einer Mischung eines Phosphatpuffers (pH 7,2, 0,3 M, 15 ml) und Tetrahydrofuran (5 ml), rührt die Mischung 1 Stunde und hält den pH mit einer 2N Natriumhydroxidlösung bei 7,2. Man rührt eine weitere Stunde und gibt dann Äther (50 ml) und 10% Palladium auf Kohle (1 g) zu. Die erhaltene Mischung hydriert man 2 Stunden bei 23<sup>0</sup>C und 3,1 bar, filtriert durch ein Celitekissen trennt die organische Phase ab, verdünnt mit Äther ™ (50 ml) und einem Phosphatpuffer (pH 7,2, 0,3 M, 20 ml) und hydriert 2 Stunden bei 3,45 bar (2 g 10% Palladium auf Kohle). Man vereinigt die wäßrigen Phasen (aus der ersten und zweiten Hydrogenolyse), wäscht mit Äther und reinigt chromatographisch auf PrepPak 5OO-C/18, wobei man Wasser als Eluierungsmittel verwendet. Man erhält 0,22 g*des Rohmaterials, das man mittels HPLC unter Verwendung von Wasser als Eluierungsmittel reinigt, wobei man 0,040 g (4%) der Titelverbindung nach Lyophilisierung erhält.</p> <p>IR (KBr) <i>0 </i>max: 3400 (br., OH), 1745 (C=O von ß-Lactam), <i>Λ</i> — 1 1580 (Carboxylat) cm</p> <p><sup>1</sup>H-NMR (D<sub>2</sub>O) ί: 1,23 (3Η, d, J=6,3 Hz, CH<sub>3</sub>CHOH), 3,04,</p> <p>3,05, 3,16 (2H, m, H-4), 3,38 (1H, dd, J= . 2,8 Hz, J=6,0 Hz, H-6), 3,9-4,6 (2H, m, H-5, CH<sub>3</sub>CHOH), 4,51, 4,53 (2»s», SCH<sub>2</sub>), 4,61, s, N<sup>+</sup>CH<sub>3</sub>).</p> <p>UV (H<sub>2</sub>O) X max: 224 (£=4345), 262 (E =4980), 296 ( <i>i, </i>=6885).</p> <p>/"\ .τ r- μ.</p> <p>[α]|<sup>3</sup> 18° (c 0,18, H<sub>2</sub>O)</p> <p><sup>Τ</sup>1/2 = 9,8 h (gemessen bei einer Konzentration von</p> <p>. 10"^ M in Phosphatpuffer, pH 7,4,bei 36,8<sup>0</sup>C)</p> <p><u>Beispiel 17</u></p> <p><u>Kälium-4-Γ 5-(1-carboxylatomethyl-5-methyl-i<sub>1</sub>2,5-triazolium)-methanthiol-6a-[i-(R)-hydroxyethyll-7-oxo-1· azabicyclo(3*2.0)hept-2-en-2-carboxylat</u></p> <p>.Θ</p> <p>T ^</p> <p>1) LAH</p> <p>2) MsCl/NEt.</p> <p>KSCOCH,</p> <p><i>™Ύ</i> AcS</p> <p>CO PKB</p> <p>BrCH COEt</p> <p>Lithiumaluminiumhydrid (2,83 g, 70,9 inMol) gibt man in kleinen Portionen zu einer gerührten Suspension von 1-Methyl-1,2,3-triazol-4-carbonsäure (9,00 g, 70,9 mMol) (C.Pederson, Acta.Chem.Scand., 1959, 1j5, 888) in trocke nem THF (200 ml), rührt die Mischung 15 Stunden bei Raumtemperatur, gibt in Teilmengen von ca. 1 ml vorsichtig eine <i>20%ige </i>wäßrige Lösung von Natriumhydroxid (20 ml) zu, filtriert die erhaltene, körnige Suspension und wäscht den Feststoff mit zusätzlichem THF (5 x 75 ml)« Die vereinigten THF-Lösungen trocknet man (MgSO-), entfernt das Lösungsmittel, flash-chromatographiert das verbleibende, gelbe Öl auf einer Silikagelsäule (90 χ 35 mm) [100 ml-Mengen Hexan, Mischungen von Ethylacetat-Hexan (1:1) und (1:3) und schließlich Eithylacetat-Methanol (9:1) als Eluierungsmittel] und erhält 4-Hydroxymethyl-1-methyl-1,2,3-triazol (3,18 g, 40#)</p> <p>20 als farbloses öl.</p> <p><u><sup>1</sup>H-MMR (CDCl<sub>3</sub>) </u><i><u>6</u></i>: 4,07 (3H, s), 4,73 (2H, d), 7,52 (1H, s;.</p> <p>25 IR (rein): 3320 cm"<sup>1</sup>.</p> <p>Man tropft Methansulfonylchlorid (3,82 ml, 49,6 mMol) zu einer mit Eis gekühlten, gerührten Lösung des Alkohols (4,67 ml, 41,3 mMol) und Triethylamin (7,47 ml, 53,7 mMol) in Methylenchlorid (20 ml), entfernt nach 0,5 Stunden das Lösungsmittel und nimmt den festen Rückstand in Acetonitril (30 ml) auf, gibt dann Kaliumthiolacetat (7,06 g, 62,0 mMol) zu und rührt die Suspension 3 Stunden bei Raumtemperatur. Dann gibt man eine weitere Menge Kaliumthiolacetat (3,0 g, 26,3 mMol) zu</p> <p>202</p> <p>und rührt die Suspension weitere 16 Stunden. Die dunkelgefärbte Suspension engt man dann ein und gibt Wasser (10 ml) zu, extrahiert die Mischung mit Methylenchlorid (5 x 40 ml), trocknet (MgSO/) die vereinigten Extrakte und entfernt das Lösungsmittel. Das zurückgebliebene Öl flash-chromatographiert man auf einer Silikagelsäule (90 χ 36 mm) [als Eluierungsmittel benutzt man Hexan und dann eine Mischung von Hexan-Ethy lace tat (1:1)] und erhält 4-(Methanthiolacetat)-1-methyl-1,2,3-triazol (5,95 g, <i>Bh%) </i>als schwach rosagefärbten Feststoff.</p> <p><u><sup>1</sup>H-NMR (CDCl<sub>3</sub>) &lt;f</u> : 2,40 (3H, s), 4,1.0 (3H, s), 4,20 (2H,s), 7,53 UH, s).</p> <p>IR (Nujoimu!1: 1675 cm"<sup>1</sup></p> <p>Eine Lösung von Triazol (1,00 g, 5,85 mMol) und Ethylbromacetat (1,48 ml, 13,3 mMol) in trockenem Acetonitril (10 ml) erhitzt man unter Stickstoff 90 Stunden auf 60<sup>0</sup>C, entfernt das Lösungsmittel und verreibt das zurückgebliebene Öl mit Äther (4 χ 25 ml) , wobei man 1-Methyl-3-(ethylcarboxymethyl-4-methanthiolacetat-1,2,3-triazoliumbromid als braunes, gummiartiges Produkt erhält, das man direkt weiterverwendet.</p> <p>Eine kälte Lösung von KOH (0,66 g, 12 mMol) in Wasser (5 ml) gibt man zu einer mit Eis gekühlten, gerührten Lösung von Triazoliumbromid in Wasser (20 ml), verdünnt nach 20 Minuten auf 35 ml und gibt eine solche Menge festes Kaliumdihydrogenphosphat zu, daß die Lösung einen pH von 8,0 erreicht. Diese Lösung gibt man dann zu einer mit Eis gekühlten, gerührten Lösung des Enol-</p> <p>phosphats in THF (35 ml), überführt diese Mischung nach 0,5 Stunden in eine Druckflasche, die Äther (35 ml) und <i>10% </i>Palladium auf Kohle (1,5 g) enthält, und hydriert 55 Minuten "bei 2,76 bar. Die organische Phase trennt man dann ab, wäscht mit Wasser (2x5 ml), filtriert die vereinigten, wäßrigen. Phasen und engt das Filtrat im Hochvakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man auf einer Umkehrphasensäule (35 x 120 mm), wobei man Wasser als Eluierungsmittel verwendet. Die Lyophilisation der Carbapenem-Derivate enthaltenden Fraktionen ergibt 1,20 g eines grüngefärbten Feststoffs. Diesen chromatographiert man wiederum auf Waters Prep.500 HPLC (PrepPAK-500/C<sub>18</sub>-Säule), wobei man <i>2% </i>Acetonitril-Wasser als Eluierungsmittel verwendet. Die die Carbapenem-Derivate enthaltenden Fraktionen sammelt man und lyophi-, lisiert sie. Dieses Material chromatographiert man erneut mittels HPLC (10 χ 300 mm Waters Microbondapack C-18-Säule), wobei man Wasser als Eluierungsmittel verwendet. Man erhält so nach Lyophilisation die reine Titelverbindung (190 mg, 17%) als schwach gelben Feststoff.</p> <p><sup>1</sup>H-NIiR (D<sub>2</sub>O) <i>6 </i>: 1,24 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,07 (2H, d, J= 9 Hz), 3,38 (1H, q, J=2,7, 6,0 Hz), 4,02-4,30 (3H, m), 4,29 (3H, s), 5,23 (2H, s), 8,52 (iH,s).</p> <p>IR (Nujolmull ): 1750 cm"<sup>1</sup>.</p> <p>UV (Phosphatpuffer, pH 7,4) λ max: 296 nm (&amp;=752o).</p> <p>9QQiD</p> <p>204</p> <p>10</p> <p><u>Beispiel 18</u></p> <p><u>KaliiMi-3-ΓΑ—•(i-carboxylatomethyl-5-methyl-1,2,3-triazolium)-methanthio 1~6α~Γΐ-(R)-hydroxyethyl 1-7-0X0-1· azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carboxylat</u></p> <p>OH</p> <p><sup>H H</sup> W</p> <p>HOC- =</p> <p>HOC</p> <p>CO-Et</p> <p>a) EtOCCLNEt<sub>3</sub></p> <p>b) NaBH<sub>1</sub>,</p> <p>25</p> <p>&gt;-θϊ-Η-)</p> <p>30</p> <p>35</p> <p>205</p> <p>AcS</p> <p><table><tgroup cols="4"><tbody><row><entry>"a)</entry><entry>MeOTf</entry><entry>H</entry><entry>"\ °</entry></row><row><entry>b)</entry><entry>KOH</entry><entry></entry><entry>/-ol(O(j</entry></row><row><entry>'</entry><entry>OH 1 <sup>H</sup></entry><entry></entry><entry>CO PNB</entry></row><row><entry>c)</entry><entry></entry><entry></entry></row><row><entry></entry><entry></entry><entry></entry></row><row><entry></entry></row><row><entry></entry></row></tbody></tgroup></table></p> <p>CO-Et / 2</p> <p>N-</p> <p>d)</p> <p>Eine Mischung von Ethylazidoacetat (30,0 g, 0,23 MoI) und Propiolsäure (14,3 ml, 0,23 Mol) in Toluol (75 ml) rührt man bei Raumtemperatur. Die Reaktion bleibt dabei 1,5 Stunden schwach exotherm und wird dann stark exotherm, so daß man mit einem Eisbad kühlen muß. Nach dieser exothermen Phase erhitzt man 0,5 Stunden am Rückfluß, kühlt dann in einem Eisbad und sammelt das kristalline Material durch Filtration und wäscht mit wenig Toluol. Das auf diese Art erhaltene Rohmaterial (33,3 g, 72%) besteht aus einem einzelnen Isomer [<sup>1</sup>H-NMR (DMSO-dg) <i>6 t </i>1,20 (3H, t, J=7 Hz), 4,15 (2H, q, J=7 Hz), 5,42 (2H, s), 8,67 (1H, 3 )L wobei es sich wahrscheinlich in Analogie zu früheren Arbeiten (C.Pederson, Acta. Chem.Scand., 1959, 13, 888) um 1-(Ethylcarboxymethyl)-1,2,3-triazol-4-carbonsäure handelt.</p> <p>Eine Lösung der Carbonsäure (5,00 g, 25,1 mMol) und Triethylamin (3,68 ml, 26,4 mMol) in trockenem Methylenchlorid (50 ml) gibt man zu einer mit Eis gekühlten, gerührten Lösung von Ethylchlorformiat (2,52 ml,26,4 mMol) in trockenem Methyienchlorid (50 ml), rührt die violettgefärbte Lösung 0,5 Stunden, wäscht dann mit Wasser</p> <p>Π <i>η η </i>r π</p> <p>206</p> <p>(10 ml), trocknet (MgSO^) und entfernt das Lösungsmittel. Das rohe, gemischte Anhydrid löst man in THF (50 ml) und gibt diese Lösung langsam zu einer mit Eis gekühlten Suspension von Natriumborhydrid (0,72 g, 18,9 mMol) in THF (50 ml); Dann rührt man 0,5 Stunden, gibt zusätzliches Natriumborhydrid (0,30 g, 7,9 mMol) zu und läßt 1 Stunde reagieren, wobei man mit einem Eisbad kühlt. Dann gibt man Wasser (5 ml) und 10 Minuten später 10%ige wäßrige HCl (3 ml) zu. Nach Abklingen der Gasentwicklung gibt man festes Kaliumcarbonat (2 g) unter Rühren zu, entfernt die organische Phase und extrahiert die zurückgebliebene, weiße Paste mit. zusätzlichem THF. Die vereinigten, organischen Phasen trocknet man (MgSO^), entfernt das Lösungsmittel und flashchromatographiert auf einer Silikagelsäule, wobei man mit Hexan, Mischungen von Ethylacetat-Hexan und schließlieh Ethylacetat eluiert. Man erhält so 1-(Ethylcarboxymethyl)-4-hydroxymethyl-1,2,3-triazol (2,04 g, 44%) als kristallinen Feststoff: <sup>1</sup>H-NMR (CDCl<sub>3</sub>) <i>S </i>1,28 (3H, t, J=7 Hz), 4,23 (2H, q, J=7 Hz), 4,75 (2H, s), 4,85 (2H,s), 7,73 (1H, s).</p> <p>25 .</p> <p>Unter Stickstoff tropft man Diisopropylazodicarboxylat (4,11 ml, 20,8 mMol) zu einer mit Eis gekühlten Lösung von Tripheny!phosphin (5,47 g, 20,8mMol) in trockenem THF (100 ml), gibt nach 0,5 Stunden eine eiskalte Lösung des Alkohols (1,93 g, 10,4 mMol) und Thiolessigsäure (1,49 ml, 20,8 mMol) in trockenem THF (50 ml) unter Stickstoff zu dieser Mischung, läßt 2 Stunden im Eisbad und dann zusätzliche 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen und entfernt danach das Lösungsmittel. Die Reaktionsmischung flash-chromatographiert man auf SiIi-</p> <p>Π ίΛ Π Γ Π j λ -^ .*»</p> <p>207</p> <p>kagel (40 g, eluiert mit 100 ml-Mengen Hexan, 5%, 10%, 15%,.... 50% Ethylacetat-Hexan). Diejenigen Fraktionen, die das Thiolacetat enthalten, vereinigt man und chroma tographiert wiederum über Silikagel (60 g) [Elution mit 200 ml-Teilen Hexan, 5%, 10%, 15%, 20% Ethylacetat-Hexan und 22,5, 25, 27,5, ... 35% Ethylacetat-Hexan].</p> <p>Man erhält so 1,24 g (49%) 1-(Ethylcarboxymethyl)-4-methanthiolacetat-1,2,3-triazol als kristallinen Feststoff [<sup>1</sup>H-NMR <i>S </i>1,28 (3H, t, J=7 Hz), 2,37 (3H, s), 3,87 (2H, s), 3,90 (2H, q, <i>J=I </i>Hz), 5,12 (2H, s), 7,63 (1H, s); IR (Nujol) 1735, 1780 cm"<sup>1</sup>] und zusätzlich 1,40 g eines mit Triphenylphosphinoxid verunreinigten Materials.</p> <p>Methyltrifluormethansulfonat (0,51 ml, 4,53 mMol) gibt man tropfenweise zu einer mit Eis gekühlten, gerührten Lösung des Triazols (1,00 g, 4,12 mMol) in trockenem Methylenchlorid (5 ml), entfernt nach 0,5 Stunden das Bad und zieht nach weiteren 0,5 Stunden das Lösungsmittel im . Saugpumpenvakuum ab. Dabei erhält man einen weißen Feststoff, den man in Wasser (15 ml) suspendiert. Diese gerührte Mischung kühlt man in einem Eisbad, gibt eine Lösung von KOH (0,69 g, 12,4 mMol) in Wasser (5 ml) zu, rührt 1 Stunde, verdünnt dann mit Wasser auf 30 ml und gibt festes Kaliumdihydrogenphosphat zu, um einen pH von 8,0 einzustellen. Einen Teil dieser Lösung (22 ml, ca. 3,0 mMol des Thiolcarboxylats) gibt man einer mit Eis gekühlten, gerührten Lösung des Enolphosphats (1,60 g, 2,76 mMol) in THF (30 ml), entfernt 0,5 Stunden später das THF im Hochvakuum, chromatographiert die gelbe Lösung dann auf einer Umkehrphasensäule (35 χ 120 mm), wobei man mit</p> <p>Wasser (300 ml) und dann mit 100 ml-Portionen von 5, 10, 15, ... <i>30% </i>Acetonitril-Wasser eluiert, und lyophilisiert die gewünschten Fraktionen, wobei man den p-Nitrobenzylester als gelben Feststoff (930 mg) erhält. Diesen überführt man in eine Druckflasche, die Äther (25 ml), THF (25 ml) und Phosphatpuffer [25 ml, hergestellt durch Lösen von Kaliumdihydrogenphosphat (1,36 g, 0,01 Mol) in Wasser (100 ml) und Einstellen des pH durch Zugabe von 45%igem wäßrigem KOH auf 7,4] und <i>10% </i>Palladium auf Kohle (900 mg) enthält. Dann hydriert man 1 Stunde bei 2,76 bar und trennt dann die organische Phase ab, die man mit Wasser (2 χ 5 ml) wäscht. Die vereinigten, wäßrigen Phasen- filtriert man und engt dann im Hochvakuum ein. Die zurückgebliebene Lösung chromatographiert man auf einer Umkehrphasensäule (35 x 120 mm), wobei man mit Wasser eluiert. Diejeni-</p> <p>.20 <i>g<sup>Q</sup>n </i>Fraktionen, die das Carbapenem-Derivat enthalten, vereinigt man und lyophilisiert, wobei man 1,21 g eines schwach grünlichen Feststoffs erhält. Diesen reinigt man dann mittels HPLC (10 χ 300 mm Water Microbondapack C-18 Säule, HpO als Eluierungsmittel), wobei man die reine Titelverbindung erhält (480 mg; 41%).</p> <p><sup>1</sup>H-NMR (D<sub>2</sub>O)<i>S </i>: 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,11 (2H, d, J= 9 HzJ, 3,37 (1H, q, J=3,0, 6,1 Hz), 4,02(7H,m), 5,18 (2H, s), 8,53 (1H, s).</p> <p>IR (Nujol): 1750 cm"<sup>1</sup>.</p> <p>UV (Phosphatpuffer, pH 7,4) λ max: 205 mn (£=7810).</p> <p>209</p> <p> <u>Beispiel 19</u></p> <p><u>3-Γ5-(ΐ ,4-Dimethvl-i,2,4-triazolium)-methanthioll-6a-Γ1-(R)-hydroxyethyll-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-</u></p> <p><u>en-2-carboxylat</u></p> <p>OH</p> <p>15 A. <u>i-Methyl-5-methanthiolacetat-i,2,4-triazol</u></p> <p>b) CH<sub>3</sub>CSH/NEt<sub>3</sub></p> <p>Methansulfonylchlorid. (0,46 ml, 6,0 mMol) gibt man tropfenweise zu einer mit Eis gekühlten, gerührten Lösung von i-Methyl-5-hydroxymethyl-i,2,4-triazol (565 mg, 5,0 mMol) (R.G.Jones und C.Ainsworth, J.Amer.Chem.Soc., 1955, 77, 1938) und Triethylamin (0,91 ml, 6,5 mMol) in Methylenchlorid (5 ml), gibt 20 Minuten später zusätzliches Triethylamin (1,05 ml, 7,5 mMol) und dann Thiolessigsäure (0,53 ml, 7,5 mMol) zu und rührt dann für weitere 45 Minuten, Dann verdünnt man mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid (3x5 ml) und trocknet (MgSO^) die vereinigten, organischen Phasen und entfernt das Lösungsmittel. Nach. Säulenchromatographie auf Silikagel erhält man reines i-Methyl-5-methanthiolacetat-1,2,4-triazol (570 mg) als gelbes Öl [zusätzlich</p> <p><i>r\ η r- i^.</i></p> <p>210</p> <p>Chromatograph!ert man wiederum (präparative Dünnschichtchromatographie, Silikagel) eine unreine Fraktion (200 mg), v/obei man weitere 100 mg des reinen Materials (Gesamtaus"beute <i>35%) </i>erhält],</p> <p><u><sup>1</sup>H-MR (CDCl<sub>3</sub>) ei</u>: 2,38 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,25 (3H,s), 7,80 (1H, s).</p> <p>B. <u>3-f5-(1 ,4-Dimethyl-1 ,2,4-triazolium)-methanthlo ~lfi-(R)-hydroxyethyl1-7-oxo-i-azabicyclo(3.2.0)hept 2-en-2-carboxy</u>lat</p> <p><i>η</i>—</p> <p>3Ac</p> <p>a) MeOTf</p> <p>b) NaOH</p> <p>OH</p> <p>ο <i>m η</i></p> <p>CO PN3</p> <p><i>ä) </i>H /Pd-C</p> <p>Methyltrifluormethansulfonat (1,20 ml, 10,7 mMol) tropft man zu einer mit Eis gekühlten Lösung von 1-Methyl-5-methanthiolacetat-1,2,4-triazol (730 mg, 4,27 mMol) in Methylenchlorid (7 ml), läßt die Reaktionsmischung langsam während eines Zeitraums von 3 Stunden auf Raumtemperaturerwärmen und engt dann ein, Das zurückgebliebene Öl verreibt man mit Äther, wobei man rohes 1,4-Dimethyl-5-methanthiolacetat-1,2,4-triazolium-trifluormethansulfonat (1,46 g) erhält, das man direkt weiterverwendet.</p> <p>ri3*i <i>Λ</i></p> <p>Eine Lösung von Natriumhydroxid (512 mg, 12,8 mMol) in Wasser (5 ml) gibt man zu einer eisgekühlten Lösung des Triazoliumsalzes (1,45 g, 4,35 mMol) in Wasser (5 ml), verdünnt 45 Minuten später mit Wasser auf 25 ml und stellt mit festem Kaliumdihydrogenphosphat einen pH von 7,6 ein. Diese Lösung gibt man dann in eine mit Eis gekühlte, gerührte Lösung des Enolphosphats (2,00 g, 3,45 mMol) in THF (25 ml), überführt die Reaktionsmischung 30 Minuten später in eine Druckflasche, die Äther ( 40 ml) und 10% Palladium auf Kohle (2,0 g) enthält, und hydriert dann 1,25 Stunden bei 3,1 bar. Die Reaktionsmischung., verdünnt man dann mit Äther (25 ml), filtriert, trennt die organische Phase ab, wäscht mit Wasser (2x5 ml), wäscht die vereinigten, wäßrigen Phasen mit Äther (3 x 25 ml) und engt dann im Vakuum ein. Man chrotnatographiert dann auf einer Säule (Umkehrphase, 45 x 130 mm, Eluierungsmittel: Wasser) und lyophilisiert dann die Carbapenem enthaltenden Fraktionen, wobei man 650 mg des Rohmaterials erhält. Dieses chromatographiert man wiederum, wobei man die reine Titelverbindung erhält (450 mg, 39%).</p> <p><sup>1</sup>H-NMR (D<sub>2</sub>O) <i>6: </i>1,24 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,19 (2H, q, J= " 2,6, 9,2 Hz), 3,45 (1H, q, J=2,8, 6,0 Hz),</p> <p>3,91 (3H, s), 4,06 (3H, s), 4,08-4,36 (2H, m), 4,54 (2H, d, J=2,8 Hz), 8,71 (1H, s).</p> <p>IR (NuJoI): 1755 cm"<sup>1</sup>.</p> <p><u>UV (PhosOhatpuffer, pH 7,4) Xmax</u>: 294 nm (£8202). Tj/<sub>2</sub> (Phosphatpuffer, pH 7,4, M=O,067, T=37°C): 9,1 h.</p> <p>212</p> <p><u>Beispiel 20</u></p> <p><u>(Ί 'R.5R<sub>t</sub>6S)-5-F(1<sub>&lt;</sub>3-Dimethyl-5-tetrazolium)-methylthiol-6-(i-hydroxvethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-</u></p> <p><u>2-carboxyl</u>at</p> <p>-<sup>a</sup>3</p> <p>ίο <i>ti? </i>sr _ ©ι</p> <p>CH.</p> <p>A. <u>g-Carbethoxy-2-methyltetrazol und 5-Carbethoxy-1 methyltetrazol</u></p> <p><sup>X</sup>H 3 2. 4 <sub>3</sub></p> <p>20</p> <p>1a. <u>Methylierung; mit Diazomethan</u></p> <p>Eine Lösung von 5-Carbethoxytetrazol g(9,17 g, 0,064 mMol) in Ethylether<sup>2</sup> (80 ml) kühlt man auf O<sup>0</sup>C, behandelt tropfenweise (15 min) mit einer Lösung von Diazomethan (3 g, 0,071 mMol) in Äther (200 ml), rührt</p> <p><sup>1</sup> D.Moderhack, Chem.Ber., 108, 887 (1975).</p> <p>2 ·</p> <p>Die Verwendung einer Mischung von Ethanol und Äther führt zu dem gleichen Isomerenverhältnis.</p> <p>35</p> <p>213</p> <p>die hellgelbe Lösung 30 Minuten und zerstört uberschüssiges Diazomethan durch Zugabe von Essigsäure (1 ml). Nach Verdampfen des Lösungsmittels und Destillation des Rückstandes erhält man ein klares Öl, Sp.95 bis 100<sup>0</sup>G/ 0,3 Torr (0,67 mbar), 9,64 g (96%).</p> <p>Das H-NMR-Spektrum zeigt eine Mischung von 1-Methyl- und 2-Methylisomeren in einem Verhältnis von 6:4. Die Trennung dieser beiden Isomeren kann nicht mittels De- <i>%</i> stillation oder HPLC durchgeführt werden.</p> <p><u>IR (Film) ^ max;</u> 1740 cm"<sup>1</sup> (C=O vom Ester).</p> <p><sup>1</sup>H-NMR (CDCl<sub>3</sub>) &lt;£ : 1,53 (3H, zwei überlappende t, J= 7,0, CH<sub>9</sub>CH,), 4,46 und 4,53 (3H, 2s, CH, von 1-Methyl- und 2-Methyltetrazolen, Verhältnis 6:4; das Methylsignal des 2-Isomeren ist bei niedrigerem Feld; dieses Isomer liegt in geringeren Anteilen vor), 4,5 ppm (2H, zwei überlappende q, CH<sub>2</sub>CH,).</p> <p>1b. <u>5-Carbethoxy-2-methyltetrazol</u></p> <p>CHI CO^Et + X-COEt</p> <p><sup>2</sup><i>)^ <sup>2</sup></i><sup>3e</sup></p> <p><i>λ</i></p> <p>Eine Mischung von 5-Carbethoxy-2-methyltetrazol und 5-Carbethoxy-1-methyltetrazol (0,252 g, 1,61 mMol, Verhältnis der beiden Isomeren 1:1) in Methyljodid (0,5 ml) schmilzt man in ein Glasröhrchen ein und erhitzt 15 Stunden auf 100<sup>0</sup>C und dann 6 Stunden auf 130°C. Man</p> <p>214</p> <p>destilliert die Reaktionsmischung und erhält dann die Titelverbindung als_hellgelbes Öl, 0,139 g <i>(35%); </i>Sp. 95 bis 100°C/0,5 Torr (Temperatur des Luftbades, 0,67 mbar).</p> <p>IR (Film) <i>0 </i>max: 1740 cm"<sup>1</sup> (C=O vom Ester). </p> <p><sup>1</sup>H-NMR (CDCl<sub>3</sub>)<i>S </i>: 1,46 (3H, t, J=7,0, CH<sub>3</sub>CH<sub>2</sub>), 4,53 3H, s, CH<sub>3</sub>-2), 4,5 (2H, q, J=7,0, CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>).</p> <p>2. <u>Methyllerung mit Dimethylsulfat</u> .</p> <p>Eine Lösung von 5-Carbethoxytetrazol (1,42 g, 0,01 Mol) in trockenem Aceton (20 ml) behandelt man mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (1,38'g, 0,01 Mol) und Dimethylsulfat (1,26 g, 0,01 Mol), erhitzt die Mischung 12 Stunden am Rückfluß, filtriert das Carbonat ab' und entfernt das Lösungsmittel bei vermindertem Druck. Den Rückstand verdünnt man mit Dichlormethan (30 ml), wäscht mit ge-</p> <p>: sättigtem Natriumbicarbonat (10 ml), Salzlauge (10 ml) und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Verdampfen des Lösungsmittels und Destillation im Vakuum erhält man ein klares Öl, 1,45 g (93%); Sp.85 bis 110°C/0,5 Torr (0,67 mbar). Das <sup>1</sup>H-NMR-Spektrum zeigt die Anwesenheit zweier Isomerer im Verhältnis von 1:1.</p> <p>B. 5-Hydroxymethyl-2-methyltetrazol</p> <p>215</p> <p>1. <u>Durch Reduktion der Estermischungen</u> 5</p> <p>Eine Mischung von 5-Carbethoxy-1-methy!tetrazoI und 5-Carbethoxy-2-methyltetrazol (Verhältnis 6:4) (7,60 g, 0,049 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) kühlt man auf O<sup>0</sup>C, behandelt mit Lithiumborhydrid (,1,06 g, 0,049 mMol), das man in kleinen Portionen während 15 Minuten zugibt, hält die Mischung 30 Minuten bei 10<sup>0</sup>C und rührt dann 4 Stunden bei 20<sup>0</sup>C. Die Mischung kühlt man auf O<sup>0</sup>C, zerstört überschüssiges Hydrid durch vorsichtige Zugabe von 6N HCl (pH = 7, nachdem sich kein Gas mehr entwickelte), konzentriert das Lösungsmittel im Vakuum, verdünnt das zurückgebliebene Öl mit Dichlormethan (200 ml), wäscht mit Naci-Lö.sung (10 ml) und trocknet schließlich über Na2S0^. Nach Einengen des Lösungsmittels und Destillation des Rückstandes im Vakuum erhält man 1,83 g (33%) eines klaren Öls. Das H-NMR-Spektrum dieses Materials zeigt, daß es sich bei dem Produkt um 5-Hydroxymethyl-2-methyltetrazol handelt.</p> <p>2. <u>Durch Reduktion von 5-Carbethoxy-2-methyltetrazol</u> 25</p> <p>Zu einer Lösung von 5-Carbethoxy-2-methyltetrazol (0,139 g, 0,89 mMol, erhalten durch Isomerisation der Estermischungen mit Methyljodid) in trockenem Tetrahydrofuran (1 ml) gibt man bei 10<sup>0</sup>C festes Lithiumborhydrid (0,019 g, 0,87 mMol), erwärmt die Mischung langsam auf Raumtemperatur, rührt 4 Stunden, zerstört überschüssiges Borhydrid durch vorsichtige Zugabe von 6N HCl bei O<sup>0</sup>C (pH 7), verdampft das· Lösungsmittel und löst den Rückstand in Dichlormethan (25 ml). Dann trocknet man über wasserfreiem Natriumsulfat, verdampft das Lö-</p> <p>21 6</p> <p>sungsmittel und erhält die Titelverbindung als klares Öl, 0,092 g.(9190, Sp. 90 bis 120°C/0,5 Torr (0,67 mbar) (Zers.)·</p> <p><u>IR (Film) </u><i><u>J </u></i><u>max</u>: 3350 cm"<sup>1</sup> (breit, OH).</p> <p><sup>1</sup>H-NMR (CDCl<sub>3</sub>) <i>6: </i>4,4 (2H, s, CH,-2), 4,93 (2H,s,CH<sub>2</sub>-5). <i>W </i>C. <u>5-Acetylmercaptomethyl-2-methyltetrazol</u></p> <p>1) MsCl, Et N</p> <p>.SAc</p> <p>Zu einer Lösung von 5-Hydroxymethyl-2-methyltetrazol (1,83 g, 11,7 mMol) in trockenem Dichlonnethan (25 ml) gibt man bei O<sup>0</sup>C während eines Zeitraums von 5 Minuten Methansulfonylchlorid (1,47 g, 12,9 mMol) und danach Triethylamin (1 ,30 g, 12,9 mMol) zu, rührt die Mischung 1 Stunde bei O<sup>0</sup>C, behandelt dann mit einer Lösung von Kaliumthioacetat (1,60 g, 14,0 mMol) in trockenem N,N-Dimethyliormamid (10 ml), rührt das erhaltene Gel 3 Stunden bei. O<sup>0</sup>C, verdünnt die Reaktionsmischung mit Dichlormethan (200 ml), wäscht mit NaCl-Lösung- . (20 ml) und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Chromatographie des erhaltenen Öls über Silikagel (2 χ 15 cm, Elution mit Dichlormethan und Dichlormethan-Aceton erhält man die Titelverbindung als klares Öl, 1 ,31 g (6590.</p> <p>217</p> <p>IR (Film) <i>0 </i>max: 1696 cm" (C=O des Thioesters).</p> <p><sup>1</sup>H-NMR (CDCl<sub>3</sub>) ei: 2,43 (3H, s, SAc), 4,36 (3H,s,2-CH<sub>3</sub>), 4,38 ppm (2H, s, 5-CH<sub>2</sub>).</p> <p>D. <u>5-Mercaptomethy1-1,3-dimethyltetrazolium-trifluor</u>methan-sulfοnat</p> <p>NaOH</p> <p>Eine Lösung von S-Acetylmercaptomethyl^-methyltetrazol (0,400 g, 2,32 mMol) in trockenem Dichlormethan (3 ml) behandelt man mit Methyltriflat (0,76 g, 4,64 mMol) iond rührt 16 Stunden "bei 22<sup>0</sup>C. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man ein rotes Öl. Dieses Salz löst man in kaltem, sauerstofffreiem Wasser (5 ml) und behandelt mit 4 M Natriumhydroxid (0,8 ml, 3,2 mMol) Die Mischung rührt man 40 Minuten bei O<sup>0</sup>C,·verdünnt mit Wasser (7 ml) und stellt den pH mit gesättigter KH<sub>2</sub><sup>P0</sup>4 auf 7,3 ein- Die erhaltene, klare Lösung bewahrt man unter Stickstoffatmosphäre auf und verwendet sie unmittelbar danach für die folgende Stufe.</p> <p>E. <u>(1'R<sub>4</sub>5R,6S)-3-h <sub>&lt;</sub>3-Dimethvl-5-tetrazolium)-methylthio 1-6- (1 -hydroxyethyl) -7-OXO-1 -azabicyclo (3*2.0.)-hept-2-en-2-carboxylat</u></p> <p><i>ο η</i></p> <p>218</p> <p>OP (Οφ)</p> <p>CO PNB</p> <p><i>jxy^&lt;ß</i></p> <p>CH CO PNB 3</p> <p>OH</p> <p>SCH</p> <p>Eine Lösung des Enolphosphats (0,915 g, 1,58 mMol) in Tetrahydrofuran (8 ml) kühlt man auf O<sup>0</sup>C, behandelt tropfenweise mit der Lösung von 5-Mercaptomethyl-1»3-dimethyltetrazolium-trifluormethan-sulfonat (2,32 mMol, wie oben hergestellt) während eines Zeitraums von 20 Minuten, wobei der pH-Wert der Reaktionsmischung während der Zugabe bei 6,5 blieb, stellt nach weiteren 20 Minuten mit gesättigtem Natriumbicarbonat den pH-Wert der Lösung auf 7,0 ein, überführt die Mischung in ein Hydriergefäß, verdünnt mit THF (10 ml), Äther (20 ml) und Eis (20 g) und hydriert das Carbapenem über <i>10% </i>Palladium auf Aktivkohle bei 3,1 bar, während</p> <p>219</p> <p>man die Temperatur langsam auf 22<sup>0</sup>C für 90 Minuten erhöht. Den Katalysator filtriert man ab, wäscht mit kaltem Wasser (5 ml) und Äther (20 ml), wäscht die wäßrige Phase mit Äther (20 ml) und läßt das Vakuum für weitere 20 Minuten anliegen, um organische Lösungsmittelspuren zu entfernen. Chromatographie auf PrePak 500-C/18 und Elution mit Wasser ergibt nach Lyophilisation die Titelverbindung als weißes Pulver, 0,266 g (49%).</p> <p>23 D</p> <p>UV (H<sub>2</sub>O, pH 7,4) Λ max: 294 mn ( <i>a </i>=7500)</p> <p>O]J) +13° (c 1,04, H<sub>2</sub>O)</p> <p>IR (KBr) <i>0 </i>max: 1755 (C=O von ß-Lactam), 1600 cm"<sup>1</sup> (breit, C=O von Carboxylat).</p> <p>H-NMR</p> <p>(D<sub>2</sub>O)i: 1,24 (3H, d, J=6,4 Hz, CH<sub>3</sub>CHOH),</p> <p>3,0-3,3 (2H, m, H-4), 3,42 (1H, dd, J=5,8, J=2,9, H-6), 4-4,2 (2H, m, H-5 und-CH<sub>3</sub>CHOH)., 4,34 und 4,57 (2 χ 3H, 2s, CH<sub>3</sub>-I und 3 von <i>μ</i> Tetrazol), 4,49 und 4,51 (2H, 2s, CH<sub>£</sub>S).</p> <p>Das Produkt hat bei 37°C eine Halbwertszeit von 10,5 h (c = 10 M in einem pH 7,4-Phosphatpuffer).</p> <heading><u>Beispiel 21</u></heading> <p><u>Alternatives Verfahren zur Herstellung von 3-(N-Methy1-PVridin-2-vl-methanthio)-6a-[i-(R)-hydroxyethyll-7-oxo-1-azabicyclo(5.2.0)hept-2-en-2-carboxylat</u></p> <p>A.</p> <p>In einen 2 1 Kolben, der mit einem Magnetrührer, einer Vigreaux-Destillationskolonne und einem Heizmantel ausgerüstet ist, gibt man unter ^ 4,0 Mol (432 ml) Methylacetoacetat und 8,0 Mol (464,6 g) Allylalkohol, destilliert die Reaktionsmischung 12 Stunden bei 92°C, gibt 136 ml (2,0 Mol)Allylalkohol zu, destilliert die Mischung 23 Stunden, gibt schließlich 136 ml (2,0 Mol) Allylalkohol zu und destilliert die Mischung 16 Stunden. Die Reaktionsmischung destilliert man dann im Vakuum und sammelt bei 105. bis 110 C/35 mmHg ein Produkt. Man erhält so 414 g des Allylacetoacetats (73% Ausbeute).</p> <p>B.</p> <p>TsN.</p> <p>221</p> <p>Zu einer Lösung von Allylacetoacetat (226,5 g,1,594 Mol) in 3 1 Acetonitril und Triethylamin (243,4. ml, 1,753 Mol) gibt man während eines Zeitraums von 1 Stunde p-Toluolsulfonylazid (345,3 ml, 1,753 Mol), wobei man die Temperatur mit einem Kühlbad bei ^.20<sup>0</sup>C hält. Die Reaktionsmischung färbt sich gelb. Die Reaktionsmischung rührt man dann unter Stickstoffatmosphäre 18 Stunden bei Raumtemperatur, konzentriert die Mischung mit einem Rotationsverdampfer, löst den Rückstand in Diethylether (2,6 l) und 1M wäßrigem KOH (800 ml), wäscht die organische Phase 5 Mal mit 1M KOH (500 ml) und einmal mit NaClrLösung (400 ml), trocknet über MgSO^ und konzentriert mit einem Rotationsverdampfer (Temperatur ^ 30<sup>0</sup>C), wobei man 260,2 g (97%) der Tite!verbindung erhält.</p> <p>Zu einer gerührten Suspension von Allyldiazoacetoacetat (203 g, 1,195 Mol) in 2 1 Methylenchlorid und 199 ml (1,434 Mol) Triethylamin gibt man bei 5<sup>0</sup>C während 45 Minuten 302 ml (1,315 Mol) t-Butyldimethylsilyltriflat, rührt die Mischung 1 Stunde bei 5<sup>0</sup>C und dann eine weitere Stunde ohne Kühlen, wäscht die Reaktionsmischung 4 Mal mit 500 ml Wasser und dann einmal mit 500 ml NaCl-Lösung. Dann trocknet man über Na<sub>2</sub>-SO^ und konzentriert, wobei man 344 g eines orangefarbenen Öls erhält. Dieses Öl verwendet man direkt in der nächsten Stufe.</p> <p>222</p> <p>OSi-I-</p> <p> i '</p> <p>OCOCH.</p> <p>NH</p> <p>ZnCl.</p> <p>Zu einer Mischung von (1'R,3R,4R)-2-(1'-tert.-Butyldimethylsilyloxyethyl)-4-acetoxy-azetidin-2-on (28,7 <i>g,</i> 0,1 Mol) und frischgeschmolzenem ZnCl<sub>2</sub> (6,8 g, 0,05 Mol) in trockenem CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> (700 ml) gibt man tropfenweise während eines Zeitraums von 5 Stunden eine Lösung von Allyl-2-diazo-3-tert.-butyldimethylsilyloxy-3-butenoat (33,84 g, 0,12 Mol) in CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> (50 ml), rührt die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur (danach zeigte das Dünnschichtchromatogramm eine geringe Menge nichtumgesetzten Ausgangsmaterials), gibt eine zusätzliche Menge Allyl-2-diazo-3-tert.-butyldimethylsilyloxy-3-butenoat (4,23 g, 0,015 Mol) in 10 ml CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> während eines Zeitraums von 1 Stunde zu und rührt weitere 10 Stunde bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung verdünnt man dann mit Ethylacetat (750 ml), wäscht (2 χ 300 ml gesättigte NaHCO,, 300 ml Salzlauge), trocknet (MgSO^) und verdampft, wobei man 62,5 g eines dunkelorangen Öls erhält, das man in Methanol (500 ml) löst und mit 1%iger wäßriger HCl (110 ml) behandelt. Die erhaltene Mischung rührt man 2 Stunden bei Raumtemperatur und gibt dann 10 ml 1N HCl zu und rührt weitere 2 Stunden. Die Reaktionsmischung konzentriert man dann auf die Hälfte des Volumens und gießt in eine Mischung von</p> <p>223</p> <p>Ethylacetat (800 ml) und Wasser (800 ml). Die organische Phase trennt man ab, wäscht mit Wasser (800 ml) und wäscht die vereinigten, wäßrigen Extrakte mit Ethylacetat (400 ml). Die vereinigten, organischen Extrakte wäscht man rait NaCl-Lösung (2 χ 400 ml), trocknet (MgSO^) und konzentriert, wobei man 32 g eines dunkelorangeroten Öls erhält. Mittels Flash-Chromatographie erhält man 9,33 g (33^ Ausbeute) der Titelverbindung als goldgelbes Öl, das sich zu einem hellgelben Feststoff verfestigt.</p> <p>H-NMR (CDCl,) <i>S </i>: 6,20-5,72 (m, 2H), 5,48-5,21 (m,2H), 4,74 (dt, J=5,8 Hz, J'=1,2 Hz, 2H), 4,30-3,88 (m, 2H), 3,30-3,20 (m,2H), 2,89 (dd, J=7,3, J'=2,1, 1H), 2,18 (s, 1H), 1,32 (d, J=6,2, 3H).</p> <p>E.</p> <p>OH</p> <p>Eine Mischung des oben in Stufe D hergestellten cc-Diazoesters (9,2 g, 32,7 mMol) und Rhodiumacetat [Rh<sub>2</sub>(OAc)^] in Benzol (1 l) erhitzt man 1 Stunde am Rückfluß, behandelt die Lösung mit Aktivkohle, filtriert durch ein Gelitekissen, wäscht das Kissen mit 100 ml heißem Benzol und konzentriert das Filtrat, wobei man</p> <p>8,08 g (97% Ausbeute) der Titelverbindung als hellbraunen, kristallinen Feststoff erhält.</p> <p><sup>1</sup>H-NMR (CDCl<sub>3</sub>) <i>S </i>: 6,15-5,68 (m, 1H), 5,45-5,18 (m, 2H), 4,71-4,60 (m, 2H), 4,40-4,05 (m, 2H), 3,17 (dd, J=7,1, J'=2,0, 1H), 2,95 (dd, J=6,9, J'=18,9,1H), 2,42 (dd, J=7,6, J'=18,8, 1H), 1,88 (s, 1H), 1,39 (d, J=6,3, 3H).</p> <p>Zu einer Lösung der in Stufe E hergestellten Ketoesters (7,5 g, 0,03 Mol) gibt man unter Stickstoffatmosphäre bei O<sup>0</sup>C Diisopropylamin (6,08 ml, 0,035 Mol) und dann Diphenylphosphorylchlorid. Nach 15 Minuten zeigt das Dünns chic htchromato gramm kein zurückgebliebenes Ausgangsmaterial. Dann gibt man zu der Reaktionsmischung Diisopropylamin (6,26 ml, 0,036 Mol) und eine Lösung frisch destillierten 2-Mercaptomethylpyridins (4,5 g» 0,036 Mol) in 5 ml Acetonitril, rührt 2 Stunden bei O<sup>0</sup>C, gießt die Mischung dann in Ethylacetat (1 l), wäscht mit Wasser (2 χ 150 ml), gesättigter NaHCO<sub>3</sub> (150 ml), Wasser (150 ml) und NaCI-Lösung (200 ml) und trocknet</p> <p>225</p> <p>10</p> <p>(MgSO/) die organische Phase. Dann engt man zu einem dunkelorange-gelben, gummiartigen Produkt ein. Flash-Chromatographie ergibt ein goldgelbes Öl. Das Produkt löst man in Diethylether und. kühlt auf O<sup>0</sup>C. Man filtriert .4,8 g <i>{kh% </i>Ausbeute) des gereinigten Titelproduktes als cremefarbene Kristalle ab.</p> <p>H-NMR (CDCl<sub>3</sub>) <i>S </i>: 8,6-8,4 (1H, m), 7,85-7,15 (3H, m),</p> <p>6,20-5,74 (1H, m), 5,54-5,15 (2H, m), 4,80-4,66</p> <p>(2H, m), 4,29-4,03 (1H, m), 4,19 (2H, s),</p> <p>3,69-2,85 (1H, m), 2,97 (1H,s), 1,32 (3H, d, J=6,2).</p> <p>20</p> <p>G. OH</p> <p>25</p> <p>Zu einer Lösung des in Stufe F hergestellten Allylesters (1,79 g, 4,97 mMol), Tetrakis-triphenylphosphinpalladium (175 mg, 0,15 mMol) und Triphenylphosphin (175 mg, 0,67 mMol) in CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> (25 ml) gibt man eine Lösung von Kalium-2-ethylhexanoat (1,085 g, 5,96 mMol) in Ethylacetat (12 ml), rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, wonach das Dünnschichtchromatogramm nur eine Spur des Ausgangsmaterials zeigt, verdünnt die Reaktionsmi-</p> <p>2aSER1983*ii9O3ö</p> <p>schung mit wasserfreiem Diethylether (150 ml) und filtriert das Präzipitat ab, wäscht es mit Ethylacetat und dann mit Äther, wobei man einen hellbraunen Feststoff erhält. Diesen Feststoff löst man in Wasser (10 ml) und reinigt mittels Umkehrphasen-Chromatographie, wobei man 1,85 g der Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff erhält. Dieses Material reinigt man weiter, indem man es in Aceton aufschlämmt. Man erhält so 1,47 g (8350 des reinen Titelproduktes.</p> <p><sup>1</sup>H-NMR (D<sub>2</sub>O) <i>§_ </i>: 8,45-8,36 (1H, m) , 7,92-7,22 (3H, m), <sup>:</sup> 4,78-3,$1 (2H, m), .4,69-(2H, s), 3,34-2,71(3H,m), 1,19 (3H, d, J=6,4).</p> <p>H.</p> <p>Toluolsulfonsäure (27,6 mg, 0,16 mMol) gibt man zu einer gekühlten (O<sup>0</sup>C) Suspension von Kalium-6-hydroxyethyl-2-(2-pyridylmethylthio)-carbapenem-3-carboxylat (53,8 mg, 0,15 mMol) in Aceton (2 ml), rührt die Mischung 20 Minuten bei O<sup>0</sup>C und behandelt dann mit MethyI triflat (0,02 ml). Dann rührt man 60 Minuten bei O<sup>0</sup>C und gibt ein LA-1 Harz und dann Hexan (6 ml) zu. Die Mischung extrahiert man mit Wasser (4 χ 0,5 ml) und rei nigt die vereinigten, wäßrigen Phasen mittels Umkehrphasen-HPLC, wobei man 10 mg des Titelproduktes erhält.</p> <p>227</p> <p><u>Beispiel 22</u> Herstellu<u>ng von 5-(N-Methvlpyridin-2-vl-methanthio)-6g-</u></p> <p><u>1-(R)-hvdroxyethyl1-7-OXO-1-azabicyclo(5.2.O)he-pt-2-en-2-carboxylat über ein "Eln</u>-Topf"-Verfahren</p> <p>OH</p> <p>H H</p> <p>CO<sub>2</sub>PNB</p> <p>CH<sub>3</sub>CN</p> <p>25 °°C, 45 min.</p> <p>ClP(OjZi)</p> <p>EtN(iPr)</p> <p>NaOH</p> <p>H,0, O<sup>0</sup>C, 1 h.</p> <p>pH 6,5-7,5 THF, H<sub>2</sub>O</p> <p>228</p> <p>H<sub>2</sub> Pd-C 10% 5°C, 2 h.</p> <p>OP(O^)</p> <p><sup>A</sup>· <u>Herstellung des Enolphosphats (2)</u></p> <p>CO<sub>2</sub>PNB</p> <p>CO<sub>2</sub>PNB</p> <p>Eine mit Eis gekühlte Lösung des Ketons <i>1_ </i>(3 g,8,62 mMol) in Acetonitril (30 ml) behandelt man mit Ethyldiisopropylamin (9 mMol, 1,04 Äquiv., 1,57 ml) (Zugabezeit ca. 2 Minuten) und ChIοrdiphenylphosphat (9 mMol, 1,04 Äquiv., 1,87 ml) (Zugabezeit ca. 2 Minuten) und rührt die. Reaktionsmischung dann 45 Minuten. Das Dünnschi chtchromatogramm (Ethylacetat, Silikagel) zeigt, daß das Keton <i>Λ_ </i>verschwunden ist. Die Lösung verdünnt man mit Ethylacetat (60 ml), wäscht mit kaltem Wasser (2 x 50 ml) und NaCl-Lösung, trocknet über Natriumsulfat</p> <p>229</p> <p>und konzentriert (Badtemperatur unter 20<sup>0</sup>C), wobei man einen Schaum erhält, den man als solchen verwendet.</p> <p>B. Herstellung des Thiols (4)</p> <p>SAc</p> <p>1) NaOH/H-0 0<sup>e</sup>, 1 h.</p> <p>2) KH<sub>2</sub>PO<sub>4</sub></p> <p>Eine mit Eis gekühlte Lösung des Thioacetats ^ (3,31 g, 10 mMol) in Wasser spült man 5 Minuten mit Stickstoff, behandelt tropfenweise (ca. 5 Minuten) mit einer gekühlten Lösung von Natriumhydroxid (1,75 Äquiv., 17,5 mMol, 0,7 g) in Wasser (8 ml), wobei die Mischung gelb wird, läßt 75 Minuten unter Stickstoff stehen und stellt dann mit einer gesättigten, wäßrigen K^PO^-Lösung den pH auf7,4 ein. Die Reaktionsmischung verdünnt man mit Wasser (15 ml). Diese wäßrige Lösung des Thiols 4 (50 ml, 0,2 mMol/ml) verwendet man als solche.</p> <p>C. <u>Kopplung</u></p> <p>OH 4</p> <p>CO<sub>2</sub>PNB</p> <p>THF-H<sub>2</sub>O pH 6.5-7.5 0°, 1 h.</p> <p>CO<sub>2</sub>PNB</p> <p>η η π r η <i>α </i>η ~ι -&gt;</p> <p><i>π η</i></p> <p>230</p> <p>Eine mit Eis gekühlte Lösung der Verbindung £ (Rohprodukt, hergestellt in A, 8,62 mMol) in Tetrahydrofuran (50 ml) behandelt man tropfenweise mit der wäßrigen Lösung des in B hergestellten Thiols 4 (5 ml der Lösung alle 5 Minuten). Bei dieser Reaktion hält man den pH-Wert der Reäktionsmischung durch Zugabe einer gekühlten 2N Natriumhydroxidlösung bei etwa 6,5 bis 7,5 (vorzugsweise bei 7). Die Reaktion verfolgt man mittels Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von (a) Silikagel, Ethylacetat und (b)- Umkahrphase-Analtech RPSF, CH<sub>3</sub>CN- pH 7 Puffer (4:6).</p> <p>Bis zum Ende verwendet man 1,15 Äquiv. des Thiols (50 ml der Lösung). Die Umsetzung ist nach einer Stunde bei O<sup>0</sup>C vollständig. Die Mischung verwendet man als solche für die Hydrierung, nachdem man den pH auf 7 eingestellt</p> <p>20 hat.</p> <p>D. <u>Hydrierung</u></p> <p>CO<sub>2</sub>PNB</p> <p>5,1 bar</p> <p>H<sub>2</sub>/Pd-C 10%</p> <p>THF-H<sub>2</sub>O-Äther O<sup>6</sup>C, 2 h.</p> <p>2RSrP</p> <p>1 QO 3</p> <p>231</p> <p>•Die Reaktionsmischung, die die Verbindung 5_ (hergestellt in C) enthält, überführt man mit THF (10 ml), einem Phosphatpuffer,(pH 7, 0,1 M) (10 ml), Äther (75 ml) und Pd-C 10% (5 g) in einen Parr-Kolben und hydriert 2 Stunden bei 3 bis 10<sup>0</sup>C bei 3,1 bar. Dann filtriert man den Katalysator ab, wäscht mit Wasser (3 x 10 ml) und stellt den pH vorsichtig mit kalter 2N NaOH auf 6,2 ein. Dann gibt man Äther hinzu, trennt die wäßrige Phase ab und wäscht wiederum mit Äther. Die wäßrige Phase reinigt man im Vakuum vom organischen Lösungsmittel und reinigt dann auf einer Bondapak C-18-Säule (100 g, 4,5 x.13 cm) mit kaltem, destilliertem V/asser. Die das Produkt enthaltenden, hellgelben Fraktionen (mittels UV und Dünnschichtchromatographie überprüft) lyophilisiert man, wobei man 1,46 g <i>(50% </i>Ausbeute, berechnet aus dem bicyclischen Keton)der Verbindung <i>6 </i>als gelbes Pulver erhält.</p> <p>Λ 293, <i>ε- </i>9000; λ. 271,E= 11 064.</p> <p><u>Beispiel 25</u> 25</p> <p>Nach den in den Beispielen 1 bis 20 beschriebenen, allgemeinen Verfahren können die folgenden Carbapenem-Produkte hergestellt werden, indem man die Zwischenverbindung· der Formel</p> <p>30 OH</p> <p>verwendet.</p> <p>232</p> <p>OH</p> <p>Λ.</p> <p>(R)</p> <p><i>S-A-<sup>1</sup>T- </i>N-R</p> <p>COC</p> <p>Beisp.Nr.</p> <p>23a</p> <p>-CH<sub>2</sub>-</p> <p>N-CH.</p> <p>23b</p> <p>J-CH.</p> <p>23c</p> <p>2 3d</p> <p>-CH<sub>2</sub>-</p> <p>-CH<sub>2</sub>-</p> <p>CH ^v CH-</p> <p>3 ©</p> <p> Ν—\</p> <p>// ν</p> <p>23e</p> <p>CH</p> <p>23f</p> <p>CH<sub>2</sub>-</p> <p>-c <sup>xx</sup>£</p> <p>233</p> <p>23g.</p> <p>23h</p> <p>-CH<sub>2</sub>-</p> <p>-CH<sub>2</sub>-</p> <p>CH</p> <p>3 ©</p> <p>CH<sub>3</sub>©</p> <p>10</p> <p>23i</p> <p>-au-</p> <p>CH-</p> <p>15</p> <p>23j</p> <p>-CH<sub>2</sub>-</p> <p>CH.</p> <p>^I N-CH.</p> <p>"CH.</p> <p>20</p> <p>23k</p> <p>-CH<sub>2</sub>-</p> <p>N—</p> <p>CH.</p> <p>231</p> <p>25</p> <p>-CH-</p> <p>23m</p> <p>30</p> <p>-CH<sub>2</sub>-</p> <p>.N</p> <p>ch:</p> <p>23n</p> <p>35</p> <p>-CH<sub>2</sub>-</p> <p>3 ' :&gt;</p> <p>23ο</p> <p>23p</p> <p>-CH<sub>2</sub>-</p> <p>-CH<sub>2</sub>-</p> <p>Misch.</p> <p>,v_p^L von 3</p> <p>—M* CH mögl.</p> <p>CH- Tsome-</p> <p><sup>3</sup> ren)</p> <p>S^-<sup>CH</sup>3</p> <p>cocP</p> <p>23q</p> <p>23r</p> <p>20 23s</p> <p>23t</p> <p>-CH<sub>2</sub>-</p> <p>-CH<sub>2</sub>-</p> <p>-CH<sub>2</sub>-</p> <p>CH<sub>2</sub>-</p> <p>Γ<sup>3</sup>«</p> <p>N;</p> <p>CH</p> <p>ei,</p> <p>•i</p> <p>CH<sub>2</sub>-COC</p> <p>[—N-CH.</p> <p><u>Beispiel 24</u></p> <p>Nach den in den Beispielen 1 bis 20 beschriebenen, allgemeinen Verfahren können die folgenden Carbapenemprodukte hergestellt werden, indem man die Zwischenverbindung der Formel</p> <p>CH</p> <p>pN3</p> <p>verwendet.</p> <p>235</p> <p>OH CH.</p> <p>A.</p> <p>S-A-4- N-R</p> <p>Beisp.Nr.</p> <p>24a -CH<sub>2</sub>-</p> <p>N-CH.</p> <p>2 4b</p> <p>24c</p> <p>24d</p> <p>24e -CH<sub>2</sub>- -CH<sub>2</sub>-</p> <p>-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>-</p> <p><i> O.</i></p> <p>CH.</p> <p>CH-</p> <p>24f -CH<sub>2</sub>-</p> <p>1-CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub></p> <p>24g CH</p> <p>-CH<sub>2</sub>-</p> <p>FPIQ .3 Q*-&lt; η ο ,-ν ο</p> <p>236</p> <p>24h</p> <p>CH<sub>2</sub>-</p> <p>CH-</p> <p>24i</p> <p>24j</p> <p>-CH.,-</p> <p>-CH„-</p> <p>CH</p> <p>CH.</p> <p>N-CH<sub>3</sub> "CH-</p> <p>24k 241</p> <p>-CH.,-</p> <p>CH<sub>3</sub> -CH-</p> <p>N—</p> <p>CH.</p> <p>2 4m</p> <p>-CH<sub>2</sub>-</p> <p>Ii ι</p> <p>CHJ</p> <p>2 4n 24o</p> <p>-CH^-</p> <p>-CH<sub>2</sub>-</p> <p>CH.</p> <p>(Mischung v.3 mögli-</p> <p>aj&gt;^L chen Iso-</p> <p>-4—"CH<sub>3</sub> meren) CiH<sub>3</sub></p> <p>Ofiprn</p> <p>237</p> <p>24p</p> <p>-CH<sub>2</sub>-</p> <p><i>J-<sup>+CS</sup>3</i></p> <p>10</p> <p>24q</p> <p>15</p> <p>-CH<sub>2</sub>-</p> <p>C0(</p> <p>LJ</p> <p>24r</p> <p>20</p> <p>24s</p> <p>-CH<sub>2</sub>-</p> <p>-CH<sub>2</sub>-</p> <p>-N</p> <p>CH, S N</p> <p>ei</p> <p>25</p> <p>24t</p> <p>-CH<sub>2</sub>-</p> <p>Θ j</p> <p>CH</p> <p>'—N-CH.</p> <p>=.N 3</p> <p>30</p> <p>35</p> <p>2aSERi9d3*119O36</p> <p>238</p> <p><u>Beispiel 25</u></p> <p>OH CH.</p> <p>H H</p> <p>OH</p> <p>CH.</p> <p>CO<sub>2</sub>PNB</p> <p>0 Ii</p> <p>ClP (00)</p> <p>CH.</p> <p>ι</p> <p>OP(00)</p> <p>"CO<sub>2</sub>PNB</p> <p>' CH</p> <p>Θ J</p> <p>SAc</p> <p>'SH</p> <p>N/</p> <p>OH CH-</p> <p>CH. "</p> <p>N.</p> <p>CO<sub>2</sub>PNB</p> <p>OP(00)</p> <p>239</p> <p>Ersetzt man die im Verfahren des Beispiels 22 verwendete Ketozwischenverbindiing 1. durch eine äquimolare Menge der entsprechenden 1ß-Methyl-Zwischenverbindung, dann erhält man das oben angegebene Carbapenem-Endprodukt.</p> <p><u>Beispiel 26</u></p> <p>Ersetzt man im Verfahren des Beispiels 22 die Ketozwischenverbindung J<sub>-</sub> durch eine äquimolare Menge der entsprechenden 1a-Methyl-Zwischenverbindung, dann erhält man das oben angegebene Carbapenem-Endprodukt.</p>

Claims (2)

Erfindungsanspruch R ein Wasserstoffatom bedeutet und R ausgewählt ist unter Wasserstoff und substituierten und unsubstituierten Resten, wie: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Phenyl,- Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, wobei die Aryleinheit ein Phenylrest ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, worin das oder die Heteroatora(e) in den oben genannten heterocyclischen Einheiten unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit den genannten heterocyclischen Einheiten verbun-• denen Alkyleinheiten 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen ; M/24 -241- wobei der Substituent oder die Substituenten der oben genannten Reste unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C,-C,-Alkyl, gewünschtenfalls sub- L D stituiert durch Amino, Halogen, Hydroxy oder Carboxyl; Halogen 10 15 -OR "34 -OCNR R 0 I/34 -CNR R -NR3R4 NR" NR3R4 Il 3 -S-NR R H O " 3 -NHCNR R O 3 Il R CNR - =O II 3 -OCR -SR3 Il 9 -SR 0 Il 9 -SR* // 0 -CN OSO3R Il ο 3' NR S-R // O OP (0) (OR3) (OR4) -NR3C=NR4 -NR -NO 3 COR M/24 189 -242- worin in den oben genannten Substituenten 3 4 die Gruppen R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff; Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl Q und Aralkinyl, worin die Aryleinheit eine Phenyleinheit ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoff atome aufweist; und Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten he- Jc1 terocyclischen Einheiten ausgewählt sind unter 1-4 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen und. die Alkyleinheiten, die mit den genannten heterocyclischen Einheiten verbunden sind, 1-6 Kohlenstoff- atome aufweisen, oder 3 4 2Q R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das mindestens eine dieser Gruppen gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen Stickstoff- enthaltenden heterocyclischen Ring bilden; 9 3 R die für R angegebenen Bedeutungen besitzt, je- oc doch kein Wasserstoffatom sein kann; oder worin 18 R und R zusammen einen C-,-C. „-Alkyliden- oder einen durch Hydroxy substituierten C-,-C, „-Alkylidenrest bedeuten; R ausgewählt ist unter substituierten und unsub- OQ stituierten Resten, wie: Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlenstoffatomen in den Alkyleinheiten; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin die gc Aryleinheit ein Phenylrestist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, M/24 189 -243- worin das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Einheiten unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die Alkyleinheiten, die mit den genannten heterocyclischen Einheiten verbunden sind, 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen; wobei die für R aufgeführten Reste gewünschtenfalls durch 1-3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter: C1 -C--Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Amino, Fluor, Chlor, Carboxy , Hydroxy oder Carbamoyl; Fluor, Chlor oder Brom; 3" 9 -NR S-R (I τ g O O -S-R9 ; -SO-R3 -MR^4 . 3 -CO2R3 3 4 -CONR R -CN; -ΧΜΛ UUNK κ ; oder Phenyl, gewünschtenfalls substituiert durch 1-3 Fluor, Chlor, Brom, C.-Cg-Alkyl, -OR3, -NR3R4, -SO R3, -CO-R3 oder -CONR3R4, worin R3, R4 und 9 5 R in diesen R -Resten die oben angegebenen Bedeutungen besitzen; M/24 189 -244- oder worin r5 auch an ein weiteres Atom des Ringes ο- gebunden sein kann, um einen kondensierten heterocyclischen oder heteroaromatischen Ring zu bilden, wobei dieser Ring zusätzliche Heteroatome ausgewählt unter O, S und N enthalten kann; R ausgewählt ist unter Wasserstoff und folgenden substituierten und unsubstituierten Gruppen,· Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Alkylcycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1-6 Kohlen-· Stoffatomen in den Alkyleinheiten,- Spirocycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen; Phenyl; Aralkyl, Aralkenyl und Aralkinyl, worin die Aryleinheit eine Phenylgruppe ist und der aliphatische Teil 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Einheiten ausgewählt sind unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen und die mit den genannten heterocyclischen Einheiten verbundenen Alkyleinheiten 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen; wobei der Substituent oder die Substituenten der oben genannten Reste ausgewählt sind unter: Amino, Mono-, Di- und Trialkylamino, Hydroxy , Alkoxy , Mercapto, Alkylthio, Phenylthio, Sulfamoyl, Amidino, Guanidino, Nitro, Chlor, Brom, Fluor, Cyano und 9 8 sCP -fGQO .. -4 α M/24 189 -245- Carboxy; und wobei die Alkyleinheiten der oben aufgeführten Substituenten 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen; A eine gerade oder verzweigte C.-C-.-Alkylenkette bedeutet ; 2 R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche, leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß auch ein Gegenion vorhanden ist, wenn R ein Wasserstoff atom oder eine Schutzgruppe darstellt; und der Rest der Formel N einen substituierten oder unsubstituierten mono-, bi- oder polycyclischen aromatischen heterocyclischen Rest bedeutet, der mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, wobei dieser Ring an A über ein Ringkohlenstoffatom verbunden ist und ein Ringstickstoffatom aufweist, das durch eine Gruppe R -quaternisiert ist; oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, gekennzeichnet dadurch , daß man OO 0 M/24 189 -246- (a) eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel III R H ,15 18 15 worin R , R und R die oben angegebenen Bedeu- .tungen besitzen und R · eine übliche leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe>darstellt, in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Reagens zur Einführung-einer üblichen Abgangsgruppe L in die 2-Stellung der Zwischenverbindung der allgemeinen Formel III zu einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel IV XV NCOOR2 ,15 worin R", R", R" und R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und L eine übliche Abgangsgruppe darstellt, umsetzt; (b) eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel IV in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base mit einem Mercaptan π Γ η i λ M/24 -247- der allgemeinen Formel HS-A-1— N worin A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und einen mono-, bi- oder polycyclischen aromatischen heterocyclischen Rest bedeutet, der im Ring ein quaternisierbares Stickstoffatom enthält, wobei dieser Ring über ein Ringkohlenstoffatom an A gebunden ist, zu einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel II S-A- XCOOR2 worin R1, R8, R15, A, R2' und II die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt; λ Qn ο c M/24 189. -248- (d ) eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel II in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel R5-X· worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X1 eine übliche Abgangsgruppe darstellt, umsetzt, um mit der Gruppe R ein Ringstickstoffatom des Substituenten in der Zwischenverbindung der allgemeinen Formel II zu quaternisieren und eine Verbindung der allgemeinen Formel I' S-A CDOR worin R1/ R8, R15, R2', A, QA» und X1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu erhalten; und M/24 189 -249- gewünschtenfalls das Gegenion X' durch ein anderes Gegenion ersetzt und gewünschtenfalls die Carboxyl- 2 ' schutzgruppe R entfernt, um die gewünschte deblockierte Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zu erhalten . 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Quaternisierungsstufe nach Entfernen der 2 ' Carboxylschutzgruppe R durchführt. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel COOR' ' N worin R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, R15, A und die in Punkt 1 genannten Bedeutungen besitzen, oder eines pharmazeutisch vertraglichen Salzes davon, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel II R8 J ,15 S-A- COOR2 M/24.189 -250- 18 worin R , R , R und A die oben angegebenen Bedeutungen 2 besitzen, R eine übliche Carboxylschutzgruppe bedeutet und der Rest der Formel einen mono-, bi— oder polycyclischen aromatischen heterocyclischen Rest darstellt, der im Ring ein quaternisierbares Stickstoffatom enthält, wobei dieser Ring über ein Ringkohlenstoffatom an A gebun den ist, in einem.inerten organischen Lösungsmittel mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel R5-X· worin R wie oben angegeben definiert ist und X1 eine übliche Abgangsgruppe darstellt, umsetzt, um ein Ringstickstoffatom des Substituenten in der Zwischenverbindung der allgemeinen Formel II mit der R -Gruppe zu quaternisieren und eine Verbindung der allgemeinen Formel I' S-A XCOOR2' worin R1, R8, R15, R2', A, Χ1, 'θ 9 Q QfD ,. A Λ i\i\ O η M/24 189 -251- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu erhalten; und daß man gewünschten!alls das Gegenion X1 durch ein anderes Gegenion ersetzt und gewünschtenfalls die 2 ' Carboxyschutζgruppe R entfernt, um die gewünschte de-blockierte Verbindung der allgemeinen Formel 0 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zu erhalten. 4. Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß man die Quaternisierungsstufe nach Entfernen 2 ' 2g der Carboxylschutzgruppe R durchführt. 5. Verfahren nach Punkt 1 oder 3, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formeln III oder II, worin R für ein Wasserstoff atom, CH-CH2-, ?H OH C~ oder CH3CH- steht, oder
1^ Di(C1-C.-alkyl)amino-, C,-C.-Alkoxy-, Amino-t. Sulfo-, Carboxy- oder Halogengruppen; C-.-C ,-Cycloalkyl; C1-C.-Alkoxy; C1-C.-Alkylthio; Amino; C -C.-Alkylamino; Di( C.-C,-alkyl)amino; Halogen; C1 -C.-Alkanoylamino;
C1-C.-Alkanoyloxy; Carboxy;
.0
-C-OC.-C -Alkyl; Hydroxy; Amidino; Guanidino; Phenyl; Phenyl substituiert durch ein, zwei oder drei Amino-, Halogen-, Hydroxy -, Trifluormethyl-, C,-C.-Alkyl oder C1 -C,-Alkoxygruppen; Phenyl- (C1-C,)alkyl, worin der Phenylteil gewünschtenfalls durch 1-3 der im Zusammenhang mit Phenyl genannten Substituenten substituiert sein kann und der Alkylteil gewünschtenfalls durch 1-3 der im Zusammenhang mit C1-C.-Alkyl genannten Substituenten substituiert sein kann; und
Heteroaryl oder Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Einheiten ausgewählt sind unter 1-4 O-, N-35
oder S-Atomen und die mit der Heteroaralkyleinheit
verbundene Alkyleinheit 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; und
M/24 189
-263-
(g)
10 15
R5 5
-N,
-R
N1-R
N-S
-NrR
oder
worin R für einen der folgenden Reste steht: C^-C.-Alkyl; C1-C4-Al)CyI substituiert durch 1-3 Hydroxy-, Amino-, C..-C.-Alkylamino- , Di ( C-.-C. ) alkylaraino- , C..-C.-Alkoxy-, Carboxy-, Halogen- oder SuIfogruppen; C.-Cg-Cycloalkyl; C3-C6-Cycloalkyl{C1-C4)alkyl gewünschtenf alls substituiert durch 1-3 der im Zusammenhang mit C1-C.-Alkyl genannten Substituenten; Phenyl; · Phenyl substituiert durch 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Amino, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1 -C.-Alkylamino, Di(C,- C' )alkylamino, Carboxy und SuIfo; Phenyl-(C1-C.)alkyl, worin der Phenylteil gewünschtenfalls durch 1-3 der im Zusammenhang mit Phenyl genannten Substituenten substituiert ist und der Alkylteil gewünschtenfalls durch 1-3 Substituenten
M/24 189
-264-
der oben im Zusammenhang mit C.-C.-Alkyl genannten Substituenten substituiert ist; und Heteroaryl und
Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome unter 1-4 0-, S- oder N-Atomen ausgewählt sind und die mit dem Heteroaralkyl verbundene Alkyleinheit 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, wobei die genannten Heteroaryl- und Heteroaralkylgruppen gewünschtenf alls an der heterocyclischen Ringeinheit durch 1-3 Substienten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Hydroxy, Amino, Halogen, Trif luormethyl, C..-C.-Aikyl, C1-C4-AIkOXy, C--C4-Alkylamino, Di(C1-C4)-Alkylamino, Carboxy und SuIfο und an der Alkyleinheit durch 1-3 Substituenten, die ausgewählt sind unter Hydroxy, Amino, C^C^Alkylamino , Di ( C1-C4 ) alkylamino , C..-C,-Alkoxy, Carboxy, Halogen und Sulfo, substituiert sind?
Verfahren nach einem der Punkte 1-7, gekennzeichnet dadurch, daß man folgende Verbindungen der allgemeinen Formeln:
H CH
COOR
M/24 189
-265-
CH.
OH H
(R)
V N
SCH2CH2
-COOR
Ο
m N
Φ ί
OH H
(R) SCHnCH
OH
(R)
H Γ3
CH. \
SCH.
COOR2
(R)
• SCH
c:ooR2
CH.
c:ooR
M/24 -266-
(R)
OH - CH
SCH.
OOR^ CH3
0H
(R)
SCH.
i:
CH.
(R)
OH CH
α ι J
1N SCH.
crooR2
M/24 -267-
0H
(R)
SCH
OOR
OH H -3
S CH
:oor"
CH-OH H . 3
(R)
OH s «3
iR) ^k
^00R
M/24 18
-268-
OH
(R)
SCH.
c:oor'
CH.
(R)
SCH.
COO
CH-
•θ2
N
COOR2
CH3-
CH, OH H > 3
(R)
CH2-COO
M/24
-269-
OH H ^3
(R) SCH.
COOR"
•r
CH.
OH H -3
(R) •SCH.
N
c:oor
1 Hydroxy, Amidino, Guanidino, Phenyl.;
Phenyl substituiert, durch ein, zwei oder drei Amino-, Halogen-, Hydroxy.-, Tri'f luormethyl-, C,-C4-A-lkyl- oder C -C -Alkoxygruppen;
Phenyl (C -C) alkyl, wobei der Phenylteil gewünschtenfalls durch 1-3 der im Zusammenhang mit Phenyl genannten Substituenten substituiert sein kann und der Alkylteil gewünschtenfalls durch 1-3 der im Zusammenhang mit C^-C.-Alkyl genannten Substituenten substituiert sein kann; und
Heteröaryl oder Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den -oben genannten heterocyclischen Einheiten unter 1-4 O-, N-, oder S-Atomen ausgewählt sind unddie mit der genannten Heteroaralkyleinheit verbundene Alkyleinheit 1-6 Kohlenstoffatome aufweist,
(e)
35
5 ® 5
3 N-JT
oder
M/24 189 -259-
worin X für O, S oder NR steht, wobei R folgende Reste bedeutet: C1-C.-Alkyl; C -C.-Alkyl substituiert durch 1-3 Hydroxy-, Amino-, C^-C -Alkylamino, Di(C1-C.) alkylamino-, C,-C,-Alkoxy-, Carboxy-, Halogen- oder SuIf ogruppen; C^-C^-Cycloalkyl; C^-C^-Cycloalkyl ( C..-
/ C ) alkyl gewünschtenfalls substituiert, durch 1-3 der im Zusammenhang mit C.-C. Alkyl genannten Substituenten; Phenyl; Phenyl substituiert durch 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Amino, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, C^-C.-Alkylamino, Di(C1-C4)-alkylamino, Carboxy und SuIfο;
2g Phenyl(C1-C.)alkyl, worin der Phenylteil gewünschtenfalls durch 1-3 im Zusammenhang mit Phenyl genannten Substituenten substituiert sein kann und der Alkylteil gewünschtenfalls durch 1-3 der im Zusammenhang mit C1-C -Alkyl genannten Substituenten substituiert
20 sein kann; und
Heteroaryl und Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome unter 1-4, 0-, S- oder N-Atomen ausgewählt sind und die mit dem Heteroaralkylrest verbundene Alkyleinheit 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, wobei die Heteroaryl- und Heteroaralkylgruppen gewünschtenf alls an der heterocyclischen Ringeinheit durch 1-3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Hydroxy,
on Amino, Halogen, Trifluormethyl, C1-C.-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C -Alkylamino, Di(C1-C. )-Alkylamino, Carboxy und Sulfo und an der Alkyleinheit durch 1-3 Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt sind unter Hydroxy, Amino, C1-C4~Alkylamino, 3j- Di(C1-C.-alkyl)amino, C1-C4-AIkOXy, Carboxy, Halogen und Sulfo,
wobei der genannte Rest gewünschtenf alls an einem
M/24 189 -260-
Kohlenstoffatom durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C.-C.-Alkyl; C.-C.-Alkyl substituiert durch Hydroxy-, C1-C.-Alkylamino-, Di(C -C.-alkyl)amino-, C1-C4-AIkOXy-, Amino-, Sulfo-, Carboxy- oder Halogengruppen; C,-C,-Cycloalkyl; C1-C.-Alkoxy; C -C.-Alkylthio; Amino; C1-C4-Alkylamino; ]_0 Di(C--C.-alkyl)amino; Halogen;' C, -C.-Alkanoylamino; C1 -C.-Alkanoyloxy; Carboxy;
it
-C-OC1-C.-Alkyl; Hydroxy; Amidino; Guanidino; Phenyl; Phenyl substituiert durch ein, zwei oder drei Amino-, Halogen-, Hydroxy-, Trifluormethyl-, C1-C.-Alkyl oder C1-C.-Alkoxygruppen; Phenyl-(C.-C.)alkyl, worin der Phenylteil gewünschtenfalls durch 1-3 der im Zusammenhang mit Phenyl genannten Substituenten substituiert sein kann und der Alkylteil gewünschtenfalls durch 1-3 der im Zusammenhang mit C1-C -Alkyl genannten Substituenten substituiert sein kann; und
Heteroaryl oder Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Einheiten ausgewählt - sind unter 1-4 O-, N-- oder S-Atomen und die mit der Heteroaralkyleinheit verbundene Alkyleinheit 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, oder gewünschtenfalls so substituiert ist, daß sich ein kondensierter carbocyclischer, heterocyclischer oder het er oaromat is eher Ring ergibt, der gewünschtenf alls durch ein oder zwei der oben definierten Substituenten substituiert ist;
M/24 189 . -261-
(f)
u— i'e
-R
worin X für 0, S oder NR steht, wobei R folgende Reste
bedeutet: C.-C -Alkyl; C.-C -Alkyl substituiert durch 1-3 Hydroxy-, Amino-, C,-C.-Alkylamino, Di(C1-C.) alkylamino-, C1-C-AIkOXy-, -Carboxy-, Halogen- oder SuIf ogruppen; C^-C -Cycloalkyl; C^-Cg-Cycloalkyl (C1-C.)alkyl gewünschtenfalls substituiert durch 1-3 der im Zusammenhang mit C1-C, Alkyl genannten Substituenten; Phenyl; Phenyl substituiert durch 1-3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind 2Q unter Amino, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, C,-C.-Alkyl, C1-C-AIkOXy, C1-C -Alkylamino, Di(C-C4)-alkylamino, Carboxy und SuIfO;
Phenyl{ C.-C.)alkyl, worin der Phenylteil gewünschtenfalls durch 1-3 im Zusammenhang mit Phenyl genannten Substituenten substituiert sein kann und der Alkylteil gewünschtenfalls durch 1-3 der im Zusammenhang mit C.-C.-Alkyl genannten Substituenten substituiert sein kann;
und
Heteroaryl und Heteroaralkyl, worin das Heteroatom oder, die Heteroatome unter 1-4, 0-, S- oder N-Atomen ausgewählt sind und die mit dem Heteroaralkylrest verbundene Alkyleinheit 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, wobei die Heteroaryl- und Heteroaralkylgruppen gewünschtenfalls an der heterocyclischen Ringeinheit durch 1-3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Hydroxy,
M/24 189 -262-
Amino, Halogen, Trifluormethyl, C.-C,-Alkyl, C1-C.-
Alkoxy, C^-C.-Alkylamino, Di(C.-C.)-Alkylamino, Carboxy und SuIfο und an der Alkyleinheit durch 1-g 3 Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt sind unter Hydroxy, Amino, C,-C.-Alkylamino, Di(C.-C.-alkyl)amino, C.-C.-Alkoxy, Carboxy, Halogen und Sulfo,
.λ wobei 'der genannte heteroaromatische Rest gewünschtenfalls an einem Kohlenstoffatom durch e.inen—Substituenten substituiert sein kann,
der ausgewählt ist unter C -C -Alkyl; C--C -Alkyl substituiert durch Hydroxy-, C. -C.-Alkylamino-,
,1 I
15
—S A—f- N-
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon isoliert, worin R , 5 angegebenen Bedeutungen besitzen und
worin R , R , R , R , R und A die in Punkt 1 oder
M/24 189
-253-
der Rest der Formel
N-R"
einen Rest bedeutet, der ausgewählt ist unter
folgenden Resten:
(a)
worin R , R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff; C^-C.-Alkyl; C1-C4-Alkyl; 'C1-C4-AlJCyI, substituiert durch Hydroxy, C,-
C4-Alkylamino, Di(
) amino ,
Amino, Sulfo, Carboxy oder Halogen; C3-C -Cycloalkyl; C1-C4-AIkOXy; C1-C4-Alkylthio; Amino,- C^-C.-AlJcylamino; Di (C1-C4-Alkyl) amino; Halogen; C^-^-Alkanoylamino; C^-C .-Alkanoyloxy; Carboxy;
M/24 189 -254-
-C-OC1-C .-Alkyl; Hydroxy; Amidino,- Guanidino; Phenyl; ° Phenyl, substituiert durch ein, zwei oder drei Amino-, Halogen-, Hydroxy -, Trifluormethyl-, C -C.-Alkyl- oder C.-C.-Alkoxygruppen;
Phenyl (C,-C)alkyl, worin der Phenylteil gewünschtenfalls durch 1-3 der im Zusammenhang mit Phenyl genannten Substituenten substituiert ist und der Alkylteil gewünschtenfalls durch 1-3 der im Zusammenhang mit C1-C.-Alkyl genannten Substituenten substituiert ist; und
Heteroaryl und Heteroaraikyl, worin das Heteroatom oder die Heteroatome unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit der genannten Heteroaralkyleinheit verbünde Alkyleinheit 1-6 Kohlenstoffatome aufweist; oder
worin zwei der Reste R , R oder R zusammen einen gesättigten, kondensierten carbocyclischen Ring, einen kondensierten aromatischen carbocyclischen Ring, einen kondensierten nicht-aromatisch heterocyclischen Ring oder einen kondensierten heteroaromatischen Ring bedeuten, wobei diese kondensierte Ringe gewünschtenfalls durch 1 oder 2 der im Zusammenhang mit R , R und R definierten Substituenten substituiert sein können;
M/24 189
-255-
10
(b)
oder
15 20
die gewünschtenfalls an einem Kohlenstoffatom durch 1-3 Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1-C -Alkyl; C.-C.-Alkyl substituiert durch Hydroxy, C^-C -Alkylamino, Di(C,-C.-Alkyl)amino, SuIfο, C1-C-AIkOXy, Amino, Carboxy oder Halogen; C-.-C^-Cycloalkyl; C1-C-AIkOXy; C -C -Alkylthio; Amino; C1-C.-Alkylamino; Di(C1-C.-Alkyl)amino; Halogen,· C -C -Alkanoylamino; C.-C.-Alkanoyloxy,- Carboxy;
30 35
-C-OC1-C.-Alkyl; Hydroxy; Amidino; Guanidino; Phenyl; Phenyl substituiet durch ein, zwei oder drei Amino-, Halogen-, Hydroxy -, Trifluormethyl-, C1-C4-AIkYl- oder C.-C.-Alkoxygruppen; Phenyl-(C1-C.)alkyl, worin der Phenylteil gewünschtenfalls durch 1-3 der im Zusammenhang mit Phenyl erwähnten Substituenten substituiert sein kann und der Alkylteil gewünschtenfalls durch 1-3 der im Zusammenhang mit C1-C.-Alkyl genannten Substituenten substituiert sein kann; und
Heteroaryl oder Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen
Π η π r η j η η η
M/24 189
-256-
10 15
(C)
Einheiten unter 1-4 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählt sind und die mit der genannten Heteroaralkyleinheit verbundene Alkyleinheit 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, oder gewünschtenfalls so substituiert sind, daß sie einen kondensierten carbocyclischen, heterocyclischen oder heteroaromatischen Ring bilden, der gewünschtenfalls durch 1 oder 2 der oben genannten Substituenten substituiert ist;
ii
N
20
30
ode
die gewünschtenfalls an einem Kohlenstoffatom durch ein oder zwei Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C..-C.-Aikyl; C,-C.-Alkyl substituiert durch Hydroxy,
C1-C.-Alkylamino-, Di (C -C -Alkyl)amino-, C--C -Alkoxy- , SuIfο-, Amino-, Carboxy- oder Halogengruppen; C3-C6-Cycloalkyl; C -C.-Alkoxy; C;.-C4-Alkylthio; Amino; C1-C -Alkylamino; Di( C^C^alkyl) amino ; Halogen; C1-C.-Alkanoylamino; C^-C.-Alkanoyloxy; Carboxy;
M/24 189
-257-
-C-OC -C -Alkyl; Hydroxy, Amidino, Guanidino, Phenyl; Phenyl substituiert durch ein, zwei oder drei Amino-, Halogen-, Hydroxy -, Trif luormethyl-, C..-C -Alkyl- oder C.-C -Alkoxygruppen;
Phenyl (C.-C4)alkyl, wobei der Phenylteil gewünschtenfalls durch 1-3 der im Zusammenhang mit Phenyl genannten Substituenten substituiert sein kann und der Alkylteil gewünschtenfalls durch 1-3 der im Zusammenhang mit C1-C4-A^yI genannten Substituenten substituiert sein kann; und
(ä)
Heteroaryl oder Heteroaralkyl, wobei das Heteroatom oder die Heteroatome in den oben genannten heterocyclischen Einheiten -unter 1-4 0-, N-, oder S-Atomen ausgewählt sind und die mit der genannten Heteroaralkyleinheit verbundene Alkyleinheit 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, oder
gewünschtenfalls so substituiert sind, daß sie einen kondensierten carbocyclischen·, heterocyclischen oder heteroaromatischen Ring bilden, der gewünschtenfalls durch 1 oder 2 der oben genannten Substituenten substituiert ist ;
oder
M/24 189 -258-
die gewünschtenfalls an einem Kohlenstoffatom durch einen Substituenten substituiert sind, der ausgewählt
c ist unter
ο
C -C -Alkyl; C,-C.-Alkyl substituiert durch Hydroxy; 1 4 J 14
C1-C4-Alkylamino-, Di(C1-C4-Al]CyI)amino-, C1-C4-AIkO-xy-, SuIf o-, Amino-, Carboxy- oder Halogengruppen;. C-C-CyClOaIkYl7-C1-C4-AIkOXy; C1-C4-Alkylthio; Amino; C -C -Alkylamino; Di (C1-C4-alkyl) amino,- Halogen; C.-C.-Alkanoylamino; C-^C^-Alkanoyloxy; Carboxy,-
15
1 8
R und R zusammen für
H OCH ^ t
stehen, einsetzt.
M/24
-252-
6. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formeln III oder II, worin R für
OH
CH3CH-
A für -CH2- oder -CH2CH-- steht
und deren absolute Konfiguration 5R, 6S, 8R ist, einsetzt.
7. Verfahren nach einem der Punkte 1-6, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel ,.;
R8 H
2 ,
CH.
0Ξ
CH
"a ι J
(R)
S/
Yi
SCH.
COOR
•Ν
CH
CH.
0Ξ
CH.
(R)
SCH.
COOR'
10
15
20
25
30
35
M/24 189 -270-
worin R ein Wasserstoffatom, eine anionische Ladung oder eine übliche leicht entfernbare Carboxylschutzgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß auch ein Gegenion vorhanden ist, wenn R' eine Schutzgruppe bedeutet;
ion vorhanden ist, wenn R ein Wasserstoff atom oder
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, isoliert.
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