MX2008000469A - Nuevos derivados de pirocatequina. - Google Patents

Nuevos derivados de pirocatequina.

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MX2008000469A
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hydroxy
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MX2008000469A
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Gottfried Sedelmeier
Siem Jacob Veenstra
Kurt Nebel
Janos Zergenyi
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Novartis Ag
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Abstract

Derivados de pirocatequina de la formula I donde R ilustra un grupo de las formulas Ia, Ib, Ic, o Id, R1 es 4-halogeno-but-2-enilo, R2 es alquilo inferior o cicloalquilo, R3 es alcoxi inferior y R4 es alcoxi inferior alcoxi inferior alcoxi inferior, o, donde R es un grupo de la formula (Ia), es hidroxi, alcoxi inferior hidroxi o un grupo de la formula Ie R5 es hidroxi esterificado reactivo, R6 es azido y R7 es alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo o alquilo inferior arilo, y sus sales, son intermediarios valiosos en la produccion de ingredientes activos para medicamentos.

Description

"NUEVOS DERIVADOS PE PIROC ATEQUIN A" Campo de la invención La invención se refiere a nuevos compuestos de la fórmula donde R ilustra un grupo de las fórmulas la, Ib, le o Id (la). (ib), (le) (id).
Ri es 4-halogenbut-2-enilo, R2 significa alquilo inferior o cicloalquilo, R3 es alcoxi inferior, R4 ilustra alcoxi inferior alcoxi inferior, o donde R es un grupo de la fórmula (la), es hidroxi, alcoxi inferior hidroxi o un grupo de la fórmula le R5 significa hidroxi reactivo y esterificado R6 es azido y R7 ilustra alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo o alquilo inferior arilo, y sus sales, un proceso para su preparación y su uso como intermediarios en la producción de ingredientes activos para medicamentos. El halobut-2-enilo es, por ejemplo, 4-bromobut-2-enilo o 4-clorobut-2-enilo, especialmente 4-bromobut-2-enilo. El alquilo inferior arilo es, por ejemplo, alquilo inferior fenilo el cual es no substituido o substituido en el residuo de fenilo por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno y/o nitro. El cicloalquilo tiene, por ejemplo, 3 a 8, preferentemente 3 miembros de anillo, y significa básicamente ciclopropilo, o también ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo. El hidroxi esterificado reactivo es, por ejemplo, halógeno o sulfoniloxi, tal como alcano-sulfoniloxi inferior, alcanosulfonilo inferior halógeno, alcanosulfoniloxi inferior; o bencenosulfoniloxi o naftalenosulfoniloxi no substituido o substituido por alquilo inferior, halógeno y/o nitro.
Previamente y a continuación, por radicales inferiores y compuestos se comprende, por ejemplo, a aquellos radicales y compuestos que tienen hasta y que incluyen 7, preferentemente hasta y que incluyen 4 átomos de carbono (átomos C). El halógeno es, por ejemplo, halógeno con un número atómico desde 19 hasta 35, tal como cloro o en particular, bromo. El alcanosulfoniloxi inferior halógeno es, por ejemplo, polihalogen-C1-C4-alcanosulfoniloxi, tal como trifluorometanosulfoniloxi. El alcanosulfoniloxi inferior es, por ejemplo, C?-C -alcanosulfoniloxi, tal como metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, propanosulfoniloxi o butanosulfoniloxi. El alquenilo inferior puede ser de cadena recta o ramificada y/o puenteada, y es, por ejemplo, un C2-C4-alquenilo correspondiente, tal como alilo. El alcanosulfoniloxi inferior es, por ejemplo, C2-C4-alcanosulfoniloxi, tal como etenosulfoniloxi. El alquilo inferior puede ser de cadena recta o ramificada y/o puenteada, y es, por ejemplo, un C1-C7-alquilo correspondiente, especialmente C1-C -alquilo, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario o un grupo pentilo, hexilo o heptilo. El alquilo inferior R2 o R5 es, por ejemplo, metilo o en un C3-C7-alquilo ramificado particular, tal como propilo. El alcoxi inferior es, por ejemplo, C?-C7-alcoxi, preferentemente C1-C -alcoxi, tal como metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi, butiloxi secundario, butiloxi terciaria, pentiloxi o un grupo hexiloxi o heptiloxi. El alcoxi inferior hidroxi es, por ejemplo, hidroxi-C2-C -alcoxi, tal como 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropiloxi o 4-hidroxibutiloxi, especialmente 3-hidroxipropiloxi o 4-hidroxibutilox¡. El alcoxi inferior alcoxi inferior es, por ejemplo, d-C4-alcoxi-C2-C4-alcoxi, tal como 2-metoxi-, 2-etoxi- o 2-propiloxietoxi, 3-metoxi- o 3-etoxipropiloxi o 4-metoxibutiloxi, especialmente 3-metoxipropiloxi o 4-metoxibutiloxi. El alquilo inferior fenilo es, por ejemplo, fenilo-C?-C4-alquilo, preferentemente 1 -fenil-C1-C -alquilo, tal como bencilo o 1 -feniletilo. Las sales son especialmente sales de fenolato de compuestos de la fórmula I , donde R4 es hidroxi con bases apropiadas, tales como sales metálicas derivadas de metales del grupo la, Ib, l ia y l lb de la tabla periódica de elementos, por ejemplo, sales metálicas álcali, especialmente sales de litio, de sodio o de potasio, sales metálicas de tierra alcalina, por ejemplo, sales de magnesio o de calcio, también sales de cinc. La invención se basó en el problema de desarrollar un método mejorado para obtener compuestos de la fórmula I I (H). donde R2, R3 y R7 tienen las significancias indicadas, y R significa alcoxi inferior alcoxi inferior, los cuales son intermediarios valiosos para la producción de ingredientes activos para medicamentos. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I I de acuerdo con EP-678503 se utilizan como intermediarios preferidos para la producción de compuestos de la fórmula donde R2, R3, R4 y R7 tienen las significancias indicadas, R4 significa alcoxi inferior alcoxi inferior, y R8 significa alquilo inferior, cicloalquilo, alquilo inferior hidroxi opcionalmente esterificado o eterificado alifáticamente, alcanoilado N-inferior opcionalmente, alquilo inferior amino alquilado N-mono- o N. N-dünferior, o alquilo inferior amino N , N-disubstituido por alquileno inferior, alquileno inferior hidroxi-, alcoxi- o alcanoiloxi inferior, alcanoilado inferior opcionalmente N' o alquileno inferior aza N-inferior, alquileno inferior oxa u opcionalmente alquileno inferior tia S-oxidado; alquilo inferior carboxi opcionalmente esterificado o amidificado, alquilo inferior dicarboxi opcionalmente esterificado o amidado, alquilo inferior carboxi(hidroxi) opcionalmente esterificado o amidado, alquilo inferior carboxicicloalquilo opcionalmente esterificado o amidado, alquilo inferior ciano, alquilo inferior alcanosulfonilo inferior, alquilo inferior tiacarbamoílo opcionalmente alquilado N-mono- o N , N-d¡-inferior, alquilo inferior sulfamoílo opcionalmente alquilado N-mono- o N , N-di-inferior; o un radical de heteroarilo el cual se une por un átomo de C y se hidrata opcionalmente y/o oxo-substituye; o un alquilo inferior el cual se substituye por un radical de heteroarilo el cual se une por un átomo C y opcionalmente se hidrata y/u oxo-substituye, y sus sales. Los intermediarios de la fórmula I I se preparan en una síntesis de cuatro pasos a partir de alcoxifenoles 2-inferiores por una parte y alaninol de fenilo por otra parte, de acuerdo con el siguiente esquema.
En una escala técnica, la producción de estas materias primas y su procesamiento adicional a los intermediarios I I es extremadamente compleja, técnica y, desde el punto de vista de la seguridad, es difícil de control, y cara. Por lo tanto, existía la urgente necesidad de un proceso alterno mejorado y técnicamente practicable para la producción de los compuestos de la fórmula I I . La solución del problema de acuerdo con la invención se basa en la consideración de que en lugar de ser halogenado, es más ventajoso utilizar alcoxifenoles 2-inferior acilados, los cuales ya contienen parte de la cadena lateral, y se basa en el descubrimiento sorprendente de que la acilación de los difenilcarbonatos de alcoxi 2,2'-diinferior tiene lugar con una alta selectividad en la posición p a los grupos alcoxi inferior. El proceso de acuerdo con la invención utiliza métodos que pueden llevarse a cabo más fácilmente sobre una escala técnica y son menos problemáticos a partir del punto de vista ecológico y de seguridad que el proceso conocido. De acuerdo con la invención, la solución al problema para producir los intermediarios I I se aclara mediante el siguiente esquema de reacción.
H, Paso D H En una variación de esta secuencia de reacción, los pasos E y F también pueden intercambiarse al hacer reacción el 1 ,4-dihalógeno-but-2-eno de acuerdo con el esquema de reacción.
Antes que nada con la amida quiral y después con la cetimina quiral la cual es obtenible de acuerdo con los pasos D+E. En los esquemas de reacción mostrados, RJ significa alcoxi inferior hidroxi, R'J significa alcoxi inferior alcoxi inferior, X significa el grupo imino derivado de una amina primaria quiral la cual es convencional para propósitos de síntesis estereoselectiva, tal como (S)-1 -feniletilamina o (S)-2-amino-1 -metoxi-3-fenilpropano, y X2 significa un grupo amino quiral, amido o uretano que es convencional para propósitos de síntesis estereoselectiva, o un grupo alcohol quiral. Los compuestos que contienen grupos de esta clase son, por ejemplo, pseudoefedrina, 4(S)-bencil-2-oxo-oxazolidina, alcanfor sultam , borneol, (S, S)- o (R, R)-2-aminofenilpropanodiol protegido intermediariamente, mentol, 8-fenilmentol, pantolactona y lo similar. Además de los compuestos de la fórmula I preparada de acuerdo con la invención, la invención se refiere también a los pasos A, B, C, D+E, F+G o F' + F+G y H para su producción, y todo el proceso, que comprende estos pasos para producir compuestos de la fórmula I , donde R es un grupo de las fórmulas le e Id, R2 es alquilo o cicloalquilo inferior, R3 es alcoxi inferior, R es alcoxi inferior alcoxi inferior, R5 es hidroxi esterificado reactivo, especialmente halógeno, R6 es azido y R7 es alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo o alquilo inferior arilo. El uso de compuestos de la fórmula I para la producción de intermediarios de la fórmula II , con objeto de producir ingredientes activos para medicamentos de la fórmula I I , descritos en EP-678503, es un objeto adicional de la presente invención. La invención se refiere básicamente a compuestos de la fórmula I , donde R ilustra un grupo de las fórmulas la, Ib, le o Id, RT es 4-halogenbut-2-enilo, R2 es alquilo inferior o cicloalquilo integrado por 3 a 8 miembros, R3 es alcoxi inferior, R4 ilustra alcoxi inferior alcoxi inferior, o donde R es un grupo de la fórmula (la), es hidroxi, alcoxi inferior hidroxi o un grupo de la fórmula le. R5 es halógeno o sulfoniloxi, tal como sulfoniloxi alcano inferior, sulfonilo alcano inferior halógeno, sulfoniloxi alcano inferior; o sulfoniloxi de benceno o sulfoniloxi de naftaleno el cual es no substituido o substituido por alquilo inferior, halógeno y/o nitro. R6 es azido y R7 es alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo integrado por 3 a 8 miembros, o alquilo inferior fenilo el cual es no substituido o substituido en el residuo de fenilo por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno y/o nitro, y sus sales, un proceso para su preparación y su uso como intermediarios en la producción de ingredientes activos para medicamentos. La invención se refiere preferentemente a compuestos de la fórmula I , donde R ilustra un grupo de las fórmulas la, Ib, le o Id, Ri es 4-halogenbut-2-enilo, R2 es C3-C -alquilo ramificado, tal como propilo, R3 es C?-C -alcoxi, tal como metoxi. R es C1-C -alcoxi-C2-C -alcoxi, tal como 3-metoxipropiloxi, o donde R es un grupo de la fórmula l(a), es hidroxi, hidroxi-C2-C -alcoxi, tal como 3-hidroxipropiloxi, o un grupo de la fórmula le, R5 es halógeno de números atómicos hasta e incluyendo 35, tales como bromo, R6 es azido o amino y R7 es C3-C7-alquilo ramificado, tal como propilo, y sus sales, un proceso para su preparación y su uso como intermediarios en la producción de ingredientes activos para medicamentos. La invención se refiere específicamente a los compuestos de la fórmula I y sus sales citadas en los ejemplos, procesos para su preparación, y su uso como intermediarios para producir ingredientes activos para medicamentos. El proceso de acuerdo con la invención para la preparación de los compuestos de la fórmula I se caracteriza porque a) con objeto de producir los compuestos de la fórmula I , donde R es un grupo de la fórmula la, R2 es alquilo inferior o cicloalquilo, R3 es alcoxi inferior y R es un grupo de la fórmula le, un compuesto de la fórmula IV donde R3 tiene la significancia anterior, se condensa con un compuesto de la fórmula V donde R2 tiene la significancia anteriormente citada y Y es un grupo hidroxi esterificado reactivo. b) con objeto de producir un compuesto de la fórmula I , donde R es un grupo de la fórmula la, R2 es alquilo inferior o cicloalquilo, R3 es alcoxi inferior y R4 es hidroxi, un compuesto de la fórmula VI donde R2 y R3 tienen las significancias anteriormente citadas, experimenta solvolisis para formar los compuestos correspondientes de la fórmula I , donde R4 es hidroxi, c) con objeto de producir un compuesto de la fórmula I , donde R es un grupo de la fórmula la, R2 es alquilo inferior o cicloalquilo, R3 es alcoxi inferior y R4 es R' alcoxi inferior hidroxi, en un compuesto de la fórmula Vi l , donde R2 y R3 tienen las significancias anteriormente mencionadas, el grupo hidroxi se convierte en R' alcoxi inferior hidroxi, d) con objeto de producir un compuesto de la fórmula I , donde R es un grupo de la fórmula la, R2 es alquilo inferior o cicloalquilo, R3 es alcoxi inferior y R4 es R"4 alcoxi inferior alcoxi inferior, en un compuesto de la fórmula VI I I , donde R2 y R3 tienen las significancias anteriormente mencionadas y RJ es alcoxi inferior hidroxi, el grupo alcoxi inferior hidroxi se convierte en R"4 alcoxi inferior alcoxi inferior, e) con objeto de producir compuestos de la fórmula I , donde R es un grupo de la fórmula Ib, R es 4-halogen-but-2-enilo, R2 es alquilo inferior o cicloalquilo, R3 es alcoxi inferior y R es R'J alcoxi inferior alcoxi inferior, un compuesto de la fórmula IX, donde R2, R3 y R"4 tienen las significancias anteriormente mencionadas, se hacen reaccionar antes que nada con una amina primaria quiral la cual es convencional para propósitos de síntesis estereoselectiva, y después con 1 ,4-dihalogen-but-2-eno, f) con objeto de producir compuestos de la fórmula I , donde R es un grupo de la fórmula le, R2 es alquilo inferior o cicloalquilo, R3 es alcoxi, R4 es R"4 alcoxi inferior alcoxi inferior, R5 es hidroxi esterificado reactivo y R7 es alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo o alquilo inferior arilo, un compuesto de la fórmula X, donde R2, R3 y R" tienen las significancias anteriormente mencionadas, y Hal es halógeno, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula XI en la cual R7 tiene la significancia indicada y X2 es un grupo amino quiral, amido o uretano el cual es convencional para propósitos de síntesis estereoselectiva, o es un grupo alcohol quiral; o se hace reaccionar primeramente un 1 ,4-dihalogen-but-2-eno con un compuesto de la fórmula XI y después con el producto de reacción derivado de la reacción de un compuesto de la fórmula IX con una amina primaria quiral de la fórmula Xl l , la cual es convencional para propósitos de síntesis estereoselectiva, H. (Xll), H 1 y el producto de reacción de la fórmula XI I I se condensa intramolecularmente con lactonización para formar los compuestos correspondientes de la fórmula I , donde R es un grupo de la fórmula le y R5 es halógeno, y si se desea, el halógeno R5 se convierte estereoselectivamente en otro grupo R5 hidroxi eterificado reactivo, y/o g) con objeto de producir compuestos de la fórmula I , donde R es un grupo de la fórmula Id, R2 es alquilo inferior o cicloalquilo, R3 es alcoxi inferior, R es R"4 alcoxi inferior alcoxi inferior, R6 es azido y R7 es alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo o alquilo inferior arilo, en un compuesto de la fórmula XIV (XIV), donde R2, R3, R'J y R7 tienen las significancias anteriormente mencionadas, y R5 es hidroxi esterificado reactivo, el R5 hidroxi esterificado reactivo se reemplaza estereoespecíficamente por azido, y si se desea, un compuesto libre obtenible de acuerdo con el método se convierte en una sal, o una sal obtenible de acuerdo con el método se convierte en el compuesto libre o en otra sal. En las sustancias primas de la fórmula de acuerdo con la variante a) del proceso, hidroxi esterificado reactivo significa, por ejemplo, hidroxi el cual se esterifica con un ácido hidrohálico o un ácido sulfónico orgánico, tal como halógeno, especialmente cloro, o sulfoniloxi alcano inferior opcionalmente halogenado, tal como sulfoniloxi metano o sulfoniloxi trifluorometano. La reacción de compuestos de las fórmulas IV y V se efectúa de la manera usual, preferentemente en presencia de un agente de condensación acídica, por ejemplo, un ácido Lewis, especialmente tricloruro de aluminio, ventajosamente en un solvente inerte, tal como un hidrocarburo halogenado, tal como cloruro de metileno, si es necesario mientras se enfría, preferentemente en un rango de temperaturas desde aproximadamente 5°C hasta aproximadamente 30°C, por ejemplo, a temperatura ambiente. La solvolisis de los compuestos de la fórmula VI de acuerdo con la variante b) del proceso se realiza por procesos de solvolisis convencionales, preferentemente bajo las condiciones de una hidrólisis básica, por ejemplo, por tratamiento con hidróxido de sodio en un alcanol inferior acuoso, tal como mezclas de metanol/agua, ventajosamente con calentamiento, preferentemente en un rango de temperatura desde aproximadamente 55°C hasta aproximadamente 90°C, por ejemplo, a temperatura de ebullición. La conversión del grupo hidroxi R4 en alcoxi inferior hidroxi de acuerdo con la variante c) del proceso puede tener lugar de manera convencional, por ejemplo, por una reacción con un monoéster reactivo, tal como éster de ácido hidrohálico o éster de ácido sulfónico de un alcanodiol inferior, tal como un haluro alquilo inferior ?-hidroxi, si es necesario en presencia de un agente de condensación básica, tal como un hidróxido de metal álcali o de metal de tierra alcalina o un carbonato de metal álcali, ventajosamente en un solvente que es inerte hacia los componentes de reacción, si es necesario, con calentamiento, por ejemplo, en un rango de temperatura de aproximadamente 60°C hasta aproximadamente 1 00°C, preferentemente al hacer reaccionar con un haluro de alquilo inferior ?-hidroxi en presencia de carbonato de potasio en acetonitrilo en ebullición. La conversión del grupo alcoxi inferior hidroxi R'4 en alcoxi inferior alcoxi inferior R"4 de acuerdo con la variante d) del proceso puede tener lugar de manera convencional, por ejemplo, por una reacción con un éster reactivo de un alcanol inferior, tal como los haluros correspondientes, sulfatos o sulfonatos de alcano inferior opcionalmente halogenado, tal como sulfonatos de metano o sulfonatos de trifluorometano, si es necesario en presencia de un agente de condensación básica, tal como un hidróxido de metal álcali o de metal de tierra alcalina, ventajosamente en un solvente el cual es inerte hacia los componentes de reacción, si es necesario con calentamiento, por ejemplo, en un rango de temperatura de aproximadamente 30°C hasta aproximadamente 60°C, preferentemente al hacer reaccionar con un sulfato de alquilo di-inferior en presencia de hidróxido de potasio en tolueno aproximadamente a 40°C. Las aminas adecuadas para la reacción de compuestos de la fórmula IX de acuerdo con la variante e) del proceso son aminas primarias quirales las cuales son convencionales para propósitos de síntesis estereoselectiva, tal como (S)-l -feniletilamina o (S)-2-amino-1 -metoxi-3-fenilpropano. La reacción de los compuestos de la fórmula IX primeramente con una amina primaria quiral y después con un 1 ,4-dihalobut-2-eno se lleva a cabo preferentemente en una reacción de un recipiente sin aislamiento de los intermediarios en un solvente que es adecuado para ambos pasos, tales como un solvente que forma una mezcla azetrópica con agua, por ejemplo, benceno o preferentemente tolueno, si es necesario añadir uno o varios solventes adicionales, y añadiendo en el segundo paso un agente de condensación básica, tal como un derivado de amida de metal álcali, tal como amida álcali-N, N-bis(alquil-tri-inferiorsilil), así como también una amida terciaria o lactama. Preferentemente, una solución del compuesto de la fórmula IX y la amina quiral se calienta en tolueno, primeramente mientras se destila el agua de reacción, por ejemplo, en un separador de agua, concentrando después hasta aproximadamente dos tercios hasta una mitad, después se añade el agente de condensación básica, por ejemplo, una solución de una amida de metal álcali-N, N-bis(alquil-tri- inferior), preferentemente amida de litio-N, N-bis(trimetililsil), en un solvente de tipo éter, tal como tetrahidrofurano, y si es necesario, se añade una amida terciaria o lactama, por ejemplo, urea de dimetilpropileno, después se añade una solución de 1 ,4-d¡halobut-2-eno mientras se enfría, por ejemplo, en un rango de temperatura de aproximadamente -10°C hasta aproximadamente +1 0°C, y se calienta a temperatura ambiente, y la estimulación se realiza bajo condiciones ligeramente acídicas. En la reacción con compuestos de la fórmula X o 1 ,4-dihalobut-2-enos de acuerdo con la variante f) del proceso, los procesos adecuados de la fórmula XI son, por ejemplo, aquellos en los cuales X2 significa un grupo amino quiral, amido, uretano o alcohol. Los compuestos que contienen grupos de esta clase son, por ejemplo, aminas quirales, amidas, uretanos y alcoholes, las cuales son convencionales para propósitos de síntesis estereoselectiva, por ejemplo, pseudoefedrina, 4(S)-bencil-2-oxo-oxazolidina, alcanfor sultam , borneol, (S, S)- o (R, R)-2-aminofenilpropanodiol protegido intermediariamente, mentol, 8-fenilmentol, pantolactona y lo similar. La reacción de compuestos de las fórmulas X y XI , de manera similar a la reacción de 1 ,4-dihalo-but-2-enos y los compuestos de la fórmula XI , preferentemente tiene lugar en presencia de un agente de condensación básica, por ejemplo, un derivado de amida de metal álcali, tal como una mida de metal álcali-N, N-bis-(alquilsilil-tri-inferior), por ejemplo, amida de litio-N, N-bis-(trimetilsilil), así como también una amida terciaria o lactama, ventajosamente en un solvente el cual es inerte hacia los componentes de reacción, tales como tolueno, si es necesario mientras se enfría, por ejemplo, en un rango de temperatura de aproximadamente -10°C hasta aproximadamente + 10°C, en un solvente de tipo éter, tal como tetrahidrofurano, añadir una solución del 1 ,4-dihalo-but-2-eno mientras se enfría, por ejemplo, en un rango de temperatura desde aproximadamente -10°C hasta aproximadamente + 10°C y la estimulación se realiza bajo condiciones ligeramente acídicas. Las aminas adecuadas para la reacción de compuestos de la fórmula IX son, por ejemplo, aminas primarias quirales las cuales son convencionales para propósitos de síntesis estereoselectiva, tales como (S)-l -feniletilamina o (S)-2-amino-1 -metoxi-3-fenilpropano. La reacción de compuestos de la fórmula IX primeramente con una amina primaria quiral y después con un intermediario formado al hacer reaccionar un 1 ,4-dihalo-but-2-eno con un compuesto de la fórmula XI , preferentemente se realiza en una reacción en un recipiente sin aislamiento de los intermediarios en un solvente que es adecuado para ambos pasos, tales como un solvente de formación de una mezcla aceotrópica con agua, por ejemplo, benceno o preferentemente tolueno, si es necesario añadiendo uno o varios solventes, y añadiendo en el segundo paso un agente de condensación básica, tal como un derivado de amida de metal álcali, tal como amida álcali-N, N-bis(alquil-tri-inferiorsilil), así como también una amida terciaria o lactama. Preferentemente, una solución del compuesto de la fórmula IX y la amina quiral de la fórmula Xl l se calienta en tolueno, primeramente mientras se destila el agua de reacción, por ejemplo, en un separador de agua, concentrando después hasta aproximadamente dos tercios hasta una mitad, después se añade el agente de condensación básica, por ejemplo, una solución de una amida de metal álcali-N , N-bis(alquil-tri-inferior), preferentemente amida de litio-N, N-bis(trimetililsil), en un solvente de tipo éter, tal como tetrahidrofurano, y si es necesario, se añade una amida terciaria o lactama, por ejemplo, urea de dimetilpropileno, después se añade una solución del intermediario formado al hacer reaccionar 1 ,4-dihalobut-2-eno con un compuesto de la fórmula XI se añade mientras se enfría, por ejemplo, en un rango de temperatura de aproximadamente -10°C hasta aproximadamente +1 0°C, y se calienta a temperatura ambiente, y la estimulación se realiza bajo condiciones ligeramente acídicas. La condensación intramolecular de compuestos de la fórmula XI I I con lactonización se lleva a cabo, por ejemplo, por tratamiento con un agente de halogenación, tal como imida de ácido N-halo-dicarboxílico, por ejemplo, N-bromosuccinimida, ventajosamente en un sistema solvente de dos fases, tal como diclorometano/agua. El intercambio estereoselectivo de R5 halógeno en otro grupo hidroxi eterificado reactivo R5 puede llevarse a cabo de manera convencional. El reemplazo estereoselectivo de halógeno R5 con azido de acuerdo con la variante q) del proceso se efectúa de la manera usual, por ejemplo, por una reacción con un metal o una azida de amoníaco, por ejemplo, con azida de sodio, preferentemente en presencia de una base de nitrógeno cuaternario, tal como una amina alifática cuaternaria, por ejemplo, cloruro de N, N, N-tricaprilo-N-metilo-amoníaco, si es necesario mientras se enfría, por ejemplo, en un rango de temperatura desde aproximadamente 50°C hasta aproximadamente 100°C, ventajosamente en un sistema solvente de dos fases, tal como tolueno/agua. De acuerdo con el uso destinado de los compuestos de la fórmula I preparados de acuerdo con la invención, un objeto adicional de la invención es un proceso para la producción de compuestos de la fórmula I I donde R2, R3, R4 y R7 tienen las significancias indicadas, y sus sales. Esto se caracteriza porque h) es un compuesto de la fórmula I , donde R es un grupo de la fórmula Id, R2 es alquilo inferior o cicloalquilo, R3 es alcoxi inferior, R es alcoxi inferior alcoxi inferior, R6 es azido y R7 es alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo o alquilo inferior arilo, el grupo azido R6 se reduce a amino, y al mismo tiempo o subsecuentemente, el grupo benzoílo se reduce al grupo benzoílo correspondiente, por ejemplo, por hidrogenación catalítica, por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio, tal como paladio en carbono, a presión normal y a temperatura ambiente, ventajosamente en un alcanol inferior, tal como etanol, especialmente en una mezcla con un amino-alcanol alifático, tal como etanolamina. Las sales de compuestos de la fórmula I y I I , las cuales se obtienen por el proceso, pueden convertirse de la manera conocida en compuestos libres. Por ejemplo, las sales de compuestos de la fórmula I I pueden convertirse por el tratamiento con una base, tal como un hidróxido de metal álcali, un carbonato metálico o carbonato de hidrógeno, o amoníaco, o con otra base de formación de sales mencionada inicialmente, o con un ácido, tal como un ácido mineral, por ejemplo, ácido hidroclórico, o con otro ácido de formación de sales mencionado inicialmente. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención; las temperaturas se indican en grados Centígrados, y las presiones en mbar.
Ejemplo 1 : Bis-(3-isovaleroíl-6-metoxi-fenil .-carbonato 7.2 g de cloruro de isovaleroílo se disuelven en 30 ml de cloruro de metileno y mezclan con 10.6 g de cloruro de aluminio sin agua. Después, un total de 5.5 g de carbonato de guayacol se añade en porciones, por lo que la temperatura de reacción se mantiene en 20°, si es necesario por enfriamiento. La mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, se vertió en hielo, se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se separó, se secó en sulfato de sodio, se concentró por evaporación y se cristalizó a partir de tolueno. Se obtiene 86% de la teoría del compuesto principal, con un punto de fusión de 120-122°C.
Ejemplo 2: 1 -(3-hidroxi-4-metox¡-fenil)-3-met¡l-butan-1 -ona Una solución de 7.0 g de bis-(3-isovaleroíl-6-metoxifenil)carbonato en 20 ml de metanol se mezcla con 7 ml de solución de hidróxido de sodio al 30% y se calienta a reflujo mientras se agita durante 1 V-¿ hora. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se mezcla con 50 ml de agua, se acidifica ligeramente con ácido acético, se extrajo con tolueno y se evaporó hasta secarse. El residuo, que es aceitoso primeramente, se cristaliza después de asentarse. Se obtiene 97% de la teoría del compuesto principal con un punto de fusión de 51 -53°.
Eiemplo 3: 1 -í3-(3-hidrox¡propilox¡)-4-metoxi-fenill-3-metil-butan-1 -ona Se añaden 55 g de carbonato de potasio y 30 ml de 3-cloro-1 -propanol a una solución de 55 g de 1 -(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-3-metil-butan-1 -ona en 250 ml de acetonitrilo, y se agita a reflujo durante 20 horas. La suspensión se filtra y concentra por evaporación. 81 g del compuesto principal se obtienen como el residuo de evaporación. Se cristaliza después del enfriamiento, punto de fusión 38-40 °C.
Ejemplo 4: 1 -f4-metoxi 3-(3-metoxipropiloxi .-feniN-3-metil-butan-1 -ona Se añaden 40 g de hidróxido de potasio en polvo y 30 ml de sulfato de dimetilo a 22-26°C a una solución de 50 g de 1 -[3-(3-hidroxipropiloxi)-4-metoxi-fenil]-3-metil-butan-1 -ona en 1 50 ml de tolueno. La mezcla se agita durante 8 horas a 40°C. Se añaden 1 50 ml de agua, y la agitación continúa durante 12 horas adicionales a temperatura ambiente. El solvente orgánico se separa y concentra, y el residuo se destila bajo un alto vacío (220°C, 0.05 torr). Se obtienen 41 g como aceite. El rendimiento total de los ejemplos 3 y 4 es 90% de la teoría.
Eiemplo 5: frans-1 -bromo-6J4-metoxi-3-(3-metoxipropiloxi)-feniN-5-(S)-isopropil-hex-2-en-6-ona Una solución de 1 5.8 g de 1 -[4-metoxi-3-(3-metoxipropiloxi)-fenil]-3-metil-butan-1 -ona y 9.3 g de (S)-(-)-2-amino-1 -metox¡-3-fenilpropano en 100 ml de tolueno es llevada al punto de ebullición mientras se extrae agua hasta que se haya extraído aproximadamente 1 ml de agua. Se destilan aproximadamente 60 ml de tolueno. A la solución restante de la imina de 1 -[4-metoxi-3-(3-metoxipropiloxi)-fenil]-3-metil-butan-1 -ona se añaden a 0°C antes que nada 63 ml de una solución 1 -molar de amida bis-trimetilsilil-litio en tetrahidrofurano seco y después 1 5.2 g de urea de dimetilpropileno. La solución obtenida se añade gota a gota a 0°C a una solución de 16 g de trans 1 ,4-dibromobut-2-eno en 26 ml de tolueno. Después de la agitación, la mezcla se acidifica con ácido hidroclórico diluido, se separa y la solución orgánica se concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía en una columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 85: 1 5) .
Eiemplo 6: trans- 1 -bromo-6-f4-(S .-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-iH-(S)-iso propi l-hex-2-en-6-ona A una solución de 5.6 g de N-isovaleroíl-(S)-4-bencil-oxazolidin-2-ona en 12 ml de tolueno se añaden, a 0°C, antes que nada, 23.5 ml de una solución 1 -molar de amida de bis-trimetilsilil-litio en tetrahidrofurano, después 5.7 g de urea de dimetilpropileno. La solución obtenida se añade gota a gota a 0°C a una solución de 6 g de frans-1 ,4-dibromobut-2-eno en 10 ml de tolueno. Después de la agitación, la mezcla se acidifica con ácido hidroclórico diluido, se separa, y la solución orgánica se concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía en una columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 85: 15).
Eiemplo 7: trans- 1 -í4-(S.-bencil-2-oxo-oxazol idi n-3-¡H-8-f 4-metoxi-3-(3-metoxipropiloxi)-fenil-2(S .-7(S .-diisopropil-oct-4-en-1 ,8-diona A una solución de 5.6 g de 1 -[4-metoxi-3-(3-metoxipropilox¡)-fenil]-3-metil-butan-1 ona y 3.3 g de (S)-(-)-2-amino-1 -metox¡-3-fenilpropano en 30 ml de tolueno es llevada al punto de ebullición mientras se extrae agua hasta que se haya extraído aproximadamente 0.3 ml de agua. Se destilan aproximadamente 20 ml de tolueno. A la solución restante de la imina de 1 -[4-metoxi-3-(3-metoxipropiloxi)-fenil]-3-metil-butan-1 -ona se añaden a 0°C antes que nada 23.5 ml de una solución 1 -molar de amida bis-trimetilsilil-litio en tetrahidrofurano y después 5.7 g de urea de dimetilpropileno. La solución obtenida se añade gota a gota a 0°C a una solución de 8 g de trans-1 -bromo-6-[4-(S)-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il]-5-(S)-isopropil-hex-2-en-6-ona en 10 ml de tolueno. Después de la agitación, la mezcla se acidifica con ácido hidroclórico diluido, se separa y la solución orgánica se concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía en una columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 85: 15).
Eiemplo 8: trans- 1 -í4-(S)-bencil-2-oxo-oxazol id in-3-¡ H-8-f4-metoxi-3-(3-metoxipropil oxi l-f eni N-2(S)-7(S .-di isopropi l-oct-4-en-1 , 8-diona A una solución de 5.6 g de N-isovaleroíl-(S)-4-bencil-oxazolidin-2-ona en 12 ml de tolueno se añaden, a 0°C, antes que nada 23.5 ml de una solución de 1 -molar e amida de bis-trimetilsilil-litio en tetrahidrofurano, después 5.7 g de urea de dimetilpropileno. La solución obtenida se añade gota a gota a 0°C a una solución de 8 g de trans-1 -bromo-6-[4-metoxi-3-(3-metoxi propi loxi)-f eni l]-5-(S)-isopropil-hex-2-en-6-ona en 1 0 ml de tolueno. Después de la agitación, la mezcla se acidifica con ácido hidroclórico diluido, se separa y la solución orgánica se concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía en una columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 85: 1 5).
Eiemplo 9: 3(S .-isoprop¡l-5(S .-.1 (R)-bromo-3(S .-isopropil-4J4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)fen¡n-4-oxo-butil)-tetrahidrofuran-2-ona Se añaden 3.6 g de N-bromosuccinimida a temperatura ambiente a una solución de 1 1 g de trans-1 -[4-(S)-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il]-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropiloxi)-fenil]-2(S)-7(S)-diisopropil-oct-4-en-1 ,8-diona en 50 ml de cloruro de metileno y 50 ml de agua. La mezcla se agita durante 2 horas, después se separa la fase orgánica y se concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía en una columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 85: 15).
Ejemplo 10: 3(S .-isopropil-5(S'*-. 1 . S .-az¡do-3. S .-isopropil-4-r4-metoxi-3-(3-metoxi propi loxi l-feni ll-4-oxo-butilHetrah id rof uran-2-ona Una mezcla bien agitada de 25 g de 3(S)-isopropil-5(S)-{1 (R)-bromo-3(S)-isopropil-4-[4-metoxi-3-(3-metoxipropiloxi)-fenil]-4-oxo-butil}-tetrahidrofuran-2-ona, 1 2.5 g de azida de sodio, 260 ml de tolueno, 1 .1 g de cloruro de N-metil-N, N. N-tricapril-amoníaco y 38 ml de agua se mantiene a 75°C durante 40 horas. Después, la mezcla se enfría a 20°C, se separa la solución orgánica, se enjuaga con una solución acuosa de nitrato de sodio y ácido acético, y se concentra.
Eiemplo 1 1 : 3(S)-isopropil-5(SH1 (S)-amino-3(S)-isopropil-4-r4-metoxi-3-(3-metoxipropiloxi l-feni ll-butilHetrahidrofuran-2-ona Una solución de 1 1 g de 3(S)-isopropil-5(S)-{1 (S)-azido-3(S)-isopropil-4-[4-metoxi-3-(3-metoxipropiloxi)-fenil]-4-oxo-fenil}-4-oxo-butil}-tetrahidrofuran-2-ona y 1 .2 ml de etanolamina en 670 ml de etanol se hidrogena durante 24 horas a temperatura ambiente y a una presión normal en presencia de 1 1 g de paladio en carbono activado (10%). Después de filtrar el catalizador, la mezcla se concentra y el residuo se particiona entre solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuoso y tolueno. Después de concentrar el tolueno, el producto se obtiene como una resina incolora.

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1 . Compuestos de la fórmula 1 , donde R ilustra un grupo de las fórmulas la, Ib, le o Id (la). (Ib), (le) 0 0. Ri es 4-halogenbut-2-enilo, R2 significa C^CT-alquilo o cicloalquilo, R3 es C?-C7-alcoxi, R4 es C1-C -alcoxi-C1-C7-alcoxi; o, donde R es un grupo de la fórmula (la), R también puede ser hidroxi-C1-C7-alcoxi, o un grupo de la fórmula le,
R5 significa hidroxi reactivo y esterificado, R6 es azido y R7 es C1-C7-alcoxi, C2-C7-alquenilo, cicloalquilo o C1-C7-alquilo-arilo, y sus sales. 2. Compuestos según la reivindicación 1 , donde R es un grupo de las fórmulas la, Ib, le o Id, Ri es 4-halogenbut-2-enilo, R2 es C1-C -alquilo o cicloalquilo integrado por 3 a 8 miembros, R3 es C1-C7-alcoxi, R4 es C1-C7-alcoxi-C1-C7-alcoxi; o, donde R es un grupo de la fórmula (la), R también puede ser hidroxi-C1-C7-alcoxi, o un grupo de la fórmula le, R5 es halógeno o sulfoniloxi, tal como C1-C7-alquilsulfoniloxi, halogen- C1-C7-alquilsulfonilo, C1-C7-alquilsulfoniloxi; o sulfoniloxi de benceno o sulfoniloxi de naftaleno el cual es no substituido o substituido por d-C7-alquilo, halógeno y/o nitro, R6 es azido y R7 es C?-C7-alquilo, C -C7-alquenilo, cicloalquilo integrado por 3 a 8 miembros, o C?-C7-alquil-fenilo el cual es no substituido o substituido en el residuo de fenilo por C?-C7-alquilo, C?-C7-alcoxi, halógeno y/o nitro, y sus sales.
3. Compuestos según la reivindicación 1 , donde R es un grupo de las fórmulas la, Ib, le o Id, Ri es 4-halogenbut-2-enilo, R2 es C3-C7-alquilo ramificado, tal como propilo, R3 es d-C -alcox¡, tal como metoxi, R es C?-C4-alcoxi-C2-C4-alcoxi, tal como 3-metoxipropiloxi; o, donde R es un grupo de la fórmula (la), R también puede ser hidroxi-d-C7-hidroxipropiloxi, , o un grupo de la fórmula le, R5 es halógeno de números atómicos hasta e incluyendo 35, tal como bromo, R6 es azido o amino y R7 es C3-C7-alquilo ramificado, tal como propilo, y sus sales.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 , seleccionado a partir de Bis-(3-isovaleroíl-6-metoxi-fenil)-carbonato; 1 -[3-(3-hidroxipropiloxi)-4-metoxi-fenil]-3-metil-butan-1 -ona; 1 -[4-metoxi 3-(3-metoxipropiloxi)-fenil]-3-metil-butan-1 -ona; trans- 1 -bromo-6-[4-metoxi-3-(3-metoxipropiloxi)-f eni l]-5-(S)-isopropil-hex-2-en-6-ona; 3(S)-isopropil-5(S)-{1 (R)-bromo-3(S)-isopropil-4-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)fenil]-4-oxo-butil}-tetrahidrofuran-2-ona y 3(S)-isopropil-5(S)-{1 (S)-azido-3(S)-isopropil-4-[4-metoxi-3-(3-metoxipropiloxi)fenil]-4-oxo-butil}-tetrahidrofuran-2-ona.
5. Método para producir compuestos de la fórmula donde R ilustra un grupo de las fórmulas la, I b, le o Id (la). (ib), (le) (id), Ri es 4-halogenbut-2-enilo, R2 significa C1-C7-alquilo o cicloalquilo, R3 es C1-C7-alcoxi, R es d-C7-alcoxi-d-C7-alcoxi; o, donde R es un grupo de la fórmula (la), R también puede ser hidroxi, hidroxi-C1-C7-alcoxi, o un grupo de la fórmula le, (le). R5 significa hidroxi reactivo y esterificado, R6 es azido y R7 es C?-C7-alquilo, C2-C7-alquenilo, cicloalquilo o C1-C7-alquilo-arilo, y sus sales, donde a) con objeto de producir los compuestos de la fórmula I , donde R es un grupo de la fórmula la, R2 es C1-C7-alquilo o cicloalquilo, R3 es d-C7-alcox¡ y R4 es un grupo de la fórmula le, un compuesto de la fórmula IV donde R3 tiene la significancia anterior, se condensa con un compuesto de la fórmula V donde R2 tiene la significancia anteriormente citada y Y es un grupo hidroxi esterificado reactivo. b) con objeto de producir un compuesto de la fórmula I , donde R es un grupo de la fórmula la, R2 es C1-C7-alquilo o cicloalquilo, R3 es d-C7-alcoxi y R4 es hidroxi, un compuesto de la fórmula VI , donde R2 y R3 tienen las significancias anteriormente citadas, experimenta solvolisis para formar los compuestos correspondientes de la fórmula I , donde R4 es hidroxi, c) con objeto de producir un compuesto de la fórmula I , donde R es un grupo de la fórmula la, R2 es C1-C7-alquilo o cicloalquilo, R3 es d-C7-alcoxi y R4 es R'4 C1-C7-alcoxi-hidroxi, en un compuesto de la fórmula Vi l , donde R2 y R3 tienen las significancias anteriormente mencionadas, el grupo hidroxi se convierte en RJ C?-C -alcoxi-hidroxi, d) con objeto de producir un compuesto de la fórmula I , donde R es un grupo de la fórmula la, R2 es C1-C7-alquilo o cicloalquilo, R3 es d-C7-alcoxi y R es R"4 C1-C -alcoxi-C1-C7-alcoxi, en un compuesto de la fórmula VI I I, donde R2 y R3 tienen las significancias anteriormente mencionadas y R'4 es d-C7-alcoxi, el grupo C1-C7-alcoxi-hidroxi se convierte en R"4 d-C7-alcoxi-C1-C7-alcoxi, e) con objeto de producir compuestos de la fórmula I , donde R es un grupo de la fórmula Ib, R es 4-halogen-but-2-enilo, R2 es d-C7-alquilo o cicloalquilo, R3 es C?-C7-alcoxi y R4 es R" C1-C7-alquilo-C1-C7-alquilo, un compuesto de la fórmula IX, donde R2, R3 y R"4 tienen las significancias anteriormente mencionadas, se hacen reaccionar antes que nada con una amina primaria quiral la cual es convencional para propósitos de síntesis estereoselectiva, y después con 1 ,4-dihalogen-but-2-eno, f) con objeto de producir compuestos de la fórmula I , donde R es un grupo de la fórmula le, R2 es d-C7-alquilo o cicloalquilo, R3 es d-C7-alcox¡, R es R"4 d-d-alcoxi-d-d-alcoxi, R5 es hidroxi esterificado reactivo y R7 es C1-C7-alquilo, C2-C7-alquenilo, cicloalquilo o d-C7-alquilo-arilo, un compuesto de la fórmula X, donde R2, R3 y R" tienen las significancias anteriormente mencionadas, y Hal es halógeno, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula XI en la cual R7 tiene la significancia indicada y X2 es un grupo amino quiral, amido o uretano el cual es convencional para propósitos de síntesis estereoselectiva, o es un grupo alcohol quiral; o se hace reaccionar primeramente un 1 ,4-dihalogen-but-2-eno con un compuesto de la fórmula XI y después con el producto de reacción derivado de la reacción de un compuesto de la fórmula IX con una amina primaria quiral de la fórmula Xl l , la cual es convencional para propósitos de síntesis estereoselectiva, H (Xll). H 1 y el producto de reacción de la fórmula XI I I se condensa intramolecularmente con lactonización para formar los compuestos correspondientes de la fórmula I , donde R es un grupo de la fórmula le y R5 es halógeno, y si se desea, el halógeno R5 se convierte estereoselectivamente en otro grupo R5 hidroxi eterificado reactivo, y/o g) con objeto de producir compuestos de la fórmula I , donde R es un grupo de la fórmula Id, R2 es C1-C7-alquilo o cicloalquilo, R3 es d-C7-alcoxi, R4 es R" C1-C7-alcoxi-C1-C7-alcoxi, R6 es azido y R7 es d-C7-alquilo, C2-C7-alquilo, cicloalquilo o C1-C7-alquilo-arilo, en un compuesto de la fórmula XIV donde R2, R3, R" y R7 tienen las significancias anteriormente mencionadas, y R5 es hidroxi esterificado reactivo, el R5 hidroxi esterificado reactivo se reemplaza estereoespecíficamente por azido, y si se desea, un compuesto libre obtenible de acuerdo con el método se convierte en una sal , o una sal obtenible de acuerdo con el método se convierte en el compuesto libre o en otra sal.
6. Método para producir compuestos de la fórmula I I donde R2 significa C1-C7-alquilo o cicloalquilo, R3 es d-C7-alcoxi, R4 es d-d-alcoxi-d-d-alcoxi y R7 es d-C7-alquilo, C2-C -alquenilo, cicloalquilo o d-C7-alquilo-arilo, donde a) un compuesto de la fórmula IV, donde R3 tiene la significancia anterior, se condensa con un compuesto de la fórmula V donde R2 tiene la significancia anteriormente citada y Y es un grupo hidroxi esterificado reactivo. b) en el compuesto obtenido de la fórmula VI donde R2 y R3 tienen las significancias anteriormente citadas, experimenta solvolisis para formar los compuestos correspondientes de la fórmula I , donde R4 es hidroxi, c) en los compuestos obtenidos de la fórmula Vi l , donde R2 y R3 tienen las significancias anteriormente mencionadas, el grupo hidroxi se convierte en RJ C?-C7-alcoxi-hidroxi, d) en los compuestos obtenidos de la fórmula VI I I , donde R2 y R3 tienen las significancias anteriormente mencionadas y R'4 es d-C7-alcoxi-hidroxi, el grupo C1-C -alcoxi-hidroxi se convierte en R"4 C1-C7-alcoxi-C?-C7-a Icoxi, e) el compuesto obtenido de la fórmula IX, donde R2, R3 y R"4 tienen las significancias anteriormente mencionadas, se hacen reaccionar antes que nada con una amina primaria quiral la cual es convencional para propósitos de síntesis estereoselectiva, y después con 1 ,4-dihalogen-but-2-eno, f) el compuesto de la fórmula X, donde R2, R3 y R'J tienen las significancias anteriormente mencionadas, y Hal es halógeno, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula XI en la cual R7 tiene la significancia indicada y X2 es un grupo amino quiral, amido o uretano el cual es convencional para propósitos de síntesis estereoselectiva, o es un grupo alcohol quiral; o se hace reaccionar primeramente un 1 ,4-dihalogen-but-2-eno con un compuesto de la fórmula XI y después con el producto de reacción derivado de la reacción de un compuesto de la fórmula IX con una amina primaria quiral de la fórmula Xl l , la cual es convencional para propósitos de síntesis estereoselectiva, H (Xll), H 1 y el producto de reacción de la fórmula XI I I (XIII). se condensa intramolecularmente con lactonización para formar los compuestos correspondientes de la fórmula I , donde R es un grupo de la fórmula le y R5 es halógeno, y si se desea, el halógeno R5 se convierte estereoselectivamente en otro grupo R5 hidroxi eterificado reactivo, g) en los compuestos obtenidos de la fórmula XIV donde R2, R3, R"4 y R7 tienen las significancias anteriormente mencionadas, y R5 es hidroxi esterificado reactivo, el R5 hidroxi esterificado reactivo se reemplaza estereoespecíficamente por azido, y h) en un compuesto de la fórmula I , donde R es un grupo Id, R2 es d-C7-alquilo o cicloalquilo, R3 es d-C7-alcoxi, R4 es C?-C7-alcoxi-C .-C7-alcox¡, R6 es azido y R7 es C?-C7-alquilo, C2-C7-alquenilo, cicloalquilo o C1-C7-alquilo-arilo, el grupo azido R6 se reduce a amino, y al mismo tiempo o subsecuentemente, el grupo benzoílo se reduce al grupo bencilo correspondiente, y si se desea, un compuesto libre obtenible de acuerdo con el método se convierte en una sal, o una sal obtenible de acuerdo con el método se convierte en el compuesto libre o en otra sal.
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