DE69322188T2

DE69322188T2 - Antimikrobielle Carbapenem-Derivate, ihre Herstellung und ihre therapeutische Verwendung

Info

Publication number: DE69322188T2
Application number: DE69322188T
Authority: DE
Inventors: Rokuro C/O Sankyo Company Limited Tokyo 140 Endo; Katsuya C/O Sankyo Company Limited Tokyo 140 Ishikawa; Isao C/O Sankyo Company Limited Tokyo 140 Kawamoto; Masao C/O Sankyo Company Limited Tokyo 140 Miyauchi; Satoshi C/O Sankyo Company Limited Tokyo 140 Ohya; Yukio C/O Sankyo Company Limited Tokyo 140 Utsui; Katsuhiko C/O Sankyo Company Limited Tokyo 140 Watanabe; Hiroshi C/O Sankyo Company Limited Tokyo 140 Yasuda
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1992-03-11
Filing date: 1993-03-11
Publication date: 1999-07-29
Anticipated expiration: 2013-03-12
Also published as: CZ290002B6; RU2097383C1; CA2091486A1; MX9301361A; IL105020A; HU9300677D0; CN1037180C; CN1079472A; AU3515193A; EP0560613A1; IL105020A0; KR930019674A; NO303730B1; DK0560613T3; CZ39393A3; NO930884L; FI103046B1; FI931079A0; NO930884D0; DE69322188D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Reihe von Carbapenemderivaten, die ausgezeichnete antimikrobielle Aktivitäten und durch ihre erhöhte Resistenz gegen Inaktivierung durch Dehydropeptidase I eine erhöhte Bedeutung in der Therapie und der Prophylaxe von Infektionskrankheiten haben. Die Erfindung stellt ebenfalls Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie Verfahren und Zusammensetzungen zur Verfügung, die diese Verbindungen verwenden.
Die Carbapenemverbindungen sind eine bekannte Reihe von Verbindungen, die mit den Penicillinen verwandt sind und für die Verwendung als Antibiotika eingesetzt oder vorgeschlagen worden sind. Ihnen gemeinsam ist eine Grundstruktur, die durch die Formel (A) dargestellt werden kann:
In dieser Formel sind die Numerierungen der für die Carbapenemverbindungen wichtigen Positionen angegeben, wobei das üblicherweise in Fachkreisen verwendete Numerierungsschema verwendet wird, wie es auch bei der Nomenklatur der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt wird. In Übereinstimmung mit den Empfehlungen der International Union of Pure and Applied Chemistry (UPAC), Commission on Nomenclature of Organic Chemistry, werden die Verbindungen, auf die hierin bezug genommen wird, halb-systematisch unter Verwendung der vorstehenden Carbapenemstruktur als Grundname bezeichnet.
Diejenigen Carbapenem-Antibiotika, die keine Substituenten an der 1-Position haben, sind potentiell eine sehr nützliche Reihe von Verbindungen, die eine außergewöhnlich wirksame antibiotische Aktivität haben. Sie sind jedoch unglücklicherweise chemisch instabil und überdies in vivo empfindlich gegen Dehydropeptidase I. Dehydropeptidase I ist ein Enzym, das den β-Lactamring in den Carbapenem-Antibiotika hydrolysiert und das in Geweben von Säugern vorkommt, z. B. in der Nierenrinde. Sie ist verantwortlich für die umfangreiche Metabolisierung von vielen ansonsten wertvollen β-Lactam-Antibiotika in Tieren, einschließlich Menschen, so daß sie deren Wert erheblich verringert wird. Trotz dieser Nachteile werden diese Carbapenem-Antibiotika zunehmend für die Behandlung von bakteriellen Infektionen eingesetzt.
Der Metabolismus des Antibiotikums in vivo kann durch eine geringe Wiedergewinnung der Verbindung selbst (im Gegensatz zu ihren metabolischen Produkten) im Urin gezeigt werden, wobei dies für Thienamycin gezeigt wurde (H. Kropp et al. (1982), Antimicrob. Agents, Chemother., 22, S. 62; und S. R. Norrby et al. (1983), ebenda, 23, S. 300).
Obwohl gefunden wurde, daß Carbapenemverbindungen, die einen Substituenten an der 1-Position (üblicherweise eine 1- Methylgruppe) haben, nicht diese Empfindlichkeit gegen Dehydropeptidase I in vivo haben, fehlt vielen dieser Verbindungen dieses Typs, die bis heute entdeckt wurden, eine ausreichende Aktivität. Es wird daher als sehr wünschenswert erachtet, ein Carbapenem-Antibiotikum zu finden, das die gute Aktivität von Thienamycin mit einer Resistenz gegen Dehydropeptidase I in vivo kombiniert.
Heute sind viele Carbapenemverbindungen bekannt. Einige sind zum Beispiel in den europäischen Patentveröffentlichun gen Nr. 126 587, 243 686, 333 175, 442 497, 443 883, 508 682 und 518 558 beschrieben. Die europäische Patentveröffentlichung Nr. 333 175 offenbart Verbindungen, in denen eine Thiopyrrolidinylgruppe und ihr Ringkohlenstoffatomsubstituent durch eine Alkylengruppe verbunden sind, die sich damit von den erfindungsgemäßen Verbindungen dahingehend unterscheiden, daß keine verbindende Carbonylgruppe vorhanden ist. Auf der anderen Seite sind die Verbindungen, die in der europäischen Patentveröffentlichung Nr. 126 587 offenbart sind, Carboxylthiopyrrolidinyl-β-lactamverbindungen. Es wird jedoch angenommen, daß der nächstkommende Stand der Technik zu den erfindungsgemäßen Verbindungen durch die europäischen Patentveröffentlichungen Nr. 508 682 und 518 558 dargestellt wird, die beide nach den Prioritätsdaten der vorliegenden Erfindung veröffentlicht wurden. Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen erheblich höhere Aktivität als die anderen Verbindungen des Standes der Technik haben.
Somit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen diejenigen Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch geeignete Salze und Ester davon:
worin:
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt;
R² ein Wasserstoffatom, eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat und mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten A substituiert ist, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -C(=NH)R&sup0; darstellt,
worin R&sup0; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt;
R³ ein Wasserstoffatom, ein negatives Ion oder eine Schutzgruppe für Carboxygruppen darstellt; und
Q eine Gruppe der Formel (Q-VII) oder (Q-VIII) darstellt, worin:
R²&sup0;, R²¹ und R²² unabhängig voneinander unter Wasserstoffatomen und unsubstituierten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind; oder
R²&sup0; und R²¹ oder R²&sup0; und R²² zusammen eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)s-(W)w'-(CH&sub2;)t- darstellen, worin s 0, 1, 2 oder 3 ist, t 0, 1, 2 oder 3 ist, W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und w' 0 oder 1 ist
R²³ und R²&sup4; unabhängig voneinander unter Wasserstoffatomen, Halogenatomen, unsubstituierten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituierten Alkylgruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome haben und die mit mindestens einem der nachstehenden Substituenten C substituiert sind, Hydroxygruppen, Carboxygruppen, Carbamoylgruppen, Aminogruppen, Cyangruppen und Carbamoyloxygruppen ausgewählt sind;
n³ 1, 2 oder 3 ist;
R²&sup5; ein Wasserstoffatom, eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat und die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten C substituiert ist, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt;
R²&sup6; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat und die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten C substituiert ist, eine Hydroxygruppe, eine Carboxygruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Aminogruppe, eine Cyangruppe oder eine Carbamoyloxygruppe darstellt;
n&sup4; 0, 1 oder 2 ist
p² 0 oder 1 ist
wobei die Substituenten A ausgewählt sind unter: Hydroxygruppen, Carboxygruppen, Carbamoylgruppen, Carbamoyloxygruppen, Cyangruppen, Halogenatomen, Sauerstoffatomen (wobei eine Oxogruppe gebildet wird), Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aminogruppen, Alkylaminogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Dialkylaminogruppen, worin jeder Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat; und
die Substituenten C ausgewählt sind unter: Hydroxygruppen, Carboxygruppen, Carbamoylgruppen, Cyangruppen Halogenatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Aminogruppen.
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Arzneimittelzusammensetzung zur Verfügung, die ein pharmazeutisch geeignetes Trägermaterial, ein Verdünnungsmittel oder ein Adjuvans im Gemisch mit einer wirksamen Menge eines Antibiotikums enthält, wobei das Antibiotikum unter den Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch geeigneten Salzen und Estern davon ausgewählt ist.
Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin die Verwendung eines Antibiotikums als Arzneimittel zur Verfügung, wobei das Antibiotikum unter den Verbindungen der Formel (I) und geeigneten Salzen und Estern davon ausgewählt ist.
Die vorliegende Erfindung stellt auch Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen bereit, die im folgenden eingehender beschrieben werden.
Wenn R²&sup0;, R²¹, R²³, R²&sup4;, R²&sup5; oder R²&sup6; in den erfindungsgemäßen Verbindungen eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, kann diese eine geradkettige oder verzweigte Gruppe mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein, wobei Beispiele die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, t-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, 2-Methylbutyl-, 1-Ethylpropyl-, 4-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 1-Methylpentyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1,1- Dimethylbutyl-, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl-, 2,3- Dimethylbutyl-, 2-Ethylbutyl-, Hexyl- und Isohexylgruppe umfassen. Unter diesen sind die Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt, vorzugsweise die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl- und t-Butylgruppe, wobei die Methyl- und die Ethylgruppe am stärksten bevorzugt sind.
Wenn R&sup0; oder R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, kann diese eine geradkettige oder verzweigte Gruppe mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein, wobei Beispiele die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, t-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, 2-Methylbutyl-, 1-Ethylpropyl-, 4-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 1-Methylpentyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1,1- Dimethylbutyl-, 1,2-Dimethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl-, 2,3- Dimethylbutyl-, 2-Ethylbutyl-, Hexyl- und Isohexylgruppe umfassen. Unter diesen sind die Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bevorzugt, vorzugsweise die Methyl-, Ethyl- und Propylgruppe, wobei die Methylgruppe am stärksten bevorzugt ist.
Wenn R² oder R²&sup5; eine Alkenylgruppe darstellt, kann diese eine geradkettige oder verzweigte Gruppe mit 2 bis 6, vorzugsweise 3 oder 4 Kohlenstoffatomen sein, wobei Beispiele, die Vinyl-, Allyl-, 2-Methylallyl-, 1-Propenyl-, Isopropenyl-, 1-Butenyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 1-Pentenyl-, 2-Pentenyl-, 3-Pentenyl-, 4-Pentenyl- und 3-Hexenylgruppe umfassen, unter denen die Vinyl-, Allyl-, 2-Methylallyl-, 1- Propenyl-, Isopropenyl-, und Butenylgruppe bevorzugt sind, wobei die Allyl- und 2-Methylallylgruppe am stärksten bevorzugt sind.
Wenn R² oder R²&sup5; eine Alkinylgruppe darstellt, kann diese eine geradkettige oder verzweigte Gruppe mit 2 bis 6, vorzugsweise 3 oder 4 Kohlenstoffatomen sein, wobei Beispiele die Ethinyl-, Propargyl- (2-Propinyl), 1-Propinyl-, 2- Methylpropargyl-, 1-Butinyl-, 2-Butinyl-, 3-Butinyl-, 1- Pentinyl-, 2-Pentinyl-, 3-Pentinyl-, 4-Pentinyl- und 3- Hexinylgruppe umfassen, unter denen die Propinyl- und die 2- Methylpropargylgruppe bevorzugt sind.
Wenn R² eine substituierte Alkylgruppe darstellt, kann der Alkylteil selbst eine der vorstehend in bezug auf die unsubstituierten Alkylgruppen beispielhaft genannten Alkylgruppen sein, und die Substituenten sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Substituenten A, beispielsweise: Hydroxygruppen, Carboxygruppen, Carbamoylgruppen, Carbamoyloxygruppen, Cyangruppen;
Halogenatomen, wie das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, vorzugsweise das Fluor-, Chlor- oder Bromatom;
Sauerstoffatomen (wobei eine Oxogruppe gebildet wird);
Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppen sein können, wobei Beispiele die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sec-Butoxy-, t-Butoxy-; Pentyloxy-, Neopentyloxy-, Isopentyloxy- und Hexyloxygruppe umfassen, unter denen die Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind, wobei die Methoxy-, Ethoxy- oder Propoxygruppe stärker bevorzugt ist;
Aminogruppen;
Alkylaminogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, worin der Alkylteil wie vorstehend in bezug auf R² usw. beispielhaft genannt sein kann, wobei Beispiele die Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino-, Isobutylamino-, sec-Butylamino-, t-Butylamino-, Pentylamino-, Isopentylamino-, Neopentylamino- und Hexylaminogruppe umfassen, unter denen die Methylamino-, Ethylamino- und Propylaminogruppe bevorzugt sind; und
Dialkylaminogruppen, worin jeder Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat und wie vorstehend in bezug auf R² usw. beispielhaft genannt sein kann; Beispiele umfassen die Dimethylamino-, Diethylamino-, Dipropylamino-, Diisopropylamino-, Dibutylamino-, Dipentylamino-, Dihexylamino-, Methylethylamino- und Methylpropylaminogruppe, unter denen die Dimethylamino-, Diethylamino- und Dipropylaminogruppe bevorzugt sind.
Im Fall der Substituenten C sind Beispiele für die Gruppen und Atome, die in diesen enthalten sein können, wie die in bezug auf die gleichbedeutenden Gruppen und Atome der Substituenten A angegebenen.
Wenn R³ eine Schutzgruppe für Carboxygruppen darstellt, ist diese vorzugsweise eine Gruppe, die einen Ester mit einer Carbonsäure bilden kann. Beispiele für Estergruppen umfassen:
Alkylgruppen mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie diejenigen, die in bezug auf die Substituenten R²&sup0; beispielhaft genannt sind, und höhere Alkylgruppen, wie sie auf dem Fachgebiet gut bekannt sind, wie die Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Pentadecyl-, Octadecyl-, Nonadecyl- und Icosylgruppe, jedoch vorzugsweise Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und am stärksten bevorzugt die Methyl-, Ethyl- und die t- Butylgruppe;
Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppe;
Aralkylgruppen, in denen der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat und der Arylteil eine carbocyclische aromatische Gruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen ist, die substituiert oder unsubstituiert sein kann und, wenn sie substituiert ist, mindestens einen der nachstehend definierten und beispielhaft genannten Substituenten H hat, obwohl die unsubstituierten Gruppen bevorzugt sind. Beispiele solcher Aralkylgruppen umfassen die Benzyl-, Phenethyl-, 1-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, 2-Phenylpropyl-, 1- Naphthylmethyl-, 2-Naphthylmethyl-, 2-(1-Naphthyl)- ethyl-, 2-(2-Naphthyl)ethyl-, Benzhydryl- (d. h. Diphenylmethyl), Triphenylmethyl-, Bis(o- Nitrophenyl)methyl-, 9-Anthrylmethyl-, 2,4,6- Trimethylbenzyl-, 4-Brombenzyl-, 2-Nitrobenzyl-, 4- Nitrobenzyl-, 3-Nitrobenzyl-, 4-Methoxybenzyl- und die Piperonylgruppe, von denen die Benzyl-, Benzhydryl-, 4- Nitrobenzyl- und die 2-Nitrobenzylgruppe bevorzugt sind;
Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und halogenierte Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Vinyl-, Allyl-, 2-Methylallyl-, 2-Chlorallyl-, 1-Propenyl-, Isopropenyl-, 1-Butenyl-, 2-Butenyl-, 3- Butenyl-, 1-Pentenyl-, 2-Pentenyl-, 3-Pentenyl-, 4- Pentenyl-, 1-Hexenyl-, 2-Hexenyl-, 3-Hexenyl-, 4- Hexenyl- und 5-Hexenylgruppe, unter denen die Vinyl-, Allyl-, 2-Methylallyl-, 1-Propenyl-, Isopropenyl- und die Butenylgruppe bevorzugt sind, wobei die Allyl-, 2- Chlorallyl- und die 2-Methylallylgruppe am stärksten bevorzugt sind;
halogenierte Alkylgruppen mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, in denen der Alkylteil wie vorstehend in bezug auf die Alkylgruppen definiert und beispielhaft genannt ist, und das Halogenatom Chlor, Fluor, Brom oder Iod ist (vorzugsweise Chlor oder Brom), wie die 2,2,2-Trichlorethyl-, 2-Halogenethyl- (d. h. 2- Chlorethyl-, 2-Fluorethyl-, 2-Bromethyl- oder 2-Iodethyl-), 2,2-Dibromethyl- und 2,2,2-Tribromethylgruppe, vorzugsweise die 2,2,2-Trichlorethyl-, 2,2-Dibromethylethyl- und 2,2,2-Tribromethylgruppe;
substituierte Silylalkylgruppen, in denen der Alkylteil wie vorstehend definiert und beispielhaft genannt ist und die Silylgruppe bis zu drei Substituenten hat, die ausgewählt sind unter Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Phenylgruppen, die unsubstituiert sind oder mindestens einen unter den nachstehend definierten und beispielhaft genannten Substituenten H ausgewählten Substituenten haben, beispielsweise eine 2- Trimethylsilylethylgruppe;
Phenylgruppen, in denen die Phenylgruppe unsubstituiert oder substituiert ist, vorzugsweise mit mindestens einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einer Acylaminogruppe, beispielsweise die Phenyl-, Tolyl- und Benzamidophenylgruppe;
Phenacylgruppen, die unsubstituiert sein können oder mindestens einen der nachstehend definierten und beispielhaft genannten Substituenten H haben können, beispielsweise die Phenacylgruppe selbst oder die p- Bromphenacylgruppe;
cyclische und acyclische Terpenylgruppen, beispielsweise die Geranyl-, Neryl-, Linalyl-, Phytyl-, Menthyl- (insbesondere m- und p-Menthyl), Thujyl-, Caryl-, Pinanyl-, Bornyl-, Norcaryl-, Norpinanyl-, Norbornyl-, Menthenyl-, Camphenyl- und Norbornenylgruppe;
Alkoxymethylgruppen, in denen der Alkoxyteil 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat und selbst mit einer einzigen unsubstituierten Alkoxygruppe substituiert sein kann, wie die Methoxymethyl-, Ethoxymethyl-, Propoxymethyl-, Isopropoxymethyl-, Butoxymethyl- und Methoxyethoxymethylgruppe;
aliphatische Acyloxyalkylgruppen, in denen die Acylgruppe vorzugsweise eine Alkanoylgruppe ist und stärker bevorzugt eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, und der Alkylteil 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, wie die Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Isobutyryloxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, 1-Pivaloyloxyethyl-, 1-Acetoxyethyl-, 1-Isobutyryloxyethyl-, 1- Pivaloyloxypropyl-, 2-Methyl-1-Pivaloyloxypropyl-, 2- Pivaloyloxypropyl-, 1-Isobutyryloxyethyl-, 1-Isobutyryloxypropyl-, 1-Acetoxypropyl-, 1-Acetoxy-2-methylpropyl-, 1-Propionyloxyethyl-, 1-Propionyloxypropyl-, 2-Acetoxypropyl- und 1-Butyryloxyethylgruppe, vorzugsweise eine Pivaloyloxymethyl-, Isobutyryloxymethyl-, 1-Isobutyryloxyethyl-, Acetoxymethyl- oder 1-Acetoxyethylgruppe;
cycloalkylsubstituierte aliphatische Acyloxyalkylgruppen, in denen die Acylgruppe vorzugsweise eine Alkanoylgruppe und stärker bevorzugt eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, der Cycloalkylsubstituent 3 bis 7 Kohlenstoffatome hat und der Alkylteil 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, wie die (Cyclohexylacetoxy)methyl-, 1-(Cyclohexylacetoxy)ethyl-, 1-(Cyclohexylacetoxy)propyl-, 2-Methyl- 1-(Cyclohexylacetoxy)propyl-, (Cyclopentylacetoxy)- methyl-, 1-(Cyclopentylacetoxy)ethyl-, 1-Cyclopentylacetoxy)propyl- und 2-Methyl-1-(cyclopentylacetoxy)- propylgruppe;
Alkoxycarbonyloxyalkylgruppen, insbesondere 1-(Alkoxycarbonyloxy)ethylgruppen, in denen der Alkoxyteil 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 6, stärker bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, und der Alkylteil 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, wie die t- Butoxycarbonyloxyethyl-, 1-Methoxycarbonyloxyethyl-, 1- Ethoxycarbonyloxyethyl-, 1-Propoxycarbonyloxyethyl-, 1- Isopropoxycarbonyloxyethyl-, 1-Butoxycarbonyloxyethyl-, 1-Isobutoxycarbonyloxyethyl-, 1-sec-Butoxycarbonyloxyethyl-, 1-t-Butoxycarbonyloxyethyl-, 1-(1-Ethylpropoxycarbonyloxy)ethyl- und 1-(1,1-Dipropylbutoxycarbonyloxy)ethylgruppe und andere Alkoxycarbonyloxyalkylgruppen, in denen sowohl die Alkoxy- als auch die Alkylgruppen 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome haben, wie die 2-Methyl-1-(isopropoxycarbonyloxy)propyl-, 2-(Isopropoxycarbonyloxy)propyl-, Isopropoxycarbonyloxymethyl-, t-Butoxycarbonyloxymethyl-, Methoxycarbonyloxymethyl- und Ethoxycarbonyloxymethylgruppe; unter diesen sind die t-Butoxycarbonyloxyethyl-, 1-Methoxycarbonyloxyethyl-, 1-Ethoxycarbonyloxyethyl-, 1-Isopropoxycarbonyloxyethyl- und die 1-t-Butoxycarbonyloxyethylgruppe bevorzugt;
Cycloalkylcarbonyloxyalkyl- und Cycloalkyloxycarbonyloxyalkylgruppen, in denen die Cycloalkylgruppe 3 bis 10, vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatome hat, mono- oder polycyclisch ist und gegebenenfalls mit mindestens einer (und vorzugsweise nur einer) Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (die beispielsweise ausgewählt ist unter den vorstehend beispielhaft genannten Alkylgruppen) substituiert ist, und der Alkylteil 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat (die beispielsweise unter den vorstehend beispielhaft genannten Alkylgruppen ausgewählt ist) und am stärksten bevorzugt eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe ist, beispielsweise die 1-Methylcyclohexylcarbonyloxymethyl-, 1-Methylcyclohexyloxycarbonyloxymethyl-, Cyclopentyloxycarbonyloxymethyl-, Cyclopentylcarbonyloxymethyl-, 1-Cyclohexyloxycarbonyloxyethyl-, 1-Cyclohexylcarbonyloxyethyl-, 1-Cyclopentyloxycarbonyloxyethyl-, 1-Cyclopentylcarbonyloxyethyl-, 1- Cycloheptyloxycarbonyloxyethyl-, 1-Cycloheptylcarbonyloxyethyl-, 1-Methylcyclopentylcarbonyloxymethyl-, 1- Methylcyclopentyloxycarbonyloxymethyl-, 2-Methyl-1-(1- methylcyclohexylcarbonyloxy)propyl-, 1-(1-Methylcyclohexylcarbonyloxy)propyl-, 2-(1-Methylcyclohexylcarbonyloxy)propyl-, 1- (Cyclohexylcarbonyloxy)propyl-, 2-(Cyclohexylcarbonyloxy)propyl-, 2-Methyl-1-(1-methylcyclopentylcarbonyloxy)propyl-, 1-(1-Methylcyclopentylcarbonyloxy)propyl-, 2-(1-Methylcyclopentylcarbonyloxy)propyl-, 1-(Cyclopentylcarbonyloxy)propyl-, 2- (Cyclopentylcarbonyloxy)propyl-, 1-(1-Methylcyclopentylcarbonyloxy)ethyl-, 1-(1-Methylcyclopentylcarbonyloxy)propyl-, Adamantyloxycarbonyloxymethyl-, Adamantylcarbonyloxymethyl-, 1-Adamantyloxycarbonyloxyethyl- und 1-Adamantylcarbonyloxyethylgruppe, vorzugsweise die 1-Cyclohexylcarbonyloxyethyl- oder die 1-Cyclopentylcarbonyloxyethylgruppe;
Cycloalkylalkoxycarbonyloxyalkylgruppen, in denen die Alkoxygruppe einen einzigen Cycloalkylsubstituenten hat, wobei der Cycloalkylsubstituent 3 bis 10, vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatome hat und mono- oder polycyclisch ist, beispielsweise die Cyclopropylmethoxycarbonyloxymethyl-, Cyclobutylmethoxycarbonyloxymethyl-, Cyclopentylmethoxycarbonyloxymethyl-, Cyclohexylmethoxycarbonyloxymethyl-, 1-(Cyclopropylmethoxycarbonyloxy)ethyl-, 1-(Cyclobutylmethoxycarbonyloxy)ethyl-, 1-(Cyclopentylmethoxycarbonyloxy)ethyl- und die 1-Cyclohexylmethoxycarbonyloxy)ethylgruppe;
Terpenylcarbonyloxyalkyl- und Terpenyloxycarbonyloxyalkylgruppen, in denen die Terpenylgruppe wie vorstehend beispielhaft genannt ist und vorzugsweise eine cyclische Terpenylgruppe ist, beispielsweise die 1-(Menthyloxycarbonyloxy)ethyl-, 1-(Menthylcarbonyloxy)ethyl-, Menthyloxycarbonyloxymethyl-, Menthylcarbonyloxymethyl-, 1-(3-Pinanyloxycarbonyloxy)ethyl-, 1-(3-Pinanylcarbonyloxy)ethyl-, 3-Pinanyloxycarbonyloxymethyl- und die 3- Pinanylcarbonyloxymethylgruppe;
5-Alkyl- oder 5-Phenyl- [die mit mindestens einem der vorstehend definierten und beispielhaft genannten Substituenten C substituiert sein kann] (2-oxo-1,3- dioxolen-4-yl)alkylgruppen, in denen jede Alkylgruppe (die gleich oder verschieden sein können) 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, beispielsweise die (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4- yl)methyl-, (5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-, (5-Isopropyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-, (5-t- Butyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl- und die 1-(5- Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)ethylgruppe; und
andere Gruppen, insbesondere Gruppen, die in vivo leicht entfernt werden können, wie die Phthalidyl-, Indanyl- und die 2-Oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzodioxolen-4-yl-Gruppe.
Die Substituenten H sind ausgewählt unter Hydroxygruppen, Carboxygruppen, Carbamoylgruppen, Cyangruppen, Halogenatomen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Wenn der Substituent H eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, kann diese eine wie vorstehend in bezug auf die unsubstituierten Alkylgruppen beispielhaft genannte Gruppe sein.
Wenn der Substituent H eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, kann diese irgendeine wie vorstehend in bezug auf die Substituenten A beispielhaft genannten Gruppe sein.
Unter den vorstehend genannten Gruppen sind diejenigen Gruppen besonders bevorzugt, die in vivo leicht entfernt werden können, und am stärksten bevorzugt sind aliphatische Acyloxyalkylgruppen (insbesondere die Pivaloyloxymethylgruppe), Alkoxycarbonyloxyalkylgruppen (insbesondere die 1-Isopropoxycarbonyloxyethylgruppe), Cycloalkylcarbonyloxyalkylgruppen (insbesondere die 1-Methylcyclohexylcarbonyloxymethyl- und die 1-Cyclohexylcarbonyloxyethylgruppe), Phthalidylgruppen und (5-substituierte 2-Oxo-1,3-dioxolen-4- yl)methylgruppen [insbesondere die (5-Methyl-2-oxo-1,3- dioxolen-4-yl)methylgruppe].
Im allgemeinen kann in den erfindungsgemäßen Verbindungen R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe darstellen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze bilden. Beispiele solcher Salze umfassen: Salze mit einem Alkalimetall, wie Natrium, Kalium oder Lithium; Salze mit einem Erdalkalimetall, wie Barium oder Calcium; Salze mit einem anderen Metall, wie Magnesium oder Aluminium; Ammoniumsalze; Salze organischer Basen, wie ein Salz mit Triethylamin, Diisopropylamin, Cyclohexylamin oder Dicyclohexylamin; und Salze mit einer basischen Aminosäure, wie Lysin oder Arginin. Wenn die erfindungsgemäße Verbindung eine basische Gruppe in ihrem Molekül enthält, kann sie auch Säureadditionssalze bilden. Beispiele solcher Säureadditionssalze umfassen: Salze mit Mineralsäuren, insbesondere Halogenwasserstoffsäuren (wie Fluorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure oder Chlorwasserstoffsäure), Salpetersäure, Kohlensäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure; Salze mit Niederalkylsulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder Ethansulfonsäure; Salze mit Arylsulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure; Salze mit organischen Carbonsäuren, wie Essigsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure, Milchsäure, Gluconsäure oder Zitronensäure; und Salze mit Aminosäuren, wie Glutaminsäure oder Asparaginsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten notwendigerweise mindestens ein und möglicherweise mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome in ihren Molekülen und können daher optische Isomere bilden. Obwohl alle diese hier durch eine einzige Molekülformel dargestellt sind, umfaßt die vorliegende Erfindung sowohl die individuellen isolierten Isomere als auch die Gemische, einschließlich deren Razemate. Wenn stereospezifische Syntheseverfahren eingesetzt werden oder optisch aktive Verbindungen als Ausgangsmaterialien eingesetzt werden, können individuelle Isomere direkt hergestellt werden; wenn ein Gemisch von Isomeren hergestellt wird, können die individuellen Isomere auf der anderen Seite durch herkömmliche Aufspaltungsverfahren erhalten werden. Die Isomere umfassen vorzugsweise Verbindungen, worin R¹ eine Methyl gruppe darstellt und die 1-Position in R-Konfiguration ist; Verbindungen, in denen die 5- und 6-Positionen in der (5S,6S)-Konfiguration sind, welches die gleiche Konfiguration wie die von Thienamycin ist; und die α-Position, an der die Hydroxygruppe des Substituenten in der 6-Position liegt, in der R-Konfiguration ist.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen sind eine bevorzugte Klasse von Verbindungen diejenigen der Formel (I) und pharmazeutisch geeignete Salze und Ester davon, worin:
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt;
R² ein Wasserstoffatom, eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine substituierte Alkylgruppe, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat und mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten A1 substituiert ist, eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -C(=NH)R&sup0; darstellt,
worin R&sup0; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt;
R³ ein Wasserstoffatom oder ein negatives Ion darstellt; und
Q eine wie vorstehend definierte Gruppe der Formel (Q-VII) oder (Q-VIII) darstellt, worin.
R²&sup0;, R²¹ und R²² unabhängig voneinander aus der aus Wasserstoffatomen und unsubstituierten Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bestehenden Gruppe ausgewählt sind; oder
R²&sup0; und R²¹ oder R²&sup0; und R²² zusammen eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)s-(W)w'-(CH&sub2;)t- darstellen, worin s 1 oder 2 ist, t 1 oder 2 ist, W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und w' 0 oder 1 ist, unter der Maßgabe, daß (s + w' + t) 2, 3 oder 4 ist;
R²³ und R²&sup4; unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoffatomen, Halogenatomen, unsubstituierten Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, substituierten Alkylgruppen, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome haben und mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten C¹ substituiert sind, Hydroxygruppen, Carboxygruppen, Carbamoylgruppen, Aminogruppen, Cyangruppen und Carbamoyloxygruppen besteht;
n³ 1, 2 oder 3 ist;
R²&sup5; ein Wasserstoffatom, eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine substituierte Alkylgruppe, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat und mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten C¹ substituiert ist, eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen darstellt;
R²&sup6; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine substituierte Alkylgruppe, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat und mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten C¹ substituiert ist, eine Hydroxygruppe, eine Carboxygruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Aminogruppe, eine Cyangruppe oder eine Carbamoyloxygruppe darstellt;
n&sup4; 0, 1 oder 2 ist;
p² 0 oder 1 ist;
wobei die Substituenten A¹ ausgewählt sind unter: Hydroxygruppen, Carboxygruppen, Carbamoylgruppen, Carbamoyloxygruppen, Cyangruppen, Halogenatomen und Aminogruppen; und
die Substituenten C¹ ausgewählt sind unter: Hydroxygruppen, Carboxygruppen, Carbamoylgruppen, Halogenatomen und Aminogruppen.
Eine stärker bevorzugte Klasse von Verbindungen sind diejenigen der Formel (I) und pharmazeutisch geeignete Salze und Ester davon, worin:
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt;
R² ein Wasserstoffatom, eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine substituierte Alkylgruppe, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat und mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten A² substituiert ist, oder eine Gruppe der Formel -C(=NH)R&sup0; darstellt,
worin R&sup0; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt;
R³ ein Wasserstoffatom oder ein negatives Ion darstellt; und
Q eine vorstehend definierte Gruppe der Formel (Q-VII) oder (Q-VIII) darstellt, worin:
R²&sup0;, R²¹ und R²² unabhängig voneinander aus der aus Wasserstoffatomen und unsubstituierten Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bestehenden Gruppe ausgewählt sind; oder
R²&sup0; und R²¹ oder R²&sup0; und R²² zusammen eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)s-(W)w'-(CH&sub2;)t darstellt, worin s 1 oder 2 ist, t 1 oder 2 ist, W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und w' 0 oder 1 ist, unter der Maßgabe, daß (s + w' + t) 2, 3 oder 4 ist;
R²³ und R²&sup9; unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoffatomen, Halogenatomen, Hydroxygruppen, Carbamoylgruppen, Carboxygruppen, unsubstituierten Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und substituierten Alkylgruppen besteht, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome haben und mit mindestens einer Gruppe aus Hydroxygruppen, Aminogruppen und Carbamoylgruppen substituiert sind
n³ 1, 2 oder 3 ist;
R²&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt;
R²&sup6; ein Wasserstoffatom darstellt;
n&sup4; 0, 1 oder 2 ist;
p² 0 oder 1 ist; und
die Substituenten A² ausgewählt sind unter: Hydroxygruppen, Carboxygruppen, Carbamoylgruppen, Carbamoyloxygruppen, Halogenatomen und Aminogruppen.
Unter diesen sind diejenigen stärker bevorzugt, in denen Q eine Gruppe der Formel (Q-VII) darstellt.
Unter allen diesen Verbindungen sind diejenigen am stärksten bevorzugt, in denen R¹ eine Methylgruppe darstellt.
Spezifische Beispiele erfindungsgemäßer Verbindungen sind in der folgenden Formel (I-2) gezeigt und in den Tabellen 7 und 8 definiert. Tabelle 7 Tabelle 7 (Fortsetzung) Tabelle 7 (Fortsetzung) Tabelle 7 (Fortsetzung) Tabelle 8 Tabelle 8 (Fortsetzung) Tabelle 8 (Fortsetzung) Tabelle 8 (Fortsetzung)
Unter den spezifischen erfindungsgemäßen Verbindungen sind folgende Verbindungen bevorzugt:
2-[2-(4-Amidinopiperazin-1-ylcarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6- (1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure;
2-[2-(4-Amidinopiperazin-1-ylcarbonyl)-1-methylpyrrolidin-4- ylthio]-6-(1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure;
2-[2-(4-Amidinohomopiperazin-1-ylcarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-(1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure; und
2-[2-(4-Amidinohomopiperazin-1-ylcarbonyl)-1-methylpyrrolidin-4-ylthio]-6-(1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3- carbonsäure;
und pharmazeutisch geeignete Salze davon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch eine Vielzahl von Verfahren hergestellt werden, die in den Fachkreisen fair die Herstellung von Verbindungen dieses Typs gut bekannt sind. Ganz allgemein können sie beispielsweise durch Umsetzen einer Carbapenemverbindung der Formel (II)
(worin R¹ wie vorstehend definiert ist, RL eine Sulfonyloxy- oder Phosphoryloxygruppe oder eine Gruppe der Formel -S(O)RL1 darstellt, wobei RL1 eine Alkylgruppe, eine Halogenalkylgruppe, eine Alkanoylaminoalkylgruppe, eine Alkenoylaminoalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe darstellt, und R3p eine Schutzgruppe für Carboxygruppen darstellt) mit einem Pyrrolidinderivat der Formel (III)
(worin R2p irgendein(e) der durch R² dargestellten Gruppen oder Atome oder irgendeine solche Gruppe, die geschützt ist, oder irgendein solches Atom, das geschützt ist, darstellt, und Qp irgendein(e) der durch Q dargestellten Gruppen oder Atome oder irgendeine solche Gruppe, die geschützt ist, oder irgendein solches Atom, das geschützt ist, darstellt, und, wenn die Gruppe Qp ein quaternäres Stickstoffatom enthält, die Verbindung mit einem ladungsausgleichenden Anion versehen ist),
und erforderlichenfalls durch Entfernen jeglicher Schutzgruppen,
und gegebenenfalls durch Überführen des Produkts in ein Salz und/oder Verestern des Produkts hergestellt werden.
Genauer gesägt können die beteiligten Reaktionen wie in den folgenden Reaktionsschemata A und B veranschaulicht sein: Reaktionsschema A: Reaktionsschema B:
In den vorstehenden Formeln sind R¹, R², R³, R2p, R3p, Qp und Q wie vorstehend definiert.
RL1 stellt dar:
eine Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe;
eine Halogenalkylgruppe, wie eine Fluormethyl-, Chlormethyl-, Fluorethyl-, Chlorethyl-, Fluorpropyl-, Difluormethyl-, Difluorethyl-, Dichlorethyl-, Trifluormethyl- oder Trifluorethylgruppe;
eine 2-Acetamidoethylgruppe;
eine 2-Acetamidovinylgruppe;
eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, wie eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die gleich oder verschieden voneinander sein können, beispielsweise: Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Nitro, Carbamoyl, mono- oder disubstituiertes Alkylcarbamoyl (worin die Alkylgruppe beispielsweise Methyl, Ethyl oder Propyl ist), Hydroxy oder Cyan;
oder eine gegebenenfalls substituierte aromatische heterocyclische Gruppe, wie eine Pyridyl- oder Pyrimidylgruppe, die unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die gleich oder verschieden voneinander sein können, beispielsweise: Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl.
RL2 stellt dar:
eine Alkansulfonylgruppe, wie eine Methansulfonyl-, Trifluormethansulfonyl-, Ethansulfonyl-, Propansulfonyl-, Isopropansulfonyl- oder Butansulfonylgruppe;
eine Arylsulfonylgruppe, wie eine Phenylsulfonyl-, Tolylsulfonyl-, beispielsweise p-Tolylsulfonyl-, oder eine 1- oder 2-Naphthylsulfonylgruppe;
eine Dialkylphosphorylgruppe, wie eine Dimethylphosphoryl-, Diethylphosphoryl-, Dipropylphosphoryl-, Diisopropylphosphoryl-, Dibutylphosphoryl- oder Dipentylphosphorylgruppe;
oder eine Diarylphosphorylgruppe, wie eine Diphenylphosphoryl- oder Ditolylphosphorylgruppe.
Wenn Qp oder R3p eine Schutzgruppe einschließt, kann diese unter vielen solchen Gruppen ausgewählt sein, die den Fachkreisen gut bekannt sind und für das Schützen von Hydroxygruppen, Iminogruppen, Aminogruppen oder Carboxygruppen typischerweise verwendet werden. Solche Gruppen sind in vielen Standardwerken vollständig beschrieben, beispielsweise in T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", herausgegeben von John Wiley & Son. Beispiele solcher Gruppen umfassen üblicherweise die p- Nitrobenzyloxycarbonyl- und die p-Nitrobenzylgruppe.
Wie vorstehend definiert, stellt R3p eine Schutzgruppe für Carboxygruppen dar, wie eine Alkylgruppe, beispielsweise eine Methyl-, Ethyl- oder t-Butylgruppe; eine Aralkylgruppe, beispielsweise eine Benzyl-, Diphenylmethyl-, 4-Nitrobenzyl- oder 2-Nitrobenzylgruppe; eine Alkenylgruppe, beispielsweise eine Allyl-, 2-Chlorallyl- oder 2-Methylallylgruppe; eine Ha logenalkylgruppe, beispielsweise eine 2,2,2-Trichlorethyl-, 2,2-Dibromethyl- oder 2,2,2-Tribromethylgruppe; oder eine 2- Trimethylsilylethylgruppe.
In Stufe A1 des Reaktionsschemas A wird eine Carbapenamverbindung der Formel (IV) durch Umsetzen mit einer aktiven Sulfonyl- oder Phosphorylverbindung, die eine der Gruppe RL2 entsprechende Gruppe enthält, beispielsweise einem Alkansulfonsäureanhydrid, einem Arylsulfonsäureanhydrid, einem Dialkylphosphorylhalogenid oder einem Diarylphosphorylhalogenid, in eine Carbapenemverbindung der Formel (IIa), umgewandelt.
Diese Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit einer Base durchgeführt. Hinsichtlich der Art der eingesetzten Base gibt es keine besondere Beschränkung, vorausgesetzt, daß sie keine nachteilige Wirkung auf andere Teile des Moleküls ausübt, insbesondere auf den β-Lactamring, und bevorzugte Beispiele umfassen organische Basen wie Triethylamin, Diisopropylethylamin und 4-Dimethylaminopyridin.
Beispiele für Sulfonyl- oder Phosphorylverbindungen, die in dieser Reaktion eingesetzt werden können, umfassen: Alkansulfonsäureanhydride, wie Methansulfonsäureanhydrid, Trifluormethansulfonsäureanhydrid und Ethansulfonsäureanhydrid; Arylsulfonsäureanhydride, wie Benzolsulfonsäureanhydrid und p-Toluolsulfonsäureanhydrid; Dialkylphosphorylhalogenide, wie Dimethylphosphorylchlorid und Diethylphosphorylchlorid; und Diarylphosphorylhalogenide, wie Diphenylphosphorylchlorid und Diphenylphosphorylbromid. Unter diesen Reagenzien sind p-Toluolsulfonsäureanhydrid und Diphenylphosphorylchlorid besonders bevorzugt.
Die Reaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien ausübt und, daß es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan und Chloroform; Nitrile, wie Acetonitril; und Amide, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid.
Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer relativ niedrigen Temperatur durchzuführen, beispielsweise bei -20ºC bis 40ºC, um jegliche Nebenreaktionen zu unterdrücken. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels ebenfalls weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Reaktionsdauer von 10 Minuten bis 5 Stunden üblicherweise ausreichend.
Die so erhaltene Verbindung der Formel (IIa) wird normalerweise nicht isoliert; stattdessen wird das Reaktionsgemisch in Stufe A2 ohne jegliche Isolierung mit einem Mercaptan der Formel (IIIa) in Anwesenheit einer Base umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel (V) erhalten wird. Die erhaltene Verbindung kann dann, falls erforderlich, in Stufe A5 einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe unterzogen werden, wobei jegliche Schutzgruppe in den durch R3p oder Qp dargestellten Gruppen eliminiert wird, so daß die gewünschte Verbindung der Formel (I) hergestellt wird.
Hinsichtlich der Art der Base, die in Stufe A2 eingesetzt werden kann, gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß sie keine nachteilige Wirkung auf andere Teile des Moleküls ausübt, insbesondere auf den β-Lactamring, und bevorzugte Beispiele umfassen: organische Basen, wie Triethylamin und Diisopropylethylamin; und anorganische Basen, wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat. Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von -20ºC bis Raumtemperatur durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels ebenfalls weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Reaktionsdauer von 30 Minuten bis 5 Tagen üblicherweise ausreichend.
Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die gewünschte Verbindung der Formel (V) aus dem Reaktionsgemisch durch jegliches herkömmliches Verfahren gewonnen werden. Beispielsweise wird in einem geeigneten Gewinnungsverfahren das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation entfernt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird. Alternativ dazu wird im Fall von nicht-quaternären Verbindungen das Lösungsmittel vorzugsweise durch Eindampfen entfernt, der Rückstand mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet, und danach wird das Lösungsmittel durch Eindampfen entfernt. Die so erhaltene Verbindung kann, falls erforderlich, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristal lisation, Umfällung oder die verschiedenen chromatographischen Techniken, insbesondere Säulenchromatographie. Falls gewünscht, kann die Verbindung gereinigt werden, indem das Reaktionsgemisch einer Umfällung unterzogen wird. Alternativ dazu kann, falls gewünscht, die Verbindung der Formel (V) der nachfolgenden Reaktion zum Entfernen der Schutzgruppen von den Carboxygruppen in Stufe A5 ohne Isolierung unterzogen werden.
Falls erforderlich, kann die in Stufe A2 erhaltene Verbindung der Formel (V) in Stufe A5 in ein Carbonsäurederivat der Formel (I) durch Eliminieren der Schutzgruppe R3p für die Carboxygruppe durch herkömmliche Verfahren umgewandelt werden. Die Art der für die Eliminierung der Schutzgruppe eingesetzten Reaktion wird natürlich in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppe variieren, was in Fachkreisen gut bekannt ist. Wenn z. B. die Schutzgruppe durch Reduktion entfernt werden kann (wie die Halogenalkylgruppen, die Aralkylgruppen und die Benzhydrylgruppen), kann dies durch Inkontaktbringen der Verbindung der Formel (V) mit einem Reduktionsmittel erreicht werden. Beispiele bevorzugter Reduktionsmittel, die in dieser Reaktion eingesetzt werden können, umfassen: Zink und Essigsäure, wenn die Schutzgruppe für die Carboxygruppen beispielsweise eine Halogenalkylgruppe ist (wie eine 2,2- Dibromethyl- oder 2,2,2-Trichlorethylgruppe); oder, wenn die Schutzgruppe beispielsweise eine Aralkylgruppe (wie eine Benzyl- oder 4-Nitrobenzylgruppe) oder eine Benzhydrylgruppe ist, ist es möglich, als das Reduktionsmittel entweder ein Alkalimetallsulfid (wie Natriumsulfid oder Kaliumsulfid) oder Wasserstoff in Anwesenheit eines Reduktionskatalysators (wie Palladium-auf-Kohle) zu verwenden. Die Reduktionsreaktion wird üblicherweise und bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien ausübt und, daß es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Alkohole, wie Methanol oder Ethanol; Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; Fettsäuren, wie Essigsäure; und Gemische irgendeiner oder mehrerer solcher organischer Lösungsmittel mit Wasser. Die Reaktion kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von 0ºC bis annähernd Raumtemperatur durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels ebenfalls weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch ein Reaktionsdauer von 5 Minuten bis 12 Stunden üblicherweise ausreichend.
Wenn Qp und/oder R2p eine Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe, eine Iminogruppe; eine Aminogruppe oder eine Carboxygruppe einschließen (beispielsweise eine p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe oder eine p-Nitrobenzylgruppe), kann eine solche Schutzgruppe gleichzeitig mit der Eliminierung der vorstehend erwähnten Schutzgruppe für Carboxygruppen (wenn R3p eine p- Nitrobenzylgruppe ist) eliminiert werden.
Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die gewünschte erfindungsgemäße Verbindung aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Verfahren gewonnen werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Gewinnungsverfahren: Entfernen von ausgefällten unlöslichen Bestandteilen aus dem Reaktionsgemisch durch Filtration; und dann Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation. Die so erhaltene Verbindung kann, falls erforderlich, durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisation, Umfällung oder die verschiedenen chromatographischen Verfahren, insbesondere Säulenchromatographie.
Die Carboxygruppe der so erhaltenen Verbindung kann durch herkömmliche Verfahren in eine Estergruppe umgewandelt werden, insbesondere in eine solche Gruppe, die unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert wird. Wenn R³ ein Ester ist, der unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert wird [wie eine Alkanoyloxyalkylgruppe, beispielsweise eine Pivaloyloxymethyl- oder Acetoxymethylgruppe, eine Alkoxycarbonyloxyalkylgruppe, wie eine 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl- oder 1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethylgruppe, oder eine Phthalidyl-, Indanyl-, Methoxymethyl- oder 2-Oxo-5-methyl- 1,3-dioxolen-4-ylmethylgruppe], muß die Verbindung der Formel (I) nicht von der Schutzgruppe befreit werden und kann dem Patienten direkt verabreicht werden, da eine solche Verbindung in einem lebenden Körper unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert wird.
Alternativ dazu kann die Verbindung (V) wie in Reaktionsschema B gezeigt aus einer Verbindung (IIb) hergestellt werden. Diese Verbindung der Formel (IIb) kann durch das in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. Sho-62-30781 (Kokai) offenbarte Verfahren synthetisiert werden. Die Reaktion der Verbindung der Formel (IIb) mit einem Mercaptan der Formel (IIIa) in Anwesenheit einer Base unter Bildung einer Verbindung der Formel (V) wird üblicherweise und bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Hinsichtlich der Art des einzusetzenden Lösungsmittels gibt es keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion oder die beteiligten Reagenzien hat und, daß es die Reagenzien zumindest zu einem gewissen Grad auflösen kann. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen: Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Wasser und Gemische von irgendwelchen zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel. Hinsichtlich der Art der eingesetzten Base gibt es ebenfalls keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß sie andere Teile der Verbindung, insbesondere den β-Lactamring, nicht beeinflußt, wobei Beispiele umfassen: organische Basen, wie Diisopropylethylamin, Triethylamin, n-Methylpiperidin oder 4-Dimethylaminopyridin; und anorganische Basen, wie Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich ablaufen, wobei die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, die Reaktion bei einer relativ niedrigen Temperatur durchzuführen, um jegliche Nebenreaktion zu unterdrücken, üblicherweise bei einer Temperatur von -20ºC bis 40ºC. Die für die Reaktion erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Art der eingesetzten Reagenzien und des eingesetzten Lösungsmittels ebenfalls weit variieren. Unter der Voraussetzung, daß die Reaktion unter den vorstehend genannten Bedingungen durchgeführt wird, ist jedoch eine Reaktionsdauer von 5 Minuten bis 5 Tagen üblicherweise ausreichend.
Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion kann die gewünschte Verbindung der Formel (V) aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Verfahren, wie in bezug auf das Reaktionsschema A beschrieben, gewonnen werden. Sie kann dann der Stufe B4 unterzogen werden, die der Stufe A5 des Reaktionsschemas A entspricht.
Jede der wie vorstehend beschrieben hergestellten Verbindungen kann durch in Fachkteisen gut bekannte herkömmliche Verfahren in das Salz überführt und/oder verestert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen hervorragende antibakterielle Aktivität mit einem breiten antibakteriellen Spektrum und haben die Fähigkeit, die Aktivität von β- Lactamase zu inhibieren, was sie von den meisten Verbindungen vom Thienamycin-Typ unterscheidet, die dazu neigen, in den Körpern von Säugern metabolisiert zu werden. Die erfindungsgemäßen Derivate zeigen zusätzlich eine hervorragende Stabilität gegen Dehydropeptidase I, die auch dafür bekannt ist, daß sie die Inaktivierung der Verbindungen vom Thienamycin-Typ katalysiert. Die erfindungsgemäßen Derivate zeigten eine starke antibakterielle Aktivität gegen einen breiten Bereich von pathogenen Bakterien, einschließlich grampositive Bakterien, wie Staphylococcus aureus und Enterococcus faecalis, gramnegative Bakterien, wie Escherichia coli, Shigella species, Streptococcus pneumoniae, Proteus species, Serratia species, Enterobacter species und Pseudomonas species, und anaerobe Bakterien, wie Bacteroides fragilis.
Die antibakterielle Aktivität wurde durch das Agarplatten-Verdünnungsverfahren bestimmt, wobei die Mindestkonzentrationen einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Inhibierung einer Vielzahl von üblichen pathogenen Bakterien bestimmt wurden, wobei die Ergebnisse in der folgenden Tabelle 14 gezeigt sind. In der Tabelle 14 wird die erfindungsgemäße Verbindung durch Bezugnahme auf dasjenige der folgenden Beispiele identifiziert, das seine Herstellung veranschaulicht.
Die verwendeten Mikroorganismen werden wie folgt identifiziert:
A: Staphylococcus aureus 209P;
B: Escherichia coli NIHJ;
C: Pseudomonas aeruginosa 1001. Tabelle 14
Diese Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen Aktivitäten haben, die im allgemeinen besser als diejenigen von Imipenem sind: überdies sind sie, im Gegensatz zu Imipenem, resistent gegen Dehydropeptidase I und β- Lactamase.
Die erfindungsgemäßen Derivate von Carbapenem-3- carbonsäure sind daher als therapeutische Mittel zur Behandlung und Prophylaxe von Infektionen nützlich, die durch diese pathogenen Bakterien verursacht werden. Die Verbindungen können in jeder für diesen Zweck üblichen Form verabreicht werden, wobei die genaue eingesetzte Formulierung von der Art der zu behandelnden Krankheit, dem Alter und dem Zustand des Patienten und anderen Faktoren, die in Fachkreisen gut bekannt sind, abhängt. Beispielsweise können für die orale Verabreichung die Verbindungen als Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver oder Sirupe formuliert sein; und für die parenterale Verabreichung können sie für die intravenöse oder die intramuskuläre Injektion formuliert sein. Die Dosierung variiert in Abhängigkeit vom Alter, dem Körpergewicht, den Symptomen und dem Zustand des Patienten sowie der Art der Verabreichung und den Zeiten und dem Weg der Verabreichung; für einen erwachsenen menschlichen Patienten wird jedoch eine tägliche Dosis von etwa 100 mg bis 3000 mg empfohlen, wobei diese als eine einzige Dosis oder in geteilten Dosen verabreicht werden kann.
Die Herstellung bestimmter erfindungsgemäßer Verbindungen wird weiter durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, und die Herstellung bestimmter Ausgangsmaterialien wird durch die nachfolgenden Präparationen veranschaulicht. Alle Mesh-Größen, die hierin verwendet werden, sind Tyler Standard Mesh-Größen.

Beispiel 12

(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-Amidinopiperazin-1-ylcarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure

12(1) 4-Nitrobenzyl-(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[4-(4-nitrobenzyloxycarbonylamidino)piperazin-1-ylcarbon 1]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat

290 ul Diphenylphosphorsäurechlorid und 244 ul Diisopropylethylamin wurden unter Eiskühlung tropfenweise zu einer Lösung von 471 mg 4-Nitrobenzyl-(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1- hydroxyethyl]-1-methyl-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxylat in 5 ml trockenem Acetonitril gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei derselben Temperatur gerührt. Danach wurden eine Lösung von 910 mg (2S,4S)-4-mercapto-2-[4-(4- nitrobenzyloxycarbonylamidino)piperazin-1-ylcarbonyl]-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (hergestellt wie in Präparation 1 beschrieben) in 7 ml trockenem Acetonitril und 500 ul Diisopropylethylamin unter Eiskühlung tropfenweise zu dem Gemisch gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde bei derselben Temperatur über Nacht stehengelassen. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt, danach wurde das Gemisch mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat, mit Wasser und mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat entwässert und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde einer Kieselgel- Säulenchromatographie [Kieselgel 60 (Art. 9385), hergestellt von Merck, 150 ml] unterzogen und mit Gemischen von Ethylacetat und Acetonitril in Verhältnissen von 8 : 2, 7 : 3 und 6 : 4 in dieser Reihenfolge eluiert. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gewonnen und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 691 mg der Titelverbindung als ein amorphes Pulver erhalten wurden.
IR-Absorptionsspektrum (KBr), νmaxcm&supmin;¹:
1773, 1710, 1652, 1507, 1552, 1441, 1347.
NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid + D&sub2;O, 270 MHz) δ ppm
1,12 - 1,21 (6H, Multiplett);
1,62 - 1,78 (1H, Multiplett);
2,77 - 2,93 (1H, Multiplett)
3,11 - 4,30 (15H, Multiplett);
4,79 & 4,88 (zusammen 1H, zwei Tripletts, J = 7,8 Hz);
5,07 - 5,49 (6H, Multiplett):
7,52 - 7,73 (6H, Multiplett);
8,19 - 8,25 (6H, Multiplett).

12(2) (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[4-Amidinopiperazin-1-ylcarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1- methyl-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure

680 mg 4-Nitrobenzyl-(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 1-methyl-2-[(2S,4S)-2-[4-(4-nitrobenzyloxycarbonylamidino)- piperazin-1-ylcarbonyl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-1-carbapen-2-em-3-carboxylat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (1) beschrieben] wurden in 40 ml eines 1 : 1 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Tetrahydrofuran und Wasser gelöst, und 950 mg eines 10%igen (Gew./Gew.) Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators wurden zu der erhaltenen Lösung gegeben. Das Gemisch wurde dann in einer Wasserstoffatmosphäre 1 Stunde bei 28ºC hydriert. Danach wurde der Katalysator durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde mit Diethylether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck auf 10 ml konzentriert. Die erhaltene Lösung wurde einer Umkehrphasen-Kieselgel-Säulenchromatographie (Cosmosil 75C&sub1;&sub8;- prep, hergestellt von Nacalai Tesque, 30 ml) unterzogen und mit Gemischen von Acetonitril und Wasser in Verhältnissen von 0 : 100, 2 : 98, 4 : 96 und 6 : 94 in dieser Reihenfolge eluiert. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gewonnen, durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert und gefriergetrocknet, wobei 211 mg der Titelverbindung als ein Pulver erhalten wurden.
UV Absorptionsspektrum (H&sub2;O), λmax nm:
299.
IR-Absorptionsspektrum (KBr), νmaxcm&supmin;¹:
1754, 1649, 1605, 1450, 1389, 1251.
NMR-Spektrum (270 MHz, D&sub2;O, innerer Standard: tetradeuteriertes Natriumtrimethylsilylpropionat), δ ppm:
1,22 (3H, Dublett, J = 7,3 Hz);
1,30 (3H, Dublett, J = 6,4 Hz);
1,64 (1H, doppeltes Dublett von Dubletts, J = 13,7, 6,8 & 5,4 Hz);
2,74 (1H, Dublett von Tripletts, J = 13,7 & 8,8 Hz);
3,07 (1H, Dublett von Dubletts, J = 12,2 & 3,4 Hz);
3,17 (1H, Dublett von Dubletts, J = 12,2 & 5,4 Hz);
3,34 - 3,47 (1H, Multiplett);
3,54 - 3,90 (9H, Multiplett);
4,13 (1H, Dublett von Dubletts, J = 8,8 & 6,8 Hz);
4,19 - 4,13 (2H, Multiplett).
NMR-Spektrum (¹³C, D&sub2;O, äußerer Standard: Tetramethylsilan) δ ppm:
16,0, 20,2, 35,5, 41,3, 42,6, 42,8, 43,5, 44,2, 44,7, 53,9, 56,0, 57,4, 58,4, 65,2, 132,0, 140,9, 156,6, 167,8, 172,5, 176,4. Beispiel 13 (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-Amidinopiperazin-1-ylcarbonyl)-1-methylpyrrolidin-4-ylthio]-6-[(1R)-1- hydroxyethyl]-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure

13(1) 4-Nitrobenzyl-(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1- methyl-2-{(2S,4S)-1-methyl-2-[4-(4-nitrobenzyloxycarbonylamidino)piperazin-1-ylcarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio}-1- carbapen-2-em-3-carboxylat

1600 mg 4-Nitrobenzyl-(1R,5R,6S)-2-(diphenylphosphoryloxy)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-1-carbapen-2-em-3- carboxylat (hergestellt wie in Präparation 32 beschrieben) wurden in 16 ml trockenem Acetonitril gelöst, und eine Lösung von 1120 mg (2S,4S)-4-Mercapto-1-methyl-2-[4-(4-nitrobenzyloxycarbonylamidino)piperazin-1-ylcarbonyl]pyrrolidin (hergestellt wie in Präparation 2 beschrieben) in 11 ml trockenem Acetonitril und 430 ul Diisopropylethylamin wurden unter Eiskühlung tropfenweise zu der erhaltenen Lösung gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei der selben Temperatur über Nacht gerührt, und danach wurde es durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt, und das Gemisch wurde mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat, mit Wasser und mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat entwässert und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde einer Umkehrphasen-Kieselgel- Säulenchromatographie (Cosmosil 75C&sub1;&sub8;-prep, hergestellt von Nacalai Tesque, 300 ml) unterzogen und mit einem 1. 1 (Volumenverhältnis)-Gemisch von Ethylacetat und Wasser eluiert. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gewonnen und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 1520 mg der Titelverbindung als ein Pulver erhalten wurden.
IR-Absorptionsspektrum (KBr), νmax cm&supmin;¹:
1771, 1708, 1648, 1606, 1544, 1521, 1448, 1347.
NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid, 270 MHz), δ ppm:
1,10 - 1,20 (6H, Multiplett);
1,58 - 1,69 (1H, Multiplett);
2,24 (3H, Singulett);
2,60 - 2,80 (2H, Multiplett);
2,95 - 3,02 (1H, Multiplett);
3,20 - 3,88 (12H, Multiplett);
3,90 - 4,05 (1H, Multiplett);
4,21 (1H, Dublett von Dubletts), J = 9,3 & 2,4 Hz);
5,05 (1H, Dublett, J = 5,4 Hz)
5,13 (2H, Singulett);
5,29 (2H, Dublett, J = 13,7 Hz);
5,45 (2H, Dublett, J - 13,7 Hz);
7,59 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz);
7,73 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz);
7,90 - 8,20 (2H, breit);
8,21 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz);
8,23 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz).

13(2) (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-Amidinopiperazin-1-ylcarbonyl)-1-methylpyrrolidin-4-ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure Säure

1500 mg 4-Nitrobenzyl-(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1- hydroxyethyl]-1-methyl-2-{(2S,4S)-1-methyl-2-[4-(4- nitrobenzyloxycarbonylamidino)piperazin-1-ylcarbyonyl]- pyrrolidin-4-ylthio}-1-carbapen-2-em-3-carboxylat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (1) beschrieben] wurden in 75 ml eines 1 : 1 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Tetrahydrofuran und Wasser gelöst, und 2400 mg eines 10%-igen (Gew./Gew.)-Palladium-auf-Kohle-Katalysators wurden zu der erhaltenen Lösung gegeben. Das Gemisch wurde dann eine Stunde in einer Wasserstoffatmosphäre bei 28ºC hydriert. Danach wurde der Katalysator durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde mit Diethylether gewaschen. Das Filtrat wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck auf 20 ml konzentriert. Die Lösung, wurde dann einer Umkehrphasen- Kieselgel-Säulenchromatographie (Cosmosil 75C&sub1;&sub8;-prep, hergestellt von Nacalai Tesque, 100 ml) unterzogen und mit Gemischen von Acetonitril und Wasser in Verhältnissen von 0 : 100, 2 : 98, 4 : 96, 6 : 94 und 8 : 92 (Volumenverhältnis) in dieser Reihenfolge eluiert. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gewonnen, durch Eindampfen unter vermindertem Druck auf 3 ml konzentriert und unter Ausfällung farbloser nadelähnlicher Kristalle gekühlt. Die Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet, wobei 435 mg der Titelverbindung als Kristalle erhalten wurden, die bei 218 bis 220ºC schmelzen (unter Zersetzung).
UV-Absorptionsspektrum (H&sub2;O), λmaxnm:
298
IR-Absorptionsspektrum (KBr), νmaxcm&supmin;¹:
1755, 1652, 1606, 1449, 1386, 1246.
NMR-Spektrum (270 MHz, D&sub2;O, innerer Standard: tetradeuteriertes Natriumtrimethylsilylpropionat) δ ppm:
1,20 (3H, Dublett, J = 6,8 Hz);
1,30 (3H, Dublett, J = 6,3 Hz);
1,66 (1H, doppeltes Dublett von Dubletts, J = 13,7, 8,8 & 5,4 Hz);
2,28 (3H, Singulett);
2,74 - 2,87 (2H, Multiplett);
3,09 (1H, Dublett von Dubletts, J = 10,8 & 1,5 Hz);
3,30 - 3,90 (12H, Multiplett);
4,16 - 4,31 (2H, Multiplett).
NMR-Spektrum (¹³C, D&sub2;O, äußerer Standard: Tetramethylsilan) δ ppm:
15,7, 19,9, 34,9, 39,1, 39,3, 40,9, 42,4, 43,3,
43,9, 44,5, 55,7, 58,0, 62,2, 64,9, 65,0, 131,2,
14, 1,6, 156,3, 167,5, 171,1, 175,9. Beispiel 14 (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-Amidinohomopiperazin-1-ylcarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure
Das in Beispiel 13 beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, wobei jedoch (1R,5R,6S)-2- (Diphenylphosphoryloxy)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-1- carbapen-2-em-3-carboxylat (hergestellt wie in Präparation 32 beschrieben) und (2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[4-(4-nitrobenzyloxycarbonylamidino)- homopiperazin-1-ylcarbonyl]pyrrolidin (hergestellt wie in Präparation 3 beschrieben) als Ausgangsmaterialien in relativen Anteilen eingesetzt wurden, die denjenigen in jenem Beispiel verwendeten ähnlich waren, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
UV-Absorptionsspektrum (H&sub2;O), λmaxnm:
299
IR-Absorptionsspektrum (KBr), λmaxcm&supmin;¹:
1754, 1608, 1580, 1456, 1387, 1262.
NMR-Sektrum (¹H, 270 MHz, D&sub2;O, innerer Standard: tetradeuteriertes Natriumtrimethylsilylpropionat) δ ppm:
1,21 (3H, Dublett, J = 7,2 Hz);
1,30 (3H, Dublett, J = 6,3 Hz);
1,46 - 1,54 (1H, Multiplett);
1,84 - 1,96 (2H, Multiplett);
2,70 - 2,80 (1H, Multiplett);
3,08 (1H, Dublett von Dubletts), J = 12,4 & 3,3 Hz);
3,14 (1H, Dublett von Dubletts, J = 12,4 & 5,4 Hz);
3,37 - 3,45 (2H, Multiplett);
3,52 - 3,95 (9H, Multiplett);
4,04 - 4,14 (1H, Multiplett);
4,20 - 4,29 (2H, Multiplett). Beispiel 15 (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-Amidinohomopiperazin-1-ylcarbonyl)-1-methylpyrrolidin-4-ylthio]-6-[(1R)-1- hydroxyethyl]-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure
Das in Beispiel 13 beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, wobei jedoch 4-Nitrobenzyl- (1R,5R,6S)-2-(diphenylphosphoryloxy)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (hergestellt wie in Präparation 32 beschrieben) und (2S,4S)-4-Mercapto-1-methyl- 2-[4-(4-nitrobenzyloxycarbonylamidino)homopiperazin-1- ylcarbonyl]pyrrolidin (hergestellt wie in Präparation 4 beschrieben) als Ausgangsmaterialien in relativen Verhältnissen eingesetzt wurden, die denjenigen in jenem Beispiel ähnlich waren, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
UV-Absorptionsspektrum (H&sub2;O), λmaxnm:
298.
IR-Absorptionsspektrum (KBr) νmaxcm&supmin;¹:
1755, 1650, 1607, 1455, 1385, 1258.
NMR-Spektrum (270 MHz, D&sub2;O, innerer Standard: tetradeuteriertes Natriumtrimethylsilylpropionat (δ ppm:
1,20 (3H, Dublett, J = 7,2 Hz);
1,30 (3H, Dublett, J = 6,3 Hz);
1,60 (1H, doppeltes Dublett von Dubletts, J = 13,5, 9,0 & 5,5 Hz);
1,80 - 1,95 (2H, Multiplett);
2,24 & 2,25 (zusammen 3H, zwei Singuletts);
2,74 - 2,87 (2H, Multiplett);
3,09 (1H, Dublett, J = 9,0 Hz);
3,33 - 3,95 (12H, Multiplett);
4,19 (1H, Dublett von Dubletts, J = 9,0 & 2,4 Hz);
4,22 - 4,28 (1H, Multiplett). BEISPIEL 16 (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-Guanidinopiperidin-1-ylcarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure
Das in Beispiel 13 beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, wobei jedoch 4-Nitrobenzyl- (1R,5R,6S)-2-(diphenylphosphoryloxy)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (hergestellt wie in Präparation 32 beschrieben) und (2S,4S)-4-Mercapto-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[4-(4-nitrobenzyloxycarbonyl- guanidino)piperidin-1-ylcarbonyl]pyrrolidin (hergestellt wie in Präparation 5 beschrieben) als Ausgangsmaterialien in relativen Verhältnissen eingesetzt wurden, die denjenigen in jenem Beispiel ähnlich waren, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
UV-Absorptionsspektrum (H&sub2;O), λmaxnm:
299 BEISPIEL 17 (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-Guanidinopiperidin-1-ylcarbonyl)-1-methylpyrrolidin-4-ylthio]-6-[(1R)-1- hydroxyethyl]-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure
Das in Beispiel 13 beschriebene verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, wobei jedoch 4-Nitrobenzyl- (1R,5R,6S)-2-(diphenylphosphoryloxy)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (hergestellt wie in Präparation 32 beschrieben) und (2S,4S)-4-Mercapto-1-methyl- 2-[4-(4-nitrobenzyloxycarbonylguanidino)piperidin-1- ylcarbonyl]pyrrolidin (hergestellt wie in Präparation 6 beschrieben) als Ausgangsmaterialien in relativen Verhältnissen eingesetzt wurden, die denjenigen in jenem Beispiel ähnlich waren, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
UV-Absorptionsspektrum (H&sub2;O), λaxnm:
298. BEISPIEL 18 (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-Guanidinopyrrolidin-1-ylcarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(1R)-1- hydroxyethyl]-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure
Das in Beispiel 13 beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, wobei jedoch 4-Nitrobenzyl- (1R,5R,6S)-2-(diphenylphosphoryloxy)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (hergestellt wie in Präparation 32 beschrieben) und (2S,4S)-4-Mercapto-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[(3S)-3-(4-nitrobenzyloxycarbonyl- guanidino)pyrrolidin-1-ylcarbonyl]pyrrolidin ((hergestellt wie in Präparation 7 beschrieben) als Ausgangsmaterialien in relativen Verhältnissen eingesetzt wurden, die denjenigen in jenem Beispiel ähnlich waren, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
UV-Absorptionsspektrum (H&sub2;O), λmaxnm:
299. BEISPIEL 19 (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-Guanidinopyrrolidin-1- ylcarbonyl]-1-methylpyrrolidin-4-ylthio]-6-[(1R)-1- hydroxyethyl]-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure
Das in Beispiel 13 beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, wobei jedoch 4-Nitrobenzyl- (1R,5R,6S)-2-(diphenylphosphoryloxy)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (hergestellt wie in Präparation 32 beschrieben) und (2S,4S)-4-Mercapto-1-methyl- 2-[(3S)-3-(4-nitrobenzyloxycarbonylguanidino)pyrrolidin-1- ylcarbonyl]pyrrolidin ((hergestellt wie in Präparation 8 beschrieben) als Ausgangsmaterialien in relativen Verhältnissen eingesetzt wurden, die denjenigen in jenem Beispiel ähnlich waren, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
UV-Absorptionsspektrum (H&sub2;O), λmaxnm:
298. BEISPIEL 20 (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-Guanidinoazetidin-1- ylcarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(1R)-1- hydroxyethyl]-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure
Das in Beispiel 13 beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, wobei jedoch 4-Nitrobenzyl- (1R,5R,6S)-2-(diphenylphosphoryloxy)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (hergestellt wie in Präparation 32 beschrieben) und (2S,4S)-4-Mercapto-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[3-(4-nitrobenzyloxycarbonyl- guanidino)azetidin-1-ylcarbonyl]pyrrolidin ((hergestellt wie in Präparation 9 beschrieben) als Ausgangsmaterialien in relativen Verhältnissen eingesetzt wurden, die denjenigen in jenem Beispiel ähnlich waren, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
UV-Absorptionsspektrum (H&sub2;O), λmaxnm:
299. BEISPIEL 21 (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(3-Guanidinoazetidin-1- ylcarbonyl)-1-methylpyrrolidin-4-ylthio]-6-[(1R)-1- hydroxyethyl]-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure
Das in Beispiel 13 beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, wobei jedoch 4-Nitrobenzyl- (1R,5R,6S)-2-(diphenylphosphoryloxy)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (hergestellt wie in Präparation 32 beschrieben) und (2S,4S)-4-Mercapto-1-methyl- 2-[3-(4-nitrobenzyloxycarbonylguanidino)azetidin-1- ylcarbonyl]pyrrolidin (hergestellt wie in Präparation 10 beschrieben) als Ausgangsmaterialien in relativen Verhältnissen eingesetzt würden, die denjenigen in jenem Beispiel ähnlich waren, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
UV-Absorptionsspektrum (H&sub2;O), λmaxnm:
298. BEISPIEL 24 (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-2-{(2S,4S)- 2-[4-(methylamidino)piperazin-1-ylcarbonyl]pyrrolidin- 4-ylthio}-1-cärbapen-2-em-3-carbonsäure
Das in Beispiel 13 beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, wobei jedoch 4-Nitrobenzyl- (1R,5R,6S)-2-(diphenylphosphoryloxy)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat -(hergestellt wie in Präparation 32 beschrieben) und (2S,4S)-4-Mercapto-2-[4- (methyl-4-nitrobenzyloxycarbonylamidino)piperazin-1- ylcarbonyl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin (hergestellt wie in Präparation 13 beschrieben) als Ausgangsmaterialien in relativen Verhältnissen eingesetzt wurden, die denjenigen in jenem Beispiel ähnlich waren, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
UV-Absorptionsspektrum (H&sub2;O), λmaxnm:
299. BEISPIEL 25 (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyethyl]-1-methyl-2- {(2S,4S)-1-methyl-2-[4-(methylamidino)piperazin-1- ylcarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio}-1-carbapen- 2-em-3-carbonsäure
Das in Beispiel 13 beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, wobei jedoch 4-Nitrobenzyl- (1R,5R,6S)-2-(diphenylphosphoryloxy)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (hergestellt wie in Präparation 32 beschrieben) und (2S,4S)-4-Mercapto-1-methyl- 2-[4-(methyl-4-nitrobenzyloxycarbonylamidino)piperazin-1- ylcarbonyl]pyrrolidin (hergestellt wie in Präparation 14 beschrieben) als Ausgangsmaterialien in relativen Verhältnissen eingesetzt wurden, die denjenigen in jenem Beispiel ähnlich waren, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
UV-Absorptionsspektrum (H&sub2;O), λmaxnm:
298. BEISPIEL 26 (1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-3-Guanidinopyrrolidin- 1-ylcarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure
Das in Beispiel 13 beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, wobei jedoch 4-Nitrobenzyl- (1R,5R,6S)-2-(diphenylphosphoryloxy)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (hergestellt wie in Präparation 32 beschrieben) und (2S,4S)-4-Mercapto-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[(3R)-3-(4-nitrobenzyloxycarbonylguanidino)pyrrolidin-1-ylcarbonyl]pyrrolidin (hergestellt wie in Präparation 15 beschrieben) als Ausgangsmaterialien in relativen Verhältnissen eingesetzt wurden, die denjenigen in jenem Beispiel ähnlich waren, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
UV-Absorptionsspektrum (H&sub2;O), λmaxnm:
299. BEISPIEL 27 (1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-3-Guanidinopyrrolidin- 1-ylcarbonyl]-1-methylpyrrolidin-4-ylthio}-6-[(1R)-1- hydroxyethyl]-1-methyl-1-carbapen-2-em-3- carbonsäure
Das in Beispiel 13 beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, wobei jedoch 4-Nitrobenzyl- (1R,5R,6S)-2-(diphenylphosphoryloxy)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (hergestellt wie in Präparation 32 beschrieben) und (2S,4S)-4-Mercapto-1-methyl- 2-[(3R)-3-(4-nitrobenzyloxycarbonylguanidino)pyrrolidin-1- ylcarbonyl]pyrrolidin (hergestellt wie in Präparation 16 beschrieben) als Ausgangsmaterialien in relativen Verhältnissen eingesetzt wurden, die denjenigen in jenem Beispiel ähnlich waren, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
UV-Absorptionsspektrum (H&sub2;O), λmaxnm:
298. BEISPIEL 28 (1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-4-Amidino-3-methyl- piperazin-1-ylcarbonyl]pyrrolidin-4-ylthio}-6-[(1R)- 1-hydroxyethyl]-1-methyl-1-carbapen-2-em-3- carbonsäure
Das in Beispiel 13 beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, wobei jedoch 4-Nitrobenzyl- (1R,5R,6S)-2-(diphenylphosphoryloxy)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (hergestellt wie in Präparation 32 beschrieben) und (2S,4S)-4-Mercapto-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[(3R)-4-(4-nitrobenzyloxycarbonylamidino)-3-methylpiperazin-1-ylcarbonyl]pyrrolidin (hergestellt wie in Präparation 17 beschrieben) als Ausgangsmaterialien in relativen Verhältnissen eingesetzt wurden, die denjenigen in jenem Beispiel ähnlich waren, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
UV-Absorptionsspektrum (H&sub2;O), λmaxnm:
299. BEISPIEL 29 (1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3R)-4-Amidino-3-methylpiperazin-1-ylcarbonyl]-1-methylpyrrolidin-4-ylthio}- 6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-1-carbapen-2-em-3- carbonsäure
Das in Beispiel 13 beschriebene Verfahren wurde in ähnlicher Weise wiederholt, wobei jedoch 4-Nitrobenzyl- (1R,5R,6S)-2-(diphenylphosphoryloxy)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]- 1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carboxylat (hergestellt wie in Präparation 32 beschrieben) und (2S,4S)-4-Mercapto-1-methyl- 2-[(3R)-4-(4-nitrobenzyloxycarbonylamidino)-3-methylpiperazin-1-ylcarbonyl]pyrrolidin (hergestellt wie in Präparation 18 beschrieben) als Ausgangsmaterialien in relativen Verhältnissen eingesetzt wurden, die denjenigen in jenem Beispiel ähnlich waren, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
UV-Absorptionsspektrum (H&sub2;O), λmaxnm:
298.

PRÄPARATION 1

(2S,4S)-4-Mercapto-2-[4-(4-nitrobenzyloxycarbonylanidino)piperazin-1-ylcarbonyl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidintrifluormethansulfonat

1(a) 1-Amidino-4-t-butoxycarbonylpiperazinhalbsulfat

2,50 g 1-Amidinopiperazinhalbsulfat wurden in 60 ml eines 1 : 1 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Tetrahydrofuran und Wasser gelöst, und eine Lösung von 3,40 g Di-t- butyldicarbonat in 10 ml Tetrahydrofuran wurde zu der erhaltenen Lösung gegeben, und danach wurde das Gemisch 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Tetrahydrofuran durch Destillation unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt, die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit Ethanol (zweimal mit je 50 ml) und Methanol (zweimal mit je 50 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde bis zur Trockne eingedampft, wobei 2,48 g der Titelverbindung als Kristalle erhalten wurden, die bei 278ºC schmelzen (unter Zersetzung).
NMR-Spektrum (270 MHz, D&sub2;O, Substanz als innerer Standard: tetradeuteriertes Natriumtrimethylsilylpropionat) δ ppm:
1,47 (9H, Singulett);
3,49 - 3,64 (8H, Multiplett).
IR-Absorptionsspektrum (KBr), νmaxcm&supmin;¹:
1696, 1656, 1616, 1416, 1169, 1121.

1(b) 4-t-Butoxycarbonyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonylamidino)- piperazin

2,22 g 1-Amidino-4-t-butoxycarbonylpiperazinhalbsulfat [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] wurden in 90 ml eines 1 : 1 (Volumenverhältnis)-Gemisches von Tetrahydrofuran und Wasser gelöst, und eine Lösung von 1,89 g 4-Nitrobenzyloxycarbonylchlorid in 16 ml Tetrahydrofuran und 16 ml einer 1 n wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid wurden unter Rühren und Eiskühlung gleichzeitig dazugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten unter denselben Bedin gungen gerührt, und dann wurde das organische Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Die restliche wäßrige Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und der Ethylacetat-Extrakt wurde mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem 4 : 1 (Volumenverhältnis)- Gemisch von Ethylacetat und Hexan eluiert. Die Fraktion, die die gewünschte Verbindung enthielt, wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 2,32 g der Titelverbindung als ein amorphes Pulver erhalten wurden.
NMR-Spektrum (270 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,47 (9H, Singulett);
3,45 - 3,61 (8H, Multiplett);
5,21 (2H, Singulett);
6,90 - 7,20 (2H, breit);
7,56 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
8,20 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz).
IR-Absorptionsspektrum (KBr), νmaxcm&supmin;¹:
1698, 1652, 1601, 1547, 1523, 1279.

1(c) 1-(4-Nitrobenzyloxycarbonylamidino)piperazin

750 mg 4-t-Butoxycarbonyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl- amidino)piperazin [hergestellt wie vorstehend in Stufe (b) beschrieben] wurden in 10 ml Trifluoressigsäure gelöst, und die erhaltene Lösung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde in einem Gemisch von Ethylacetat und Wasser gelöst, und eine wäßrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat wurde dazugegeben, wobei das Gemisch alkalisch wurde. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht und alle Ethylacetatwaschlösungen wurden vereint und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 530 mg der Titelverbindung als Pulver erhalten wurden.
NMR-Spektrum (270 MHz, D&sub2;O, innerer Standard: tetradeuteriertes Natriumtrimethylsilylpropionat) δ ppm:
3,27 (4H, Triplett, J = 5,3 Hz);
3,80 (4H, Triplett, J = 5,3 Hz);
5,25 (2H, Singulett);
7,61 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz);
8,27 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz).

1(d) (2S,4S)-4-(4-Methoxybenzylthio)-2-[4-(4-nitrobenzyloxycarbonylamidino)piperazin-1-ylcarbonyl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin

740 mg (2S,4S)-4-(4-methoyxbenzylthio)-1-(4-nitrobenzyloxy)pyrrolidin-2-carbonsäure wurden in 7,4 ml trockenem Acetonitril gelöst, und 330 mg N,N'-Carbonyldiimidazol wurden zu der erhaltenen Lösung gegeben, und danach wurde das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde eine Lösung von 525 mg 1-(4-Nitrobenzyloxycarbonylamidino)- piperazin [hergestellt wie vorstehend in Stufe (c) beschrieben] in 10 ml Acetonitril zu dem erhaltenen Gemisch gegeben, und das Gemisch wurde unter denselben Bedingungen über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ethylacetat verdünnt, danach mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat, mit Wasser und mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatogra phie unterzogen und zuerst mit Ethylacetat allein und dann mit einem 4 : 1 (Volumenverhältnis)-Gemisch von Ethylacetat und Acetonitril in dieser Reihenfolge eluiert. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 890 mg der Titelverbindung als Pulver erhalten wurden.
IR-Absorptionsspektrum (KBr), λmaxcm&supmin;¹:
1709, 1652, 1608, 1520, 1439,1346.
NMR-Spektrum (270 MHz, CDCl&sub3; + D&sub2;O) δ ppm:
1,72 - 1,89 (1H, Multiplett);
2,39 - 2,52 (1H, Multiplett);
3,03 - 3,18 (1H, Multiplett);
3,30 - 4,10 (15H, Multiplett);
4,51 - 4,62 (1H, Multiplett);
4,98 - 5,32 (4H, Multiplett)
6,85 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz);
7,23 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz);
7,40 - 7,58 (4H, Multiplett);
8,15 - 8,25 (4H, Multiplett).

1(e) (2S,4S)-4-Mercapto-2-[4-(4-nitrobenzyloxycarbonyl]- amidino)piperazin-1-ylcarbonyl]-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)- pyrrolidintrifluormethansulfonat

880 mg (2S,4S)-4-(4-Methoxybenzylthio)-2-[4-(4- nitrobenzyloxycarbonylamidino)piperazin-1-ylcarbonyl]-1-(4- nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidin [hergestellt wie vorstehend in Stufe (d) beschrieben] wurden in einem Gemisch von 4,4 ml Trifluoressigsäure und 0,88 ml Anisol gelöst, und dann wurden 160 ul Trifluormethansulfonsäure tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung zu der Lösung gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach wurde es durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert.
Der erhaltene Rückstand wurde dreimal mit Diethylether gewaschen, und das so gebildete Pulver wurde getrocknet, wobei 918 mg der Titelverbindung als Pulver erhalten wurden.
IR-Absorptionsspektrum (KBr), νmaxcm&supmin;¹:
1761, 1671, 1618, 1523, 1443, 1348, 1285, 1246, 1225, 1169.
NMR-Spektrum (tetradeuteriertes Dimethylsulfoxid + D&sub2;O, 270 MHz) δ ppm
1,60 - 1,76 (1H, Multiplett);
2,65 - 2,82 (1H, Multiplett);
3,05 - 3,80 (10H, Multiplett);
3,94 & 4,05 (zusammen 1H, zwei Dubletts von Dubletts, J = 9,8 und 6,8 Hz);
4,74 & 4,83 (zusammen 1H, zwei Tripletts, J = 7,8 Hz);
5,05 - 5,25 (2H, Multiplett);
5,40 (2H, Singulett);
7,53 & 7,63 (zusammen 2H, zwei Dubletts, J = 8,8 Hz);
7,72 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz);
8,21 & 8,23 (zusammen 2H, zwei Dubletts, J = 8,8 Hz);
8,28 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz).

PRÄPARATION 2

(2S,4S)-4-Mercapto-1-methyl-2-[4-(4-nitrobenzyloxycarbonylamidino)piperazin-1-ylcarbonyl]pyrrolidin

2(a) 1-(4-Nitrobenzyloxycarbonylamidino)piperazin-bis(trifluoracetat)

750 mg 4-t-Butoxycarbonyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonylamidino)piperazin [hergestellt wie in Präparation 1(b) beschrieben] wurden in 12 ml Trifluoressigsäure gelöst, und die erhaltene Lösung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, und Diethylether wurde zu dem Rückstand gegeben. Das so gebildete Pulver wurde dreimal mit Diethylether gewaschen und dann getrocknet, wobei 1010 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver erhalten wurden.
IR-Absorptionsspektrum (KBr), νmaxcm&supmin;¹:
1771, 1698, 1665, 1623, 1518, 1353, 1221, 1197.
NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid + D&sub2;O, 270 MHz) δ ppm:
3,21 (4H, Triplett, J = 5,4 Hz);
3,73 (4H, Triplett, J = 5,4 Hz);
5,31 (2H, Singulett)
7,68 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz);
8,26 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz).

2(b) (2S,4S)-4-(4-Methoxybenzylthio)-1-methyl-2-[4-(4- nitrobenzyloxycarbonylamidino)piperazin-1-ylcarbonyl]- pyrrolidin

480 mg (2S,4S)-4-(4-Methoxybenzylthio)-1-methylpyrrolidin-2-carbonsäure wurden in 20 ml trockenem Acetonitril suspendiert, und 325 mg N,N'-Carbonyldiimidazol wurde zu dieser Suspension gegeben, danach wurde das Gemisch eine Stunde bei 40ºC gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Eis gekühlt, und 980 mg 1-(4-Nitrobenzyloxycarbonylamidino)piperazin-bis(trifluoracetat) [hergestellt wie vorstehend in Stufe (a) beschrieben] und 320 ul Diisopropylethylamin wurden zu dem Gemisch gegeben, welches dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat, mit Wasser (viermal) und mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen. Die Ethylacetatlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen und mit einem 4 : 1 (Volumenverhältnis)- Gemisch von Ethylacetat und Methanol eluiert. Die Fraktion, die die gewünschte Verbindung enthielt, wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 860 mg der Titelverbindung als Pulver erhalten wurden.
IR-Absorptionsspektrum (KBr), νmaxcm&supmin;¹:
1648, 1609, 1542, 1513, 1440, 1346, 1303, 1273, 1239.
NMR-Spektrum (270 MHz, CDCl&sub3; + D&sub2;O) δ ppm:
1,78 (1H, doppeltes Dublett von Dubletts, J = 13,7, 9,3 & 5,4 Hz);
2,33 (3H, Singulett);
2,48 - 2,60 (2H, Multiplett);
3,03 - 3,24 (3H, Multiplett);
3,70 (2H, Singulett);
3,80 (3H, Singulett);
3,45 - 4,15 (8H, Multiplett);
5,21 (2H, Singulett);
6,84 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz);
7,20 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz);
7,56 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz);
8,20 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz).

2(c) (2S,4S)-4-Mercapto-1-meth 1-2-[4-(4-nitrobenzyloxycarbonylamidino)piperazin-1-ylcarbonyl]pyrrolidin

1450 mg (2S,4S)-4-(4-methoxybenzylthio)-1-methyl-2-[4- (4-nitrobenzyloxycarbonylamidino)piperazin-1-ylcarbonyl]- pyrrolidin [hergestellt wie vorstehend in Stufe (b) beschrieben] wurden in einem Gemisch von 7,25 ml Trifluoressigsäure und 1,45 ml Anisol gelöst, und dann wurden 562 ul Trifluormethansulfonsäure unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise zu der erhaltenen Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 60 Minuten unter denselben Bedingungen und dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, danach wurde es durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde dreimal mit Diethylether gewaschen, und das so gebildete Pulver wurde getrocknet, wobei 1940 mg des Bis(trifluormethansulfonats) der Titelverbindung als Pulver erhalten wurden.
NMR-Spektrum (hexadeuteriertes Dimethylsulfoxid + D&sub2;O, 270 MHz) δ ppm:
1,81 (1H, doppeltes Dublett von Dubletts, J = 13,2, 9,3 & 8,8 Hz);
2,82 (3H, Singulett);
2,98 (1H, Dublett von Tripletts, J = 13,2 & 7,8 Hz);
3,28 - 3,81 (11H, Multiplett);
4,63 (1H, Triplett, J = 8,8 Hz);
5,40 (2H, Singulett);
7,72 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz);
8,28 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz).
Die gesamte Menge dieses Salzes wurde in wäßrigem Ethylacetat gelöst, und eine wäßrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat wurde zu der erhaltenen Lösung gegeben, um diese alkalisch zu machen. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 1,21 g der Titelverbindung in der Form eines amorphen Pulvers erhalten wurde.
IR-Absorptionsspektrum (KBr), νmaxcm&supmin;¹:
1648, 1605, 1544, 1520, 1440, 1346, 1304, 1273, 1232.
NMR-Spektrum (270 MHz, CDCl&sub3; + D&sub2;O) δ ppm:
1,91 (1H, doppeltes Dublett von Dubletts, J = 13,7, 8,3 & 4,9 Hz);
2,36 (3H, Singulett);
2,65 - 2,80 (2H, Multiplett);
3,08 (1H, Dublett von Dubletts, J = 10,2 & 2,9 Hz);
3,24 (1H, Triplett, J = 8,3 Hz);
3,32 - 3,44 (1H, Multiplett);
3,46 - 4,00 (8H, Multiplett);
5,21 (2H, Singulett);
7,56 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz);
8,19 (2H, Dublett, J = 8,8 Hz).

PRÄPARATIONEN 3 BIS 21

Die Verbindungen der Präparationen 3 bis 21 wurden auf dieselbe Weise wie in Präparationen 1 und 2 beschrieben synthetisiert.

Präparation 3

(2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[4-(4- nitrobenzyloxycarbonylamidino)homopiperazin-1-ylcarbonyl]- pyrrolidin

IR-Absorptionsspektrum (KBr), νmaxcm&supmin;¹:
1708, 1651, 1605, 1551, 1520, 1441, 1346, 1284.
NMR-Spektrum (270 MHz, CDCl&sub3; + D&sub2;O) δ ppm:
1,75 - 1,98 (3H, Multiplett);
2,00 - 2,20 (1H, Multiplett);
2,66 - 2,82 (1H, Multiplett);
3,13 - 3,96 (8H, Multiplett);
4,06 - 4,15 (2H, Multiplett);
4,61 (1H, Triplett, J = 8,0 Hz);
5,10 - 5,25 (4H, Multiplett);
7,42 - 7,58 (4H, Multiplett);
8,16 - 8,23 (4H, Multiplett).

Präparation 4

(2S,4S)-4-Mercapto-1-methyl-2-[4-(4-nitrobenzyloxycarbonylamidino)homopiperazin-1-ylcarbonyl]pyrrolidin

IR-Absorptionsspektrum (KBr), νmaxcm&supmin;¹:
1641, 1607, 1552, 1520, 1486, 1444, 1347, 1285.
NMR-Spektrum (270 MHz, CDCl&sub3; + D2O) δ ppm:
1,81 - 2,01 (3H, Multiplett);
2,63 - 2,75 (1H, Multiplett);
2,80 - 2,88 (1H, Multiplett);
3,07 - 3,15 (1H, Multiplett);
3,23 - 3,93 (10H, Multiplett);
5,21 (2H, Singulett);
7,54 - 7,57 (2H, Multiplett);
8,17 - 8,22 (2H, Multiplett).

Präparation 5

(2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[4-(4- nitrobenzyloxycarbonylguanidino)piperidin-1-ylcarbonyl]- pyrrolidin

Präparation 6

(2S,4S)-4-Mercapto-1-methyl-2-[4-(4-nitrobenzyloxycarbonylguanidino)piperidin-1-ylcarbonyl]pyrrolidin

Präparation 7

(2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[(3S)-3-(4- nitrobenzyloxycarbonylguanidino)pyrrolidin-1-ylcarbonyl]- pyrrolidin

Präparation 8

(2S,4S)-4-Mercapto-1-methyl-2-[(3S)-3-(4-nitrobenzyloxycarbonylguanidino)pyrrolidin-1-ylcarbonyl]pyrrolidin

Präparation 9

(2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[3-(4- nitrobenzyloxycarbonylguanidino)azetidin-1-ylcarbonyl]- pyrrolidin

Präparation 10

(2S,4S)-4-Mercapto-1-methyl-2-[3-(4-nitrobenzyloxycarbonylguanidino)azetidin-1-ylcarbonyl]pyrrolidin

Präparation 13

(2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(4-(methyl-4-nitrobenzyloxycarbonylamidino)piperazin-1-ylcarbonyl]- pyrrolidin

Präparation 14

(2S,4S)-4-Mercapto-1-methyl-2-[4-(methyl-4-nitrobenzyloxycarbonylamidino)piperazin-1-ylcarbonyl]pyrrolidin

Präparation 15

(2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[(3R)-3-(4- nitrobenzyloxycarbonylguanidino)pyrrolidin-1-ylcarbonyl]- pyrrolidin

Präparation 16

(2S,4S)-4-Mercapto-1-methyl-2-[(3R)-3-(4-nitrobenzyloxycarbonylguanidino)pyrrolidin-1-ylcarbonyl]pyrrolidin

Präparation 17

(2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-[(3S)-4-(4- nitrobenzyloxycarbonylamidino)-3-methylpiperazin-1- ylcarbonyl]pyrrolidin

Präparation 18

(2S,4S)-4-Mercapto-1-methyl-2-[(3R)-4-(4-nitrobenzyloxycarbonylamidino)-3-methylpiperazin-1-ylcarbonyl]pyrrolidin

PRÄPARATION 32

4-Nitrobenzyl-(1R,5R,6S)-2-(diphenylphosphoryloxy)-6-[(1R)-1- hydroxyethyl]-1-methyl-1-carbapen- 2-em-3-carboxylat

3,63 g 4-Nitrobenzyl-(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl)- 1-methyl-2-oxo-1-carbapenam-3-carboxylat wurden in 72 ml trockenem Acetonitril gelöst, und dann wurden 2,28 ml Diphenylphosphorsäurechlorid und 1,92 ml Diisopropylethylamin unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise zu der erhaltenen Lösung gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde dann eine weitere Stunde unter denselben Bedingungen gerührt, danach wurde es durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und zweimal mit Wasser und dann mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, danach wurde es über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und erneut durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 10 ml Ethylacetat gelöst, und die erhaltene Lösung wurde unter Ausfällung von Kristallen stehengelassen. Das Gemisch wurde mit 500 ml Diisopropylether verdünnt, und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und getrocknet, wobei 5,34 g der Titelverbindung als farblose nadelähnliche Kristalle erhalten wurden, die bei 123 bis 125ºC schmelzen.
NMR-Spektrum (270 MHz, CDCl&sub3;) δ ppm:
1,22 (3H, Dublett, J = 7,2 Hz);
1,33, (3H, Dublett, J = 6,6 Hz);
3,32 (1H, Dublett von Dubletts, J = 6,6 & 2,6 Hz);
3,42 - 3,56 (1H, Multiplett);
4,20 - 4,31 (2H, Multiplett);
5,22 (1H, Dublett, J = 13,8 Hz);
5,35 (1H, Dublett, J = 13,8 Hz);
7,13 - 7,40 (10H, Multiplett);
7,55 (1H, Dublett, J = 8,6 Hz);
8,13 (2H, Dublett, J = 8,6 Hz).

Claims

1. Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch geeignete Salze und Ester davon:

worin:

R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,

R² ein Wasserstoffatom, eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten substituiert ist, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -C(=NH)R&sup0; bedeutet,

wobei R&sup0; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt;

R³ ein Wasserstoffatom, ein negatives Ion oder eine Carboxy- Schutzgruppe bedeutet, und

Q eine Gruppe der Formel (Q-VII) oder (Q-VIII) darstellt:

worin

R²&sup0;, R²¹ und R²² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,

oder

R²&sup0; und R²¹ oder R²&sup0; und R²² zusammen eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)s-(W)w'- (CH&sub2;)t- darstellen, wobei s 0, 1, 2 oder 3 ist, t 0, 1, 2 oder 3 ist, W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und w' 0 oder 1 ist,

R²³ und R²&sup4; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten C substituiert ist, eine Hydroxygruppe, eine Carboxygruppe, eine Car bamoylgruppe, eine Aminogruppe, eine Cyangruppe oder eine Carbamoyloxygruppe bedeuten,

n³ 1, 2 oder 3 ist,

R²&sup5; ein Wasserstoffatom, eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten C substituiert ist, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R²&sup6; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten C substituiert ist, eine Hydroxygruppe, eine Carboxygruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Aminogruppe, eine Cyangruppe oder eine Carbamoyloxygruppe bedeutet,

n&sup4; 0, 1 oder 2 ist,

p² 0 oder 1 ist, und

die Substituenten A unter Hydroxygruppen, Carboxygruppen, Carbamoylgruppen, Carbamoyloxygruppen, Cyangruppen, Halogenatomen, Sauerstoffatomen (unter Bildung einer Oxogruppe), Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aminogruppen, Alkylaminogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und Dialkylaminogruppen, in denen jeder Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, ausgewählt sind und

die Substituenten C unter Hydroxygruppen, Carboxygruppen, Carbamoylgruppen, Cyangruppen, Halogenatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Aminogruppen ausgewählt sind.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin

R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,

R² ein Wasserstoffatom, eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten A¹ substituiert ist, eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -C(=NH)R&sup0; bedeutet,

wobei R&sup0; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt,

R³ ein Wasserstoffatom oder ein negatives Ion bedeutet, und

Q eine Gruppe der Formel (Q-VII) oder (Q-VIII) der in Anspruch 1 gegebenen Definition darstellt, wobei

R²&sup0;, R²¹ und R²² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,

oder

R²&sup0; und R²¹ oder R²&sup0; und R²² zusammen eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)s-(W)w'-(CH&sub2;)t- darstellen, wobei s 1 oder 2 ist, t 1 oder 2 ist, W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und w' 0 oder 1 ist, mit der Maßgabe, daß (s + w' + t) 2, 3 oder 4 ist,

R²³ und R²&sup9; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten C¹ substituiert ist, eine Hydroxygruppe, eine Carboxygruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Aminogruppe, eine Cyangruppe oder eine Carbamoyloxygruppe bedeuten,

n³ 1, 2 oder 3 bedeutet,

R²&sup5; ein Wasserstoffatom, eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten C¹ substituiert ist, eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R²&sup6; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten C¹ substituiert ist, eine Hydroxygruppe, eine Carboxygruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Aminogruppe, eine Cyangruppe oder eine Carbamoyloxygruppe bedeutet,

n&sup4; 0, 1 oder 2 ist,

p² 0 oder 1 ist, und

die Substituenten A¹ unter Hydroxygruppen, Carboxygruppen, Carbamoylgruppen, Carbamoyloxygruppen, Cyangruppen, Halogenatomen und Aminogruppen ausgewählt sind und

die Substituenten C¹ unter Hydroxygruppen, Carboxygruppen, Carbamoylgruppen, Halogenatomen und Aminogruppen ausgewählt sind.

3. Verbindung nach Anspruch 1, worin

R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,

R² ein Wasserstoffatom, eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die mit mindestens einem der nachstehend definierten Substituenten A² substituiert ist oder eine Gruppe der Formel -C(=NH)R&sup0; bedeutet,

R³ ein Wasserstoffatom oder ein negatives Ion bedeutet und

Q eine Gruppe der Formel (Q-VII) oder (Q-VIII) gemäß der Definition in Anspruch 1 bedeutet, worin

oder

R²&sup0; und R²¹ oder R²&sup0; und R²² zusammen eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)s-(W)w'-(CH&sub2;)t- darstellen, wobei s 1 oder 2 ist, t 1 oder 2 ist, W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und w' 0 oder 1 ist, mit der Maßgabe, daß (s + w' + t) 2, 3 oder 4 bedeutet,

R²³ und R²&sup4; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe eine Carbamoylgruppe, eine Carboxygruppe, eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte Alkylgruppe, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist und die mit mindestens einem unter Hydroxygruppen, Aminogruppen und Carbamoylgruppen ausgewählten Substituenten substituiert ist, bedeuten,

n³ 1, 2 oder 3 ist,

R²&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,

R²&sup6; ein Wasserstoffatom bedeutet,

n&sup4; 0, 1 oder 2 ist,

p² 0 oder 1 ist, und

die Substituenten A² unter Hydroxygruppen, Carboxygruppen, Carbamoylgruppen, Carbamoyloxygruppen, Halogenatomen und Aminogruppen ausgewählt sind.

4. Verbindung nach Anspruch 1, in der Q eine Gruppe der Formel (Q-VII) bedeutet.

5. Verbindung nach Anspruch 1, in der R¹ eine Methylgruppe bedeutet.

6. Verbindung nach Anspruch 1, in der Q eine Gruppe der Formel (Q-VII) bedeutet und R¹ eine Methylgruppe bedeutet.

7. Verbindung nach Anspruch 2, in der Q eine Gruppe der Formel (Q-VII) bedeutet und R¹ eine Methylgruppe bedeutet.

8. Verbindung nach Anspruch 3, in der Q eine Gruppe der Formel (Q-VII) bedeutet und R¹ eine Methylgruppe bedeutet.

9. 2-[2-(4-Amidinopiperazin-1-ylcarbonyl)pyrrolidin-4- ylthio]-6-(1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure und deren pharmazeutisch geeignete Salze.

10. 2-[2-(4-Amidinopiperazin-1-ylcarbonyl)-1-methylpyrrolidin-4-ylthio]-6-(1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen- 2-em-3-carbonsäure und deren pharmazeutisch geeignete Salze.

11. 2-[2-(4-Amidinohomopiperazin-1-ylcarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio]-6-(1-hydroxyethyl)-1-methyl-1-carbapen-2-em- 3-carbonsäure und deren pharmazeutisch geeignete Salze.

12. 2-[2-(4-Amidinohomopiperazin-1-ylcarbonyl)-1- methylpyrrolidin-4-ylthio]-6-(1-hydroxyethyl)-1-methyl-1- carbapen-2-em-3-carbonsäure und deren pharmazeutisch geeignete Salze.

13. Arzneimittelzusammensetzung, die ein pharmazeutisch geeignetes Trägermaterial, Verdünnungsmittel oder Adjuvans im Gemisch mit einer wirksamen Menge eines Antibiotikums umfaßt, wobei das Antibiotikum mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz oder ein pharmazeutisch geeigneter Ester dieser Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 ist.

14. Verbindung der Formel (I) oder pharmazeutisch geeignetes Salz oder pharmazeutisch geeigneter Ester dieser Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Verwendung als Arzneimittel.

15. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes oder Esters dieser Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Verhütung von mikrobiellen Infektionen.

16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes oder Esters dieser Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, welches folgende Stufen umfaßt:

Umsetzen einer Carbapenemverbindung der Formel (II):

(in der R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist, RL eine Sulfonyloxy- oder Phosphoryloxygruppe oder eine Gruppe der Formel -S(O)RL1 bedeutet, RL1 eine Alkylgruppe, eine Halogenalkylgruppe, eine Alkanoylaminoalkylgruppe, eine Alkenoylaminoalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe bedeutet und R3p eine Carboxyschutzgruppe darstellt) mit einem Pyrrolidinderivat der Formel (III):

(in der R2p irgendeine der durch R² dargestellten Gruppen oder Atome oder irgendeine solche Gruppe oder ein solches Atom bedeutet, die bzw. das geschützt ist, und Qp irgendeine der durch Q dargestellten Gruppen oder Atome oder irgendeine solche Gruppe oder irgendein solches Atom, die bzw. das geschützt ist, bedeutet, und, wobei dann, wenn die Gruppe Qp ein quaternäres Stickstoffatom enthält, die Verbindung mit einem ladungsausgleichenden Anion versehen ist,

und erforderlichenfalls Entfernung jeglicher Schutzgruppen,

und gegebenenfalls Überführen des Produkts in ein Salz und/oder Verestern des Produkts.