JPH02133A - ノルエフェドリン誘導体および光学活性な第２アルコールの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 童１上Ω■朋分立 本発明は、新規なノルエフェドリン誘導体およびこれを
触媒とする光学活性第２アルコールの不斉合成法に関す
る。

従来の技術 近年、キラルな触媒を用いたジアルキル亜鉛とアルデヒ
ドの付加反応による光学活性第２アルコールの不斉合成
に関する研究が注目されている。

Ｐ、Ａ、チャロナーらはＮ−アルキルエフェドリンを触
媒とする例を報告しているが、脂肪族アルデヒトのアル
キル化では生成物はラセミ体（不斉収率０％）である（
Ｐ、Ａ、Ｃｈａｌｏｎｅｒ、　Ｓ、Ａ、Ｒ，Ｐｅｒｅｒ
ａ。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　１９８７．３
０１３−３０１４）　ｏ野依らは、ジメチルアミノイソ
ボルネオールを触媒としているが（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ
、Ｓｅｃ、　１０８．　６０７１（１９８６））、脂肪
族アルデヒドに対してはアルキル化の不斉収率は低く、
ヘプタナールのエチル化では不斉収率が６１％程度であ
る。また、ロイシノール（Ｔｅｔｒａ−ｈｅｄｒｏｎ　
Ｌｅｔｔ、、　２５．２８２３（１９８４））、　　シ
ンコナアルカロイド（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、＋　５２
．１３５（１９８７））、高分子担持のアミノアルコー
ル（ジアルキルアミノイソボルネオールまたはエフェド
リン）　（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　。

５２、４１４０（１９８７））を用いる方法はいずれの
場合も芳香族アルデヒドを用いた反応は開示しているも
のの脂肪族アルデヒドを用いて光学活性な第２アルコー
ルを合成する方法については何ら開示していない。また
、触媒反応ではなく、不斉源を化学量論的に用いる方法
として、開山らは不斉ジアミノアルコールを用いてイソ
ブチルアルデヒドにブチルリチウムを不斉付加させ、８
０％ｅ、ｅ、で合成した例を報告している（Ｊ、　Ａｍ
、　Ｃｈｅｍ、　１０１　、１４５５　（１９７９）　
）。

脂肪族アルデヒドを用いて得られる光学活性な第２アル
コールは医薬品、香料、不斉合成に用いられる原料とし
て有用であり、脂肪族アルデヒドを用いて不斉収率を向
上させることが望まれている。

が　決しようとする　　占 脂肪族アルデヒドを用いて触媒反応により高い不斉収率
を得る方法は開発されていない。又触媒反応を用いない
方法は不斉源に不斉ジアミノアルコールのような原料を
化学量論以上大量に使用せねばならなかった。

５題占を解決するための　段 本発明者は上記問題点を解決すべく鋭意研究した結果、
脂肪族アルデヒドを用いて触媒反応により高い収率を得
、かつ不斉源を触媒量のみで済ます方法を開発し本発明
を完成させた。

本発明は脂肪族アルデヒドにジアルキル亜鉛をノルエフ
ェドリン誘導体を触媒として不斉付加させることを特徴
とする光学活性な第２アルコールの製造方法に関する。

すなわち本発明は、 １）下記一般式（１１ （式中、Ｒｏ及びＲ１は直鎖または分岐を有する炭素数
２〜８のアルキル基を表わし、これらのアルキル基は閉
環していてもよく、又はＲ０若しくはＲ１のいずれか一
方がスチレン樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂であ
ってもよい。）又はその鏡像体で示されるノルエフェド
リン誘導体及び２）脂肪族アルデヒドにジアルキル亜鉛
を、般式（１） （式中、Ｒｏ及びＲ１は前記した意義を有する。）又は
その鏡像体で示されるノルエフェドリン誘導体を触媒と
して不斉付加させることを特徴とする光学活性な第２ア
ルコールの製造方法である。

本発明のノルエフェドリン（一般式（１））又はその鏡
像体は、ノルエフェドリン誘導体を炭酸ナトリウムのよ
うな塩基の存在下でヨウ化アルキルと反応させることに
より合成できる。反応は有機溶媒の還流下で行う。用い
られる有機溶媒としてはメチルアルコール、エチルアル
コール、プロピルアルコール、ブチルアルコールなどの
アルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ランなどのエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、キシ
レンなどの芳香族系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、ペンタ
ンなどの炭化水素系溶媒の他、２−ピロリドン、ジメチ
ルホルムアミド、ジオキサン、ジメチルスルホキシド又
はアセトンなどの各種溶媒が挙げられる。ノルエフェド
リンは、単独または塩酸塩の形態で（＋）体および（−
）体ともに市販されており、両者を使い分けることによ
り、（＋）体または（−）体の所望の光学活性第２アル
コールを合成できる。

すなわち、本発明によれば、一般式（１１又はその鏡像
体で示されるノルエフェドリン誘導体を触媒として用い
ることにより、アルデヒド化合物（−般式（２））とジ
アルキル亜鉛（一般式（３））との不斉付加反応によっ
て光学活性第２アルコール化合物（一般式（４））を高
い光学純度と収率で得ることができる。

＋２１　　　　　　（３） Ｈ０Ｈ （Ｓ）　−（４１ 一般式（２）中、Ｒ２は炭素数１〜２０の直鎖、分岐又
は環状構造を有するアルキル基を、一般式（３）中のＲ
３は炭素数１〜１５の直鎖、分岐又は環状構造を有する
アルキル基を、それぞれ表わす。

得られた光学活性第二アルコール化合物（一般式（４）
）の立体を表示する（Ｓ）又は（Ｒ）については（Ｒ）
、　（Ｓ）表示法の順位別でアルデヒド化合物（−般式
（２））のＲ２がジアルキル亜鉛化合物（一般式（３）
）のＲ３よりも優先される場合であり、逆にＲ３がＲ２
よりも優先する場合は光学活性第二アルコール化合物（
一般式（４））の立体を表示する（Ｓ）および（Ｒ）は
入れ代わる。

不斉付加反応は、脂肪族アルデヒドと触媒を溶媒、例え
ば、ｎ−ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、オクタン、シ
クロヘキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドおよびこれらの混合溶媒に溶解して行
なう。

次いで、この溶液にジアルキル亜鉛のトルエン、テトラ
ヒドロフラン又はｎ−ヘキサン溶液を滴下する。反応温
度−４０℃〜８０℃で少なくとも３時間以上反応させる
ことが好ましい。

反応は例えば１規定塩酸を加えて停止させ、水層を塩化
メチレンなどで抽出し、常法に従って有機層を乾燥後、
溶媒を留去し、必要であれば薄層クロマトグラフィーに
より精製する。

また、不斉触媒は、一般式（１）又はその鏡像体で示さ
れる単体として使用するが、高分子たとえばクロロメチ
ル化した架橋構造を持つスチレン樹脂、フェノール樹脂
又はエポキシ樹脂などに結合させた形態で使用すると、
溶媒に不溶であり、反応路ろ 了後の〜過操作により簡単に分離、回収できる。

不斉触媒の使用量は、原料の脂肪族アルデヒド１モルに
対し０．００１〜０．１５モルが適当であり、高分子に
担持させた場合には触媒中に含まれるノルエフェドリン
に由来する窒素原子のモル故に換算して０．００１〜０
．５モルの範囲が有利である。

光里■四来 以上説明したように、本発明のノルエフェドリン誘導体
を使用すれば、脂肪族アルデヒドとジアルキル亜鉛とか
ら（＋）体または（−）体の所望の光学活性第２アルコ
ールを高い光学純度と収率で合成することができ、産業
上きわめて有用である。

大施開 以下、本発明を実施例により詳細に説明する。

実施例１ 各種不斉触媒（ノルエフェドリン誘導体）の合成 （Ｉ　Ｓ、２Ｒ）−（＋）　　−ノルエフェドリンをエ
タノール還流下１−ヨードアルキルおよび炭酸ナトリウ
ムと反応させ、表１に示すアルキル基の異なる各種の不
斉触媒を合成した（■〜■）。

ＮＭＲ、ＩＲ１分光分析および高分解能質量分析により
満足すべき結果が得られた。

実施例２ （Ｉｓ、２Ｒ）−（−）−２−（Ｎ、Ｎ−ジ（ｌ−ブチ
ル）アミノ）−１−フェニルプロパン−１−オール（Ｉ
Ｖ）による各種アルデヒドの不斉アルキル化 ３−メチルブタナール（０，１０７Ｊ、　１．００ミリ
モル）を室温で、実施例１で得られた上記ノルエフェド
リン誘導体（ＩＶ）　（０，０１６ｇ　、　０．０６ミ
リモル）とヘキサン（２ｆｎりの混合液に加え、これを
同温度で２０分攪拌した。次いで、その混合物を０℃に
冷却し、ジエチル亜鉛（ヘキサン２．２０　．２．２０
ミリモルの１Ｍ溶液）を滴下し、得られた混合物をＯ℃
で１６時間攪拌した。■規定塩酸（５Ｊりを加えて反応
を停止し、有機層を分離し、水層をジクロロメタン（７
ｔＬＡＸ　４　）で抽出した。次いで、−緒にした有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧上留去し
た。残渣をシリカゲル（展開液クロロホルム）薄層クロ
マトグラフィーで精製し、（Ｓ）−５−メチルヘキサン
−３−オール（０，１０７ｇ　。

０、０９２１ミリモル、合成収率９２％、不斉収率９３
％）が得られた。

同様にして、３−メチルブタナールの代りに他の脂肪族
アルデヒド、ジエチル亜鉛の代りに他のジアルキル亜鉛
を用いて不斉アルキル化を行なった。その結果は表２の
とおりである。

このように、上記誘導体（ＩＶ）を用いることにより、
脂肪族アルデヒドが高い不斉（光学）収率でアルキル化
される。

実施例３ イソバレルアルデヒド（３−メチルブタナール）の不斉
エチル化における不斉触媒の種類による効果 実施例１で合成した各種の不斉触媒（１）〜（■）を用
いて、実施例２と同様の操作でイソバレルアルデヒドの
不斉アルキル化を行った。結果は表３のとおりであった
。

実施例４ ピロリジン環を有する不斉触媒（１）による各種アルデ
ヒドの不斉エチル化 ■−ヨードアルキルのかわりに１．ω−ショートアルキ
ルを用いたほかは実施例１と同様にしてピロリジン環を
有する不斉触媒（１）を合成した。

その結果を表１に示した。

不斉触媒（１）を用いて実施例２に従い、各種アルデヒ
ドの不斉アルキル化を行ない結果を表４に示した。

実施例５ 高分子担持の不斉触媒（Ｘ）による光学活性第２アルコ
ールの製造 文献（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、５１巻、３４６２ペー
ジ、１９８６年）記載の操作方法により、（Ｉｓ、２Ｒ
）−Ｎ−エチルノルエフェドリンとクロロメチル化ポリ
スチレン（１％ジビニルベンゼン、クロリン含１ｔ０．
８ミリモル／ｇ、　１００−２００メツシユ）から、Ｎ
−エチルノルエフェドリンのポリスチレン担持の上記不
斉触媒（Ｘ）を調製した。

この不斉触媒（Ｘ）を使用し、室温でヘキサンを用いて
ジエチル亜鉛を１−ノナナールに不斉添加した結果、（
Ｓ）−３−ウンデカノールが化学収率８８％および光学
（不斉）収率８０％で得られた。

すなわち、冷浴中不斉触媒（Ｘ）　（１７１■）／ヘキ
サン（３％Ｌ）の懸濁液に１−ノナナール（１，１８ミ
リモル）を添加した。１０分後、ジエチル亜鉛（２，５
５ミリモル、１モルヘキサン溶液２．５Ｗ）　を１０分
間に添加した。

＋　ＣＨｚ−ＣＨ÷「 化メチレンで数回洗浄したくアルカリ処理後の（Ｘ）の
回収は９５％であった。）。水層を塩化メチレンで抽出
し、有機層を一緒にして芒硝で乾燥し、溶媒を減圧上留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
展開剤：ヘキサン：酢酸エチル＝５：１ν／ｖ）で精製
した。

他のアルデヒドについても同様に操作し、表５に示す結
果を得た。

実施例６ （Ｉｓ、２Ｒ）−（＋）　　−ノルエフェドリンの代り
に（ＩＲ，２Ｓ）　−（−）　　−ノルエフェドリンを
用い、さらに１−ヨードブタンを用いて実施例１に従い
触媒（ＩＲ，２Ｓ）−（＋）−２−（ジ（１−ブチル）
アミノ）−１−フェニルプロパン−１−オール ８０　　　　　　Ｎ（ｎ−ＣＪｑ）ｚ Ｐｈ　　　　　　Ｍｅ を合成した。合成収率４１％、〔α〕。＋１５．７５゜
（ｃ　　２．００．クロロホルム）、沸点１７０℃（２
ｍｍＨｇ）であった。

実施例７ 実施例６で得た触媒を用い、さらにアルデヒドとして１
−ノナナール（ｎ−ＣｓＨｌ　７ＣＨＯ）を用いた以外
は実施例２に従い不斉アルキル化を行ない、　（Ｒ）（
−）−３−ウンデカノール（ｎ−ＣｓＨＩ　？ＣＨ（Ｏ
Ｈ）　ＣｚＨｓ）を得た。

合成収率９９％、〔α〕。−７，８３’　（ｃ　８．８
１．エタノール）、不斉収率１００％であった。

実施例８ （ＩＳ、２Ｒ）　−（＋）　　−ノルエフェドリンの代
りに（ＩＲ，２Ｓ）−Ｃ−）　　−ノルエフェドリンを
用いた以外は実施例４に従い、実施例４で得た不斉触媒
（１）の鏡像体を得た。合成収率３５％、〔α）　、　
＋　７．５０　（ｃ　２．００．クロロホルム）沸点１
５０℃（２ｍｍＨｇ）であった。

実施例９ 実施例８で得た不斉触媒を用い、アルデヒドとして１−
ノナナールを用いた以外は実施例２に従い不斉アルキル
化を行い、（Ｒ）　−（−）　−３−ウンデカノールを
得た。

合成収率９２％、〔α）ｏ　　８．００°（ｃ　５．４
１．エタノール）、不斉収率１００％であった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）下記一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中、Ｒ＾０及びＲ＾１は直鎖または分岐を有する炭
   素数２〜８のアルキル基を表わし、これらのアルキル基
   は閉環していてもよく、又はＲ＾０若しくはＲ＾１のい
   ずれか一方がスチレン樹脂、フェノール樹脂、エポキシ
   樹脂であってもよい。）又はその鏡像体で示されるノル
   エフェドリン誘導体。 ２）脂肪族アルデヒドにジアルキル亜鉛を、一般式（１
   ） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中、Ｒ＾０及びＲ＾１は前記した意義を有する。）
   又はその鏡像体で示されるノルエフェドリン誘導体を触
   媒として不斉付加させることを特徴とする光学活性な第
   ２アルコールの製造方法。