RU2315044C2 - Способ получения хиральных 1,4-дизамещенных пиперазинов - Google Patents

Способ получения хиральных 1,4-дизамещенных пиперазинов Download PDF

Info

Publication number
RU2315044C2
RU2315044C2 RU2004130313/04A RU2004130313A RU2315044C2 RU 2315044 C2 RU2315044 C2 RU 2315044C2 RU 2004130313/04 A RU2004130313/04 A RU 2004130313/04A RU 2004130313 A RU2004130313 A RU 2004130313A RU 2315044 C2 RU2315044 C2 RU 2315044C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
formula
compounds
benzodioxin
dihydro
Prior art date
Application number
RU2004130313/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004130313A (ru
Inventor
Иво ДЖИРКОВСКИ
Джозеф ЗЕЛДИС
Грегг Брайан ФЕЙГЕЛЬСОН
Original Assignee
Уайт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Уайт filed Critical Уайт
Publication of RU2004130313A publication Critical patent/RU2004130313A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2315044C2 publication Critical patent/RU2315044C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/12—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of acyclic carbon skeletons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/06—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing halogen atoms, or nitro or nitroso groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Abstract

Изобретение относится к промежуточным соединениям формулы II, III, IV,
Figure 00000001
где R и R', каждый независимо друг от друга, представляет собой C1-С3-низший алкил, и его оптические изомеры и соли.
Figure 00000002
где R и R', каждый независимо друг от друга, представляет собой C1-С3-низший алкил, Ar представляет собой дигидробензодиоксинил, бензодиоксинил или фенил, необязательно замещенный до трехкратно заместителями, независимо друг от друга выбранными из галогена, метокси, галогенметила, дигалогенметила и тригалогенметила, и его оптические изомеры.
Figure 00000003
где Ar представляет собой дигидробензодиоксинил, или бензодиоксинил, или фенил, необязательно замещенный до трехкратно заместителями, независимо друг от друга выбранными из галогена, метокси, галогенметила, дигалогенметила и тригалогенметила, и его оптические изомеры. Изобретение также относится к способу получения соединений формулы III, IV, V, которые являются промежуточными продуктами для получения средства, связывающего 5НТ1А-рецепторы, и пригодно для лечения расстройств центральной нервной системы (CNS). Технический результат - упрощение процесса и получение оптически предпочтительных пиперазинов. 8 н. и 5 з.п. ф-лы.

Description

Данное изобретение относится к способам получения хиральных 1,4-дизамещенных пиперазинов и промежуточным соединениям, пригодным для этих способов.
Пиперазины формулы А
Figure 00000007
где R представляет собой низший алкил, Ar представляет собой незамещенный или замещенный арил или гетероарил, Q представляет собой водород, СО-(низший)алкил, СО-циклоалкил или СО-арил, являются высокоэффективными средствами, связывающими 5НТ1А-рецептор. В патенте США № 6127357 описываются такие производные пиперазина, которые пригодны для лечения расстройств центральной нервной системы (CNS). Производные пиперазина формулы А содержат асимметричный атом углерода, поэтому они могут находиться в двух оптически активных формах. В настоящее время хорошо известно, что энантиомеры связываются с рецепторами с разной эффективностью и селективностью, они могут иметь разный метаболический путь и вызывать разные побочные эффекты. В заявке WO 9703982 указывается, что предпочтительные энантиомеры пиперазинов формулы А проявляют улучшенное сродство к связыванию 5НТ1А-рецепторов и биологическую доступность. Поэтому существует потребность в эффективном, простом, дешевом и безопасном способе получения оптически предпочтительных пиперазинов.
В заявке WO 9533725 описывается способ синтеза некоторых хиральных пиперазинов формулы А алкилированием соответствующего 1-арилпиперазина энантиомерно чистым 2-(5-метил-2,2-диоксидо-1,2,3-оксатиазолидин-3-ил)пиридином.
Одним из традиционных подходов к получению 1,4-дизамещенных пиперазинов является бис-алкилирование первичных аминов бис(2-хлорэтил)аминами, так называемыми азотистыми ипритами. Несколько оптически активных пиперазинов, структурно отличающихся от соединений формулы А, были получены конденсацией N-замещенного бис(2-хлорэтил)амина с выбранным хиральным амином в соответствии с методиками Natsuka et al., J. Med. Chem. 1987, 1779 и WO 9424115, а также с природной аминокислотой в соответствии с методиками Acta Pol. Pharm. 1999, 56, p. 41; CA 131:157745. Однако сохраняется потребность в способе получения синтетически полезных молекул азотистых ипритов. В публикации Chem.&Pharm.Bulletin Japan 1954, 275 описывается превращение бис(2-хлорэтил)амина в N-бис(2-хлорэтил)аминоацетонитрил, в публикации Chem.&Pharm. Bulletin Japan 1957, 487 описывается безуспешная попытка разделить соответствующий рацемический N-бис(2-хлорэтил)аланин, и сложное разделение 2-[N-бис(2-хлорэтил)амино]пропанамида.
Полифункциональные хиральные амины могут быть получены несколькими многостадийными способами, но прямое замещение реакционноспособной функциональной группы обычно приводит к получению рацемических аминов.
В публикации Effenberger et al., Angew. Chem. 1983, 95 [1], 50 сообщалось, что трифлаты реагируют с простыми вторичными аминами в условиях инверсии Вальдена (Walden). Данный способ применим к синтезу сложных эфиров как (R)-, так и (S)-α-аминокислот. Он позволяет получать асимметричную С(α),N-связь с высокой степенью стереоселективности посредством единственной реакции, и иногда использовался с очень незначительными видоизменениями (Quadri et al., Biorg.&Med.Chem.Letters 2, 1661, 1992; Taylor et al., Tetrahedron Letters 37, 1297, 1996). В публикации Hoffman and Hwa-Ok Kim, Tetrahedron Letters 31, 2953, 1990 описана замена трифлатов сложными (4-нитробензол)сульфонилоксиэфирами в реакции с гидразинами.
Данное изобретение включает способ получения соединения формулы III
Figure 00000008
где R и R' каждый независимо представляет собой С1-С3 алкильную группу; Ar представляет собой дигидробензодиоксинил, или бензодиоксинил, или фенил, необязательно замещенный до трехкратно заместителями, независимо друг от друга выбранными из галогена, метокси, галогенметила, дигалогенметила и тригалогенметила; причем указанный способ включает взаимодействие соединения формулы Ia и соединения формулы Ib с получением соединения формулы II
Figure 00000009
и дальнейшее взаимодействие соединения формулы II с ариламином Ar-NH2, где Ar принимает значения, определенные выше, с получением соединения формулы III. Предпочтительно, данные стадии осуществляются каскадным методом с получением соединения III без выделения промежуточного соединения II.
В предпочтительной форме выполнения изобретения соединение формулы Ia представляет собой единственный (S)- или (R)-энантиомер, который приводит к получению единственного энантиомера соединения формулы II, имеющего обращенную конфигурацию, т.е. (R) или (S). Гидридное восстановление соединения формулы III далее протекает с сохранением конфигурации с получением промежуточного соединения формулы IV.
Изобретение включает также взаимодействие соединения формулы IV с получением промежуточных продуктов формулы V:
Figure 00000010
где Х представляет собой удаляемую группу, такую как галоген (в частности, хлор или бром), метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси или п-бромфенилсульфонилокси.
Изобретение включает также новые соединения, представленные формулами II, III, IV и V, и их оптические изомеры.
Изобретение также включает следующие стадии способа, в которых соединение V используется для получения соединений VII, VIII и IX:
обработка соединения формулы V соединением формулы VI в апротонном растворителе
Figure 00000011
где М представляет собой щелочной металл (например, Na, Li, K), и Y представляет собой фрагмент, выбранный из группы, включающей С1-С6-алкокси, С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил и С3-С7-циклоалкокси;
обработка соединения формулы VII протонной кислотой с получением соединения формулы VIII
Figure 00000012
обработка соединения формулы VIII ароильным соединением, выбранным из ароилхлорида, ароилбромида и ароилангидрида, в присутствии основания с получением соединения формулы IX
Figure 00000013
где Ar представляет собой С6-С12-ароматическую группу, необязательно замещенную до трехкратно заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей атомы галогенов, алкил, алкокси, алкоксикарбонил, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, галогеналкил, дигалогеналкил, тригалогеналкил, нитрил и амидогруппу, каждый из которых содержит не более шести атомов углерода.
Данное изобретение раскрывает способ получения специфических энантиомерных соединений в качестве промежуточных соединений для получении 1,4-дизамещенных пиперазинов, которые пригодны в качестве средства, связывающего серотониновый 1А рецептор. В качестве основных реагентов служат хиральные производные азотистых ипритов. Данный способ обеспечивает более простую последовательность реакций, чем последовательность, известная из уровня техники. Новый синтез хиральных 1,4-дизамещенных пиперазинов приводит к получению стабильных при хранении промежуточных продуктов синтеза соединений формулы IX, которая описана выше.
Различные аспекты предпочтительного осуществления данного изобретения представлены на схеме 1:
Figure 00000014
(S)-2-[(трифторметилсульфонил)окси]пропионат, представленный на схеме 1, является коммерчески доступным, или такие лактаттрифлаты легко могут быть получены из соответствующих алкиллактатов, например, в соответствии с методиками, описанными в публикациях Prasad et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1991, 3331, и Wang and Xu, Tetrahedron 54, 12597, 1998. Бис(2-хлорэтил)амин выделяется в виде свободного основания из его гидрохлоридной соли. Реакция первой стадии, показанная на схеме 1, проводится в инертном органическом растворителе, в котором растворимы исходные вещества, таком как тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, метиленхлорид, хлорбензол, трифторметилбензол или толуол. Температура не является определяющим фактором, и подходящей может быть температура в интервале от 0°С до примерно 50°С, предпочтительно в интервале от температуры ледяной бани до комнатной температуры. Более высокие температуры ускоряют нежелательный процесс отщепления. Реакция обычно проводится в течение 4-6 часов, хотя может использоваться и более длительное перемешивание в течение 18-24 часов. Выходы соответствующего соединения формулы II могут высокими, например, 83%, но, как правило, выходы находятся в интервале 50-65%. Тетрагидрофуран является оптимальным растворителем, однако он очень чувствителен к присутствию следов трифторметансульфокислоты или ангидрида трифторметансульфокислоты, которые могут инициировать частичную полимеризацию тетрагидрофурана и приводить к получению гелеобразного вещества, затрудняющего выделение продукта.
Предпочтительное осуществление данного изобретения включает одностадийный процесс, в котором соединение II, полученное в хлорбензоле в виде кристаллической соли трифторметансульфокислоты, используется для алкилирования 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-амина в хлорбензоле для получения соединения III. Соединение формулы II может подвергаться взаимодействию с 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-амином в кипящем хлорбензоле в течение от примерно 8 до примерно 18 часов. Таким образом, получение соединения формулы III может осуществляться в виде последовательного процесса с использованием хлорбензольного растворителя без необходимости промежуточного выделения соединения формулы II.
Сложный аминоэфир соединения формулы III может выделяться в виде свободного основания или превращаться в стабильную гидрохлоридную соль. Альтернативно, соединение формулы III получают конденсацией 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-амина со свободным основанием соединения формулы II в аналогичных условиях, и оба промежуточных соединения II и III без дополнительной очистки используются на последующих стадиях.
Предпочтительное осуществление получения соединения формулы III из соединения формулы II включает взаимодействие аминобензодиоксина, как показано на схеме I. В другом варианте данного изобретения аминофенил используется вместо аминобензодиоксана, где фенил может быть замещенным до трехкратно заместителями, независимо друг от друга выбранными из галогена, метокси, галогенметила, дигалогенметила и тригалогенметила.
Промежуточные соединения формулы III могут подвергаться восстановлению до спирта формулы IV с помощью восстановителей. Реакция проводится стандартными методами, известными специалисту, например, применением комплексного гидрида металла или борсодержащего восстановителя в условиях, обеспечивающих отсутствие эпимерности.
В предпочтительном осуществлении способа данного изобретения восстановление проводится при кипячении с обратным холодильником в простом эфире или в тетрагидрофуране при 20-40оС с использованием алюмогидрида лития. Энантиомерная чистота выделяемого спирта IV составляет 98% или более, как определено на хиральной колонке с использованием образца рацемического IV в качестве эталона.
В еще одном аспекте данного изобретения спирт соединения формулы IV может обрабатываться метансульфонилхлоридом в присутствии органического основания в метиленхлориде для получения промежуточного соединения формулы V. В альтернативном варианте спирт формулы V или его гидрохлоридная соль нагревается с тионилхлоридом в кипящем хлороформе с получением гидрохлоридной соли соединения формулы V.
Figure 00000015
В зависимости от природы удаляемой группы Х, кислотности среды, концентрации или полярности растворителя указанные пиперазины могут находиться в равновесии с 6-аза-3-азониаспиро[2,5]октановыми производными.
Данное изобретение включает также новые соединения формулы II, III и IV. Предпочтительные соединения включают следующие:
метиловый эфир N,N-бис(2-хлорэтил)-(R)-аланина, трифторметансульфонат;
этиловый эфир N,N-бис(2-хлорэтил)-(R)-аланина, трифторметансульфонат;
этиловый эфир (R)-4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-α-метил-1-пиперазинуксусной кислоты;
этиловый эфир (R)-4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-α-этил-1-пиперазинуксусной кислоты;
метиловый эфир (R)-4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-α-метил-1-пиперазинуксусной кислоты;
метиловый эфир (R)-4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-α-этил-1-пиперазинуксусной кислоты;
(R)-4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-β-метил-1-пиперазинэтанол; и
(R)-4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-β-этил-1-пиперазинэтанол.
Соединение V может подвергаться взаимодействию с соединением формулы VI для получения соединения формулы VII. Y представляет фрагмент, выбранный из группы, включающей С1-С6-алкокси, С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил и С3-С7-циклоалкокси.
Figure 00000016
Аминопиридильный фрагмент вводится путем замещения. Из предшествующего уровня техники не ясно, насколько серьезно побочные реакции, описанные выше, могут влиять на проведение такого замещения. Многое зависит от конкретного алкилирующего агента. В соответствии с заявкой WO 9703982, аминопиридин VIa в конкретных условиях может подвергаться обработке соединениями формулы Va, где Х представляет собой удаляемую группу, с получением соединения VIIa. В ходе работы над данным изобретением авторами было установлено, что анион N-алканоильных соединений (т.е. VIb) взаимодействует с соединением V (Х=Cl) со значительным (~20%) нежелательным алкилированием по азоту пиридильного кольца, результатом которого является соединение Х. В предпочтительном варианте данного изобретения Y представляет собой алкоксигруппу, более предпочтительно С1-С6алкокси.
Данное изобретение обеспечивает практическое осуществление синтеза N-арилпиперазинов, где хиральность вводится на стадии образования пиперазинового кольца, а 2-аминопиридильное замещение осуществляется реакцией замещения.
Применение t-Boc-2-аминопиридина, VI, как описано в данном изобретении, приводит к значительному снижению количества (<7%) образующегося побочного продукта, повышая долю желательного соединения VII. Как указано выше, защитная t-Boc-группа легко удаляется, и после этого свободный амин может подвергаться ацилированию.
В данном описании и в прилагаемой формуле изобретения, если не указано иное, термин «галоген» относится к F, Cl и Br, термины «алкил», «алкан», «алканол» и «алкокси» включают алкильные группы с прямой и разветвленной цепью.
Приведенные далее примеры представлены для иллюстрации некоторых форм осуществления данного изобретения, но не должны рассматриваться как ограничивающие объем притязаний данного изобретения.
ПРИМЕР I
Этиловый эфир N,N-бис(2-хлорэтил)-(R)-аланина, трифторметансульфонат
Суспензию бис(2-хлорэтил)амина гидрохлорида (0,392 г; 2,1 ммоль) в 5 N водном растворе гидроксида натрия (3 мл) экстрагируют эфиром (2x10 мл) и объединенные экстракты промывают минимальным количеством воды и насыщенным раствором соли. Эфирный раствор быстро сушат над сульфатом магния и фильтруют. К фильтрату добавляют тетрагидрофуран (2 мл) и эфир осторожно удаляют при пониженном давлении на роторном испарителе без нагрева. Остаток смешивают с раствором этилового эфира (S)-2-[(трифторметилсульфонил)окси]пропионовой кислоты (0,5 г; 2 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 24 часов при комнатной температуре, при этом не наблюдается выпадение осадка. Летучие растворители удаляют при пониженном давлении, оставшееся вязкое масло растворяют в эфире (8 мл) и по истечении 60 минут слегка помутневший раствор фильтруют. Фильтрат обрабатывают н-гептаном, который добавляют по каплям для индуцирования кристаллизации; конечное соотношение н-гептан/эфир составляет 1:3. Кристаллическую соль собирают фильтрованием и быстро промывают небольшим количеством эфира. Получают 0,653 г (выход 83,3%) этилового эфира N,N-бис(2-хлорэтил)-(R)-аланина трифторметансульфоната; т.пл. 73-74,5°С; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,35 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,76 (д, J=7,2 Гц, 3Н), 3,87 (м, 2Н), 4,00 (м, 2Н), 4,35 (кв., J=7,1 Гц, 2Н), 4,57 (кв., J=7,2 Гц, 1Н), 9,02 (ушир. 1Н).
ПРИМЕР II
Этиловый эфир (R)-4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-α-метил-1-пиперазинуксусной кислоты
Раствор 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-амина (0,327 г; 2,16 ммоль) в хлорбензоле (2 мл) добавляют к раствору этилового эфира N,N-бис(2-хлорэтил)-(R)-аланила (соль трифторметансульфоновой кислоты; 0,850 г; 2,16 ммоль) в таком же растворителе (2 мл). Реакционную смесь нагревают до 130°С и выдерживают при этой температуре в течение 15 часов, затем летучие растворители удаляют на роторном испарителе и полутвердый остаток распределяют между 10% раствором бикарбоната натрия (15 мл) и эфиром. Органические экстракты промывают раствором соли, сушат над сульфатом магния и фильтруют. ТСХ (хлороформ) показывает получение этилового эфира (R)-4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-α-метил-1-пиперазинуксусной кислоты в качестве нового продукта с Rf 0,15. Добавление 1 N HCl в эфирном растворе приводит к превращению этилового эфира (R)-4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-α-метил-1-пиперазинуксусной кислоты в его гидрохлоридную соль, которую собирают фильтрованием; 0,615 г (80%), т.пл. 168-171оС. Соль может быть перекристаллизована из смеси этанол-эфир или ацетон-эфир. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,25 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,58 (д, J=7,2 Гц, 3Н), 3,16 (м, 2Н), 3,36 (м, 2Н), 4,23 (м, 4Н), 4,26-4,38 (м, 3Н), 4,48 (уш., 4Н), 6,52 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 6,57 (д, J=8 Гц, 1Н), 6,76 (т, J=8 Гц, 1Н), 11,3 (уш., <1Н).
ПРИМЕР III
(R)-4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-β-метил-1-пиперазинэтанол
Гидрохлоридную соль, полученную в примере II (1,07 г; 3 ммоль), суспендируют в 5% водном растворе бикарбоната натрия (6
мл) и экстрагируют эфиром. Органическую фазу отделяют, промывают раствором соли, быстро сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат при перемешивании добавляют к суспензии алюмогидрида лития (0,34 г; 9 экв.) и смесь кипятят при умеренном кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения смесь разлагают водой (1 мл) и 0,5 N соляной кислотой (7 мл). Водный слой отделяют, подщелачивают 10% раствором бикарбоната натрия и снова экстрагируют эфиром. Объединенные экстракты промывают небольшими количествами воды и раствора соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Маслянистый продукт (0,69 г; выход 82%) медленно кристаллизуется из неподвижного раствора, и продукт перекристаллизовают из смеси н-бутанол/н-гептан; т.пл. 92°С, энантиомерная чистота 98%; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,03 (д, J=7 Гц, 3Н), 2,74 (м, 2Н), 2,97 (м, 3Н), 3,14 (м, 4Н), 3,42 (т, J=11 Гц, 1Н), 3,57 (дд, J=11 Гц, J1=5 Гц, 1Н), 4,35 (сим. м, 4Н), 6,53 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 6,61 (д, J=7,9 Гц), 6,75 (т, J=7,9 Гц, 1Н).
ПРИМЕР IV
Этиловый эфир (R)-4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-α-метил-1-пиперазинуксусной кислоты
Свободное основание бис(2-хлорэтил)амина выделяют распределением его гидрохлоридной соли между 5 N водным раствором гидроксида натрия и метиленхлоридом в соответствии с методикой примера I. Выделенный бис(2-хлорэтил)амин (0,94 г; 6,56 ммоль) добавляют двумя порциями в течение 1 часа при перемешивании к раствору (S)-2-[(трифторметилсульфонил)окси]пропионата (0,82 г; 3,28 ммоль) в хлорбензоле (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 2 часов, твердый осадок отфильтровывают и промывают небольшим количеством хлорбензола. Фильтрат смешивают с раствором 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-амина (0,46 г; 3 ммоль) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. После охлаждения продукт подщелачивают 5% водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и дважды экстрагируют эфиром (50 мл). Объединенные экстракты промывают водой, раствором соли, сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме, в результате получают неочищенный продукт, который может непосредственно подвергаться восстановлению или пропускается через рыхлый слой силикагеля в хлороформе с получением соединения III (0,49 г; общий выход 50%). Продукт идентичен продукту, описанному в примере II.
ПРИМЕР V
(R)-4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-β-метил-1-пиперазинэтанол
Свободное основание бис(2-хлорэтил)амина (28,4 г; 0,2 моль) выделяют из его гидрохлоридной соли, как описано в примере IV, и смешивают с раствором (S)-2-[(трифторметилсульфонил)окси] пропионата (20 г; 0,08 моль) в хлорбензоле (150 мл). Смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре и полученную густую суспензию промывают водой (100 мл) и 10% раствором бикарбоната натрия (100 мл). Органическую фазу переносят в колбу, содержащую 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-амина (9,6 г; 0,064 мол) и реакционную смесь при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. Из раствора выпадает небольшое количество желтого осадка. Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 10% водный раствор бикарбоната натрия (55 мл) и перемешивают в течение 1 часа. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в тетрагидрофуране (50 мл) и по каплям при перемешивании добавляют к суспензии алюмогидрида лития (9,1 г; 0,24 моль) в тетрагидрофуране (50 мл). Смесь выдерживают при 40°С в течение 90 минут, охлаждают и разлагают, добавляя по каплям этилацетат (200 мл). После этого продукт экстрагируют 2 N соляной кислотой (500 мл), водную часть промывают три раза этилацетатом (150 мл), подщелачивают 10 N гидроксидом натрия и повторно экстрагируют продукт этилацетатом (2x200 мл). Объединенные экстракты промывают раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток в виде масла самопроизвольно кристаллизуется, и анализ ТСХ продукта (этилацетат-гексан 3:2) показывает общую область со спиртом примера III. Данные спектроскопии и энантиомерная чистота идентичны данным спектроскопии и чистоте спирта, полученного в примере III. Общий выход 9,1 г (51%) из расчета на 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-амин.
ПРИМЕР VI
6-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-метил-6-аза-3-азаспиро[2,5]октан хлорид
Раствор спирта, полученного согласно методике примера III (0,5 г; 1,8 ммоль), в метиленхлориде (15 мл) обрабатывают триэтиламином (0,2 г; 1,98 ммоль). Смесь перемешивают при охлаждении на ледяной бане и по каплям добавляют раствор метансульфонилхлорида (0,24 г; 2,1 ммоль) в метиленхлориде (2 мл). Спустя 20 минут ледяную баню удаляют и реакционную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. Полученный раствор промывают последовательно небольшим количеством воды, 5% водным раствором бикарбоната натрия и раствором соли, затем сушат над сульфатом магния и фильтруют. Летучие растворители удаляют на роторном испарителе, получая маслянистый продукт (0,5 г). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,55 (д, J=7,2 Гц, 3Н), 2,54 (дд, J=15 Гц, J1= 7,5 Гц, 1Н), 2,64-2,81 (м, 5Н), 3,11 (м, 4Н), 4,11 (сим.м, 1Н), 4,27 (м, 4Н), 6,52 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 6,57 (д, J=8 Гц, 1Н), 6,76 (т, J=7,8 Гц, 1Н).
ПРИМЕР VII
(R)-4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-1-(2-хлор-1-метилэтил)пиперазин
Раствор спирта, полученного в соответствии с методикой примера III (0,3 г; 1,08 ммоль), в метиленхлориде (5 мл) подкисляют эфирной HCl, полученный раствор выпаривают и полукристаллический остаток растирают с эфиром. После декантирования продукт кристаллизуют из смеси ацетонитрил-эфир, т.пл. 207-210°С. Полученную соль (0,35 г) суспендируют в хлороформе (6 мл), добавляют тионилхлорид (0,2 г) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 часов. Полученному раствору дают охладиться, летучие растворители удаляют в вакууме, остаток освобождают от легких компонентов с помощью толуола и сушат. ТСХ (этилацетат-гексан 3:2) показывает отсутствие исходного спирта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,56 (д, J=7 Гц, 3Н), 3,45 (м, 6Н), 4,64 (м, 2Н), 4,75 (м, 1Н); спектр также показывает присутствие азиридинового продукта. Продукт может использоваться непосредственно для алкилирования 2-(трет-бутоксикарбониламино)пиридина.
Множество вариантов данного изобретения, не проиллюстрированных в данном описании, понятно квалифицированному специалисту. Данное изобретение не ограничивается представленными в описании иллюстративными примерами, но включает все объекты, составляющие объем притязаний прилагаемой формулы изобретения, и их эквиваленты.

Claims (13)

1. Способ стереоселективного получения соединения формулы III
Figure 00000017
где R и R', каждый независимо друг от друга, представляет собой С1-С3-алкильную группу; Ar представляет собой дигидробензодиоксинил, бензодиоксинил или фенил, необязательно замещенный до трехкратно заместителями, независимо друг от друга выбранными из галогена, метокси, галогенметила, дигалогенметила, тригалогенметила;
включающий взаимодействие соединения формулы Ia
Figure 00000018
где R' имеет определенные выше значения,
и соединения формулы Ib
Figure 00000019
с получением соединения формулы II
Figure 00000020
где R' имеет определенные выше значения,
и дальнейшее взаимодействие соединения формулы II с ариламином Ar-NH2, где Ar имеет определенные выше значения, с получением соединения формулы III.
2. Способ по п.1, где указанный способ осуществляется в виде последовательного процесса без выделения соединения формулы II.
3. Способ по п.1 или 2, где соединение формулы III представляет собой, по существу, чистый R-энантиомер.
4. Способ получения соединения формулы IV
Figure 00000021
где Ar и R имеют значения, определенные в п.1,
включающий восстановление соединения формулы III
Figure 00000022
где R, R' и Ar имеют значения, определенные в п.1.
5. Способ получения соединения формулы IV
Figure 00000021
где Ar и R имеют значения, определенные в п.1,
включающий восстановление соединения формулы III, представляющего собой, по существу, чистый R-энантиомер
Figure 00000023
где R, R' и Ar имеют значения, определенные в п.1.
6. Способ получения соединение формулы V
Figure 00000024
где Х представляет собой пригодную удаляемую группу, независимо выбранную из группы, включающей бром, хлор, метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси и п-бромфенилсульфонилокси, и Ar и R имеют значения, определенные в п.1,
включающий превращение соединения формулы IV
Figure 00000021
в целевой продукт.
7. Соединение формулы II
Figure 00000025
где R и R', каждый независимо друг от друга, представляет собой C1-С3-низший алкил, и его оптические изомеры и соли.
8. Соединение по п.7, где указанная соль представляет собой
Figure 00000026
.
9. Соединение формулы III
Figure 00000027
где R и R', каждый независимо друг от друга, представляет собой C1-С3-низший алкил, Ar представляет собой дигидробензодиоксинил, бензодиоксинил или фенил, необязательно замещенный до трехкратно заместителями, независимо друг от друга выбранными из галогена, метокси, галогенметила, дигалогенметила и тригалогенметила,
и его оптические изомеры.
10. Соединение по п.9, где Ar представляет собой 2,3-дигидробензодиоксин-5-ил.
11. Соединение формулы IV
Figure 00000028
где Ar представляет собой дигидробензодиоксинил, или бензодиоксинил, или фенил, необязательно замещенный до трехкратно заместителями, независимо друг от друга выбранными из галогена, метокси, галогенметила, дигалогенметила и тригалогенметила, и его оптические изомеры.
12. Соединение по п.11, где Ar представляет собой 2,3-дигидробензодиоксин-5-ил.
13. Соединение, выбранное из группы, включающей
метиловый эфир N,N-бис(2-хлорэтил)-(R)-аланина, трифторметансульфонат;
этиловый эфир N,N-бис(2-хлорэтил)-(R)-аланина, трифторметансульфонат;
этиловый эфир (R)-4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-α-метил-1-пиперазинуксусной кислоты;
этиловый эфир (R)-4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-α-этил-1-пиперазинуксусной кислоты;
метиловый эфир (R)-4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-α-метил-1-пиперазинуксусной кислоты;
метиловый эфир (R)-4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-α-этил-1-пиперазинуксусной кислоты;
(R)-4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-β-метил-1-пиперазинэтанол; и
(R)-4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-β-этил-1-пиперазинэтанол, и их оптические изомеры.
RU2004130313/04A 2002-03-12 2003-03-10 Способ получения хиральных 1,4-дизамещенных пиперазинов RU2315044C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36345802P 2002-03-12 2002-03-12
US60/363,458 2002-03-12

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007125687/04A Division RU2007125687A (ru) 2002-03-12 2007-07-06 Способ получения хиральных 1,4-дизамещенных пиперазинов

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004130313A RU2004130313A (ru) 2005-04-10
RU2315044C2 true RU2315044C2 (ru) 2008-01-20

Family

ID=28041772

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004130313/04A RU2315044C2 (ru) 2002-03-12 2003-03-10 Способ получения хиральных 1,4-дизамещенных пиперазинов
RU2007125687/04A RU2007125687A (ru) 2002-03-12 2007-07-06 Способ получения хиральных 1,4-дизамещенных пиперазинов

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007125687/04A RU2007125687A (ru) 2002-03-12 2007-07-06 Способ получения хиральных 1,4-дизамещенных пиперазинов

Country Status (20)

Country Link
US (3) US7019137B2 (ru)
EP (1) EP1483256A2 (ru)
JP (1) JP2005527530A (ru)
KR (1) KR20040091119A (ru)
CN (2) CN100451014C (ru)
AR (1) AR038931A1 (ru)
AU (1) AU2003220110B2 (ru)
BR (1) BR0308347A (ru)
CA (1) CA2477906A1 (ru)
CR (1) CR7428A (ru)
EC (1) ECSP045292A (ru)
IL (1) IL163828A0 (ru)
MX (1) MXPA04008730A (ru)
NO (1) NO20043988L (ru)
NZ (1) NZ535169A (ru)
RU (2) RU2315044C2 (ru)
TW (1) TW200304825A (ru)
UA (1) UA79774C2 (ru)
WO (1) WO2003078420A2 (ru)
ZA (1) ZA200408205B (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1408976B3 (en) 2001-07-20 2010-08-25 Psychogenics Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
EP1483256A2 (en) * 2002-03-12 2004-12-08 Wyeth Process for making chiral 1,4-disubstituted piperazines
US7361773B2 (en) * 2002-03-12 2008-04-22 Wyeth Preparation of N1-(2'-pyridyl)-1,2-propanediamine sulfamic acid and its use in the synthesis of biologically active piperazines
PA8626301A1 (es) * 2004-03-19 2006-12-07 Wyeth Wyeth Proceso para preparar derivados de n-aril-piperazina
US20070099931A1 (en) * 2004-03-19 2007-05-03 Wyeth Pharmaceutical dosage forms and compositions
US20050215561A1 (en) * 2004-03-19 2005-09-29 Krishnendu Ghosh Pharmaceutical dosage forms and compositions
EP2896624B1 (en) 2007-03-28 2016-07-13 Atir Holding S.A. Heterotricyclic compounds as serotonergic and/or dopaminergic agents and uses thereof
CN108627380B (zh) * 2017-03-15 2020-10-20 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 去除或减少有毒物质的方法以及检测有毒物质的方法

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE960203C (de) * 1953-12-25 1957-03-21 Yoshitomi Pharmaceutical Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Aminocarbonsaeureestern
AU577802B2 (en) * 1983-10-17 1988-10-06 Duphar International Research B.V. Blood-pressure lowering piperazine derivatives
EP0189612B1 (en) 1984-12-21 1992-11-04 Duphar International Research B.V New pharmaceutical compositions having a psychotropic activity
JPH01125357A (ja) 1987-11-06 1989-05-17 Dainippon Pharmaceut Co Ltd トリペプチドの誘導体
AU645681B2 (en) 1991-05-02 1994-01-20 John Wyeth & Brother Limited Piperazine derivatives
EP0636133A1 (en) * 1992-04-13 1995-02-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted 3-pyrrolidinylthio-carbapenems as antimicrobial agents
GB9208740D0 (en) * 1992-04-23 1992-06-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO1994024115A1 (en) 1993-04-16 1994-10-27 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel piperazine derivative
ATE222238T1 (de) 1994-06-03 2002-08-15 Wyeth John & Brother Ltd Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung von piperazinderivaten
GB9411099D0 (en) 1994-06-03 1994-07-27 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9413772D0 (en) 1994-07-08 1994-08-24 Wyeth John & Brother Ltd 5-HT1A ligands
EP0775118B1 (en) * 1994-08-05 2003-06-04 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives having dopaminergic activity
US5681958A (en) * 1995-06-07 1997-10-28 Shaman Pharmaceuticals, Inc. Cryptolepine analogs with hypoglycemic activity
US5889010A (en) * 1995-05-18 1999-03-30 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives having dopaminergic activity
GB9514901D0 (en) 1995-07-20 1995-09-20 American Home Prod Piperazine derivatives
WO1997037655A1 (en) 1996-04-10 1997-10-16 Merck & Co., Inc. αvβ3 ANTAGONISTS
US6271234B1 (en) * 1997-08-01 2001-08-07 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company 1,4-disubstituted piperazines
JPH11106381A (ja) * 1997-09-30 1999-04-20 Ss Pharmaceut Co Ltd クロメン誘導体及びその塩並びにこれを含有する医薬
US6469007B2 (en) 2000-11-28 2002-10-22 Wyeth Serotonergic agents
EP1453836B1 (en) * 2001-11-30 2007-03-28 Schering Corporation BICYCLIC [1,2,4] -TRIAZOLE ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONISTS
DE60330199D1 (de) * 2002-03-12 2009-12-31 Wyeth Corp Verfahren zur Herstellung von n1-(2-pyridyl)-1,2-Propandiaminsulfamidsäure und ihre Verwendung zur Herstellung von biologisch aktiven Piperazinen
US7091349B2 (en) * 2002-03-12 2006-08-15 Wyeth Process for synthesizing N-aryl piperazines with chiral N′-1-[benzoyl(2-pyridyl)amino]-2-propane substitution
NZ535168A (en) * 2002-03-12 2006-03-31 Wyeth Corp Process for synthesizing chiral N-aryl piperazines
US7361773B2 (en) * 2002-03-12 2008-04-22 Wyeth Preparation of N1-(2'-pyridyl)-1,2-propanediamine sulfamic acid and its use in the synthesis of biologically active piperazines
EP1483256A2 (en) * 2002-03-12 2004-12-08 Wyeth Process for making chiral 1,4-disubstituted piperazines

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN, vol. 5, 1957, p.487. DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN, no.2, 1986, р.314-333. *
S.J.STACHEL ET AL., TETRAHEDON LETTERS, vol.40, 1999, p.5811-5812. J.M.GOLEC ET AL, BIORG. MED.CHEM.LETT, vol.7, no.17, 1997, p.2181-2186. D.MULLER ET AL, J.ORG.CHEM, vol.62, no.2, 1997, p.411-416. G.M.TAYLOR ET AL, TETRAHEDON LETTERS, vol.37, no.8, 1996, p.1297-1300. *

Also Published As

Publication number Publication date
IL163828A0 (en) 2005-12-18
CN1642937A (zh) 2005-07-20
AU2003220110A1 (en) 2003-09-29
NO20043988L (no) 2004-09-23
AR038931A1 (es) 2005-02-02
TW200304825A (en) 2003-10-16
CN100451014C (zh) 2009-01-14
JP2005527530A (ja) 2005-09-15
AU2003220110B2 (en) 2009-04-09
ZA200408205B (en) 2007-03-28
CA2477906A1 (en) 2003-09-25
UA79774C2 (en) 2007-07-25
US7256289B2 (en) 2007-08-14
WO2003078420A3 (en) 2004-03-11
RU2007125687A (ru) 2009-01-20
US20080058543A1 (en) 2008-03-06
NZ535169A (en) 2006-03-31
EP1483256A2 (en) 2004-12-08
US20030208075A1 (en) 2003-11-06
MXPA04008730A (es) 2004-12-06
KR20040091119A (ko) 2004-10-27
ECSP045292A (es) 2004-10-26
US7019137B2 (en) 2006-03-28
RU2004130313A (ru) 2005-04-10
CN101492383A (zh) 2009-07-29
WO2003078420A2 (en) 2003-09-25
US20050228181A1 (en) 2005-10-13
CR7428A (es) 2008-09-23
BR0308347A (pt) 2005-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3992666B2 (ja) カルボン酸誘導体
US20080058543A1 (en) Process for making chiral 1,4-disubstituted piperazines
JP7287978B2 (ja) 二つの４－｛［（２ｓ）－２－｛４－［５－クロロ－２－（１ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－５－メトキシ－２－オキソピリジン－１（２ｈ）－イル｝ブタノイル］アミノ｝－２－フルオロベンズアミド誘導体の調製方法
US11897843B2 (en) Process for the preparation of enantiomerically enriched 3-aminopiperidine
RU2315762C2 (ru) Способ синтеза хиральных n-арилпиперазинов
FI91064C (fi) Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3-(N-asyylietyyli-aminoalkyyli)-kromaanien ja -1,4-dioksaanien valmistamiseksi
JP2010111684A (ja) キラル２−メチル−４−保護化ピペラジンの立体選択的アルキル化
JP2009500435A (ja) 新規ピロカテキン誘導体
US4927970A (en) Substituted 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates
WO2008118935A1 (en) Compounds and processes for preparing substituted aminomethyl-2,3,8,9-tetrahydro-7h-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-ones
JP2023513418A (ja) Ｃｄｋ阻害活性を示すプリン誘導体の調製のための方法
JP2024515985A (ja) ６員芳香族ヘテロ尿素環の誘導体及びその使用
JPH09143127A (ja) ニトロトルエン誘導体およびその製造方法
KR20050003080A (ko) 3,4-디히드로퀴나졸린 유도체 및 그의 제조 방법
JPS63216877A (ja) 含フツ素ピリミジン誘導体
JPS6251675A (ja) １，５−ベンゾチアゼピン誘導体及びその製造方法
JP2003504357A (ja) イミダゾリジン−２−オン誘導体の製法
MX2008006378A (en) Organic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20090311