JP3367104B2 - 抗菌剤としての置換された３−ピロリジニルチオ−カルバペネム化合物 - Google Patents

抗菌剤としての置換された３−ピロリジニルチオ−カルバペネム化合物

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 この発明は新規なアザビシクロ化合物および医薬とし
て許容されるそれらの塩に関する。
より詳しくは、この発明は、抗菌力を有する新規な３
−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸化合物および医薬として
許容されるそれらの塩、それらの製造方法、それらを含
有する医薬組成物、それらの医薬としての用途、ならび
にヒトまたは動物の感染症の治療方法に関する。
産業上の利用分野 従って、この発明の一つの目的は、多数の病原性の微
生物に対して強力な活性を有し、抗菌剤として有用な新
規な３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ［3.2.
2］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物および医
薬として許容されるそれらの塩を提供することである。
この発明の他の目的は、新規な３−ピロリジニルチオ
−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸化合物およびそれらの塩の製造法を提供する
ことである。
この発明のさらに他の目的は、前記の３−ピロリジニ
ルチオ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸化合物および医薬として許容されるそ
れらの塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供す
ることである。
この発明のいま一つの目的は、前記の３−ピロリジニ
ルチオ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸化合物および医薬として許容されるそ
れらの塩の医薬としての用途ならびにヒトまたは動物に
おける病原性の微生物による感染症の治療方法を提供す
ることである。
発明の開示 目的３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物は新規で
あり、下記の一般式 ［式中、R1はカルボキシ基または保護されたカルボキシ
基、 R2は１−ヒドロキシエチル基、 R3はメチル基、 R4は任意に置換されたピリジル（低級）アルキル基、
任意にＮ−置換された２−オキソピペラジン−１−イル
（低級）アルキル基、任意に置換されたイミダゾール−
１−イル（C2−C3）アルキル基、任意に置換されたイミ
ダゾール−５−イル（低級）アルキル基、任意に置換さ
れたイミダゾール−２−（低級）アルキル基、任意に置
換されたピラゾール−４−（または５−）イル（低級）
アルキル基、任意に置換されたピラゾール−１−イルエ
チル基、任意に置換されたトリアゾリル（低級）アルキ
ル基、任意に置換されたピリミジニル（低級）アルキル
基、任意に置換されたジヒドロピリミジニル（低級）ア
ルキル基、または任意に置換された2,3−ジヒドロイミ
ダゾ［1,2−ｂ］ピラゾール−１−イルエチル基、およ
び R5は水素またはイミノ保護基、 をそれぞれ意味する。］ で表わされる医薬として許容されるそれらの塩。
目的化合物（Ｉ）の医薬として許容される好適な塩
は、慣用の無毒性の塩であって、塩基との塩、すなわち
無機塩基との塩、たとえばアルカリ金属塩（たとえばナ
トリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩
（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アン
モニウム塩、有機塩基との塩、たとえば有機アミン塩
（たとえばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン
塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジ
シクロヘキシルアミン塩、N,N'−ジベンジルエチレンジ
アミン塩など）；酸付加塩、すなわち無機酸付加塩（た
とば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、フルオロ硫酸塩、
燐酸塩など）、有機酸付加塩（たとえば蟻酸塩、酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トリフルオ
ロメタンスルホン酸塩など）；塩基性または酸性アミノ
酸（たとえばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン
酸など）との塩；などを挙げることができる。
前記の分子間第四級塩は、たとえば、R4における、ピ
リジル基、２−オキソピペラジン−１−イル基、ジヒド
ロピリミジニル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピ
リミジニル基、2,3−ジヒドロイミダゾ［1,2−ｂ］ピラ
ゾール−１−イル基、またはイミダゾリル基の第三級窒
素原子と、低級アルキル基（たとえばメチルなど）、カ
ルバモイル（低級）アルキル基（たとえばカルバモイル
メチルなど）、N,N−ジ（低級）アルキルカルバモイル
（低級）アルキル基（たとえばジメチルカルバモイルメ
チルなど）、Ｎ−［ヒドロキシ（低級）アルキル］カル
バモイル（低級）アルキル［たとえばＮ−（２−ヒドロ
キシエチル）カルバモイルメチルなど］、アミノ（低
級）アルキル（たとえば３−アミノプロピルなど）また
は保護されたアミノ（低級）アルキル基［たとえば３−
（アリルオキシカルボニルアミノ）プロピルなど］との
間に形成可能であって、上記の好ましい分子間第四級塩
としては、３−（低級）アルキル−１−（または２−ま
たは５−）イミダゾリオ（またはトリフルオロメタンス
ルホン酸塩）、３−カルバモイル（低級）アルキル−１
−（または２−または５−）イミダゾリオ（またはトリ
フルオロメタンスルホン酸塩）、３−アミノ（または保
護されたアミノ）（低級）アルキル−１−イミダゾリオ
ハロゲン化物、１−（低級）アルキルピリジニオハロゲ
ン化物、１−カルバモイル（低級）アルキルピリジニオ
ハロゲン化物、１−［N,N−ジ（低級）アルキルカルバ
モイル（低級）アルキル］ピリジニオハロゲン化物、１
−［Ｎ−｛ヒドロキシ（低級）アルキル｝カルバモイル
（低級）アルキル］ピリジニオハロゲン化物、N,N−ジ
（低級）アルキル−２−オキソ−１−ピペラジノハロゲ
ン化物、２−（低級）アルキル−１−（または４−また
は５−）ピラゾリオハロゲン化物、４−（低級）アルキ
ル−１−（または５−）［1,2,4−トリアゾリオ］ハロ
ゲン化物、２−（または３−）（低級）アルキル−１−
（1,2,3−トリアゾリオ］ハロゲン化物、５−（低級）
アルキル−2,3−ジヒドロイミダゾ［1,2−ｂ］−１−ピ
ラゾリオハロゲン化物、などを挙げることができ、また
は前記の分子間第四級塩は、R4が、たとえば１−ピリジ
ニオ（低級）アルキル基であるときに形成可能であっ
て、その好ましい分子間第四級塩としては、１−ピリジ
ニオ（低級）アルキルハロゲン化物（またはトリフルオ
ロメタンスルホン酸塩）などを挙げることができる。
目的化合物（Ｉ）ならびに後述の中間体には、不斉炭
素原子に基づく光学異性体などの立体異性体が一対以上
存在することがあるが、これらの異性体もまたこの発明
の範囲に含まれる。
この発明に従って、目的化合物（Ｉ）またはそれらの
医薬として許容される塩は下記の反応式で示す諸方法に
よって製造することができる。
製造法１ 製造法２ 製造法３ 製造法４ 製造法５ 製造法６ 製造法７ （上記各式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ前
記定義の通りであり、 R1 aは保護されたカルボキシ基、 R4 aは任意に置換されたピリジル（低級）アルケニル
基、任意にＮ−置換された２−オキソピペラジン−１−
イル（低級）アルケニル基、任意に置換されたイミダゾ
ール−１−イル（C2−C3）アルケニル基、任意に置換さ
れたイミダゾール−５−イル（低級）アルケニル基、任
意に置換されたイミダゾール−２−イル（低級）アルケ
ニル基、任意に置換されたピラゾール−４−（または５
−）イル（低級）アルケニル基、任意に置換されたピラ
ゾール−１−イルエチル基、任意に置換されたトリアゾ
リル（低級）アルケニル基、任意に置換されたピリミジ
ニル（低級）アルケニル基、任意に置換されたジヒドロ
ピリミジニル（低級）アルケニル基、または任意に置換
された2,3−ジヒドロイミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾール−
１−イルエチル基、 R4 bはピリジン−２−（または３−または４−）イル
（低級）アルキル基、Ｎ−（低級）アルキル−２−オキ
ソピペラジン−１−イル（低級）アルキル基、イミダゾ
ール−１−イル（C2−C3）アルキル基、イミダゾール−
２−（または５−）イル（低級）アルキル，ピラゾール
−１−イルエチル基、ピラゾール−４−（または５−）
イル（低級）アルキル基、ピリミジニル（低級）アルキ
ル基、1,2,4−トリアゾール−１−（または５−）イル
（低級）アルキル基、1,2,3−トリアゾル−１−イル
（低級）アルキル基、または2,3−ジヒドロイミダゾ
［1,2−ｂ］ピラゾール−１−イル−エチル基であっ
て、各々は適当な置換基によって任意に置換されてお
り、 +R4 bは２−（または３−または４−）ピリジニオ（低
級）アルキル基、Ｎ−（低級）アルキル−２−オキソ−
１−ピペラジニオ（低級）アルキル基、１−イミダゾリ
オ（C2−C3）アルキル基、２−（または５−）イミダゾ
リオ（低級）アルキル基、（１−ピラゾリオ）エチル
基、４−（または５−）ピラゾリオ（低級）アルキル
基、ピリミジニオ（低級）アルキル基、１−（または５
−）（1,2,4−トリアゾリオ）（低級）アルキル基、１
−（1,2,3−トリアゾリオ）（低級）アルキル基、また
は2,3−ジヒドロ−１−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリオ
エチル基であって、各々は適当な置換基によって任意に
置換されており、 R4 cは保護されたアミノ（低級）アルキルで置換され
たピリジル（低級）アルキル基、Ｎ−［保護されたアミ
ノ（低級）アルキル］で置換された２−オキソピペラジ
ン−１−イル（低級）アルキル基、保護されたアミノ
（低級）アルキルで置換されたイミダゾール−１−イル
（C2−C3）アルキル基、保護されたアミノ（低級）アル
キルで置換されたイミダゾール−５−イル（低級）アル
キル基、保護されたアミノ（低級）アルキルで置換され
たイミダゾール−２−イル（低級）アルキル基、保護さ
れたアミノ（低級）アルキルで置換されたピラゾール−
４−（または５−）イル（低級）アルキル基、保護され
たアミノ（低級）アルキルで置換されたピラゾール−１
−イルエチル基、保護されたアミノ（低級）アルキルで
置換されたトリアゾリル（低級）アルキル基、保護され
たアミノ（低級）アルキル置換されたピリミジニル（低
級）アルキル基、保護されたアミノ（低級）アルキルで
置換されたジヒドロピリミジニル（低級）アルキル基、
または保護されたアミノ（低級）アルキル置換された2,
3−ジヒドロイミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾール−１−イル
エチル基であって、各々は適当な置換基によって任意に
置換されており、 R4 dはアミノ（低級）アルキルで置換されたピリジル
（低級）アルキル基、Ｎ−［アミノ（低級）アルキル］
で置換された−２−オキソピペラジン−１−イル（低
級）アルキル基、アミノ（低級）アルキルで置換された
イミダゾール−１−イル（C2−C3）アルキル基、アミノ
（低級）アルキルで置換されたイミダゾール−５−イル
（低級）アルキル基、アミノ（低級）アルキルで置換さ
れたイミダゾール−２−イル（低級）アルキル基、アミ
ノ（低級）アルキルで置換されたピラゾール−４−（ま
たは５−）イル（低級）アルキル基、アミノ（低級）ア
ルキルで置換されたピラゾール−１−イルエチル基、ア
ミノ（低級）アルキルで置換されたトリアゾリル（低
級）アルキル基、アミノ（低級）アルキルで置換された
ピリミジニル（低級）アルキル基、アミノ（低級）アル
キルで置換されたジヒドロピリミジニル（低級）アルキ
ル基、またはアミノ（低級）アルキルで置換された2,3
−ジヒドロイミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾール−１−イル
エチル基であって、各々は適当な置換基によって任意に
置換されており、 R5 aはイミノ保護基、 R6は低級アルキル基、カルバモイル（低級）アルキル
基、N,N−ジ（低級）アルキルカルバモイル（低級）ア
ルキル基、Ｎ−［ヒドロキシ（低級）アルキル］カルバ
モイル（低級）アルキルまたは保護されたアミノ（低
級）アルキル基、 Ａは低級アルキレン基、 Ｘは酸残基、 をそれぞれ示す。） 製造法１で用いる化合物（III）は新規であり、例え
ば以下の諸方法あるいは慣用の方法で製造することがで
きる。
方法Ａ 方法Ｂ （上記各式中、R4、R5およびＡは、それぞれ前記定義の
通りであり、 R7はメルカプト保護基、 をそれぞれ示す。） この明細書の以上および以下の記述において、この発
明の範囲に含まれる種々の定義の好適な例および実例を
次に詳細に説明する。
「低級」とは、特記ない限り、炭素原子数１ないし
６、好ましくは１ないし４を意味する。
好適な「ヒドロキシ（低級）アルキル基」および「Ｎ
−［ヒドロキシ（低級）アルキル］カルバモイル（低
級）アルキル基」におけるヒドロキシ（低級）アルキル
部分としては、ヒドロキシ基を有する直鎖または分岐低
級アルキル、たとえばヒドロキシメチル、ヒドロキシエ
チル、ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）
エチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、ヒドロキ
シブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシルな
どを挙げることができ、より好ましい例としては、ヒド
ロキシ（C1−C4）アルキルを、最も好ましい例として
は、２−ヒドロキシエチルおよびヒドロキシメチルを挙
げることができる。
好適な「低級アルキル基」および「低級アルキル」部
分としては、直鎖または分岐状のもの、たとえばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級
ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを挙げることができ、
より好ましい例としては、C1−C4アルキルを、最も好ま
しい例としては、メチル、エチルおよびプロピルを挙げ
ることができる。
カルバモイル（低級）アルキル基の好ましい例として
は、カルバモイル（C1−C4）アルキルを、最も好ましい
例としては、カルバモイルメチルを挙げることができ
る。
モノまたはジ（低級）アルキルカルバモイル（低級）
アルキル基の好ましい例としては、N,N−ジ（C1−C4）
アルキルカルバモイル（C1−C4）アルキルを、最も好ま
しい例としては、N,N−ジメチルカルバモイルメチルを
挙げることができる。
Ｎ−［ヒドロキシ（低級）アルキル］カルバモイル
（低級）アルキル基の好ましい例としては、Ｎ−［ヒド
ロキシ（C1−C4）アルキル］カルバモイル（C1−C4）ア
ルキルを、最も好ましい例としては、Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）カルバモイルメチルを挙げることができ
る。
好適な「メルカプト保護基」としては、脂肪族アシ
ル、芳香族アシル、複素環アシル、ならびに芳香族基ま
たは複素環基で置換された脂肪族アシルなどのカルボン
酸、炭酸、スルホン酸およびカルバミン酸から誘導され
たアシルを挙げることができる。
この脂肪族アシルとしては、飽和または不飽和の非環
式または環式のもの、たとえば低級アルカノイル（たと
えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘ
キサノイルなど）などのアルカノイル、低級アルキルス
ルホニル（たとえばメシル、エチルスルホニル、プロピ
ルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホ
ニル、イソブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘ
キシルスルホニルなど）などのアルキルスルホニル、カ
ルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル（たとえばメチ
ルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）、低級アル
コキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカル
ボニル、第三級ブトキシカルボニルなど）などのアルコ
キシカルボニル、低級アルケニルオキシカルボニル（た
とえばビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニ
ルなど）などのアルケニルオキシカルボニル、低級アル
ケノイル（たとえばアクリロイル、メタクリロイル、ク
ロトノイルなど）などのアルケノイル、シクロ（低級）
アルカンカルボニル（たとえばシクロプロパンカルボニ
ル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボ
ニルなど）などのシクロアルカンカルボニルなどを挙げ
ることができる。
芳香族アシルとしては、C6−C10アロイル（たとえば
ベンゾイル、トルオイル、キシロイルなど）、Ｎ−（C6
−C10）アリールカルバモイル（たとえばＮ−フェニル
カルバモイル、Ｎ−トリルカルバモイル、Ｎ−ナフチル
カルバモイルなど）、C6−C10アレーンスルホニル（た
とえばベンゼンスルホニル、トシルなど）などを挙げる
ことができる。
芳香族基で置換された芳香族アシルとしては、フェニ
ル（低級）アルコキシカルボニル（たとえばベンジルオ
キシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなど）な
どのアラルコキシカルボニルを挙げることができる。
これらのアシル基は、ニトロなどの一つ以上の適当な
置換基でさらに置換されていてもよく、そのような置換
基を持つより好ましいアシルとしては、ニトロアラルコ
キシカルボニル（たとえばニトロベンジルオキシカルボ
ニルなど）などを挙げることができる。
上記の「メルカプト保護基」のより好ましい例として
は、C1−C4アルカノイルおよびC6−C10アロイルを、最
も好ましい例としては、アセチルおよびベンゾイルを挙
げることができる。
好適な「酸残基」としては、アジド、ハロゲン（たと
えば塩素、臭素、フッ素またはヨウ素）などの無機酸残
基、アシルオキシ（たとえばベンゼンスルホニルオキ
シ、トシルオキシ、メタンスルホニルオキシなど）など
の有機酸残基を挙げることができ、より好ましい例とし
ては、ハロゲンを、最も好ましい例としては、ヨウ素を
挙げることができる。
好適な「保護されたカルボキシ基」としては、エステ
ル化されたカルボキシを挙げることができ、この「エス
テル化されたカルボキシ」の例としては下記に示すもの
を挙げることができる。
エステル化されたカルボキシのエステル部分の好適な
例としては、低級アルキルエステル（たとえばメチルエ
ステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロ
ピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、
第三級ブチルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエ
ステルなど）、該低級アルキルエステルは適当な置換基
を少なくとも１個有していてもよく、その例としてはた
とえば低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステ
ル［たとえばアセトキシメチルエステル、プロピオニル
オキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステ
ル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシ
メチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、
１−（または２−）アセトキシエチルエステル、１−
（または２−、または３−）アセトキシプロピルエステ
ル、１−（または２−、または３−、または４−）アセ
トキシブチルエステル、１−（または２−）プロピオニ
ルオキシエチルエステル、１−（または２−、または３
−）プロピオニルオキシプロピルエステル、１−（また
は２−）ブチリルオキシエチルエステル、１−（または
２−）イソブチリルオキシエチルエステル、１−（また
は２−）ピバロイルオキシエチルエステル、１−（また
は２−）ヘキサノイルオキシエチルエステル、イソブチ
リルオキシメチルエステル、２−エチルブチリルオキシ
メチルエステル、3,3−ジメチルブチリルオキシメチル
エステル、１−（または２−）ペンタノイルオキシエチ
ルエステルなど］、低級アルカンスルホニル（低級）ア
ルキルエステル（たとえば２−メシルエチルエステルな
ど）、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキ
ルエステル（たとえば２−ヨードエチルエステル、2,2,
2−トリクロロエチルエステルなど）；低級アルコキシ
カルボニルオキシ（低級）アルキルエステル［たとえば
メトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカ
ルボニルオキシメチルエステル、プロポキシカルボニル
オキシメチルエステル、第三級ブトキシカルボニルオキ
シメチルエステル、１−（または２−）メトキシカルボ
ニルオキシエチルエステル、１−（または２−）エトキ
シカルボニルオキシエチルエステル、１−（または２
−）イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルな
ど］、フタリジリデン（低級）アルキルエステル、また
は（５−低級アルキル−２−オキソ−1,3−ジオキソー
ル−４−イル）（（低級）アルキルエステル［たとえば
（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−
イル）メチルエステル、（５−エチル−２−オキソ−1,
3−ジオキソール−４−イル）メチルエステル、（５−
プロピル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イ
ル）エチルエステルなど］；低級アルケニルエステル
（たとえばビニルエステル、アリルエステルなど）；低
級アルキニルエステル（たとえばエチニルエステル、プ
ロピニルエステルなど）；アル（低級）アルキルエステ
ル、該アル（低級）アルキルエステルは適当な置換基を
少なくとも１個有していてもよく、その例としては、た
とえばベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステ
ル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステ
ル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス
（メトキシフェニル）メチルエステル、3,4−ジメトキ
シベンジルエステル、４−ヒドロキシ−3,5−ジ第三級
ブチルベンジルエステルなど）；適当な置換基を少なく
とも１個有していてもよいアリールエステル（たとえば
フェニルエステル、４−クロロフェニルエステル、トリ
ルエステル、第三級ブチルフェニルエステル、キシリル
エステル、メシチルエステル、クメニルエステルな
ど）；フタリジルエステル；などを挙げることができ
る。
このように定義される保護されたカルボキシのより好
ましい例としては、C2−C4アルケニルオキシカルボニル
およびフェニル（またはニトロフェニル）（C1−C4）ア
ルコキシカルボニルを、最も好ましい例としては、アリ
ルオキシカルボニルを挙げることができる。
好適な「イミノ保護基」としては、メルカプト保護基
の説明中に述べられたアシルを挙げることができ、より
好ましい例としては、C2−C4アルケニルオキシカルボニ
ルを、最も好ましい例としては、アリルオキシカルボニ
ルを挙げることができる。
好適な「低級アルケニルオキシカルボニル基」として
は、「保護されたカルボキシ基」で説明されたものと同
じものを挙げることができ、より好ましい例としては、
C2−C6アルケニルオキシカルボニルを、最も好ましい例
としては、アリルオキシカルボニルを挙げることができ
る。
好適な「低級アルコキシ（低級）アルキル基」として
は、ヒドロキシ基が前記のC1−C4アルキルによって置換
された前記のヒドロキシ（C1−C4）アルキルを挙げるこ
とができ、最も好ましい例としては、メトキシメチルを
挙げることができる。
アミノ（低級）アルキル基の好ましい例としては、ア
ミノ（C1−C4）アルキルを、最も好ましい例としては、
３−アミノプロピルを挙げることができる。
好適な「保護されたアミノ（低級）アルキル基」とし
ては、アミノ基が、メルカプト保護基の説明中に述べら
れたアシルなどの適当なアミノ保護基によって保護され
た前記のアミノ（低級）アルキルを挙げることができ、
より好ましい例としては、低級アルケニルオキシカルボ
ニルアミノ（低級）アルキルを、最も好ましい例として
は、３−（アリルオキシカルボニルアミノ）プロピルを
挙げることができる。
「カルバモイル（低級）アルケニル基」の好適な低級
アルケニル部分としては、直鎖または分岐状のもの、た
とえばビニル、アリル、イソプロペニル、１−プロペニ
ル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどを挙げるこ
とができる。
「カルバモイル（低級）アルケニル基」の好ましい例
としては、カルバモイル（C2−C4）アルケニルを挙げる
ことができ、最も好ましい例としては、２−カルバモイ
ルエテニルを挙げることができる。
任意に置換されたピリジル（低級）アルキル、任意に
Ｎ−置換された２−オキソピペラジン−１−イル（低
級）アルキル、任意に置換されたイミダゾール−１−イ
ル（C2−C3）アルキル、任意に置換されたイミダゾール
−５−イル（低級）アルキル、任意に置換されたイミダ
ゾール−２−イル（低級）アルキル、任意に置換された
ピラゾール−４（または５）−イル（低級）アルキル、
任意に置換されたピラゾール−１−イルエチル、任意に
置換されたトリアゾリル（低級）アルキル、任意に置換
されたピリミジニル（低級）アルキル、任意に置換され
たジヒドロピリミジニル（低級）アルキル、または任意
に置換された2,3−ジヒドロイミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾ
ール−１−イルエチルの好ましい置換基としては、上記
の低級アルキル、上記のカルバモイル（低級）アルキ
ル、上記のモノ−またはジ（低級）アルキルカルバモイ
ル（低級）アルキル、上記のＮ−［ヒドロキシ（低級）
アルキル］カルバモイル（低級）アルキル、上記の低級
アルケニルオキシカルボニル、カルバモイル、上記のヒ
ドロキシ（低級）アルキル、低級アルコキシ（低級）ア
ルキル、シアノ、上記のアミノ（低級）アルキル、上記
の保護されたアミノ（低級）アルキル、および上記のカ
ルバモイル（低級）アルケニルを挙げることができる。
任意に置換されたピリジル（低級）アルキルの好適な
例としては、低級アルキル、カルバモイル（低級）アル
キル、モノまたはジ（低級）アルキルカルバモイル（低
級）アルキルおよびＮ−［ヒドロキシ（低級）アルキ
ル］カルバモイル（低級）アルキルからなる群によって
任意に置換されたピリジル（低級）アルキルを挙げるこ
とができ、より好ましい例としては、メチル、カルバモ
イルメチル、N,N−ジメチルカルバモイルメチルおよび
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイルメチルから
なる群によって任意に置換されたピリジル（C1−C2）ア
ルキルを挙げることができる。
任意にＮ置換された２−オキソピペラジン−１−イル
（低級）アルキルの好適な例としては、低級アルケニル
オキシカルボニルおよび低級アルキルからなる群によっ
て任意にＮ−置換された２−オキソピペラジン−１−イ
ル（低級）アルキルを挙げることができ、より好ましい
例としては、メチルおよびアリルオキシカルボニルから
なる群によって任意にＮ−置換された２−オキソピペラ
ジン−１−イルメチルを挙げることができる。
任意に置換されたイミダゾール１−イル（C2−C3）ア
ルキルの好適な例としては、低級アルキル、カルバモイ
ル、カルバモイル（低級）アルキル、ヒドロキシ（低
級）アルキル、低級アルコキシル（低級）アルキル、シ
アノ、アミノ（低級）アルキル、保護されたアミノ（低
級）アルキルおよびカルバモイル（低級）アルケニルか
らなる群によって任意に置換されたイミダゾール−１−
イル（C2−C3）アルキルを挙げることができ、より好ま
しい例としては、メチル、カルバモイル、カルバモイル
メチルおよびヒドロキシメチルからなる群によって任意
に置換されたイミダゾール−１−イル（C2−C3）アルキ
ルを挙げることができる。
任意に置換されたイミダゾール−５−イル（低級）ア
ルキルの好適な例としては、低級アルキルによって任意
に置換されたイミダゾール−５−イル（低級）アルキル
を挙げることができ、より好ましい例としては、低級ア
ルキルによって任意に置換されたイミダゾール−５−イ
ルメチルを挙げることができる。
任意に置換されたイミダゾール−２−イル（低級）ア
ルキルの好適な例としては、低級アルキルおよびカルバ
モイル（低級）アルキルからなる群によって任意に置換
されたイミダゾール−２−イル（低級）アルキルを挙げ
ることができ、より好ましい例としては、メチルおよび
カルバモイルメチルからなる群によって任意に置換され
たイミダゾール−２−イル（C1−C3）アルキルを挙げる
ことができる。
任意に置換されたピラゾール−４−（または５−）イ
ル（低級）アルキルの好適な例としては、低級アルキル
によって任意に置換されたピラゾール−４−（または５
−）イル（低級）アルキルを挙げることができ、より好
ましい例としては、メチルによって任意に置換されたピ
ラゾール−４−（または５−）イルメチルを挙げること
ができる。
任意に置換されたピラゾール−１−イルエチルの好適
な例としては、低級アルキルによって任意に置換された
ピラゾール−１−イルエチルを挙げることができ、より
好ましい例としては、メチルによって任意に置換された
２−（ピラゾール−１−イル）エチルを挙げることがで
きる。
任意に置換されたトリアゾリル（低級）アルキルの好
適な例としては、低級アルキルによって任意に置換され
た1,2,4−（または1,2,3−）トリアゾリル（低級）アル
キルを挙げることができ、より好ましい例としては、1,
2,4−トリアゾル−１−（または５−）イル（C1−C2）
アルキルまたは1,2,3−トリアゾル−１−イルメチルを
挙げることができ、それらの各々はメチルよって任意に
置換される。
任意に置換されたピリミジニル（低級）アルキルの好
適な例としては、低級アルキルによって任意に置換され
たピリミジニル（低級）アルキルを挙げることができ、
より好ましい例としては、メチルによって任意に置換さ
れたピリミジン−２−（または５−）イルメチルを挙げ
ることができる。
任意に置換されたジヒドロピリミジニル（低級）アル
キルの好適な例としては、低級アルキルによって任意に
置換されたジヒドロピリミジニル（低級）アルキルを挙
げることができ、より好ましい例としては、メチルによ
って任意に置換された1,6−（ジヒドロピリミジン−５
−イル）メチルを挙げることができる。
任意に置換された（2,3−ジヒドロイミダゾ［1,2−
ｂ］ピラゾール−１−イル）エチルの好適な例として
は、低級アルキルによって任意に置換された（2,3−ジ
ヒドロイミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾール−１−イル）エ
チルを挙げることができ、より好ましい例としては、メ
チルによって任意に置換された２−（2,3−ジヒドロイ
ミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾール−１−イル）エチルを挙
げることができる。
好適な「低級アルキレン基」としては、直鎖または分
岐状のもの、たとえばメチレン、エチレン、トリメチレ
ン、メチルメチレンなどを挙げることができ、より好ま
しい例としては、C1−C4アルキレンを、最も好ましい例
としては、メチレンを挙げることができる。
R1、R2、R3、R4およびR5の好ましい例は下記の通りで
ある。
R1はカルボキシ基またはエステル化されたカルボキシ
基、 R2は１−ヒドロキシエチル基、 R3はメチル基、 R4は、低級アルキル、カルバモイル（低級）アルキ
ル、モノまたはジ（低級）アルキルカルバモイル（低
級）アルキルおよびＮ−［ヒドロキシ（低級）アルキ
ル］カルバモイル（低級）アルキルからなる群によって
任意に置換されたピリジル（低級）アルキル基；低級ア
ルケニルオキシカルボニルおよび低級アルキルからなる
群によって任意にＮ−置換された２−オキソピペラジン
−１−イル（低級）アルキル基；低級アルキル、カルバ
モイル、カルバモイル（低級）アルキルおよびヒドロキ
シ（低級）アルキルからなる群によって任意に置換され
たイミダゾール−１−イル（C2−C3）アルキル基；低級
アルキルおよびカルバモイル（低級）アルキルからなる
群によって任意に置換されたイミダゾール−２−イル
（低級）アルキル基；または低級アルキルによって任意
に置換されたピラゾール−４−イル（低級）アルキル
基、 R5は水素またはエステル化されたカルボキシ基、また
は、 R1はカルボキシ基またはエステル化されたカルボキシ
基、 R2はヒドロキシ（低級）アルキル基、 R3は低級アルキル基、 R4は、低級アルキル、カルバモイル（低級）アルキ
ル、モノまたはジ（低級）アルキルカルバモイル（低
級）アルキルおよびＮ−［ヒドロキシ（低級）アルキ
ル］カルバモイル（低級）アルキルからなる群によって
任意に置換されたピリジル（低級）アルキル基；低級ア
ルケニルオキシカルボニルおよび低級アルキルからなる
群によって任意にＮ−置換された２−オキソピペラジン
−１−イル（低級）アルキル基；低級アルキル、カルバ
モイル、カルバモイル（低級）アルキル、ヒドロキシ
（低級）アルキル、低級アルコキシ（低級）アルキル、
シアノ、アミノ（低級）アルキル、保護されたアミノ
（低級）アルキルおよびカルバモイル（低級）アルケニ
ルからなる群によって任意に置換されたイミダゾール−
１−イル（C2−C3）アルキル基；低級アルキルによって
任意に置換されたイミダゾール−５−イル（低級）アル
キル基；低級アルキルおよびカルバモイル（低級）アル
キルからなる群によって任意に置換されたイミダゾール
−２−イル（低級）アルキル基；低級アルキルによって
任意に置換されたピラゾール−４−（または５−）イル
（低級）アルキル基；（低級）アルキルによって任意に
置換されたピラゾール−１−イルエチル基；低級アルキ
ルによって任意に置換された1,2,4−（または1,2,3−）
トリアゾリル（低級）アルキル基；低級アルキルによっ
て任意に置換されたピリミジニル（低級）アルキル基；
低級アルキルによって任意に置換されたジヒドロピリミ
ジニル（低級）アルキル基；または低級アルキルによっ
て任意に置換された（2,3−ジヒドロイミダゾ［1,2−
ｂ］ピラゾール−１−イル）エチル基、 R5は水素またはエステル化されたカルボキシ基であ
る。
R1、R2、R3、R4およびR5のより好ましい例は下記の通
りである。
R1はカルボキシ基、 R2は２−ヒドロキシエチル基、 R3はメチル基、 R4は、メチル、カルバモイルメチル、N,N−ジメチル
カルバモイルメチルおよびＮ−（２−ヒドロキシエチ
ル）カルバモイルメチルからなる群によって任意に置換
されたピリジル（C1−C2）アルキル基；アリルオキシカ
ルボニルおよびメチルからなる群によって任意にＮ−置
換された２−オキソピペラジン−１−イルメチル基；メ
チル、カルバモイル、カルバモイルメチル、ヒドロキシ
メチル、メトキシメチル、シアノ、アミノプロピル、
（アリルオキシカルボニルアミノ）プロピルおよびカル
バモイルエテニルからなる群によって任意に置換された
イミダゾール−１−イルメチル（C2−C3）アルキル基；
メチルによって任意に置換されたイミダゾール−５−イ
ルメチル基；メチルおよびカルバモイルメチルからなる
群によって任意に置換されたイミダゾール−２−イル
（C2−C3）アルキル基；メチルによって任意に置換され
たピラゾール−４−（または５−）イルメチル基；メチ
ルによって任意に置換された２−（ピラゾール−１−イ
ル）エチル基；メチルによって任意に置換された1,2,4
−トリアゾリル（C1−C2）アルキル基；メチルによって
任意に置換された1,2,3−トリアゾール−１−イルエチ
ル基；メチルによって任意に置換されたピリミジン−２
−（または５−）イルメチル基；メチルによって任意に
置換された（1,6−ジヒドロピリミジニル）（低級）ア
ルキル基；またはメチルによって任意に置換された２−
（2,3−ジヒドロミイダゾ［1,2−ｂ］ピラゾール−１−
イル）エチル基、 R5は水素である。
この発明の目的化合物（Ｉ）の製造法を次に詳細に説
明する。
（１）製造法１ 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（II）またはそ
のオキソ基における反応誘導体またはそれらの塩を化合
物（III）またはその塩と反応させることによって製造
することができる。
化合物（II）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）に対
して示された塩基付加塩と同じものを挙げることができ
る。
化合物（II）のオキソ基における反応誘導体は下記の
式（II'）で表示でき、その反応誘導体は、化合物（I
I）またはその塩をアシル化剤と反応させることによっ
て製造することができる。
（上記式中、R1、R2およびR3は、それぞれ前記の定義の
通りであり、 R8は、イミノ保護基に対して例示されたアシル基、お
よび以下に述べるたとえば有機燐酸から誘導され、さら
に0,0置換されたホスホノとして例示されるアシル基で
ある。
好適なアシル化剤としては、前記のアシル基を化合物
（II）に導入させ得る慣用のものを挙げることができ、
より好ましいアシル化剤としては、有機スルホン酸また
は燐酸またはその酸ハロゲン化物、酸無水物などの反応
誘導体、たとえばハロゲン化アレーンスルホニル（たと
えば塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホ
ニル、塩化ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、塩化ｐ−ブ
ロモベンゼンスルホニルなど）、アレーンスルホン酸無
水物（たとえばベンゼンスルホン酸無水物、ｐ−トルエ
ンスルホン酸無水物、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸無
水物など）、さらにハロゲンを有していてもよい低級ア
ルカンスルホニルハロゲン化物（たとえば塩化メタンス
ルホニル、塩化エタンスルホニル、塩化トリフルオロメ
タンスルホニルなど）、ハロゲンを有していてもよい低
級アルカンスルホン酸無水物（たとえばメタンスルホン
酸無水物、エタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物など）、ジ（低級）アルキル燐酸ハ
ロリデート（たとえばジエチル燐酸ハロリデートな
ど）、ジアリル燐酸ハロリデート（たとえばジフェニル
燐酸ハロリデートなど）などを挙げることができる。
このアシル化反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさな
い慣用の溶媒、たとえばアセトン、ジオキサン、アセト
ニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ヘキサメチ
ルスルホラミド、ジクロロエタン、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチ
ルホルムアミド、ピリジンなど、またはそれらの混合物
などの溶媒中で行われる。
この反応においてアシル化剤が遊離酸またはその塩の
形態で使用される場合、この反応は縮合剤の存在下で行
われることが好ましく、縮合剤の例としては、カルボジ
イミド化合物［たとえばN,N'−ジエチルカルボジイミ
ド、N,N'−ジイソプロピルカルボジイミド、N,N'−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−N'
−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシ
ル−N'−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボ
ジイミド、Ｎ−エチル−N'−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミドなど］;N,N'−カルボニルジイミ
ダゾール、N,N'−カルボニルビス（２−メチルイミダゾ
ール）；ケテンイミン化合物（たとえばペンタメチレン
ケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフェニルケテン
−Ｎ−シクロヘキシルイミンなど）；エトキシアセチレ
ン、１−アルコキシ−１−クロロエチレン；ポリ燐酸エ
チル；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐；三塩化
燐；塩化チオニル、塩化オキサリル、トリフェニルホス
フィンと四塩化炭素またはジアゼンジカルボキシレート
との組合せ;2−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキ
サゾリウム塩;2−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）
イソオキサゾリウム水酸化物分子内塩;1−（ｐ−クロロ
ベンゼンスルホフェニルオキシ）−６−クロロ−1H−ベ
ンゾトリアゾール;N,N−ジメチルホルムアミドを塩化チ
オニル、ホスゲン、オキシ塩化燐などと反応させて調製
される試薬（いわゆるビルスマイヤー試薬と呼ばれる）
などを挙げることができる。
このアシル化反応は、無機または有機の塩基、たとえ
ばアルカリ金属重炭酸塩（たとえば重炭酸ナトリウム、
重炭酸カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（たとえば
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アルカリ土類金
属炭酸塩（たとえば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム
など）、トリ（低級）アルキルアミン（たとえばトリメ
チルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピル
−Ｎ−エチルアミンなど）、ピリジン化合物［たとえば
ピリジン、ピコリン、ルチジン、N,N−ジメチルアミノ
ピリジンなどのN,N−ジ（低級）アルキルアミノピリジ
ンなど］、キノリン、Ｎ−低級アルキルモルホリン（た
とえばＮ−メチルモルホリンなど）、N,N−ジ（低級）
アルキルベンジルアミン（たとえばN,N−ジメチルベン
ジルアミンなど）、アルカリ金属アルコキシド（たとえ
ばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリ
ウムブトキシドなど）などの存在下で行われてもよい。
このアシル化反応の反応温度は特に限定されず、通
常、冷却ないし加温下で行われる。
化合物（II）に関して、下記の式（II A）の3,7−ジ
オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン環構造が
下記の式（II B）の３−ヒドロキシ−７−オキソ−１−
アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン環構造と互変
異性の関係にあることがよく知られていることに注目す
ると、これらの環構造の両方が実質的に同じであること
が理解される。
化合物（II'）またはその塩は、化合物（III）または
その塩との以後の反応のために、分離してまたは分離し
ないで使用できる。
化合物（III）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で
示した塩および銀塩を挙げることができる。
化合物（II）またはその反応誘導体またはそれらの塩
と、化合物（III）またはその塩との反応は、上記のア
シル化反応の説明において示された有機または無機の塩
基の存在下で行うことができる。
この反応は、アシル化反応の説明において示された、
反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行われる。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下
で行われる。
（２）製造法２ 化合物（Ｉ−ｂ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ａ）
またはその塩をR1 aのカルボキシ保護基脱離反応に付す
ことによって製造することができる。
化合物（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の好適な塩として
は、化合物（Ｉ）で示したのと同じものを挙げることが
できる。
この反応は、通常、加水分解、還元などの慣用の方法
によって行われる。
（ｉ）加水分解 加水分解は、塩基または酸の存在下で行うのが好まし
い。好適な塩基としては、アルカリ金属水酸化物（たと
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカ
リ土類金属水酸化物（たとえば水酸化マグネシウム、水
酸化カルシウムなど）、アルカリ金属水素化物（たとえ
ば水素化ナトリウム、水素化カリウムなど）、アルカリ
土類金属水素化物（たとえば水素化カルシウムなど）、
アルカリ金属アルコキシド（たとえばナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシ
ドなど）、アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなど）およびアルカリ土類金属炭酸塩
（たとえば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなど）、
アルカリ金属重炭酸塩（たとえば重炭酸ナトリウム、重
炭酸カリウムなど）などを挙げることができる。
好適な酸としては、有機酸（たとえば蟻酸、酢酸、プ
ロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸など）および無機酸（たとえば
塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸など）を挙げることがで
きる。トリフルオロ酢酸を用いる酸性加水分解は、通
常、カチオン捕捉剤（たとえばフェノール、アニソール
など）を加えることによって促進される。
ヒドロキシ保護基がトリ（低級）アルキルシリルであ
る場合、加水分解は、ハロゲン化トリ（低級）アルキル
アンモニウム（たとえばフッ化トリブチルアンモニウム
などの存在下で行える。
この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の
溶媒、たとえば水、ジクロロメタン、アルコール（たと
えばメタノール、エタノールなど）、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、アセトンなど、またはそれらの混合物
などの溶媒中で行われる。液体の塩基または酸も溶媒と
して使用することができる。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下
で行われる。
（ii）還元 この脱離反応に適用できる還元方法としては、例とし
て、金属（たとえば亜鉛、亜鉛アマルガムなど）または
クロム化合物（たとえば塩化第一クロム、酢酸第一クロ
ムなど）の塩と有機または無機の酸（たとえば酢酸、プ
ロピオン酸、塩酸、硫酸など）との組合せを用いる還
元；および慣用の金属触媒、たとえばパラジウム触媒
（たとえばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジ
ウム、パラジウム炭、コロイドパラジウム、パラジウム
−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム、水酸化パ
ラジウム炭など）、ニッケル触媒（たとえば還元ニッケ
ル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなど）、白金触媒
（たとえば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、
酸化白金、白金線など）などの存在下で行う慣用の触媒
性還元などを挙げることができる。
触媒性還元が適用される場合、この反応は、おおよそ
の中性の状態で実施されることが好ましい。
この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の
溶媒、たとえば水、アルコール（たとえばメタノール、
エタノール、プロパノールなど）、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、酢酸、緩衝液（たとえば燐酸緩衝液、酢
酸緩衝液など）など、またはそれらの混合物などの溶媒
中で行われる。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下
で行われる。
カルボキシ保護基がアリル基である場合、パラジウム
化合物を用いる水素化分解によって保護基を脱離するこ
とができる。
この反応に用いる好適なパラジウム化合物としては、
パラジウム炭、水酸化パラジウム炭、塩化パラジウム、
パラジウム−配位子錯体たとえばテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリ
デンアセトン）パラジウム（０）、ジ［1,2−ビス（ジ
フェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（０）、テト
ラキス（トリフェニルホスファイト）パラジウム
（０）、テトラキス（トリエチルホスファイト）パラジ
ウム（０）などを挙げることができる。
望ましい態様として、この反応は、反応系内で生成す
るアリル基を捕捉する物質、たとえばアミン（たとえば
モルホリン、Ｎ−メチルアニリンなど）、活性メチレン
化合物（たとえばジメドン、ベンゾイルアセテート、２
−メチル−３−オキソ吉草酸など）、シアノヒドリン化
合物（たとえばシアン化α−テトラヒドロピラニルオキ
シベンジルなど）、低級アルカン酸またはその塩（たと
えば蟻酸、酢酸、蟻酸アンモニウム、酢酸ナトリウムな
ど）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドなどの存在下で行
うことができる。
この反応は、低級アルキルアミン（たとえばブチルア
ミン、トリエチルアミンなど）、ピリンジンなどの塩基
の存在下で行うことができる。
この反応は、水素化硼素ナトリウム、水素化トリブチ
ル錫などの慣用の還元剤の存在下でも行うことができ
る。
この反応にパラジウム配位子錯体を用いる場合、反応
はその対応するリガンド（たとえばトリフェニルホスフ
ィン、トリフェニルフォスファイト、トリエチルフォス
ファイトなど）の存在下で行うのが好ましい。
この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の
溶媒、たとえば水、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、クロロフォルム、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、酢酸エチル、酢酸など、またはその混合物などの溶
媒中で行われる。
脱離反応は、脱離するカルボキシ保護基の種類に応じ
てその方法を選択することができる。
この製造法は、R5のイミノ保護基が反応中に同時に脱
離される場合をも範囲内に含んでいる。
（３）製造法３ 化合物（Ｉ−ｄ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｃ）
またはその塩をR5 aのイミノ保護基脱離反応に付すこと
によって製造することができる。
化合物（Ｉ−ｃ）および（Ｉ−ｄ）の好適な塩として
は、化合物（Ｉ）で示したのと同じものを挙げることが
できる。
この反応は、通常、加水分解、還元などの慣用の方法
によって行われる。
この加水分解および還元の方法、ならびに反応条件
（たとえば反応温度、溶剤など）は、製造法２において
化合物（Ｉ−ａ）のカルボキシ保護基の脱離反応で説明
したものと実質的に同じであるので、前記の記載を参照
すればよい。
この製造法は、R1のカルボキシ保護基が反応中に同時
に脱離される場合をも範囲内に含んでいる。
（４）製造法４ 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｅ）また
はその塩を還元することによって製造することができ
る。
化合物（Ｉ−ｅ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）
で示したのと同じものを挙げることができる。
この還元の方法、ならびに反応条件（たとえば反応温
度、溶剤など）は、製造法２において化合物（Ｉ−ａ）
のカルボキシ保護基の脱離反応で説明したものと実質的
に同じであるので、前記の記載を参照すればよい。
原料化合物（Ｉ−ｅ）が分子間第四級塩を構成する場
合、対応する負イオンが、生成物（Ｉ−ｆ）において置
き変わっていることがある。
（５）製造法５ 化合物（Ｉ−ｇ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｆ）
またはその塩を化合物（IV）と反応させることによって
製造することができる。
化合物（Ｉ−ｆ）および化合物（Ｉ−ｇ）の好適な塩
としては、化合物（Ｉ）で示したのと同じものを挙げる
ことができる。
この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の
溶媒、たとえば水、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
アセトン、アセトニトリルなど、またはそれらの混合物
などの溶媒中で行われる。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下
で行われる。
（６）製造法６ 化合物（Ｉ−ｉ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｈ）
またはその塩をR4 cのアミノ保護基脱離反応に付すこと
によって製造することができる。
化合物（Ｉ−ｈ）および（Ｉ−ｉ）の好適な塩として
は、化合物（Ｉ）で示したのと同じものを挙げることが
できる。
この反応は、通常、加水分解、還元などの慣用の方法
によって行われる。
この加水分解および還元の方法、ならびに反応条件
（たとえば反応温度、溶剤など）は、製造法２において
化合物（Ｉ−ａ）のカルボキシ保護基の脱離反応で説明
したものと実質的に同じであるので、前記の記載を参照
すればよい。
この製造法は、R1のカルボキシ保護基および／または
R5のイミノ保護基が反応中に同時に脱離される場合をも
範囲内に含んでいる。
（７）製造法７ 化合物（Ｉ−ｋ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｊ）
またはその塩を還元することによって製造することがで
きる。
化合物（Ｉ−ｊ）および（Ｉ−ｋ）の好適な塩として
は、化合物（Ｉ）で示したのと同じものを挙げることが
できる。
この還元の方法、ならびに反応条件（たとえば反応温
度、溶剤など）は、製造法２において化合物（Ｉ−ａ）
のカルボキシ保護基の脱離反応で説明したものと実質的
に同じであるので、前記の記載を参照すればよい。
原料化合物（Ｉ−ｅ）が分子間第四級塩を構成する場
合、対応する負イオンが、生成物（Ｉ−ｆ）において置
き変わっていることがある。
新規な原料化合物（III）またはその塩を製造するた
めの方法ＡおよびＢを次に詳細に説明する。
（Ａ）方法Ａ 化合物（III−ａ）またはその塩は、化合物（IV）ま
たはそのヒドロキシ基における反応性誘導体またはそれ
らの塩を化合物（Ｖ）またはその塩と反応させることに
よって製造することができる。
化合物（III−ａ）および（IV）の好適な塩として
は、化合物（Ｉ）で示したのと同じものを挙げることが
できる。
化合物（Ｖ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で示
した塩基との塩を挙げることができる。
化合物（IV）のヒドロキシ基における好適な反応性誘
導体は、ハロゲン（たとえば塩素、臭素、フッ素、ヨウ
素など）、スルホン酸塩（たとえばメタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩な
ど）などを挙げることができ、より好ましい例として
は、スルホン酸塩を挙げることができる。
この方法の原料化合物（IV）は新規であり、下記の製
造例に記載された方法によって製造することができる。
化合物（Ｖ）の好ましい例としては、モノ−またはジ
−またはトリフェニル（低級）アルカンチオールなどの
アル（低級）アルカンチオール（たとえばフェニルメタ
ンチオール、ジフェニルメタンチオール、トリフェニル
メタンチオールなど）、Ｓ−チオ（低級）アルカン酸
（たとえばＳ−チオ酢酸など）またはその塩、Ｓ−チオ
アレン酸またはその塩（たとえばＳ−チオ安息香酸な
ど）などを挙げることができ、より好ましい例として
は、トリフェニル（C1−C4）アルカンチオール、Ｓ−チ
オ（C1−C4）アルカン酸またはそのアルカリ金属塩およ
びＳ−チオ（C6−C10）アレーン酸またはそのアルカリ
金属塩を、最も好ましい例としては、トリフェニルメタ
ンチオール、Ｓ−チオ酢酸およびチオ酢酸カリウムを挙
げることができる。
化合物（Ｖ）がアル（低級）アルカンチオールである
場合、この発明の原料化合物（IV）は、そのヒドロキシ
基における反応性誘導体の形態で用いられることが好ま
しく、その場合、この反応は、通常、製造法２の説明に
おいて例示された有機または無機の塩基の存在下で行わ
れる。
化合物（Ｖ）の好適な例がＳ−チオ（低級）アルカン
酸またはＳ−チオアレーン酸である場合、この反応は、
トリアリールホスフィン（たとえばトリフェニルホスフ
ィンなど）とジ（低級）アルキルアゾジカルボン酸塩
（たとえばアゾジカルボン酸ジエチルなど）との組合せ
などの慣用の縮合剤の存在下で行われることが好まし
い。
この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の
溶媒、たとえばジクロロメタン、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、ピリジン、N,N−ジメチルホルムア
ミド、４−メチル−２−ペンタノン、テトラヒドロフラ
ンなど、またはそれらの混合物などの溶媒中で行われ
る。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下
で行われる。
この方法において、化合物（IV）のヒドロキシ基で置
換された炭素原子の立体配置は、化合物（III−ａ）に
おいて反転される。
（Ｂ）方法Ｂ 化合物（III）またはその塩は、化合物（III−ａ）ま
たはその塩をメルカプト保護基の脱離反応に付すことに
よって製造することができる。
この脱離反応は、下記の慣用の方法によって行われ、
脱離するメルカプト保護基の種類に応じてその方法を選
択することができる。
保護基がアル（低級）アルキル基である場合、概し
て、たとえば銀化合物（たとえば硝酸銀、炭酸銀など）
で処理することによって脱離できる。
上記の銀化合物との反応は、有機塩基（たとえばピリ
ジンなど）の存在下で行われることが好ましい。
化合物（III）の生成銀塩は、必要に応じて、アルカ
リ金属ハロゲン化物（たとえばヨウ化ナトリウム、ヨウ
化カリウムなど）と反応させることにより、そのアルカ
リ金属塩に変換できる。
さらに、保護基がアシル基である場合、それは、概し
て、酸または塩基を用いる加水分解などの可溶媒分解、
塩基を用いるアルコール分解などによって脱離できる。
これらの反応で用いられる好適な酸または塩基として
は、製造法２の加水分解の説明で示したのと同じものを
挙げることができる。
加水分解は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の
溶媒、たとえば水、アルコール（たとえばメタノール、
エタノールなど）、ピリジン、N,N−ジメチルホルムア
ミドなど、またはそれらの混合物などの溶媒中で行われ
る。さらに、液体の塩基または酸も溶媒として使用する
ことができる。
アルコール分解は、通常、メタノール、エタノールな
どの慣用のアルコール中で行われる。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下
で行われる。
上記の製造法にしたがって得られた目的化合物は、慣
用の方法、たとえば抽出、沈殿、分別晶出、再結晶、ク
ロマトグラフィーなどによって分離および精製できる。
この発明の目的化合物（Ｉ）と医薬として許容できる
塩は、新規であり、強力な抗菌力を示し、グラム陽性お
よびグラム陰性菌などの多種類の病原菌の成長を抑制
し、抗菌剤として有用である。
この発明において、より強力な抗菌力を有する目的化
合物（Ｉ）は次の式で表わすことができる。
［式中、R2、R3、R4およびＡは、それぞれ前記定義の通
りである。］および医薬として許容されるそれらの塩で
ある。
特に、最も強力な抗菌力を有する化合物（Ｉ）は次の
式で表わすことができる。
［式中、R3、R4およびＡは、それぞれ前記定義の通りで
ある。］および医薬として許容されるそれらの塩であ
る。
ここで、この発明の化合物（Ｉ）の有効性を示すため
に、化合物（Ｉ）の代表的化合物の抗菌力についての試
験データを以下に示す。
試験管内抗菌力 試験方法 試験管内抗菌活性を下記寒天平板２倍希釈法により測
定した。
各試験菌株をトリプトケース・ソイ・ブロス中で一夜
培養してその一白金耳（生菌数106個/ml）を各濃度を段
階の試験化合物を含むハート・インフュージョン寒天
（HI寒天）に接種し、37℃で20時間インキュベート後、
最小発育阻止濃度（MIC）をμg/mlで表わした。
試験化合物 実施例４−４）の化合物 試験結果 治療のために投与する場合、この発明の目的化合物
（Ｉ）およびその医薬として許容される塩は、前記化合
物を有効成分として含有する慣用の医薬製剤の形で、経
口および非経口ならびに外用に適した有機または無機の
固体または液体賦形剤などの医薬として許容される担体
との混合物として用いられる。
前記医薬製剤は、錠剤、顆粒、散剤、カプセル剤など
の固形状であってもよく、または液剤、懸濁液、シロッ
プ、乳剤、レモナーデ剤などの液状であってもよい。
必要ならば、上記製剤に、補助剤、安定化剤、湿潤
剤、その他の常用添加剤、たとえば乳糖、ステアリン
酸、ステアリン酸マグネシウム、白土、蔗糖、トウモロ
コシ澱粉、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生
油、オリーブ油、カカオ脂、エチレングリコール、酒石
酸、クエン酸、フマール酸などを配合してもよい。
化合物（Ｉ）の用量は、患者の年齢および症状または
病気の種類、適用する化合物（Ｉ）の種類などによって
も変動するが、一般的には、１日当たり約1mgないし約
4,000mgの範囲の量を、あるいはさらに多い量を患者一
人当たりに投与すればよい。この発明の目的化合物
（Ｉ）の平均１回量を、約1mg、10mg、50mg、100mg、25
0mg、500mg、1000mg、2000mgとして、病原性の微生物に
よって感染させられた病気を治療するために用いればよ
い。
以下の製造例および実施例は、この発明をさらに詳し
く説明するために示したものである。
製造例１−１） 塩化オキサリル（2.53ml）とジクロロメタン（90ml）
の溶液に、ジメチルスルホキシド（4.31ml）を−40ない
し−50℃で撹拌しながら滴下し、混合物を同温度で５分
間撹拌する。その溶液に、（2S,4R）−１−アリルオキ
シカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシロキシ−２
−（ヒドロキシメチル）ピロリジン（8.70g）のジクロ
ロメタン（45ml）中の溶液を−40ないし−50℃で滴下す
る。10分間撹拌後、トリエチルアミン（19.2ml）をその
溶液に滴下し、混合物を０ないし10℃で30分間撹拌す
る。不溶物を濾去し、濾液を1N塩酸、水、飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒
を留去して、（2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル
−４−第三級ブチルジメチルシロキシ−２−ホルミルピ
ロリジンの残留物を得る。
一方、塩化３−ピコリルトリフェニルホスホニウム
（11.8g）のテトラヒドロフラン（60ml）とジメチルス
ルホキシド（60ml）との混合物中の溶液に、カリウム第
三級ブトキシド（3.40g）を０ないし５℃で撹拌しなが
ら少しずつ加え、同温度で30分間撹拌する。反応混合物
を、上記のように得た残留物のテトラヒドロフラン（10
0ml）中の溶液に０℃で滴下し、混合物を同温度で２時
間撹拌する。反応混合物に酢酸エチルを加え、混合物を
1N塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物をシリカゲ
ル（250g）クロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと
酢酸エチルの混合物（2:1、V/V）で溶出する。最初の画
分を集め、真空中で溶媒を留去して、（2S,4R）−１−
アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチル−
シロキシ−２−［（Ｚ）−２−（ピリジン−３−イル）
ビニル］ピロリジン（4.60g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:0.06（6H,s）,0.80（9H,s）,1.65−
1.90（1H,m）1.98−2.10（1H,m）,3.34−3.56（2H,m）,
4.30−4.39（1H,m）,4.40−4.56（2H,m）,4.70−4.90
（1H,m）,4.95−5.55（2H,m）,5.64（1H,dd,J＝9.4Hz,J
＝11.6Hz）,5.70−6.00（1H,m）,6.25−6.43（1H,m）,
7.17−7.25（1H,m）,7.40−7.80（1H,m）,8.40−8.50
（2H,m） 第二の画分を集め、真空中で溶媒を留去して、（2S,4
R）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチル
ジメチルシロキシ−２−［（Ｅ）−２−（ピリジン−３
−イル）ビニル］ピロリジン（3.73g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:0.06（6H,s）,0.82（9H,s）,1.76−
1.90（1H,m）,1.96−2.10（1H,m）,3.35−3.50（2H,
m）,4.25−4.60（4H,m）,4.90−5.25（2H,m）,5.60−5.
92（1H,m）,6.08（1H,br d）,6.25−6.50（1H,m）,7.08
−7.20（1H,m）,7.79（1H,br d,J＝7.9Hz）,8.36（1H,b
r d,J＝3.97Hz）,8.49（1H,br s） 製造例１−２） （2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒド
ロキシ−２−［（Ｅ）−２−（ピリジン−３−イル）ビ
ニル］ピロリジンを製造例２−２）と実質的に同様にし
て得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.90−2.05（1H,m）,2.15−2.35（1
H,m）,3.58−3.80（2H,m）,4.45−4.80（4H,m）,5.05−
5.40（2H,m）,5.75−6.05（1H,m）,6.10−6.30（1H,br
dd）,6.35−6.60（1H,m）,7.20−7.30（1H,m）,7.68（1
H,d,J＝7.87Hz）,8.43（1H,d,J＝3.99Hz）,8.56（1H,d,
J＝1.84Hz） 製造例１−３） （2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−メチ
ルスルホニルオキシ−２−［（Ｅ）−２−（ピリジン−
３−イル）ビニル］ピロリジンを製造例２−３）と実質
的に同様にして得る。
NMR（CDCl3,δ）:2.00−2.21（1H,m）,2.52−2.68（1
H,m）,3.07（3H,s）,3.72（1H,dd,J＝4.18Hz,J＝12.9H
z）,3.90−4.10（1H,m）,4.50−4.80（3H,m）,5.10−5.
35（3H,m）,5.75−6.00（1H,m）,6.19（1H,dd,J＝8.2H
z,J＝17.1Hz）,6.50（1H,br d,J＝17.1Hz）,7.23−7.30
（1H,m）,7.69（1H,d,J＝7.90Hz）,8.49（1H,d）,8.59
（1H,s） 製造例１−４ （2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル−４−アセ
チルチオ−２−［（Ｅ）−２−（ピリジン−３−イル）
ビニル］ピロリジンを製造例２−５）と実質的に同様に
して得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.80−1.95（1H,m）.2.34（3H,s）,
2.60−2.81（1H,m）,3.34−3.43（1H,m）,3.94−4.17
（2H,m）,4.50−4.70（3H,m）,5.10−5.38（2H,m）,5.7
5−6.05（1H,m）,6.24（1H,dd,J＝6.76Hz,J＝15.9Hz）,
6.47（1H,br d,J＝15.9Hz）,7.21−7.28（1H,m）,7.60
−7.71（1H,m）,8.40−8.60（2H,m） 製造例１−５） （4R,5S,6S）−３−［（2S,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−｛（Ｅ）−２−ピリジン−３−イル）
ビニル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−
１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１
−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸アリルを実施例２−１）と実質的に同様にして得
る。
IR（ニート）:1760,1690,1625,1540,1400,1330cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.38（3H,d,J＝7.23Hz）,1.36（3H,
d,J＝6.25Hz）,1.82−1.97（1H,m）,2.50−2.80（1H,
m）,3.20−3.80（4H,m）,3.90−6.10（14H,m）,6.27（1
H,dd,J＝7.17Hz,J＝15.8Hz）,6.52（1H,br d,J＝15.8H
z）,7.20−7.40（1H,m）,7.65−7.78（1H,m）,8.47（1
H,d,J＝3.48Hz）,8.57（1H,s） 製造例１−６） （4R,5S,6S）−３−［（2S,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−｛（Ｅ）−２−（１−メチル−３−ピ
リジニオ）ビニル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−
オキソ−１−アザビシクロ−［3.2.0］ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸アリルを実施例３−２）と実質的に
同様にして得る。
この生成物を次の行程の原料化合物として直ちに使用
する。
製造例１−７） （4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−３−［（2S,4S）−２−｛（Ｅ）−
２−（１−メチル−３−ピリジニオ）ビニル｝ピロリジ
ン−４−イル］チオ−７−オキソ−１−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物を
実施例４−２）と実質的に同様にして得る。
IR（ヌジョール）:1740−1720,1570−1530.1130cm-1 NMR（D2O,δ）:1.24（3H,d,J＝7.16）,1.30（3H,d,J
＝6.34Hz）,1.90−2.15（1H,m）,2.80−3.05（1H,m）,
3.35−3.55（3H,m）,3.81（1H,dd,J＝7.00Hz,J＝12.4H
z）,4.00−4.30（3H,m）,4.41（3H,s）,6.75（1H,dd,J
＝7.83Hz,J＝16.0Hz）,6.98（1H,d,J＝16.0Hz）,8.03
（1H,dd,J＝6.1Hz,J＝8.1Hz）,8.62（1H,d,J＝8.2Hz）,
8.71（1H,d,J＝6.1Hz）,8.93（1H,s） FAB質量分析:430.2（M+） 製造例２−１） 塩化オキサリル（2.51ml）とジクロロメタン（100m
l）の溶液に、ジメチルスルホキシド（4.27ml）を−40
ないし−50℃で撹拌しながら滴下し、混合物を同温度で
５分間撹拌する。その溶液に、（2S,4R）−１−ベンジ
ルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリル
オキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン（10g）
のジクロロメタン（50ml）中の溶液を−40ないし−50℃
で滴下する10分間撹拌後、トリエチルアミン（19.0ml）
をその溶液に滴下し、混合物を０ないし10℃で30分間撹
拌する。不溶物を濾去し、濾液を1N塩酸、水、飽和重炭
酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒
を留去して残留物を得る。
一方、塩化３−ピコリルトリフェニルホスホニウム
（11.7g）のテトラヒドロフラン（50ml）とジメチルス
ルホキシド（50ml）との混合物中の溶液に、カリウム第
三級ブトキシド（3.38g）を０ないし５℃で撹拌しなが
ら少しずつ加え、混合物を同温度で30分間撹拌する。反
応混合物を、上記のようにして得た残留物のテトラヒド
ロフラン（100ml）中の溶液に０℃で滴下し、混合物を
同温度で２時間撹拌する。反応混合物に酢酸エチル（20
0ml）を加え、混合物を水（100ml）と飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物をシリカゲ
ル（300g）クロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと
酢酸エチルの混合物（2:1、V/V）で溶出する。初期の画
分を集め、真空中で溶媒を留去して、（2S,4R）−１−
ベンジルオキシカルボニル−４−（第三級ブチルジメチ
ルシリルオキシ）２−［（Ｚ）−２−（ピリジン−３−
イル）ビニル］ピロリジン（4.71g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:0.05（6H,s）,0.84（9H,s）,1.75−
2.00（1H,m）,2.11−2.35（2H,m）,3.40−3.65（2H,
m）,4.35−4.45（1H,m）,4.70−5.20（3H,m）,5.71（1
H,dd）,6.40（1H,dd）,7.00−7.40（5H,m）,7.89（1H,b
r s）,8.30−8.60（3H,m） 次の画分を集め、真空中で溶媒を留去して、（2S,4
R）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（第三級ブ
チルジメチルシリルオキシ）−２−［（Ｅ）−２−（ピ
リジン−３−イル）ビニル］ピロリジン（3.85g）を得
る。
NMR（CDCl3,δ）:0.67（6H,s）,0.88（9H,s）,1.85−
1.96（1H,m）,2.08−2.30（2H,m）,3.50−3.65（2H,
m）,4.38−4.43（1H,m）,4.51−4.75（1H,m）,4.95−5.
30（2H,m）,6.00−6.60（2H,m）,7.10−7.45（6H,m）,
7.50−7.80（1H,m）,8.40−8.60（2H,m） 製造例２−２） （2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−
（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［（Ｚ）
−２−（ピリジン−３−イル）ビニル］ピロリジン（4.
70g）のメタノール（50ml）中の溶液に、濃塩酸（2.68m
l）を室温で撹拌しながら加え、混合物を同温度で３時
間静置させる。反応混合物に28％ナトリウムメトキシド
−メタノール溶液（6.20ml）を氷冷下で撹拌しながら加
え、生じた不溶物を濾去する。真空中で濾液から溶媒を
留去して、残留物を得る。その残留物をシリカゲル（15
0g）クロマトグラフィーに付し、、クロロホルムとメタ
ノール（9:1、V/V）の混合物で溶出する。目的化合物を
含む画分を集め、真空中で溶媒を留去して、（2S,4R）
−１−ベンジルオキシ−カルボニル−４−ヒドロキシ−
２−［（Ｚ）−２−（ピリジン−３−イル）ビニル］ピ
ロリジン（5.20g）を得る。
製造例２−３） （2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒ
ドロキシ−２−［（Ｚ）−２−（ピリジン−３−イル）
ビニル］ピロリジン（5.2g）の酢酸エチル（50ml）とト
リエチルアミン（2.90ml）との混合物中の溶液に、塩化
メタンスルホニル（1.24ml）を氷冷下で撹拌しながら滴
下し、混合物を同温度で１時間撹拌する。反応混合物に
酢酸エチル（50ml）と水（30ml）を加える。有機層を飽
和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中
で溶媒を留去する。生じた残留物をシリカゲル（150g）
クロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチル
（1:2、V/V）の混合物で溶出する。目的化合物を含む画
分を集め、真空中で溶媒を留去して、（2S,4R）−１−
ベンジルオキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキ
シ−２−［（Ｚ）−２−（ピリジン−３−イル）ビニ
ル］ピロリジン（4.14g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:2.00−2.10（1H,m）,2.40−2.70（1
H,m）,3.01（3H,s）,3.70（1H,dd,J＝3.82Hz,J＝13.2H
z）,3.90−4.10（1H,m）,4.80−5.30（4H,m）,5.67（1
H,t,J＝11.3Hz）,6.35−6.70（1H,m）,7.10−7.45（6H,
m）,8.30−8.70（2H,m） 製造例２−４） （2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−メ
タンスルホニルオキシ−２−［（Ｚ）−２−（ピリジン
−３−イル）ビニル］ピロリジン（4.13g）、濃塩酸
（1.71ml）と10％パラジウム炭（50％湿潤）（2.0g）の
メタノール（80ml）中の溶液を水素の常圧下に室温で４
時間撹拌する。触媒を濾去後、真空中で濾液から溶媒を
留去する。生じた残留物をテトラヒドロフラン（40ml）
と水（40ml）の混合物に溶解する。その溶液に、クロロ
ギ酸アリル（1.52ml）のテトラヒドロフラン（5ml）中
の溶液を、撹拌しながら、氷冷下で4N水酸化ナトリウム
水溶液でpHを８ないし10に保持しつつ、滴下する。混合
物を同じ条件で１時間撹拌する。真空中で反応混合物か
ら溶媒を留去する。生じた残留物を酢酸エチル（200m
l）に溶解する。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留
去する。生じた残留物をシリカゲル（150g）クロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルムとメタノールの混合物
（19:1、V/V）で溶出する。目的化合物を含む画分を集
め、真空中で溶媒を留去して、（2R,4R）−１−アリル
オキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキシ−２−
［２−（ピリジン−３−イル）エチル］ピロリジン（3.
40g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.65−1.80（1H,m）,1.90−2.15（1
H,m）,2.20−2.70（4H,m）,3.04（3H,s）,3.50−3.65
（1H,m）,3.90−4.20（2H,m）,4.59（2H,m）,5.15−5.3
5（3H,m）,5.83−6.04（1H,m）,7.18−7.27（1H,m）,7.
40−7.60（1H,m）,8.44−8.50（2H,m） 製造例２−５） カリウム第三級ブトキシド（1.50g）のN,N−ジメチル
ホルムアミド（20ml）中の溶液に、チオ酢酸（0.96ml）
を−10ないし−５℃で撹拌しながら滴下する。混合物を
同温度で10分間撹拌する。（2R,4R）−１−アリルオキ
シカルボニル−４−メタンスルホニルオキシ−２−［２
−（ピリジン−３−イル）エチル］ピロリジン（3.39
g）のN,N−ジメチルホルムアミド（20ml）中の溶液を、
上記で得られた混合物に、同温度で撹拌しながら加え
る。混合物を80ないし90℃で３時間撹拌する。反応混合
物を氷水（120ml）に注入し、酢酸エチル（80ml）で三
回抽出する。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留
去する。生じた残留物をシリカゲル（150g）クロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルムとメタノールの混合物
（19:1、V/V）で溶出する。目的化合物を含む画分を集
め、真空中で溶媒を留去して、（2R,4S）−４−アセチ
ルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−（ピ
リジン−３−イル）エチル］ピロリジン（3.12g）を得
る。
NMR（CDCl3,δ）:1.60−1.90（2H,m）,2.35（3H,s）,
2.40−2.70（4H,m）,3.18（1H,dd,J＝11.28Hz,J＝7.67H
z）,3.80−4.15（3H,m）,4.57（2H,br d,J＝5.57Hz）,
5.18−5.34（2H,m）,5.75−6.05（1H,m）,7.19−7.28
（1H,m）,7.54（1H,br s）,8.47（2H,br s） 製造例３−１） （2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三
級ブチルジメチルシリルオキシ−２−ホルミルピロリジ
ン（30.0g）のテトラヒドロフラン（300ml）中の溶液
に、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（3
5.2g）を加え、混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を留
去し、残留物をシリカゲル（300g）クロマトグラフィー
に付して、（2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル−
４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（３−メ
トキシ−３−オキソ−１−プロペニル）ピロリジン（2
9.8g）を無色の油状物として得る。
NMR（CDCl3,200MHz,δ）:0.06（6H,s）,0.87（9H,
s）,1.74−1.95（1H,m）,2.01−2.22（1H,m）,3.40−3.
60（2H,m）,3.73（3H,s）,4.30−4.43（1H,m）,4.49−
4.68（3H,m）,5.10−5.39（2H,m）,5.75−6.00（2H,
m）,6.79−6.90（1H,m） 製造例３−２） （2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三
級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（３−メトキシ−
３−オキソ−１−プロペニル）ピロリジン（18.7g）の
テトラヒドロフラン（190ml）中の溶液に、水素化ホウ
素ナトリウム（3.83g）とヨウ化リチウム（13.5g）を室
温で順次加え、混合物を４時間還流する。室温まで冷却
後、混合物を水（200ml）で希釈し、酢酸エチル（200ml
x 3）で抽出する。合わせた抽出物を食塩水（400ml）
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、（2
R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチ
ルジメチルシリルオキシ−２−（３−ヒドロキシプロピ
ル）ピロリジン（17.2g）を淡黄色ペースト状物として
得る。
NMR（CDCl3,200MHz,δ）:0.06（3H,s）,0.86（9H,
s）,1.2−1.3（6H,m）,3.36−3.37（2H,m）,3.57−3.61
（2H,m）,3.95−4.11（1H,m）,4.52−4.54（2H,m）,5.1
0−5.29（2H,m）,5.79−5.98（1H,m） 製造例３−３） （2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三
級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（３−ヒドロキシ
プロピル）ピロリジン（17.1g）のジクロロメタン（170
ml）中の溶液に、トリエチルアミン（10.4ml）と塩化メ
タンスルホニル（4.63ml）を氷浴下で順次加える。混合
物を０℃で1.5時間撹拌し、水（85ml）を加えて反応を
停止させる。水層を分離し、ジクロロメタン（50ml x
2）で抽出する。有機層を合わせ、1N塩酸（85ml）と食
塩水（85ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を留去して、（2R,4R）−１−アリルオキシカルボ
ニル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−
（３−メタンスルホニルオキシプロピル）ピロリジン
（21.2g）を黄色ペースト状物として得る。
NMR（CDCl3,200MHz,δ）:0.06（6H.s）,0.86（9H,
s）,1.43−2.04（6H,m）,3.01（3H,s）,3.35−3.67（2
H,m）,3.91−4.11（1H,m）,4.21−4.27（2H,m）,4.33−
4.38（1H,m）,4.49−4.69（2H,m）,5.17−5.35（2H,
m）,5.84−6.03（1H,m） 製造例３−４） イミダゾール（3.57g）のジメチルホルムアミド（100
ml）溶液中に、カリウム第三級ブトキシド（5.89g）を
室温で少しずつ加え、混合物を同温度で10分間撹拌す
る。次に、（2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−
４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（３−メ
タンスルホニルオキシプロピル）ピロリジン（20.1g）
のジメチルホルムアミド（20ml）中の溶液を加え、混合
物を60℃で加熱する。１時間撹拌後、水（200ml）を加
え、混合物をヘキサン−酢酸エチル（2:1）（200ml x
5）で抽出する。合わせた抽出物を水（1l）と食塩水（1
l）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留
去して、（2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４
−第三級ブチルジメチル−シリルオキシ−２−［３−
（イミダゾール−１−イル）プロピル］ピロリジン（1
8.1g）を黄色ペースト状物として得る。
NMR（CDCl3,200MHz,δ）:0.05（6H,s）,0.85（9H,
s）,1.17−2.05（6H,m）,3.32−3.67（2H,m）,3.82−4.
09（3H,m）,4.29−4.33（1H,m）,4.58−4.61（2H,m）,
5.17−5.33（2H,m）,5.80−6.06（1H,m）,6.91（1H,
s）,7.05（1H,s）,7.46（1H,s） 製造例３−５） （2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三
級ブチルジメチルシリルオキシ−２−［３−（イミダゾ
ール−１−イル）プロピル］ピロリジン（19.0g）のア
セトニトリル（94ml）中の溶液に、濃塩酸（9.4ml）を
０℃で滴下する。溶液を同温度で30分間撹拌し、トリエ
チルアミン（16.7ml）を加えて反応を停止させる。混合
物に酢酸エチル（200ml）を加え、不溶固形物を濾去す
る。濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチル（100ml）で溶
解する。不溶固形物を濾去し、濾液を濃縮して、淡褐色
ペースト状物を得る。ペースト状物をシリカゲル（90
g）クロマトグラフィーに付して、（2R,4R）−１−アリ
ルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−［３−（イ
ミダゾール−１−イル）プロピル］ピロリジン（12.5
g）を淡黄色ペースト状物として得る。
NMR（CDCl3,200MHz,δ）:1.3−3.0（7H,m）,3.27−3.
74（2H,m）,3.85−4.12（3H,m）,4.33−4.46（1H,m）,
4.53−4.66（2H,m）,5.18−5.33（2H,m）,5.78−6.06
（1H,m）,6.90（1H,s）,7.04（1H,s）,7.46（1H,s） 製造例３−６） （2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒド
ロキシ−２−［３−（イミダゾール−１−イル）プロピ
ル］ピロリジン（12.5g）のテトラヒドロフラン（125m
l）中の溶液に、トリフェニルホスフィン（17.6g）とア
ゾジカルボン酸ジエチル（10.6ml）を−10℃で順次加
え、溶液を同温度で30分間撹拌する。次にチオ安息香酸
（9.5ml）を同温度で加え、溶液を３時間撹拌する。そ
の溶液に酢酸エチル（125ml）を加え、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（125ml x 2）と食塩水（250ml）で洗浄
する。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
て、黄色油状物を得る。その油状物をシリカゲル（500
g）クロマトグラフィーに付して、（2R,4S）−１−アリ
ルオキシカルボニル−４−ベンゾイルチオ−２−［３−
（イミダゾール−１−イル）プロピル］ピロリジン（1
5.3g）を黄色ペースト状物として得る。
NMR（CDCl3,200MHz,δ）:1.4−2.8（6H,m）,3.21−3.
31（1H,m）,3.95−4.25（5H,m）,4.57−4.61（2H,m）,
5.20−5.35（2H,m）,5.84−6.03（1H,m）,6.93−8.10
（8H,m） 製造例４−１） 塩化アセチル（380ml）をメタノール（3.5l）に、10
ないし25℃で撹拌しながら滴下し、（2S,4R）−４−ヒ
ドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸（500g）をさらに
滴下する。混合物を３時間還流する。その混合物を室温
まで冷却し、ジエチルエーテルに注入して、沈殿物を得
る。沈殿物を濾過により集め、真空中で乾燥して、（2
S,4R）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸メ
チル塩酸塩（676g）を得る。
NMR（DMSO,δ）:2.01−2.26（2H,m）.3.07（1H,d,J＝
12.1Hz）,3.37（1H,dd,J＝12.1Hz,4.4Hz）,3.76（3H,
s）,4.12−4.51（2H,m）,5.64（1H,br）,9.92（2H,br） 製造例４−２） （2S,4R）−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸
メチル塩酸塩（674g）のジクロロメタン（3.5l）中の溶
液に、トリエチルアミン（1.19l）と塩化ベンジル（552
ml）を10ないし20℃で撹拌しながら滴下し、混合物を６
時間還流する。その混合物を室温まで冷却し、沈殿物を
濾去する。濾液を1N水酸化ナトリウムに注入し、ジクロ
ロメタンで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去して、
（2S,4R）−１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−ピロ
リジンカルボン酸（663g）メチルを得る。
NMR（CDCl3,δ）:2.01−2.31（2H,m）,2.42−2.49（2
H,m）,3.28−3.45（2H,m）,3.53−3.75（4H,m）,3.89
（1H,d,J＝12.8Hz）,4.44（1H,br）,7.21−7.40（5H,
m） 製造例４−３） （2S,4R）−１−ベンジル−２−メトキシカルボニル
−４−ヒドロキシピロリジン（661g）のN,N−ジメチル
ホルムアミド（3.3l）中の溶液に、イミダゾール（383
g）と塩化第三級ブチルジメチルシリル（508g）を10な
いし20℃で撹拌しながら順次加え、溶液を室温で３時間
撹拌する。混合物を0.1N塩酸に注入し、酢酸エチルで抽
出する。有機層を５％重炭酸ナトリウム水溶液、水と10
％塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、真空中で溶媒を留去して、（2S,4R）−１−ベ
ンジル−２−メトキシカルボニル−４−（第三級ブチル
ジメチルシリルオキシ）ピロリジン（964g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:0.00（3H,s）,0.01（3H,s）,0.87
（9H,s）,1.93−2.23（2H,m）,2.34（1H,dd,J＝5.2Hz,
9.7Hz）,3.23（1H,dd,J＝5.8Hz,9.7Hz）,3.46−3.59（2
H,m）,3.61（3H,s）,3.87（H,d,J＝12.8Hz）,4.33−4.4
4（1H,m）,7.19−7.36（5H,m） 製造例４−４） 水素化ホウ素ナトリウム（16.2g）と塩化リチウム（1
8.1g）のテトラヒドロフラン（190ml）中の懸濁液に、
テトラヒドロフラン（190ml）中の（2S,4R）−１−ベン
ジル−２−メトキシカルボニル−４−（第三級ブチルジ
メチルシリルオキシ）ピロリジン（74.8g）およびエタ
ノール（750ml）を氷冷下で滴下する。混合物を室温で
２時間撹拌する。反応混合物をドライアイス−アセトン
浴で冷却し、氷水に注入する。混合物を1N塩酸でpH6と
なるように調整し、10分間撹拌する。混合物を1N水酸化
ナトリウムでpH9ないし10となるように調整し、塩化ナ
トリウムで飽和させる。酢酸エチルとテトラヒドロフラ
ン（1:1）で三回抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、真空中で溶媒を留去する。残留物にクロロ
ホルムを加える。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウ
ムで再度乾燥し、真空中で溶媒を留去して、（2S,4R）
−１−ベンジル−２−ヒドロキシメチル−４−（第三級
ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン（70.10g）を
得る。
製造例４−５） 塩化オキサリル（20.0ml）のジクロロメタン（700m
l）中の溶液に、ジメチルスルホキシド（34.0ml）を−4
0ないし−50℃で撹拌しながら滴下し、混合物を同温度
で５分間撹拌する。その溶液に、（2S,4R）−１−ベン
ジル−２−ヒドロキシメチル−４−（第三級ブチルジメ
チルシリルオキシ）ピロリジン（70.10g）のジクロロメ
タン（300ml）中の溶液を−40ないし−50℃で滴下す
る。10分間撹拌後、トリエチルアミン（151.9ml）をそ
の溶液に滴下し、混合物を室温で１時間撹拌する。反応
混合物を1N塩酸に注入し、酢酸エチルで抽出する。有機
層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水と食塩水で洗浄す
る。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空
中で溶媒を留去して残留物を得る。
一方、メチルトリフェニルホスホニウム塩化物（62.6
7g）のテトラヒドロフラン（300ml）中の懸濁液に、カ
リウム第三級ブトキシド（24.20g）を、０ないし５℃で
撹拌しながら少しずつ加え、室温で２時間撹拌する。反
応混合物を、上記で得られた残留物のテトラヒドロフラ
ン（200ml）中の溶液に、０ないし５℃で滴下し、混合
物を同温度で１時間撹拌する。混合物を水に注入し、酢
酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去する。残
留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ｎ
−ヘキサンと酢酸エチルの混合物（15:1、V/V）で溶出
して、（2S,4R）−１−ベンジル−２−ビニル−４−
（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン（3
5.10g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:0.02（3H,s）,0.03（3H,s）,0.86
（9H,s）,1.84−1.92（2H,m）,2.09−2.16（1H,dd,J＝
9.7Hz,5.5Hz）,3.11−3.24（3H,m）,4.01（1H,d,J＝13.
0Hz）,4.26−4.37（1H,m）,5.16（1H,dd,J＝15.7Hz,1.9
Hz）,5.23（1H,dd,J＝22.8Hz,1.9Hz）,5.64−5.82（1H,
m）,7.18−7.32（5H,m） 製造例４−６） （2S,4R）−１−ベンジル−２−ビニル−４−（第三
級ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン（24.03g）
のテトラヒドロフラン（120ml）中の溶液に、９−ボラ
ビシクロ［3.3.1］ノナンのテトラヒドロフラン（318m
l）中の0.5M溶液を、０ないし５℃で撹拌しながら少し
ずつ加え、次に室温で４時間撹拌する。反応混合物に、
水（200ml）と過ホウ酸ナトリウム四水和物（87g）を、
室温で激しく撹拌しながら加え、混合物を同温度で12時
間撹拌する。不溶物を濾去し、濾液を分離する。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去
する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精
製し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物（1:1、V/V）
で溶出して、（2R,4R）−１−ベンジル−２−（２−ヒ
ドロキシエチル）−４−（第三級ブチルジメチルシリル
オキシ）ピロリジン（20.89g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:0.01（3H,s）,0.03（3H,s）,0.89
（9H,s）,1.45−1.57（1H,m）,1.78−1.91（1H,m）,1.9
8−2.27（3H,m）,3.03（1H,dd,J＝10.3Hz,5.4Hz）,3.20
−3.30（1H,m）,3.30（1H,d,J＝12.6Hz）,3.68−3.78
（1H,m）,3.68−3.77（1H,m）,3.94−4.06（1H,m）,4.2
0（1H,d,J＝12.5Hz）,4.27−4.38（1H,m）,7.22−7.36
（5H,m） 製造例４−７） （2R,4R）−１−ベンジル−２−（２−ヒドロキシエ
チル）−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ピ
ロリジン（20.89g）と10％パラジウム炭（50％湿潤,8.0
g）のメタノール（200ml）中の混合物を室温で水素の常
圧下に３時間撹拌する。触媒を濾去後、真空中で濾液か
ら溶媒を留去する。生じた残留物をテトラヒドロフラン
（80ml）と水（80ml）の混合物に溶解する。その溶液
に、クロロギ酸アリル（7.27ml）のテトラヒドロフラン
（20ml）中の溶液を、撹拌しながら、6N水酸化ナトリウ
ムでpH8ないし10を保ちつつ氷冷下で滴下する。反応混
合物を同じ条件で半時間撹拌する。生じた混合物に、酢
酸エチルを加え、溶液を分離する。有機層を食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を
留去する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製し、ヘキサンと酢酸エチルの混合物（2:1、V/V）
で溶出して、（2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル
−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−（第三級ブチル
ジメチルシリルオキシ）ピロリジン（18.52g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:0.00（6H,s）,0.81（9H,s）,1.49
（1H,br）,1.66−1.77（2H,m）,1.95−2.08（1H,m）,3.
18（1H,br）,3.33−3.39（2H,m）,3.52−3.58（2H,m）,
4.12（1H,br）,4.29−4.40（1H,m）,4.54（2H,d,J＝5.5
Hz）,5.13−5.30（2H,m）,5.79−5.98（1H,m） 製造例４−８） （2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２
−ヒドロキシエチル）−４−（第三級ブチルジメチルシ
リルオキシ）ピロリジン（18.52g）の酢酸エチル（180m
l）とトリエチルアミン（8.62ml）との混合物中の溶液
に、塩化メタンスルホニル（4.79ml）を、氷冷下で撹拌
しながら滴下し、混合物を同温度で１時間撹拌する。反
応混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出する。有機層
を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真
空中で溶媒を留去する。生じた残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製し、ヘキサンと酢酸エチルの
混合物（3:1、V/V）で溶出して、（2R,4R）−１−アリ
ルオキシカルボニル−２−（２−メタンスルホニルオキ
シ）エチル−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ）ピロリジン（17.31g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:0.00（6H,s）,0.80（9H,s）,1.66−
1.88（2H,m）,1.98−2.08（1H,m）,2.18−2.28（1H,
m）,2.96（3H,s）,3.29−3.46（2H,m）,4.00−4.11（1
H,m）,4.21−4.34（3H,m）,4.53（2H,br）,5.12−5.28
（2H,m）,5.78−5.94（1H,m） 製造例４−９） イミダゾール（1.52g）のN,N−ジメチルホルムアミド
（70ml）中の溶液に、カリウム第三級ブトキシド（2.51
g）と、（2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−２−
（２−メタンスルホニルオキシエチル）−４−（第三級
ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン（8.3g）のN,
N−ジメチルホルムアミド（13ml）中の溶液を、室温で
撹拌しながら加え、混合物を約60℃で１時間撹拌する。
反応混合物を氷冷下で冷却し、それに水と酢酸エチルを
加える。分離後、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去する。生じた
残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、
クロロホルムとメタノールの混合物（10:0.3、V/V）で
溶出して、（2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−
２−［２−（イミダゾール−１−イル）エチル］−４−
（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン（1
1.11g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:0.05（6H,s）,0.85（9H,s）,1.62
（1H,br）,1.82−1.97（2H,m）,2.32（1H,br）,3.34−
3.47（2H,m）,4.02（3H,br）,4.31−4.35（1H,m）,4.59
−4.62（2H,m）,5.20−5.35（2H,m）,5.84−6.04（1H,
m）,6.97（1H,br）,7.06（1H,s）,7.52（1H,br） 製造例４−10） （2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−２−［２
−（イミダゾール−１−イル）エチル］−４−（第三級
ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン（11.11g）の
メタノール（110ml）中の溶液に、濃塩酸（7.32ml）
を、室温で撹拌しながら加え、その溶液を同温度で２時
間撹拌する。反応溶液に、28％ナトリウムメトキシド−
メタノール溶液（16.89ml）を氷冷下で撹拌しながら加
え、生じた不溶物を濾去する。真空中で濾液から溶媒を
留去して残留物を得る。その残留物にクロロホルムを加
える。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中
で溶媒を留去して、粗製の（2R,4R）−１−アリルオキ
シカルボニル−２−［２−（イミダゾール−１−イル）
エチル］−４−ヒドロキシピロリジン（9.19g）を得
る。
NMR（CDCl3,δ）:1.74−1.95（2H,m）,2.22（1H,b
r）,2.48（1H,br）,3.43（1H,dd,J＝4.0Hz,11.8Hz）,3.
70−3.74（1H,m）,3.96−4.18（3H,m）,4.43（1H,br）,
4.57（2H,d,J＝5.4Hz）,4.79（2H,br）,5.19−5.34（2
H,m）,5.83−6.02（1H,m）,7.17（2H,br）,8.01（1H,
s） 製造例４−11） （2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−２−［２
−（イミダゾール−１−イル）エチル］−４−ヒドロキ
シピロリジン（9.19g）のジクロロメタン（92ml）中の
溶液に、トリエチルアミン（5.79ml）と塩化メタンスル
ホニル（3.22ml）を、氷冷下で撹拌しながら滴下し、そ
の溶液を同温度で１時間撹拌する。反応混合物を水に注
入し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を
留去する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製し、クロロホルムとメタノールの混合物（9:1、V
/V）で溶出して、（2R,4R）−１−アリルオキシカルボ
ニル−２−［２−（イミダゾール−１−イル）エチル］
−４−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジン（4.24
g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.82−2.00（2H,m）;2.43（2H,b
r）,3.05（3H,s）,3.51−3.57（1H,m）,4.03（4H,br）,
4.62（2H,d,J＝4.4Hz）,5.18−5.37（3H,m）,5.85−6.0
4（1H,m）,6.97（1H,br）,7.06（1H,s）,7.51（1H,s） 製造例４−12） カリウム第三級ブトキシド（1.80g）のN,N−ジメチル
ホルムアミド（21ml）中の溶液に、チオ酢酸（1.24ml）
を氷冷下で撹拌しながら滴下する。溶液を同温度で30分
間撹拌する。（2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル
−２−［２−（イミダゾール−１−イル）エチル］−４
−メタンスルホニルオキシピロリジン（4.24g）のN,N−
ジメチルホルムアミド（21ml）中の溶液に、上記で得ら
れた混合物を、室温で撹拌しながら加える。混合物を80
ないし90℃で1.5時間撹拌する。
その混合物を氷水で冷却し、それに水と酢酸エチルを
加える。分離後、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去する。残留物
をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、クロロ
ホルムとメタノールの混合物（10:0.3、V/V）で溶出し
て、（2R,4S）−４−パセチルチオ−１−アリルオキシ
カルボニル−２−［２−（イミダゾール−１−イル）エ
チル］ピロリジン（4.54g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.58（1H,br）,1.85−2.03（1H,
m）,2.26−2.62（5H,m）,3.22（1H,dd,J＝4.3Hz,8.0H
z）,3.80−4.14（5H,m）,4.59（2H,d,J＝5.7Hz）,5.21
−5.36（2H,m）,5.84−6.03（1H,m）,6.96（1H,s）,7.0
6（1H,s）,7.50（1H,s） 製造例５−１） （2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−
（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（ヒドロ
キシメチル）ピロリジン（20g）を、製造例２−１）と
実質的に同様にして、ジクロロメタン（300ml）中でジ
メチルスルホキシド（8.88ml）、塩化オキサリル（5.21
ml）およびトリエチルアミン（39.7ml）と反応させ、さ
らに、テトラヒドロフラン（300ml）とジメチルスルホ
キシド（100ml）の混合物中の塩化（ピリジン−４−イ
ル）メチルトリフェニルホスホニウム塩酸塩（26.7g）
およびカリウム第三級ブトキシド（14.0g）と反応さ
せ、（2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−
（第三級ブチルジメチルシリル−オキシ）−２−
［（Ｚ）−２−（ピリジン−４−イル）ビニル］ピロリ
ジン（2.41g）と（2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボ
ニル−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２
−［（Ｅ）−２−（ピリジン−４−イル）ビニル］ピロ
リジン（9.54g）を得る。
（Ｅ）形:NMR（CDCl3,δ）:0.11（6H,s）,0.89（9H,
s）,1.83−1.95（1H,m）,2.09−2.21（1H,m）,3.45−3.
70（2H,m）,4.36−4.62（2H,m）,5.01−5.26（2H,m）,
6.30−6.43（1H,m）,7.09−7.36（8H,m）,8.44−8.55
（2H,m） （Ｚ）形:NMR（CDCl3,δ）:0.05（6H,s）,0.85（9H,
s）,1.86（1H,br）,2.40（1H,br）,3.54−3.56（2H,
m）,4.38−4.41（1H,m）,4.93−5.11（3H,m）,6.27−6.
41（1H,m）,6.95−7.33（8H,m）,8.46−8.55（2H,m） 製造例５−２） 製造例２−２）と実質的に同様にして（2S,4R）−１
−ベンジルオキシカルボニル−４−（第三級ブチルジメ
チルシリルオキシ）−２−［（Ｅ）−２−（ピリジン−
４−イル）ビニル］ピロリジン（9.54g）を、メタノー
ル（95ml）中の濃塩酸（5.44ml）と反応させ、（2S,4
R）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ
−２−［（Ｅ）−２−（ピリジン−４−イル）ビニル］
ピロリジン（7.05g）を得る。
この化合物を次の行程の原料化合物として直ちに使用
する。
製造例５−３） 製造例２−３）と実質的に同様にして（2S,4R）−１
−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−
［（Ｅ）−２−（ピリジン−４−イル）ビニル］ピロリ
ジン（7.05g）を、酢酸エチル（40ml）とジクロロメタ
ン（40ml）との混合物中でトリエチルアミン（3.64ml）
および塩化メタンスルホニル（2.02ml）と反応させ、
（2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−メタ
ンスルホニルオキシ−２−［（Ｅ）−２−（ピリジン−
４−イル）ビニル］ピロリジン（6.35g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:0.08（6H,s）,0.92（9H,s）,2.04−
2.19（1H,m）,2.38（1H,br）,3.04（3H,s）,3.68−3.76
（1H,m）,4.00（1H,br）,4.70（1H,br）,5.18−5.27（3
H,m）,6.32（1H,br）,7.15−7.37（8H,m）,8.51−8.55
（2H,m） 製造例５−４） 製造例２−４）と実質的に同様にして（2S,4R）−１
−ベンジルオキシカルボニル−４−メタンスルホニルオ
キシ−２−［（Ｅ）−２−（ピリジン−４−イル）ビニ
ル］ピロリジン（6.35g）を、テトラヒドロフラン（60m
l）とメタノール（120ml）との混合物中で10％パラジウ
ム炭（50％湿潤）（2.5g）および濃塩酸（2.63ml）と、
水素下に反応させ、さらに、テトラヒドロフラン（30m
l）と水（15ml）との混合物中でクロロギ酸アリル（1.8
6ml）と反応させ、（2R,4R）−１−アリルオキシカルボ
ニル−４−メタンスルホニルオキシ−２−［２−（ピリ
ジン−４−イル）エチル］ピロリジン（5.35g）を得
る。
NMR（CDCl3,δ）:1.75−2.69（6H,m）,3.05（3H,s）,
3.53−3.59（1H,m）,3.94−4.06（2H,m）,4.59−4.62
（2H,m）,5.21−5.36（3H,m）,5.84−6.03（1H,m）,7.1
4（2H,br）,8.50（2H,d,J＝5.9Hz） 製造例５−５） 製造例２−５）と実質的に同様にして（2R,4R）−１
−アリルオキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキ
シ−２−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］ピロリ
ジン（5.27g）を、N,N−ジメチルホルムアミド（52ml）
中のチオ酢酸（1.49ml）およびカリウム第三級ブトキシ
ド（2.17g）と反応させ、（2R,4S）−４−アセチルチオ
−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−（ピリジン
−４−イル）エチル］ピロリジン（4.35g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.62−1.76（2H,m）,2.35（3H,s）,
2.45−2.63（4H,m）,3.19（1H,dd,J＝7.7Hz,11.3Hz）,
3.80−4.03（3H,m）,4.58（2H,d,J＝5.5Hz）,5.20−5.3
4（2H,m）,5.83−6.02（1H,m）,7.15（2H,br）,8.50（2
H,d,J＝5.8Hz） 製造例６−１） 実施例３−１）と実質的に同様にして（4R,5S,6S）−
３−［（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−
｛（Ｚ）−２−（ピリジン−３−イル）ビニル｝ピロリ
ジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシ
エチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル
（1.80g）を、N,N−ジメチルヨードアセトアミド（2.13
g）と反応させ、（4R,5S,6S）−３−［（2S,4S）−１−
アリルオキシカルボニル−２−［（Ｚ）−２−｛１−
（N,N−ジメチルカルバモイルメチル）−３−ピリジニ
オ｝ビニル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1
R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸アリルヨウ化物（2.51g）を得る。
この化合物を次の行程の原料化合物として直ちに使用
する。
製造例６−２） 実施例４−１）と実質的に同様にして（4R,5S,6S）−
３−［（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−
［（Ｚ）−２−｛１−（N,N−ジメチルカルバモイルメ
チル）−３−ピリジニオ｝ビニル］ピロリジン−４−イ
ル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４
−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸アリルヨウ化物（2.51
g）を、テトラヒドロフラン（25ml）とエタノール（25m
l）の混合物中でトリフェニルホスフィン（87mg）、酢
酸（0.76ml）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０）（116mg）および水素化トリ−ｎ−ブ
チル錫（3.59ml）と反応させ、（4R,5S,6S）−３−
［（2S,4S）−２−［（Ｚ）−２−｛１−（N,N−ジメチ
ルカルバモイルメチル）−３−ピリジニオ｝ビニル］ピ
ロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロ
キシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ
クロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化
物（575mg）を得る。
IR（ヌジョール）:1730,1650−1630,1570cm-1 NMR（D2O,δ）:1.22（3H,d,J＝7.31Hz）,1.29（3H,d,
J＝6.34Hz）,1.89−2.05（1H,m）,2.78−2.95（1H,m）,
3.03（3H,s）,3.17（3H,s）,3.28−3.55（3H,m）,3.71
（1H,dd,J＝6.76Hz,J＝12.3Hz）,4.00−4.35（3H,m）,
4.45−4.60（1H,m）,5.77（2H,s）,6.33（1H,t,J＝10.8
Hz）,6.99（1H,d,J＝11.5Hz）,8.05−8.20（1H,m）,8.5
4（1H,d,J＝8.07Hz）,8.60−8.85（2H,m） FAB質量分析:501.1（M+） 製造例７−１） 製造例２−１）と実質的に同様にして（2S,4R）−１
−ベンジルオキシカルボニル−４−（第三級ブチルジメ
チルシリルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリ
ジン（6.47g）を、塩化オキサリル（1.62ml）、ジメチ
ルスルホキシド（2.76ml）、トリエチルアミン（12.3m
l）、さらには、塩化２−ピコリルトリフェニルホスホ
ニウム（8.30g）と順次反応させ、（2S,4R）−１−ベン
ジルオキシカルボニル−４−（第三級ブチルジメチル−
シリルオキシ）−２−［（Ｅ）−２−（ピリジン−２−
イル）ビニル］ピロリジン（8.02g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:0.64（6H,s）,0.87（9H,s）,1.91−
2.15（2H,m）,3.35−3.65（2H,m）,4.35−5.25（4H,
m）,6.35−6.80（2H,m）,7.05−7.35（7H,m）,7.63（1
H,dt,J＝1.79Hz,J＝7.68Hz）,8.55（1H,br d,J＝4.00H
z） 製造例７−２） 製造例２−２）と実質的に同様にして（2S,4R）−１
−ベンジルオキシカルボニル−４−（第三級ブチルジメ
チルシリルオキシ）−２−［（Ｅ）−２−（ピリジン−
２−イル）ビニル］ピロリジン（8.01g）を、メタノー
ル（80ml）中で濃塩酸（4.56ml）と反応させ、（2S,4
R）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ
−２−［（Ｅ）−２−（ピリジン−２−イル）ビニル］
ピロリジン（7.36g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.90−2.35（2H,m）,3.55−3.75（2
H,m）,4.40−5.25（4H,m）,6.35−6.75（2H,m）,7.00−
7.45（7H,m）,7.61（1H,dt,J＝1.82Hz,J＝7.69Hz）,8.5
2（1H,br d,J＝3.72Hz） 製造例７−３） 製造例２−３）と実質的に同様にして（2S,4R）−１
−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−
［（Ｅ）−２−（ピリジン−２−イル）ビニル］ピロリ
ジン（7.36g）を、酢酸エチル（70ml）中でトリエチル
アミン（4.11ml）および塩化メタンスルホニル（1.93m
l）と反応させ、（2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボ
ニル−４−メタンスルホニルオキシ−２−［（Ｅ）−２
−（ピリジン−２−イル）ビニル］ピロリジン（6.32
g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:2.10−2.26（1H,m）,2.45−2.70（1
H,m）,3.02（3H,s）,3.73（1H,dd,J＝4.32Hz,J＝12.9H
z）,3.90−4.15（1H,m）,4.65−5.35（4H,m）,6.40−6.
75（2H,m）,7.00−7.45（7H,m）,7.62（1H,dt,J＝1.81H
z,J＝7.68Hz）,8.55（1H,d,J＝4.09Hz） 製造例７−４） 製造例２−４）と実質的に同様にして（2S,4R）−１
−ベンジルオキシカルボニル−４−メタンスルホニルオ
キシ−２−［（Ｅ）−２−（ピリジン−２−イル）ビニ
ル］ピロリジン（6.31g）を、メタノール（120ml）中で
10％パラジウム炭（50％湿潤）（3.0g）と、さらには、
テトラヒドロフラン（60ml）と水（60ml）の混合物中で
塩化アリルオキシカルボニル（2.16ml）と反応させ、
（2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−メタン
スルホニルオキシ−２−［２−（ピリジン−２−イル）
エチル］ピロリジン（5.43g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.80−2.15（2H,m）,2.20−2.90（4
H,m）,3.03（3H,s）,3.45−4.20（3H,m）,4.59（2H,br
d,J＝5.43Hz）,5.15−5.40（3H,m）,5.80−6.05（1H,
m）,7.05−7.27（2H,m）,7.60（1H,dt,J＝1.83Hz,J＝7.
65Hz）,8.50（1H,br d,J＝4.20Hz） 製造例７−５） 製造例２−５）と実質的に同様にして（2R,4R）−１
−アリルオキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキ
シ−２−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］ピロリ
ジン（5.42g）を、N,N−ジメチルホルムアミド（100m
l）中でカリウム第三級ブトキシド（2.23g）およびチオ
酢酸（1.42ml）と反応させ、（2R,4S）−１−アリルオ
キシカルボニル−４−アセチルチオ−２−［２−（ピリ
ジン−２−イル）エチル］ピロリジン（4.41g）を得
る。
NMR（CDCl3,δ）:1.60−2.05（2H,m）,2.33（3H,s）,
2.30−2.90（4H,m）,3.16（1H,dd,J＝8.18Hz,J＝11.3H
z）,3.70−4.20（3H,m）,4.50−4.60（2H,m）,5.10−5.
35（2H,m）,5.70−6.00（1H,m）,7.00−7.25（2H,m）,
7.60（1H,dt,J＝1.82Hz,J＝7.66Hz）,8.51（1H,d,J＝4.
13Hz） 製造例８−１） 塩化オキサリル（1.75ml）とジクロロメタン（70ml）
の溶液に、ジメチルスルホキシド（2.99ml）を−40ない
し−50℃で撹拌しながら滴下し、混合物を同温度で５分
間撹拌する。その溶液に、（2S,4R）−１−ベンジルオ
キシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン（7g）のジク
ロロメタン（35ml）中の溶液を−40ないし−50℃で滴下
する。10分間撹拌後、トリエチルアミン（13.3ml）をそ
の溶液に滴下し、混合物を室温で30分間撹拌する。不溶
物を濾去し、濾液を1N塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム
水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去し
て残留物を得る。
一方、塩化（１−メチルイミダゾール−２−イル）メ
チルトリフェニルホスホニウム塩酸塩（8.28g）のテト
ラヒドロフラン（40ml）とジメチルスルホキシド（40m
l）との混合物中の溶液に、カリウム第三級ブトキシド
（4.30g）を０ないし５℃で撹拌しながら少しずつ加
え、混合物を同温度で30分間撹拌する。反応混合物を、
上記で得られた残留物のテトラヒドロフラン（70ml）中
の溶液に０℃で滴下し、混合物を同温度で２時間撹拌す
る。反応混合物に酢酸エチルを加える。有機層を分離
し、1N塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナ
トリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物をシリ
カゲル（250g）クロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサ
ンと酢酸エチルの混合物（1:2、V/V）で溶出する。目的
化合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去して、
（2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（第
三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［２−（１−
メチルイミダゾール−２−イル）ビニル］ピロリジン
（11.98g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:0.06（6H,s）,0.87（9H,s）,1.88−
2.04（1H,m）,2.45−2.65（1H,m）,3.25−3.70（4H,
m）,4.40−4.50（1H,m）,4.55−4.73（1H,m）,5.0−5.2
0（2H,m）,6.40−6.65（2H,m）,6.79（1H,s）,7.00（1
H,s）,7.10−7.35（5H,m） 製造例８−２） （2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−
（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［２−
（１−メチルイミダゾール−２−イル）ビニル］ピロリ
ジン（11.97g）のメタノール（80ml）中の溶液に、濃塩
酸（4.79ml）を室温で撹拌しながら加え、混合物を同温
度で一晩静置させる。反応混合物に、28％ナトリウムメ
トキシド−メタノール溶液（11.4ml）を氷冷下で撹拌し
ながら加え、生じた不溶物を濾去し、真空中で濾液から
溶媒を留去して残留物を得る。残留物をシリカゲル（20
0g）クロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノ
ールの混合物（9:1、V/V）で溶出する。目的化合物を含
む画分を集め、真空中で溶媒を留去して、（2S,4R）−
１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−
［２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）ビニル］
ピロリジン（5.47g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.93−2.05（1H,m）,2.06−2.30（1
H,m）,3.25（1H,s）,3.59（3H,m）,4.46（1H,br s）,4.
50−4.70（1H,m）,4.90−5.10（2H,m）,5.95−6.55（2
H,m）,6.77（1H,s）,6.95（1H,s）,7.10−7.35（5H,m） 製造例８−３） （2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒ
ドロキシ−２−［２−（１−メチルイミダゾール−２−
イル）ビニル］ピロリジン（5.45g）の酢酸エチル60m
l）とトリメチルアミン（3.01ml）との混合物中の溶液
に、氷冷下で撹拌しながら塩化メタンスルホニル（1.42
ml）を滴下し、混合物を同温度で１時間撹拌する。反応
混合物に、酢酸エチル（100ml）と水（50ml）を加え
る。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナ
トリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物をシリ
カゲル（150g）クロマトグラフィーに付し、ジクロロメ
タンとメタノールの混合物（19:1、V/V）で溶出する。
目的化合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去し
て、（2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−
メタンスルホニルオキシ−２−［２−（１−メチルイミ
ダゾール−２−イル）ビニル］ピロリジン（5.70g）を
得る。
NMR（CDCl3,δ）:2.09−2.23（1H,m）,2.45−2.70（1
H,m）,3.02（3H,s）,3.31−3.65（3H,m）,3.65−4.15
（2H,m）,4.60−4.80（1H,m）,4.95−5.30（3H,m）,6.1
0−6.60（2H,m）,6.81（1H,s）,7.00（1H,s）,7.10−7.
40（5H,m） 製造例８−４） （2S,4R）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−メ
タンスルホニルオキシ−２−［２−（１−メチルイミダ
ゾール−２−イル）ビニル−ピロリジン（5.70g）、濃
塩酸（2.34ml）と10％パラジウム炭（50％湿潤）（3.0
g）のメタノール（120ml）中の溶液を、水素の常圧下に
室温で４時間撹拌する。触媒を濾去し、真空中で濾液を
濃縮する。生じた残留物をテトラヒドロフラン（60ml）
と水（60ml）の混合物に溶解する。その溶液に、塩化ア
リルオキシカルボニル（1.94ml）のテトラヒドロフラン
（5ml）中の溶液を、4N水酸化ナトリウムでpH8ないし10
を保ちつつ氷冷下で滴下し、混合物を同温度で１時間撹
拌する。反応混合物を真空中で濃縮して残留物を得る。
残留物を酢酸エチル（100ml）に溶解し、溶液を飽和塩
化ナトリウム水溶液で二回洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物を
シリカゲル（150g）クロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルムとメタノール（19:1、V/V）で溶出する。目的化
合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去して、（2
R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−（１
−メチルイミダゾール−２−イル）エチル］−４−メタ
ンスルホニルオキシピロリジン（5.69g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.80−2.10（2H,m）,2.20−2.75（4
H,m）,3.03（3H,s）,3.48（4H,br s）,3.85−4.20（2H,
m）,4.55−4.65（2H,m）,5.17−5.35（3H,m）,5.82−6.
89（1H,m）,6.79（1H,s）,6.89（1H,s） 製造例８−５） カリウム第三級ブトキシド（2.32g）のN,N−ジメチル
ホルムアミド（25ml）中の溶液に、チオ酢酸（1.48ml）
を−10ないし−５℃で撹拌しながら滴下し、混合物を−
５ないし０℃で10分間撹拌する。（2R,4R）−１−アリ
ルオキシカルボニル−２−［２−（１−メチルイミダゾ
ール−２−イル）エチル］−４−メタンスルホニルオキ
シピロリジン（5.69g）のN,N−ジメチルホルムアミド
（55ml）中の溶液に、上記で得られた混合物を室温で撹
拌しながら加える。混合物を80ないし90℃で３時間撹拌
する。反応混合物を氷水（100ml）に注入し、酢酸エチ
ル（100ml）で三回抽出する。抽出物を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
真空中で溶媒を留去し、生じた残留物をシリカゲル（15
0g）クロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノ
ールの混合物（19:1、V/V）で溶出する。目的化合物を
含む画分を集め、真空中で溶媒を留去して、（2R,4S）
−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２
−［２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）エチ
ル］ピロリジン（3.20g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.64−1.80（1H,m）,1.86−2.05（1
H,m）,2.33（3H,s）,2.45−2.80（4H,m）,3.70（3H,
s）,3.0−4.20（3H,m）,4.56（2H,d,J＝5.51Hz）,5.15
−5.33（2H,m）,5.80−6.01（1H,m）,6.79（1H,d,J＝1.
23Hz）,6.90（1H,d,J＝1.23Hz） 製造例９−１） （2S,4R）−１−ベンジル−４−（第三級ブチルジメ
チルシリルオキシ）−２−メトキシカルボニルピロリジ
ン（20g）のトルエン（100ml）中の溶液に、水素化ジイ
ソブチルアルミニウム（トルエン中の1.02M溶液）（112
ml）を、−60℃以下で撹拌しながら滴下し、混合物を同
温度で１時間撹拌する。反応混合物に、エタノール（2
0.1ml）を、−60℃以下で撹拌しながら滴下する。同温
度で30分間撹拌後、5N水酸化ナトリウム水溶液を注意深
く加える。この溶液を、さらに冷却することなく、温度
が20℃に達するまで撹拌する（約1.5時間）。反応混合
物を10分間静置させる。有機層を分離し、水（100ml）
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶
媒を留去して、（2R,4S）−１−ベンジル−２−ホルミ
ル−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリ
ジン（約40ml）のトルエン中の溶液を得る。
この化合物を次の行程の原料化合物として直ちに使用
する。
製造例９−２） 臭化メチルトリフェニルホスホニウム（1.07g）の懸
濁液に、カリウム第三級ブトキシド（337mg）を、氷冷
下で撹拌しながら少しずつ加える。混合物を室温で２時
間撹拌する。氷浴で冷却した溶液に、トルエン（2ml）
中の（2S,4R）−１−ベンジル−２−ホルミル−４−
（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン（0.
92g）を滴下し、混合物を同温度で１時間撹拌する。反
応混合物を水（10ml）と酢酸エチル（20ml）の混合物に
注入する。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶
媒を留去して残留物を得る。その残留物に、ｎ−ヘキサ
ン（30ml）を加える。生じた沈殿物を濾去し、真空中で
濾液から溶媒を留去する。生じた残留物をシリカゲル
（1g）クロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸
エチルの混合物（5:1、v/v）で溶出する。目的化合物を
含む画分を集め、真空中で溶媒を留去して、（2S,4R）
−１−ベンジル−２−ビニル−４−（第三級ブチルジメ
チルシリルオキシ）ピロリジン（765mg）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:0.02（3H,s）,0.03（3H,s）,0.86
（9H,s）,1.84−1.92（2H,m）,2.09−2.16（1H,dd,J＝
9.7Hz,5.5Hz）,3.11−3.24（3H.m）,4.01（1H,d,J＝13.
0Hz）,4.26−4.37（1H,m）,5.16（1H,dd,J＝15.7Hz,1.9
Hz）,5.23（1H,m）,5.64−5.82（1H,m）,7.18−7.32（5
H,m） 製造例10−１） （2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−（第
三級ブチル−ジメチルシリルオキシ）−２−（２−ヒド
ロキシエチル）ピロリジン（5.0g）と濃塩酸（2.53ml）
のメタノール（25ml）中の溶液を、氷冷下で10分間撹拌
し、次に室温で１時間撹拌する。０℃に冷却した反応混
合物に、メタノール溶液中の28％ナトリウムメトキシド
（5.84ml）を加える。生じた沈殿物を濾去し、真空中で
濾液から溶媒を留去し、残留物を得る。その残留物をジ
クロロメタン（15ml）に溶解し、溶液を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去して残留物を得
る。その残留物をｎ−ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥
して、（2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−
ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン
（3.10g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.60−1.75（2H,m）,1.77−1.95（1
H,m）,2.05−2.30（1H,m）,2.65−2.95（1H,m）,3.35−
3.75（4H,m）,3.85−4.10（1H,m）,4.15−4.50（2H,
m）,4.60（2H,m）,5.15−5.40（2H,m）,5.84−6.04（1
H,m） 製造例10−２） （2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒド
ロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（8.
28g）とトリエチルアミン（11.3ml）のジクロロメタン
（46ml）中の溶液に、塩化メタンスルホニル（6.26ml）
を、氷冷却下で撹拌しながら滴下し、混合物を同温度で
１時間撹拌する。反応混合物に、水（40ml）を加える。
有機層を分離し、次に1N塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水
溶液と10％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去して、（2R,4
R）−１−アリルオキシカルボニル−４−メタンスルホ
ニルオキシ−２−（２−メタンスルホニルオキシエチ
ル）ピロリジン（10.32g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.80−2.70（4H,m）,3.04（3H,s）,
3.05（3H,s）,3.45−3.70（1H,m）,3.90−4.45（4H,
m）,4.55−4.70（2H,m）,5.15−5.40（3H,m）,5.80−6.
05（1H,m） 製造例10−３） （2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−メタ
ンスルホニルオキシ−２−（２−メタンスルホニルオキ
シエチル）ピロリジン（5.35g）のN,N−ジメチルホルム
アミド（54ml）中の溶液に、イミダゾール（1.18g）と
カリウム第三級ブトキシド（1.78g）を、氷冷下で撹拌
しながら加える。混合物を40ないし45℃で40分間撹拌す
る。反応混合物を水（100ml）に注入し、ジクロロメタ
ン（80ml）で抽出する。次に抽出物を水（50ml）と10％
塩化ナトリウム水溶液（50ml）で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去して、（2R,4
R）−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−（イミ
タゾール−１−イル）エチル］−４−メタンスルホニル
オキシピロリジンを得る。
この化合物を次の行程の原料化合物として直ちに使用
する。
製造例11−１） 水素化ナトリウム（60％油状物、1.11g）のN,N−ジメ
チルホルムアミド（100ml）中の懸濁液に、４−ホルミ
ルピペラジン−２−オン（3.56g）を、氷冷下で撹拌し
ながら加え、混合物を室温で１時間撹拌する。混合物
に、N,N−ジメチルホルムアミド（20ml）中の（2S,4R）
−１−アリルオキシカルボニル−２−メタンスルホニル
オキシメチル−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキ
シピロリジン（9.94g）を、氷冷下で撹拌しながら加
え、混合物を60℃で２時間撹拌する。
反応混合物を氷冷により冷却し、それに水と酢酸エチ
ルを加える。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去する。生
じた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、
クロロホルムとメタノールの混合物（30:1、v/v）で溶
出して、（2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４
−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（４−
ホルミル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチルピ
ロリジン（11.74g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:0.00（6H,s）,0.80（9H,s）,1.82−
1.91（2H,m）,3.37−3.74（8H,m）,3.98−4.38（4H,
m）,4.50−4.52（2H,m）,5.12−5.28（2H,m）,5.77−5.
93（1H,m）,8.03（1H,s） 製造例11−２） （2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−（第
三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（４−ホルミ
ル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチルピロリジ
ン（11.74g）のテトラヒドロフラン（100ml）中の溶液
に、フッ化ｎ−テトラブチルアンモニウムを、氷冷下で
撹拌しながら加え、混合物を同温度で１時間撹拌する。
混合物に水を加え、その混合物から真空中で溶媒を留去
する。エタノールを残留物に加え、混合物を60℃で20分
間撹拌する。混合物を濾過し、真空中で濾液から溶媒を
留去する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製し、クロロホルムとメタノールの混合物（9:1、v
/v）で溶出して、（2S,4R）−１−アリルオキシカルボ
ニル−２−（４−ホルミル−２−オキソピペラジン−１
−イル）メチル−４−ヒドロキシピロリジン（11.38g）
を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.99−2.04（2H,m）,3.32−3.77（7
H,m）,4.03−4.28（3H,m）,4.56（4H,m）,5.19−5.34
（3H,m）,5.86−6.00（1H,m）,8.09（1H,s） 製造例11−３） （2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル−２−（４
−ホルミル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル
−４−ヒドロキシピロリジン（11.38g）の酢酸エチル
（110ml）中の溶液にトリエチルアミン（5.6ml）と塩化
メタンスルホニル（3.11ml）を、氷冷下で撹拌しながら
加え、混合物を同温度で１時間撹拌する。混合物に水を
加え、その混合物から真空中で溶媒を留去する。残留物
にテトラヒドロフランを加え、その混合物を50℃で20分
間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去して、（2S,4R）−
１−アリルオキシカルボニル−２−（４−ホルミル−２
−オキソピペラジン−１−イル）メチル−４−（メタン
スルホニルオキシ）ピロリジン（14.2g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.58−1.66（2H,m）,2.19（1H,m）,
2.40（1H,m）,3.07（3H,s）,3.09−3.97（7H,m）,4.05
−4.49（2H,m）,4.90−4.95（2H,m）,5.22−5.83（3H,
m）,5.83−5.94（1H,m）,8.10（1H,d,J＝2.3Hz） 製造例11−４） （2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル−２−（４
−ホルミル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル
−４−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジン（14.2
g）のメタノール（60ml）中の溶液に、濃塩酸（12.2m
l）を、氷冷下で撹拌しながら加え、混合物を同温度で1
0時間撹拌する。混合物を５℃に冷却し、それに28％ナ
トリウムメトキシドメタノール溶液（28.2ml）を加え
る。混合物を濾過し、真空中で濾液から溶媒を留去す
る。残留物にクロロホルムを加える。混合物を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去して、（2
S,4R）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−オキ
ソピペラジン−１−イル）メチル−４−（メタンスルホ
ニルオキシ）ピロリジン（6.54g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.61−1.69（2H,m）,2.30−2.32（2
H,m）,3.04（3H,s）,3.08−3.69（7H,m）,3.89−3.95
（1H,m）,4.24−4.30（1H,m）,4.59−4.61（2H,m）,5.2
2−5.35（3H,m）,5.89−5.95（1H,m） 製造例11−５） （2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２
−オキソピペラジン−１−イル）メチル−４−（メタン
スルホニルオキシ）ピロリジン（6.37g）のジクロロメ
タン（60ml）中の溶液に、N,N−ジイソプロピル−Ｎ−
エチルアミン（3.38ml）とヨウ化メチル（1.64ml）を、
氷冷下で撹拌しながら加え、混合物を冷蔵庫に12時間静
置させる。真空中で混合物から溶媒を留去する。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、
酢酸エチル、メタノールとイソプロピルアミンの混合物
（10:1:0.3、v/v/v）で溶出し、（2S,4R）−１−アリル
オキシカルボニル−２−（２−オキソ−４−メチルピペ
ラジン−１−イル）メチル−４−（メタンスルホニルオ
キシ）ピロリジン（3.19g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:2.19−2.34（5H,m）,2.66（2H,m）,
3.03（3H,s）,3.12（2H,s）,3.37−3.95（6H,m）,4.24
（1H,m）,4.59−4.62（2H,m）,5.21−5.35（3H,m）,5.8
7−6.00（1H,m） 製造例11−６） カリウム第三級ブトキシド（1.24g）のN,N−ジメチル
ホルムアミド（15ml）中の溶液に、チオ酢酸（0.85ml）
を、氷冷下で撹拌しながら滴下する。混合物を同温度で
30分間撹拌する。（2S,4R）−１−アリルオキシカルボ
ニル−２−（２−オキソ−４−メチルピペラジン−１−
イル）メチル−４−（メタンスルホニルオキシ）ピロリ
ジン（3.19g）のN,N−ジメチルホルムアミド（15ml）中
の溶液に、上記で得られた混合物を、室温で撹拌しなが
ら加える。混合物を80ないし90℃で1.5時間撹拌する。
混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出する。有機層を
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空
中で溶媒を留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製し、クロロホルムとメタノール
（20:1、v/v）の混合物で溶出して、（2S,4S）−４−ア
セチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−
オキソ−４−メチルピペラジン−１−イル）メチルピロ
リジン（3.24g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.85−2.01（1H,m）,2.33（3H,s）,
2.43（3H,s）,2.43−2.54（1H,m）,2.65（2H,m）,3.13
−3.48（6H,m）,3.84（2H,m）,4.12（2H,m）,4.60（2H,
m）,5.20−5.35（2H,m）,5.84−6.00（1H,m） 製造例12−１） 製造例11−１）と実質的に同様にして（2S,4R）−１
−アリルオキシカルボニル−４−（第三級ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−２−メタンスルホニルオキシ）メチ
ルピロリジン（1.0g）を、N,N−ジメチルホルムアミド
（12ml）中で４−アリルオキシカルボニル−２−オキソ
ピペラジン（515mg）および水素化ナトリウム（60％油
状物、112mg）と反応させて、（2S,4R）−１−アリルオ
キシカルボニル−２−（４−アリルオキシカルボニル−
２−オキソピペラジン−１−イル）メチル−４−（第三
級ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン（0.77g）
を得る。
NMR（CDCl3,δ）:0.01（6H,s）,0.80（9H,s）,1.88
（2H,t,J＝5.6Hz）,3.36−3.40（4H,m）,3.54−3.67（4
H,m）,4.04−4.16（3H,m）,4.34−4.37（1H,m）,4.51−
4.58（4H,m）,5.13−5.31（4H,m）,5.78−5.95（2H,m） 製造例12−２） 製造例11−２）と実質的に同様にして（2S,4R）−１
−アリルオキシカルボニル−２−（４−アリルオキシカ
ルボニル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル−
４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシピロリジン
（3.95g）を、メタノール（40ml）中で濃塩酸（0.82m
l）と反応させ、（2S,4R）−１−アリルオキシカルボニ
ル−２−（４−アリルオキシカルボニル−２−オキソピ
ペラジン−１−イル）メチル−４−ヒドロキシピロリジ
ン（3.01g）を得る。
この化合物を次の行程の原料化合物として直ちに使用
する。
製造例12−３） 製造例11−３）と実質的に同様にして（2S,4R）−１
−アリルオキシカルボニル−２−（４−アリルオキシカ
ルボニル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）メチル
−４−ヒドロキシピロリジン（3.01g）を、酢酸エチル
（40ml）中で塩化メタンスルホニル（0.76ml）およびト
リエチルアミン（1.49ml）と反応させて、（2S,4R）−
１−アリルオキシカルボニル−２−（４−アリルオキシ
カルボニル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル
−４−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジン（3.63
g）を得る。
この化合物を次の行程の原料化合物として直ちに使用
する。
製造例12−４） 製造例11−６）と実質的に同様にして（2S,4R）−１
−アリルオキシカルボニル−２−（４−アリルオキシカ
ルボニル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル−
４−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジン（3.63g）
を、チオ酢酸（0.82ml）および水素化ナトリウム（60％
油状物、0.42g）と反応させて、（2S,4S）−４−アセチ
ルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２−（４−アリ
ルオキシカルボニル−２−オキソピペラジン−１−イ
ル）メチルピロリジン（2.41g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.84−1.95（1H,m）,2.34（3H,s）,
2.47−2.54（1H,m）,3.24（1H,dd,J＝6.9Hz,11.4Hz）,
3.47−4.17（11H,m）,4.56−4.64（4H,m）,5.21−5.37
（4H,m）,5.86−6.01（4H,m） 製造例13−１） ２−ブロモピリジン（21.9g）のテトラヒドロフラン
（310ml）中の溶液に、ヘキサン（78ml）中のｎ−ブチ
ルリチウム（1.65N）を−60℃で滴下する。15分間撹拌
後、（2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−
（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−ホルミル
ピロリジン（31g）を−60℃で滴下する。30分間撹拌
後、反応混合物に水を加えて反応を停止させ、酢酸エチ
ルで三回抽出する。合わせた有機層を水と食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去す
る。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
して、１−｛（2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル
−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジ
ン−２−イル｝−１−（ピリジン−２−イル）メタノー
ル（13.3g）を得る。
IR（ニート）:3400,690,1590,1400cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.05（6H,s）,0.85（9H,s）,1.50−
2.20（2H,m）,3.40−3.60（2H,m）,4.32−4.45（1H,
m）,4.50−4.70（3H,m）,5.20−5.45（3H,m）,5.86−6.
03（1H,m）,7.18−7.42（2H,m）,7.66−7.74（1H,m）,
8.50−8.60（1H,m） 製造例13−２） １−｛（2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４
−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−
２−イル｝−１−（ピリジン−２−イル）メタノール
（19.82g）とトリフェニルホスフィン（21.2g）のテト
ラヒドロフラン（400ml）中の溶液に、テトラブロモメ
タン（25.1g）を室温で少しずつ加える。反応混合物を
２時間撹拌し、一晩静置する。濾過後、減圧下で濾液か
ら溶媒を留去する。残留物のジメチルホルムアミド（20
0ml）と酢酸（60ml）中の溶液に、30℃で亜鉛末（16.5
g）を少しずつ加える。この後、混合物を室温で１時間
撹拌し、次に重炭酸ナトリウム（84g）水溶液で中和
し、酢酸エチルで三回抽出する。合わせた有機層を食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒
を留去して、（2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル
−１−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−
（２−ピリジルメチル）ピロリジン（17.7g）を得る。
IR（ニート）:1745,1680,1580,1400cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.00（6H,s）,0.83（9H,s）,1.60−
2.20（3H,m）,2.83−3.10（1H,m）,3.10−3.60（2H,
m）,4.00−4.10（1H,m）,4.10−4.48（1H,m）,4.48−4.
78（2H,m）,5.10−5.40（2H,m）,5.80−6.08（1H,m）,
7.00−7.40（2H,m）,7.50−7.90（1H,m）,8.48−8.72
（1H,m） 製造例13−３） （2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三
級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（２−ピリジルメ
チル）ピロリジン（4.88g）のアセトニトリル（50ml）
中の溶液に、室温で濃塩酸（3.3ml）を滴下する。反応
混合物を５時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で
中和し、酢酸エチルで希釈する。有機層を分離し、食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒
を留去して、（2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル
−４−ヒドロキシ−２−（２−ピリジルメチル）ピロリ
ジン（2.46g）を得る。一方、水溶液層をクロロホルム
で五回抽出する。合わせたクロロホルム層を食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去
して、（2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−
ヒドロキシ−２−（２−ピリジルメチル）ピロリジン
（0.23g）を得る。
IR（ニート）:3350,1670,1590,1400cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.80−2.20（2H,m）,2.91（1H,dd,J
＝8.7および12.9Hz）,3.35（1H,dd,J＝4.6および11.7H
z）,3.20−3.70（2H,m）,4.20−4.53（2H,m）,4.53−4.
70（2H,m）,5.10−5.40（2H,m）,5.80−6.10（1H,m）,
7.00−7.33（2H,m）,7.50−7.80（1H,m）,8.40−8.60
（1H,m） 製造例13−４） （2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒド
ロキシ−２−（２−ピリジルメチル）ピロリジン（1.0
g）、チオ安息香酸（973μｌ）とトリフェニルホスフィ
ン（1.30g）のテトラヒドロフラン（20ml）中の溶液
に、アゾジカルボン酸ジエチル（1.2ml）を０℃で滴下
する。反応混合物を30分間撹拌し、水と酢酸エチルで希
釈する。水層を分離し、酢酸エチルで二回抽出する。合
わせた有機層を水（二回）と食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、（2R,4
S）−１−アリルオキシカルボニル−４−ベンゾイルチ
オ−２−（２−ピリジルメチル）ピロリジン（1.34g）
を得る。
IR（ニート）:1680,1660,1580,1400cm-1 製造例14−１） 製造例13−１）と実質的に同様にして１−｛（2S,4
R）−１−アリルオキシカルボニル−４−（第三級ブチ
ルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−イル｝−１
−（ピリジン−３−イル）メタノールを得る。
NMR（CDCl3,δ）:0.05（6H,s）,0.83（9H,s）,1.5−
2.1（3H,m）,3.3−3.7（2H,m）,4.0−4.5（2H,m）,4.5
−4.8（2H,m）,5.2−5.4（2H,m）,5.8−6.2（1H,m）,7.
2−7.4（1H,m）,7.6−7.9（1H,m）,8.5−8.7（2H,m） 製造例14−２） 製造例13−２）と実質的に同様にして（2R,4R）−１
−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチル
シリルオキシ−２−（３−ピリジルメチル）ピロリジン
を得る。
NMR（CDCl3,δ）:0.00（6H,s）,0.84（9H,s）,1.7−
2.2（2H,m）,2.7−3.6（4H,m）,4.0−4.4（2H,m）,4.6
−4.8（2H,m）,5.2−5.4（2H,m）,5.9−6.1（1H,m）,7.
2−7.4（1H,m）,7.4−7.6（1H,m）,8.4−8.7（2H,m） 製造例14−３） 製造例13−３）と実質的に同様にして（2R,4R）−１
−アリルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−（３
−ピリジルメチル）ピロリジンを得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.7−2.1（2H,m）,2.7−2.9（1H,
m）,3.1−3.4（3H,m）,4.2−4.3（2H,m）,4.5−4.7（2
H,m）,5.2−5.4（2H,m）,5.8−6.1（1H,m）,7.2−7.4
（1H,m）,7.4−7.6（1H,m）,8.3−8.6（2H,m） 製造例14−４） 製造例13−４）と実質的に同様にして（2R,4S）−１
−アリルオキシカルボニル−４−ベンゾイルチオ−２−
（３−ピリジルメチル）ピロリジンを得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.7.1.9（2H,m）,2.2−3.0（2H,
m）,3.2−3.4（2H,m）,4.0−4.2（2H,m）,4.6−4.7（2
H,m）,5.2−5.4（2H,m）,5.9−6.1（1H,m）,7.2−7.8
（6H,m）,7.9−8.0（2H,m）,8.4−8.5（2H,m） 製造例15−１） ４−ブロモピリジン塩酸塩（18.57g）のエチルエーテ
ル（50ml）と水（50ml）中の溶液を水（50ml）中の炭酸
水素ナトリウムで中和する。10分間撹拌後、混合物をエ
チルエーテルで三回抽出する。合わせた有機層を食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を
留去して残留物を得る。残留物のエチルエーテル（300m
l）中の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中
の1.68N溶液）（63ml）を−60℃で加える。この後、混
合物を−78℃で30分間撹拌する。次に、（2S,4R）−１
−ベンジル−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ）−２−ホルミルピロリジン（30.52g）を、混合物に
−60℃で滴下する。この滴下後、混合物を−70℃で30分
間撹拌し、室温まで加温する。反応混合物に水を加えて
反応を停止させ、酢酸エチルで三回抽出する。合わせた
有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下で溶媒を留去する。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル:n−ヘキサン＝3:
7ないし1:1で溶出して、１−｛（2S,4R）−１−ベンジ
ル−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリ
ジン−２−イル｝−１−（４−ピリジル）メタノール
（14.68g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:0.00−0.07（6H,m）,0.85（4.5H,
s）,0.91（4.5H,s）,1.2−1.9（1H,m）,2.0−2.1（1H,
m）,2.4−2.6（1H,m）,3.0−4.8（6H,m）,7.1−7.4（7
H,m）,8.5−8.6（2H,m） 製造例15−２） １−｛（2S,4R）−１−ベンジル−４−（第三級ブチ
ルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−イル｝−１
−（４−ピリジル）メタノール（32.73g）のエタノール
（300ml）中の溶液に、酢酸（9.4ml）と水酸化パラジウ
ム炭（10g）を加える。混合物を水素雰囲気中、室温で
６時間激しく撹拌する。パラジウム触媒を濾去し、エタ
ノールで洗浄する。合わせた有機層から減圧下で溶媒を
留去して残留物を得る。残留物の水（300ml）とテトラ
ヒドロフラン（THF）（300ml）中の溶液に、クロロギ酸
アリル（9.6ml）を、pH9ないし10にて０℃で滴下する。
混合物を０℃で１時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル
で三回抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、
（酢酸エチル:n−ヘキサン＝7:3で溶出し）、１−｛（2
S,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−（第三級ブ
チルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−イル｝−
１−（４−ピリジル）メタノール（21.74g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:0.00（6H,m）,0.82（9H,s）,1.4−
2.0（3H,m）,3.0−3.7（2H,m）,4.0−4.4（2H,m）,4.5
−4.8（2H,m）,5.1−5.4（2H,m）,5.8−6.1（1H,m）,7.
2−7.4（2H,m）,8.5−8.6（2H,m） 製造例15−３） 製造例13−２）と実質的に同様にして（2R,4R）−１
−アリルオキシカルボニル−４−（第三級ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−２−（４−ピリジルメチル）ピロリ
ジンを収率89％で得る。
NMR（CDCl3,δ）:0.00（6H,s）,0.83（9H,s）,1.6−
2.0（2H,m）,2.7−2.9（1H,m）,3.0−3.5（3H,m）,4.1
−4.4（2H,m）,4.6−4.7（2H,m）,5.1−5.4（2H,m）,5.
8−6.1（1H,m）,7.0−7.2（2H,m）,8.5−8.6（2H,m） 製造例15−４） 製造例13−３）と実質的に同様にして（2R,4R）−１
−アリルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−（４
−ピリジルメチル）ピロリジンを収率68％で得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.6−1.9（2H,m）,2.3−2.6（1H,
m）,2.77（1H,dd,J＝12.7Hz,8.8Hz）,3.0−3.3（1H,
m）,3.33（1H,dd,J＝11.9Hz,4.3Hz）,3.4−3.7（1H,
m）,4.1−4.4（2H,m）,4.5−4.7（2H,m）,5.1−5.4（2
H,m）,5.8−6.1（1H,m）,7.0−7.1（2H,m）,8.48（2H,
d,J＝6.0Hz） 製造例15−５） 製造例13−４）と実質的に同様にして（2R,4S）−１
−アリルオキシカルボニル−４−ベンゾイルチオ−２−
（４−ピリジルメチル）ピロリジンを定量的に得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.6−1.9（1H,m）,2.2−2.6（1H,
m）,2.80（1H,dd,J＝13.0Hz,9.6Hz）,3.2−3.6（2H,
m）,4.0−4.3（3H,m）,4.6−4.7（2H,m）,5.2−5.4（2
H,m）,5.8−6.1（1H,m）,7.0−7.1（2H,m）,7.5−8.0
（5H,m）,8.4−8.6（2H,m） 製造例16−１） Ｎ−メチルイミダゾール（84.0ml）のテトラヒドロフ
ラン（1.25l）中の溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリ
チウム（1.56N、500mlと1.60N、120ml）を、−65℃以下
の温度を保ちつつ滴下する。30分間撹拌後、混合物に、
（2S,4R）−１−ベンジル−４−（第三級ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−２−ホルミルピロリジン（259g）の
THF（1.25l）中の溶液を、−65ないし−60℃で30分間滴
下する。混合物を、−60ないし０℃で1.5時間撹拌し、
さらに、０ないし５℃で30分間撹拌する。反応混合物
を、冷水（5l）と酢酸エチル（5l）の混合物に注入す
る。有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。残留物に酢
酸エチル（180ml）とｎ−ヘキサン（620ml）を加える。
沈殿物を濾過により集めて、１−｛（4R）−１−ベンジ
ル−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリ
ジン−２−イル｝−１−［１−メチルイミダゾール−２
−イル］メタノール（480g）の異性体Ａを得る。真空中
で濾液から溶媒を留去する。残留物をシリカゲル（2.6k
g、溶出剤;AcOEt:n−hexan＝3:2ないし10:0）クロマト
グラフィーに付し、溶出物から溶媒を留去して、17％の
異性体Ａを含む上記化合物の異性体Ｂ（147.4g）を固形
物として得る。
異性体B: NMR（CDCl3,δ）:0.01,0.02（合計6H,各ｓ）,0.86（9
H,s）,1.84−2.04（2H,m）,2.57（1H,dd,J＝3.3Hz,7.8H
z）,2.97（1H,dd,J＝4.7Hz,6.4Hz）,3.66（3H,s）,3.80
および4.10（2H,ABq,J＝13.0Hz）,3.81−3.91（1H,m）,
4.18−4.25（1H,m）,4.41（1H,d,J＝5.6Hz）,6.79（1H,
d,J＝1.2Hz）,6.93（1H,d,J＝1.2Hz）,7.20−7.30（5H,
m） APCI−質量分析（m/z）:402（MH+） 異性体A: NMR（CDCl3,δ）:0.02,0.03（6H,s）,0.85（9H,s）,
2.17−2.31（1H,m）,1.89−2.03（1H,m）,2.42（1H,dd,
J＝6.3Hz,9.6Hz）,3.13（1H,dd,J＝5.4Hz,9.6Hz）,3.44
−3.51（2H,m）,3.57および3.88（2H,ABq,J＝13.1Hz）,
3.67（3H,s）,4.22−4.34（1H,m）,4.70（1H,d,J＝3.6H
z）,6.79（1H,d,J＝1.2Hz）,6.96（1H,d,J＝1.2Hz）,7.
22−7.37（5H,m） APCI−質量分析（m/z）:402（MH+） 製造例16−２） 製造例16−１）で得た異性体Ｂ（55.0g）のジクロロ
メタン（1.1l）中の溶液に、塩化チオニル（11.0ml）
を、−10ないし−７℃で20分間撹拌しながら滴下する。
混合物を同温度で20分間、さらに−７ないし５℃で１時
間撹拌する。反応混合物にチオフェノール（15.4ml）
を、３ないし６℃で５分間滴下し、混合物を同温度で１
時間撹拌する。反応混合物にトリエチルアミン（9.53ml
x 2）を３ないし６℃で加える。30分間撹拌後、水（50
0ml）を反応混合物に加える。分離有機層を食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。残
留物をシリカゲルカラム（2kg、溶出剤;CHCl3:MeOH＝5
0:1ないし30:1）クロマトグラフィーに付し、溶媒を留
去して、（2S,4R）−１−ベンジル−４−第三級ブチル
ジメチルシリルオキシ−２−｛１−（１−メチルイミダ
ゾール−２−イル）−１−（フェニルチオ）メチル｝ピ
ロリジン（48.6g）の異性体Ｂを、非晶質固形物として
得る。
NMR（CDCl3,δ）:0.02,0.05（合計6H,各ｓ）,0.87（9
H,s）,2.15−2.44（3H,m）,3.03（1H,dd,J＝4.8Hz,10.1
Hz）,3.25（3H,s）,3.55および3.71（2H,ABq,J＝13.1H
z）,4.23（1H,d,J＝6.5Hz）,4.29−4.40（1H,m）,6.61
（1H,d,J＝1.2Hz）,6.96（1H,J＝1.2Hz）,7.06−7.32
（10H,m） APCI−質量分析（m/z）:494（MH+） 製造例16−３） ラネーニッケル（NDT−90、710ml）とアセトン（300m
l）の懸濁液に、窒素雰囲気下にて製造例16−２）で得
た異性体Ｂのアセトン（500ml）溶液を加える。混合物
を撹拌し、還流下で1.5時間加熱する。冷却後、ラネー
ニッケルを濾去し、アセトン（500ml x 5）で洗浄す
る。濾液と洗液を合わせ、真空中で溶媒を留去する。残
留物をシリカゲル（1.2kg、溶出剤;CHCl3:MeOH＝30:1）
クロマトグラフィーに付し、溶媒を留去して、（2R,4
R）−１−ベンジル−４−（第三級ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−２−｛（１−メチルイミダゾール−２−イ
ル）メチル｝ピロリジン（23.8g）を油状物として得
る。
NMR（CDCl3,δ）:0.00,0.09（合計9H,各ｓ）,0.86（9
H,s）,1.88−1.95（2H,m）,2.28（1H,dd,J＝5.7Hz,9.8H
z）,2.68（1H,dd,J＝8.4Hz,14.6Hz）,2.94（1H,dd,J＝
4.8Hz,14.6Hz）,3.13（1H,dd,J＝5.7Hz,9.8Hz）,3.21−
3.36（1H,m）,3.44および3.92（2H,ABq,J＝13.1Hz）,3.
55（3H,s）,4.25−4.34（1H,m）,6.77（1H,d,J＝1.2H
z）,6.94（1H,d,J＝1.2Hz）,7.21−7.33（5H,m） APCI−質量分析（m/z）:386（MH+） 製造例16−４） （2R,4R）−１−ベンジル−４−（第三級ブチルジメ
チル−シリルオキシ）−２−｛（１−メチルイミダゾー
ル−２−イル）メチル｝ピロリジン（23.7g）のメタノ
ール（240ml）中の溶液に、蟻酸アンモニウム（15.5g）
と10％パラジウム炭（Pd−Ｃ）（湿潤7.1g）を加える。
混合物を1.5時間還流する。冷却後、10％Pd−Ｃを濾去
する。濾液から溶媒を留去する。残留物にジクロロメタ
ン（300ml）を加え、沈殿した過剰蟻酸アンモニウムを
濾去する。真空中で濾液から溶媒を留去し、（2R,4R）
−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−
｛（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル｝ピロ
リジンギ酸塩（20.1g）を油状物として得る。
NMR（CDCl3,δ）:0.01（6H,s）,0.81（9H,s）,1.96−
2.03（2H,m）,2.99−3.11（2H,m）,3.32（1H,dd,J＝8.0
Hz,16.2Hz）,3.50−3.63（1H,m）,3.57（3H,s）,4.18−
4.29（1H,m）,4.50−4.51（1H,m）,6.76（1H,d,J＝1.3H
z）,6.82（1H,d,J＝1.3Hz）,8.40（1H,s）,8.90（2H,br
s） APCI−質量分析（m/z）:296（MH+−HCOOH） 製造例16−５） （2R,4R）−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ）−２−｛（１−メチルイミダゾール−２−イル）メ
チル｝ピロリジンギ酸塩（20.0g）のテトラヒドロフラ
ン（300ml）と水（200ml）中の溶液に、5N水酸化ナトリ
ウム水溶液でpH9.0ないし9.5となるように調整しなが
ら、−３ないし１℃で10分間以上クロロギ酸アリル（7.
45ml）のTHF（20ml）中の溶液を滴下する。混合物を同
温度で50分間撹拌する。反応混合物に、酢酸エチル（60
0ml）と氷水（400ml）を加える。有機層を分離し、水層
を酢酸エチル（100ml）で抽出する。合わせた有機層を
水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空
中で溶媒を留去して、（2R,4R）−１−アリルオキシカ
ルボニル−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）
−２−｛（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチ
ル｝ピロリジン（20.5g）を油状物として得る。
NMR（CDCl3,δ）:0.02（6H,s）,0.83（9H,s）,1.84−
1.97（1H,m）,2.18−2.30（1H,m）,2.84（1H,dd,J＝8.8
Hz,14.3Hz）,3.30−3.36（2H,m）,3.65（3H,s）,4.10−
4.23（2H,m）,4.62（2H,m）,5.19−5.35（2H,m）,5.85
−6.10（1H,m）,6.80（1H,s）,6.91（1H,s） APCI−質量分析（m/z）:380（MH+） 製造例16−６） 製造例13−３）と同様にして（2R,4R）−１−アリル
オキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−｛（１−メチ
ルイミダゾール−２−イル）メチル｝ピロリジン（12.0
g）を収率84.2％で得る。
NMR（CDCl3,δ）:2.00−2.06（1H,m）,2.23−2.32（1
H,m）,2.70−2.82（1H,m）,3.15−3.58（3H,m）,3.68
（3H,s）,4.18（1H,m）,4.43−4.48（1H,m）,4.60−4.6
3（2H,m）,5.20−5.36（2H,m）,5.86−6.05（1H,m）,6.
80（1H,d,J＝1.2Hz）,6.87（1H,d,J＝1.2Hz） APCI−質量分析（m/z）:266（MH+） 製造例16−７） 製造例13−４）と同様にして（2R,4S）−１−アリル
オキシカルボニル−４−ベンゾイルチオ−２−｛（１−
メチルイミダゾール−２−イル）メチル｝ピロリジン
（2.0g）を収率68.8％で得る。
NMR（CDCl3,δ）:2.10−2.39（1H,m）,2.42−2.73（1
H,m）,2.92（1H,dd,J＝10.1Hz,15.6Hz）,3.32（1H,dd,J
＝6.3Hz,10.8Hz）,3.36−3.70（2H,m）,3.68（3H,s）,
4.03−4.38（3H,m）,4.57−4.71（2H,m）,5.21−5.37
（2H,m）,5.86−5.97（1H,m）,6.81（1H,d,J＝1.2Hz）,
6.93（1H,d,J＝1.2Hz）,7.40−7.69（5H,m） APCI−質量分析（m/z）:386（MH+） 製造例17−１） ジクロロメタン（1l）中の臭素（50.2ml）と無水炭酸
ナトリウム（206.8g）の撹拌混合物に、Ｎ−メチルピラ
ゾール（80g）のジクロロメタン（100ml）中の溶液を０
ないし５℃で加える。同温度で１時間撹拌後、混合物を
室温でさらに１時間撹拌し、氷冷する。反応混合物に、
水（1l）を加える。ジクロロメタン層を分離し、水層を
ジクロロメタンで二回抽出する。合わせた有機層を水と
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で
溶媒を留去する。生じた残留物を真空中で蒸留して、４
−ブロモ−１−メチルピラゾール（150.6g）を得る。
bp:82（20mmHg） IR（ニート）:3100,2930cm-1 NMR（CDCl3,δ）:3.89（3H,s）,7.38（1H,s）,7.44
（1H,s） APCI−質量分析（m/z）:161,163（MH+） 製造例17−２） ４−ブロモ−１−メチルピラゾール（170.7g）のジエ
チルエーテル（2l）中の溶液に、ヘキサン（713ml）中
のｎ−ブチルリチウム（1.6N）を、温度を−60℃以下に
保ちながら滴下する。45分間撹拌後、（2S,4R）−１−
ベンジル−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）
−２−ホルミルピロリジン（260g）のジエチルエーテル
（200ml）中の溶液を滴下する。30分間撹拌後、混合物
を2.5時間以上かけて０ないし５℃に加温し、45分間撹
拌する。反応混合物に氷水（1l）を加えて反応を停止さ
せ、有機層を分離する。水層を酢酸エチルで二回抽出
し、合わせた有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。残留物をシ
リカゲル（3.5kg、ｎ−ヘキサン:AcOEt＝3:2ないし1:1
ないし0:1で溶出）カラムクロマトグラフィーに付し
て、（2S,4R）−１−｛１−ベンジル−４−（第三級ブ
チルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−イル｝−
１−（１−メチル−４−ピラゾリル）メタノール（211.
2g）をジアステレオマーの1:1混合物として得る。
IR（CHCl3）:2400−3500（br）cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.01,0.02,0.04（合計6H,各ｓ）,0.
85,0.89（合計9H,各ｓ）,1.46−1.62,1.80−2.13（合計
2H,m）,2.41（dd,J＝9.7Hz,5.6Hz）2.52（dd,J＝10.2H
z,3.5HZ）｝合計1H,3.00（dd,J＝11.0Hz,4.7Hz）3.12−
3.25（ｍ）｝合計2H,3.27−3.38（ｍ）3.54（d,J＝13.0
Hz）3.72（d,J＝13.1Hz）3.91（d,J＝13.1Hz）｝合計2
H,4.11（d,J＝13.0Hz）3.88,3.95（合計3H,各ｓ）,4.15
−4.35（合計1H,m）,4.41（d,J＝5.4Hz）4.85（d,J＝2.
7Hz）｝合計1H,7.23−7.40（合計6H,m）,7.41,7.45（合
計1H,各ｓ） APCI−質量分析（m/z）:402（MH+） 製造例17−３） （2S,4R）−１−｛１−ベンジル−４−（第三級ブチ
ルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−イル｝−１
−（１−メチル−４−ピラゾリル）メタノール（70g）
のメタノール（700ml）中の溶液に、蟻酸アンモニウム
（44g）と10％パラジウム炭（湿潤20g）を加える。混合
物を40分間還流し、冷却する。パラジウム炭の濾過後、
溶媒を留去する。残留物にクロロホルム（500ml）を加
え、沈殿した過剰蟻酸アンモニウムをセライトで濾去す
る。濾液を減圧下で濃縮する。残留物をテトラヒドロフ
ラン−水（1:1,1l）に溶解し、それに、4N水酸化ナトリ
ウム溶液でpH8.5ないし10となるように調整しながら、
０ないし５℃でクロロギ酸アリル（22.3ml）のテトラヒ
ドロフラン（60ml）中の溶液を加える。混合物を同温度
で30分間撹拌する。有機層を分離し、水層を酢酸エチル
（x 2）で抽出する。合わせた有機層を水と食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去
して、１−｛（2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル
−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジ
ン−２−イル｝−１−（１−メチルピラゾール−４−イ
ル）メタノール（66.2g）を得る。
IR（ニート）:3300,1670,1400,1100cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.01,0.02（合計6H,各ｓ）,0.83 0.
84（合計9H,各ｓ）,1.50−2.00（3H,m）,3.08−3.70（2
H,m）,3.87,3.88（合計3H,各ｓ）,4.10−4.50（2H,m）,
4.58−4.70（2H,m）,4.72−5.00（1H,m）,5.19−5.45
（2H,m）,5.86−6.05（1H,m）,7.26,7.37,7.41（合計2
H,各ｓ） APCI−質量分析（m/z）:396（MH+）,378（MH+−H2O） 製造例17−４） １−｛（2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４
−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−
２−イル｝−１−（１−メチルピラゾール−４−イル）
メタノール（71.2g）のジクロロメタン（700ml）中の氷
冷溶液に、ピリジン（54ml）とクロロチオギ酸フェニル
（34.3g）を加える。混合物を同温度で30分間撹拌し、
次に室温で３時間撹拌する。ジクロロメタンを留去し、
残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注入し、酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。残留物を
シリカゲル（2kg、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（AcOEt）
＝5:3ないし5:4）で溶出）カラムクロマトグラフィーに
付して、（2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４
−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−｛１−
（１−メチルピラゾール−４−イル）−１−（フェノキ
シチオカルボニルオキシ）メチル｝ピロリジン（46.2
g）を得る。
IR（ニート）:1685,1400,1090cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.02,0.04（合計6H,各ｓ）,0.84（9
H,s）,1.86−2.16（2H,m）,2.95−3.18および3.35−3.8
0（合計2H,m）,3.80−3.92（3H,m）,3.92−4.10および
4.32−4.42（合計1H,m）,4.42−4.73（3H,m）,5.08−5.
43（3H,m）,5.82−6.10（1H,m）,7.05−7.51（7H,m） APCI−質量分析（m/z）:532（MH+） 製造例17−５） （2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−（第
三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−｛１−（１−
メチルピラゾール−４−イル）−１−（フェノキシチオ
カルボニルオキシ）メチル｝ピロリジン（42.9g）のト
ルエン（600ml）中の溶液に、水素化トリ−ｎ−ブチル
錫（43.5ml）とAIBN（2.65g）を加える。窒素雰囲気に
て混合物を3.5時間還流し、次に冷却する。混合物に、
水素化トリ−ｎ−ブチル錫（10.9ml）と2,2'−アゾビス
イソブチロニトリル（AIBN）（1.33g）を加え、さらに
3.5時間還流する。冷却後、溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲル（2.4kg、ｎ−ヘキサン:AcOEt＝5:4で溶出）カ
ラムクロマトグラフィーに付して、（2R,4R）−１−ア
リルオキシカルボニル−４−（第三級ブチルジメチルシ
リルオキシ）−２−｛（１−メチルピラゾール−４−イ
ル）メチル｝ピロリジン（22.3g）を得る。
IR（ニート）:1680,1395,1090cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.01（6H,s）,0.83（9H,s）,1.65−
2.00（2H,m）,2.70−2.95（2H,m）,3.26（1H,dd,J＝11.
2Hz,4.7Hz）,3.28−3.45（1H,m）,3.84（3H,s）,4.03−
4.22（2H,m）,4.58−4.70（2H,m）,5.17−5.40（2H,
m）,5.86−6.06（1H,m）,7.12（1H,s）,7.25（1H,s） APCI−質量分析（m/z）:380（MH+） 製造例17−６） （2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−（第
三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−｛（１−メチ
ルピラゾール−４−イル）メチル｝ピロリジン（22.3
g）のメタノール（220ml）中の氷冷溶液に、1N塩酸（11
8ml）を加える。混合物を同温度で15分間撹拌し、次に
室温で1.5時間撹拌する。氷浴で冷却後、重炭酸ナトリ
ウム（10.4g）を加え、減圧下でメタノールを留去す
る。生じた水性残留物をクロロホルム（x 3）で抽出す
る。合わせた有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。残留物をシ
リカゲル（600g、クロロホルム（CHCl3）：メタノール
（MeOH）＝10:1で溶出）カラムクロマトグラフィーに付
して、（2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−
ヒドロキシ−２−｛（１−メチルピラゾール−４−イ
ル）メチル｝ピロリジン（15.3g）を得る。
IR（ニート）:3350,1670,1410cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.75−2.10（3H,m）,2.70−3.00（2
H,m）,3.20−3.38（1H,m）,3.45−3.70（1H,m）,3.85
（3H,s）,4.10−4.33（2H,m）,4.55−4.75（2H,m）,5.2
0−5.40（2H,m）,5.87−6.08（1H,m）,7.13（1H,s）,7.
27（1H,s） APCI−質量分析（m/z）:266（MH+） 製造例17−７） （2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒド
ロキシ−２−｛（１−メチルピラゾール−４−イル）メ
チル｝ピロリジン（15.3g）とトリフェニルホスフィン
（19.67g）のテトラヒドロフラン（180ml）中の溶液
に、−30℃でアゾジカルボン酸ジエチル（13.06g）を加
える。15分後、それにチオ安息香酸（9.5ml）を加え
る。混合物を25分間以上かけて０ないし５℃まで加温
し、２時間撹拌する。テトラヒドロフランを留去し、生
じた残留物を酢酸エチル（550ml）に溶解する。有機層
を飽和重炭酸ナトリウム溶液（x 3）、水と食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去
する。残留物を一晩アイスボックスに保存後、沈殿物を
生じる。沈殿物に、ジイソプロピルエーテル（IPE）−
ジエチルエーテル（1:1,100ml）の溶液を加え、固形物
を濾去する。濾液から溶媒を留去し、残留物をシリカゲ
ル（1.1kg、AcOEt−IPE＝2:3ないし1:1で溶出）カラム
クロマトグラフィーに付して、（2R,4S）−１−アリル
オキシカルボニル−４−ベンゾイルチオ−２−｛（１−
メチルピラゾール−４−イル）メチル｝ピロリジン（2
1.8g）を得る。
IR（ニート）:1680,1655,1400,1195cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.81（1H,qn,J＝6.3Hz）,2.40−2.6
0（1H,m）,2.79（1H,dd,J＝14.2Hz,8.9Hz）,2.90−3.15
（1H,m）,3.19（1H,dd,J＝10.8Hz,7.3Hz）,3.86（3H,
s）,3.95−4.25（3H,m）,4.58−4.74（2H,m）,5.19−5.
42（2H,m）,5.87−6.08（1H,m）,7.17（1H,s）,7.31（1
H,s）,7.37−7.74（5H,m） APCI−質量分析（m/z）:386（MH+） 製造例18−１） （2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−メチ
ルスルホニルオキシ−２−（２−メチルスルホニルオキ
シエチル）ピロリジン（28.8g）と２−（第三級ブチル
ジメチルシリルオキシメチル）イミダゾール（18.1g）
を製造例10−３）と実質的に同様に反応させて、（2R,4
R）−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−｛２−
（第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル）イミダゾ
ール−１−イル｝エチル］−４−メチルスルホニルオキ
シピロリジン（34.5g）を黄色ペースト状物として得
る。
NMR（CDCl3,200MHz,δ）:0.08（6H,s）,0.90（9H,
s）,1.8−2.1（2H,m）,2.3−2.6（2H,m）,3.04（3H,
s）,3.4−3.6（1H,m）,3.9−4.2（4H,m）,4.6−4.7（2
H,m）,4.77（2H,s）,5.1−5.4（3H,m）,5.7−5.9（1H,
m）,6.8−7.1（2H,m） 製造例18−２） （2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−２−［２
−｛２−（第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル）
イミダゾール−１−イル｝エチル］−４−メチルスルホ
ニルオキシピロリジン（34.5g）のメタノール（170ml）
中の溶液に、氷浴内冷却下で濃塩酸（17ml）を滴下す
る。10分間撹拌後、混合物を室温まで加温し、さらに３
時間撹拌する。ナトリウムメトキシドのメタノール中の
溶液（28％ W/W、39.4g）を加えることによって、混合
物の反応を停止させ、次に酢酸エチル（340ml）を加え
る。沈殿物を濾去し、濾液を濃縮して粗製油状物を得
る。その油状物をシリカゲル（300g）クロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルムとメタノールの混合物（100:0
ないし95:5）で溶出して、（2R,4R）−１−アリルオキ
シカルボニル−２−［２−（２−ヒドロキシメチルイミ
ダゾール−１−イル）エチル］−４−メチルスルホニル
オキシピロリジン（15.7g）を淡褐色ペースト状物とし
て得る。
NMR（CDCl3,200MHz,δ）:1.8−2.1（2H,m）,2.2−2.6
（2H,m）,3.02（3H,s）,3.5−3.7（2H,m）,3.9−4.2（4
H,m）,4.5−4.7（4H,m）,5.1−5.4（3H,m）,5.8−6.0
（1H,m）,6.8−7.0（2H,m） 製造例18−３） （2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−２−［２
−（２−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル）エ
チル］−４−メタンスルホニルオキシピロリジン（15.7
g）とＳ−チオ酢酸（6.30ml）を製造例４−12）と実質
的に同様に反応させて、（2R,4S）−４−アセチルチオ
−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−（２−ヒド
ロキシメチルイミダゾール−１−イル）エチル］ピロリ
ジン（5.93g）をオレンジ色ペースト状物として得る。
NMR（CDCl3,200MHz,δ）:1.9−2.1（2H,m）,2.34（3
H,s）,2.4−2.7（2H,m）,3.2−3.3（1H,m）,3.8−4.2
（6H,m）,4.5−4.7（4H,m）,5.1−5.4（2H,m）,5.8−6.
0（1H,m）,6.8−7.1（2H,m） 製造例19−１） （2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−メチ
ルスルホニルオキシ−２−（２−メチルスルホニルオキ
シエチル）ピロリジン（21.5g）と２−カルバモイルイ
ミダゾール（7.07g）を製造例10−３）と実質的に同様
に反応させて、（2R,4R）−１−アリルオキシカルボニ
ル−２−｛２−（２−カルバモイルイミダゾール−１−
イル）エチル｝−４−メチルスルホニルオキシピロリジ
ン（15.2g）を黄色固形物として得る。
NMR（CDCl3,200MHz,δ）:1.9−2.2（2H,m）,2.4−2.6
（2H,m）,3.04（3H,s）,3.5−3.7（1H,m）,3.9−4.1（2
H,m）,4.5−4.6（4H,m）,5.1−5.3（3H,m）,5.63（1H,b
r）,5.8−6.0（1H,m）,7.0−7.3（3H,m） 製造例19−２） カリウム第三級ブトキシド（8.42g）のジメチルホル
ムアミド（70ml）中の溶液に、Ｓ−チオ安息香酸（9.27
ml）を、ドライアイス−アセトン浴下にて−20℃で滴下
する。その後、溶液を室温まで加温し、75分間撹拌す
る。溶液に、（2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル
−２−［２−（２−カルバモイルイミダゾール−１−イ
ル）エチル］−４−メチルスルホニルオキシピロリジン
（14.5g）のジメチルホルムアミド（70ml）中の溶液を
加え、混合物を85℃に加熱し、２時間撹拌する。室温ま
で冷却後、水（280ml）を加えて混合物の反応を停止さ
せ、酢酸エチル（140ml x 3）で抽出する。合わせた抽
出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（140ml x 2）、水
（200ml x 2）と食塩水（200ml x 2）で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物をシリカ
ゲル（150g）クロマトグラフィーに付し、クロロホルム
とメタノールの混合物（95:5,V/V）で溶出して、（2R,4
S）−１−アリルオキシカルボニル−４−ベンゾイルチ
オ−２−［２−（２−カルバモイルイミダゾール−１−
イル）エチル］ピロリジン（11.2g）を黄色ペースト状
物として得る。
NMR（CDCl3,200MHz,δ）:1.7−2.2（2H,m）,2.4−2.6
（2H,m）,3.3−3.4（1H,m）,4.0−4.3（3H,m）,4.5−4.
6（4H,m）,5.2−5.4（2H,m）,5.46（1H,br）,5.8−6.0
（1H,m）,7.0−8.0（8H,m） 製造例20−１） 1,2,4−トリアゾール（100g）のメタノール（200ml）
中の溶液に、メタノール溶液（278.3ml）中の28％ナト
リウムメトキシドを加え、次にヨードメタン（205.5g）
を加え、溶液を40℃に18時間加温する。溶液を真空中で
濃縮し、メタノールを除去し、ベンゼン（150ml）で処
理し、70℃に加温し、デカントする。これを、3 x 150m
lずつのクロロホルムを用いて繰り返す。合わせた有機
層を真空中で約100mlに濃縮し、白色沈殿物を濾去す
る。濾液から溶媒を留去後、生じた赤色液体残留物を常
圧で蒸留し、１−メチル−1,2,4−トリアゾール（71.45
g）を無色液体として得て、冷蔵庫内で固形化させる。
bp:175−180℃ IR（ニート）:3100,2950cm-1 NMR（CDCl3,δ）:3.95（3H,s）,7.94（1H,s）,8.05
（1H,s） EI−質量分析（m/z）:83（M+） 製造例20−２） −70℃の１−メチル−1,2,4−トリアゾール（3.12g）
のテトラヒドロフラン（47ml）中の溶液に、ヘキサン
（25.5ml）中のｎ−ブチルリチウム（1.6N）を、温度を
−60℃以下に保ちながら滴下する。−70℃で15分間撹拌
後、混合物を０℃に急速に加温し、５分間撹拌し、−70
℃に再冷却し、30分間撹拌する。混合物に、温度を−60
℃以下に保ちながら、（2S,4R）−１−ベンジル−４−
（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−ホルミル
ピロリジン（10.0g）のテトラヒドロフラン（10ml）中
の溶液を加える。30分後に、冷浴を除去し、混合物を30
分間以上０℃に加温する。さらに２時間後、飽和重炭酸
ナトリウム溶液を加えて混合物の反応を停止させ、酢酸
エチル（x 2）で抽出する。合わせた有機層を食塩水と
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒
を留去する。残留物をシリカゲル（300g、クロロホルム
−メタノール（30:1）で溶出）カラムクロマトグラフィ
ーに付し、再度、シリカゲル（300g、酢酸エチルで溶
出）カラムクロマトグラフィーに付して、１−｛（2S,4
R）−１−ベンジル−４−（第三級ブチルジメチルシリ
ルオキシ）ピロリジン２−イル｝−１−（１−メチル−
1,2,4−トリアゾール−５−イル）メタノール（6.16g）
（ジアステレオ異性体の4.3:1混合物として）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:0.01,0.00−0.01（合計6H,各ｓ）,
0.86,0.84,0.83（合計9H,各ｓ）,1.75−2.12（2H,m）,
2.30−2.50（Ｍ）2.61（dd,J＝3.85Hz,11.2Hz）｝合計1
H,2.99（dd,J＝4.5Hz,11.2Hz）3.08−3.20（Ｍ）｝合計
1H,3.30−3.68（1H,m）,3.94,3.87（合計3H,各ｓ）,3.7
2−3.99（2H,m）,4.21−4.28（1H,m）,4.51（d,J＝4.7H
z）4.79（d,J＝3.5Hz）｝合計1H,7.18−7.32（5H,m）,
7.75,7.77（合計1H,各ｓ） APCI−質量分析（m/z）:403（MH+） 製造例20−３） 製造例17−３）と同様にして１−｛（2S,4R）−１−
アリルオキシカルボニル−４−（第三級ブチルジメチル
シリルオキシ）ピロリジン−２−イル｝−１−（１−メ
チル−1,2,4−トリアゾール−５−イル）メタノール
（5.96g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）：−0.02−0.06（合計6H,m）,0.84−
0.89（9H,m）,1.60−2.00（2H,m）,3.25−3.70（2H,
m）,3.98−4.05（合計3H,m）,4.15−4.70および4.95−
5.40（合計7H,各ｍ）,5.87−6.05（合計2H,m）,7.79（1
H,s） APCI−質量分析（m/z）:397（MH+） 製造例20−４） 製造例17−４）と同様にして（2S,4R）−１−アリル
オキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリルオ
キシ−２−｛１−（１−メチル−1,2,4−トリアゾール
−５−イル）−１−（フェノキシチオカルボニルオキ
シ）メチル｝ピロリジン（7.40g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:0.03,0.05,0.06,0.064（合計6H,各
ｓ）,0.85（9H,s）,1.90−2.20（1H,m）,2.60−3.03
（1.5H,m）,3.30−3.70（1.5H,m）,3.91−4.36（合計4
H,m）,4.50−4.80（3H,m）,5.15−5.44（2H,m）,5.80−
6.08（1H,m）,6.60−6.90（1H,m）,7.05−7.14（2H,
m）,7.22−7.44（3H,m）,7.87および7.88（合計1H,各
ｓ） APCI−質量分析（m/z）:533（MH+） 製造例20−５） 製造例17−５）と同様にして（2R,4R）−１−アリル
オキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリルオ
キシ−２−（１−メチル−1,2,4−トリアゾール−５−
イルメチル）ピロリジン（2.69g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:0.03（6H,s）,0.84（9H,s）,1.89−
2.28（2H,m）,2.97−3.09（1H,m）,3.55−3.23（3H,
m）,3.81−3.88（3H,m）,4.15−4.30（2H,m）,4.60−4.
62（2H,m）,5.195−5.34（2H,m）,5.84−5.01（1H,m）,
7.78（1H,s） APCI−質量分析（m/z）:381（MH+） 製造例20−６） 製造例17−６）と同様にして（2R,4R）−１−アリル
オキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−（１−メチル
−1,2,4−トリアゾール−５−イルメチル）ピロリジン
（2.44g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:2.00−2.45（3H,m）,2.95−3.07（1
H,m）,3.20−3.70（3H,m）,3.80−3.95（3H,m）,4.20−
4.45（2H,m）,4.55−4.70（2H,m）,5.15−5.40（2H,
m）,5.85−6.02（1H,m）,7.78（1H,s） APCI−質量分析（m/z）:267（MH+） 製造例20−７） 製造例17−７）および20−６）と同様にして（2R,4
S）−１−アリルオキシカルボニル−４−ベンゾイルチ
オ−２−（１−メチル−1,2,4−トリアゾール−５−イ
ルメチル）ピロリジン（3.55g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:2.10−2.32（1H,m）,2.52−2.75（1
H,m）,3.08（1H,dd,J＝9.5Hz,14.5Hz）,3.25−3.60（2
H,m）,3.90（3H,br s）,4.05−4.40（3H,m）,4.62（2H,
d,J＝5.6Hz）,5.22−5.36（2H,m）,5.85−6.05（1H,
m）,7.80（1H,s）,7.40−8.30（5H,m） APCI−質量分析（m/z）:387（MH+） 製造例21−１） １−メチルピラゾール（30.5g）のテトラヒドロフラ
ン（460ml）中の溶液に、温度を−60℃以下に保ちなが
ら、ヘキサン（250ml）中のｎ−ブチルリチウム（1.6
N）を滴下する。混合物を30分間以上にわたって０ない
し５℃に加温し、30分間撹拌し、次に−70ないし−60℃
に冷却する。混合物に、温度を−60℃以下に保ちなが
ら、（2S,4R）−１−ベンジル−４−（第三級ブチルジ
メチルシリルオキシ）−２−ホルミルピロリジン（91.4
g）のテトラヒドロフラン（90ml）中の溶液を加える。
反応混合物を、40分間以上０ないし５℃に加温し、２時
間撹拌する。氷水（300ml）を加えて混合物の反応を停
止させ、有機層を分離する。水層を酢酸エチル（x 2）
で抽出し、合わせた有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。残留
物をシリカゲル（3kg、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（1:1
ないし5:1）で溶出）カラムクロマトグラフィーに付し
て、１−｛（2S,4R）−１−ベンジル−４−（第三級ブ
チルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−イル｝−
１−（１−メチルピラゾール−５−イル）メタノール
（101g）（ジアステレオ異性体の2:1混合物として）を
得る。
IR（ニート）:3200,1240cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.01,0.03,0.05（合計6H,各ｓ）,0.
86,0.89（合計9H,各ｓ）,1.56−1.85（1H,m）,1.93−2.
20（1H,m）,2.48（dd,J＝9.9Hz,5.8Hz）2.61（dd,J＝1
1.5Hz,2.9Hz）｝合計1H,3.02（dd,J＝11.5Hz,4.5Hz）3.
20（dd,J＝9.9Hz,5.2Hz）｝合計1H,3.24−3.51（1H,
m）,3.82,3.86（合計3H,各ｓ）,3.66（d,J＝12.9Hz）3.
79（d,J＝13.1Hz）3.93（d,J＝13.1Hz）｝合計2H,4.02
（d,J＝12.9Hz）4.18−4.39（1H,m）,4.41（d,J＝6.1H
z）4.69（d,J＝2.7Hz）｝合計1H,6.14（d,J＝1.9Hz）6.
18（d,J＝1.9Hz）｝合計1H,7.20−7.38（5H,m）,7.38
（d,J＝1.9Hz）7.40（d,J＝1.9Hz）｝合計1H APCI−質量分析（m/z）:402（MH+） 製造例21−２） １−｛（2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４
−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−
２−イル｝−１−（１−メチルピラゾール−５−イル）
メタノール（103.6g）を製造例17−３）と同様にして得
る。
IR（ニート）:3220,1665,1395,1100cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.01,0.02,0.03（合計6H,各ｓ）,0.
84,0.85（合計9H,各ｓ）,1.42−2.08（合計2H,m）,3.28
−3.70（合計2H,m）,3.85−4.00（合計3H,m）,4.10−4.
80および5.18−5.38（合計7H,各ｍ）,5.85−6.06（合計
1H,m）,6.12−6.18（合計1H,m）,7.35−7.41（合計1H,
m） APCI−質量分析（m/z）:396（MH+） 製造例21−３） 製造例17−４）と同様にして（2S,4R）−１−アリル
オキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリルオ
キシ−２−｛１−（１−メチルピラゾール−５−イル）
−１−（フェノキシチオカルボニルオキシ）メチル｝ピ
ロリジン（109.7g）を得る。
IR（ニート）:1685,1390,1095cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.03,0.06,0.07（合計6H,各ｓ）,0.
84,0.86（合計9H,各ｓ）,1.82−2.50（2H,m）,2.90−3.
12および3.25−3.70（合計2H,各ｍ）,3.86,3.96,4.06
（合計3H,各ｓ）,4.20−4.35および3.92−4.13（合計1
H,各ｍ）,4.45−4.75（3H,m）,5.18−5.43（2H,m）,5.8
0−6.10（1H,m）,6.23−6.35（1H,m）,6.52−6.98（1H,
m）,7.00−7.13（2H,m）,7.20−7.50（4H,m） APCI−MS（m/z）:532（MH+） 製造例21−４） 製造例17−５）と同様にして（2R,4R）−１−アリル
オキシカルボニル−４−（第三級ブチルジメチルシリル
オキシ）−２−（１−メチルピラゾール−５−イルメチ
ル）ピロリジン（55.5g）を得る。
IR（ニート）:1680,1395,1090cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.03（6H,s）,0.84（9H,s）,1.73−
2.00（2H,m）,2.65−2.83（1H,m）,3.03−3.50（3H,
m）,3.75−3.90（3H,m）,4.08−4.28（2H,m）,4.55−4.
68（2H,m）,5.18−5.38（2H,m）,5.86−6.06（1H,m）,
6.01（1H,d,J＝1.8Hz）,7.39（1H,d,J＝1.8Hz） APCI−質量分析（m/z）:380（MH+） 製造例21−５） 製造例17−６）と同様にして（2R,4R）−１−アリル
オキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−（１−メチル
ピラゾール−５−イルメチル）ピロリジン（7.0g）を得
る。
IR（ニート）:3300,1665,1400cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.80−2.15（3H,m）,2.75（1H,dd,J
＝14.5Hz,9.1Hz）,3.10−3.70（3H,m）,3.70−3.92（3
H,m）,4.10−4.40（2H,m）,4.52−4.70（2H,m）,5.15−
5.40（2H,m）,5.86−6.06（1H,m）,6.01（1H,d,J＝1.8H
z）,7.38（1H,d,J＝1.8Hz） APCI−質量分析（m/z）:266（MH+） 製造例21−６） 製造例17−７）と同様にして（2R,4S）−１−アリル
オキシカルボニル−４−ベンゾイルチオ−２−（１−メ
チルピラゾール−５−イルメチル）ピロリジン（10.0
g）を得る。
IR（ニート）:1680,1650,1390,1195cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.80−2.00（1H,m）,2.42−2.68（1
H,m）,2.75−3.00（1H,m）,3.20−3.55（2H,m）,3.75−
3.98（3H,br s）,4.00−4.30（3H,m）,4.52−4.70（2H,
m）,5.18−5.40（2H,m）,5.86−6.06（1H,m）,6.04（1
H,d,J＝1.8Hz）,7.40（1H,d,J＝1.8Hz）,7.30−8.20（5
H,m） APCI−質量分析（m/z）:386（MH+） 製造例22−１） １−メチル−２−フェニルチオイミダゾール（148g）
のテトラヒドロフラン（1500ml）と1,2−ジメトキシエ
タン（750ml）中の溶液に、温度を−65℃以下に保ちな
がら、リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフ
ランとｎ−ヘキサン中の溶液（1.55mol/l）を滴下す
る。50分間撹拌後、混合物に、（2S,4R）−１−ベンジ
ル−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−
ホルミルピロリジン（272g）のテトラヒドロフラン（50
0ml）と1,2−ジメトキシエタン（250ml）中の溶液を、
−65ないし−58℃で60分間滴下する。混合物を−65ない
し−58℃で30分間撹拌し、さらに−60ないし−５℃で２
時間撹拌する。反応混合物を冷水（4l）と酢酸エチル
（3l）の混合物に注入する。有機抽出物を水と食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留
去する。残留物に、ジイソプロピルエーテル（1.5l）を
加える。沈殿物を濾過により集め、ジイソプロピルエー
テルとｎ−ヘキサンで洗浄して、１−｛（2S,4R）−１
−ベンジル−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ）ピロリジン−２−イル｝−１−（１−メチル−２−
チオフェニルイミダゾール−５−イル）メタノール（22
2.4g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）：−0.05−0.13（6H,m）,0.83および
0.86（合計9H,各ｓ）,1.66−1.85（1H,m）,1.92−2.29
（1H,m）,2.35−2.68（1H,m）,2.90−3.22（1H,m）,3.2
3−3.57（1H,m）,3.50−4.03（2H,m）,3.55（3H,s）,4.
18−4.61（2H,m）,7.00−7.35（12H,m） APCI−質量分析（m/z）:50（MH+） 製造例22−２） ラネーニッケル（NDT−90、1400ml）に、エタノール
（4.4l）中の１−｛（2S,4R）−１−ベンジル−４−
（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２
−イル｝−１−（１−メチル−２−チオフェニルイミダ
ゾール−５−イル）メタノール（222g）を、窒素雰囲気
下にて加える。混合物を撹拌し、還流下で2.5時間加熱
する。冷却後、ラネーニッケルを濾去し、エタノール
（1l x 5）で洗浄する。濾液と洗液を合わせ、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去して、１−
｛（2S,4R）−１−ベンジル−４−（第三級ブチルジメ
チルシリルオキシ）ピロリジン−２−イル｝−１−（１
−メチルイミダゾール−５−イル）メタノール（133.4
g）を非晶質固形物として得る。
NMR（CDCl3,δ）:0.06−0.18（6H,m）,0.85および0.8
7（合計9H,各ｓ）,1.69−2.71（3H,m）,2.97−3.27（1
H,m）,3.44−3.64（5H,m）,3.92および4.11（0.66H,AB
q,J＝13Hz）,3.66および4.02（1.34H,ABq,J＝13Hz）,4.
23−4.41（1H,m）,4.31および4.68（合計1H,各d,J＝7.6
Hz,2.2Hz）,6.90および6.94（合計1H,各ｓ）,7.19−7.4
2（6H,m） APCI−質量分析（m/z）:402（MH+） 製造例22−３） 製造例16−２）と同様にして（2S,4R）−１−ベンジ
ル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−｛１
−（１−メチルイミダゾール−５−イル）−１−（フェ
ニルチオ）メチル｝ピロリジン（123g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:0.03（3H,s）,0.23（3H,s）,0.88
（9H,s）,2.18−2.34（1H,m）,1.93−2.10（1H,m）,2.4
0（1H,dd,J＝5.4Hz,9.9Hz）,3.10（1H,dd,J＝5.0Hz,9.9
Hz）,3.31（3H,s）,3.42−3.52（1H,m）,3.59および3.8
9（2H,ABq,J＝13.0Hz）,4.22（1H,d,J＝4.5Hz）,4.33−
4.44（1H,m）,7.01（1H,s）,7.13−7.33（11H,m） APCI−質量分析（m/z）:494（MH+） 製造例22−４） 製造例16−３）と同様にして（2R,4R）−１−ベンジ
ル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（１
−メチルイミダゾール−５−イルメチル）ピロリジン
（6.59g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:0.06（6H,s）,0.86（9H,s）,1.74−
1.92（2H,m）,2.27（1H,dd,J＝5.70Hz,9.81Hz）,2.52
（1H,dd,J＝8.95Hz,15.2Hz）,2.84（1H,dd,J＝3.91Hz,1
5.2Hz）,2.99−3.20（2H,m）,3.44および4.01（2H,ABq,
J＝13.0Hz）,3.51（3H,s）,4.03−4.35（1H,m）,6.83
（1H,d,J＝0.8Hz）,7.21−7.42（6H,m） APCI−質量分析（m/z）:386（MH+） 製造例22−５） 製造例17−３）と同様にして（2R,4R）−１−アリル
オキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリルオ
キシ−２−（１−メチルイミダゾール−５−イルメチ
ル）ピロリジン（6.40g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:0.04（6H,s）,0.85（9H,s）,1.78−
2.05（2H,m）,2.54−2.74（1H,m）,3.12−3.27（1H,
m）,3.36−3.52（1H,m）,3.50−3.61（1H,m）,3.80（3
H,s）,4.04−4.20（1H,m）,4.20−4.35（1H,m）,4.54−
4.71（2H,m）,5.12−5.37（2H,m）,5.86−6.06（1H,
m）,6.79（1H,s）,7.40（1H,s） APCI−質量分析（m/z）:380（MH+） 製造例22−６） 製造例17−６）と同様にして（2R,4R）−１−アリル
オキシカルボニル−４−ヒドリキシ−２−（１−メチル
−イミダゾール−５−イルメチル）ピロリジン（2.43
g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.80−2.15（2H,m）,2.28−2.73（1
H,m）,2.98−3.70（4H,m）,3.64（3H,s）,4.00−4.24
（1H,m）,4.31−4.45（1H,m）,4.52−4.70（2H,m）,5.1
6−5.22（2H,m）,5.80−6.10（1H,m）,6.73（1H,s）,7.
37（1H,s） APCI−質量分析（m/z）:266（MH+） 製造例22−７） 製造例17−７）と同様にして（2R,4S）−１−アリル
オキシカルボニル−４−ベンゾイルチオ−２−（１−メ
チルイミダゾール−５−イルメチル）ピロリジン（3.53
g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.82−2.02（1H,m）,2.41−2.72（1
H,m）,2.70−2.98（1H,m）,3.20−3.74（5H,m）,3.92−
4.30（3H,m）,4.49−4.73（2H,m）,5.15−5.42（2H,
m）,5.82−6.16（1H,m）,6.82（1H,s）,7.30−7.70（4
H,m）,7.80−8.22（2H,m） APCI−質量分析（m/z）:386（MH+） 製造例23−１） 窒素雰囲気下にて、５−ブロモピリミジン（18.3g）
のテトラヒドロフラン（360ml）とジエチルエーテル（3
60ml）中の溶液に、ヘキサン溶液（73.6ml）中の1.56mo
l/lのｎ−ブチルリチウムを−90ないし−95℃で徐々に
滴下する。反応混合物を同温度で１時間撹拌し、次に
（2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−（第三
級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−ホルミルピロリ
ジン（30.0g）のテトラヒドロフラン（60ml）とエーテ
ル（60ml）中の溶液を、反応混合物に、−85℃以下で滴
下する。反応混合物を−50℃で１時間撹拌し、それに水
（150ml）を−10℃以下で滴下する。反応混合物を酢酸
エチル（500ml）と氷水（300ml）に注入し、濃塩酸でpH
7.0となるように調整する。不溶物を濾去し、酢酸エチ
ル（200ml）で洗浄する。有機層を分離し、水（300ml）
と食塩水（300ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去する。残留物をシリカゲル（360g）［溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝4:1ないし2:1ないし1:3］
カラムクロマトグラフィーに付して、１−｛（2S,4R）
−１−アリルオキシカルボニル−４−（第三級ブチルジ
メチルシリルオキシ）ピロリジン−２−イル｝−１−
（ピリミジン−５−イル）メタノール（25.1g）を油状
物として得る。
IR（ニート）:3350−3200,2920,1665,1555,1400,124
0,1100,825,765cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:0.00−0.08（6H,m）,0.83（5.4
H,s）,0.86（3.6H,s）,1.45−1.65（0.4H,m）,1.85−2.
25（1.6H,m）,2.85−2.98（0.6H,m）,3.25−3.53（1.4
H,m）,3.80−4.18（1H,m）,4.25−4.65（3H,m）,5.05−
5.37（3H,m）,5.88−6.02（1H,m）,8.65（1.2H,s）,8.7
6（0.8H,s）,9.14（1H,s） LC−質量分析:M+＋１＝394 製造例23−２） 塩化チオニル（6.05g）のジクロロメタン（70ml）中
の溶液に、2,6−ルチジン（6.53g）を、５ないし10℃で
加える。溶液を同温度で30分間撹拌後、それに、１−
｛（2S,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−（第
三級ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−イ
ル｝−１−（ピリミジン−５−イル）メタノール（20.0
g）のジクロロメタン（100ml）中の溶液を10℃以下で徐
々に滴下する。反応混合物を10℃以下で１時間撹拌後、
室温で２時間撹拌し、塩化チオニル（6.05g）と2,6−ル
チジン（6.53g）を反応混合物に加える。反応混合物を
さらに１時間撹拌後、塩化チオニル（6.05g）と2,6−ル
チジン（6.53g）を反応混合物に加える。反応混合物を
室温で２時間撹拌し、氷水（500ml）とジクロロメタン
（400ml）に注入し、15℃以下で飽和水酸化ナトリウム
水溶液でpH5.1となるように調整する。有機層を分離
し、pH4.3にて水（400ml）および食塩水（350ml）で洗
浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去する。残留物をシリカゲル（200g）［溶媒；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝5:1ないし2:1ないし1:1］カラムクロ
マトグラフィーに付して、１−｛（2S,4R）−１−アリ
ルオキシカルボニル−４−（第三級ブチルジメチルシリ
ルオキシ）ピロリジン−２−イル｝−１−（ピリミジン
−５−イル）−１−クロロメタン（9.9g）を油状物とし
て得る。
NMR（CDCl3,δ）：−0.08−0.00（6H,m）,0.79（2.7
H,s）,0.80（6.3H,s）,1.61−1.93（1H,m）,2.10−2.31
（1H,m）,2.67−2.75（0.3H,m）,3.30−3.75（1.7H,
m）,4.29−4.47（1.7H,m）,4.55−4.68（2.3H,m）,5.15
−5.36（2H,m）,5.53−5.68（0.3H,m）,5.82−6.01（1.
7H,m）,8.73（0.6H,s）,8.79（1.4H,s）,9.14（1H,s） LC−質量分析:M+＋１＝412 製造例23−３） 窒素雰囲気下にて、１−｛（2S,4R）−１−アリルオ
キシカルボニル−４−（第三級ブチルジメチルシリルオ
キシ）ピロリジン−２−イル｝−１−（ピリミジン−５
−イル）−１−クロロメタン（37.4g）のトルエン（750
ml）中の溶液に、最初に水素化トリブチル錫（29.1g）
を、次にアゾイソブチロニトリル（0.45g）を室温で加
える。反応混合物を80℃で２時間撹拌後、冷却し、減圧
下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（400g）（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝4:1な
いし2:1ないし1:2）に付して、（2R,4R）−１−アリル
オキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリルオ
キシ−２−（ピリミジン−５−イルメチル）ピロリジン
（29.1g）を油状物として得る。
IR（ニート）:2920,1680,1545,1395,1100,825,760cm
-1 NMR（CDCl3,δ）：−0.06（6H,s）,0.82（9H,s）,1.6
2−1.78（1H,m）,1.80−1.98（1H,m）,2.75−3.60（4H,
m）,4.09−4.28（2H,m）,4.60−4.64（2H,m）,5.20−5.
36（2H,m）,5.85−6.05（1H,m）,8.55（2H,s）,9.10（1
H,s） LC−質量分析:M+＋１＝378 製造例23−４） （2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三
級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（ピリミジン−５
−イルメチル）ピロリジン（29.1g）のメタノール（146
ml）中の溶液に、濃塩酸（12.9ml）を５ないし７℃で加
える。反応混合物を室温で１時間撹拌後、それに、メタ
ノール（29.7ml）中の28％ナトリウムメトキシドを５な
いし10℃で滴下し、溶液を10℃で30分間撹拌する。不溶
物を濾去し、濾液を濃縮する。残留物にアセトニトリル
（120ml）を加え、混合物を硫酸マグネシウムと撹拌す
る。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を体積が60mlにな
るまで濃縮する。それにヘプタン（80ml）を加え、アセ
トニトリル層をヘプタン（80ml）で四回洗浄する。減圧
下でアセトニトリル層を留去し、残留物をトルエン（20
ml）で蒸留し、（2R,4R）−１−アリルオキシカルボニ
ル−４−ヒドロキシ−２−（ピリミジン−５−イルメチ
ル）ピロリジン（24.1g）を油状物として得る。
IR（ニート）:3500−3200,1660,1555,1400,1320,1100
cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.65−1.82（1H,m）,1.93−2.15（1
H,m）,2.80−3.75（4H,m）,4.22−4.35（2H,m）,4.61
（2H,d,J＝5.5Hz）,5.22−5.37（2H,m）,5.85−6.04（1
H,m）,8.65（2H,s）,9.13（1H,s） LC−質量分析:M+＋１＝264 製造例23−５） 窒素雰囲気下にて、（2R,4R）−１−アリルオキシカ
ルボニル−４−ヒドロキシ−２−（ピリミジン−５−イ
ルメチル）ピロリジン（21.0g）のジクロロメタン（105
ml）中の溶液に、５ないし10℃で、最初にトリエチルア
ミン（16.1g）を、次に塩化メタンスルホニル（13.7g）
加える。反応混合物を同温度で１時間撹拌後、それに、
ジクロロメタン（50ml）と氷水（150ml）を加え、溶液
を20分間激しく撹拌する。有機層を分離し、1N−塩酸
（100ml）、1N−水酸化ナトリウム（200ml）と食塩水
（200ml）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下で溶媒を留去し、（2R,4R）−１−アリル
オキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキシ−２−
（ピリミジン−５−イルメチル）ピロリジン（25.2g）
を油状物として得る。
IR（ニート）:2930,1675,1550,1400,1330,1160,1110,
950,890cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.85−1.95（1H,m）,2.30−2.45（1
H,m）,2.90−3.25（2H,m）,3.02（3H,s）,3.32−3.40
（1H,m）,3.90−4.10（1H,m）,4.25−4.39（1H,m）,4.6
3−4.67（2H,m）,5.10（1H,s）,5.24−5.39（2H,m）,5.
86−6.06（1H,m）,8.57（2H,s）,9.13（1H,s） LC−質量分析:M+＋１＝342 製造例23−６） 窒素雰囲気下にて、カリウム第三級ブトキシド（17.0
g）のN,N−ジメチルホルムアミド（77ml）中の溶液に、
チオ酢酸（12.1g）を０ないし10℃で徐々に滴下し、溶
液を同温度で30分間撹拌する。この溶液を、（2R,4R）
−１−アリルオキシカルボニル−４−メタンスルホニル
オキシ−２−（ピリミジン−５−イルメチル）ピロリジ
ン（25.8g）のN,N−ジメチルホルムアミド（154ml）中
の溶液に、窒素雰囲気にて、15ないい25℃で加え、反応
混合物を80ないし90℃で２時間撹拌する。反応混合物を
冷却し、氷水（500ml）と酢酸エチル（300ml）に注入
後、水層を1N−水酸化ナトリウムでpH8.2となるように
調整する。有機層を分離し、10％塩化ナトリウムを含む
水（300ml）で洗浄する。この画分と水層から再抽出し
た画分を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で
溶媒を留去して油状物を得る。その油状物をトルエン
（300ml）に溶解し、水（150ml）で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去する。残留物をシリカゲル
（250g）（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝3:1ないし1:
6）カラムクロマトグラフィーに付して、（2R,4S）−４
−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２−
（ピリミジン−５−イルメチル）ピロリジン（17.7g）
を油状物として得る。
IR（ニート）:1670,1550,1400,1320,1190,1100cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.55−1.70（1H,m）,2.34（3H,s）,
2.34−2.50（1H,m）,2.75−2.95（1H,m）,3.05−3.35
（2H,m）,3.83−3.92（1H,m）,4.02−4.21（2H,m）,4.6
0−4.64（2H,m）,5.23−5.38（2H,m）,5.85−6.05（1H,
m）,8.58（2H,s）,9.11（1H,s） LC−質量分析:M+＋１＝322 製造例24−１） （2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−２−シア
ノメチル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシピロ
リジン（4.65g）のメタノール（23.3ml）中の溶液に、
濃塩酸（2.38ml）を氷冷下で加える。15ないし25℃で１
時間撹拌後、溶液を５℃で冷却する。その冷却溶液に、
メタノール（5.52ml）中の28％ナトリウムメトキシドを
加え、混合物を０ないし10℃で10分間撹拌する。不溶物
を濾去し、濾液を減圧下で濃縮する。アセトニトリル
（23.3ml）を残留物に加え、溶液から溶媒を留去する。
残留物をｎ−ヘキサン（20ml）で五回洗浄し、溶媒を留
去して、（2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−２
−シアノチル−４−ヒドロキシピロリジン（2.99g）を
得る。
IR（薄層）:3370,2250,1670,1400cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.70−2.40（2H,m）,2.71（1H,dd,J
＝2.8Hz,16.8Hz）,3.17（1H,dd,J＝6.0Hz,16.8Hz）,3.5
0−3.80（2H,m）,4.15−4.30（1H,m）,4.45−4.60（1H,
m）,4.60−4.80（2H,m）,5.20−5.40（2H,m）,5.80−6.
10（1H,m） 質量分析:211 製造例24−２） （2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−２−シア
ノメチル−４−ヒドロキシピロリジン（2.95g）のジク
ロロメタン（30ml）中の溶液に、トリエチルアミン（1.
85g）と塩化メタンスルホニル（1.76g）のジクロロメタ
ン（2ml）中の溶液を氷冷下で加える。５ないし10℃で
１時間撹拌後、溶液を氷水に注入する。分離した有機層
を水と炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去して、（2R,4R）−１−ア
リルオキシカルボニル−２−シアノメチル−４−メタン
スルホニルオキシピロリジン（4.44g）を得る。
IR（薄層）:2250,1690,1400cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.64（1H,s）,2.15−2.40（1H,m）,
2.55−2.80（2H,m）,3.06（3H,s）,3.26（1H,dd,J＝5.8
Hz,17.0Hz）,3.72（1H,dd,J＝3.6Hz,13.0Hz）,3.90−4.
40（2H,m）,4.60−4.70（2H,m）,5.20−5.40（2H,m）,
5.80−6.05（1H,m） 質量分析:289 製造例24−３） カリウム第三級ブトキシド（2.18g）とN,N−ジメチル
ホルムアミド（43ml）の混合物に、チオ酢酸（1.48g）
を−10℃で加える。０ないし５℃で30分間撹拌後、（2
R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−２−シアノメチ
ル−４−メタンスルホニルオキシピロリジン（4.30g）
のN,N−ジメチルホルムアミド（4ml）中の溶液を冷却混
合物に加える。80℃で３時間撹拌後、混合物を酢酸エチ
ルと水の混合物に注入する。分離した有機層を塩化ナト
リウム水溶液で二回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去して、（2R,4S）−４−アセチルチオ−
１−アリルオキシカルボニル−２−（シアノメチル）ピ
ロリジン（4.04g）を得る。
IR（薄層）:2250,1680,1400cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.55−1.70（1H,m）,1.80−2.10（1
H,m）,2.36（3H,s）,2.60−3.10（2H,m）,3.29（1H,dd,
J＝8.2Hz,10.6Hz）,3.80−4.00（1H,m）,4.00−4.20（2
H,m）,4.50−4.70（2H,m）,5.20−5.40（2H,m）,5.80−
6.10（1H,m） 製造例24−４） （2R,4S）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカ
ルボニル−２−（シアノメチル）ピロリジン（8.20g）
のテトラヒドロフラン（40ml）とメタノール（40ml）中
の溶液に、メタノール溶液（6.03ml）中の28％ナトリウ
ムメトキシドを氷冷下で加える。氷冷下で30分間撹拌
後、クロロトリフェニルメタン（8.31g）を冷却溶液に
加える。同温度で２時間撹拌後、溶液を酢酸エチルと水
の混合物に注入する。分離した有機層を塩化ナトリウム
水溶液で二回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去する。残留物をシシカゲル（溶出剤;n−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝5:1）カラムクロマトグラフィーに付
して、（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−
シアノメチル−４−（トリフェニルメチルチオ）ピロリ
ジン（11.7g）を得る。
IR（ヌジョール）:2250,1680,1590,1390cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.50−1.80（1H,m）,1.90−2.20（1
H,m）,2.60−3.20（5H,m）,3.70−3.90（1H,m）,4.40−
4.60（2H,m）,5.15−5.35（2H,m）,5.75−6.00（1H,
m）,7.15−7.50（15H,m） 製造例24−５） （2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−シア
ノメチル−４−（トリフェニルメチルチオ）ピロリジン
（1.17g）のジメチルスルホキシド（3.75ml）中の溶液
に、炭酸カリウム（50mg）と30％過酸化水素水（313μ
ｌ）を加える。60℃で２時間撹拌後、混合物を酢酸エチ
ルと水の混合物に注入する。分離した有機層を塩化ナト
リウム水溶液で二回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去する。残留物をシリカゲル（溶出剤;n−
ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）カラムクロマトグラフィ
ーに付し、（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−
２−カルバモイルメチル−４−（トリフェニルメチルチ
オ）ピロリジン（0.93g）を得る。
IR（ヌジョール）:1650,1590cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.50−1.90（1H,m）,2.20−2.50（2
H,m）,2.60−3.00（4H,m）,3.80−4.00（1H,m）,4.40−
4.60（2H,m）,5.15−5.35（2H,m）,5.27（1H,br s）,5.
70−6.00（2H,m）,7.15−7.60（15H,m） FAB−質量分析:M+＝487.2 製造例24−６） （2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−カル
バモイルメチル−４−（トリフェニルメチルチオ）ピロ
リジン（255mg）のエチレングリコールジメチルエーテ
ル（5ml）中の溶液に、ローソンズ（Lawsson's）試薬
（106mg）を加える。50℃で４時間撹拌後、溶液を酢酸
エチルと水の混合物に注入し、炭酸水素ナトリウム水溶
液でpH7.0となるように調整する。分離した有機層を塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去する。残留物をシリカゲル（溶出剤;n−
ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）カラムクロマトグラフィ
ーに付して、（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル
−２−チオカルバモイルメチル−４−（トリフェニルメ
チルチオ）ピロリジン（130mg）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.70−2.00（1H,m）,2.20−2.45（1
H,m）,2.60−3.10（4H,m）,3.20（1H,dd,J＝3.6Hz,13.8
Hz）,3.75−4.00（1H,m）,4.40−4.60（2H,m）,5.15−
5.35（2H,m）,5.75−6.00（1H,m）,7.15−7.60（15H,
m） 製造例24−７） （2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−チオ
カルバモイルメチル−４−（トリフェニルメチルチオ）
ピロリジン（110mg）のアセトニトリル（4ml）中の溶液
に、ヨードメタン（497mg）と炭酸カリウム（61mg）を
加える。室温で３時間撹拌後、溶液に酢酸エチルと水の
混合物を注入する。分離した有機層を塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
する。残留物をシリカゲル（溶出剤;n−ヘキサン：酢酸
エチル＝3:2）カラムクロマトグラフィーに付して、（2
R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−イミ
ノ−２−メチルチオエチル）−４−（トリフェニルメチ
ルチオ）ピロリジン（72mg）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.20−1.80（2H,m）,2.00−2.40（1
H,m）,2.26（3H,s）,2.48（1H,dd,J＝7.8Hz,14.0Hz）,
2.60−2.90（2H,m）,2.90−3.30（1H,m）,3.80−4.05
（1H,m）,4.35−4.60（2H,m）,5.15−5.40（2H,m）,5.7
0−6.00（1H,m）,7.10−7.50（15H,m） 質量分析:517 製造例24−８） （2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２
−イミノ−２−メチルチオエチル）−４−（トリフェニ
ルメチルチオ）ピロリジン（1.95g）のメタノール（39m
l）中の溶液に、塩化アンモニウム（222mg）を加える。
50℃で２時間撹拌後、減圧下で溶液から溶媒を留去す
る。残留物をジイソプロピルエーテルで粉砕して、（2
R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−アミジノメ
チル−４−（トリフェニルメチルチオ）ピロリジン塩酸
塩（1.36g）を得る。
IR（ヌジョール）:1670,1580,1410cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.30−1.60（1H,m）,2.10−2.30
（1H,m）,2.30−2.50（1H,m）,2.50−3.00（4H,m）,3.9
0−4.10（1H,m）,4.30−4.50（2H,m）,5.10−5.30（2H,
m）,5.70−6.00（1H,m）,7.20−7.50（15H,m）,8.69（1
H,br s）,8.99（1H,br s） 質量分析:486（Ｍ＋１）−HCl 製造例24−９） メタノール溶液（104mg）中の28％ナトリウムメトキ
シドのメタノール（10ml）中の溶液に、（2R,4S）−１
−アリルオキシカルボニル−２−アミジノメチル−４−
（トリフェニルメチルチオ）ピロリジン塩酸塩（1.0g）
と３−ジメチルアミノアクリルアルデヒド（190mg）を
加える。還流下で８時間撹拌後、溶液を酢酸エチルと水
の混合物に注入する。分離した有機層を塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２
−（ピリミジン−２−イルメチル）−４−（トリフェニ
ルメチルチオ）ピロリジン（75mg）を得る。
IR（薄層）:1680,1550,1400cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.80−2.20（2H,m）,2.60−3.00（3
H,m）,2.98（1H,dd,J＝8.4Hz,14.0Hz）,3.40−3.70（1
H,m）,4.10−4.30（1H,m）,4.40−4.60（2H,m）,5.05−
5.30（2H,m）,5.70−6.00（1H,m）,7.12（1H,t,J＝5.0H
z）,7.10−7.50（15H,m）,8.64（2H,d,J＝5.0Hz） 質量分析:522 製造例25−１） （2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−（第
三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（２−メタン
スルホニルオキシエチル）ピロリジン（37.6g）と塩化
アンモニウム（5.84g）のジメチルホルムアミド（185m
l）中の溶液に、アジ化ナトリウム（7.1g）を室温で少
しずつ加える。混合物を70℃で３時間を撹拌し、酢酸エ
チルと水の混合物に注入する。有機層を分離し、水層を
酢酸エチルで二回抽出する。合わせた有機層を水で二
回、食塩水で一回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下で溶媒を留去して、（2R,4R）−１−アリルオキ
シカルボニル−２−（２−アジドエチル）−４−（第三
級ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン（29.7g）
を得る。
Rf:0.95（ヘキサン：酢酸エチル＝1:1） IR（ニート）:2080,1680,1400cm-1 NMR（CDCl3,δ）:0.06（3H,s）,0.80（3H,s）,0.86
（9H,s）,1.50−2.30（4H,m）,3.30−4.40（6H,m）,4.6
0（2H,m）,5.18−5.34（2H,m）,5.85−6.01（1H,m） 製造例25−２） （2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２
−アジドエチル）−４−（第三級ブチルジメチルシリル
オキシ）ピロリジン（29.7g）のテトラヒドロフラン中
の溶液に、12N塩酸（15ml）を室温で滴下する。６時間
撹拌後、混合物を酢酸エチルと水の混合物に注入する。
有機層を分離し、水層を酢酸エチルで二回抽出する。合
わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留
去して、（2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−２
−（２−アジドエチル）−４−ヒドロキシピロリジン
（20.0g）を得る。
Rf:0.10（ヘキサン：酢酸エチル＝1:1） 製造例25−３） （2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２
−アジドエチル）−４−ヒドロキシピロリジン（20.0
g）とトリエチルアミン（15.2ml）のジクロロメタン（3
00ml）中の溶液に、塩化メタンスルホニル（7.8ml）を
氷冷下で加える。１時間撹拌後、水を混合物に注入す
る。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで二回抽出
する。合わせた有機層を1N塩酸、飽和重炭酸ナトリウ
ム、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下で溶媒を留去して、（2R,4R）−１−アリルオキ
シカルボニル−２−（２−アジドエチル）−４−メタン
スルホニルオキシピロリジン（15.3g）を得る。
Rf:0.35（ヘキサン：酢酸エチル＝1:1） IR（ニート）:2080,1670,1400cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.65（1H,m）,1.94−2.07（1H,m）,
2.10−2.40（1H,m）,2.40−2.60（1H,m）,3.04（3H,
s）,3.38（2H,t,J＝14Hz）,3.40−4.70（1H,m）,3.90−
4.20（2H,m）,4.62（2H,d,J＝4.7Hz）,5.20−5.40（3H,
m）,5.80−6.05（1H,m） 製造例25−４） カリウム第三級ブトキシド（6.99g）のジメチルホル
ムアミド（150ml）中の懸濁液に、チオ酢酸（4.45ml）
を氷冷下で加える。15分間撹拌後、（2R,4R）−１−ア
リルオキシカルボニル−２−（２−アジドエチル）−４
−メタンスルホニルオキシピロリジン（15.3g）のジメ
チルホルムアミド（20ml）中の溶液を、混合物に氷冷下
で加える。混合物を80℃に加温し、４時間撹拌し、室温
まで冷却し、水と酢酸エチルに注入する。有機層を分離
し、水層を酢酸エチルで二回抽出する。合わせた有機層
を飽和重炭酸ナトリウム、水（二回）と食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し
て、（2R,4S）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシ
カルボニル−２−（２−アジドエチル）ピロリジン（1
4.7g）を得る。
Rf:0.77（ヘキサン：酢酸エチル＝1:1） IR（ニート）:2080,1660,1400cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.60−1.90（2H,m）,2.10−2.40（1
H,m）,2.34（3H,s）,2.46−2.70（1H,m）,3.18（1H,dd,
J＝7.4Hz,11.4Hz）,3.36（2H,t,J＝6.8Hz）,3.80−4.20
（3H,m）,4.59（2H,d,J＝4.9Hz）,5.20−5.40（2H,m）,
5.80−6.10（1H,m） 製造例25−５） （2R,4S）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカ
ルボニル−２−（２−アシドエチル）ピロリジン（14.7
g）のメタノール（74ml）中の溶液に、メタノール（11.
3ml）中の4.8Nナトリウムメトキシドを氷冷下で滴下す
る。０℃で１時間撹拌後、塩化トリフェニルメチル（1
4.4g）を混合物に加える。０℃で５時間撹拌後、混合物
を酢酸エチルと水に注入する。有機層を分離し、水層を
酢酸エチルで二回抽出する。合わせた有機層を水と食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒
を留去する。残留物をシリカゲル（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝10:1ないし5:1）カラムクロマトグラフィーに付し
て、（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−
（２−アジドエチル）−４−（トリフェニルメチルチ
オ）ピロリジン（16.5g）を得る。
Rf:0.55（ヘキサン：酢酸エチル＝4:1） IR（ニート）:2080,1680,1400cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.30−1.80（2H,m）,1.90−2.25（2
H,m）,2.60−3.00（3H,m）,3.10−3.40（2H,m）,3.60−
3.80（1H,m）,4.40−4.60（2H,m）,5.10−5.30（2H,
m）,5.80−6.00（1H,m）,7.20−7.50（15H,m） 製造例25−６） （2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２
−アジドエチル）−４−（トリフェニルメチルチオ）ピ
ロリジン（10.1g）のピリジン（30ml）中の溶液に、ト
リフェニルホスフィンを室温で加える。混合物を同温度
で１時間撹拌し、28％アンモニア水溶液を加える。室温
で一晩撹拌後、減圧下で混合物から溶媒を隆個し、さら
にトルエンを用い、溶媒を共に留去する。残留物をシリ
カゲル（クロロホルム：メタノール＝9:1）カラムクロ
マトグラフィーに付して、（2R,4S）−１−アリルオキ
シカルボニル−２−（２−アミノエチル）−４−（トリ
フェニルメチルチオ）ピロリジン（9.0g）を得る。
Rf:0.43（クロロホルム：メタノール＝9:1） IR（ニート）:1660,1400cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.30−2.30（5H,m）,2.50−3.00（4
H,m）,3.60−3.80（1H,m）,4.40−4.60（2H,m）,5.10−
5.40（2H,m）,5.75−6.00（1H,m） 製造例25−７） （2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２
−アミノエチル）４−（トリフェニルメチルチオ）ピロ
リジン（5.78g）と１−（2,4−ジニトロフェニル）ピリ
ジニウム塩化物（4.19g）のｎ−ブタノール（60ml）中
の溶液を、還流下で４時間撹拌し、減圧下で溶媒を留去
する。残留物をシリカゲル（クロロホルム：メタノール
＝5:1ないし4:1）カラムクロマトグラフィーに付し、
（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−｛２−
（１−ピリジニオ）エチル｝−４−（トリフェニルメチ
ルチオ）ピロリジン塩化物（5.88g）を得る。
Rf:0.17（クロロホルム：メタノール＝9:1） NMR（CDCl3,δ）:1.50−1.80（1H,m）,2.20−3.00（6
H,m）,3.50−3.80（1H,m）,4.43（2H,d,J＝5.4Hz）,4.8
0−5.30（4H,m）,5.70−6.00（1H,m）,7.00−7.50（15
H,m）,8.07（2H,t,J＝7.0Hz）,8.44（1H,t,J＝7.8Hz）,
9.66（2H,d,J＝5.5Hz） 製造例26−１） （2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三
級ブチルジメチルシリルオキシ−２−｛２−（５−ホル
ミルイミダゾール−１−イル）エチル｝ピロリジン（1
2.65g）のテトラヒドロフラン（60ml）とメタノール（6
0ml）との混合物中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム
（1.17g）を氷冷下で撹拌しながら少しずつを加える。
混合物を同温度で１時間撹拌する。同じ条件で反応混合
物を6N塩酸でpH8となるように調整する。生じた沈殿物
を濾去し、真空中で濾液から溶媒を留去して残留物を得
る。その残留物をシリカゲル（250g）クロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルムとメタノールの混合物（9:1、V
/V）で溶出する。
目的化合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去し
て、（2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−第
三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−｛２−（５−ヒ
ドロキシメチルイミダゾール−１−イル）エチル｝ピロ
リジン（10.23g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:0.05（6H,s）,0.86（9H,s）,1.55−
2.45（4H,m）,3.25−3.60（2H,m）,3.90−4.10（3H,
m）,4.30−4.45（1H,m）,4.50−4.60（4H,m）,5.10−5.
35（2H,m）,5.80−6.05（1H,m）,6.87（1H,s）,7.45（1
H,s） 製造例26−２） （2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三
級ブチルジメチルシリルオキシ−２−｛２−（５−ヒド
ロキシメチルイミダゾール−１−イル）エチル｝ピロリ
ジン（9.22g）のテトラヒドロフラン（100ml）中の溶液
に、カリウム第三級ブトキシド（3.54g）を、氷冷下で
撹拌しながら加え、同じ条件でヨウ化メチル（2.80ml）
を滴下する。混合物を同温度で１時間撹拌する。酢酸エ
チル（100ml）を反応混合物に加える。溶液を水と飽和
塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物
をシリカゲル（200g）クロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルムとメタノールの混合物（19:1、V/V）で溶出す
る。目的化合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去
して残留物を得る。残留物（7.79g）のメタノール（100
ml）中の溶液に、濃塩酸（4.60ml）を室温で撹拌しなが
ら加える。混合物を一晩静置させる。溶液に、28％ナト
リウムメトキシド−メタノール溶液（10.6ml）を氷冷下
で撹拌しながら加える。生じた沈殿物を濾去し、真空中
で濾液から溶媒を留去して残留物を得る。その残留物を
シリカゲル（200g）クロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルムとメタノールの混合物（9:1、V/V）で溶出する。
目的化合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去し
て、（2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒ
ドロキシ−２−｛２−（５−メトキシメチルイミダゾー
ル−１−イル）エチル｝ピロリジン（3.63g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.50−2.50（4H,m）,3.29（3H,s）,
3.35−4.40（8H,m）,4.45−4.65（2H,m）,5.15−5.40
（2H,m）,5.80−6.05（1H,m）,6.98（1H,s）,7.55（1H,
br s） 製造例26−３） （2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒド
ロキシ−２−｛２−（５−メトキシメチルイミダゾール
−１−イル）エチル｝ピロリジン（3.63g）の酢酸エチ
ル（40ml）中の溶液に、トリエチルアミン（2.29ml）と
塩化メタンスルホニル（1.09ml）を氷冷下で撹拌しなが
ら順次加える。混合物を同温度で１時間撹拌する。反応
混合物に、水（20ml）を加える。有機層を分離し、飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、真空中で溶媒を留去して残留物を得る。残留
物をシリカゲル（150g）クロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルムとメタノールの混合物（19:1、V/V）で溶出
する。目的化合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留
去し、（2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−
メタンスルホニルオキシ−２−｛２−（５−メトキシメ
チルイミダゾール−１−イル）エチル｝ピロリジン（3.
85g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.70−2.10（2H,m）,2.30−2.60（2
H,m）,3.03（3H,s）,3.30（3H,s）,3.50−3.70（1H,
m）,3.90−4.20（4H,m）,4.40（2H,s）,4.62（2H,br d,
J＝5.55Hz）,5.10−5.35（3H,m）,5.80−6.10（1H,m）,
7.01（1H,s）,7.55（1H,br s） 製造例26−４） （2R,4S）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカ
ルボニル−２−｛２−（５−メトキシメチルイミダゾー
ル−１−イル）エチル｝ピロリジン（2.25g）を製造例1
8−３）と実質的に同様にして得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.50−1.75（1H,m）,1.80−2.10（1
H,m）,2.34（3H,s）,2.34−2.70（2H,m）,3.21（1H,dd,
J＝7.11Hz,11.4Hz）,3.30（3H,s）,3.80−4.20（5H,
m）,4.41（2H,s）,4.58（2H,d,J＝5.56Hz）,5.15−5.40
（2H,m）,5.75−6.10（1H,m）,7.00（1H,s）,7.54（1H,
br s） 製造例27−１） 製造例10−３）と実質的に同様にして（2R,4R）−１
−アリルオキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキ
シ−２−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリ
ジン（13.2g）を、４−（第三級ブチルジメチルシリル
オキシメチル）イミダゾール（8.30g）およびカリウム
第三級ブトキシド（4.39g）と反応させて、（2R,4R）−
１−アリルオキシカルボニル−２−［２−｛４−（第三
級ブチルジメチルシリルオキシメチル）イミダゾール−
１−イル｝エチル］−４−メタンスルホニルオキシピロ
リジン（23.7g）を褐色ペースト状物として得る。
NMR（CDCl3,200MHz,δ）:0.10（6H,s）,0.93（9H,
s）,1.7−2.5（4H,m）,3.04（3H,s）,3.4−3.6（1H,
m）,3.8−4.2（4H,m）,4.5−4.6（2H,m）,4.64（2H,
s）,5.1−5.3（3H,m）,5.8−6.0（1H,m）,6.85（1H,
s）,7.50（1H,s） 製造例27−２） （2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−２−［２
−｛４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル）
イミダゾール−１−イル｝エチル］−４−メタンスルホ
ニルオキシピロリジン（23.7g）のアセトニトリル（120
ml）中の溶液に、濃塩酸（12ml）を氷浴内で冷却しなが
ら滴下する。同温度で２時間撹拌後、ナトリウムメトキ
シドのメタノール中の溶液（28％W/W,27.8g）を加えて
混合物の反応を停止させ、次に酢酸エチル（240ml）を
加える。沈殿物を濾去し、真空中で濾液を濃縮する。残
留物をアセトニトリル（120ml）で溶解し、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶液を濾過し、濾液をヘキサン（20
0ml x 5）で洗浄し、次に真空中で濃縮する。残留する
黄色ペースト状物をシリカゲル（140g）クロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルムとメタノールの混合物（100:
0ないし99:1ないし95:5）で溶出して、（2R,4R）−１−
アリルオキシカルボニル−２−［２−（４−ヒドロキシ
メチルイミダゾール−１−イル）−エチル］−４−メタ
ンスルホニルオキシピロリジン（6.02g）を黄色ペース
ト状物として得る。
NMR（CDCl3,200MHz,δ）:1.8−2.6（5H,m）,3.03（3
H,s）,3.5−3.7（1H,m）,3.9−4.2（4H,m）,4.5−4.7
（4H,m）,5.2−5.4（3H,m）,5.8−6.0（1H,m）,6.9−7.
0（1H,m）,7.4−7.6（1H,m） 製造例27−３） 製造例４−12）と実質的に同様にして（2R,4R）−１
−アリルオキシカルボニル−２−［２−（４−ヒドロキ
シメチル−イミダゾール−１−イル）エチル］−４−メ
タンスルホニルオキシピロリジン（6.02g）を、チオ酢
酸（2.42ml）およびカリウム第三級ブトキシド（3.61
g）と反応させて、（2R,4S）−１−アリルオキシカルボ
ニル−４−アセチルチオ−２−［２−（４−ヒドロキシ
メチルイミダゾール−１−イル）エチル］ピロリジン
（5.46g）をオレンジ色ペースト状物として得る。
NMR（CDCl3,200MHz,δ）:1.5−2.6（4H,m）,2.34（3
H,s）,3.2−3.3（1H,m）,3.8−4.2（6H,m）,4.5−4.7
（4H,m）,5.2−5.4（2H,m）,5.8−6.0（1H,m）,6.9−7.
0（1H,m）,7.4−7.5（1H,m） 製造例28−１） 製造例10−３）と実質的に同様にして（2R,4R）−１
−アリルオキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキ
シ−２−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピロリ
ジン（19.6g）を、４−カルバモイルメチルイミダゾー
ル（7.25g）およびカリウム第三級ブトキシド（6.52g）
と反応させて、（2R,4R）−１−アリルオキシカルボニ
ル−２−｛２−（４−カルバモイルメチルイミダゾール
−１−イル）エチル｝−４−メタンスルホニルオキシピ
ロリジン（2.75g）を黄色ペースト状物として得る。
NMR（CDCl3,200MHz,δ）:1.8−2.0（2H,m）,2.3−2.5
（2H,m）,3.04（3H,s）,3.51（2H,s）,3.5−3.6（1H,
m）,3.9−4.1（4H,m）,4.61（2H,d,J＝5.5Hz）,5.2−5.
6（4H,m）,5.8−6.0（1H,m）,6.85（1H,br）,7.06（1H,
br）,7.49（1H,br） 製造例28−２） 製造例19−２）と実質的に同様にして（2R,4R）−１
−アリルオキシカルボニル−２−｛２−（４−カルバモ
イルメチル−イミダゾール−１−イル）エチル｝−４−
メタンスルホニルオキシピロリジン（2.74g）を、チオ
安息香酸（1.69ml）およびカリウム第三級ブトキシド
（1.54g）と反応させて、（2R,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−４−ベンゾイルチオ−２−［２−（４−カ
ルバモイルメチルイミダゾール−１−イル）エチル］ピ
ロリジン（2.30g）を黄色固形物として得る。
NMR（CDCl3,200MHz,δ）:1.7−2.2（2H,m）,2.4−2.7
（2H,m）,3.3−3.4（1H,m）,3.51（2H,s）,3.9−4.3（5
H,m）,4.5−4.7（2H,m）,5.2−5.4（3H,m）,5.9−6.1
（1H,m）,6.9−8.1（8H,m） 製造例29−１） （2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−メタ
ンスルホニルオキシ−２−｛２−（メタンスルホニルオ
キシ）エチル｝ピロリジン（38.8g）のN,N−ジメチルホ
ルムアミド（380ml）中の溶液に、４−ホルミルイミダ
ゾール（13.0g）とカリウム第三級ブトキシド（15.2g）
を加え、混合物を50ないし60℃で２時間撹拌する。反応
混合物を水（600ml）に注入し、酢酸エチル（400ml）で
三回抽出する。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去
する。生じた残留物をシリカゲル（750g）クロマトグラ
フィーに付し、クロロホルムとメタノールの混合物（1
9:1、V/V）で溶出する。目的化合物を含む画分を集め、
真空中で溶媒を留去して、（2R,4R）−１−アリルオキ
シカルボニル−４−メタンスルホニルオキシ−２−｛２
−（５−ホルミルイミダゾール−１−イル）エチル｝ピ
ロリジン（14.2g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.80−2.60（4H,m）,3.05（3H,s）,
3.50−3.65（1H,m）,3.90−4.50（4H,m）,4.55−4.70
（2H,m）,5.20−5.40（3H,m）,5.80−6.10（1H,m）,7.8
2（2H,s）,9.87（1H,s） 製造例29−２） 製造例26−１）と実質的に同様にして（2R,4R）−１
−アリルオキシカルボニル−２−｛２−（５−ヒドロキ
シメチル−イミダゾール−１−イル）エチル｝−４−メ
タンスルホニルオキシピロリジン（7.13g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.80−2.10（2H,m）,2.30−2.60（2
H,m）,3.03（3H,s）,3.45−3.65（1H,m）,3.90−4.15
（4H,m）,4.50−4.65（4H,m）,5.10−5.40（3H,m）,5.8
0−6.10（1H,m）,6.83（1H,s）,7.47（1H,br s） 製造例29−３） 製造例14−12）と実質的に同様にして（2R,4R）−１
−アリルオキシカルボニル−２−［２−（５−ヒドロキ
シメチルイミダゾール−１−イル）エチル］−４−メタ
ンスルホニルオキシピロリジン（1.63g）を、チオ酢酸
（0.65ml）およびカリウム第三級ブトキシド（0.978g）
と反応させて、（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニ
ル−４−アセチルチオ−２−［２−（５−ヒドロキシメ
チルイミダゾール−１−イル）エチル］ピロリジン（88
4mg）をオレンジ色ペースト状物として得る。
NMR（CDCl3,200MHz,δ）:1.6−2.1（2H,m）,2.34（3
H,s）,2.4−2.6（3H,m）,3.2−3.3（1H,m）,3.8−4.2
（5H,m）,4.58（2H,d,J＝5.5Hz）,4.62（2H,s）,5.1−
5.3（2H,m）,5.8−6.0（1H,m）,6.94（1H,br）,7.51（1
H,br） 製造例30−１） （2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−メタ
ンスルホニルオキシ−２−（２−メタンスルホニルオキ
シエチル）ピロリジン（36.1g）を、４−シアノイミダ
ゾール（10.0g）およびカリウム第三級ブトキシド（12.
0g）に製造例10−３）と実質的に同様にして反応させ
て、（2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−２−
［２−（４−シアノイミダゾール−１−イル）エチル］
−４−メタンスルホニルオキシピロリジン（14.1g）を
黄色ペースト状物として得る。
NMR（CDCl3,200MHz,δ）:1.8−2.0（2H,m）,2.2−2.6
（2H,m）,3.05（3H,s）,3.5−3.6（1H,m）,3.9−4.2（4
H,m）,4.6−4.7（2H,m）,5.2−5.4（3H,m）,5.8−6.0
（1H,m）,7.5−7.7（2H,m） 製造例30−２） 製造例４−12）と実質的に同様にして（2R,4R）−１
−アリルオキシカルボニル−２−［２−（４−シアノイ
ミダゾール−１−イル）エチル］−４−メタンスルホニ
ルオキシピロリジン（13.4g）を、チオ酢酸（5.46ml）
およびカリウム第三級ブトキシド（8.17g）と反応させ
て、（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−４−ア
セチルチオ−２−［２−（４−シアノイミダゾール−１
−イル）エチル］ピロリジン（12.5g）を黄色ペースト
状物として得る。
NMR（CDCl3,200MHz,δ）:1.5−1.8（1H,m）,1.9−2.1
（1H,m）,2.3−2.6（2H,m）,2.35（3H,s）,3.2−3.3（1
H,m）,3.8−4.3（5H,m）,4.59（2H,d,J＝5.6Hz）,5.2−
5.4（2H,m）,5.8−6.0（1H,m）,7.59（2H,br） 製造例31−１） （2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−（第
三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（２−メタン
スルホニルオキシエチル）ピロリジン（10.0g）と1,2,4
−トリアゾールナトリウム塩（2.45g）のジメチルホル
ムアミド（50ml）中の混合物を、60℃で3.5時間撹拌す
る。室温まで冷却後、水（100ml）を加えて混合物の反
応を停止させ、ヘキサンと酢酸エチルの混合物（2:1,50
ml x 4）で抽出する。合わせた抽出物を、水（400ml）
と食塩水（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を留去して、（2R,4R）−１−アリルオキシ
カルボニル−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ）−２−［２−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）
エチル］ピロリジン（8.82g）を淡褐色ペースト状物と
して得る。
NMR（CDCl3,200MHz,δ）:0.05（6H,s）,0.86（9H,
s）,1.5−2.4（4H,m）,3.3−4.6（2H,m）,3.9−4.3（4
H,m）,4.5−4.6（2H,m）,5.1−5.3（4H,m）,5.8−6.0
（1H,m）,7.9−8.2（2H,m） 製造例31−２） 製造例４−10）と同様にして（2R,4R）−１−アリル
オキシカルボニル−４−（第三級ブチルジメチルシリル
オキシ）−２−［２−（1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）エチル］ピロリジン（8.74g）を、脱シリル化し
て、（2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒ
ドロキシ−２−［２−（1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）エチル］ピロリジン（5.89g）を黄色ペースト状物
として得る。
NMR（CDCl3,200MHz,δ）:1.6−1.8（1H,m）,2.0−2.2
（2H,m）,2.3−2.5（1H,m）,2.74（1H,br）,3.3−3.8
（2H,m）,4.0−4.5（4H,m）,4.58（2H,d,J＝5.5Hz）,5.
2−5.3（2H,m）,5.8−6.0（1H,m）,7.9−8.2（2H,m） 製造例31−３） （2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒド
ロキシ−２−［２−（1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）エチル］ピロリジン（5.82g）をテトラヒドロフラ
ン（58ml）中のトリフェニルホスフィン（8.62g）、ア
ゾジカルボン酸ジエチル（5.17ml）とチオ安息香酸（4.
64ml）に製造例３−６）と同様にして反応させて、（2
R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−４−ベンゾイル
チオ−２−［２−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）
エチル］ピロリジン（7.92g）を黄色ペースト状物とし
て得る。
NMR（CDCl3,200MHz,δ）:1.6−2.7（4H,m）,3.32（1
H,dd,J＝6.8Hz,11.3Hz）,4.0−4.4（5H,m）,4.5−4.7
（4H,m）,5.2−5.4（4H,m）,5.8−6.1（1H,m）,7.4−8.
3（7H,m） 製造例32−１） （2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−メタ
ンスルホニルオキシ−２−［２−（４−シアノイミダゾ
ール−１−イル）エチル］ピロリジン（24.8g）のジメ
チルスルホキシド（100ml）中の溶液に、炭酸カリウム
（1.86g）と30％過酸化水素水（9.92ml）を室温で加
え、混合物を60℃で５時間撹拌する。反応混合物を飽和
塩化ナトリウム水溶液（400ml）に注入し、酢酸エチル
（100ml）とテトラヒドロフラン（100ml）の混合物で四
回抽出する。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
真空中で溶媒を留去して残留物を得る。残留物をシリカ
ゲル（300g）クロマトグラフィーに付し、クロロホルム
とメタノールの混合物（14:1、V/V）で溶出する。目的
化合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去して、
（2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−
（４−カルバモイルイミダゾール−１−イル）エチル］
−４−メタンスルホニルオキシピロリジン（11.54g）を
得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.75−2.05（2H,m）,2.25−2.55（2
H,m）,3.04（3H,s）,3.45−3.65（1H,m）,3.90−4.20
（4H,m）,4.61（2H,br d,J＝5.53Hz）,5.15−5.40（3H,
m）,5.80−6.10（2H,m）,7.02（1H,br s）,7.35−7.55
（1H,m）,7.64（1H,br s） APCI質量分析:387（M+＋１） 製造例32−２） カリウム第三級ブトキシド（5.14g）のN,N−ジメチル
ホルムアミド（50ml）中の溶液に、チオ安息香酸（5.39
ml）を−10℃で滴下し、混合物を氷冷下で30分間撹拌す
る。（2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−２−
［２−（４−カルバモイルイミダゾール−１−イル）エ
チル］−４−メタンスルホニルオキシピロリジン（11.8
g）のN,N−ジメチルホルムアミド（55ml）中の溶液に、
上記で得られた溶液を加え、混合物を85ないし90℃で２
時間撹拌する。反応混合物を氷水（400ml）に注入し、
酢酸エチル（200ml）で三回抽出する。抽出物を飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、真空中で溶媒を留去する。残留物をシリカゲル
（300g）クロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメ
タノールの混合物（19:1、V/V）で溶出する。目的化合
物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去し、（2R,4
S）−１−アリルオキシカルボニル−４−ベンゾイルチ
オ−２−［２−（４−カルバモイルイミダゾール−１−
イル）エチル］ピロリジン（6.38g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.65−1.90（1H,m）,1.90−2.20（1
H,m）,3.34（1H,dd,J＝6.23Hz,11.1Hz）,3.95−4.30（5
H,m）,4.60（2H,d,J＝5.58Hz）,5.15−5.40（2H,m）,5.
80−6.10（2H,m）,7.04（1H,br s）,7.40−7.65（5H,
m）,7.85−7.95（2H,m） 製造例33−１） 2,3−ジヒドロイミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾール（3.14
g）のN,N−ジメチルホルムアミド（60ml）中の溶液に、
カリウム第三級ブトキシド（3.23g）を氷冷下で撹拌し
ながら加え、混合物を同温度で10分間撹拌する。溶液を
（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−｛２−
（メタンスルホニルオキシ）エチル｝−４−トリチルチ
オピロリジン（12.23g）のN,N−ジメチルホルムアミド
（60ml）中の溶液に室温で撹拌しながら加え、混合物を
50ないし60℃で２時間撹拌する。反応混合物を水（200m
l）に注入し、酢酸エチル（100ml）で三回抽出する。抽
出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去して残留物を
得る。残留物をシリカゲル（400g）クロマトグラフィー
に付し、ヘキサンと酢酸エチルの混合物（1:2、V/V）で
溶出する。目的化合物を含む画分を集め、真空中で溶媒
を留去し、（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−
２−｛２−（2,3−ジヒドロイミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾ
ール−１−イル｝エチル−４−トリチルチオピロリジン
トリフルオロ酢酸塩（11.21g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.30−1.70（2H,m）,2.10−2.40（2
H,m）,3.45−3.90（3H,m）,4.00−4.15（2H,m）,4.35−
4.70（2H,m）,5.10−5.40（3H,m）,5.70−6.00（1H,
m）,7.00−7.55（17H,m） 製造例33−２） （2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−｛２
−（2,3−ジヒドロイミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾール−１
−イル｝エチル−４−トリチルチオピロリジン（11.2
g）のジクロロメタン（40ml）中の溶液に、トリフルオ
ロ酢酸（40ml）とトリエチルシラン（4.12ml）を氷冷下
で撹拌しながら順次加える。混合物を室温で30分間撹拌
する。真空中で反応混合物から溶媒を留去して残留物を
得る。残留物をヘキサン（50ml）で三回洗浄し、真空中
で濃縮する。生じた残留物をシリカゲル（200g）クロマ
トグラフィーに付し、ヘキサンと酢酸エチルの混合物
（1:2、V/V）で溶出する。目的化合物を含む画分を集
め、真空中で溶媒を留去し、（2R,4S）−１−アリルオ
キシカルボニル−２−｛２−（2,3−ジヒドロイミダゾ
［1,2−ｂ］ピラゾール−１−イル｝エチル−４−メル
カプトピロリジン（4.82g）を得る。
EI質量分析:322（M+） 製造例34−１） 製造例10−３）と実質的に同様にして（2R,4R）−１
−アリルオキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキ
シ−２−［２−（1,2,3−トリアゾール−１−イル）エ
チル］ピロリジン（5.0g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.91（1H,br）,2.09−2.23（1H,
m）,2.41−2.61（2H,m）,3.07（3H,s）,3.52−3.59（1
H,m）,3.96−4.14（2H,m）,4.46−4.53（2H,m）,4.59−
4.61（2H,m）,5.19−5.35（2H,m）,5.84−6.03（1H,
m）,7.70（1H,s）,8.01（1H,s） 製造例34−２） 製造例４−12）と実質的に同様にして（2R,4S）−１
−アリルオキシカルボニル−４−アセチルチオ−２−
［２−（1,2,3−トリアゾール−１−イル）エチル］ピ
ロリジン（3.39g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.63（1H,br）,2.04−2.22（1H,
m）,2.34（3H,s）,2.51（2H,br）,3.15−3.25（1H,m）,
3.80−3.97（2H,m）,4.06−4.15（1H,m）,4.44−4.51
（2H,m）,4.56−4.60（2H,m）,5.19−5.34（2H,m）,5.8
3−6.00（1H,m）,7.70（1H,s）,7.73（1H,br） 製造例35−１） 製造例10−３）と実質的に同様にして（2R,4R）−１
−アリルオキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキ
シ−２−［２−（ピラゾール−１−イル）エチル］ピロ
リジン（4.24g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.81（1H,br）,2.01−2.15（1H,b
r）,2.25−2.49（2H,br）,3.04（3H,s）,3.50−3.57（1
H,br）,3.92−4.22（4H,m）,4.60（2H,d,J＝5.5Hz）,5.
14−5.35（3H,m）,5.84−6.03（1H,m）,6.25−（1H,t,J
＝1.9Hz）,7.41−7.53（2H,m） 製造例35−２） 製造例14−２）と実質的に同様にして（2R,4S）−１
−アリルオキシカルボニル−４−アセチルチオ−２−
［２−（ピラゾール−１−イル）エチル］ピロリジン
（8.45g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.51（1H,br）,1.98−2.19（1H,
m）,2.32（3H,s）,2.47（3H,br）,3.07−3.22（1H,m）,
3.77−3.99（2H,m）,4.04−4.24（3H,m）,4.56−4.60
（2H,m）,5.18−5.34（2H,m）,5.83−6.02（1H,m）,6.2
4（1H,t,d＝2.0Hz）,7.48（2H,br） 製造例36 （2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三
級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（２−メタンスル
ホニルオキシエチル）ピロリジン（63g）と４−ホルミ
ルイミダゾール（17.8g）のN,N−ジメチルホルムアミド
（300ml）中の溶液に、カリウム第三級ブトキシド（20.
8g）を少しずつ加える。次に混合物を45℃で２時間撹拌
する。溶媒を留去して残留物を得、それを酢酸エチル
（1.5l）と水（200ml）の混合物に溶解する。有機層を
分離し、1N塩酸（100ml）と食塩水（300ml x 3）で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、油状
物を得て、それをシリカゲル（2l）クロマトグラフィー
に付し、ヘキサンと酢酸エチルの混合物（1:1ないし1:2
ないし0:1）で溶出する。前者の活性画分を集め、真空
中で濃縮して、（2R,4R）−１−アリルオキシカルボニ
ル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−｛２
−（５−ホルミルイミダゾール−１−イル）エチル｝ピ
ロリジン（14.9g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:0.02（6H,s）,0.80（9H,s）,1.70−
2.30（4H,m）,3.30−3.60（2H,m）,3.95−4.10（1H,
m）,4.20−4.40（3H,m）,4.50−4.55（2H,m）,5.10−5.
30（2H,m）,5.78−6.27（1H,m）,7.61−7.78（2H,m）,
9.68（1H,s） 後者の活性画分を集め真空中で濃縮して、（2R,4R）
−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメ
チルシリルオキシ−２−｛２−（４−ホルミルイミダゾ
ール−１−イル）エチル｝ピロリジン（22.4g）を得
る。
NMR（CDCl3,δ）:0.02（6H,s）,0.80（9H,s）,1.50−
1.70（1H,m）,1.79−2.00（2H,m）,2.10−2.30（1H,
m）,3.28−3.55（2H,m）,3.90−4.10（2H,m）,4.25−4.
36（1H,m）,4.53−4.57（2H,m）,5.15−5.30（2H,m）,
5.79−6.00（1H,m）,7.50−7.75（2H,m）,9.81（1H,m） 製造例37−１） ジエチルカルバモイルメチルホスホネート（12.7g）
とカリウム第三級ブトキシド（13.9g）のテトラヒドロ
フラン（400ml）中の溶液に、（2R,4R）−１−アリルオ
キシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ−２−｛２−（４−ホルミルイミダゾール−１−イ
ル）エチル｝ピロリジン（24g）のテトラヒドロフラン
（50ml）中の溶液を45℃で加える。１時間撹拌後、反応
混合物に水（3ml）を加える。溶媒を留去し、残留物を
得て、それを酢酸エチル（500ml）と水（50ml）の混合
物に溶解する。有機層を分離し，水（50ml x 2）と食塩
水（50ml x 2）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去し、油状物を得て、それをシリカゲル
（500ml）クロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン
とメタノールの混合物（10:1）で溶出して、（2R,4R）
−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメ
チルシリルオキシ−２−［２−｛４−（２−カルバモイ
ルエテニル）イミダゾール−１−イル｝エチル］ピロリ
ジン（13.87g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:0.38（6H,s）,0.85（9H,s）,1.50−
1.75（1H,m）,1.80−2.10（2H,m）,2.17−2.35（1H,
m）,3.33−3.50（2H,m）,3.90−4.20（3H,m）,4.30−4.
35（1H,m）,4.50−4.61（2H,m）,5.18−5.34（2H,m）,
5.57（2H,br s）,5.83−6.02（1H,m）,6.61（1H,d,J＝1
5.2Hz）,7.11（1H,br s）,7.50（1H,d,J＝15.0Hz）,7.5
1（1H,br s） 製造例37−２） 製造例12−２）と実質的に同様にして（2R,4R）−１
−アリルオキシカルボニル−２−［２−｛４−（２−カ
ルバモイルエテニル）イミダゾール−１−イル｝エチ
ル］−４−ヒドロキシピロリジンを収率96.0％で得る。
NMR（CDCl3−MeOD,δ）:1.60−2.50（4H,m）,3.35−
3.70（2H,m）,3.90−4.20（3H,m）,4.37（1H,br s）,4.
56−4.60（2H,m）,5.20−5.40（2H,m）,5.80−6.03（1
H,m）,6.57（1H,d,J＝15.4Hz）,7.16（1H,br s）,7.42
（1H,d,J＝15.47Hz）,7.57（1H,br s） 製造例37−３） 製造例２−３）と実質的に同様にして（2R,4R）−１
−アリルオキシカルボニル−２−［２−｛４−（２−カ
ルバモイルエテニル）イミダゾール−１−イル｝エチ
ル］−４−メタンスルホニルオキシピロリジンを収率7
2.4％で得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.86−2.05（2H,m）,2.30−2.50（2
H,m）,3.04（3H,s）,3.50−3.60（1H,m）,4.04（4H,
m）,4.59−4.63（2H,m）,5.20−5.40（3H,m）,5.67（2
H,br s）,5.80−6.04（1H,m）,6.63（1H,d,J＝15.2H
z）,7.13（1H,br s）,7.50（1H,d,J＝15.0Hz）,7.53（1
H,br s） 製造例37−４） 製造例19−２）と実質的に同様にして（2R,4S）−１
−アリルオキシカルボニル−４−ベンゾイルチオ−２−
［２−｛４−（２−カルバモイルエテニル）イミダゾー
ル−１−イル｝エチル］ピロリジンを収率88％で得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.70−2.70（4H,m）,3.29−3.38（1
H,m）,4.00−4.26（5H,m）,4.58−4.62（2H,m）,5.22−
5.37（2H,m）,5.64（2H,br s）,5.84−6.04（1H,m）,6.
63（1H,d,J＝15.2Hz）,7.14（1H,br s）,7.40−7.94（7
H,m） 製造例38−１） 製造例37−１）と実質的に同様にして（2R,4R）−１
−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチル
−シリルオキシ−２−［２−｛５−（２−カルバモイル
エテニル）イミダゾール−１−イル｝エチル］ピロリジ
ンを収率76.0％で得る。
NMR（CDCl3,δ）:0.38（6H,s）,0.85（9H,s）,1.55−
1.70（1H,m）,1.80−2.05（2H,m）,2.10−2.20（1H,
m）,3.30−3.50（2H,m）,3.95−4.10（3H,m）,4.27−4.
32（1H,m）,4.50−4.55（2H,m）,5.10−5.30（2H,m）,
5.76−6.00（1H,m）,6.34（1H,d,J＝15.9Hz）,7.31−7.
54（3H,m） 製造例38−２） 製造例37−２）と実質的に同様にして（2R,4R）−１
−アリルオキシカルボニル−２−［２−｛５−（２−カ
ルバモイルエテニル）イミダゾール−１−イル｝エチ
ル］−４−ヒドロキシピロリジンを収率82％で得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.60−2.40（4H,m）,3.05（1H,br
s）,3.40−3.70（2H,m）,4.00−4.10（3H,m）,4.37（1
H,br s）,4.55−4.60（2H,m）,5.15−5.35（2H,m）,5.8
0−6.02（1H,m）,6.22（1H,br s）,6.64（1H,d,J＝15.3
5Hz）,7.15（1H,br s）,7.35（1H,s）,7.44（1H,d,J＝1
4.92Hz）,7.50−7.64（1H,m） 製造例38−３） 製造例37−３）と実質的に同様にして（2R,4R）−１
−アリルオキシカルボニル−２−［２−｛５−（２−カ
ルバモイルエテニル）イミダゾール−１−イル｝エチ
ル］−４−メタンスルホニルオキシピロリジンを収率2
7.5％で得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.80−2.04（2H,m）,2.25−2.60（2
H,m）,3.05（3H,s）,3.50−3.65（1H,m）,3.90−4.20
（4H,m）,4.60−4.63（2H,m）,5.20−5.40（3H,m）,5.8
3−6.03（1H,m）,6.37（1H,d,J＝15.88Hz）,7.41（1H,
s）,7.48（1H,d,J＝15.80Hz）,7.61（1H,s） 製造例38−４） 製造例37−４）と実質的に同様にして（2R,4S）−１
−アリルオキシカルボニル−４−ベンゾイルチオ−２−
［２−｛５−（２−カルバモイルエテニル）イミダゾー
ル−１−イル｝エチル］ピロリジンを収率90.9％で得
る。
NMR（CDCl3,δ）:1.67−1.80（1H,m）,1.99−2.18（1
H,m）,2.35−2.80（2H,m）,3.25−3.40（1H,m）,4.00−
4.30（5H,m）,4.58−4.62（2H,m）,5.20−5.35（2H,
m）,5.83−6.03（1H,m）,6.41（1H,d,J＝15.8Hz）,7.30
−8.00（8H,m） 製造例39 ジエチル＝１−エトキシカルボニル−1,4−ジヒドロ
ピリジン−４−ホスホネート（0.75g）のテトラヒドロ
フラン（10ml）中の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−
ヘキサン溶液中1.66N）（1.56ml）を−60℃で加える。
−70℃で１時間撹拌後、混合物に、（2S,4R）−１−ア
リルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリ
ルオキシ−２−（ヨードメチル）ピロリジン（1.0g）の
テトラヒドロフラン中の溶液を−60℃で加える。０℃で
20分間撹拌後、混合物にｎ−ブチルリチウム（3.12ml）
を−70℃で加える。混合物を０℃に徐々に加温し、水
（20ml）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（50ml x
3）で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。生じた残留
物をシリカゲル（70ml）クロマトグラフィーに付し、Ｎ
−ヘキサンと酢酸エチル（1:1）の混合物で溶出して、
（2R,4R）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級
ブチルジメチルシリルオキシ−２−（４−ピリジルメチ
ル）ピロリジン（270mg）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:0.00（6H,s）,0.83（9H,s）,1.6−
2.0（2H,m）,2.7−2.9（1H,m）,3.0−3.5（3H,m）,4.1
−4.4（2H,m）,4.6−4.7（2H,m）,5.1−5.4（2H,m）,5.
8−6.1（1H,m）,7.0−7.2（2H,m）,8.5−8.6（2H,m） 製造例40 ジエチル＝１−エトキシカルボニル−1,4−ジヒドロ
ピリジン−４−ホスホネート（24g）のテトラヒドロフ
ラン（160ml）中の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−
ヘキサン溶液中1.66N）（50ml）を−50℃で加える。−7
0℃で30分間撹拌後、混合物に、（2S,4R）−１−アリル
オキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリルオ
キシ−２−ホルミルピロリジン（20g）のテトラヒドロ
フラン（40ml）中の溶液を−50℃で加える。−70℃で30
分間撹拌後、反応混合物を室温まで徐々に加温する。室
温で８時間撹拌後、混合物に水（200ml）を加えて反応
を停止させ、酢酸エチル（400ml、200ml x 2）で抽出す
る。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去する。生じた残留物をシリカゲ
ル（880ml）クロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン
と酢酸エチルの混合物（1:1）で溶出して、（2R,4R）−
１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチ
ルシリルオキシ−２−（４−ピリジルメチル）ピロリジ
ン（25.44g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:0.00（6H,s）,0.83（9H,s）,1.6−
2.0（2H,m）,2.7−2.9（1H,m）,3.0−3.5（3H,m）,4.1
−4.4（2H,m）,4.6−4.7（2H,m）,5.1−5.4（2H,m）,5.
8−6.1（1H,m）,7.0−7.2（2H,m）,8.5−8.6（2H,m） 製造例41−１） 製造例15−１）と実質的に同様にして１−｛（2S,4
R）−１−ベンジル−４−（第三級ブチルジメチルシリ
ルオキシ）ピロリジン−２−イル｝−１−（３−ピリジ
ル）メタノールを収率74％で得る。
NMR（D2O,δ）：−0.07−０（6H,m）,0.79（4.5H,
s）,0.84（4.5H,s）,1.1−2.5（3H,m）,2.8−3.8（4H,
m）,4.0−4.9（2H,m）,7.2−7.4（6H,m）,7.6−8.6（3
H,m） 製造例41−２） 製造例15−２）と実質的に同様にして１−｛（2S,4
R）−１−アリルオキシカルボニル−４−（第三級ブチ
ルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−イル｝−１
−（３−ピリジル）メタノールを収率53％で得る。
NMR（D2O,δ）：−0.03−0.02（6H,m）,0.83（9H,
s）,1.5−2.1（3H,m）,2.5−3.1（1H,m）,3.3−3.7（2
H,m）,4.0−4.5（2H,m）,4.6−4.8（2H,m）,5.1−5.4
（2H,m）,5.8−6.1（1H,m）,7.2−7.4（1H,m）,7.6−7.
8（1H,m）,8.5−8.7（2H,m） 実施例１−１） （4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−３−［（2S,4S）−２−｛（Ｅ）−
２−（１−メチル−３−ピリジニオ）ビニル｝ピロリジ
ン−４−イル］チオ−７−オキソ−７−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプト−２−エン−カルボン酸ヨウ化物（1.1
1g）、20％水酸化パラジウム炭（0.9g）、0.1M燐酸緩衝
液（pH＝6.5、50ml）と水（50ml）の溶液を、水素の常
圧下にて室温で４時間撹拌する。触媒を濾去後、真空中
で濾液から溶媒を留去する。残留物を非イオン吸着樹脂
「ダイアイオンHP−20」（40ml）クロマトグラフィーに
付し、水（120ml）と５％アセトン水溶液（240ml）で溶
出する。目的化合物を含む画分を集め、溶媒を留去し、
残留物（30ml）を得る。残留物をイオン交換樹脂「アン
バーリストＡ−26（Cl-型、商標、ローム＆ハース社
製）」（10ml）に通し、水（70ml）で溶出する。溶出物
を凍結乾燥して、（4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒ
ドロキシエチル］−４−メチル−３−［（2R,4S）−２
−｛２−（１−メチル−３−ピリジニオ）エチル｝ピロ
リジン−４−イル］チオ−７−オキソ−１−アザビシク
ロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物
（492mg）を得る。
IR（ヌジョール）:1740−1735,1570−1550cm-1 NMR（D2O,δ）:1.24（3H,d,J＝7.19Hz）,1.31（3H,d,
J＝6.35Hz）,1.70−1.85（1H,m）,2.15−2.36（2H,m）,
2.76−3.06（3H,m）,3.35−3.50（3H,m）,3.67−3.89
（2H,m）,3.99−4.09（1H,m）,4.22−4.29（2H,m）,4.3
9（3H,s）,8.00（1H,dd,J＝6.22Hz,J＝8.00Hz）,8.45
（1H,d,J＝8.19Hz）,8.67（1H,d,J＝6.07Hz）,8.76（1
H,s） FAB質量分析:432.2（M+） 実施例１−２） （4R,5S,6S）−３−［（2S,4S）−２−［（Ｚ）−２
−｛１−（N,N−ジメチルカルバモイルメチル）−３−
ピリジニオ｝ビニル］ピロリジン−４−イル］チオ−６
−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸塩化物（490mg）と燐酸緩衝液（pH
＝6.5）（30ml）中の20％水酸化パラジウム炭（0.5g）
の溶液を水素の常圧下にて室温で４時間撹拌する。触媒
を濾去後、真空中で濾液から溶媒を留去する。残留物を
非イオン吸着樹脂「ダイアイオンHP−20」（40ml）クロ
マトグラフィーに付し、水（120ml）と５％アセトン水
溶液（240ml）で溶出する。目的化合物を含む画分を集
め、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物（30ml）を
イオン交換樹脂「アンバーリストＡ−26（Cl-型、商
標、ローム＆ハース社製）」に通し、水（150ml）で溶
出する。溶出物を凍結乾燥して、（4R,5S,6S）−２−
［（2R,4S）−２−［２−｛１−（N,N−ジメチルカルバ
モイルメチル）−３−ピリジニオ｝エチル］ピロリジン
−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−７−オキソ−１−アジビシクロ［3.
2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物（148m
g）を得る。
IR（ヌジョール）:1730,1650−1630,1580−1540,1140
cm-1 NMR（D2O,δ）:1.23（3H,d,J＝7.19Hz）,1.29（3H,d,
J＝6.36Hz）,1.65−1.85（1H,m）,2.15−2.35（2H,m）,
2.78−3.00（1H,m）,2.98−3.05（1H,m）,3.02（3H,
s）,3.17（3H,s）,3.30−4.35（8H,m）,5.72（2H,s）,
8.08（1H,dd,J＝6.12Hz,J＝8.06Hz）,8.51−8.75（3H,
m） FAB質量分析:503.2（M+） 実施例２−１） （4R）−２−ジアゾ−４−［（2R,3S）−３−｛（1
R）−１−ヒドロキシエチル｝−４−オキソアゼチジン
−２−イル］−３−オキソペンタン酸アリル（1.96g）
の酢酸エチル（20ml）中の溶液に、ロジウム（II）オク
タノエート（52mg）を窒素流中還流下で加える。混合物
を30分間還流し、真空中で溶媒を留去して残留物を得
る。残留物をアセトニトリル（20ml）に溶解し、窒素雰
囲気にて０ないし５℃で冷却する。溶液に、ジフェニル
ホスホロクロリデート（1.45ml）とN,N−ジイソプロピ
ル−Ｎ−エチルアミン（1.27ml）を順次加え、混合物を
同じ条件で３時間撹拌する。
一方、（2R,4S）−４−アセチルチオ−１−アリルオ
キシカルボニル−２−［２−（ピリジン−３−イル）エ
チル］ピロリジン（3.11g）のアセトニトリル（30ml）
の混合物中の溶液に、28％ナトリウムメトキシド−メタ
ノール溶液（1.79ml）を−20ないし−10℃で滴下し、混
合物を同温度で10分間撹拌する。反応混合物を上記の溶
液に氷冷下で撹拌しながら加える。混合物を同温度で２
時間撹拌する。反応混合物に酢酸エチル（100ml）と水
（50ml）を撹拌しながら加える。有機層を分離し、飽和
塩化ナトリウム水溶液で二回洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物
をシリカゲル（150g）クロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルムとアセトン（4:1、V/V）の混合物で溶出する。
目的化合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去し、
（4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシカ
ルボニル−２−｛２−（ピリジン−３−イル）エチル｝
ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒド
ロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビ
シクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ア
リル（1.84g）を得る。
IR（ニート）:1760,1690,1405,1325,1215,1120cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.26（3H,d,J＝7.18Hz）,1.33（3H,
d,J＝6.23Hz）,1.65−2.10（2H,m）,2.20−2.90（6H,
m）,3.15−3.70（4H,m）,3.85−4.45（4H,m）,4.50−4.
90（4H,m）,5.20−5.55（4H,m）,5.80−6.10（2H,m）,
7.15−7.35（1H,m）,7.55（1H,br s）,8.44（2H,br s） 実施例２−２） （4R）−２−ジアゾ−４−［（2R,3S）−３−｛（1
R）−１−ヒドロキシエチル｝−４−オキソアゼチジン
−２−イル］−３−オキソペンタン酸アリル（9.35g）
の酢酸エチル（94ml）中の溶液に、ロジウム（II）オク
タノエート（123mg）を加え、溶液を30分間還流する。
溶媒を留去し、残留物をアセトニトリル（94ml）に溶解
する。溶液に、ジフェニルホスホロクロリデート（7.23
ml）、N,N−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（6.35m
l）と４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジン（39mg）を
氷浴冷却水で順次加え、溶液を４時間撹拌する。
一方、（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−４
−ベンゾイルチオ−２−［３−（イミダゾール−１−イ
ル）プロピル］ピロリジン（15.2g）のメタノール中の
溶液に、28％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液
（7.92ml）を氷浴冷却下で滴下し、溶液を同温度で２時
間撹拌する。酢酸（2.18ml）を加えることにより反応混
合物の反応を停止させる。次にN,N−ジメチルアセトア
ミド（20ml）を加え、混合物を真空中で濃縮する。残留
物を酢酸エチルに溶解し、食塩水（50ml x 2）で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶液に、N,N−ジメ
チルアセトアミド（20ml）を加え、真空中で濃縮する。
残留物をアセトニトリル（94ml）に溶解する。前者の溶
液に、後者の溶液とジイソプロピルエチルアミン（6.62
ml）を氷浴冷却下で順次滴下し、溶液を12時間冷蔵庫内
に静置させる。反応混合物に酢酸エチル（200ml）を加
え、溶液を水（200ml x 2）と食塩水（200ml x 2）で洗
浄する。水洗液を酢酸エチル（100ml x 1）で抽出し、
有機層を食塩水（100ml x 1）で洗浄する。有機層を合
わせ、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去後、残
留物をシリカゲル（290g）クロマトグラフィーに付し、
ジクロロメタンとアセトンの混合物（1:1、V/V）で溶出
し、（4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキ
シカルボニル−２−｛３−（イミダゾール−１−イル）
プロピル｝プロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）
−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸アリル（10.4g）を淡黄色固形物として得る。
NMR（CDCl3,200MHz,δ）:1.25（3H,d,J＝7.2Hz）,1.3
6（3H,d,J＝6.2Hz）,1.46−2.65（7H,m）,3.06−3.66
（4H,m）,3.80−4.33（6H,m）,4.56−4.86（4H,m）,5.2
2−5.49（4H,m）,5.90−6.04（2H,m）,6.91（1H,s）,7.
06（1H,s）,7.49（1H,s） 実施例２−３） （4R）−２−ジアゾ−４−［（2R,3S）−３−｛（1
R）−１−ヒドロキシエチル｝−４−オキソアゼチジン
−２−イル］−３−オキソペンタン酸アリル（3.76g）
の酢酸エチル（38ml）中の溶液に、ロジウム（II）オク
タノエート（50mg）を窒素流中室温で撹拌しながら加え
る。混合物を30分間還流する。溶液を室温まで冷却し、
真空中で溶媒を留去して残留物を得る。残留物をアセト
ニトリル（38ml）で溶解する。溶液に、ジフェニルホス
ホロクロリデート（2.78ml）とN,N−ジイソプロピル−
Ｎ−エチルアミン（2.45ml）を０ないし５℃で撹拌しな
がら順次加え、溶液を同温度で３時間撹拌する。
一方、（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−４
−アセチルチオ−２−［２−（イミダゾール−１−イ
ル）エチル］ピロリジン（4.54g）のメタノール（45m
l）とテトラヒドロフラン（45ml）の混合物中の溶液
に、28％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（2.97
ml）を氷冷下で撹拌しながら滴下し、溶液を同温度で30
分間撹拌する。反応混合物に酢酸（0.80ml）を加え、真
空中で溶液から溶媒を留去する。生じた残留物を酢酸エ
チルと水の混合物に溶解する。有機層を食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留
去して残留物を得る。残留物をN,N−ジメチルアセトア
ミド（38ml）に溶解する。この溶液とN,N−ジイソプロ
ピル−Ｎ−エチルアミン（2.67ml）を、上記で得られた
溶液に氷冷下で撹拌しながら順次加え、溶液を冷蔵庫内
に12時間静置させる。溶液を水に注入し、酢酸エチルと
テトラヒドロフランの混合物（1:1、V/V）で抽出する。
有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルムとメ
タノールの混合物（20:1、V/V）で溶出し、（4R,5S,6
S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−
２−｛２−（イミダゾール−１−イル）エチル｝ピロリ
ジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシ
エチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル
（4.74g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.25（3H,d,J＝7.2Hz）,1.36（3H,
d,J＝6.2Hz）,1.59（1H,br）,1.96（1H,br）,2.48（3H,
br）,3.21−3.30（3H,m）,3.54−3.61（1H,m）,4.04（4
H,br）,4.21−4.28（2H,m）,4.58−4.88（4H,m）,5.23
−5.49（4H,m）,5.84−6.04（2H,m）,6.98（1H,br）,7.
07（1H,s）,7.52（1H,s） 実施例２−４） 実施例２−１）と実質的に同様にして（4R）−２−ジ
アゾ−４−［（2R,3S）−３−｛（1R）−１−ヒドロキ
シエチル｝−４−オキソアゼチジン−２−イル］−３−
オキソペンタン酸アリル（2.94g）をロジウム（II）オ
クタノエート（39mg）と、次にジフェニルホスホロクロ
リデート（2.17ml）および（2R,4S）−１−アリルオキ
シカルボニル−４−アセチルチオ−２−［２−（ピリジ
ン−４−イル）エチル］ピロリジン（4.35g）と順次反
応させ、（4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリル
オキシカルボニル−２−｛２−（ピリジン−４−イル）
エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−
１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１
−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸アリル（1.45g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.27（3H,d,J＝7.1Hz）,1.36（3H,
d,J＝6.2Hz）,1.65−1.98（2H,m）,2.34−2.69（4H,
m）,3.20−3.39（2H,m）,3.59−3.81（2H,m）,3.97−4.
27（4H,m）,4.57−4.88（4H,m）,5.10−5.49（4H,m）,
5.83−6.06（2H,m）,7.16（2H,br）8.48（2H,d,J＝5.8H
z） 実施例２−５） 実施例２−１）と実質的に同様にして（4R）−２−ジ
アゾ−４−［（2R,3S）−３−｛（1R）−１−ヒドロキ
シエチル｝−４−オキソアゼチジン−２−イル］−３−
オキソペンタン酸アリル（3.0g）をロジウム（II）オク
タノエート（79mg）と、次にジフェニルホスホロクロリ
デート（2.21ml）および（2R,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−４−アセチルチオ−２−［２−（ピリジン
−２−イル）エチル］ピロリジン（4.41g）と順次反応
させ、（4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオ
キシカルボニル−２−｛２−（ピリジン−２−イル）エ
チル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１
−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−
アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸アリル（2.53g）を得る。
IR（ニート）:1760,1690,1595,1540cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.26（3H,d,J＝7.18Hz）,1.36（3H,
d,J＝6.26Hz）,1.60−2.90（10H,m）,3.10−4.40（8H,
m）,4.56（2H,d,J＝5.51Hz）,4.60−4.90（2H,m）,5.10
−5.55（4H,m）,5.80−6.05（2H,m）,7.05−7.30（2H,
m）,7.61（1H,dt,J＝1.83Hz,J＝7.67Hz）,8.51（1H,d,J
＝4.07Hz） 実施例２−６） （4R）−２−ジアゾ−４−［（2R,3S）−３−｛（1
R）−１−ヒドロキシエチル｝−４−オキソアゼチジン
−２−イル］−３−オキソペンタノエートアリル（2.15
g）の酢酸エチル（22ml）中の溶液に、ロジウム（II）
オクタノエート（57mg）を窒素気流中還流下で加える。
混合物を30分間還流し、真空中で溶媒を留去して残留物
を得る。残留物をアセトニトリル（22ml）に溶解し、窒
素雰囲気下にて０ないし５℃に冷却する。溶液に、ジフ
ェニルホスホロクロリデート（1.59ml）とN,N−ジイソ
プロピル−Ｎ−エチルアミン（1.40ml）を順次加え、混
合物を同じ条件で３時間撹拌する。
一方、（2R,4S）−４−アセチルチオ−１−アリルオ
キシカルボニル−２−［２−（１−メチルイミダゾール
−２−イル）エチル］ピロリジン（3.19g）のアセトニ
トリル（32ml）中の溶液に、28％ナトリウムメトキシド
−メタノール溶液（1.82ml）を−10ないし０℃で滴下
し、混合物を同温度で10分間撹拌する。反応混合物とN,
N−ジメチルアセトアミド（10ml）を、上記の溶液に氷
冷下で撹拌しながら加える。混合物を同温度で２時間撹
拌する。反応混合物に、酢酸エチル（100ml）と水（50m
l）を撹拌しながら加える。有機層を分離し、飽和塩化
ナトリウム水溶液で二回洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物をシ
リカゲル（200g）クロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルムとアセトンの混合物（19:1、V/V）で溶出する。目
的化合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去し、
（4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシカ
ルボニル−２−｛２−（１−メチルイミダゾール−２−
イル）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−
オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸アリル（2.11g）を得る。
IR（ニート）:1760,1700,1680,1540cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.25（3H）,1.35（3H,d,J＝6.23H
z）,2.10−2.80（5H,m）,3.05−3.55（4H,m）,3.59（3
H,s）,3.80−4.35（4H,m）,4.45−4.90（4H,m）,5.10−
5.50（4H,m）,5.75−6.05（2H,m）,6.80（1H,d,J＝1.2H
z）,6.90（1H,d,J＝1.2Hz） 実施例３−１） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−｛２−（ピリジン−３−イル）エチ
ル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−
ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸アリル（1.83g）のアセトン（10ml）中の溶液に、ヨ
ードアセトアミド（1.87g）を撹拌しながら加え、次に
混合物を室温で２日間静置させる。真空中で反応混合物
から溶媒を留去し、真空中で１時間乾燥して、（4R,5S,
6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル
−２−｛２−（１−カルバモイルメチル−３−ピリジニ
オ）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1
R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸アリルヨウ化物（3.55g）を得る。この化
合物を次の行程の原料化合物として直ちに使用する。
実施例３−２） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−｛３−（イミダゾール−１−イル）プ
ロピル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−
１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１
−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸アリル（4.00g）のアセトン（20ml）中の溶液
に、ヨウ化メチル（4.57ml）を室温で加え、溶液を一晩
静置させる。溶媒を留去して、（4R,5S,6S）−３−
［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−｛３
−（３−メチル−１−イミダゾリオ）プロピル｝ピロリ
ジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシ
エチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルヨ
ウ化物（5.01g）を黄色固形物として得る。この化合物
を次の行程の原料化合物として直ちに使用する。
実施例３−３） 実施例３−１）と実質的に同様にして（4R,5S,6S）−
３−［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−
｛３−（イミダゾール−１−イル）プロピル｝ピロリジ
ン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエ
チル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル
（4.86g）をアセトン（24ml）中のヨードアセトアミド
（3.30g）と反応させて、（4R,5S,6S）−３−［（2R,4
S）−１−アリルオキシカルボニル−２−｛３−（３−
カルバモイルメチル−１−イミダゾリオ）プロピル｝ピ
ロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロ
キシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ
クロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリ
ルヨウ化物（8.16g）を得る。
実施例３−４） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−｛２−（イミダゾール−１−イル）エ
チル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１
−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−
アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸アリル（6.94g）のアセトン（35ml）中の溶液に、
ヨウ化メチル（8.14ml）を室温で撹拌しながら加え、次
に同温度で一晩静置させる。真空中で反応混合物から溶
媒を留去して、（4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−
アリルオキシカルボニル−２−｛２−（３−メチル−１
−イミダゾリオ）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ
−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル
−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸アリルヨウ化物（8.80g）を得
る。
この化合物を次の行程の原料化合物として直ちに使用
する。
実施例３−５） 実施例３−１）と実質的に同様にして（4R,5S,6S）−
３−［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−
｛２−（イミダゾール−１−イル）エチル｝ピロリジン
−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.
2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（0.84
g）をアセトン（4ml）中のヨードアセトアミド（0.88
g）と反応させて、（4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１
−アリルオキシカルボニル−２−｛２−（３−カルバモ
イルメチル−１−イミダゾリオ）エチル｝ピロリジン−
４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.
2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルヨウ化
物（1.72g）を得る。
実施例３−６） 実施例３−１）と実質的に同様にして（4R,5S,6S）−
３−［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−
｛２−（ピリジン−４−イル）エチル］ピロリジン−４
−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］
−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（1.45g）
をアセトン（7.3ml）中のヨードアセトアミド（1.49g）
と反応させて、（4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−
アリルオキシカルボニル−２−｛２−（１−カルバモイ
ルメチル−４−ピリジニオ）エチル｝ピロリジン−４−
イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−
４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルヨウ化物（2.
94g）を得る。
実施例３−７） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−｛２−（ピリジン−３−イル）エチ
ル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−
ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸アリル（3.35g）を、アセトン（16ml）中で実施例３
−１）と実質的に同様にして反応させて、（4R,5S,6S）
−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２
−［２−［１−｛Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバ
モイルメチル｝−３−ピリジニオ］エチル］ピロリジン
−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.
2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルヨウ化
物（4.77g）を得る。
この化合物を次の行程の原料化合物として直ちに使用
する。
実施例３−８） 実施例３−２）と実質的に同様にして（4R,5S,6S）−
３−［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−
｛２−（ピリジン−２−イル）エチル｝ピロリジン−４
−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］
−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（1.54g）
をヨウ化メチル（1.40ml）と反応させて、（4R,5S,6S）
−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２
−｛２−（１−メチル−２−ピリジニオ）エチル｝ピロ
リジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキ
シエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシク
ロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル
ヨウ化物（1.54g）を得る。
IR（ニート）:1760,1680,1630,1405cm-1 この化合物を次の行程の原料化合物として直ちに使用
する。
実施例３−９） 実施例３−１）と実質的に同様にして（4R,5S,6S）−
３−［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−
｛２−（ピリジン−２−イル）エチル｝ピロリジン−４
−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］
−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（1.23g）
をアセトン（6ml）中の２−ヨードアセトアミド（1.26
g）と反応させて、（4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１
−アリルオキシカルボニル−２−｛２−（１−カルバモ
イルメチル−２−ピリジニオ）エチル｝ピロリジン−４
−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］
−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルヨウ化物
（1.65g）を得る。
この化合物を次の行程の原料化合物として直ちに使用
する。
実施例３−10） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−｛２−（１−メチルイミダゾール−２
−イル）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−
オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸アリル（3.58g）のアセトン（17ml）
中の溶液に、ヨードメタン（2.05ml）を室温で撹拌しな
がら加え、一晩静置させる。真空中で反応混合物から溶
媒を留去し、真空中で１時間乾燥して、（4R,5S,6S）−
３−［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−
｛２−（1,3−ジメチル−２−イミダゾリオ）エチル｝
ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒド
ロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビ
シクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ア
リルヨウ化物（3.68g）を得る。
この化合物を次の行程の原料化合物として直ちに使用
する。
実施例３−11） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−｛２−（１−メチルイミダゾール−２
−イル）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−
オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸アリル（1.04g）のアセトン（5ml）中
の溶液に、ヨードアセトアミド（1.06g）を室温で撹拌
しながら加え、一晩静置させる。真空中で反応混合物か
ら溶媒を留去し、真空中で１時間乾燥して、（4R,5S,6
S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−
２−｛２−（３−カルバモイルメチル−１−メチル−２
ピミダゾーリオ）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ
−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル
−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸アリルヨウ化物（1.39g）を得
る。
IR（ニート）:1750,1700（sh）,1680cm-1 この化合物を次の行程の原料化合物として直ちに使用
する。
実施例４−１） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−｛２−（１−カルバモイルメチル−３
−ピリジニオ）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−
６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−
７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸アリルヨウ化物（3.55g）、トリ
フェニルホスフィン（88mg）、酢酸（0.77ml）とテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（11
7mg）のテトラヒドロフラン（25ml）とエタノール（25m
l）との混合物中の溶液に、水素化トリブチル錫（3.63m
l）を室温で撹拌しながら滴下する。混合物を同温度で3
0分間撹拌する。生じた沈殿物を濾過により集め、テト
ラヒドロフラン（50ml）で洗浄し、真空中で乾燥し、水
（50ml）に溶解する。溶液を非イオン吸着樹脂「ダイア
イオンHP−20（商標、三菱化成製）」（100ml）クロマ
トグラフィーに付し、水（300ml）と５％アセトン水溶
液（600ml）で溶出する。目的化合物を含む画分を集
め、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物（50ml）を
イオン交換樹脂「アンバーリストＡ−26（Cl-型、商
標、ローム＆ハース社製）」（10ml）に通し、水（150m
l）で溶出する。溶出物を凍結乾燥して、（4R,5S,6S）
−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル
−３−［（2R,4S）−２−｛２−（１−カルバモイルメ
チル−３−ピリジニオ）エチル｝ピロリジン−４−イ
ル］チオ−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸塩化物（383mg）を得
る。
IR（ヌジョール）:1740,1690,1580,1380cm-1 NMR（D2O,δ）:1.23（3H,d,J＝7.12Hz）,1.26（3H,d,
J＝6.31Hz）,1.70−1.90（1H,m）,2.10−2.50（2H,m）,
2.70−2.95（1H,m）,2.95−4.35（9H,m）,5.52（2H,
s）,8.09（1H,t,J＝6.34Hz）,8.57（1H,d,J＝8.05）,8.
71（1H,d,J＝6.01Hz）,8.78（1H,s） FAB質量分析:475.3（Ｍ＋） 実施例４−２） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−｛３−（３−メチル−１−イミダゾリ
オプロピル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1
R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸アリルヨウ化物（5.10g）、トリフェニル
ホスフィン（195mg）、酢酸（1.11ml）とテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（258m
g）のテトラヒドロフラン（51ml）とエタノール（51m
l）との混合物中の溶液に、水素化トリブチル錫（4.80m
l）を室温で加え、混合物を30分間撹拌する。沈殿物を
濾過により集め、テトラヒドロフランで十分に洗浄す
る。固形物を水（50ml）に溶解し、酢酸エチル（50ml x
2）で洗浄する。溶液を約20mlに濃縮し、非イオン吸着
樹脂「ダイアイオンHP−20（商標、三菱化成製）」（50
0ml）クロマトグラフィーに付し、水と６％アセトニト
リル水溶液で溶出する。目的化合物を含む画分を集め、
真空中で溶媒を留去する。生じた残留物（30ml）をイオ
ン交換樹脂「アンバーリストＡ−26（Cl-型、商標、ロ
ーム＆ハース社製）」（25ml）に通し、水（75ml）で溶
出する。溶出物を凍結乾燥して固形物を得る。固形物を
pH標準緩衝溶液（pH＝6.86、20ml）に溶解する。溶液を
逆相シリカゲル「クロマトレックスODS（商標、富士−
ダビソン化学社製）」（200ml）クロマトグラフィーに
付し、pH標準緩衝溶液（pH＝6.86）とアセトニトリルの
混合物（5:1、V/V）で溶出する。目的化合物を含む画分
を集め、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物（20m
l）を非イオン吸着樹脂「ダイアイオンHP−20」（200m
l）クロマトグラフィーに付し、水と６％アセトニトリ
ル水溶液で溶出する。目的化合物を含む画分を集め、真
空中で溶媒を留去する。生じた残留物（50ml）をpH4.5
となるように1N塩酸で調整し、イオン交換樹脂［アンバ
ーリストＡ−26（Cl-型）（25ml）］に通し、水（75m
l）で溶出する。溶出物を凍結乾燥して、（4R,5S,6S）
−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル
−３−［（2R,4S）−２−｛３−（３−メチル−１−イ
ミダゾリオ）プロピル｝ピロリジン−４−イル］チオ−
７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸塩化物（2.05g）を白色固形物と
して得る。
IR（ヌジョール）:1724,1570cm-1 NMR（CDCl3,200MHz,δ）:1.20（3H,d,J＝7.2Hz）,1.2
8（3H,d,J＝6.4Hz）,1.59−2.08（5H,m）,2.67−2.87
（1H,m）,3.35−3.48（3H,m）,3.59−3.77（2H,m）,3.8
9（3H,s）,3.94−4.10（1H,m）,4.19−4.30（4H,m）,7.
45（1H,d,J＝1.7Hz）,7.49（1H,d,J＝1.8Hz）,8.75（1
H,s） 実施例４−３） 実施例４−１）と実質的に同様にして（4R,5S,6S）−
３−［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−
｛３−（３−カルバモイルメチル−１−イミタゾリオプ
ロピル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−
１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１
−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸アリルヨウ化物（粗製8.16g）を、テトラヒドロ
フラン（65ml）およびエタノール（65ml）の混合物中の
トリフェニルホスフィン（234mg）、酢酸（1.33ml）、
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（309mg）および水素化トリブチル錫（5.76ml）
と反応させて、（4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−２−
｛３−（３−カルバモイルメチル−１−イミダゾリオ）
プロピル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）
−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸塩化物（1.49g）を得る。
IR（ヌジョール）:1740,1680,1560cm-1 NMR（CDCl3,200MHz,δ）:1.22（3H,d,J＝7.2Hz）,1.2
9（3H,d,J＝6.4Hz）,1.60−2.10（5H,m）,2.71−2.87
（1H,m）,3.31−3.50（3H,m）,3.61−3.78（2H,m）,3.9
4−4.12（1H,m）,4.20−4.37（4H,m）,5.13（2H,s）,7.
53−7.55（1H,m）,7.59（1H,d,J＝1.7Hz）,8.92（1H,
s） 実施例４−４） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−｛２−（３−メチル−１−イミダゾリ
オ）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1
R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸アリルヨウ化物（8.80g）、トリフェニル
ホスフィン（0.69g）、酢酸（4.50ml）とテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（0.60
g）の、テトラヒドロフラン（88ml）とエタノール（88m
l）との混合物中の溶液に、水素化トリブチル錫（14.1m
l）を室温で撹拌しながら加え、混合物を同温度で30分
間撹拌する。生じた沈殿物を濾過により集め、テトラヒ
ドロフランで洗浄し、真空中で乾燥する。固形物を水
（45ml）で溶解する。溶液を1N塩酸でpH6となるように
調整し、非イオン吸着樹脂「ダイアイオンHP−20（商
標、三菱化成製）」（440ml）クロマトグラフィーに付
し、水と５％アセトン水溶液で溶出する。目的化合物を
含む画分を集め、真空中で濃縮する。生じた残留物（30
ml）をイオン交換樹脂「アンバーリストＡ−26（Cl
-型、商標、ローム＆ハース社製）」（44ml）に通し、
水で溶出する。溶出物を凍結乾燥して、（4R,5S,6S）−
６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−
３−［（2R,4S）−２−｛２−（３−メチル−１−イミ
ダゾリオ）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−７−
オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸塩化物（3.49g）を得る。
IR（ヌジョール）:1744cm-1 NMR（D2O,δ）:1.23（1H,d,J＝7.2Hz）,1.30（1H,d,J
＝6.4Hz）,1.65−1.79（1H,m）,2.41−2.52（2H,m）,2.
72−2.79（1H,m）,3.34−3.50（3H,m）,3.57−3.74（2
H,m）,3.91（3H,s）,4.02（1H,br）,4.21−4.40（4H,
m）,7.49（1H,d,J＝1.7Hz）,7.56（1H,d,J＝1.7Hz）,8.
81（1H,s） 実施例４−５） 実施例４−１）と実質的に同様にして（4R,5S,6S）−
３−［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−
｛２−（３−カルバモイルメチル−１−イミダゾリオ）
エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−
１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１
−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸アリルヨウ化物（1.72g）を、テトラヒドロフラ
ン（11ml）とエタノール（11ml）の混合物中のトリフェ
ニルホスフィン（83mg）、酢酸（0.54ml）、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（73mg）
と水素化トリブチル錫（1.70ml）とに反応させて、（4
R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−２−｛２−（３−カルバ
モイルメチル−１−イミダゾリオ）エチル｝ピロリジン
−］−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.
2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物（0.23
g）を得る。
IR（ヌジョール）:1865,1745cm-1 NMR（D2O,δ）:1.23（3H,d,J＝7.2Hz）,1.30（3H,d,J
＝6.3Hz）,1.69−1.83（1H,m）,2.41−2.63（2H,m）,2.
72−2.87（1H,m）,3.34−3.50（3H,m）,3.65−3.83（2
H,m）,3.95−4.11（1H,m）,4.16−4.29（2H,m）,4.43
（2H,t,J＝7.6.06 5.14（2H,s）,7.60（2H,d,J＝14.5H
z）,8.98（1H,s） FAB質量分析:464（M+） 実施例４−６） 実施例４−１）と実質的に同様にして（4R,5S,6S）−
３−［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−
｛２−（１−カルバモイルメチル−４−ピリジニオ）エ
チル｝プロリジン−４−イル］−チオ−６−［（1R）−
１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１
−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸アリルヨウ化物（2.94g）を、テトラヒドロフラ
ン（15ml）とエタノール（15ml）の混合物中のトリフェ
ニルホスフィン（140mg）、酢酸（0.92ml）、テトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（124m
g）と水素化トリブチル錫（2.88ml）とに反応させて、
（4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］
−４−メチル−３−［（2R,4S）−２−｛２−（１−カ
ルバモイルメチル−４−ピリジニオ）エチル｝ピロリジ
ン−４−イル］チオ−７−オキソ−１−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物（3
09mg）を得る。
IR（ヌジョール）:1637,1685,1748cm-1 NMR（D2O,δ）:1.23（3H,d,J＝7.3Hz）,1.31（3H,d,J
＝6.0Hz）,1.75−1.85（1H.m）,2.24−2.38（2H,m）,2.
77−2.92（1H,m）,3.09−3.17（2H,m）,3.35−3.47（2
H,m）,3.67−3.91（3H,m）,4.05−4.26（3H,m）,5.48
（2H,s）,8.03（2H,d,J＝5.3Hz）,8.70（2H,d,J＝5.3H
z） FAB質量分析:475（M+） 実施例４−７） 実施例４−１）と実質的に同様にして（4R,5S,6S）−
３−［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−
［２−［１−｛Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモ
イルメチル｝−３−ピリジニオ］エチル］ピロリジン−
４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.
2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルヨウ化
物（4.77g）を、テトラヒドロフラン（50ml）とエタノ
ール（50ml）の混合物中のトリフェニルホスフィン（16
2mg）、酢酸（1.42ml）、テトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０）（286mg）および水素化ト
リ−ｎ−ブチル錫（6.66ml）とに反応させて、（4R,5S,
6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−３−
［（2R,4S）−２−［２−１−｛Ｎ−（２−ヒドロキシ
エチル）カルバモイルメチル｝−３−ピリジニオ］エチ
ル］ピロリジン−４−イル］チオ−４−メチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸塩化物（1.38g）を得る。
IR（ヌジョール）:1750−1720,1670−1640cm-1 NMR（D2O,δ）:1.24（3H,d,J＝7.18Hz）,1.32（3H,d,
J＝6.35Hz）,1.72−1.87（1H,m）,2.19−2.40（2H,m）,
2.78−2.93（1H,m）,3.07（2H,t,J＝8.07Hz）,3.34−4.
30（12H,m）,5.52（2H,s）,8.11（1H,d,J＝6.15Hz,J＝
8.07Hz）,8.60（1H,d,J＝8.23Hz）,8.74（1H,d,J＝6.11
Hz）,8.81（1H,s） FAB質量分析:519.2（M+） 実施例４−８） 実施例16−２）と実質的に同様して（4R,5S,6S）−３
−［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−
｛２−（１−メチル−２−ピリジニオ）エチル｝ピロリ
ジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシ
−エチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシク
ロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル
ヨウ化物（1.54g）を、テトラヒドロフラン（16ml）と
エタノール（16ml）の混合物中の、トリフェニルホスフ
ィン（59mg）、酢酸（0.52ml）、テトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（０）（78mg）および水素
化トリ−ｎ−ブチル錫（2.42ml）とに反応させて、（4
R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−
４−メチル−３−［（2R,4S）−２−｛２−（１−メチ
ル−２−ピリジニオ）エチル｝ピロリジン−４−イル］
チオ−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸塩化物（262mg）を得る。
IR（ヌジョール）:1740−1720、1630−1610,1580cm-1 NMR（D2O,δ）:1.23（3H,d,J＝7.20Hz）,1.30（3H,d,
J＝6.35Hz）,1.70−1.95（1H,m）,2.25−2.55（2H,m）,
2.80−3.00（1H,m）,3.20−4.27（11H,m）,4.32（1H,
s）,7.90（1H,t,J＝6.48Hz）,7.98（1H,d,J＝8.02Hz）,
8.47（1H,t,J＝7.23Hz）,8.75（1H,d,J＝6.12Hz） FAB質量分析:432.1（M+） 実施例４−９） 実施例４−１）と実質的に同様にして（4R,5S,6S）−
３−［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−
｛２−（１−カルバモイルメチル−２−ピリジニオ）エ
チル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１
−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−
アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸アリルヨウ化物（1.65g）を、テトラヒドロフラン
（16ml）とエタノール（16ml）の混合物中の、トリフェ
ニルホスフィン（60mg）、酢酸（0.52ml）、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（79mg）
とおよび水素化トリ−ｎ−ブチル錫（2.44ml）とに反応
させて、（4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシ
エチル］−３−［（2R,4S）−２−｛２−（１−カルバ
モイルメチル−２−ピリジニオ）エチル｝ピロリジン−
４−イル］チオ−４−メチル−７−オキソ−１−アザビ
シクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩
化物（181mg）を得る。
IR（ヌジョール）:1750−1730,1690,1630,1580cm-1 NMR（D2O,δ）:1.22（3H,d,J＝7.09Hz）,1.29（3H,d,
J＝6.32Hz）,1.60−1.90（1H,m）,2.20−2.60（2H,m）,
2.65−4.30（11H,m）,5.20−5.70（3H,m）,7.95−8.15
（2H,m）,8.34（1H,br d,J＝8.05Hz）,8.50−8.95（2H,
m） FAB質量分析:475.1（M+） 実施例４−10） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−｛２−（1,3−ジメチル−２−イミダ
ゾリオ）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−
オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸アリルヨウ化物（3.68g）、トリフェ
ニルホスフィン（141mg）、酢酸（1.23ml）とテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（186m
g）のテトラヒドロフラン（40ml）とエタノール（40m
l）の混合物中の溶液に、水素化トリ−ｎ−ブチル錫
（5.77ml）を室温で撹拌しながら滴下する。混合物を同
温度で30分間撹拌する。生じた沈殿物を濾過により集
め、テトラヒドロフラン（60ml）で洗浄し、真空中で乾
燥し、水（50ml）に溶解する。溶液を、非イオン吸着樹
脂「ダイアイオンHP−20（商標、三菱化成製」）（100m
l）クロマトグラフィーに付し、水（200ml）と５％アセ
トン水溶液（700ml）で溶出する。目的化合物を含む画
分を集め、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物（50
ml）をイオン交換樹脂「アンバーリストＡ−26（Cl
-型、商標、ローム＆ハース社製）」（20ml）に通し、
水（150ml）で溶出する。溶出物を凍結乾燥して固形物
を得る。固形物をpH標準緩衝溶液（pH＝6.86、20ml）に
溶解する。溶液を逆相シリカゲル「クロマトレックスOD
S（商標、富士−ダビソン化学社製）」（100ml）クロマ
トグラフィーに付し、pH標準緩衝溶液（pH＝6.86）とア
セトニトリルの混合物（5:1,V/V）で溶出する。目的化
合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去する。生じ
た残留物（40ml）を非イオン吸着樹脂「ダイアイオンHP
−20」（80ml）クロマトグラフィーに付し、水（200m
l）と５％アセトン水溶液（600ml）で溶出する。目的化
合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去する。生じ
た残留物（50ml）をイオン交換樹脂「アンバーリストＡ
−26（Cl-型）」（20ml）に通し、水（100ml）で溶出す
る。溶出物を凍結乾燥して、（4R,5S,6S）−３−［（2
R,4S）−２−｛２−（1,3−ジメチル−２−イミダゾリ
オ）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1
R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸塩化物（904mg）を得る。
IR（ヌジョール）:1740,1580−1570,1130cm-1 NMR（D2O,δ）:1.24（3H,d,J＝7.17Hz）,1.30（3H,d,
J＝6.31Hz）,1.70−1.88（1H,m）,2.10−2.40（2H,m）,
2.79−3.55（6H,m）,3.74（1H,dd,J＝6.75Hz,J＝12.4H
z）,3.85（6H,s）,3.86−4.35（4H,m）,7.36（2H,s） FAB質量分析:435.2（M+） 実施例４−11） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−｛２−（３−カルバモイルメチル−１
−メチル−２−イミダゾリオ）エチル｝ピロリジン４−
イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−
４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルヨウ化物（1.
39g）、トリフェニルホスフィン（50mg）、酢酸（0.44m
l）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（０）（66mg）の、テトラヒドロフラン（14ml）とエ
タノール（14ml）の混合物中の溶液に、水素化トリ−ｎ
−ブチル錫（2.05ml）を室温で撹拌しながら滴下する。
混合物を同温度で30分間撹拌する。生じた沈殿物を濾過
により集め、テトラヒドロフラン（30ml）で洗浄し、真
空中で乾燥し、水（30ml）に溶解する。溶液を、非イオ
ン吸着樹脂「ダイアイオンHP−20（商標、三菱化成
製）」（50ml）クロマトグラフィーに付し、水（100m
l）と５％アセトン水溶液（500ml）で溶出する。目的化
合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去する。生じ
た残留物（50ml）をイオン交換樹脂「アンバーリストＡ
−26（Cl-型、商標、ローム＆ハース社製）」（10ml）
に通し、水（150ml）で溶出する。溶出物を凍結乾燥し
て、（4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−２−｛２−（３
−カルバモイルメチル−１−メチル−２−イミダゾリ
オ）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1
R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸塩化物（131mg）を得る。
IR（ヌジョール）:1740,1685,1580cm-1 NMR（D2O,δ）:1.23（3H,d,J＝7.21Hz）,1.29（3H,d,
J＝6.35）,1.65−1.85（1H,m）,2.00−2.35（2H,m）,2.
75−3.50（6H,m）,3.71（1H,dd,J＝6.58Hz,J＝12.5H
z）,3.91（3H,s）,4.00−4.35（3H,m）,5.12（2H,s）,
7.43（1H,d,J＝2.1Hz）,7.47（1H,d,J＝2.1Hz） FAB質量分析:478.1（M+） 実施例５ （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−｛３−（イミダゾール−１−イル）プ
ロピル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−
１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１
−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸アリル（1.00g）、トリフェニルホスフィン（48m
g）、酢酸（0.274ml）とテトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０）（64mg）のテトラヒドロフラ
ン（10ml）とエタノール（10ml）との混合物中の溶液
に、水素化トリブチル錫（1.19ml）を室温で加え、溶液
を同温度で30分間撹拌する。50mlの酢酸エチルを加え、
沈殿物を濾過により集める。固形物を酢酸エチルで十分
に洗浄する。固形物を水（30ml）に溶解し、酢酸エチル
（20ml x 2）で洗浄する。水溶液を約10mlに濃縮し、非
イオン吸着樹脂「ダイアイオンHP−20（商標、三菱化成
製）」（100ml）クロマトグラフィーに付し、水と10％
アセトニトリル水溶液で溶出する。目的化合物を含む画
分を集め、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物（20
ml）をイオン交換樹脂「アンバーリストＡ−26（Cl
-型、商標、ローム＆ハース社製）」（5ml）に通し、水
（15ml）で溶出する。溶出物を凍結乾燥して、（4R,5S,
6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−３−
［（2R,4S）−２−｛３−（イミダゾール−１−イル）
プロピル｝ピロリジン−４−イル］チオ−４−メチル−
７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸塩酸塩（467mg）を淡黄色固形物
として得る。
IR（ヌジョール）:1740,1570cm-1 NMR（CDCl3,200MHz,δ）:1.22（3H,d,J＝7.2Hz）,1.3
0（3H,d,J＝6.4Hz）,1.56−1.98（5H,m）,2.68−2.84
（1H,m）,3.33−3.53（3H,m）,3.60−3.69（2H,m）,3.9
4−4.08（1H,m）,4.15−4.29（4H,m）,7.18（1H,s）,7.
30（1H,s）,8.03（1H,s） 実施例６−１） （4R）−２−ジアゾ−４−［（2R,3S）−３−｛（1
R）−１−ヒドロキシエチル｝−４−オキソアセチジン
−２−イル］−３−オキソペンタン酸アリル（2.06g）
の酢酸エチル（20ml）中の溶液に、ロジウム（II）オク
タノエート（27mg）を室温で撹拌しながら加える。混合
物を30分間還流する。溶液を室温に冷却し、真空中で溶
媒を留去して残留物を得る。残留物をアセトニトリル
（20ml）に溶解する。溶液にジフェニルホスホロクロリ
デート（1.53ml）とN,N−ジイソプロピル−Ｎ−エチル
アミン（1.34ml）を０ないし５℃で撹拌しながら順次加
え、混合物を同温温度で３時間撹拌する。一方、（2S,4
S）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル
−２−（２−オキソ−４−メチルピペラジン−１−イ
ル）メチルピロリジン（3.24g）の、メタノール（32m
l）とテトラヒドロフラン（35ml）との混合物中の溶液
に、28％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（1.93
ml）を氷冷下で撹拌しながら滴下し、混合物を同温度で
30分間撹拌する。反応混合物を同温度で30分間撹拌す
る。反応混合物に酢酸（0.57ml）を加え、真空中で混合
物から溶媒留去する。生じた残留物を酢酸エチルと水の
混合物に溶解する。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去して残留物
を得る。残留物をN,N−ジメチルアセトアミド（20ml）
に溶解する。この溶液とN,N−ジイソプロピル−Ｎ−エ
チルアミン（20ml）を。上記のように得た溶液に氷冷下
で撹拌しながら順次加え、混合物を冷蔵庫内に12時間静
置させる。混合物を水に注入し、酢酸エチルとテトラヒ
ドロフランの混合物（1:1、V/V）で抽出する。有機層を
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空
中で溶媒を留去する。生じた残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィーにより精製し、クロロホルムとメタノール
の混合物（15:1、V/V）で溶出し、（4R,5S,6S）−３−
［（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２
−オキソ−４−メチルピペラジン−１−イル）メチルプ
ロリジ−４−イル］チオ−６−［（1R）−ヒドロキシエ
チル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル
（1.64g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.26（3H,d,J＝7.2Hz）,1.35（3H,
d,J＝6.2Hz）,1.98（3H,br）,2.33（3H,s）,2.43−2.65
（6H,m）,3.11（2H,s）,3.22−4.26（11H,m）,4.59−4.
82（4H,m）,5.22−5.49（4H,m）,5.88−6.04（2H,m） 実施例６−２） 実施例６−１）と実質的に同様にして（4R）−２−ジ
アゾ−４−［（2R,3S）−３−｛（1R）−１−ヒドロキ
シエチル｝−４−オキソアゼチジン−２−イル］−３−
オキソペンタノエートアリル（1.28g）を、ロジウム（I
I）オクタノエート（17mg）と、ジフェニルホスホロク
ロリデート（0.95ml）および（2S,4S）−４−アセチル
チオ−１−アリルオキシカルボニル−２−（４−アリル
オキシカルボニル−２−オキソピペラジン−１−イル）
メチルピロリジン（2.41g）とに順次反応させて、（4R,
5S,6S）−３−［（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニ
ル−２−（４−アリルオキシカルボニル−２−オキソピ
ペラジン−１−イル）メチルピロリジン−４−イル］チ
オ−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（1.99g）
を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.22−1.36（6H,m）,1.84−1.88（1
H,m）,2.47−2.62（3H,m）,3.23−3.70（9H,m）,4.10−
4.27（5H,m）,4.58−4.80（6H,m）,5.21−5.49（6H,
m）,5.87−6.07（3H,m） 実施例７−１） （4R,5S,6S）−３−［（2S,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−（４−メチル−２−オキソピペラジン
−１−イル）メチルピロリジン−４−イル］チオ−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］４−メチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸アリル（0.80g）を、テトラヒドロフラ
ン（16ml）とエタノール（8ml）の混合物中のトリフェ
ニルホスフィン（75mg）、酢酸（0.49ml）、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（66mg）
および水素化トリブチル錫（1.53ml）と実施例７−１）
と実質的に同様にして反応させて、（4R,5S,6S）−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−
［（2S,4S）−２−（４−メチル−２−オキソピペラジ
ン−１−イル）メチルピロリジン−４−イル］チオ−７
−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸塩酸塩（0.40g）を得る。
NMR（D2O,δ）:1.22（3H,d,J＝7.2Hz）,1.30（3H,d,J
＝6.3Hz）,1.69−1.85（1H,m）,2.43（3H,s）,2.54−2.
96（3H,m）,3.24−3.76（9H,m）,3.96−4.06（3H,m）,
4.20−4.28（2H,m） 実施例７−２） 実施例７−１）と実質的に同様にして（4R,5S,6S）−
３−［（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２
（４−アリルオキシカルボニル−２−オキソピペラジン
−１−イル）メチルピロリジン−４−イル］チオ−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−
オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸アリル（1.99g）を、テトラヒドロフ
ラン（20ml）とエタノール（20ml）の混合物中のトリフ
ェニルホスフィン（247mg）、酢酸（1.62ml）、テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（21
8mg）および水素化トリブチル錫（5.08ml）に反応させ
て、（4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−３−［（2S,4S）−２−（２−オキソピペラジン
−１−イル）メチルピロリジン−４−イル］チオ−４−
メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸（0.54g）を得る。
IR（ヌジョール）:1752cm-1 NMR（D2O,δ）:1.23（3H,d,J＝7.2Hz）,1.30（3H,d,J
＝6.4Hz）,1.66−1.82（1H,m）,2.66−2.81（1H,m）,3.
06−3.14（2H,m）,3.21−3.67（9H,m）,3.93−4.04（3
H,m）,4.20−4.32（2H,m）， FAB質量分析425（M+） 実施例８ （4R,5S,6S）−３−［（2S,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−（２−オキソ−４−メチルピペラジン
−１−イル）メチルピロリジン−４−イル］チオ−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−
オキソ１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸アリル（0.838g）のアセトン（4ml）中
の溶液に、ヨウ化メチル（0.92ml）を室温で撹拌しなが
ら加え、混合物を同温度で一晩静置させる。真空中で反
応混合物から溶媒を留去し、（4R,5S,6S）−３−［（2
S,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−（4,4−ジ
メチル−２−オキソピペラジノ）メチルピロリジン−４
−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］
−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルヨウ化物
（1.05g）を得る。
この化合物を次の行程の原料化合物として直ちに使用
する。
実施例９ （4R,5S,6S）−３−［（2S,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−（4,4−ジメチル−２−オキソピペラ
ジノ）メチルピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1
R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸アリルヨウ化物（1.05g）、トリフェニル
ホスフィン（78mg）、酢酸（0.51ml）とテトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（０）（69mg）の、
テトラヒドロフラン（10ml）とエタノール（10ml）との
混合物中の溶液に、水素化トリブチル錫（1.60ml）を室
温で撹拌しながら加え、混合物を同温度で30分間撹拌す
る。生じた沈殿物を濾過により集め、テトラヒドロフラ
ンで洗浄し、真空中で乾燥する。固形物を水（5ml）で
溶解する。溶液を1N塩酸でpH6となるように調整し、非
イオン吸着樹脂「ダイアイオンHP−20（商標、三菱化成
製）」（50ml）クロマトグラフィーに付し、水と５％ア
セトン水溶液で溶出する。目的化合物を含む画分を集
め、真空中で濃縮する。生じた残留物をイオン交換樹脂
「アンバーリストＡ−26（Cl-型、商標、ローム＆ハー
ス社製）」（2ml）に通し、水で溶出する。溶出物を凍
結乾燥して、（4R,5S,6S）−３−［（2S,4S）−２−
（4,4−ジメチル−２−オキソ−ピペラジノ）メチルピ
ロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロ
キシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ
クロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化
物（259mg）を得る。
IR（ヌジョール）:1655,1750cm-1 NMR（D2O,δ）:1.23（3H,d,J＝7.2Hz,1.30（3H,d,J＝
6.3Hz）,1.72−1.87（1H,m）,2.72−2.87（1H,m）,3.35
−3.50（10H,m）,3.66−3.76（2H,m）,3.89−4.38（10
H,m） FAB質量分析453（M+） 実施例10 実施例２と実質的に同様にして（2R,4S）−１−アリ
ルオキシカルボニル−４−ベンゾイルチオ−２−（２−
ピリジルメチル）ピロリジン（5.3g）から、（4R,5S,6
S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−
２−（２−ピリジルメチル）ピロリジン−４−イル］チ
オ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸アリル（0.92g）を得る。
IR（CHCl3）:3300,1745,1680cm-1 実施例11 （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−（２−ピリジルメチル）ピロリジン−
４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.
2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（0.92
g）のアセトン（13.8ml）中の溶液に、室温でヨードメ
タン（1.09ml）を加える。混合物を５日間撹拌し、減圧
下で溶媒を留去して、（4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）
−１−アリルオキシカルボニル−２−｛（１−メチル−
２−ピリジニオ）メチル｝ピロリジン−４−イル］チオ
−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル
−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸アリルヨウ化物を含む残留物を
得る。その残留物を実施例３−１）の後半部分と実質的
に同様に処理して、（4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−
２−（１−メチル−２−ピリジニオ）メチルピロリジン
−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.
2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物（126m
g）を得る。
IR（ヌジョール）:3600−3000,1725,1570,1445cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.23（3H,d,J＝7.2Hz）,1.30（3H,
d,J＝6.4Hz）,1.35−1.60（0.5H,m）,2.05−2.20（1H,
m）,2.55−2.85（0.5H,m）,2.90−3.10（1H,m）,3.20−
3.50（6H,m）,3.60−4.05（2H,m）,4.20−4.30（2H,
m）,4.33（3H,s）,7.90（1H,dd,J＝5.9および7.9Hz）,
8.02（1H,d,J＝7.5Hz）,8.47（1H,dd,J＝7.5および7.9H
z）,8.75（1H,d,J＝5.9Hz） FAB質量分析:418.2（Ｍ−Cl）＋ 実施例12 実施例10と実質的に同様にして（4R,5S,6S）−３−
［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−（３
−ピリジルメチル）ピロリジン−４−イル］チオ−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−
オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸アリルを得る。
IR（CHCl3,δ）:3300,1750,1680（cm-1） NMR（CDCl3,δ）:1.21（3H,d,J＝6.4Hz）,1.35（3H,
d,J＝6.2Hz）,1.6−1.8（1H,m）,2.1−2.6（2H,m）,2.8
−3.0（1H,m）,3.1−3.5（4H,m）,3.9−4.3（3H,m）,4.
6−5.0（5H,m）,5.2−5.6（4H,m）,5.8−6.1（2H,m）,
7.2−7.4（1H,m）,7.4−7.6（1H,m）,8.4−8.6（1H,m） 実施例13 実施例11と実質的に同様にして（4R,5S,6S）−３−
［（2R,4S）−２−（１−メチル−３−ピリジニオメチ
ル）ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−
ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸塩化物を得る。
IR（ヌジョール）:1740cm-1 1H−NMR（D2O,δ）:1.21（3H,d,J＝7.2Hz）,1.29（3
H,d,J＝6.4Hz）,1.5−1.7（1H,m）,2.5−2.7（1H,m）,
3.2−3.6（5H,m）,3.7−4.0（2H,m）,4.1−4.3（2H,
m）,4.39（3H,s）,8.02（1H,dd,J＝8.0および6.0Hz）,
8.49（1H,d,J＝8.0Hz）,8.72（1H,d,J＝6.0Hz）,8.80
（1H,s） 実施例14−１） 実施例10と実質的に同様にして（4R,5S,6S）−３−
［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−（４
−ピリジルメチル）ピロリジン−４−イル］チオ−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−
オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸アリルを収率25％で得る。
IR（CH2Cl2）:3350,1750,1680cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.23（3H,d,J＝7.4Hz）,1.35（3H,
d,J＝6.2Hz）,1.6−1.8（1H,m）,2.2−2.5（1H,m）,2.6
−3.0（2H,m）,3.1−3.5（4H,m）,3.8−4.3（4H,m）,4.
5−4.9（4H,m）,5.1−5.5（4H,m）,5.8−6.1（2H,m）,
7.0−7.3（2H,m）,8.4−8.5（2H,m） 実施例14−２） 実施例11と実質的に同様にして定量的に（4R,5S,6S）
−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２
−（１−メチル−４−ピリジニオメチル）ピロリジン−
４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.
2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルヨウ化
物を得る。
IR（CHCl3）:3300,1740,1680cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.25（3H,d,J＝7.0Hz）,1.31（3H,
d,J＝6.2Hz）,1.6−1.8（1H,m）,2.5−2.7（1H,m）,3.1
−3.8（6H,m）,3.9−4.4（4H,m）,4.58（3H,s）,4.5−
4.9（4H,m）,5.2−5.6（4H,m）,5.8−6.1（2H,m）,7.93
（2H,d,J＝6.5Hz）,9.11（2H,d,J＝5.9Hz） 実施例14−３） 実施例13と実質的に同様にして（4R,5S,6S）−３−
［（2R,4S）−２−（１−メチル−４−ピリジニオメチ
ル）ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−
ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸塩化物を収率21％で得る。
IR（ヌジョール）:1740cm-1 NMR（D2O,δ）:1.21（3H,d,J＝7.1Hz）,1.30（3H,d,J
＝6.3Hz）,1.4−1.6（1H,m）,2.5−2.7（1H,m）,3.0−
4.0（8H,m）,4.1−4.3（2H,m）,4.34（3H,s）,7.96（2
H,d,J＝6.0Hz）,8.68（2H,d,J＝6.6Hz） 質量分析（FAB＋１）;418（Ｍ＋１−HCl） 実施例15−１） 実施例10と実質的に同様にして（4R,5S,6S）−３−
［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−（１
−メチルイミダゾール−２−イルメチル）ピロリジン−
４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.
2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルを収率5
8.4％で得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.24（3H,d,J＝7.2Hz）,1.35（3H,
d,J＝6.2Hz）,1.82−2.54（2H,m）,2.54−2.78（1H,
m）,2.78−3.04（1H,m）,3.19−3.62（5H,m）,3.62（3
H,s）,3.83−4.50（4H,m）,4.59−4.87（4H,m）,5.21−
5.49（4H,m）,5.80−6.04（1H,m）,6.80（1H,d,J＝1.2H
z）,6.93（1H,d,J＝1.2Hz） FAB−質量分析（m/z）:531.3（M+） 実施例15−２） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−（１−メチルイミダゾール−２−イル
メチル）ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−
１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１
−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸アリル（1.25g）のアセトン（12ml）中の溶液
に、ヨウ化メチル（1.47ml）を室温で加える。混合物を
同温度で35時間撹拌する。真空中で反応混合物から溶媒
を留去して、（4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−ア
リルオキシカルボニル−２−（1,3−ジメチル−２−イ
ミダゾリオメチル）ピロリジン−４−イル］チオ−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−
オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸アリルヨウ化物（1.49g）を非晶質固
形物として得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.29（3H,d,J＝7.4Hz）,1.33（3H,
d,J＝6.2Hz）,1.97−2.13（1H,m）,2.15−2.57（1H,
m）,2.81−3.50（1H,m）,3.22−3.53（2H,m）,3.62−3.
81（2H,m）,3.82−4.09（2H,m）,3.97（6H,s）,4.10−
4.28（2H,m）,4.28−4.60（4H,m）,4.60−4.87（2H,
m）,5.20−5.50（4H,m）,5.71−6.06（2H,m）,7.37（2
H,br s） FAB−質量分析:545.3（MH+−MeI） 実施例15−３） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−（1,3−ジメチル−２−イミダゾリオ
メチル）−ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）
−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸アリルヨウ化物（1.44g）のテトラヒドロフラ
ン−エタノール（1:2,27ml）中の溶液に、トリフェニル
ホスフィン（142mg）とモルホリン（522μｌ）を、次に
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（125mg）を室温で加える。混合物を50分間撹拌
する。反応混合物に、THF（27ml）を加え、沈殿物を濾
過により集める。沈殿物を酢酸エチル（EtOAc）と水（H
2O）の混合物に注入し、1N塩酸（HCl）でpH6.2となるよ
うに調整する。分離した水層をEtOAcで洗浄し、水層中
の極微量の有機溶媒を真空中で留去する。生じた溶液を
イオン交換樹脂「アンバーリストＡ−26（Cl-型、商
標、ローム＆ハース社製）」（8ml）に通し、水で溶出
する。溶出物を非イオン吸着樹脂「ダイアイオンHP−20
（商標、三菱化成製）」（240ml）クロマトグラフィー
に付し、水と２ないし５％アセトニトリル水溶液で溶出
する。目的化合物を含む画分を集め、真空中で濃縮し、
凍結乾燥して、（4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−２−
（1,3−ジメチル−２−イミダゾリオメチル）ピロリジ
ン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエ
チル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプト−２−エン−カルボン酸塩化物（323m
g）を得る。
IR（ヌジョール）:3600−3000,1720,1570,1440cm-1 NMR（D2O,δ）:1.22（3H,d,J＝7.1Hz）,1.30（3H,d,J
＝6.3Hz）,1.30−1.54（1H,m）,2.49−2.70（1H,m）,2.
94−3.12（1H,m）,3.12−3.60（6H,m）,3.70−3.94（1
H,m）,3.86（6H,s）,4.12−4.37（2H,m）,7.37（2H,s） FAB−質量分析（m/z）:421.3（Ｍ−Cl-） 実施例16−１） 実施例10と同様にして（4R,5S,6S）−３−［（2R,4
S）−１−アリルオキシカルボニル−２−（１−メチル
ピラゾール−４−イルメチル）ピロリジン−４−イル］
チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メ
チル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸アリル（12.8g）を得る。
IR（CHCl3）:3350,1750,1670,1395,1315cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.23（3H,d,J＝7.2Hz）,1.36（3H,
d,J＝6.2Hz）,1.55−1.82（2H,m）,2.30−2.50（1H,
m）,2.72−3.30（5H,m）,3.40−3.60（1H,m）,3.87（3
H,s）,3.88−4.32（4H,m）,4.54−4.90（4H,m）,5.20−
5.52（4H,m）,5.87−6.07（2H,m）,7.16（1H,s）,7.29
（1H,s） APCI−質量分析（m/z）:531（MH+） 実施例16−２） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−（１−メチルピラゾール−４−イルメ
チル）ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１
−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−
アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸アリル（8.9g）のジクロロメタン（180ml）中の溶
液に、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（2.09ml）
を０℃で加える。混合物を同温度で10分間撹拌し、さら
に室温で2.5時間撹拌する。減圧下でジクロロメタンか
ら溶液を留去する。残留物をテトラヒドロフラン−エタ
ノール（1:2,140ml）に溶解する。溶液に、トリフェニ
ルホスフィン（1.76g）とモルホリン（3.67ml）を加
え、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）（1.55g）を室温で加える。１時間後、反応
混合物を酢酸エチル（500ml）と水（300ml）の混合物に
注入する。水層を分離し、ジクロロメタン（x 2）で洗
浄する。水溶液をpH6となるように1N塩酸で調整し、非
イオン吸着樹脂「ダイアイオンHP−20」（1l）クロマト
グラフィーに付し、水と５％アセトン水溶液で溶出す
る。目的化合分を含む画分を集め、真空中で濃縮する。
生じた残留物をイオン交換樹脂「アンバーリストＡ−2
6」（100ml）に通し、水で溶出する。溶出物を凍結乾燥
して、（4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−２−（1,2−ジ
メチル−４−ピラゾリオメチル）ピロリジン−４−イ
ル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４
−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸塩化物（5.0g）を得
る。
NMR（D2O,δ）:1.22（3H,d,J＝7.2Hz）,1.29（3H,d,J
＝6.4Hz）,1.70−1.88（1H,m）,2.67−2.84（1H,m）,3.
05−3.20（2H,m）,3.28−3.83（4H,m）,3.85−4.15（2
H,m）,4.10（6H,s）,4.18−4.32（2H,m）,8.19（2H,s） APCI−質量分析（m/z）:421（Ｍ−Cl-） 実施例17−１） （4R）−２−ジアゾ−４［（2R,3S）−３−｛（1R）
−１−ヒドロキシエチル｝−４−オキソアゼチジン−２
−イル］−３−オキソペンタン酸アリル（4.96g）と（2
R,4S）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニ
ル−２−［２−（２−ヒドロキシメチルイミダゾール−
１−イル）エチル］ピロリジン（5.93g）を実施例２−
３）と実質的に同様にして反応させ、（4R,5S,6S）−３
−［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−
｛２−（２−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イ
ル）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1
R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−カ
ルボン酸アリル（5.06g）を淡黄色固形物として得る。
IR（CHCl3）:1766,1685cm-1 NMR（CDCl3,200MHz,δ）:1.25（3H,d,J＝7.2Hz）,1.3
6（3H,d,J＝6.2Hz）,1.5−2.7（4H,m）,3.1−4.3（12H,
m）,4.6−4.9（6H,m）,5.2−5.5（4H,m）,5.9−6.0（2
H,m）,6.9−7.1（2H,m） 実施例17−２） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−｛２−（２−ヒドロキシメチルイミダ
ゾール−１−イル）エチル｝ピロリジン−４−イル］チ
オ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸アリル（3.02g）のアセトン
（15ml）中の溶液に、ヨウ化メチル（3.36ml）を室温で
加え、溶液を６時間静置させる。溶媒を留去し、（4R,5
S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニ
ル−２−｛２−（２−ヒドロキシメチル−３−メチル−
１−イミダゾリオ）エチル｝ピロリジン−４−イル］チ
オ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸アリルヨウ化物（3.75g）を
黄色固形物として得る。この化合物を次の行程の原料化
合物として直ちに使用する。
実施例17−３） 実施例４−４）と実質的に同様にして（4R,5S,6S）−
３−［（2R,4S）−２−｛２−（２−ヒドロキシメチル
−３−メチル−１−イミダゾリオ］エチル｝ピロリジン
−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.
2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物（91m
g）を得る。
IR（ヌジョール）:1755,1585cm-1 NMR（CDCl3,200MHz,δ）:1.22（3H,d,J＝7.2Hz）,1.2
9（3H,d,J＝6.3Hz）,1.7−1.9（1H,m）,2.4−2.6（2H,
m）,2.7−2.9（1H,m）,3.3−4.5（10H,m）,3.92（3H,
s）,4.94（2H,d,J＝13.3Hz）,7.5−7.6（2H,m） 実施例18−１） （4R）−２−ジアゾ−４−［（2R,3S）−３−｛（1
R）−１−ヒドロキシエチル｝−４−オキソアゼチジン
−２−イル］−３−オキソペンタン酸アリル（7.44g）
の酢酸エチル（74ml）中の溶液に、ロジウム（II）オク
タノエートを窒素流中室温で撹拌しながら加える。溶液
を30分間還流し、室温まで冷却する。溶媒を留去後、残
留物をアセトニトリル（74ml）に溶解する。溶液に、ジ
フェニルホスホロクロリデート（5.75ml）、N,N−ジイ
ソプロピル−Ｎ−エチルアミン（5.04ml）とジメチルア
ミノピリジン（31mg）を０ないし５℃で撹拌しながら順
次加え、溶液を同温度で30分間撹拌する（溶液Ａ）。一
方、（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−４−ベ
ンゾイルチオ−２−［２−（２−カルバモイルイミダゾ
ール−１−イル）エチル］ピロリジン（10.8g）のアセ
トニトリル（74ml）中の溶液に、28％ナトリウムメトキ
シド−エタノール溶液（4.86g）を寒剤浴下で撹拌しな
がら加える。１時間撹拌後、N,N−ジメチルアセトアミ
ド（37）mlを溶液に加え、次にその溶液を上記の溶液Ａ
に注入する。溶液を冷蔵庫に12時間静置させる。溶液を
酢酸エチル（150ml）で希釈し、水（80ml x 1）中の10
％塩化ナトリウム溶液、食塩水（80ml x 9）、水（80ml
x 2）、さらに食塩水（80ml x 2）で順次洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲル（210g）クロマトグラフィーに付し、クロロホル
ムとメタノールの混合物（95:5、V/V）で溶出し、（4R,
5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニ
ル−２−｛２−（２−カルバモイルメチルイミダゾール
−１−イル）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６
−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸アリル（6.16g）を黄色固形物とし
て得る。
NMR（CDCl3,200MHz,δ）:1.25（3H,d,J＝7.2Hz）,1.3
6（3H,d,J＝6.2Hz）,1.6−2.7（4H,m）,3.2−4.9（15H,
m）,5.2−5.5（5H,m）,5.8−6.0（2H,m）,7.0−7.3（3
H,m） 実施例18−２） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−｛２−（２−カルバモイルメチルイミ
ダゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−４−イル］
チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メ
チル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸アリル（5.31g）のジクロ
ロメタン（80ml）中の溶液に、トリフルオロメタンスル
ホン酸（トリフレート）メチル（3.14ml）を室温で加
え、溶液を同温度で20分間撹拌する。溶媒を留去し、
（4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシカ
ルボニル−２−｛２−（２−カルバモイル−３−メチル
−１−イミダゾリオ）エチル｝ピロリジン−４−イル］
チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メ
チル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸アリルトリフルオロメタン
スルホン酸塩（7.96g）を黄色固形物として得る。この
化合物を次の行程の原料化合物として直ちに使用する。
実施例18−３） 実施例４−４）と実質的に同様にして（4R,5S,6S）−
３−［（2R,4S）−２−｛２−（２−カルバモイル−３
−メチル−１−イミダゾリオ）エチル｝ピロリジン−４
−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］
−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物（290mg）
を得る。
IR（ヌジョール）:1750,1695cm-1 NMR（CDCl3,200MHz,δ）:1.23（3H,d,J＝7.3Hz）,1.3
0（3H,d,J＝6.3Hz）,1.6−1.8（1H,m）,2.4−2.6（2H,
m）,2.7−3.1（1H,m）,3.3−3.8（6H,m）,4.02（3H,
s）,4.2−4.5（4H,m）,7.62（1H,d,J＝2.0Hz）,7.71（1
H,d,J＝2.0Hz） 実施例19−１） 実施例16−１）と同様にして（4R,5S,6S）−３−
［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−（１
−メチル−1,2,4トリアゾール−５−イルメチル）ピロ
リジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキ
シエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシク
ロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル
（1.77g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.25（3H,d,J＝7.25Hz）,1.36（3H,
d,J＝6.25Hz）,1.80−2.20（1H,m）,2.50−2.70（1H,
m）,3.05（1H,dd,J＝9.5Hz,14.9Hz）,3.20−4.45（合計
12H,錯体ｍ）,4.55−4.90（4H,m）,5.17−5.50（4H,
m）,5.80−6.60（2H,m）,7.80（1H,s） APCI−質量分析（m/z）:532（MH+） 実施例19−２） 実施例16−２）と同様にして（4R,5S,6S）−３−
［（2R,4S）−２−｛1,4−ジメチル−５−（1,2,4−ト
リアゾリオ）メチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６
−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸塩化物（510.7mg）を得る。
IR（ヌジョール）:1725（br）cm-1 NMR（D2O,δ）:1.22（3H,d,J＝7.2Hz）,1.29（3H,d,J
＝6.4Hz）,1.58（1H,m）,2.64−2.79（1H,m）,3.18−4.
00（合計8H,錯体ｍ）,3.96（3H,s）,4.13（3H,s）,4.18
−4.35（2H,m）,8.79（1H,s） FAB−質量分析（m/z）:422.3（M+−Cl） 実施例20−１） 実施例16−１）と同様にして（4R,5S,6S）−３−
［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−（１
−メチルピラゾール−５−イルメチル）ピロリジン−４
−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］
−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（6.5g）
を得る。
IR（CHCl3）:3350,1750,1680,1400,1320cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.25（3H,d,J＝7.2Hz）,1.36（3H,
d,J＝6.2Hz）,1.65−1.86（1H,m）,2.32−2.55（1H,
m）,2.75−2.97（1H,m）,3.10−3.70（5H,m）,3.76−4.
33（7H,m）,4.54−4.90（4H,m）,5.18−5.52（4H,m）,
5.82−6.10（2H,m）,6.05（1H,d,J＝1.8Hz）,7.40（1H,
d,J＝1.8Hz） APCI−質量分析（m/z）:531（MH+） 実施例20−２） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−（１−メチルピラゾール−５−イルメ
チル）ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１
−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−
アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸アリル（6.0g）のジクロロメタン（120ml）中の溶
液に、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（1.54ml）
を室温で加える。混合物を２時間撹拌し、減圧下でジク
ロロメタンを留去する。残留物をテトラヒドロフラン−
エタノール（1:2,90ml）に溶解する。溶液にトリフェニ
ルホスフィン（1.19g）とモルホリン（2.48ml）を、さ
らにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（660mg）を室温でを加える。１時間後、反応混
合物に、テトラヒドロフラン（100ml）を加え、沈殿物
を濾過により集める。沈殿物を水（200ml）に溶解し、
ジクロロメタン（x 2）で洗浄する。水溶液を1N塩酸でp
H6となるように調整し、非イオン吸着樹脂「ダイアイオ
ンHP−20（商標、三菱化成製）」（600ml）クロマトグ
ラフィーに付し、水と５％アセトン水溶液で溶出する。
目的化合物を含む画分を集め、真空中で濃縮する。生じ
た残留物をイオン交換樹脂「アンバーリストＡ−26（Cl
-型、商標、ローム＆ハース社製）」（60ml）に通し、
水で溶出する。溶出物を凍結乾燥して、（4R,5S,6S）−
３−［（2R,4S）−２−（1,2−ジメチル−５−ピラゾリ
オメチル）ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）
−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸塩化物（2.7g）を得る。
IR（ヌジョール）:3300,1760,1605cm-1 NMR（D2O,δ）:1.21（3H,d,J＝7.2Hz）,1.28（3H,d,J
＝6.4Hz）,1.78−1.93（1H,m）,2.78−2.94（1H,m）,3.
30−3.55（5H,m）,3.73（1H,dd,J＝12.5Hz,6.6Hz）,4.0
2（3H,s）,4.10（3H,s）,4.00−4.30（4H,m）,6.76（1
H,d,J＝3.0Hz）,8.16（1H,d,J＝3.0Hz） FAB−質量分析（m/z）:421（Ｍ−Cl-） 実施例21−１） 実施例16−１）と同様にして（4R,5S,6S）−３−
［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−（１
−メチルイミダゾール−５−イルメチル）ピロリジン−
４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.
2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（2.20
g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.24（3H,d,J＝7.2Hz）,1.36（3H,
d,J＝6.2Hz）,1.73−2.62（3H,m）,2.72−2.98（1H,
m）,3.11−3.51（3H,m）,3.52−3.84（2H,m）,3.65（3
H,s）,3.88−4.41（4H,m）,4.57−4.93（4H,m）,5.22−
5.55（4H,m）,5.82−6.10（2H,m）,6.82（1H,s）,7.41
（1H,s） APCI−質量分析（m/z）:531（MH+） 実施例21−２） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−（１−メチルイミダゾール−５−イル
メチル）ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−
１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１
−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸アリル（350mg）のテトラヒドロフラン−エタノ
ール（1:1、5.2ml）中の溶液に、トリフェニルホスフィ
ン（34.6mg）、モルホリン（127μｌ）、さらにはテト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
（30.5mg）を室温で加える。混合物を60分間撹拌する。
反応混合物に酢酸エチル（10ml）を加え、沈殿物を濾過
により集める。沈殿物を酢酸エチル（EtOAc）と水（H
2O）の混合物に注入し、1N塩酸でpH6.0となるように調
整する。分離した水層をEtOAcで洗浄し、水層中の極微
量を有機溶媒を、真空中で留去する。生じた溶液を非イ
オン吸着樹脂「ダイアイオンHP−20（商標、三菱化成
製）」（40ml）クロマトグラフィーに付し、水と３ない
し10％アセトニトリル水溶液で溶出する。目的化合物を
含む画分を集め、真空中で濃縮する。生じた溶液を1N塩
酸でpH4.0となるように調整し、凍結乾燥して、（4R,5
S,6S）−３−［（2R,4S）−２−（１−メチルイミダゾ
ール−５−イルメチル）ピロリジン−４−イル］チオ−
６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−
７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸塩酸塩（61.1mg）を得る。
NMR（D2O,δ）:1.22（3H,d,J＝7.2Hz）,1.29（3H,d,J
＝6.4Hz）,1.72−1.98（1H,m）,2.73−2.97（1H,m）,3.
22−3.55（5H,m）,3.75（1H,dd,J＝6.8Hz,12.5Hz）,3.8
6（3H,s）,3.96−4.35（4H,m）,7.44（1H,s）,8.70（1
H,s） 実施例21−３） 実施例15−２）と同様にして（4R,5S,6S）−３−
［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−（1,3
−ジメチル−５−イミダゾリオメチル）ピロリジン−４
−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］
−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルヨウ化物
（2.10g）を得る。
IR（ヌジョール）:3500−3100,1740,1670,1280cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.28（3H,d,J＝6.9Hz）,1.36（3H,
d,J＝6.2Hz）,1.62−1.93（2H,m）,2.59−3.09（2H,
m）,3.22−3.57（4H,m）,4.68−5.40（11H,m）,4.51−
5.9（4H,m）,5.09−5.53（4H,m）,5.82−6.08（2H,m）,
7.24（1H,s）,9.63（1H,br s） FAB−質量分析（m/z）:545.4（Ｍ−I-） 実施例21−４） 実施例15−３）と同様にして（4R,5S,6S）−３−
［（2R,4S）−２−（1,3−ジメチル−５−イミダゾリオ
メチル）ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−
１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１
−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸塩化物（532mg）を得る。
IR（ヌジョール）:3400−3100,1750−1710,1580−153
0cm-1 NMR（D2O,δ）:1.22（3H,d,J＝7.2Hz）,1.29（3H,d,J
＝6.4Hz）,1.73−1.94（1H,m）,2.71−2.97（1H,m）,3.
22−3.56（5H,m）,3.72（1H,dd,J＝6.6Hz,12.4Hz）,3.8
3（3H,s）,3.86（3H,s）,4.00−4.33（4H,m）,7.43（1
H,s）,8.69（1H,s） FAB−質量分析（m/z）:421.3（Ｍ−Cl-） 実施例22−１） 窒素雰囲気下にて、（4R）−２−ジアゾ−４−［（2
R,3S）−３−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−
オキソアゼチジン−２−イル］−３−オキソペンタン酸
アリル（4.59g）の酢酸エチル（46ml）中の溶液を還流
し、それに、ロジウム（II）オクタノエート二量体（61
mg）を少しずつ加える。反応混合物を30分間還流後、冷
却し、溶媒を留去し、次にアセトニトリル（40ml）で蒸
留する。残留物をアセトニトリル（46ml）に溶解する。
窒素雰囲気下にて、初めにジフェニルクロロホスフェー
ト（4.60g）を、次にN,N−ジイソプロピル−Ｎ−エチル
アミン（2.41g）を、最後に４−（N,N−ジメチルアミ
ノ）ピリジン（190mg）を０℃で加える。反応混合物を
同温度で１時間撹拌する［溶液（Ａ）］。一方、窒素雰
囲気下にて、（2R,4S）−４−アセチルチオ−１−アリ
ルオキシカルボニル−２−（ピリミジン−５−イルメチ
ル）ピロリジン（6.0g）のアセトニトリル（60ml）中の
溶液に、28％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液
（3.59ml）を４ないし６℃で徐々に滴下し、反応混合物
を同温度で１時間撹拌し、次に酢酸（1.12g）を加え
る。反応混合物を酢酸エチル（350ml）と水（300ml）に
注入し、有機層を分離し、水（300ml）と食塩水（300m
l）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶
媒を留去する。N,N−ジメチルアセトアミド（30ml）を
残留物に加え、減圧下で溶液をアセトニトリル（50ml）
で蒸留する。溶液を10℃に冷却し、溶液（Ａ）に加え、
それに、N,N−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（2.8
0g）を加える。反応混合物を７℃で12時間撹拌後、酢酸
エチル（600ml）に注入し、その溶液を氷水（250ml）に
注入する。有機層を分離し、水（300ml）で六回、さら
に食塩水（300ml）で二回洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去する。残留物をシリカゲル（85g）
（溶媒；ジクロロメタン：アセトン＝8:1ないし4:1ない
し1:2）カラムクロマトグラフィーに付し、（4R,5S,6
S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−
２−（ピリミジン−５−イルメチル）ピロリジン−４−
イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−
４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（4.3g）を得
る。
IR（ヌジョール）:3500−3200,1750,1700,1680,1540,
1400,1320,1190cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.25（3H,d,J＝7.2Hz）,1.36（3H,
d,J＝6.3Hz）,1.55−1.80（1H,m）,2.30−2.50（1H,
m）,2.83−2.95（1H,m）,3.22−3.35（4H,m）,3.53−3.
68（1H,m）,3.90−4.31（4H,m）,4.60−4.89（4H,m）,
5.23−5.49（4H,m）,5.88−6.07（2H,m）,8.60（2H,
s）,9.12（1H,s） FAB−質量分析:M+−１＝529.3 実施例22−２） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−（ピリミジン−５−イルメチル）ピロ
リジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキ
シエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシク
ロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル
（170mg）のエタノール（1.4ml）とテトラヒドロフラン
（0.7ml）中の溶液に、初めにトリフェニルホスフィン
（27mg）を、次にモルホリン（55mg）を、最後にテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（24mg）を
窒素雰囲下にて室温で加える。反応混合物を同温度で１
時間撹拌後、テトラヒドロフラン（3ml）、酢酸エチル
（10ml）と水（15ml）を加える。水層を分離し、酢酸エ
チル（15ml）で三回洗浄する。減圧下で水層から有機溶
媒を留去し、pH5となるように1N塩酸で調整後、「ダイ
アイオンHP−20」（14ml）カラムクロマトグラフィーに
付す。カラムを水（80ml）で洗浄し、目的化合物を５％
アセトン水溶液（70ml）で溶出する。活性画分を集め、
減圧下で溶媒を留去し、凍結乾燥して、（4R,5S,6S）−
３−［（2R,4S）−２−（ピリミジン−５−イルメチ
ル）ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−
ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸（70mg）を得る。
IR（ヌジョール）:3350−3200,1730,1555cm-1 NMR（D2O,δ）:1.21（3H,d,J＝7.2Hz）,1.29（3H,d,J
＝6.3Hz）,1.75−1.90（1H,m）,2.69−2.84（1H,m）,3.
26−3.30（2H,m）,3.32−3.49（3H,m）,3.65−3.75（1
H,m）,3.95−4.10（2H,m）,4.19−4.28（2H,m）,8.80
（2H,s）,9.90（1H,s） FAB−質量分析:M+＋１＝405.5 実施例22−３） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−（ピリミジン−５−イルメチル）ピロ
リジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキ
シエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシク
ロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル
（4.3g）のアセトン（43ml）中の溶液に、ヨードメタン
（17.3g）を室温で加える。反応混合物を室温で１日撹
拌し、それにヨードメタン（15.0g）を同温度で加え
る。反応混合物をさらに一日撹拌後、減圧下で溶媒を留
去して、（4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリル
オキシカルボニル−２−（１−メチル−５−ピリミジニ
オメチル）ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）
−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸アリルヨウ化物（5.8g）を泡沫状粉末として得
る。
IR（ヌジョール）:3250,1740,1690,1670cm-1 NMR（CDCl3＋DMSO−d6,δ）:1:24（3H,d,J＝7.4Hz）,
1.31（3H,d,J＝6.1Hz）,1.89−1.96（1H,m）,2.85−2.9
2（1H,m）,3.22−3.48（5H,m）,3.60−3.80（1H,m）,3.
90−4.28（3H,m）,4.40−4.87（8H,m）,5.25−5.50（4
H,m）,5.83−6.05（2H,m）,9.05（1H,s）,9.53（1H,
s）,10.05（1H,s） FAB−質量分析:M+I−−＝543.4 実施例22−４） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−（１−メチル−５−ピリミジニオメチ
ル）ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−
ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸アリルヨウ化物（1.2g）をジクロロメタン（5ml）と
メタノール（5ml）に溶解し、次に溶液を「アンバーリ
スト（10ml）（商標、ローム＆ハース社製）」カラムク
ロマトグラフィーに付す。カラムをジクロロメタン（20
ml）とメタノール（20ml）の混合溶媒で洗浄し、集めた
画分から減圧下で溶媒を留去して、（4R,5S,6S）−３−
［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−（１
−メチル−５−ピリミジニオメチル）ピロリジン−４−
イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−
４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル塩化物（1.03
g）を泡沫状粉末として得る。
IR（ヌジョール）:3200,1740,1660cm-1 NMR（CDCl3＋DMSO−d6,δ）:1.22（3H,d,J＝7.2Hz）,
1.30（3H,d,J＝6.2Hz）,1.90−2.02（1H,m）,2.85−2.9
5（1H,m）,3.21−3.72（6H,m）,3.85−4.35（3H,m）,4.
40−4.92（8H,m）,5.24−5.53（4H,m）,5.81−6.10（2
H,m）,9.00（1H,s）,9.66（1H,s）,10.46（1H,s） FAB−質量分析:M+−Cl-＝543.4 実施例22−５） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−（１−メチル−５−ピリミジニオメチ
ル）ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−
ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ［3.2.0］ヘフト−２−エン−２−カルボン
酸アリル塩化物（510mg）のエタノール（5ml）とテトラ
ヒドロフラン（5ml）中の溶液に、最初にトリフェニル
ホスフィン（69.3mg）を、次に酢酸（0.20ml）を、さら
に水素化トリブチル錫（1.03g）を、最後にテトラヒド
ロフラン（2ml）中のテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（40.7mg）を室温で加える。反応混合
物を同温度で１時間撹拌後、テトラヒドロフラン（10m
l）を加え、生じた沈殿物を濾過により集め、テトラヒ
ドロフラン（20ml）で洗浄する。沈殿物をpH6.5で水（3
0ml）に溶解する。酢酸エチル（40ml）で三回洗浄し、
減圧下で水層から有機溶媒を留去する。水溶液をpH5.9
となるように1N塩酸で調整し、次に「ダイアイオンHP−
20（商標、三菱化成製）」（40ml）カラムクロマトグラ
フィーに付す。カラムを水（200ml）で洗浄し、目的化
合物を３％アセトン水溶液（240ml）で溶出する。活性
画分を集め、60mlに濃縮し、凍結乾燥して、（4R,5S,6
S）−３−［（2R,4S）−２−｛（1,6−ジヒドロ−１−
メチルピリミジン−５−イル）メチル｝ピロリジン−４
−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］
−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩酸塩（70mg）
を得る。
IR（ヌジョール）:1740,1720,1660,1580cm-1 NMR（D2O,δ）:1.23（3H,d,J＝7.2Hz）,1.30（3H,d,J
＝6.4Hz）,1.65−1.81（1H,m）,2.45−2.62（2H,m）,2.
65−2.87（1H,m）,3.16（3H,s）,3.23−3.50（3H,m）,
3.65−3.75（1H,m）,3.80−4.10（2H,m）,4.18−4.29
（4H,m）,6.25（1H,s）,7.89（1H,s） FAB−質量分析:M+−HCl＝421.3 実施例23−１） （4R）−２−ジアゾ−４−［（2R,3S）−３−｛（1
R）−１−ヒドロキシエチル｝−４−オキソアゼチジン
−２−イル］−３−オキソペンタン酸アリル（849mg）
の酢酸エチル（8.5ml）中の溶液に、窒素雰囲気下にて
ロジウム（II）オクタノエート二量体（11mg）を加え
る。還流下で15分間撹拌後、溶液から溶媒を留去し、ア
セトニトリルで二回蒸留する。残留物のアセトニトリル
（5.9ml）中の溶液に、ジフェニルクロロホスフェート
（812mg）、N,N−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン
（390mg）と４−ジメチルアミノピリジン（3.5mg）を窒
素雰囲気下にて０℃で加える。溶液を０℃で１時間撹拌
する［溶液Ｉ］。一方、（2R,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−（ピリミジン−２−イルメチル）−４
−（トリフェニルメチルチオ）ピロリジン（1.5g）のジ
クロロメタン（5.25ml）中の溶液に、トリフルオロ酢酸
（5.25ml）とトリエチルシラン（502mg）を窒素雰囲気
下にて０℃で加える。室温で45分間撹拌後、溶液から溶
媒を留去する。残留物を酢酸エチルと水の混合物に注入
する。分離した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で二
回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、
アセトニトリルで蒸留する。残留物をN,N−ジメチルア
セトアミド（5ml）で溶解する［溶液II］。冷却溶液
［溶液Ｉ］に、溶液［溶液II］とN,N−ジイソプロピル
−Ｎ−エチルアミン（558mg）を窒素雰囲気下にて０℃
で加える。５℃で一晩撹拌後、混合物を酢酸エチルと水
の混合物に注入する。分離した有機層を水と塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去する。残留物をシリカゲル（溶出剤；酢酸エチ
ル：メタノール＝100:0ないし20:1）カラムクロマトグ
ラフィーに付して、（4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−
１−アリルオキシカルボニル−２−（ピリミジン−２−
イルメチル）ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1
R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸アリル（640mg）を得る。
IR（ヌジョール）:3350,1740,1680,1620,1540cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.24（3H,d,J＝7.2Hz）,1.35（3H,
d,J＝6.4Hz）,1.80−2.10（1H,m）,2.40−2.70（1H,
m）,3.05−3.45（4H,m）,3.50−3.80（2H,m）,3.90−4.
30（3H,m）,4.40−4.90（5H,m）,5.10−5.55（4H,m）,
5.80−6.10（2H,m）,7.16（1H,t,J＝5.0Hz）,8.66（2H,
d,J＝5.0Hz） 質量分析:529 実施例23−２） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−（ピリミジン−２−イルメチル）ピロ
リジン−４−イル］−チオ−６−［（1R）−１−ヒドロ
キシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ
クロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリ
ル（1.3g）のテトラヒドロフラン（16.9ml）とエタノー
ル（6.5ml）中の溶液に、トリフェニルホスフィン（129
mg）、酢酸（886mg）およびテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（142mg）を窒素雰囲気下にて3
0℃で加える。30℃で５分間撹拌後、溶液を室温まで冷
却する。水素化トリブチル錫（2.86g）を溶液に加え
る。室温で30分間撹拌後、酢酸エチル（40ml）を混合物
に加える。生じた沈殿物を濾過により集め、酢酸エチル
と水の混合物に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液でpH
7.0となるように調整する。酢酸エチルで洗浄し、水層
を「ダイアイオンHP−20」［溶出剤;4％アセトン水溶
液］カラムクロマトグラフィーに付す。減圧下で溶出物
から溶媒を留去し、凍結乾燥して、（4R,5S,6S）−３−
［（2R,4S）−２−（ピリミジン−２−イルメチル）ピ
ロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロ
キシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ
クロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（710
mg）を得る。
IR（ヌジョール）:3350,1740,1700,1560cm-1 NMR（D2O,δ）:1.22（3H,d,J＝7.2Hz）,1.30（3H,d,J
＝6.4Hz）,1.75−2.00（1H,m）,2.70−2.95（1H,m）,3.
30−3.65（5H,m）,3.65−3.85（1H,m）,3.95−4.15（1
H,m）,4.15−4.35（3H,m）,7.49（1H,t,J＝5.0Hz）,8.7
9（2H,d,J＝5.0Hz） FAB−質量分析:M+＝405.3 実施例24−１） （4R）−２−ジアゾ−４−［（2R,3S）−３−｛（1
R）−１−ヒドロキシエチル｝−４−オキソアゼチジン
−２−イル］−３−オキソペンタン酸アリル（1.55g）
の酢酸エチル（25ml）中の溶液に、ロジウムオクタノエ
ート（17mg）を窒素雰囲気にて80℃で加える。１時間撹
拌後、混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去す
る。アセトニトリル（25ml）中の残留物に、ジフェニル
クロロホスフェート（1.2ml）を、次にジイソプロピル
エチルアミン（1.4ml）とジメチルアミノピリジンを氷
冷下で滴下する。０℃で２時間撹拌後、下記の方法で製
造された（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２
−｛２−（１−ピリジニオ）エチル｝−４−メルカプト
ピロリジントリフルオロ酢酸塩のジメチルアセトアミド
とアセトニトリル中の溶液を、次にジイソプロピルエチ
ルアミン（3.66ml）を同温度で混合物に滴下する。16時
間撹拌後、減圧下で反応混合物から溶媒を留去する。残
留物をシリカゲル（100mlシリカゲル、クロロホルム：
メタノール＝4:1ないし1:1）カラムクロマトグラフィー
に付して、（4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリ
ルオキシカルボニル−２−｛２−（１−ピリジニオ）エ
チル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１
−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−
アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸アリルトリフルオロ酢酸塩を得る。
メルカプト化合物の製造： （2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−｛２
−（１−ピリジニオ）エチル｝−４−（トリフェニルメ
チルチオ）ピロリジン塩化物（2.5g）のジクロロメタン
（8.8ml）中の溶液に、トリエチルシラン（840μｌ）と
トリフルオロメタンスルホン酸（8.75ml）を氷冷下で滴
下する。室温で１時間撹拌後、減圧下で混合物から溶媒
を留去する。残留物をヘキサンで洗浄し、ジメチルアセ
トアミドとアセトニトリル（10ml）を加え、溶媒を留去
する。アセトニトリル（10ml）に溶解した残留物が、求
めるメルカプト化合物溶液である。
IR（CHCl3）:3100−3600,1740,1640cm-1 実施例24−２） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−２−｛２−（１−
ピリジニオ）エチル｝−ピロリジン−４−イル］チオ−
６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−
７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸塩化物を、（4R,5S,6S）−３−
［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−｛２
−（１−ピリジニオ）エチル｝ピロリジン−４−イル］
チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メ
チル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト
−２−エン−カルボン酸アリルトリフルオロメタンスル
ホン酸塩から、実施例４−４）と実質的に同様にして得
る。
IR（ヌジョール）:3300−3600,1720cm-1 NMR（D2O,δ）:1.23（3H,d,J＝7.2Hz）,1.30（3H,d,J
＝6.4Hz）,1.70−1.90（1H,m）,2.50−3.00（3H,m）,3.
30−3.55（3H,m）,3.60−3.95（3H,m）,3.95−4.15（1
H,m）,4.10−4.30（2H,m）,8.13（2H,t,J＝7.3Hz）,8.6
1（1H,t,J＝7.8Hz）,8.93（2H,d,J＝5.5Hz） 実施例25−１） （4R）−２−ジアゾ−４−［（2R,3S）−３−｛（1
R）−１−ヒドロキシエチル｝−４−オキソアゼチジン
−２−イル］−３−オキソペンタン酸アリル（709mg）
と（2R,4S）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカ
ルボニル−２−［２−（５−ヒドロキシメチルイミダゾ
ール−１−イル）エチル］ピロリジン（849mg）を実施
例２−３）と実質的に同様にして反応させて、（4R,5S,
6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル
−２−｛２−（５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１
−イル）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−
オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸アリル（802mg）を黄色固形物として
得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.24（3H,d,J＝7.1Hz）,1.33（3H,
d,J＝6.2Hz）,1.6−2.6（4H,m）,3.1−4.3（12H,m）,4.
6−4.9（6H,m）,5.2−5.5（4H,m）,5.9−6.0（2H,m）,
6.9−7.5（2H,m） 実施例25−２） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−｛２−（５−ヒドロキシメチルイミダ
ゾール−１−イル）エチル｝ピロリジン−４−イル］チ
オ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸アリル（790mg）のアセトン
（4.0ml）中の溶液に、ヨウ化メチル（0.88ml）を室温
で加え、溶液を12時間静置させる。溶媒を留去して、
（4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシカ
ルボニル−２−｛２−（５−ヒドロキシメチル−３−メ
チル−１−イミダゾリオ）エチル｝ピロリジン−４−イ
ル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４
−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸アリルヨウ化物（99
1）を黄色固形物として得る。この化合物を次の行程の
原料化合物として直ちに使用する。
実施例25−３） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−２−｛２−（５−
ヒドロキシメチル−３−メチル−１−イミダゾリオ）エ
チル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１
−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−
アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸塩化物（148mg）を実施例４−４）と実質的に同様
にして得る。
IR（ヌジョール）:1753,1585cm-1 NMR（CDCl3,200MHz,δ）:1.22（3H,d,J＝7.2Hz）,1.2
9（3H,d,J＝6.4Hz）,1.7−1.9（1H,m）,2.4−2.6（2H,
m）,2.8−2.9（1H,m）,3.3−3.5（3H,m）,3.6−3.8（2
H,m）,3.83（3H,s）,4.0−4.1（1H,m）,4.2−4.4（2H,
m）,4.73（2H,s）,7.48（1H,s）,8.85（1H,s） 実施例26−１） （4R）−２−ジアゾ−４−［（2R,3S）−３−｛（1
R）−１−ヒドロキシエチル｝−４−オキソアゼチジン
−２−イル］−３−オキソペンタン酸アリル（4.55g）
と（2R,4S）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカ
ルボニル−２−［２−（４−ヒドロキシメチルイミダゾ
ール−１−イル）エチル］ピロリジン（5.46g）を、実
施例２−３）と実質的に同様にして反応させて、（4R,5
S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニ
ル−２−｛２−（４−ヒドロキシメチルイミダゾール−
１−イル）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−
オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸アリル（5.83g）を黄色固形物として
得る。
IR（CHCl3）:1763,1685cm-1 NMR（CDCl3,200MHz,δ）:1.18（3H,d,J＝6.5Hz）,1.3
4（3H,d,J＝6.5Hz）,1.6−2.6（4H,m）,3.1−4.3（12H,
m）,4.4−4.9（6H,m）,5.1−5.5（4H,m）,5.8−6.0（2
H,m）,6.9−7.1（2H,m） 実施例26−２） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−｛２−（４−ヒドロキシメチルイミダ
ゾール−１−イル）エチル｝ピロリジン−４−イル］チ
オ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸アリル（2.50g）のアセトン
（12.5ml）中の溶液に、ヨウ化メチル（2.78ml）を室温
で加え、溶液を12時間静置させる。溶媒を留去して、
（4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシカ
ルボニル−２−｛２−（４−ヒドロキシメチル−３−メ
チル−１−イミダゾリオ）エチル｝ピロリジン−４−イ
ル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４
−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘ
プト−２−エン−２−カルボン酸アリルヨウ化物（2.95
g）を黄色固形物として得る。この化合物を次の行程の
原料化合物として直ちに使用する。
実施例26−３） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−２−｛２−（４−
ヒドロキシメチル−３−メチル−１−イミダゾリオ）エ
チル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１
−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−
アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸塩化物（255mg）を実施例４−４）と実質的に同様
にして得る。
IR（ヌジョール）:1750,1580cm-1 NMR（CDCl3,200MHz,δ）:1.22（3H,d,J＝7.2Hz）,1.3
0（3H,d,J＝6.4Hz）,1.7−1.9（1H,m）,2.4−2.6（2H,
m）,2.7−2.9（1H,m）,3.3−3.5（3H,m）,3.6−3.8（2
H,m）,3.89（3H,s）,4.0−4.1（1H,m）,4.2−4.4（4H,
m）,4.73（2H,d,J＝2.4Hz）,7.5−7.6（1H,m）,8.84（1
H,s） 実施例26−４） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−２−｛２−（４−
ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル）エチル｝ピ
ロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロ
キシエチル］−４−メチル−７−オキソ１−アザビシク
ロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩酸塩
（1.08g）を実施例５と実質的に同様にして得る。
NMR（CDCl3,200MHz,δ）:1.21（3H,d,J＝7.2Hz）,1.2
9（3H,d,J＝6.4Hz）,1.7−1.9（1H,m）,2.4−2.6（2H,
m）,2.7−2.9（1H,m）,3.3−3.5（3H,m）,3.6−3.8（3
H,m）,4.0−4.1（1H,m）,4.2−4.5（5H,m）,7.45（1H,
s）,8.5−8.7（1H,m） 実施例27−１） （4R）−２−ジアゾ−４−［（2R,3S）−３−｛（1
R）−１−ヒドロキシエチル｝−４−オキソアゼチジン
−２−イル］−３−オキソペンタン酸アリル（1.81g）
と（2R,4S）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカ
ルボニル−２−［２−（５−メトキシメチルイミダゾー
ル−１−イル）エチル］ピロリジン（2.25g）を、実施
例２−３）と実質的に同様に反応させて、（4R,5S,6S）
−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２
−｛２−（５−メトキシメチルイミダゾール−１−イ
ル）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1
R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸アリル（1.81g）を黄色固形物として得
る。
NMR（CDCl3,200MHz,δ）:1.25（3H,d,J＝7.2Hz）,1.3
6（3H,d,J＝6.2Hz）,1.5−2.7（4H,m）,3.2−4.3（11H,
m）,3.30（3H,s）,4.42（2H,s）,4.6−4.9（6H,m）,5.2
−5.5（4H,m）,5.9−6.1（1H,m）,7.00（1H,s）,7.56
（1H,br） 実施例27−２） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−｛２−（５−メトキシメチルイミダゾ
ール−１−イル）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ
−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル
−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸アリル（1.79g）のアセトン
（9.0ml）中の溶液に、ヨウ化メチル（1.9ml）を室温で
加え、溶液を3.5時間静置させる。溶媒を留去して、（4
R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボ
ニル−２−｛２−（５−メトキシメチル−３−メチル−
１−イミダゾリオ）エチル｝ピロリジン−４−イル］チ
オ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸アリルヨウ化物（2.24g）を
黄色固形物として得る。この化合物を次の行程の原料化
合物として直ちに使用する。
実施例27−３） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−２−｛２−（５−
メトキシメチル−３−メチル−１−イミダゾリオ）エチ
ル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−
ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸塩化物（600mg）を実施例４−４）と実質的に同様に
して得る。
IR（ヌジョール）:1753,1585cm-1 NMR（CDCl3,200MHz,δ）:1.23（3H,d,J＝7.2Hz）,1.3
0（3H,d,J＝6.4Hz）,1.7−1.9（1H,m）,2.4−2.6（2H,
m）,2.7−2.9（1H,m）,3.3−3.5（3H,m）,3.42（3H,
s）,3.6−3.9（2H,m）,3.90（3H,s）,4.0−4.1（1H,
m）,4.2−4.4（4H,m）,4.63（2H,s）,7.58（1H,s）,8.9
0（1H,s） 実施例28−１） （4R）−２−ジアゾ−４−［（2R,3S）−３−｛（1
R）−１−ヒドロキシエチル｝−４−オキソアゼチジン
−２−イル］−３−オキソペンタン酸アリル（1.51g）
と（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−４−ベン
ゾイルチオ−２−［２−（４−カルバモイルメチルイミ
ダゾール−１−イル）エチル］ピロリジン（2.27g）
を、実施例18−１）と実質的に同様に反応させて、（4
R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボ
ニル−２−｛２−（４−カルバモイルメチルイミダゾー
ル−１−イル）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−
６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−
７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸アリル（1.11g）を黄色固形物と
して得る。
IR（CHCl3）:1763,1682cm-1 NMR（CDCl3,200MHz,δ）:1.24（3H,d,J＝7.2Hz）,1.3
6（3H,d,J＝6.3Hz）,1.6−2.6（4H,m）,3.2−4.3（13H,
m）,4.6−4.9（4H,m）,5.2−5.5（5H,m）,5.9−6.0（2
H,m）,6.8−7.5（3H,m） 実施例28−２） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−｛２−（４−カルバモイルメチルイミ
ダゾール−１−イル）エチル｝ピロリジン−４−イル］
チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メ
チル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸アリル（1.08g）のアセト
ン（5.4ml）中の溶液に、室温でヨウ化メチル（1.15m
l）を加え、溶液を5.5時間静置させる。溶媒を留去し
て、（4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキ
シカルボニル−２−｛２−（４−カルバモイルメチル−
３−メチル−１−イミダゾリオ）エチル｝ピロリジン−
４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.
2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルヨウ化
物（1.31g）を黄色固形物として得る。この化合物を次
の行程の原料化合物として直ちに使用する。
実施例28−３） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−２−｛２−（４−
カルバモイルメチル−３−メチル−１−イミダゾリオ）
エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−
１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１
−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸塩化物（138mg）を実施例４−４）と実質的に同
様にして得る。
IR（ヌジョール）:1750,1675,1575cm-1 NMR（CDCl3,200MHz,δ）:1.22（3H,d,J＝7.2Hz）,1.2
9（3H,d,J＝6.3Hz）,1.7−1.9（1H,m）,2.4−2.6（2H,
m）,2.7−2.9（1H,m）,3.3−3.5（4H,m）,3.6−3.9（6
H,m）,4.0−4.1（1H,m）,4.2−4.4（4H,m）,7.53（1H,
s）,8.84（1H,s） 実施例29−１） （4R）−２−ジアゾ−４−［（2R,3S）−３−｛（1
R）−１−ヒドロキシエチル｝−４−オキソアゼチジン
−２−イル］−３−オキソペンタン酸アリル（10.3g）
と（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−４−アセ
チルチオ−２−［２−（４−シアノイミダゾール−１−
イル）エチル］ピロリジン（12.2g）を、実施例２−
３）と実質的に同様に反応させて、（4R,5S,6S）−３−
［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−｛２
−（４−シアノイミダゾール−１−イル）エチル｝ピロ
リジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキ
シエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシク
ロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル
（9.69g）を黄色固形物として得る。
NMR（CDCl3,200MHz,δ）:1.26（3H,d,J＝7.2Hz）,1.3
6（3H,d,J＝6.3Hz）,1.5−2.7（5H,m）,3.2−3.4（3H,
m）,3.6−3.7（1H,m）,3.8−4.3（6H,m）,4.6−4.9（4
H,m）,5.2−5.5（4H,m）,5.8−6.0（2H,m）,7.62（2H,b
r） 実施例29−２） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−２−｛２−（４−
シアノイミダゾール−１−イル）−エチル｝ピロリジン
−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.
2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩酸塩（710m
g）を実施例５と実質的に同様にして得る。
IR（ヌジョール）:1745cm-1 NMR（CDCl3,200MHz,δ）:1.21（3H,d,J＝7.2Hz）,1.2
9（3H,d,J＝6.4Hz）,1.6−1.8（1H,m）,2.3−2.5（2H,
m）,2.6−2.8（1H,m）,3.3−3.5（3H,m）,3.6−3.7（2
H,m）,4.0−4.1（1H,m）,4.2−4.3（4H,m）,7.88（1H,
d,J＝1.2Hz）,7.97（1H,d,J＝1.2Hz） 実施例29−３） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−｛２−（４−シアノイミダゾール−１
−イル）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−
オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸アリル（7.56g）のジクロロメタン（1
10ml）中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸メチ
ル（3.1ml）を室温で加え、溶液を同温度で30分間撹拌
する。溶媒を留去して、（4R,5S,6S）−３−［（2R,4
S）−１−アリルオキシカルボニル−２−｛２−（４−
シアノ−３−メチル−１−イミダゾリオ）エチル｝ピロ
リジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキ
シエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシク
ロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル
トリフルオロメタンスルホン酸塩（10.4g）を黄色ペー
スト状物として得る。この化合物を次の行程の原料化合
物として直ちに使用する。
実施例29−４） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−２−｛２−（４−
シアノ−３−メチル−１−イミダゾリオ）エチル｝ピロ
リジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキ
シエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシク
ロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物
（1.83g）を実施例４−４）と実質的に同様にして得
る。
IR（ヌジョール）:1750,1580cm-1 NMR（CDCl3,200MHz,δ）:1.23（3H,d,J＝7.2Hz）,1.3
0（3H,d,J＝6.4Hz）,1.7−1.9（1H,m）,2.4−2.6（2H,
m）,2.8−2.9（1H,m）,3.3−3.5（3H,m）,3.6−3.9（2
H,m）,4.0−4.1（1H,m）,4.06（3H,s）,4.2−4.3（2H,
m）,4.4−4.5（2H,m）,8.46（1H,s） 実施例30 （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−２−｛２−（２−
カルバモイルイミダゾール−１−イル）エチル｝ピロリ
ジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシ
エチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩酸塩（2
85mg）を実施例５と実質的に同様にして得る。
IR（ヌジョール）:1750,1670,1580cm-1 NMR（CDCl3,200MHz,δ）:1.21（3H,d,J＝7.2Hz）,1.3
0（3H,d,J＝6.4Hz）,1.6−1.8（1H,m）,2.3−2.5（2H,
m）,2.6−2.8（1H,m）,3.3−3.5（3H,m）,3.6−3.7（3
H,m）,3.9−4.1（1H,m）,4.2−4.3（3H,m）,7.14（1H,
s）,7.39（1H,d,J＝1.1Hz） 実施例31 （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−２−｛２−（２−
ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル）エチル｝ピ
ロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロ
キシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ
クロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩酸
塩（472mg）を実施例５と実質的に同様にして得る。
IR（ヌジョール）:1750,1580cm-1 NMR（CDCl3,200MHz,δ）:1.22（3H,d,J＝7.3Hz）,1.2
9（3H,d,J＝6.4Hz）,1.7−1.9（1H,m）,2.3−2.6（2H,
m）,2.7−2.9（1H,m）,3.3−4.1（6H,m）,4.2−4.3（4
H,m）,4.92（2H,s）,7.39（1H,d,J＝2.0Hz）,7.49（1H,
d,J＝2.0Hz） 実施例32 （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−２−｛２−（イミ
ダゾール−１−イル）エチル｝ピロリジン−４−イル］
チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メ
チル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸塩酸塩（674mg）を実施例
５と実質的に同様にして得る。
IR（ヌジョール）:1745,1570cm-1 NMR（CDCl3,200MHz,δ）:1.22（3H,d,J＝7.2Hz）,1.2
9（3H,d,J＝6.4Hz）,1.7−1.8（1H,m）,2.4−2.6（2H,
m）,2.7−2.9（1H,m）,3.3−3.5（3H,m）,3.6−3.8（2
H,m）,4.0−4.1（1H,m）,4.2−4.4（4H,m）,7.5−7.6
（2H,m）,8.77（1H,s） 実施例33−１） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−｛２−（イミダゾール−１−イル）エ
チル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１
−ヒドロキシエチル］４−メチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸アリル（7.00g）のジメチルホルムアミド（35ml）中
の溶液に、３−アリルオキシカルボニルアミノ−１−ヨ
ードプロパン（4.26g）を加え、溶液を50℃に加温す
る。同温度で８時間撹拌後、溶液を室温まで冷却する。
溶媒を留去し、残留物をジイソプロピルエーテル（175m
l x 5）で洗浄して、（4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−
１−アリルオキシカルボニル−２−［２−［３−｛３−
（アリルオキシカルボニルアミノ）プロピル｝−１−イ
ミダゾリオ］エチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６
−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸アリルヨウ化物（10.4g）を淡褐色
ペースト状物として得る。この化合物を次の行程の原料
化合物として直ちに使用する。
実施例33−２） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−２−［２−｛３−
（３−アミノプロピル）−１−イミダゾリオ｝エチル］
ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒド
ロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビ
シクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩
化物（499mg）を実施例４−４）と実質的に同様にして
得る。
IR（ヌジョール）:1750,1565cm-1 NMR（CDCl3,200MHz,δ）:1.23（3H,d,J＝7.2Hz）,1.3
0（3H,d,J＝6.3Hz）,1.7−1.9（1H,m）,2.2−2.9（5H,
m）,3.0−3.1（2H,m）,3.3−3.5（3H,m）,3.6−3.9（2
H,m）,4.0−4.1（1H,m）,4.2−4.5（6H,m）,7.61（2H,
s）,8.97（1H,s） 実施例34−１） （4R）−２−ジアゾ−４−［（2R,3S）−３−｛（1
R）−１−ヒドロキシエチル｝−４−オキソアゼチジン
−２−イル］−３−オキソペンタン酸アリル（6.02g）
と（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−４−ベン
ゾイルチオ−２−［２−（1,2,4−トリアゾール−１−
イル）エチル］ピロリジン（7.89g）を、実施例18−
１）と実質的に同様にして反応させて、（4R,5S,6S）−
３−［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−
｛２−（1,2,4−トリアゾール−１−イル）エチル｝ピ
ロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロ
キシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ
クロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリ
ル（4.76g）を淡黄色固形物として得る。
NMR（CDCl3,200MHz,δ）:1.26（3H,d,J＝7.2Hz）,1.3
6（3H,d,J＝6.3Hz）,1.5−2.7（5H,m）,3.2−4.4（10H,
m）,4.6−4.9（4H,m）,5.2−5.5（4H,m）,5.9−6.0（1
H,m）,7.9−8.3（2H,m） 実施例34−２） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−２−｛２−（1,2,4
−トリアゾール−１−イル）−エチル｝ピロリジン−４
−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］
−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩酸塩（841mg）
を実施例５と実質的に同様にして得る。
IR（ヌジョール）:1749,1580cm-1 NMR（CDCl3,200MHz,δ）:1.22（3H,d,J＝7.2Hz）,1.3
0（3H,d,J＝6.4Hz）,1.6−1.8（1H,m）,2.3−2.8（3H,
m）,3.3−3.5（3H,m）,3.6−3.7（2H,m）,3.9−4.1（1
H,m）,4.2−4.3（2H,m）,4.4−4.5（2H,m）,8.10（1H,
s）,8.50（1H,s） 実施例34−３） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−｛２−（1,2,4−トリアゾール−１−
イル）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−
オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸アリル（1.58g）のアセトン（7.9ml）
中の溶液に、ヨウ化メチル（1.85ml）を室温で加え、溶
液を８日間静置させる。溶媒を留去し、（4R,5S,6S）−
３−［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−
［２−｛４−メチル−１−（1,2,4−トリアゾリオ）｝
エチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−
１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１
−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸アリルヨウ化物（2.00g）を黄色固形物を得る。
この化合物を次の行程の原料化合物として直ちに使用す
る。
実施例34−４） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−２−［２−｛４−
メチル−１−（1,2,4−トリアゾリオ）｝エチル］ピロ
リジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキ
シエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシク
ロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物
（520mg）を実施例４−４）と実質的に同様にして得
る。
IR（ヌジョール）:1745,1580cm-1 NMR（CDCl3,200MHz,δ）:1.22（3H d,J＝7.2Hz）,1.3
0（3H,d,J＝6.4Hz）,1.7−1.9（1H,m）,2.5−2.7（2H,
m）,2.8−2.9（1H,m）,3.3−3.5（3H,m）,3.6−3.9（2
H,m）,4.00（3H,s）,4.0−4.1（1H,m）,4.2−4.3（2H,
m）,4.6−4.7（2H,m）,8.86（2H,s） 実施例35−１） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−｛２−（４−カルバモイルイミダゾー
ル−１−イル）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−
６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−
７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸アリル（2.23g）を実施例18−
１）と実質的に同様にして得る。
IR（ニート）:1740,1640,1580,1390,1310cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.24（3H,d,J＝7.21Hz）,1.34（3H,
d,J＝6.24Hz）,1.50−1.75（1H,m）,1.90−2.10（1H,
m）,2.30−2.70（2H,m）,3.15−3.40（3H,m）,3.45−3.
70（1H,m）,3.85−4.45（6H,m）,4.50−4.90（4H,m）,
5.20−5.70（4H,m）,5.80−6.10（2H,m）,7.00（1H,br
s）,7.40−7.65（2H,m） 実施例35−２） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−｛２−（４−カルバモイルイミダゾー
ル−１−イル）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−
６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−
７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸アリル（2.07g）のジクロロメタ
ン（20ml）中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸
メチル（1.16ml）を０℃で加え、溶液を30分間撹拌す
る。混合物に、イオン交換樹脂「アンバーリストＡ−26
（Cl-型、商標、ローム＆ハース社製）」（10ml）のジ
クロロメタン（10ml）中の懸濁液を加え、全体を５分間
撹拌する。樹脂を濾去し、ジクロロメタンとメタノール
の混合物（4/1,50ml）で洗浄する。真空中で濾液を濃縮
して、（4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオ
キシカルボニル−２−｛２−（４−カルバモイル−３−
メチル−１−イミダゾリオ）エチル｝ピロリジン−４−
イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−
４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル塩化物（2.75
g）を淡黄色固形物得る。この化合物を次の行程の原料
化合物として直ちに使用する。
実施例35−３） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−２−｛２−（４−
カルバモイル−３−メチル−１−イミダゾリオ）エチ
ル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−
ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−カルボン酸塩
化物（421mg）を実施例４−４）と実質的に同様にして
得る。
NMR（CDCl3,200MHz,δ）:1.22（3H,d,J＝7.7Hz）,1.2
9（3H,d,J＝6.2Hz）,1.7−1.9（1H,m）,2.4−2.6（2H,
m）,2.7−2.9（1H,m）,3.3−3.8（6H,m）,4.04（3H,
s）,4.2−4.5（4H,m）,8.15（1H,s）,9.01（1H,s） 実施例36−１） （4R）−２−ジアゾ−４−［（2R,3S）−３−｛（1
R）−１−ヒドロキシエチル｝−４−オキソアゼチジン
−２−イル］−３−オキソペンタン酸アリル（2.72g）
の酢酸エチル（30ml）中の溶液に、ロジウム（II）オク
タノエート（36mg）を窒素流中還流下で加える。混合物
を30分間還流し、真空中で溶媒を留去して残留物を得
る。残留物をアセトニトリル（30ml）に溶解し、窒素雰
囲気下にて０ないし５℃で冷却する。溶液に、ジフェニ
ルホスホロクロリデート（2.01ml）とN,N−ジイソプロ
ピル−Ｎ−エチルアミン（1.76ml）を順次加え、混合物
を同温度で一晩撹拌する。この溶液に、N,N−ジメチル
アセトアミド（15ml）と、（2R,4S）−１−アリルオキ
シカルボニル−２−｛２−（2,3−ジヒドロイミダゾ
［1,2−ｂ］ピラゾール−１−イル｝エチル−４−メル
カプトピロリジントリフルオロ酢酸塩（4.82g）のアセ
トニトリル（30ml）とN,N−ジイソプロピル−Ｎ−エチ
ルアミン（1.93ml）中の溶液を氷冷下で順次加える。混
合物を同温度で３時間撹拌する。反応混合物に、酢酸エ
チル（100ml）と水（50ml）を撹拌しながら加え、有機
層を分離する。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を
留去する。生じた残留物をシリカゲル（200g）クロマト
グラフィーに付し、ジクロロメタンとアセトンの混合物
（1:2,V/V）で溶出する。目的化合物を含む画分を集
め、真空中で溶媒を留去し、（4R,5S,6S）−３−［（2
R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−｛２−（2,
3−ジヒドロイミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾール−１−イ
ル）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1
R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸アリル（2.41g）を得る。
IR（ニート）:1740,1680,1610,1390cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.26（3H,d,J＝7.15Hz）,1.35（3H,
d,J＝6.20Hz）,1.65−2.05（4H,m）,3.20−3.65（3H,
m）,3.65−4.35（9H,m）,4.55−4.90（4H,m）,5.20−5.
60（5H,m）,5.80−6.10（2H,m）,7.34（1H,br s） 実施例36−２） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−｛２−（2,3−ジヒドロイミダゾ［1,2
−ｂ］ピラゾール−１−イル）エチル｝ピロリジン−４
−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］
−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（2.41g）
のアセトン（10ml）中の溶液に、室温で撹拌しながら加
え、混合物を一晩静置させる。真空中で反応混合物から
溶媒を留去して、（4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１
−アリルオキシカルボニル−２−｛２−（５−メチル−
2,3−ジヒドロ−１−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリオ）
エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−
１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１
−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸アリルヨウ化物（2.52g）を得る。この化合物を
次の行程の原料化合物として直ちに使用する。
実施例36−３） （4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−３−［（2R,4S）−２−｛２−（５
−メチル−2,3−ジヒドロ−１−イミダゾ［1,2−ｂ］ピ
ラゾリオ）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−７−
オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸塩化物（722mg）を実施例４−４）と
実質的に同様にして得る。
IR（ヌジョール）:1730,1580−1570cm-1 NMR（D2O,δ）:1.22（3H,d,J＝7.18Hz）,1.30（3H,d,
J＝6.34Hz）,1.60−1.80（1H,m）,2.00−2.35（2H,m）,
2.65−2.85（1H,m）,3.25−3.80（7H,m）,3.81（3H,
s）,3.90−4.45（7H,m）,5.88（1H,d,J＝3.1Hz）,7.81
（1H,d,J＝3.1Hz） FAB質量分析:462.2（M+） 実施例37−１） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−｛２−（1,2,3−トリアゾール−１−
イル）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−
オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸アリル（3.35g）を実施例２−３）と
実質的に同様にして得る。
NMR（CDCl3,δ）1.26（3H,d,J＝7.2Hz）,1.31（3H,d,
J＝6.3Hz）,1.64（1H,br）,2.08−2.22（1H,m）,2.58
（2H,br）,3.23−3.36（3H,m）,3.55−3.70（1H,m）,3.
87−4.28（5H,m）,4.49−4.82（6H,m）,5.22−5.49（4
H,m）,5.87−5.99（2H,m）,7.72（2H,br） 実施例37−２） （4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−３−［（2R,4S）−２−｛２−（1,
2,3−トリアゾール−１−イル）エチル｝ピロリジン−
４−イル］チオ−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩酸塩（317mg）
を実施例５と実質的に同様にして得る。
IR（ヌジョール）:1740cm-1 NMR（D2O,δ）:1.20（3H,d,J＝7.2Hz）,1.29（3H,d,J
＝6.4Hz）,1.54−1.70（1H,m）,2.39−2.72（3H,m）,3.
27−3.48（3H,m）,3.56−3.72（2H,m）,3.90−4.03（1
H,m）,4.19−4.27（2H,m）,4.66（2H,t,J＝6.6Hz）,7.8
1（2H,s） FAB質量分析:408（M+） 実施例37−３） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−｛２−（1,2,3−トリアゾール−１−
イル）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−
オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸アリル（3.55g）のジクロロメタン（7
1ml）中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸メチ
ル（1.14ml）を氷冷下で撹拌しながら加える。混合物を
室温で20分間撹拌する。真空中で混合物から溶媒を留去
して、（4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオ
キシカルボニル−２−［２−｛２−メチル−１−（1,2,
3−トリアゾリオ）｝エチル］ピロリジン−４−イル］
チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メ
チル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト
−２−エン−２−カルボネン酸アリルトリフルオロメタ
ンスルホン酸塩を含んでいるかもしれない（4R,5S,6S）
−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２
−［２−｛３−メチル−１−（1,2,3−トリアゾリ
オ）｝エチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−
オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸アリルトリフルオロメタンスルホン酸
塩の生成物（4.65g）を得る。この化合物を次の行程の
原料化合物として直ちに使用する。
実施例37−４） （4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−３−［（2R,4S）−２−［２−｛２
−メチル−１−（1,2,3−トリアゾリオ）｝エチル］ピ
ロリジン−４−イル］チオ−７−オキソ−１−アザビシ
クロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化
物（0.88g）を含んでいてもよい（4R,5S,6S）−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−
［（2R,4S）−２−［２−｛３−メチル−１−（1,2,3−
トリアゾリオ）｝エチル］ピロリジン−４−イル］チオ
−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２
−エン−２−カルボン酸塩化物の生成物を、実施例４−
４）と実質的に同様にして実施例37−３）にて得られる
（4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシカ
ルボニル−２−［２−｛２−メチル−１−（1,2,3−ト
リアゾリオ）｝エチル］ピロリジン−４−イル］チオ−
６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−
７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸アリルトリフルオロメタンスルホ
ン酸塩（4.65g）を含んでいてもよい（4R,5S.6S）−３
−［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−
［２−｛３−メチル−１−（1,2,3−トリアゾリオ）｝
エチル］ピロリジン−４−イル］−チオ−６−［（1R）
−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸アリルトリフルオロメタンスルホン酸塩の生成
物を得る。
IR（ヌジョール）:1752cm-1 NMR（D2O,δ）:1.23（3H,d,J＝7.2Hz）,1.30（3H,d,J
＝6.4Hz）,1.73−1.87（1H,m）,2.55−2.71（2H,m）,2.
74−2.91（1H,m）,3.33−3.50（4H,m）,3.66−3.89（3
H,m）,3.99−4.08（1H,m）,4.21−4.28（2H,m）,4.36
（3H,s）,8.55（1H,d,J＝1.3Hz）,8.63（1H,d,J＝1.4H
z） FAB質量分析:422（M+） 実施例38−１） 実施例２−３）と実質的に同様にして（4R,5S,6S）−
３−［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−
｛２−（ピラゾール−１−イル）エチル｝ピロリジン−
４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.
2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（10.4
g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.24（3H,d,J＝7.2Hz）,1.35（3H,
d,J＝6.2Hz）,1.54（1H,br）,1.96−2.50（5H,m）,3.22
−3.31（3H,m）,3.53（1H,m）,3.91−4.27（6H,m）,4.5
6−4.81（4H,m）,5.20−5.48（4H,m）,5.87−6.26（2H,
m）,6.25（1H,t,d＝2.1Hz）,7.48（2H,m） 実施例38−２） 実施例５と実質的に同様にして（4R,5S,6S）−６−
［（1R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−
［（2R,4S）−２−｛２−（ピラゾール−１−イル）エ
チル｝ピロリジン−４−イル］チオ−７−オキソ−１−
アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−カルボン酸
塩酸塩（1.65g）を得る。
IR（ヌジョール）:1747cm-1 NMR（D2O,δ）:1.19（3H,d,J＝7.1Hz）,1.29（3H,d,J
＝6.2Hz）,1.52−1.68（1H,m）,2.28−2.68（3H,m）,3.
33−3.47（3H,m）,3.56−3.69（2H,m）,3.92−3.98（1
H,m）,4.20−4.36（4H,m）,6.40（1H,d,J＝1.7Hz）,7.6
1（1H,m）,7.71（1H,m） FAB質量分析:407（M+） 実施例38−３） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−｛２−（ピラゾール−１−イル）エチ
ル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−
ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸アリル（10.49g）のジクロロメタン（150ml）中の溶
液に、フルオロスルホン酸メチル（2.33ml）を氷冷下で
撹拌しながら加える。混合物を同温度で1.5時間撹拌す
る。真空中で混合物から溶媒を留去し、（4R,5S,6S）−
３−［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−
｛２−（２−メチル−１−ピラゾリオ）エチル｝ピロリ
ジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシ
エチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルフ
ルオロスルホン酸塩（12.75g）を得る。この化合物を次
の行程の原料化合物として直ちに使用する。
実施例38−４） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−｛２−（２−メチル−１−ピラゾリ
オ）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1
R）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸アリルフルオロスルホン酸塩（12.75g）、
トリフェニルホスフィン（1.04g）、酢酸（6.79ml）と
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（0.91）のテトラヒドロフラン（100ml）とエタ
ノール（100ml）との混合物中の溶液に、水素化トリブ
チル錫（21.3ml）を室温で撹拌しながら加え、混合物を
同温度で30分間撹拌する。混合物に水（150ml）と酢酸
エチル（300ml）を加える。分離後、水層を濃縮する。
残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6となるよ
うに調整し、非イオン吸着樹脂「ダイアイオンHP−20
（商標、三菱化成製」）（1l）クロマトグラフィーに付
し、水と５％アセトン水溶液で溶出する。目的化合物を
含む画分を集め、真空中で濃縮する。生じた残留物を1N
塩酸でpH4となるように調整し、イオン交換樹脂「アン
バーリストＡ−26（Cl-型、商標、ローム＆ハース社
製）」（60ml）に通し、水で溶出する。溶出物を凍結乾
燥して、（4R,5S,6S）−６−［（1R）−１−ヒドロキシ
エチル］−４−メチル−３−［（2R,4S）−２−｛２−
（２−メチル−１−ピラゾリオ）エチル｝ピロリジン−
４−イル］チオ−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物（2.34g）
を得る。
IR（ヌジョール）:1740cm-1 NMR（D2O,δ）:1.22（3H,d,J＝7.2Hz）,1.29（3H,d,J
＝6.4Hz）,2.42−2.65（2H,m）,2.76−2.91（1H,m）,3.
33−3.49（3H,m）,3.67−4.90（1H,m）,4.17（3H,s）,
4.22−4.28（2H,m）,4.62（2H,t,J＝8.0Hz）,6.80（1H,
t,J＝3.0Hz）,8.22（1H,d,J＝2.8Hz）,8.29（1H,d,J＝
2.3Hz） FAB質量分析:421（M+） 実施例39−１） 実施例18−１）と実質的に同様にして（4R,5S,6S）−
３−［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−
｛２−（４−（２−カルバモイルエテニル）イミダゾー
ル−１−イル）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−
６−｛（1R）−１−ヒドロキシエチル｝−４−メチル−
７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸アリルを収率68.7％で得る。
IR（ニート）:1755,1665,1580cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.22（3H,d,J＝7.34Hz）,1.35（3H,
d,J＝6.23Hz）,1.40−1.65（1H,m）,1.80−2.10（1H,
m）,2.30−2.60（2H,m）,3.20−3.35（3H,m）,3.50−3.
70（1H,m）,3.80−4.15（1H,m）,4.20−4.30（2H,m）,
4.50−4.80（4H,m）,5.22−5.50（4H,m）,5.80−6.03
（2H,m）,6.61（1H,d,J＝15.0Hz）,7.14（1H,br s）,7.
51（1H,d,J＝14.9Hz）,7.54（1H,br s） 実施例39−２） （4R,5S,6S）−３−［（2R,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−｛２−（４−（２−カルバモイルエテ
ニル）イミダゾール−１−イル）エチル｝ピロリジン−
４−イル］チオ−６−｛（1R）−１−ヒドロキシエチ
ル｝−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.
2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（3.6
g）とヨウ化メチル（3.74ml）のN,N−ジメチルホルムア
ミド（20ml）中の混合物を室温で２日間撹拌する。溶媒
を減圧下で除去し、残留物を得て、それをテトラヒドロ
フラン（45ml）とエタノール（45ml）の混合物に溶解す
る。溶液に、トリフェニルホスフィン（472mg）、酢酸
（893ml），水素化トリ−ｎ−ブチル錫（3.9ml）とテト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（500m
g）を窒素雰囲気下にて室温で加える。20分間後、反応
混合物を燐酸塩pH標準等モル溶液（pH6.86、100ml）と
ジクロロメタン（300ml）の混合物に注入する。水層を
分離し、真空中で濃縮し、残留溶液を得て、それを非イ
オン吸着樹脂「ダイアイオンHP−20（商標、三菱化成
製）」（350ml）クロマトグラフィーに付し、水、２％
アセトニトリル水溶液と４％アセトニトリル水溶液で溶
出する。活性画分を集め、イオン交換樹脂「アンバーリ
ストＡ−26（Cl-型、商標、ローム＆ハース社製）」（1
0ml）に通し、水で溶出する。生じた溶液を凍結乾燥
し、粗製化合物を得て、それをアルミニウムAC−12クロ
マトグラフィーに付し、水で溶出する。目的化合物を含
む画分を集め、凍結乾燥して、（4R,5S,6S）−３−
［（2R,4S）−２−｛２−（４−（２−カルバモイルエ
テニル）−３−メチル−１−イミダゾリオ）エチル｝ピ
ロリジン−４−イル］チオ−６−｛（1R）−１−ヒドロ
キシエチル｝−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ
クロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化
物（1.08g）を得る。
IR（ヌジョール）:1735cm-1 NMR（D2O,δ）:1.23（3H,d,J＝7.2Hz）,1.30（3H,d,J
＝6.38Hz）,1.70−1.85（1H,m）,2.40−2.60（2H,m）,
2.70−2.90（1H,m）,3.30−3.84（5H,m）,3.95（3H,
s）,4.00−4.10（1H,m）,4.20−4.50（4H,m）,6.76（1
H,d,J＝15.95Hz）,7.41（1H,d,J＝16.25Hz）,8.00（1H,
s）,8.92（1H,s） 実施例40−１） 実施例39−１）と実質的に同様にして（4R,5S,6S）−
３−［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−
｛２−（５−（２−カルバモイルエテニル）イミダゾー
ル−１−イル）エチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−
６−｛（1R）−１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−
７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸アリルを収率64.5％で得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.22（3H,d,J＝7.12Hz）,1.31（3H,
d,J＝6.14Hz）,1.50−1.70（1H,m）,1.90−2.10（1H,
m）,2.30−2.60（2H,m）,3.20−3.35（3H,m）,3.50−3.
70（1H,m）,3.80−4.30（6H,m）,4.50−4.90（4H,m）,
5.20−5.50（4H,m）,5.80−6.05（2H,m）,6.44（1H,d,J
＝15.74Hz）,6.90−7.50（3H,m） 実施例40−２） 実施例39−２）と実質的に同様にして（4R,5S,6S）−
３−［（2R,4S）−２−｛２−（５−（２−カルバモイ
ルエテニル）−３−メチル−１−イミダゾリオ）エチ
ル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−｛（1R）−１−
ヒドロキシエチル｝−４−メチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ−［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸塩化物を収率13.7％で得る。
IR（ヌジョール）:1735,1665,1575cm-1 NMR（D2O,δ）:1.22（3H,d,J＝7.16Hz）,1.29（3H,d,
J＝6.34Hz）,1.70−1.85（1H,m）,2.35−2.60（2H,m）,
2.70−2.90（1H,m）,3.30−4.20（6H,m）,3.93（3H,
s）,4.20−4.30（2H,m）,4.40−4.50（2H,m）,6.77（1
H,d,J＝15.77Hz）,7.40（1H,d,J＝15.80）,7.91（1H,
s）,8.92（1H,s） 実施例41−１） 実施例３−２）と実質的に同様にして（4R,5S,6S）−
３−［（2R,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−
（１−メチル−３−ピリジニオメチル）ピロリジン−４
−イル］チオ−６−［（1R）−１−ヒドロキシエチル］
−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アクリルヨウ化
物（4.67g）を得る。
IR（ヌジョール）:1750,1680cm-1 NMR（D2O,δ）:1.24（3H,d,J＝5.4Hz）,1.34（3H,d,J
＝6.2Hz）,1.4−2.0（2H,m）,2.17（3H,s）,3.1−4.8
（14H,m）,5.1−5.5（4H,m）,5.7−6.1（2H,m）,7.8−
8.4（2H,m）,8.8−9.3（2H,m） 実施例41−２） 実施例４−２）と実質的に同様にして（4R,5S,6S）−
３−［（2R,4S）−２−（１−メチル−３−ピリジニオ
メチル）ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（1R）−
１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１
−アザビシクロ［3.2.0］ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸塩化物を得る。
IR（ヌジョール）:1740cm-1 NMR（D2O,δ）:1.21（3H,d,J＝7.2Hz）,1.29（3H,d,J
＝6.4Hz）,1.5−1.7（1H,m）,2.5−2.7（1H,m）,3.2−
3.6（5H,m）,3.7−4.0（2H,m）,4.1−4.3（2H,m）,4.39
（3H,s）,8.02（1H,dd,J＝8.0Hz,6.0Hz）,8.49（1H,d,J
＝8.0Hz）,8.72（1H,d,J＝6.0Hz）,8.80（1H,s）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ９３０３７２０．８ (32)優先日 平成５年２月24日(1993．2．24) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (72)発明者 服部 浩二 兵庫県宝塚市すみれが丘１―７―１― 915 (72)発明者 中嶌 尚志 大阪府豊中市上新田２―21―１―1208 (56)参考文献 特開 平３−188078（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−15080（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−1491（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 477/00 A61K 31/40 C07D 519/00 311 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 ［式中、R1はカルボキシ基または保護されたカルボキシ
    基、 R2は１−ヒドロキシエチル基、 R3はメチル基、 R4は任意に置換されたピリジル（低級）アルキル基、任
    意にＮ−置換された２−オキソピペラジン−１−イル
    （低級）アルキル基、任意に置換されたイミダゾール−
    １−イル（C2−C3）アルキル基、任意に置換されたイミ
    ダゾール−５−イル（低級）アルキル基、任意に置換さ
    れたピラゾール−４−（または５−）イル（低級）アル
    キル基、任意に置換されたピラゾール−１−イルエチル
    基、任意に置換されたトリアゾリル（低級）アルキル
    基、任意に置換されたピリミジニル（低級）アルキル
    基、または任意に置換されたジヒドロピリミジニル（低
    級）アルキル基、および R5は水素またはイミノ保護基、 をそれぞれ意味する。］で表わされる化合物および医薬
    として許容されるその塩。
  2. 【請求項２】R1がカルボキシ基、R4が任意に置換された
    ピラゾール−４−（または５−）イル（低級）アルキル
    基、およびR5が水素である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】R4が、低級アルキルによって任意に置換さ
    れたピラゾール−４−（または５−）イル（低級）アル
    キル基である請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】R4が、メチルによって任意に置換されたピ
    ラゾール−４−（または５−）イルメチル基である請求
    項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】R1がカルボキシ基、R4が任意に置換された
    ピラゾール−１−イルエチル基、およびR5が水素である
    請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】R1がカルボキシ基、R4が任意に置換された
    ピリジル（低級）アルキル基、任意にＮ−置換された２
    −オキソピペラジン−１−イル（低級）アルキル基、任
    意に置換されたイミダゾール−１−イル（C2−C3）アル
    キル基、任意に置換されたイミダゾール−５−イル（低
    級）アルキル基、任意に置換されたイミダゾール−２−
    イル（低級）アルキル基、任意に置換されたトリアゾリ
    ル（低級）アルキル基、任意に置換されたピリミジニル
    （低級）アルキル基、または任意に置換されたジヒドロ
    ピリミジニル（低級）アルキル基、およびR5が水素であ
    る請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】R4が、低級アルキル、カルバモイル（低
    級）アルキル、モノまたはジ（低級）アルキルカルバモ
    イル（低級）アルキルおよびＮ−［ヒドロキシ（低級）
    アルキル］カルバモイル（低級）アルキルからなる群に
    よって任意に置換されたピリジル（低級）アルキル基；
    低級アルケニルオキシカルボニルおよび低級アルキルか
    らなる群によって任意にＮ−置換された２−オキソピペ
    ラジン−１−イル（低級）アルキル基；低級アルキル、
    カルバモイル、カルバモイル（低級）アルキル、ヒドロ
    キシ（低級）アルキル、低級アルコキシ（低級）アルキ
    ル、シアノ、アミノ（低級）アルキル、保護されたアミ
    ノ（低級）アルキルおよびカルバモイル（低級）アルケ
    ニルからなる群によって任意に置換されたイミダゾール
    −１−イル（C2−C3）アルキル基；低級アルキルによっ
    て任意に置換されたイミダゾール−５−イル（低級）ア
    ルキル基；低級アルキルによって任意に置換された1,2,
    4−（または1,2,3−）トリアゾリル（低級）アルキル
    基；低級アルキルによって任意に置換されたピリミジニ
    ル（低級）アルキル基；または低級アルキルによって任
    意に置換されたジヒドロピリミジニル（低級）アルキル
    基；である請求項６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】医薬として許容される担体または賦形剤と
    共に請求項１に記載の化合物を有効成分として含有する
    抗菌剤。
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