CN101218218B - 新型焦儿茶酚衍生物 - Google Patents

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Abstract

通式I的焦儿茶酚衍生物和它们的盐是在药物的活性成分的制备中有价值的中间体，其中R表示通式Ia、Ib、Ic或Id的基团，R1是4-卤-丁-2-烯基，R2是低级烷基或环烷基，R3是低级烷氧基，R4是低级烷氧基低级烷氧基，或者，当R是通式(Ia)的基团时，它是羟基，羟基低级烷氧基或通式Ie的基团，R5是反应性的酯化羟基，R6是叠氮基，R7是低级烷基、低级链烯基、环烷基或芳基低级烷基。

Description

新型焦儿茶酚衍生物
本发明涉及以下通式I的新型化合物和它们的盐，它们的制备方法和它们在用于药物的活性成分的制备中作为中间体的用途， 
Figure S2006800247968D00011
其中 
R表示通式Ia、Ib、Ic或Id的基团 
R1是4-卤丁-2-烯基， 
R2表示低级烷基或环烷基， 
R3是低级烷氧基， 
R4表示低级烷氧基低级烷氧基，或者当R是通式(Ia)的基团时，它是羟基、羟基低级烷氧基或通式Ie的基团， 
Figure S2006800247968D00013
R5表示反应性的酯化羟基， 
R6是叠氮基， 
R7表示低级烷基、低级链烯基、环烷基或芳基低级烷基。 
卤丁-2-烯基是，例如，4-溴丁-2-烯基或4-氯丁-2-烯基，尤其是4-溴丁-2-烯基。 
芳基低级烷基是，例如，未取代的或者在该苯基结构部分被低级烷基、低级烷氧基、卤素和/或硝基取代的苯基低级烷基。 
环烷基具有，例如，3-8个，优选3个环成员，并且主要表示环丙基，或环丁基、环戊基或环己基。 
反应性的酯化羟基是，例如，卤素或磺酰氧基，如低级烷烃磺酰氧基、卤素低级烷烃磺酰氧基、低级烷烃磺酰氧基；或未取代的或者被低级烷基、卤素和/或硝基取代的苯磺酰氧基或萘磺酰氧基。 
在上文和下文中，低级基团和化合物理解为，例如，具有至多并且包括7个，优选至多并且包括4个碳原子(C-原子)的那些基团和化合物。 
卤素是，例如，原子序数从19到35的卤素，如氯或尤其是溴。 
卤素低级烷烃磺酰氧基是，例如，多卤-C1-C4-烷烃磺酰氧基，如三氟甲烷磺酰氧基。 
低级烷烃磺酰氧基是，例如C1-C4-烷烃磺酰氧基，如甲烷磺酰氧基、乙烷磺酰氧基、丙烷磺酰氧基或丁烷磺酰氧基。 
低级链烯基可以是直链或支化和/或桥联的，并且是例如相应的C2-C4-链烯基，如烯丙基。 
低级烯烃磺酰氧基是，例如C2-C4-烯烃磺酰氧基，如乙烯磺酰氧基。 
低级烷基可以是直链或支化和/或桥联的，并且是例如，相应的C1-C7-烷基，尤其是C1-C4-烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或戊基、己基或庚基。低级烷基R2或R5是，例如，甲基或尤其是支化的C3-C7-烷基，如丙基。 
低级烷氧基是，例如，C1-C7-烷氧基，优选为C1-C4-烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、 戊氧基或己氧基或庚氧基。 
羟基低级烷氧基是，例如，羟基-C2-C4-烷氧基，如2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基或4-羟基丁氧基，尤其是3-羟基丙氧基或4-羟基丁氧基。 
低级烷氧基低级烷氧基是，例如，C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷氧基，如2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基乙氧基，3-甲氧基-或3-乙氧基丙氧基或者4-甲氧基丁氧基，尤其是3-甲氧基丙氧基或4-甲氧基丁氧基。 
苯基低级烷基是，例如，苯基-C1-C4-烷基，优选为1-苯基-C1-C4-烷基，如苄基或1-苯乙基。 
盐尤其是通式I(其中R4是羟基)的化合物与合适的碱的酚盐，如衍生自元素周期表的Ia、Ib、IIa和IIb族的金属的金属盐，例如碱金属盐，尤其是锂盐、钠盐或钾盐，碱土金属盐，例如镁盐或钙盐，还有锌盐。 
本发明是基于研究获得通式II的化合物的改进的方法这一问题： 
Figure S2006800247968D00031
其中R2、R3和R7具有所说明的意义，R4表示低级烷氧基低级烷氧基，该化合物是用于制备药物的活性成分的有价值中间体。例如，根据EP-678503，通式II的化合物用作制备以下通式的化合物和它们的盐的优选中间体： 
Figure S2006800247968D00032
其中R2、R3、R4和R7具有所说明的意义，R4表示低级烷氧基低级烷氧 基，R8表示低级烷基，环烷基，任选地脂族酯化或醚化的羟基低级烷基，任选地N-低级链烷酰基化的、N-一或N，N-二低级烷基化的氨基低级烷基，或被低级亚烷基、羟基、低级烷氧基或低级链烷酰氧基低级亚烷基N，N-二取代的氨基低级烷基，任选地N′-低级链烷酰基化或N′-低级烷基化的氮杂低级亚烷基，氧杂低级亚烷基或任选地S-氧化的硫杂低级亚烷基；任选地酯化或酰胺化的羧基低级烷基，任选地酯化或酰胺化的二羧基低级烷基，任选地酯化或酰胺化的羧基(羟基)低级烷基，任选地酯化或酰胺化的羧基环烷基低级烷基，氰基低级烷基，低级烷烃磺酰基低级烷基，任选地N-一-或N，N-二-低级烷基化的噻氨基甲酰基低级烷基，任选地N-一-或N，N-二-低级烷基化的氨磺酰基低级烷基；或通过C-原子键接的并且任选地水合和/或氧取代的杂芳基；或被杂芳基取代的低级烷基，该杂芳基通过C-原子键接并且任选是水合和/或氧取代的。 
目前通式II的中间体按四步合成一方面由2-低级烷氧基酚并且另一方面由苯丙氨醇根据以下方案制备。 
Figure S2006800247968D00051
在工业规模上，这些起始材料的生产和将它们进一步加工成该中间体Il极其复杂、专业，并且从安全角度来看，难以控制且昂贵。因此急需用于制备通式II的化合物的改进的并且技术上可实行的替代方法。 
根据本发明对该问题的解决方案基于这种考虑，即与卤化的相比，使用酰基化的2-低级烷氧基酚是更加有利的，酰基化的2-低级烷氧基酚已经包含侧链的一部分，并且基于这样令人惊奇的发现，即2，2′-二低级烷氧基二苯基碳酸酯的酰化在与该低级烷氧基的对位高选择性地发生。根据本发明的方法使用这样的方法，该方法在工业规模上可以更容易地进行，并且 与已知的方法相比，从生态和安全的角度来看几乎不是问题。 
根据本发明对制备该中间体II的问题的解决方案通过以下反应方案进行阐明。 
在这一反应程序的变体中，也可以通过使该1，4-二卤-丁-2-烯根据以下反应方案首先与该手性酰胺反应，然后与可根据步骤D+E获得的手性酮亚胺反应而使步骤E和F交换。 
Figure S2006800247968D00071
在所描述的反应方案中，R′4表示羟基低级烷氧基，R″4表示低级烷氧基低级烷氧基，X1表示衍生自通常用于立体选择性合成的手性伯胺的亚氨基，如(S)-1-苯乙胺或(S)-2-氨基-1-甲氧基-3-苯丙烷，X2表示通常用于立体选择性合成的手性氨基、酰胺基或脲烷基，或手性醇基。包含此类基团的化合物是例如，假麻黄碱、4(S)-苄基-2-氧-
Figure 2006800247968_0
唑烷、莰酮磺内酰胺、冰片、中间受保护的(S，S)-或(R，R)-2-氨基苯基丙二醇、薄荷醇、8-苯基薄荷醇、泛酯等。 
除根据本发明制备的通式I的化合物之外，本发明还涉及用于它们的制备的步骤A、B、C、D+E、F+G或F+F′+G和H，和用于制备通式I的化合物的包括这些步骤的整个过程，其中R是通式Ic和Id的基团，R2是低级烷基或环烷基，R3是低级烷氧基，R4是低级烷氧基低级烷氧基，R5是反应性的酯化羟基，尤其是卤素，R6是叠氮基，R7是低级烷基、低级链烯基、环烷基或芳基低级烷基。 
通式I的化合物用于制备通式II的中间体以制备EP-678503中描述的通式III的用于药物的活性成分的用途是本发明的另一个目的。 
本发明主要涉及通式I的化合物和它们的盐，它们的制备方法和它们在用于药物的活性成分的制备中作为中间体的用途，其中
R表示通式Ia、Ib、Ic或Id的基团， 
R1是4-卤丁-2-烯基， 
R2是低级烷基或3至8元环烷基， 
R3是低级烷氧基， 
R4表示低级烷氧基低级烷氧基，或者当R是通式(Ia)的基团时，它是羟基、羟基低级烷氧基或通式Ie的基团， 
R5是卤素或磺酰氧基，如低级烷烃磺酰氧基、卤素低级烷烃磺酰氧基、低级烷烃磺酰氧基；或未取代的或被低级烷基、卤素和/或硝基取代的苯磺酰氧基或萘磺酰氧基， 
R6是叠氮基，和 
R7是低级烷基，低级链烯基，3至8元环烷基，或者未取代的或在该苯基结构部分被低级烷基、低级烷氧基、卤素和/或硝基取代的苯基低级烷基。 
本发明优选涉及通式I的化合物和它们的盐，它们的制备方法和它们在用于药物的活性成分的制备中作为中间体的用途，其中 
R表示通式Ia、Ib、Ic或Id的基团， 
R1是4-卤丁-2-烯基， 
R2是支化的C3-C7-烷基，如丙基， 
R3是C1-C4-烷氧基，如甲氧基， 
R4是C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷氧基，如3-甲氧基丙氧基，或当R是通式(Ia)的基团时，它是羟基，羟基-C2-C4-烷氧基，如3-羟基丙氧基，或通式Ie的基团， 
R5是原子序数直至并且包括35的卤素，如溴， 
R6是叠氮基或氨基，和 
R7是支化的C3-C7-烷基，如丙基。 
本发明具体涉及实施例中列举的通式I的化合物和它们的盐，它们的制备方法和它们在用于药物的活性成分的制备中作为中间体的用途。 
根据本发明的制备通式I的化合物的方法其特征在于： 
a)为了制备通式I的化合物，其中R是通式Ia的基团，R2是低级烷基或环烷基，R3是低级烷氧基，R4是通式Ie的基团， 
使通式IV的化合物与通式V的化合物缩合， 
Figure S2006800247968D00091
其中R3具有上述意义， 
Figure S2006800247968D00092
其中R2具有上述意义，Y是反应性的酯化羟基， 
b)为了制备通式I的化合物，其中R是通式Ia的基团，R2是低级烷基或环烷基，R3是低级烷氧基，R4是羟基， 
使通式VI的化合物经历溶剂分解以形成相应的、其中R4是羟基的通式I的化合物， 
Figure S2006800247968D00093
其中R2和R3具有上述意义， 
c)为了制备通式I的化合物，其中R是通式Ia的基团，R2是低级烷基或环烷基，R3是低级烷氧基，R4是羟基低级烷氧基R′4， 
在通式VII的化合物中，将该羟基转变为羟基低级烷氧基R′4， 
Figure S2006800247968D00101
其中，R2和R3具有上述意义， 
d)为了制备通式I的化合物，其中R是通式Ia的基团，R2是低级烷基或环烷基，R3是低级烷氧基，R4是低级烷氧基低级烷氧基R″4， 
在通式VIII的化合物中，将该羟基低级烷氧基转变为低级烷氧基低级烷氧基R″4， 
Figure S2006800247968D00102
其中，R2和R3具有上述意义，R′4是羟基低级烷氧基， 
e)为了制备通式I的化合物，其中R是通式Ib的基团，R1是4-卤-丁-2-烯基，R2是低级烷基或环烷基，R3是低级烷氧基，R4是低级烷氧基低级烷氧基R″4， 
使通式IX的化合物首先与通常用于立体选择性合成的手性伯胺反应，然后与1，4-二卤-丁-2-烯反应， 
Figure S2006800247968D00103
其中R2、R3和R″4具有上述意义， 
f)为了制备通式I的化合物，其中R是通式Ic的基团，R2是低级烷基或环烷基，R3是低级烷氧基，R4是低级烷氧基低级烷氧基R″4，R5是反应性的酯化羟基，R7是低级烷基、低级链烯基、环烷基或芳基低级烷基， 
使通式X的化合物与通式XI的化合物反应， 
其中，R2、R3和R″4具有上述意义，Hal是卤素， 
Figure DEST_PATH_GSB00000239415200032
其中，R7具有所说明的意义，X2是通常用于立体选择性合成的手性氨基、酰胺基或脲烷基或是手性醇基； 
或者使1，4-二卤-丁-2-烯首先与通式XI的化合物反应，然后与得自通式IX的化合物与通常用于立体选择性合成的通式XII的手性伯胺的反应的反应产物反应， 
Figure DEST_PATH_GSB00000239415200033
并将通式XIII的反应产物通过内酯化进行分子内缩合以形成相应的通式I的化合物，其中在通式I中R是通式Ic的基团，R5是卤素，并且如果需要的话，将卤素R5立体选择性地转变为另一种反应性的酯化羟基R5， 
Figure DEST_PATH_GSB00000239415200034
如/或 
g)为了制备通式I的化合物，其中在通式I中，R是通式Id的基团，R2 是低级烷基或环烷基，R3是低级烷氧基，R4是低级烷氧基低级烷氧基R″4，R6是叠氮基，R7是低级烷基、低级链烯基、环烷基或芳基低级烷基， 
在通式XIV的化合物中，将反应性的酯化羟基R5用叠氮基立体有择地替代，并且如果需要的话，将根据该方法可获得的游离化合物转变为盐，或者将根据该方法可获得的盐转变为该游离化合物或另一种盐， 
Figure S2006800247968D00121
其中R2、R3、R″4和R7具有上述意义，R5是反应性的酯化羟基。 
在根据方法变体a)的通式的起始物质中，反应性的酯化羟基表示，例如，用氢卤酸或有机磺酸酯化的羟基，如卤素，尤其是氯，或任选地卤化的低级烷烃磺酰氧基，如甲烷磺酰氧基或三氟甲烷磺酰氧基。 
通式IV和V的化合物的反应以通常方式进行，优选在酸性缩合剂，例如Lewis酸，尤其是三氯化铝的存在下，有利地在惰性溶剂，如卤化烃，如二氯甲烷中，如有必要在冷却的同时，优选在大约5℃-大约30℃的温度范围内，例如在室温下进行。 
根据方法变体b)的通式VI的化合物的溶剂分解通过常规溶剂分解方法进行，优选在碱性水解的条件下，例如通过用水性低级链烷醇如甲醇/水混合物中的氢氧化钠处理，有利地在加热下，优选在大约55℃-大约90℃的温度范围内，例如在沸点温度下进行。 
根据方法变体c)将羟基R4转变为羟基低级烷氧基可以以常规方式进行，如通过与反应性的单酯，例如低级链烷二醇的氢卤酸酯或磺酸酯，如ω-羟基低级烷基卤反应，如有必要在碱性缩合剂，如碱金属或碱土金属氢氧化物或碱金属碳酸盐的存在下，有利地在对该反应组分呈惰性的溶剂中， 如有必要在加热下，在例如大约60℃-大约100℃的温度范围下进行，优选在碳酸钾存在下在沸腾的乙腈中通过与ω-羟基低级烷基卤反应来进行。 
根据方法变体d)将羟基低级烷氧基R′4转变为低级烷氧基低级烷氧基R″4可以以常规方式进行，例如通过与低级链烷醇的反应性的酯，如相应的卤化物、硫酸酯或任选地卤化的低级烷烃磺酸酯，如甲烷磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯反应，如有必要在碱性缩合剂，如碱金属或碱土金属氢氧化物存在下，有利地在对该反应组分呈惰性的溶剂中，如有必要在加热下，例如在大约30℃-大约60℃的温度范围下进行，优选在氢氧化钾存在下在甲苯中在大约40℃下通过与二低级烷基硫酸酯反应来进行。 
根据方法变体e)用于通式IX的化合物的反应的适合的胺是通常用于立体选择性合成的手性伯胺，如(S)-1-苯乙胺或(S)-2-氨基-1-甲氧基-3-苯丙烷。通式IX的化合物首先与手性伯胺然后与1，4-二卤丁-2-烯的反应优选在对两个步骤都适合的溶剂，如与水形成共沸混合物的溶剂，例如苯或优选甲苯中以无需分离中间体的一锅式反应进行，如有必要添加另一种或数种其它溶剂，并且在第二个步骤中添加碱性缩合剂，如碱金属酰胺衍生物，如N，N-双(三-低级-烷基甲硅烷基)-碱金属酰胺，以及叔酰胺或内酰胺。优选地，将通式IX的化合物和该手性胺的溶液在甲苯中加热，首先同时例如在脱水器中蒸馏该反应水，然后浓缩至大约三分之二到二分之一，然后添加碱性缩合剂，例如N，N-双(三-低级-烷基甲硅烷基)-碱金属酰胺，优选N，N-双(三甲基甲硅烷基)-氨基化锂在类醚溶剂如四氢呋喃中的溶液，并且如有必要添加叔酰胺或内酰胺，例如二甲基亚丙基脲，然后在冷却的同时在例如大约-10℃到大约+10℃的温度范围下添加1，4-二卤丁-2-烯的溶液，加热到室温，并且在微酸性条件进行后处理。 
在根据方法变体f)与通式X的化合物或1，4-二卤丁-2-烯的反应中，适合的通式XI的化合物是例如，其中X2表示手性氨基、酰胺基、脲烷基或醇基的那些。包含此类基团的化合物是例如，通常用于立体选择性合成的手性胺、酰胺、脲烷和醇，例如假麻黄碱、4(S)-苄基-2-氧-
Figure 2006800247968_1
唑烷、莰酮磺内酰胺、冰片、中间受保护的(S，S)-或(R，R)-2-氨基苯基丙二醇、薄荷醇、8-苯基薄荷醇、泛酯等。
如1，4-二卤-丁-2-烯和通式XI的化合物的反应，通式X和XI的化合物的反应优选在碱性缩合剂，例如碱金属酰胺衍生物，如N，N-双-(三-低级-烷基甲硅烷基)-碱金属酰胺，例如N，N-双-(三甲基甲硅烷基)-氨基化锂，以及叔酰胺或内酰胺存在下，有利地在对该反应组分呈惰性的溶剂如甲苯中，如有必要在冷却的同时，例如在大约-10℃到大约+10℃的温度范围下，在类醚溶剂如四氢呋喃中进行，在冷却的同时，例如在大约-10℃到大约+10℃的温度范围下添加1，4-二卤-丁-2-烯的溶液，在微酸条件下进行后处理，加热至室温并在微酸性条件下进行后处理。 
用于通式IX的化合物的反应的适合的胺是例如通常用于立体选择性合成的手性伯胺，如(S)-1-苯乙胺或(S)-2-氨基-1-甲氧基-3-苯丙烷。 
通式IX的化合物首先与手性伯胺然后与通过使1，4-二卤丁-2-烯与通式XI的化合物反应形成的中间体的反应优选在对两个步骤都适合的溶剂，如与水形成共沸混合物的溶剂，例如苯或优选甲苯中以无需分离中间体的一锅式反应进行，如有必要添加另一种或数种其它溶剂，并且在第二个步骤中添加碱性缩合剂，如碱金属酰胺衍生物，如N，N-双(三-低级-烷基甲硅烷基)-碱金属酰胺，以及叔酰胺或内酰胺。优选地，将通式IX的化合物和通式XII的手性胺的溶液在甲苯中加热，首先同时例如在脱水器中蒸馏该反应水，然后浓缩至大约三分之二到二分之一，然后添加碱性缩合剂，例如N，N-双(三-低级-烷基甲硅烷基)-碱金属酰胺，优选N，N-双(三甲基甲硅烷基)-氨基化锂在类醚溶剂如四氢呋喃中的溶液，并且如有必要添加叔酰胺或内酰胺，例如二甲基亚丙基脲，然后在冷却的同时在例如大约-10℃到大约+10℃的温度范围内添加通过使1，4-二卤丁-2-烯与通式XI的化合物反应形成的中间体的溶液，加热到室温，并且在微酸性条件下进行后处理。 
通式XIII的化合物通过内酯化分子内缩合例如通过有利地在两相溶剂体系如二氯甲烷/水中，用卤化试剂，如N-卤-二羧酸酰亚胺，例如N-溴代琥珀酰亚胺处理来进行。卤素R5立体选择性交换为另一种反应性的酯化羟基R5可以以常规方式进行。 
根据方法变体g)用叠氮基立体选择性替换卤素R5以通常方式，例如通过与金属或铵叠氮化物，例如与叠氮化钠反应来进行，优选在季氮碱，如季脂族胺，例如N，N，N-三辛酰基-N-甲基-氯化铵存在下，如有必要在加热的同时，例如在大约50℃-大约100℃的温度范围内，有利地在两相溶剂体系，如甲苯/水中进行。 
根据按照本发明制备的通式I的化合物的预计用途，本发明的另一个目的是用于制备通式II的化合物，和它们的盐的方法， 
Figure S2006800247968D00151
其中R2、R3、R4和R7具有所说明的意义。其特征在于： 
h)通式I的化合物，其中R是通式Id的基团，R2是低级烷基或环烷基，R3是低级烷氧基，R4是低级烷氧基低级烷氧基，R6是叠氮基，R7是低级烷基、低级链烯基、环烷基或芳基低级烷基， 
将叠氮基R6还原成氨基，并且同时或随后，通过例如催化氢化将苯甲酰基还原成相应的苄基，例如在钯催化剂，如在碳上的钯的存在下，在常压和在室温下，有利地在低级链烷醇如乙醇中，尤其是在与脂族氨基链烷醇如乙醇胺的混合物中进行。 
可以将通过该方法可获得的通式I和II的化合物的盐以已知的方式转变为游离化合物。例如，可以通过用碱，如碱金属氢氧化物、金属碳酸盐或碳酸氢盐，或氨，或用起初提及的另一种成盐碱，或用酸，如无机酸，例如盐酸，或用起初提及的另一种成盐酸进行处理而使通式II的化合物的盐转化。 
以下实施例用来说明本发明；温度用摄氏度表示，压力用毫巴表示。 
实施例1：双(3-异戊酰基-6-甲氧基-苯基)-碳酸酯 
将7.2g异戊酰氯溶于30ml的二氯甲烷中并与10.6g无水氯化铝混合。然后，将总计5.5g的愈创木酚碳酸酯分批添加，从而将反应温度保持(如有必要通过冷却)在20℃。将该混合物在室温下搅拌1小时，倒在冰上，用乙酸乙酯萃取，分离有机相，在硫酸钠上干燥，通过蒸发浓缩并且从甲苯中结晶。获得86％理论值的主题化合物，熔点为120-122℃。 
实施例2：1-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)3-甲基-丁-1-酮 
将7.0g双(3-异戊酰基-6-甲氧基苯基)碳酸酯在20ml甲醇中的溶液与7ml 30％的氢氧化钠溶液混合，并在搅拌的同时在回流下加热11/2小时。将该混合物冷却至室温，与50ml水混合，用乙酸微酸化，用甲苯萃取并蒸发至干燥。该残余物，起先是油状的，静置时结晶。获得97％理论值的主题化合物，熔点为51-53℃。 
实施例3：1-[3-3-羟基丙氧基)-4-甲氧基-苯基]-3-甲基-丁-1-酮 
将55g的碳酸钾和30ml的3-氯-1-丙醇添加到55g的1-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁-1-酮在250ml乙腈中的溶液中，并在回流下搅拌20小时。过滤该悬浮液并且通过蒸发浓缩。获得81g作为蒸发残余物的主题化合物。它在冷却时结晶，熔点为38-40℃。 
实施例4：1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-3-甲基-丁-1-酮 
在22-26℃下将40g粉末状氢氧化钾和30ml硫酸二甲酯添加到50g1-[3-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基-苯基]-3-甲基-丁-1-酮在150ml甲苯中的溶液中。将该混合物在40℃下搅拌8小时。然后，添加150ml水，并在室温下再继续搅拌12小时。分离该有机溶剂并浓缩，获得作为油的在高真空(220℃，0.05托)下蒸馏的残余物41g。实施例3和4的总产率是理论值的90％。 
实施例5：反式-1-溴-6-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-5-(S)-异丙 基-己-2-烯-6-酮 
将15.8g 1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-3-甲基-丁-1-酮和9.3g(S)-(-)-2-氨基-1-甲氧基-3-苯丙烷在100ml甲苯中的溶液煮沸，同时除去水直到已除去大约1ml的水。蒸馏出大约60ml的甲苯。在0℃下首先向剩余的1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-3-甲基-丁-1-酮的亚胺的溶液中添加63ml的双-三甲基甲硅烷基-氨基化锂在干燥四氢呋喃中的1-摩尔溶液，然后添加15.2g的二甲基亚丙基脲。在0℃下将所得溶液逐滴添加到16g的反式-1，4-二溴丁-2-烯在26ml甲苯中的溶液中。搅拌后，将该混合物用稀盐酸酸化，分离，并浓缩该有机溶液。通过在硅胶柱上的色谱分离纯化该粗产物(洗脱液：己烷/乙酸乙酯85∶15)。 
实施例6：反式-1-溴-6-[4-(S)-苄基-2-氧-
Figure 2006800247968_2
唑啉-3-基]-(S)-异丙基-己-2-烯-6-酮 
在0℃下首先向5.6g的N-异戊酰基-(S)-4-苄基-
Figure 2006800247968_3
唑啉-2-酮在12ml甲苯中的溶液中添加23.5ml双-三甲基甲硅烷基-氨基化锂在四氢呋喃中的1-摩尔溶液，然后添加5.7g二甲基亚丙基脲。在0℃下将所得溶液逐滴添加到6g反式-1，4-二溴丁-2-烯在10ml甲苯中的溶液中。搅拌后，将该混合物用稀盐酸酸化，分离，并浓缩该有机溶液。通过在硅胶柱上的色谱分离纯化该粗产物(洗脱液：己烷/乙酸乙酯85∶15)。 
实施例7：反式-1-[4-(S)-苄基-2-氧-
Figure 2006800247968_4
唑啉-3-基]-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-2(S)-7(S)-二异丙基-辛-4-烯-1，8-二酮 
将5.6g 1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-3-甲基-丁-1-酮和3.3g(S)-(-)-2-氨基-1-甲氧基-3-苯丙烷在30ml甲苯中的溶液煮沸，同时除去水直到已除去大约0.3ml水。蒸馏出大约20ml甲苯。在0℃下首先在向剩余的1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-3-甲基-丁-1-酮的亚胺的溶液中添加23.5ml双-三甲基甲硅烷基-氨基化锂在四氢呋喃中的1-摩尔溶液，然后添加5.7g二甲基亚丙基脲。在0℃下将所得溶液逐滴添加到8g反式-1-溴-6-[4-(S)- 苄基-2-氧-
Figure 2006800247968_5
唑啉-3-基]-5-(S)-异丙基-己-2-烯-6-酮在10ml甲苯中的溶液中。搅拌后，将该混合物用稀盐酸酸化，分离，并浓缩该有机溶液。通过在硅胶柱上的色谱分离纯化该粗产物(洗脱液：己烷/乙酸乙酯85∶15)。 
实施例8：反式-1-[4-(S)-苄基-2-氧-
Figure 2006800247968_6
唑啉-3-基]-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-2(S)-7(S)-二异丙基-辛-4-烯-1，8-二酮 
在0℃下首先向5.6g N-异戊酰基-(S)-4-苄基-
Figure 2006800247968_7
唑啉-2-酮在12ml甲苯中的溶液中添加23.5ml双-三甲基甲硅烷基-氨基化锂在四氢呋喃中的1-摩尔溶液，然后添加5.7g-二甲基亚丙基脲。在0℃下将所得溶液逐滴添加到8g反式-1-溴-6-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-5-(S)-异丙基-己-2-烯-6-酮在10ml甲苯中的溶液中。搅拌后，将该混合物用稀盐酸酸化，分离，并浓缩该有机溶液。通过在硅胶柱上的色谱分离纯化该粗产物(洗脱液：己烷/乙酸乙酯85∶15)。 
实施例9：3(S)-异丙基-5(S)-{1(R)-溴-3(S)-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-4-氧-丁基}-四氢呋喃-2-酮 
在室温下将3.6g N-溴代琥珀酰亚胺添加到11g反式-1-[4-(S)-苄基-2-氧-唑啉-3-基]-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-2(S)-7(S)-二异丙基-辛-4-烯-1，8-二酮在50ml二氯甲烷和50ml水中的溶液中。将该混合物搅拌2小时，然后将该有机相分离并浓缩。通过在硅胶柱上的色谱分离纯化该粗产物(洗脱液：己烷/乙酸乙酯85∶15)。 
实施例10：3(S)-异丙基-5(S)-{1(S)-叠氮基-3(S)-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-4-氧-丁基}-四氢呋喃-2-酮 
使25g 3(S)-异丙基-5(S)-{1(R)-溴-3(S)-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-4-氧-丁基}-四氢呋喃-2-酮、12.5g叠氮化钠、260ml甲苯、1.1gN-甲基-N，N，N-三辛酰基-氯化铵和38ml水的充分搅拌的混合物在75℃下保持40小时。然后，将该混合物冷却至20℃，分离该有机溶液，用硝酸钠水 溶液和乙酸洗涤，并浓缩。 
实施例11：3(S)-异丙基-5(S)-{1(S)-氨基-3(S)-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-丁基}-四氢呋喃-2-酮 
在室温和常压下，在11g活性碳上的钯(10％)存在下，将11g3(S)-异丙基-5(S)-{1(S)-叠氮基-3(S)-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-4-氧-丁基}-四氢呋喃-2-酮和1.2ml乙醇胺在670ml乙醇中的溶液氢化24小时。过滤催化剂后，浓缩该混合物并将残余物在碳酸氢钠水溶液和甲苯之间分配。浓缩甲苯之后，获得产物，为无色树脂。 

Claims (19)

1.通式I的化合物，和它们的盐，
Figure FSB00000704935700011
其中
R表示通式Ia、Ib、Ic或Id的基团
Figure FSB00000704935700012
R1是4-卤丁-2-烯基，
R2表示C1-C7-烷基或3至8元环烷基，
R3是C1-C7-烷氧基，
R4表示C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，或者当R是通式(Ia)的基团时，R4也可以是羟基-C1-C7-烷氧基或通式Ie的基团
Figure FSB00000704935700013
R5表示卤素或磺酰氧基，
R6是叠氮基，和
R7表示C1-C7-烷基、C2-C7-链烯基、3至8元环烷基，或未取代的或者在苯基结构部分被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、卤素和/或硝基取代的苯基-C1-C7-烷基。
2.根据权利要求1的化合物，和它们的盐，其中
R表示通式Ia、Ib、Ic或Id的基团，
R1是4-卤丁-2-烯基，
R2是C1-C7-烷基或3至8元环烷基，
R3是C1-C7-烷氧基，
R4表示C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，或者当R是通式(Ia)的基团时，R4也可以是羟基-C1-C7-烷氧基或通式Ie的基团，
R5是C1-C7-烷基磺酰氧基、卤素C1-C7-烷基磺酰氧基；或者未取代的或被C1-C7-烷基、卤素和/或硝基取代的苯磺酰氧基或萘磺酰氧基。
R6是叠氮基，和
R7是C1-C7-烷基，C2-C7-链烯基，3至8元环烷基，或者未取代的或在该苯基结构部分被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、卤素和/或硝基取代的苯基C1-C7-烷基。
3.根据权利要求1的化合物，和它们的盐，其中
R表示通式Ia、Ib、Ic或Id的基团，
R1是4-卤丁-2-烯基，
R2是支化的C3-C7-烷基，
R3是C1-C4-烷氧基，
R4是C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷氧基，或者当R是通式(Ia)的基团时，R4也可以是羟基-C2-C4-烷氧基，或通式Ie的基团，
R5是原子序数直至并且包括35的卤素，
R6是叠氮基，和
R7是支化的C3-C7-烷基。
4.根据权利要求3的化合物，和它们的盐，其中R2是丙基。
5.根据权利要求3的化合物，和它们的盐，其中R3是甲氧基。
6.根据权利要求3的化合物，和它们的盐，其中R4是3-甲氧基丙氧基。
7.根据权利要求3的化合物，和它们的盐，其中当R是通式(Ia)的基团时，R4是3-羟基丙氧基。
8.根据权利要求3的化合物，和它们的盐，其中R5是溴。
9.根据权利要求3的化合物，和它们的盐，其中R7是丙基。
10.根据权利要求1的化合物，其选自：
双(3-异戊酰基-6-甲氧基-苯基)碳酸酯；
1-[3-(3-羟基丙氧基)-4-甲氧基-苯基]-3-甲基-丁-1-酮；
1-[4-甲氧基3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-3-甲基-丁-1-酮；
反式-1-溴-6-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-5-(S)-异丙基-己-2-烯-6-酮；
3(S)-异丙基-5(S)-{1(R)-溴-3(S)-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-4-氧-丁基}-四氢呋喃-2-酮；和
3(S)-异丙基-5(S)-{1(S)-叠氮基-3(S)-异丙基-4-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-4-氧-丁基}-四氢呋喃-2-酮。
11.制备通式I的化合物和它们的盐的方法，
其中
R表示通式Ia、Ib、Ic或Id的基团
Figure FSB00000704935700041
R1是4-卤丁-2-烯基，
R2表示C1-C7-烷基或3至8元环烷基，
R3是C1-C7-烷氧基，
R4表示C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，或者当R是通式(Ia)的基团时，R4也可以是羟基、羟基C1-C7-烷氧基或通式Ie的基团，
Figure FSB00000704935700042
R5表示卤素或磺酰氧基，
R6是叠氮基，和
R7表示C1-C7-烷基、C2-C7-链烯基、3至8元环烷基，或未取代的或者在苯基结构部分被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、卤素和/或硝基取代的苯基-C1-C7-烷基，
其特征在于
a)为了制备通式I的化合物，其中R是通式Ia的基团，R2是C1-C7-烷基或3至8元环烷基，R3是C1-C7-烷氧基，R4是通式Ie的基团，
使通式IV的化合物与通式V的化合物缩合，
其中R3具有如上a)中所述含义，
Figure FSB00000704935700052
其中R2具有如上a)中所述含义，Y是卤素或磺酰氧基，
b)为了制备通式I的化合物，其中R是通式Ia的基团，R2是C1-C7-烷基或3至8元环烷基，R3是C1-C7-烷氧基，R4是羟基，
使通式VI的化合物经历溶剂分解以形成其中R4是羟基的相应的通式I的化合物，
Figure FSB00000704935700053
其中R2和R3具有如上b)中所述含义，
c)为了制备通式I的化合物，其中R是通式Ia的基团，R2是C1-C7-烷基或3至8元环烷基，R3是C1-C7-烷氧基，R4是羟基-C1-C7-烷氧基(即R′4)，
在通式VII的化合物中，将该羟基转变为羟基-C1-C7-烷氧基(即R′4)，
Figure FSB00000704935700054
其中，R2和R3具有如上c)中所述含义，
d)为了制备通式I的化合物，其中R是通式Ia的基团，R2是C1-C7-烷基或3至8元环烷基，R3是C1-C7-烷氧基，R4是C1-C7-烷氧基C1-C7-烷氧基(即R″4)，
在通式VIII的化合物中，将该羟基-C1-C7-烷氧基转变为C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基(即R″4)，
Figure FSB00000704935700061
其中，R2和R3具有如上d)中所述含义，R′4是羟基-C1-C7-烷氧基，
e)为了制备通式I的化合物，其中R是通式Ib的基团，R1是4-卤-丁-2-烯基，R2是C1-C7-烷基或3至8元环烷基，R3是C1-C7-烷氧基，R4是C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基(即R″4)，
使通式IX的化合物首先与通常用于立体选择性合成的手性伯胺反应，然后与1，4-二卤-丁-2-烯反应，
Figure FSB00000704935700062
其中R2、R3和R”4具有如上e)中所述含义，
f)为了制备通式I的化合物，其中R是通式Ic的基团，R2是C1-C7-烷基或3至8元环烷基，R3是C1-C7-烷氧基，R4是C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基(即R″4)，R5是卤素或磺酰氧基，R7是C1-C7-烷基、C2-C7-链烯基、3至8元环烷基，或未取代的或者在苯基结构部分被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、卤素和/或硝基取代的苯基-C1-C7-烷基，
使通式X的化合物与通式XI的化合物反应，
Figure FSB00000704935700063
其中，R2、R3和R″4具有如上f)中所述含义，Hal是卤素，
其中，R7具有如上f)中所述含义，X2是通常用于立体选择性合成的手性氨基、酰胺基或脲烷基或是手性醇基；
或者使1，4-二卤-丁-2-烯首先与通式XI的化合物反应，然后与得自通式IX的化合物与通常用于立体选择性合成的通式XII的手性伯胺的反应的反应产物反应，
其中X1表示衍生自通常用于立体选择性合成的手性伯胺的亚氨基，
并将通式XIII的反应产物通过内酯化进行分子内缩合以形成相应的通式I的化合物，其中在通式I中R是通式Ic的基团，R5是卤素，并且如果需要的话，将卤素R5立体选择性地转变为另一种卤素或磺酰氧基R5，
和/或
g)为了制备通式I的化合物，其中R是通式Id的基团，R2是C1-C7-烷基或3至8元环烷基，R3是C1-C7-烷氧基，R4是C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基(即R″4)，R6是叠氮基，R7是C1-C7-烷基、C2-C7-链烯基、3至8元环烷基，或未取代的或者在苯基结构部分被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、卤素和/或硝基取代的苯基-C1-C7-烷基，
在通式XIV的化合物中，将卤素或磺酰氧基R5用叠氮基立体有择地替代，并且如果需要的话，将根据该方法可获得的游离化合物转变为盐，或者将根据该方法可获得的盐转变为该游离化合物或另一种盐，
Figure FSB00000704935700081
其中R2、R3、R″4和R7具有如上g)中所述含义，R5是卤素或磺酰氧基。
12.根据权利要求11的方法，其中磺酰氧基是C1-C7-烷基磺酰氧基、卤素C1-C7-烷基磺酰氧基；或者未取代的或被C1-C7-烷基、卤素和/或硝基取代的苯磺酰氧基或萘磺酰氧基。
13.制备通式II的化合物的方法，
其中
R2表示C1-C7-烷基或3至8元环烷基，
R3是C1-C7-烷氧基，
R4是C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，和
R7表示C1-C7-烷基、C2-C7-链烯基、3至8元环烷基，或未取代的或者在苯基结构部分被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、卤素和/或硝基取代的苯基-C1-C7-烷基，
其特征在于
a)将通式IV的化合物与通式V的化合物缩合，
Figure FSB00000704935700091
其中R3具有对式(II)给出的含义，
Figure FSB00000704935700092
其中R2具有对式(II)给出的含义，Y是卤素或磺酰氧基，
b)在所获得的通式VI的化合物中，经历溶剂分解以形成其中R4是羟基的相应的通式I的化合物，
Figure FSB00000704935700093
其中R2和R3具有对式(II)给出的含义，
c)在所获得的通式VII的化合物中，将该羟基转变为羟基-C1-C7-烷氧基(即R′4)，
Figure FSB00000704935700094
其中R2和R3具有对式(II)给出的含义，
d)在所获得的通式VIII的化合物中，将该羟基-C1-C7-烷氧基转变为C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基(即R″4)，
Figure FSB00000704935700101
其中R2和R3具有对式(II)给出的含义，R′4是羟基-C1-C7-烷氧基，
e)使所获得的通式IX的化合物首先与通常用于立体选择性合成的手性伯胺反应，然后与1，4-二卤-丁-2-烯反应，
Figure FSB00000704935700102
其中R2、R3和R″4具有对式(II)给出的含义，
f)使所获得的通式X的化合物与通式XI的化合物反应，
Figure FSB00000704935700103
其中R2、R3和R″4具有对式(II)给出的含义，Hal是卤素，
Figure FSB00000704935700104
其中R7具有对式(II)给出的含义，X2是通常用于立体选择性合成的手性氨基、酰胺基或脲烷基，或是手性醇基；
或者使1，4-二卤-丁-2-烯首先与通式XI的化合物反应，然后与得自通式IX的化合物与通常用于立体选择性合成的通式XII的手性伯胺的反应的反应产物反应，
Figure FSB00000704935700105
Figure FSB00000704935700111
其中X1表示衍生自通常用于立体选择性合成的手性伯胺的亚氨基，
并将通式XIII的反应产物通过内酯化进行分子内缩合以形成相应的通式I的化合物，其中在通式I中R是通式Ic的基团，R5是卤素，并且如果需要的话，将卤素立体选择性地转变为另一种卤素或磺酰氧基R5，
g)在所获得的通式XIV的化合物中，将卤素或磺酰氧基R5立体有择地用叠氮基替代，
Figure FSB00000704935700113
其中R2、R3、R″4和R7具有对式(II)给出的含义，R5是卤素或磺酰氧基，和
h)在通式I的化合物中，将叠氮基R6还原成氨基，并且同时或者随后，将苯甲酰基还原成相应的苄基，并且如果需要的话，将根据该方法可获得的游离化合物转变为盐，或者将根据该方法可获得的盐转变为该游离化合物或另一种盐，其中在通式I中R是通式Id的基团，R2是C1-C7-烷基或3至8元环烷基，R3是C1-C7-烷氧基，R4是C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，R6是叠氮基，R7是C1-C7-烷基、C2-C7-链烯基、3至8元环烷基，或未取代的或者在苯基结构部分被C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、卤素和/或硝基取代的苯基-C1-C7-烷基。
14.根据权利要求13的方法，其中磺酰氧基是C1-C7-烷基磺酰氧基、卤素C1-C7-烷基磺酰氧基；或者未取代的或被C1-C7-烷基、卤素和/或硝基取代的苯磺酰氧基或萘磺酰氧基。
15.通式I的化合物，和它们的盐，
Figure FSB00000704935700121
其中
R表示通式Id的基团，
Figure FSB00000704935700122
R2是支化的C3-C7-烷基，
R3是C1-C4-烷氧基，
R4是C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷氧基，
R6是氨基，和
R7是支化的C3-C7-烷基。
16.根据权利要求15的化合物，和它们的盐，其中R2是丙基。
17.根据权利要求15的化合物，和它们的盐，其中R3是甲氧基。
18.根据权利要求15的化合物，和它们的盐，其中R4是3-甲氧基丙氧基。
19.根据权利要求15的化合物，和它们的盐，其中R7是丙基。
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