ES2374096T3 - Nuevos derivados de pirocatequina. - Google Patents

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Kurt Nebel
Siem Jacob Veenstra
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Abstract

Los compuestos de fórmula I en donde R es un grupo de fórmulas Ia, Ib, Ic o Id R1 es un 4-halogenbut-2-enilo, R2 es un alquilo C1-C7 o cicloalquilo, R3 es un alcoxi C1-C7, R4 es un alcoxi C1-C7-alcoxi C1-C7, o donde R es un grupo de fórmula (Ia), es un hidroxi, hidroxi alcoxi C1-C7 o un grupo de fórmula Ie R5 es un hidroxilo esterificado, reactivo, R6 es un azido y R7 es un alquilo C1-C7, alquenilo C1-C7, cicloalquilo o aril-alquilo C1-C7, y sus sales, en donde el hidroxilo esterificado reactivo se selecciona del grupo que consiste de halógeno o alcanosulfoniloxi C1-C7, halógeno-alcanosulfonilo C1-C7; o bencenosulfoniloxi o naftalenosulfoniloxi ya sea sustituido o no sustituido por un alquilo C1-C7, halógeno y/o nitro.

Description

Nuevos derivados de pirocatequina La invención se relaciona con nuevos compuestos de fórmula I
en donde R es un grupo de fórmulas la, Ib, Ic o Id
R1 es un 4-halogenbut-2-enilo, R2 es un alquilo C1-C7 o cicloalquilo,
10 R3 es un alcoxi C1-C7, R4 es un alcoxi C1-C7 - alcoxi C1-C7, o donde R es un grupo de fórmula (Ia), es un hidroxi, hidroxilo alcoxi C1-C7 o un grupo de fórmula Ie
R5 es un hidroxilo esterificado, reactivo como se define en la reivindicación 1, 15 R6 es un azido y R7 es un alquilo C1-C7, alquenilo C1-C7, cicloalquilo o aril-alquilo C1-C7,
y sus sales, un proceso para su preparación y su uso como intermedios en la producción de ingredientes activos para medicamentos.
Un halobut-2-enilo es, por ejemplo, 4-bromobut-2-enilo o 4-clorobut-2-enilo, especialmente 4-bromobut-2-enilo.
El cicloalquilo tiene, por ejemplo, de 3 a 8, preferiblemente 3 miembros en el anillo, y significa principalmente ciclopropilo, o también ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El hidroxi esterificado reactivo es un halógeno o alcanosulfoniloxi C1-C7, halógeno-alcanosulfonilo C1-C7, o bencenosulfoniloxi o naftalenosulfoniloxi, ya sea sustituido o no sustituido por un alquilo C1-C7, halógeno y/o nitro.
Anteriormente y en lo sucesivo, por radicales C1-C7 y compuestos se entiende, por ejemplo, aquellos radicales y compuestos que tienen hasta e incluyendo 7, preferiblemente hasta e incluyendo 4 átomos de carbono (átomos-C).
Halógeno es, por ejemplo, un halógeno con un número atómico de 19 a 35, tal como cloro o en particular bromo.
El halógeno-alcanosulfoniloxi C1-C7 es, por ejemplo, un polihalógeno-alcanosulfoniloxi C1-C4, tal como trifluorometanosulfoniloxi.
El alcanosulfoniloxi C1-C7 es, por ejemplo un alcanosulfoniloxi C1-C4, tal como metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, propanosulfoniloxi o butanosulfoniloxi.
El alquenilo C1-C7 puede ser de cadena lineal o ramificada y es por ejemplo un alquenilo C2-C4 correspondiente, tal como alilo.
El alquenosulfoniloxi C1-C7 es, por ejemplo alquenosulfoniloxi C2-C4, tal como etenosulfoniloxi.
El alquilo C1-C7 puede ser de cadena lineal o ramificada y es, por ejemplo, alquilo C1-C7 correspondiente, especialmente alquilo C1-C4, tal como grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario o un grupo pentilo, hexilo o heptilo. El alquilo inferior R2 o R5 es, por ejemplo, metilo o en particular un alquilo C3-C7 ramificado, tal como propilo.
El alcoxi C1-C7 es, por ejemplo, alcoxi C1-C7, preferiblemente alcoxi C1-C4, tal como metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi, butiloxi secundario, butiloxi terciario, pentiloxi o un grupo hexiloxi o heptiloxi.
El hidroxi-alcoxi C1-C7 es, por ejemplo, un hidroxi-alcoxi C2-C4, tal como 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropiloxi o 4hidroxibutiloxi, especialmente 3-hidroxipropiloxi o 4-hidroxibutiloxi.
El alcoxi C1-C7-alcoxi C1-C7 es, por ejemplo, un alcoxi C1-C4-alcoxi C2-C4, tal como 2-metoxi-, 2-etoxi- o 2propiloxietoxi, 3-metoxi- o 3-etoxipropiloxi o 4-metoxibutiloxi, especialmente 3-metoxipropiloxi o 4-metoxibutiloxi.
El fenil alquilo C1-C7 es, por ejemplo, un fenil-alquilo C1-C4, preferiblemente 1-fenil-alquilo C1-C4, tal como bencilo o 1-feniletilo.
Las sales son especialmente sales fenolato de los compuestos de fórmula I, en donde R4 es un hidroxi con bases apropiadas, tales como sales de metales derivadas de metales del grupo Ia, Ib, IIa y IIb de la tabla periódica de los elementos, por ejemplo sales de metales alcalinos, especialmente sales de litio, sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de magnesio o calcio, también las sales de zinc.
La invención se basó en el problema de desarrollo de un método mejorado de obtención de los compuestos de fórmula II
en donde R2, R3 y R7 tienen los significados indicados, y R4 significa un alcoxi C1-C7 - alcoxi inferior, los cuales son intermedios valiosos para la producción de ingredientes activos para medicamentos. Por ejemplo, los compuestos de fórmula II de acuerdo con EP-678503, se utilizan como intermedios preferidos para la producción de compuestos de fórmula
en donde R2, R3, R4 y R7 tienen los significados indicados, R4 significa alcoxi C1-C7 -alcoxi inferior, y R8 significa alquilo C1-C7, cicloalquilo, opcionalmente hidroxi alquilo C1-C7 alifáticamente esterificado o eterificado, opcionalmente N-alcanoilado C1-C7, N-mono- o N,N-dialquilado C1-C7 amino alquilo C1-C7, o amino alquilo C1-C7 10 N,N-disustituido por un alquileno C1-C7, hidroxi-, alcoxi C1-C7- o alcanoiloxi C1-C7 alquileno C1-C7, opcionalmente N’- alcanoilado C1-C7 o N’- alquilado C1-C7 aza alquileno C1-C7, oxa alquileno C1-C7 o opcionalmente S-oxidado tiaalquileno C1-C7; opcionalmente carboxi alquilo C1-C7 esterificado o amidado, opcionalmente dicarboxi alquilo C1-C7 esterificado o amidado, opcionalmente carboxi (hidroxi) alquilo C1-C7 esterificado o amidado, opcionalmente carboxicicloalquilo alquilo C1-C7 esterificado o amidado, ciano alquilo C1-C7, alcanosulfonilo C1-C7 alquilo C1-C7,
15 opcionalmente N-mono- o N,N-di- alquilado C1-C7 tiacarbamoil alquilo C1-C7, opcionalmente N-mono o N,N-di- alquilado C1-C7 sulfamoil alquilo C1-C7; o un radical heteroarilo que se une mediante un átomo de C y opcionalmente se hidrata y/o es oxo-sustituido; o un alquilo C1-C7 que es sustituido por un radical heteroarilo que se une mediante un átomo de C y opcionalmente se hidrata y/o es oxo-sustituido, y sus sales.
Los intermedios de fórmula II, en la actualidad se preparan en una síntesis de cuatro etapas a partir de 2- alcoxi 20 fenoles C1-C7 por un lado y fenilo alaninol por otro lado, de acuerdo con el siguiente esquema.
En una escala técnica, la producción de estos materiales iniciales y su posterior procesamiento a los intermedios II es extremadamente compleja, técnica y, desde un punto de vista seguro, difícil de controlar, y costosa. Por consiguiente existía una necesidad urgente de un proceso alterno mejorado y técnicamente practicable para la
5 producción de compuestos de fórmula II. Berlin et al., Tetrahedron, Vol. 20, No. 11, 1964, 2709-2716, revela procedimientos sintéticos para la condensación de arenediols con fenilo fosfónico dicloruro.
Arnoldi et al., Journal of Agricultural and Food Chemistry, Vol. 34, No. 2, 1986, 339-344, revela varios 2-fenilo benzodioxanos.
Verther et al., Journal of Chemical Engineering Data, American Chemical Society, US, Vol. 9, No. 3, 1964, 403-404, 10 revela la síntesis de 3-hidroxi-4-metoxi butirofenona.
Forrest et al. Canadian Journal of Chemistry, Vol. 52, No. 22, 1974, 3784-3786, revela estudios sobre la división del anillo metileno dioxi de la reacción de Grignard de 3,4-metileno dioxibenzonitrilo.
WO 02/02508 y WO 02/08172 revelan los compuestos farmacéuticamente activos.
La solución al problema de acuerdo con la invención se basa en la consideración de que en lugar de halogenado, es más ventajoso utilizar 2- alcoxi fenoles C1-C7 acilados, que ya contienen parte de la cadena lateral, y se basa en el sorprendente descubrimiento de que la acilación de 2,2’-di alcoxi C1-C7 difenilcarbonatos se lleva a cabo con alta
5 selectividad en posición-p a los alcoxi grupos C1-C7. El proceso de acuerdo con la invención utiliza métodos que se pueden realizar más fácilmente en una escala técnica y son menos problemáticos a partir de un punto de vista seguro y ecológico, que el proceso conocido.
En consecuencia, la presente invención proporciona el objeto de la reivindicación 1 a 6.
La solución, de acuerdo con la invención, al problema de producción de los intermedios II, se clarifica mediante el 10 siguiente esquema de reacción.
En una variación de esta secuencia de reacción, las etapas E y F también se pueden intercambiar mediante la reacción del 1,4-dihalogenbut-2-eno de acuerdo con el esquema de reacción
en primer lugar con la amida quiral y luego con la cetimina quiral que se obtiene de acuerdo con las etapas D+E.
En los esquemas de reacción descritos, R’4 significa hidroxi alcoxi C1-C7, R"4 significa alcoxi C1-C7 alcoxi C1-C7, X1 significa los derivados del grupo imino de una amina primaria quiral que es habitual para el propósito de síntesis estereoselectiva, tal como (S)-1-feniletilamina o (S)-2-amino-1-metoxi-3-fenilpropano, y X2 significa un grupo amino
5 quiral, amido o uretano que es habitual para el propósito de síntesis estereoselectiva, o un grupo de alcohol quiral. Los compuestos que contienen los grupos de esta clase son, por ejemplo, pseudoefedrina, 4(S)-bencil-2-oxooxazolidina, alcanfor sultama, borneol, (S,S)- o (R,R)-2-aminofenilpropanodiol medianamente protegido, mentol, 8fenilmentol, pantolactona y similares.
Además de los compuestos de fórmula I, preparados de acuerdo con la invención, la invención también se relaciona
10 con las etapas A, B, C, D+E, F+G o F’+F’+G y H para su producción, y el proceso completo, que comprende estas etapas, para la producción de los compuestos de fórmula I, en donde R es un grupo de fórmulas Ic y Id, R2 es un alquilo C1-C7 o cicloalquilo, R3 es un alcoxi C1-C7, R4 es un alcoxi C1-C7- alcoxi C1-C7, R5 es un reactivo hidroxilo esterificado como se define en la reivindicación 1, especialmente halógeno, R6 es un azido y R7 es un alquilo C1-C7, alquenilo C1-C7, cicloalquilo o aril-alquilo C1-C7.
15 Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos de fórmula I, para la producción de intermedios de fórmula II, con el fin de producir ingredientes activos para medicamentos, de fórmula III, descritos en EP-678503.
La invención se relaciona principalmente con los compuestos de fórmula I, en donde
R ilustra un grupo de fórmulas la, Ib, Ic o Id,
R1 es un 4-halogenbut-2-enilo,
20 R2 es un alquilo C1-C7 o cicloalquilo de 3- a 8-miembros,
R3 es un alcoxi C1-C7,
R4 ilustra un alcoxi C1-C7- alcoxi C1-C7, o donde R es un grupo de fórmula (Ia), es un hidroxi, hidroxi alcoxi C1-C7 o un grupo de fórmula Ie.
R5 es un halógeno o sulfoniloxi, tal como alcanosulfoniloxi C1-C7, halógeno alcanosulfonilo C1-C7, alcanosulfoniloxi 25 C1-C7;
o benceno sulfoniloxi o naftaleno sulfoniloxi, que es sustituido o no sustituido por un alquilo C1-C7, halógeno y/o nitro.
R6 es un azido y
R7 es un alquilo C1-C7, alquenilo C1-C7, cicloalquilo de 3- a 8-miembros, o fenil alquilo C1-C7, el cual es sustituido o no sustituido en la fracción fenilo por un alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, halógeno y/o nitro, y sus sales, un proceso para
30 su preparación y su uso como intermedios en la producción de ingredientes activos para medicamentos.
La invención preferiblemente se relaciona con los compuestos de fórmula I, en donde
R ilustra un grupo de fórmulas Ia, Ib, Ic o Id,
R1 es un 4-halogenbut-2-enilo,
R2 es un alquilo C3-C7 ramificado, tal como propilo,
35 R3 es un alcoxi C1-C4, tal como metoxi,
R4 es un alcoxi C1-C4-alcoxi C2-C4, tal como 3-metoxipropiloxi, o donde R es un grupo de fórmula (Ia), es un hidroxi, hidroxi-alcoxi C2-C4, tal como 3-hidroxipropiloxi, o un grupo de fórmula Ie,
R5 es un halógeno de números atómicos hasta e incluyendo 35, tal como bromo,
R6 es un azido o amino y
40 R7 es un alquilo C3-C7 ramificado, tal como propilo, y sus sales, un proceso para su preparación y su uso como intermedios en la producción de ingredientes activos para medicamentos.
La invención se relaciona específicamente con los compuestos de fórmula I y sus sales mencionadas en los ejemplos, los procesos para su preparación, y su uso como intermedios de producción de los ingredientes activos para medicamentos.
El proceso de acuerdo con la invención para la preparación de los compuestos de fórmula I, se caracteriza porque
a) con el fin de producir los compuestos de fórmula I, en donde R es un grupo de fórmula Ia, R2 es un alquilo C1-C7 o cicloalquilo, R3 es un alcoxi C1-C7 y R4 es un grupo de fórmula Ie,
un compuesto de fórmula IV
en donde R3 tiene el significado anterior, se condensa con un compuesto de fórmula V
en donde R2 tiene el significado anterior y Y es un grupo hidroxi esterificado reactivo,
b) con el fin de producir un compuesto de fórmula I, en donde R es un grupo de fórmula la, R2 es un alquilo C1-C7 o 15 cicloalquilo, R3 es un alcoxi C1-C7 y R4 es un hidroxi, un compuesto de fórmula VI,
en donde R2 y R3 tienen los significados anteriores, experimenta solvólisis para formar los compuestos correspondientes de fórmula I, en donde R4 es un hidroxi,
c) con el fin de producir un compuesto de fórmula I, en donde R es un grupo de fórmula la, R2 es un alquilo C1-C7 o 20 cicloalquilo, R3 es un alcoxi C1-C7 y R4 es un hidroxi alcoxi C1-C7 R’4, en un compuesto de fórmula VII,
en donde R2 y R3 tienen los significados anteriores, el grupo hidroxi se convierte en hidroxi alcoxi C1-C7 R’4,
d) con el fin de producir un compuesto de fórmula I, en donde R es un grupo de fórmula la, R2 es un alquilo C1-C7 o cicloalquilo, R3 es un alcoxi C1-C7 y R4 es un alcoxi C1-C7- alcoxi C1-C7 R"4, en un compuesto de fórmula VIII,
en donde R2 y R3 tienen los significados anteriores y R’4 es un hidroxi alcoxi C1-C7, el grupo hidroxi alcoxi C1-C7 se convierte en alcoxi C1-C7- alcoxi C1-C7 R"4,
e) con el fin de producir los compuestos de fórmula I, en donde R es un grupo de fórmula Ib, R1 es un 4-halógenobut-2-enilo, R2 es un alquilo C1-C7 o cicloalquilo, R3 es un alcoxi C1-C7 y R4 es un alcoxi C1-C7- alcoxi C1-C7 R"4, un 10 compuesto de fórmula IX
en donde R2, R3 y R"4 tienen los significados anteriores, se hace reaccionar en primer lugar con una amina primaria quiral que es habitual para el propósito de síntesis estereoselectiva, y luego con un 1,4-dihalogen-but-2-eno,
f) con el fin de producir los compuestos de fórmula I, en donde R es un grupo de fórmula Ic, R2 es un alquilo C1-C7 o
15 cicloalquilo, R3 es un alcoxi C1-C7, R4 es un alcoxi C1-C7- alcoxi C1-C7 R"4, R5 es un reactivo hidroxilo esterificado como se define en la reivindicación 1 y R7 es un alquilo C1-C7, alquenilo C1-C7, cicloalquilo o aril-alquilo C1-C7, un compuesto de fórmula X,
en donde R2, R3 y R"4 tienen los significados anteriores, y Hal es halógeno, se hace reaccionar con un compuesto de 20 fórmula XI
en el cual R7 tiene el significado indicado y X2 es un grupo amino quiral, amido o uretano, que es habitual para el propósito de síntesis estereoselectiva, o es un grupo alcohol quiral; o un 1,4-dihalogen-but-2-eno se hace reaccionar en primer lugar con un compuesto de fórmula XI y luego con el producto de reacción de la reacción de un compuesto de fórmula IX
con una amina primaria quiral de fórmula XII, que es habitual para el propósito de síntesis estereoselectiva,
y el producto de reacción de fórmula XIII
se condensa vía intramolecular con lactonización para formar los compuestos correspondientes de fórmula I, en donde R es un grupo de fórmula Ic y R5 es un halógeno, y si se desea, el halógeno R5 se convierte de forma estereoselectiva en otro grupo hidroxi eterificado reactivo R5, y/o
g) con el fin de producir los compuestos de fórmula I, en donde R es un grupo de fórmula Id, R2 es un alquilo C1-C7 o
15 cicloalquilo, R3 es un alcoxi C1-C7, R4 es un alcoxi C1-C7- alcoxi C1-C7 R"4, R6 es un azido y R7 es un alquilo C1-C7, alquenilo C1-C7, cicloalquilo o aril-alquilo C1-C7, en un compuesto de fórmula XIV
en donde R2, R3, R"4 y R7 tienen los significados anteriores, y R5 es un hidroxilo esterificado reactivo como se define en la reivindicación 1, el hidroxi esterificado reactivo R5 se reemplaza de forma estereoespecífica por un azido, y si se desea, un compuesto libre que se obtiene de acuerdo con el método se convierte en una sal, o una sal que se obtiene de acuerdo con el método se convierte en el compuesto libre o en otra sal.
En las sustancias iniciales de fórmula de acuerdo con una variante del proceso a), hidroxi esterificado reactivo significa, por ejemplo, hidroxi que es esterificado con un ácido hidrogenado o un ácido sulfónico orgánico, tal como halógeno, especialmente cloro, o alcano sulfoniloxi inferior opcionalmente halogenado, tal como metano sulfoniloxi o trifluorometano sulfoniloxi. La reacción de los compuestos de fórmulas IV y V se realiza de una manera usual, preferiblemente en la presencia de un agente de condensación ácido, por ejemplo un ácido de Lewis, especialmente tricloruro de aluminio, ventajosamente en un solvente inerte, tal como un hidrocarburo halogenado, tal como cloruro de metileno, si es necesario mientras que se enfría, preferiblemente en un rango de temperatura de aprox. 5°C a aprox. 30°C, por ejemplo a temperatura ambiente.
La solvólisis de los compuestos de fórmula VI, de acuerdo con una variante del proceso b) se realiza mediante procesos de solvólisis convencionales, preferiblemente bajo las condiciones de una hidrólisis básica, por ejemplo mediante el tratamiento con hidróxido de sodio en un alcanol inferior acuoso, tales como mezclas de metanol/agua, ventajosamente con calentamiento, preferiblemente en un rango de temperatura de aprox. 55°C a aprox. 90°C, por ejemplo a temperatura de ebullición.
La conversión del grupo hidroxi R4 en hidroxi alcoxi C1-C7 de acuerdo con una variante del proceso c) puede llevarse a cabo de una manera convencional, por ejemplo mediante la reacción con un monoéster reactivo, tal como un éster de ácido hidrogenado o éster de ácido sulfónico de un alcanodiol C1-C7, tal como un w-hidroxi alquilo C1-C7 haluro, si es necesario en la presencia de un agente de condensación básico, tal como un hidróxido de metal alcalino o metal alcalinotérreo o un carbonato de metal alcalino, ventajosamente en un solvente que es inerte frente a los componentes de la reacción, si es necesario con calentamiento, por ejemplo en un rango de temperatura de aprox. 60°C a aprox. 100°C, preferiblemente mediante la reacción con un w-hidroxi alquilo C1-C7 haluro en la presencia de carbonato de potasio en acetonitrilo hirviendo.
La conversión del grupo hidroxi alcoxi C1-C7 R’4 en alcoxi C1-C7- alcoxi C1-C7 R"4 de acuerdo con una variante del proceso d) puede llevarse a cabo de una manera convencional, por ejemplo mediante la reacción con un reactivo éster de un alcanol C1-C7, tal como los haluros correspondientes, sulfatos o alcano C1-C7 sulfonatos opcionalmente halogenados, tales como metano sulfonatos o trifluorometano sulfonatos, si es necesario en la presencia de un agente de condensación básico, tal como un hidróxido de metal alcalino o metal alcalinotérreo, ventajosamente en un solvente que es inerte frente a los componentes de la reacción, si es necesario con calentamiento, por ejemplo en un rango de temperatura de aprox. 30°C a aprox. 60°C, preferiblemente mediante la reacción con un di-alquilo inferior sulfato en la presencia de hidróxido de potasio en tolueno a aprox. 40°C.
Las aminas apropiadas para la reacción de los compuestos de fórmula IX de acuerdo con una variante del proceso e) son aminas primarias quirales, las cuales son habituales para el propósito de síntesis estereoselectiva, tal como (S)-1-feniletilamina o (S)- 2-amino-1-metoxi-3-fenilpropano. La reacción de los compuestos de fórmula IX, en primer lugar con una amina primaria quiral y luego con un 1,4-dihalobut-2-eno, preferiblemente se lleva a cabo en una reacción en un solo tubo sin aislamiento de los intermedios en un solvente que sea apropiado para ambas etapas, tales como un solvente que forma una mezcla azeotrópica con agua, por ejemplo benceno o preferiblemente tolueno, si es necesario la adición de otro o varios otros solventes, y en la segunda etapa la adición de un agente de condensación básico, tal como un derivado de amida de metal alcalino, tal como una amida N,N-bis(tri- alquilo C1C7-silil)-metal alcalino, así como una amida terciaria o lactama. Preferiblemente, una solución del compuesto de fórmula IX y la amina quiral se calienta en tolueno, en primer lugar mientras que se destila el agua de reacción, por ejemplo en un separador de agua, luego la concentración a aproximadamente dos tercios a la mitad, a continuación el agente de condensación básico se adiciona, por ejemplo una solución de una N,N-bis(tri- alquilo C1-C7-silil)- amida de metal alcalino, preferiblemente la N,N-bis(trimetilsilil)- amida de litio, en un solvente como el éter, tal como tetrahidrofurano, y si es necesario, se adiciona una amida terciaria o lactama, por ejemplo dimetilpropileno urea, luego una solución de 1,4-dihalobut-2-eno se adiciona mientras que se enfría, por ejemplo en un rango de temperatura de aprox. -10°C a aprox. +10°C, y se calienta a temperatura ambiente, y se realiza el tratamiento final bajo condiciones ligeramente ácidas.
En la reacción con los compuestos de fórmula X o 1,4-dihalobut-2-enos de acuerdo con una variante del proceso f), los compuestos de fórmula XI apropiados son, por ejemplo, aquellos en los cuales X2 significa un grupo amino quiral, amido, uretano o alcohol. Los compuestos que contienen los grupos de esta clase son, por ejemplo, aminas quirales, amidas, uretanos y alcoholes, los cuales son habituales para el propósito de síntesis estereoselectiva, por ejemplo pseudoefedrina, 4(S)-bencil-2-oxo-oxazolidina, alcanfor sultama, borneol, (S,S)- medianamente protegido o (R,R)-2aminofenilpropanodiol, mentol, 8-fenilmentol, pantolactona y similares.
La reacción de los compuestos de fórmulas X y XI, del mismo modo que la reacción de 1,4-dihalo-but-2-enos y los compuestos de fórmula XI, preferiblemente tiene lugar en la presencia de un agente de condensación básico, por ejemplo un derivado de amida de metal alcalino, tal como una N,N-bis-(tri- alquilo C1-C7 -silil)- amida de metal alcalino, por ejemplo N,N-bis-(trimetilsilil)-amida de litio, así como una amida terciaria o lactama, ventajosamente en un solvente que es inerte frente a los componentes de la reacción, tal como tolueno, si es necesario mientras que se enfría, por ejemplo en un rango de temperatura de aprox. -10°C a aprox. +10°C, en un solvente como el éter, tal
5 como tetrahidrofurano, se adiciona una solución del 1,4-dihalo-but-2-eno mientras que se enfría, por ejemplo en un rango de temperatura de aprox. -10°C a aprox. +10°C y un tratamiento final bajo condiciones ligeramente ácidas, y un calentamiento a temperatura ambiente y tratamiento final bajo condiciones ligeramente ácidas.
Las aminas apropiadas para la reacción de los compuestos de fórmula IX son, por ejemplo, aminas primarias quirales las cuales son habituales para el propósito de síntesis estereoselectiva, tal como (S)-1-feniletilamina o (S)-2
10 amino-1-metoxi-3-fenilpropano.
La reacción de los compuestos de fórmula IX, en primer lugar con una amina primaria quiral y luego con un intermedio formado por la reacción de un 1,4-dihalobut-2-eno con un compuesto de fórmula XI, preferiblemente se lleva a cabo en una reacción en un tubo solo sin aislamiento de los intermedios en un solvente que es apropiado para ambas etapas, tal como un solvente que forma una mezcla azeotrópica con agua, por ejemplo benceno o 15 preferiblemente tolueno, si es necesario la adición de otro o varios otros solventes, y en la segunda etapa la adición de un agente de condensación básico, tal como un derivado de amida de metal alcalino, tal como una N,N-bis(trialquilo C1-C7-silil)-amida de metal alcalino, así como una amida terciaria o lactama. Preferiblemente, una solución del compuesto de fórmula IX y la amina quiral de fórmula XII se calienta en tolueno, en primer lugar mientras que se destila el agua de reacción, por ejemplo en un separador de agua, luego la concentración a aproximadamente dos 20 tercios a la mitad, se adiciona el agente de condensación básico, por ejemplo una solución de una N,N-bis(tri- alquilo C1-C7-silil)-amida de metal alcalino, preferiblemente N,N-bis(trimetilsilil)-amida de litio, en un solvente como el éter, tal como tetrahidrofurano, y si es necesario, se adiciona una amida terciaria o lactama, por ejemplo dimetilpropileno urea, a continuación una solución del intermedio formado por la reacción de un 1,4-dihalobut-2-eno con un compuesto de fórmula XI se adiciona mientras que se enfría, por ejemplo en un rango de temperatura de aprox. -10°
25 a aprox. +10°C, se calienta a temperatura ambiente, y se realiza el tratamiento final bajo condiciones ligeramente ácidas.
La condensación intramolecular de los compuestos de fórmula XIII con lactonización se lleva a cabo, por ejemplo, mediante el tratamiento con un agente de halogenación, tal como una imida de ácido N-halo-dicarboxílico, por ejemplo N-bromosuccinimida, ventajosamente en un sistema de solvente de dos fases, tal como
30 diclorometano/agua. El intercambio etereoselectivo de halógeno R5 en otro grupo hidroxi eterificado reactivo como se define en la reivindicación 1, R5 se puede realizar de una manera convencional.
El reemplazo estereoselectivo del halógeno R5 con azido de acuerdo con una variante del proceso g) se realiza de una manera usual, por ejemplo mediante la reacción con un metal o azida de amonio, por ejemplo con azida de sodio, preferiblemente en la presencia de una base de nitrógeno cuaternaria, tal como una amina alifática
35 cuaternaria, por ejemplo cloruro de N,N,N-tricapril-N-metilamonio, si es necesario mientras que se calienta, por ejemplo en un rango de temperatura de aprox. 50°C a aprox. 100°C, ventajosamente en un sistema de solvente de dos fases, tal como tolueno/agua.
De acuerdo con el uso previsto de los compuestos de fórmula I preparados de acuerdo con la invención, otro objeto de la invención es un proceso para la producción de los compuestos de fórmula II
en donde R2, R3, R4 y R7 tienen los significados indicados, y sus sales. Este se caracteriza porque
h) un compuesto de fórmula I, en donde R es un grupo de fórmula Id, R2 es un alquilo C1-C7 o cicloalquilo, R3 es un alcoxi C1-C7, R4 es un alcoxi C1-C7- alcoxi C1-C7, R6 es un azido y R7 es un alquilo C1-C7, alquenilo C1-C7, cicloalquilo o aril-alquilo C1-C7, el grupo azido R6 se reduce a amino, y en el mismo tiempo o posteriormente, el 45 grupo benzoilo se reduce al grupo benzilo correspondiente, por ejemplo por hidrogenación catalítica, por ejemplo en la presencia de un catalizador de paladio, tal como paladio sobre carbón, a presión normal y a temperatura
ambiente, ventajosamente en un alcanol C1-C7, tal como etanol, especialmente en una mezcla con un amino-alcanol alifático, tal como etanolamina.
Las sales de los compuestos de fórmula I y II, que se pueden obtener por el proceso, se pueden convertir de una manera conocida en los compuestos libres. Por ejemplo, las sales de los compuestos de fórmula II, se pueden convertir mediante el tratamiento con una base, tal como un hidróxido de metal alcalino, un metal carbonato o hidrógeno carbonato, o amoníaco, o con otra base formadora de sal mencionada inicialmente, o con un ácido, tal como un mineral ácido, por ejemplo ácido clorhídrico, o con otro ácido formador de sal mencionado inicialmente.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención; las temperaturas se indican en grados Celsius, y las presiones en mbar.
Ejemplo 1: Bis-(3-isovaleroil-6-metoxi-fenilo)-carbonato
7.2 g de isovaleroil cloruro se disuelven en 30 ml de cloruro de metileno y se mezcla con 10.6 g de cloruro de aluminio libre de agua. A continuación, se adiciona un total de 5.5 g de carbonato de guayacol en porciones, por lo cual la temperatura de reacción se mantiene a 20°, si es necesario por enfriamiento. La mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, se vierte sobre hielo, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica separada, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación y se cristaliza en tolueno. se obtiene un 86% teórico del compuesto base, con un m.p. de 120-122°.
Ejemplo 2: 1-(3-hidroxi-4-metoxi-fenilo)-3-metil-butan-1-ona
Una solución de 7.0 g de bis-(3-isovaleroil-6-metoxifenil)carbonato en 20 ml de metanol se mezcla con 7 ml de solución al 30% de hidróxido de sodio y se calienta a reflujo mientras que se agita durante 1½ horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se mezcla con 50 ml de agua, acidificada ligeramente con ácido acético, se extrae con tolueno y se evapora a sequedad. El residuo, que es oleoso en un primer momento, se cristaliza en reposo. se obtiene un 97% teórico del compuesto base, con un m.p. de 51-53°.
Ejemplo 3: 1-[3-(3-hidroxipropiloxi)-4-metoxi-fenilo]-3-metil-butan-1-ona
55 g de carbonato de potasio y 30 ml de 3-cloro-1-propanol se adicionan a una solución de 55 g de 1-(3-hidroxi-4metoxi-fenilo)-3-metil-butan-1-ona en 250 ml de acetonitrilo, y se agita a reflujo durante 20 horas. La suspensión se filtra y se concentra por evaporación. Se obtienen 81 g del compuesto base como el residuo de evaporación. Este se cristaliza con enfriamiento, m.p. 38-40°C.
Ejemplo 4: 1-[4-metoxi 3-(3-metoxipropiloxi)-fenilo]-3-metil-butan-1-ona
40 g de hidróxido de potasio en polvo y 30 ml de dimetil sulfato, se adicionan a 22-26°C a una solución de 50 g de 1(3-(3-hidroxipropiloxi)-4-metoxi-fenilo]-3-metil-butan-1-ona en 150 ml de tolueno. La mezcla se agita durante 8 horas a 40°C. A continuación, se adicionan 150 ml de agua, y se continúa la agitación por otras 12 horas a temperatura ambiente. El solvente orgánico se separa y concentra, y el residuo se destila con un vacío alto (220°C, 0.05 torr), se obtienen 41 g como un aceite. La producción total de los ejemplos 3 y 4 es un 90% teórico.
Ejemplo 5: trans-1-bromo-6-[4-metoxi-3-(3-metoxipropiloxi)-fenilo]-5-(S)-isopropil-hex-2-en-6-ona
Una solución de 15.8 g de 1-[4-metoxi-3-(3-metoxipropiloxi)-fenilo]-3-metil-butan-1-ona y 9.3 g de (S)-(-)-2-amino-1metoxi-3-fenilpropano en 100 ml de tolueno se hierve, al mismo tiempo se retira el agua hasta que aprox. 1 ml de agua se ha retirado. Aproximadamente 60 ml de tolueno se destilan completamente. A la solución remanente de la imina de 1-[4-metoxi-3-(3-metoxipropiloxi)- fenilo]-3-metil-butan-1-ona se le adicionan a 0°C, en primer lugar 63 ml de una solución 1-molar de bis-trimetilsilil amida de litio en tetrahidrofurano seco y después 15.2 g de dimetilpropileno urea. La solución obtenida se adiciona gota a gota a 0°C, a una solución de 16 g de trans 1,4dibromobut-2-eno en 26 ml de tolueno. Después de agitar, la mezcla se acidifica con ácido clorhídrico diluido, se separa, y la solución orgánica se concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía en una columna de silica gel (eluyente: hexano/acetato de etilo 85:15).
Ejemplo 6: trans-1-bromo-6-[4-(S)-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il]-(S)-isopropil-hex-2-en-6-ona
A una solución de 5.6 g de N-isovaleroil-(S)-4-bencil-oxazolidin-2-ona en 12 ml de tolueno se le adicionan, a 0°C, en primer lugar 23.5 ml de una solución 1-molar de bis-trimetilsilil-amida de litio en tetrahidrofurano, luego 5.7 g de dimetilpropileno urea. La solución obtenida se adiciona gota a gota a 0°C, a una solución de 6 g de trans -1,4dibromobut-2-eno en 10 ml de tolueno. Después de agitar, la mezcla se acidifica con ácido clorhídrico diluido, se separa, y la solución orgánica se concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía en una columna de silica gel (eluyente: hexano/acetato de etilo 85:15).
Ejemplo 7: trans-1-[4-(S)-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il1-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropiloxi)-fenilo]-2(S)-7(S)- diisopropil-oct-4-en-1,8-diona
Una solución de 5.6 g de 1-[4-metoxi-3-(3-metoxipropiloxi)-fenilo]-3-metil-butan-1-ona y 3.3 g de (S)-(-)-2-amino-1metoxi-3-fenilpropano en 30 ml de tolueno se hierve, al mismo tiempo se retira el agua hasta que aprox. 0.3 ml de agua se han retirado. Aproximadamente 20 ml de tolueno se destilan completamente. A la solución remanente de la imina de 1-[4-metoxi-3-(3-metoxipropiloxi)-fenilo]-3-metil-butan-1-ona, se le adicionan a 0 °C en primer lugar 23.5 ml de una solución 1-molar de bis-trimetilsilil amida de litio en tetrahidrofurano y después 5.7 g de dimetilpropileno urea. La solución obtenida se adiciona gota a gota a 0°C, a una solución de 8 g de trans-1-bromo-6-[4-(S)-bencil-2-oxooxazolidin-3-il]-5-(S)-isopropil-hex-2-en-6-ona en 10 ml de tolueno. Después de agitar, la mezcla se acidifica con ácido clorhídrico diluido, se separa, y la solución orgánica se concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía en una columna de silica gel (eluyente: hexano/acetato de etilo 85:15).
Ejemplo 8: trans-1-[4-(S)-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il]-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropiloxil-fenilo]-2(S)-7(S)diisopropil-oct-4-en-1,8-diona
A una solución de 5.6 g de N-isovaleroil-(S)-4-bencil-oxazolidin-2-ona en 12 ml de tolueno se le adicionan, a 0°C, en primer lugar 23.5 ml de una solución 1-molar de bis-trimetilsilil-amida de litio en tetrahidrofurano, después 5.7 g de dimetilpropileno urea. La solución obtenida se adiciona gota a gota a 0°C, a una solución de 8 g de trans-1-bromo-6[4-metoxi-3-(3-metoxipropiloxi)-fenilo]-5-(S)-isopropil-hex-2-en-6-ona en 10 ml de tolueno. Después de agitar, la mezcla se acidifica con ácido clorhídrico diluido, se separa, y la solución orgánica se concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía en una columna de silica gel (eluyente: hexano/acetato de etilo 85:15).
Ejemplo 9: 3(S)-isopropil-5(S)-{1(R)-bromo-3(S)-isopropil-4-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)fenilo]-4-oxobutil}tetrahidrofurano-2-ona
3.6 g de N-bromosuccinimida se adicionan a temperatura ambiente a una solución de 11 g de trans-1-[4-(S)-bencil-2oxo-oxazolidin-3-il]-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropiloxi)-fenilo]-2(S)-7(S)-diisopropil-oct-4-en-1,8-diona en 50 ml de cloruro de metileno y 50 ml de agua. La mezcla se agita durante 2 horas, a continuación la fase orgánica se separa y concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía en una columna de silica gel (eluyente: hexano/acetato de etilo 85:15).
Ejemplo 10: 3(S)-Isopropil-5(S)-{1(S)-azido-3(S)-isopropil-4-[4-metoxi-3-(3-metoxipropiloxil-fenilo]-4-oxobutil}tetrahidrofurano-2-ona
Una mezcla bien agitada de 25 g de 3(S)-isopropil-5(S)-{1(R)-bromo-3(S)-isopropil-4-[4-metoxi-3-(3-metoxipropiloxi)fenilo]-4-oxo-butil}-tetrahidrofurano-2-ona, 12.5g de azida de sodio, 260 ml de tolueno, 1.1 g de N-metil-N, N,Ntricapril-amonio cloruro y 38 ml de agua se mantienen a 75°C durante 40 horas. A continuación, la mezcla se enfría a 20°C, la solución orgánica se separa, se lava con una solución acuosa de nitrato de sodio y ácido acético, y se concentra.
Ejemplo 11: 3(S)-Isopropil-5(S)-{1(S)-amino-3(S)-isopropil-4-[4-metoxi-3-(3-metoxipropiloxi)-fenilo]butil}tetrahidrofurano-2-ona
Una solución de 11 g de 3(S)-isopropil-5(S)-{1(S)-azido-3(S)-isopropil-4-[4-metoxi-3-(3-metoxipropiloxi)-fenilo]-4-oxobutil}-tetrahidrofurano-2-ona y 1.2 ml de etanolamina en 670 ml de etanol, se hidrogena durante 24 horas a temperatura ambiente y a una presión normal, en la presencia de 11 g de paladio sobre carbón activado (10%). Después de filtrar el catalizador, la mezcla se concentra y el residuo se somete a partición entre solución acuosa de hidrógenocarbonato de sodio y tolueno. Después de concentrar el tolueno, se obtiene el producto como una resina incolora.

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Los compuestos de fórmula I
    en donde R es un grupo de fórmulas Ia, Ib, Ic o Id
    R1 es un 4-halogenbut-2-enilo, R2 es un alquilo C1-C7 o cicloalquilo, R3 es un alcoxi C1-C7,
    10 R4 es un alcoxi C1-C7-alcoxi C1-C7, o donde R es un grupo de fórmula (Ia), es un hidroxi, hidroxi alcoxi C1-C7 o un grupo de fórmula Ie
    R5 es un hidroxilo esterificado, reactivo, R6 es un azido y
    15 R7 es un alquilo C1-C7, alquenilo C1-C7, cicloalquilo o aril-alquilo C1-C7, y sus sales, en donde el hidroxilo esterificado reactivo se selecciona del grupo que consiste de halógeno o alcanosulfoniloxi C1-C7, halógeno-alcanosulfonilo C1-C7; o bencenosulfoniloxi o naftalenosulfoniloxi ya sea sustituido
    o no sustituido por un alquilo C1-C7, halógeno y/o nitro.
  2. 2. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
    R es un grupo de fórmulas la, Ib, Ic o Id, R1 es un 4-halogenbut-2-enilo, R2 es un alquilo C1-C7 o cicloalquilo de 3- a 8-miembros, R3 es un alcoxi C1-C7, R4 es un alcoxi C1-C7-alcoxi C1-C7, o donde R es un grupo de fórmula (Ia), es un hidroxi, hidroxi-alcoxi C1-C7 o un
    grupo de fórmula Ie,
    R5 es un halógeno o alcanosulfoniloxi C1-C7, halógeno-alcanosulfonilo C1-C7; o benceno sulfoniloxi o naftaleno sulfoniloxi, el cual es sustituido o no sustituido por un alquilo C1-C7, halógeno y/o nitro. R6 es un azido y R7 es un alquilo C1-C7, alquenilo C1-C7, cicloalquilo de 3-a 8-miembros, o fenil- alquilo C1-C7 que es sustituido o no
    sustituido en la fracción fenilo por un alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, halógeno y/o nitro, y sus sales.
  3. 3.
    Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R es un grupo de fórmulas Ia, Ib, Ic o Id, R1 es un 4-halogenbut-2-enilo, R2 es un alquilo C3-C7 ramificado, tal como propilo, R3 es un alcoxi C1-C4, tal como metoxi, R4 es un alcoxi C1-C4-alcoxi C2-C4, tal como 3-metoxipropiloxi, o donde R es un grupo de fórmula (Ia), es un hidroxi,
    hidroxi-alcoxi C2-C4, tal como 3-hidroxipropiloxi, o un grupo de fórmula Ie, R5 es un halógeno de números atómicos hasta e incluyendo 35, tal como bromo, R6 es un azido o amino y R7 es un alquilo C3-C7 ramificado, tal como propilo, y sus sales.
  4. 4.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de Bis-(3-isovaleroil-6-metoxi-fenil)-carbonato; 1-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-3-metil-butan-1-ona; 1-[3-(3-hidroxipropiloxi)-4-metoxi-fenilo]-3-metil-butan-1-ona 1-[4-metoxi 3-(3-metoxipropiloxi)-fenil]-3-metil-butan-1-ona; trans-1-bromo-6-[4-metoxi-3-(3-metoxipropiloxi)-fenilo]-5-(S)-isopropil-hex-2-en-6-ona; 3(S)-isopropil-5(S)-{1(R)-bromo-3(S)-isopropil-4-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)fenil]-4-oxo-butil}-tetrahidrofurano-2
    ona y 3(S)-isopropil-5(S)-{1(S)-azido-3(S)-isopropil-4-[4-metoxi-3-(3-metoxipropiloxi)fenil]-4-oxo-butil}-tetrahidrofurano-2ona.
  5. 5.
    Método de producción de los compuestos de fórmula I
    en donde R es un grupo de fórmulas la, Ib, Ic o Id
    R1 es un 4-halogenbut-2-enilo, R2 es un alquilo C1-C7 o cicloalquilo, R3 es un alcoxi C1-C7, R4 es un alcoxi C1-C7-alcoxi C1-C7, o donde R es un grupo de fórmula (Ia), es un hidroxi, hidroxi-alcoxi C1-C7 o un
    grupo de fórmula Ie
    R5 es un hidroxilo esterificado reactivo, como se define en la reivindicación 1, R6 es un azido y R7 es un alquilo C1-C7, alquenilo C1-C7, cicloalquilo o aril-alquilo C1-C7, y sus sales, caracterizado porque
    15 a) con el fin de producir los compuestos de fórmula I, en donde R es un grupo de fórmula Ia, R2 es un alquilo C1-C7 o cicloalquilo, R3 es un alcoxi C1-C7 y R4 es un grupo de fórmula Ie, un compuesto de fórmula IV
    en donde R3 tiene el significado anterior, se condensa con un compuesto de fórmula V
    en donde R2 tiene el significado anterior y Y es un grupo hidroxi esterificado reactivo,
    b) con el fin de producir un compuesto de fórmula I, en donde R es un grupo de fórmula la, R2 es un alquilo C1-C7 o cicloalquilo, R3 es un alcoxi C1-C7 y R4 es un hidroxi, un compuesto de fórmula VI,
    en donde R2 y R3 tienen los significados anteriores, experimenta solvólisis para formar los compuestos correspondientes de fórmula I, en donde R4 es un hidroxi,
    10 c) con el fin de producir un compuesto de fórmula I, en donde R es un grupo de fórmula Ia, R2 es un alquilo C1-C7 o cicloalquilo, R3 es un alcoxi C1-C7 y R4 es un hidroxi alcoxi C1-C7 R’4, en un compuesto de fórmula VII,
    en donde R2 y R3 tienen los significados anteriores, el grupo hidroxi se convierte en hidroxi alcoxi C1-C7 R’4,
    d) con el fin de producir un compuesto de fórmula I, en donde R es un grupo de fórmula la, R2 es un alquilo C1-C7 o 15 cicloalquilo, R3 es un alcoxi C1-C7 y R4 es un alcoxi C1-C7-alcoxi C1-C7 R"4, en un
    compuesto de fórmula VIII, en donde R2 y R3 tienen los significados anteriores y R’4 es un hidroxi alcoxi C1-C7, el grupo hidroxi alcoxi C1-C7 se convierte en alcoxi C1-C7-alcoxi C1-C7 R"4,
    e) con el fin de producir los compuestos de fórmula I, en donde R es un grupo de fórmula Ib, R1 es un 4-halogen-but2-enilo, R2 es un alquilo C1-C7 o cicloalquilo, R3 es un alcoxi C1-C7 y R4 es un alcoxi C1-C7-alcoxi C1-C7 R"4, un compuesto de fórmula IX
    en donde R2, R3 y R"4 tienen los significados anteriores, se hace reaccionar en primer lugar con una amina primaria quiral que es habitual para el propósito de síntesis estereoselectiva, y luego con un 1,4-dihalogen-but-2-eno,
    10 f) con el fin de producir los compuestos de fórmula I, en donde R es un grupo de fórmula Ic, R2 es un alquilo C1-C7 o cicloalquilo, R3 es un alcoxi C1-C7, R4 es un alcoxi C1-C7-alcoxi C1-C7 R"4, R5 es un hidroxi esterificado reactivo y R7 es un alquilo C1-C7, alquenilo C1-C7, cicloalquilo o aril-alquilo C1-C7,
    un compuesto de fórmula X,
    15 en donde R2, R3 y R"4 tienen los significados anteriores, y Hal es un halógeno, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula XI
    en el cual R7 tiene el significado indicado y X2 es un grupo amino quiral, amido o uretano que es habitual para el propósito de síntesis estereoselectiva, o es un grupo alcohol quiral; o un 1,4-dihalogen-but-2-eno se hace reaccionar 20 en primer lugar con un compuesto de fórmula XI y luego con el producto de reacción a partir de la reacción de un compuesto de fórmula IX
    con una amina primaria quiral de fórmula XII, que es habitual para el propósito de síntesis estereoselectiva,
    y el producto de reacción de fórmula XIII
    se condensa vía intramolecular con lactonización para formar los compuestos correspondientes de fórmula I, en donde R es un grupo de fórmula Ic y R5 es un halógeno, y si se desea, halógeno R5 se convierte de forma estereoselectiva en otro grupo hidroxi eterificado reactivo R5, y/o
    g) con el fin de producir los compuestos de fórmula I, en donde R es un grupo de fórmula Id, R2 es un alquilo C1-C7 o
    10 cicloalquilo, R3 es un alcoxi C1-C7, R4 es un alcoxi C1-C7-alcoxi C1-C7 R"4, R6 es un azido y R7 es un alquilo C1-C7, alquenilo C1-C7, cicloalquilo o aril-alquilo C1-C7, en un compuesto de fórmula XIV
    en donde R2, R3, R"4 y R7 tienen los significados anteriores, y R5 es un hidroxilo esterificado reactivo, como se define en la reivindicación 1, hidroxi esterificado reactivo R5 se reemplaza de forma estereoespecífica por un azido, y si se 15 desea, un compuesto libre que se obtiene de acuerdo con el método, se convierte en una sal, o una sal que se obtiene de acuerdo con el método, se convierte en el compuesto libre o en otra sal.
  6. 6. Método de producción de los compuestos de fórmula II
    en donde R2 es un alquilo C1-C7 o cicloalquilo, R3 es un alcoxi C1-C7, R4 es un alcoxi C1-C7 -alcoxi C1-C7 y R7 es un alquilo C1-C7, alquenilo C1-C7, cicloalquilo o aril-alquilo C1-C7, caracterizado porque a) un compuesto de fórmula IV,
    en donde R3 tiene el significado anterior, se condensa con un compuesto de fórmula V
    en donde R2 tiene el significado anterior y Y es un grupo hidroxi esterificado reactivo, b) en el compuesto obtenido de fórmula VI
    en donde R2 y R3 tienen los significados anteriores, experimenta solvólisis para formar los compuestos correspondientes de fórmula I, en donde R4 es un hidroxi,
    c) en los compuestos obtenidos de fórmula VII
    en donde R2 y R3 tienen los significados anteriores, el grupo hidroxi se convierte en hidroxi alcoxi C1-C7 R’4, d) en los compuestos obtenidos de fórmula VIII
    en donde R2 y R3 tienen los significados anteriores y R’4 es un hidroxi alcoxi C1-C7, el grupo hidroxi alcoxi C1-C7 se 10 convierte en alcoxi C1-C7 -alcoxi C1-C7 R"4,
    e) el compuesto obtenido de fórmula IX
    en donde R2, R3 y R"4 tienen los significados anteriores, se hace reaccionar en primer lugar con una amina primaria quiral que es habitual para el propósito de síntesis estereoselectiva, y luego con un 1,4-dihalogen-but-2-eno,
    15 f) el compuesto obtenido de fórmula X en donde R2, R3 y R"4 tienen los significados anteriores, y Hal es halógeno, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula XI
    en el cual R7 tiene el significado indicado y X2 es un grupo amino quiral, amido o uretano que es habitual para el propósito de síntesis estereoselectiva, o es un grupo alcohol quiral; o un 1,4-dihalogen-but-2-eno se hace reaccionar en primer lugar con un compuesto de fórmula XI y luego con el producto de reacción de la reacción de un compuesto de fórmula IX
    10 con una amina primaria quiral de fórmula XII, que es habitual para el propósito de síntesis estereoselectiva,
    y el producto de reacción de fórmula XIII
    se condensa vía intramolecular con lactonización para formar los compuestos correspondientes de fórmula I, en 15 donde R es un grupo de fórmula Ic y R5 es un halógeno, y si se desea, el halógeno se convierte de forma estereoselectiva en otro grupo hidroxi eterificado reactivo R5 como se define en la reivindicación 1,
    g) en el compuesto obtenido de fórmula XIV en donde R2, R3, R"4 y R7 tienen los significados anteriores, y R5 es un reactivo hidroxilo esterificado como se define en la reivindicación 1, hidroxi esterificado reactivo R5 se reemplaza de forma estereoespecífica por un azido, y
    h) en un compuesto de fórmula I, en donde R es un grupo de fórmula Id, R2 es un alquilo C1-C7 o cicloalquilo, R3 es un alcoxi C1-C7, R4 es un alcoxi C1-C7-alcoxi C1-C7, R6 es un azido y R7 es un alquilo C1-C7, alquenilo C1-C7, cicloalquilo o aril-alquilo C1-C7, el grupo azido R6 se reduce a amino, y en el mismo tiempo o posteriormente, el grupo benzoil se reduce al grupo benzilo correspondiente, y si se desea, un compuesto libre que se obtiene de acuerdo con el método se convierte en una sal, o una sal que se obtiene de acuerdo con el método se convierte en el compuesto libre o en otra sal.
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