JP2009500435A - 新規ピロカテキン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化1】
〔式中、
Rは式Ia、Ib、IcまたはId
【化2】
の基を示し、
R1は4−ハロゲンブト−2−エニルであり、
R2は低級アルキルまたはシクロアルキルを意味し、
R3は低級アルコキシであり、
R4は低級アルコキシ低級アルコキシを示すか、またはRが式(Ia)の基であるとき、それはヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルコキシまたは式Ie
【化3】
の基であり、
R5は反応性エステル化ヒドロキシを意味し、
R6はアジドであり、そして
R7は低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたはアリール低級アルキルを示す〕で示されるピロカテキン誘導体およびそれらの塩は薬剤のための活性成分の製造における価値ある中間体である。
Description
Rは式Ia、Ib、IcまたはId
R1は4−ハロゲンブト−2−エニルであり、
R2は低級アルキルまたはシクロアルキルを意味し、
R3は低級アルコキシであり、
R4は低級アルコキシ低級アルコキシを示すか、またはRが式(Ia)の基であるとき、それはヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルコキシまたは式Ie
R5は反応性エステル化ヒドロキシを意味し、
R6はアジドであり、そして
R7は低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたはアリール低級アルキルを示す〕で示される新規化合物およびそれらの塩、それらの製造法、ならびに薬剤のための活性成分の製造における中間体としてのそれらの使用を提供する。
R1が4−ハロゲンブト−2−エニルであり、
R2が低級アルキルまたは3から8員シクロアルキルであり、
R3が低級アルコキシであり、
R4が低級アルコキシ低級アルコキシを示すか、またはRが式(Ia)の基であるとき、それはヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルコキシまたは式Ieの基であり、
R5がハロゲンまたは低級アルカンスルホニルオキシ、ハロゲン低級アルカンスルホニル、低級アルカンスルホニルオキシのようなスルホニルオキシであるか;または非置換または低級アルキル、ハロゲンおよび/またはニトロにより置換されているベンゼンスルホニルオキシまたはナフタレンスルホニルオキシであり、
R6がアジドであり、そして
R7が非置換または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよび/またはニトロによりフェニル部分で置換されている低級アルキル、低級アルケニル、3から8員シクロアルキル、またはフェニル低級アルキルである
式Iの化合物またはそれらの塩、それらの製造法および薬剤としての活性成分の製造における中間体としてのそれらの使用に関する。
R1が4−ハロゲンブト−2−エニルであり、
R2が分岐したプロピルのようなC3−C7−アルキルであり、
R3がメトキシのようなC1−C4−アルコキシであり、
R4が3−メトキシプロピルオキシのようなC1−C4−アルコキシ−C2−C4−アルコキシであるか、またはRが式(Ia)の基であるとき、それはヒドロキシ、3−ヒドロキシプロピルオキシのようなヒドロキシ−C2−C4−アルコキシ、または式Ieの基であり、
R5が臭素のような原子番号35以下のハロゲンであり、
R6がアジドまたはアミノであり、そして
R7が分岐したプロピルのようなC3−C7−アルキルである
式Iの化合物またはそれらの塩、それらの製造法および薬剤としての活性成分の製造における中間体としてのそれらの使用に関する。
a)Rが式Iaの基であり、R2が低級アルキルまたはシクロアルキルであり、R3が低級アルコキシであり、そしてR4が式Ieの基である式Iの化合物の製造のために、
式IV
b)Rが式Iaの基であり、R2が低級アルキルまたはシクロアルキルであり、R3が低級アルコキシであり、そしてR4がヒドロキシである式Iの化合物を製造するために、
式VI
c)Rが式Iaの基であり、R2が低級アルキルまたはシクロアルキルであり、R3が低級アルコキシであり、そしてR4がヒドロキシ低級アルコキシR’4である式Iの化合物の製造のために、
式VII
d)Rが式Iaの基であり、R2が低級アルキルまたはシクロアルキルであり、R3が低級アルコキシであり、そしてR4が低級アルコキシ低級アルコキシR”4である式Iの化合物の製造のために、
式VIII
e)Rが式Ibの基であり、R1が4−ハロゲン−ブト−2−エニルであり、R2が低級アルキルまたはシクロアルキルであり、R3が低級アルコキシであり、そしてR4が低級アルコキシ低級アルコキシR”4である式Iの化合物の製造のために、
式IX
f)Rが式Icの基であり、R2が低級アルキルまたはシクロアルキルであり、R3が低級アルコキシであり、R4が低級アルコキシ低級アルコキシR”4であり、R5が反応性エステル化ヒドロキシであり、そしてR7が低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたはアリール低級アルキルである式Iの化合物の製造のために、
式X
g)Rが式Idの基であり、R2が低級アルキルまたはシクロアルキルであり、R3が低級アルコキシであり、R4が低級アルコキシ低級アルコキシR”4であり、R6がアジドであり、そしてR7が低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたはアリール低級アルキルである式Iの化合物の製造のために、
式XIV
ことを特徴とする。
h)Rが式Idの基であり、R2が低級アルキルまたはシクロアルキルであり、R3が低級アルコキシであり、R4が低級アルコキシ低級アルコキシであり、R6がアジドであり、そしてR7が低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたはアリール低級アルキルである式Iの化合物のアジド基R6をアミノに還元し、そして同時にまたは後に、例えば、有利には低級アルカノール、例えば、エタノール、とりわけ脂肪族アミノ−アルカノール、例えば、エタノールアミンとの混合物中で、常圧および室温で、例えばパラジウム触媒、例えば、パラジウム炭素の存在下で、触媒水素化によりベンゾイル基を対応するベンジル基に還元することを特徴とする。
7.2gの塩化イソバレロイルを30mlの塩化メチレン中に溶解し、10.6gの水非含有塩化アルミニウムと混合する。次いで、全5.5gの炭酸グアヤコールを少しずつ加え、反応温度を必要なとき冷却により20°で維持する。混合物を1時間室温で撹拌し、氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮し、トルエンから結晶化する。m.p.120−122°を有する、理論の86%の表題化合物を得る。
20mlのメタノール中のビス−(3−イソバレロイル−6−メトキシフェニル)炭酸エステルの7.0gの溶液を7mlの30%の水酸化ナトリウム溶液と混合し、1時間半撹拌しながら還流温度で加熱する。混合物を室温に冷却し、50mlの水と混合し、酢酸でわずかに酸性化し、トルエンで抽出し、蒸発乾燥させる。最初油状物である残渣は、放置により結晶化する。m.p.51−53°を有する理論の97%の表題化合物を得る。
55gの炭酸カリウムおよび30mlの3−クロロ−1−プロパノールを250mlのアセトニトリル中の55gの1−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−ブタン−1−オンの溶液に加え、還流温度で20時間撹拌する。懸濁液を濾過し、蒸発により濃縮する。81gの表題化合物を蒸発した残渣として得る。それを冷却により結晶化する、m.p.38−40℃。
40gの粉末水酸化カリウムおよび30mlの硫酸ジメチルを22−26℃で150mlのトルエン中の50gの1−[3−(3−ヒドロキシプロピルオキシ)−4−メトキシ−フェニル]−3−メチル−ブタン−1−オンの溶液に加える。混合物を8時間40℃で撹拌する。次いで、150mlの水を加え、さらに12時間室温で撹拌し続ける。有機溶媒を分離し、濃縮し、残渣を高真空下で(220℃、0.05torr)蒸留する。41gを油状物として得る。実施例3および4の全収率は理論の90%である。
100mlのトルエン中の15.8gの1−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロピルオキシ)−フェニル]−3−メチル−ブタン−1−オンおよび9.3gの(S)−(−)−2−アミノ−1−メトキシ−3−フェニルプロパンの溶液を、約1mlまで水を除去しながら沸騰させる。約60mlのトルエンを留去する。1−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロピルオキシ)−フェニル]−3−メチル−ブタン−1−オンのイミンの残った溶液にまず0℃で乾燥テトラヒドロフラン中の全63mlの1モル溶液のビス−トリメチルシリル−リチウムアミドを加え、次いで15.2gのジメチルプロピレンウレアを加える。得られた溶液を0℃で26mlのトルエン中の16gのトランス1,4−ジブロモブト−2−エンの溶液に滴下する。撹拌後、混合物を希塩酸で酸性化し、分離し、有機溶液を濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:ヘキサン/酢酸エチル 85:15)により精製する。
12mlのトルエン中の5.6gのN−イソバレロイル−(S)−4−ベンジル−オキサゾリジン−2−オンの溶液に0℃でまずテトラヒドロフラン中の全23.5mlの1モル溶液のビス−トリメチルシリル−リチウムアミドを加え、次いで5.7gのジメチルプロピレンウレアを加える。得られる溶液を0℃で10mlのトルエン中の6gのトランス−1,4−ジブロモブト−2−エンの溶液に加える。撹拌後、混合物を希塩酸で酸性化し、分離し、有機溶液を濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:ヘキサン/酢酸エチル 85:15)により精製する。
30mlのトルエン中の5.6gの1−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロピルオキシ)−フェニル]−3−メチル−ブタン−1−オンおよび3.3gの(S)−(−)−2−アミノ−1−メトキシ−3−フェニルプロパンの溶液を、約0.3mlまで水を除去しながら沸騰させる。約20mlのトルエンを留去する。1−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロピルオキシ)−フェニル]−3−メチル−ブタン−1−オンのイミンの残った溶液にまず0℃でテトラヒドロフラン中の全23.5mlの1モルのビス−トリメチルシリル−リチウムアミドの溶液を加え、次いで5.7gのジメチルプロピレンウレアを加える。得られた溶液を0℃で10mlのトルエン中の8gのトランス−1−ブロモ−6−[4−(S)−ベンジル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−5−(S)−イソプロピル−ヘキサ−2−エン−6−オンの溶液に滴下する。撹拌後、混合物を希塩酸で酸性化し、分離し、有機溶液を濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:ヘキサン/酢酸エチル 85:15)により精製する。
12mlのトルエン中の5.6gのN−イソバレロイル−(S)−4−ベンジル−オキサゾリジン−2−オンの溶液にまず0℃でテトラヒドロフラン中の全23.5mlの1モルのビス−トリメチルシリル−リチウムアミドの溶液を加え、次いで5.7gのジメチルプロピレンウレアを加える。得られた溶液を0℃で10mlのトルエン中の8gのトランス−1−ブロモ−6−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロピルオキシ)−フェニル]−5−(S)−イソプロピル−ヘキサ−2−エン−6−オンの溶液に滴下する。撹拌後、混合物を希塩酸で酸性化し、分離し、有機溶液を濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:ヘキサン/酢酸エチル 85:15)により精製する。
3.6gのN−ブロモスクシンイミドを室温で50mlの塩化メチレンおよび50mlの水中の11gのトランス−1−[4−(S)−ベンジル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−8−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロピルオキシ)−フェニル]−2(S)−7(S)−ジイソプロピル−オクタ−4−エン−1,8−ジオンの溶液に加える。混合物を2時間撹拌し、次いで有機相を分離し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:ヘキサン/酢酸エチル 85:15)により精製する。
25gの3(S)−イソプロピル−5(S)−{1(R)−ブロモ−3(S)−イソプロピル−4−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロピルオキシ)−フェニル]−4−オキソ−ブチル}−テトラヒドロフラン−2−オン、12.5gのアジ化ナトリウム、260mlのトルエン、1.1gのN−メチル−N,N,N−トリカプリル−塩化アンモニウムおよび38mlの水のよく撹拌された混合物を75℃で40時間維持する。次いで、混合物を20℃に冷却し、有機溶液を分離し、硝酸および酢酸ナトリウムの水溶液で洗浄し、濃縮する。
670mlのエタノール中の11gの3(S)−イソプロピル−5(S)−{1(S)−アジド−3(S)−イソプロピル−4−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロピルオキシ)−フェニル]−4−オキソ−ブチル}−テトラヒドロフラン−2−オンおよび1.2mlのエタノールアミンの溶液を11gの活性化パラジウム炭素(10%)の存在下で室温で常圧で24時間水素化する。触媒を濾過後、混合物を濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液とトルエンで分配する。トルエン濃縮後、生成物を無色の樹脂として得る。
Claims (6)
- Rが式Ia、Ib、IcまたはIdの基を示し、
R1が4−ハロゲンブト−2−エニルであり、
R2が低級アルキルまたは3から8員シクロアルキルであり、
R3が低級アルコキシであり、
R4が低級アルコキシ低級アルコキシを示すか、またはRが式(Ia)の基であるとき、それはヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルコキシまたは式Ieの基であり、
R5がハロゲンまたは低級アルカンスルホニルオキシ、ハロゲン低級アルカンスルホニル、低級アルカンスルホニルオキシのようなスルホニルオキシであるか;または非置換または低級アルキル、ハロゲンおよび/またはニトロにより置換されているベンゼンスルホニルオキシまたはナフタレンスルホニルオキシであり、
R6がアジドであり、そして
R7が非置換または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよび/またはニトロによりフェニル部分で置換されている低級アルキル、低級アルケニル、3から8員シクロアルキル、またはフェニル低級アルキルである
請求項1に記載の化合物またはそれらの塩。 - Rが式Ia、Ib、IcまたはIdの基を示し、
R1が4−ハロゲンブト−2−エニルであり、
R2が分岐したプロピルのようなC3−C7−アルキルであり、
R3がメトキシのようなC1−C4−アルコキシであり、
R4が3−メトキシプロピルオキシのようなC1−C4−アルコキシ−C2−C4−アルコキシであるか、またはRが式(Ia)の基であるとき、それはヒドロキシ、3−ヒドロキシプロピルオキシのようなヒドロキシ−C2−C4−アルコキシ、または式Ieの基であり、
R5が臭素のような原子番号35以下のハロゲンであり、
R6がアジドまたはアミノであり、そして
R7が分岐したプロピルのようなC3−C7−アルキルである
請求項1に記載の化合物またはそれらの塩。 - ビス−(3−イソバレロイル−6−メトキシ−フェニル)−炭酸エステル;
1−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル)−3−メチル−ブタン−1−オン;
1−[3−(3−ヒドロキシプロピルオキシ)−4−メトキシ−フェニル]−3−メチル−ブタン−1−オン
1−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロピルオキシ)−フェニル]−3−メチル−ブタン−1−オン;
トランス−1−ブロモ−6−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロピルオキシ)−フェニル]−5−(S)−イソプロピル−ヘキサ−2−エン−6−オン;
3(S)−イソプロピル−5(S)−{1(R)−ブロモ−3(S)−イソプロピル−4−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−4−オキソ−ブチル}−テトラヒドロフラン−2−オンおよび
3(S)−イソプロピル−5(S)−{1(S)−アジド−3(S)−イソプロピル−4−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロピルオキシ)フェニル]−4−オキソ−ブチル}−テトラヒドロフラン−2−オン
から選択される請求項1に記載の化合物。 - 式I
Rは式Ia、Ib、IcまたはId
R1は4−ハロゲンブト−2−エニルであり、
R2は低級アルキルまたはシクロアルキルを意味し、
R3は低級アルコキシであり、
R4は低級アルコキシ低級アルコキシを示すか、またはRが式(Ia)の基であるとき、それはヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルコキシまたは式Ie
R5は反応性エステル化ヒドロキシを意味し、
R6はアジドであり、そして
R7は低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたはアリール低級アルキルを示す〕で示される化合物およびそれらの塩の製造法であって、
a)Rが式Iaの基であり、R2が低級アルキルまたはシクロアルキルであり、R3が低級アルコキシであり、そしてR4が式Ieの基である式Iの化合物の製造のために、
式IV
b)Rが式Iaの基であり、R2が低級アルキルまたはシクロアルキルであり、R3が低級アルコキシであり、そしてR4がヒドロキシである式Iの化合物を製造するために、
式VI
c)Rが式Iaの基であり、R2が低級アルキルまたはシクロアルキルであり、R3が低級アルコキシであり、そしてR4がヒドロキシ低級アルコキシR’4である式Iの化合物の製造のために、
式VII
d)Rが式Iaの基であり、R2が低級アルキルまたはシクロアルキルであり、R3が低級アルコキシであり、そしてR4が低級アルコキシ低級アルコキシR”4である式Iの化合物の製造のために、
式VIII
e)Rが式Ibの基であり、R1が4−ハロゲン−ブト−2−エニルであり、R2が低級アルキルまたはシクロアルキルであり、R3が低級アルコキシであり、そしてR4が低級アルコキシ低級アルコキシR”4である式Iの化合物の製造のために、
式IX
f)Rが式Icの基であり、R2が低級アルキルまたはシクロアルキルであり、R3が低級アルコキシであり、R4が低級アルコキシ低級アルコキシR”4であり、R5が反応性エステル化ヒドロキシであり、そしてR7が低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたはアリール低級アルキルである式Iの化合物の製造のために、
式X
g)Rが式Idの基であり、R2が低級アルキルまたはシクロアルキルであり、R3が低級アルコキシであり、R4が低級アルコキシ低級アルコキシR”4であり、R6がアジドであり、そしてR7が低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたはアリール低級アルキルである式Iの化合物の製造のために、
式XIV
ことを特徴とする方法。 - 式II
R2は低級アルキルまたはシクロアルキルを意味し、
R3は低級アルコキシであり、
R4は低級アルコキシ低級アルコキシであり、そして
R7は低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたはアリール低級アルキルを示す〕の化合物の製造法であって、
a)式IV
b)得られる式VI
c)得られる式VII
d)得られる式VIII
e)得られる式IX
f)得られる式X
g)式XIV
h)Rが式Idの基であり、R2が低級アルキルまたはシクロアルキルであり、R3が低級アルコキシであり、R4が低級アルコキシ低級アルコキシであり、R6がアジドであり、そしてR7が低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたはアリール低級アルキルである式Iの化合物のアジド基R6をアミノに還元し、そして同時にまたは後に、ベンゾイル基を対応するベンジル基に還元し、そして所望により、本方法にしたがって得られる遊離化合物を塩に変換するか、または本方法にしたがって得られる塩を遊離化合物または他の塩に変換する
ことを特徴とする方法。
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