KR101641386B1 - 아미노산의 ｌ／ｄ 광학변환 및, 아미노산 및 아미노알코올의 광학분할을 위한 키랄 살리실 알데히드 화합물 및 키랄 나프톨 알데히드 화합물 - Google Patents

아미노산의 ｌ／ｄ 광학변환 및, 아미노산 및 아미노알코올의 광학분할을 위한 키랄 살리실 알데히드 화합물 및 키랄 나프톨 알데히드 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 살리실 알데히드 키랄 화합물(화학식 1) 및 나프톨 알데히드 키랄 화합물(화학식 2)에 관한 것이다. 두 화합물 모두 -OH 기와 카보닐기가 벤젠링에서 서로 이웃하여 위치하며, 하나의 비대칭 탄소를 포함하며, 두 화합물 모두 기공개된 바이나프톨 유도체와 비교할 때 상대적으로 작은 분자량을 갖는다.
본 발명의 살리실 알데히드 키랄 화합물(화학식 1) 및 나프톨 알데히드 키랄 화합물(화학식 2)은 아미노산의 광학변환 및, 아미노산 및 아미노알코올의 광학분할을 효과적으로 수행할 수 있다.

Description

아미노산의 Ｌ／Ｄ 광학변환 및, 아미노산 및 아미노알코올의 광학분할을 위한 키랄 살리실 알데히드 화합물 및 키랄 나프톨 알데히드 화합물{Chiral salicyl aldehydes and chiral naphthol aldehydes for Ｌ／Ｄ optical conversion of amino acids and optical resolution of amino acids and amino alcohols}
본 발명은 아미노산을 광학변환하거나 아미노산 및 아미노알코올을 광학분할할 수 있는 키랄 살리실 알데히드 및 키랄 나프톨 알데히드 화합물에 관한 것이다.
광학적으로 순수한 아미노산은 비대칭 촉매(asymmetric catalyst)의 리간드로 사용되거나, 각종 의약품 및 생리활성 물질을 합성하는데 필요한 출발물질 혹은 중간체로 광범위하게 사용되므로 산업적으로 매우 중요한 화합물이다((a) Coppola, G. M.; Schuster, H. F. Asymmetric Synthesis. Construction of Chiral Molecules Using Amino Acids; Wiley: New York, 1987; (b) Bergmeier, S. C. Tetrahedron 2000, 56, 2561-2576; (c) Noyori, R. Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis; John Wiley & Sons: New York, 1994; (d) Helmchen, G.; Pfaltz, A. Acc. Chem. Res. 2000, 33, 336-345. (e) Ager, D. J.; Prakash, I.; Schaad, D. R. Chem. Rev. 1996, 96, 835-876).
값싸고 경제적으로 아미노산을 얻는 방법으로는 발효방법이 있다. 그러나 발효로 얻을 수 있는 아미노산은 천연 아미노산 중 L-아미노산에 국한되어 있다. 광학적으로 순수한 D-아미노산 및 비천연 아미노산은 효소법, 광학분할법을 통해 생산되고 있으나 제조비용이 많이 들어 발효로 제조되는 천연 L-아미노산에 비해 단가가 5-10배 가까이 높게 판매되고 있으며 대량생산에 어려움을 겪고 있다. 따라서 아직도 아미노산을 경제적으로 대량 생산을 하려는 노력이 활발하게 이루어지고 있다((a) Williams, R. M. In Synthesis of Optically Active a-Amino Acids; Baldwin, J. E., Ed.; Organic Chemistry Series; Pergamon Press: Oxford, 1989. (b) Williams, R. M.; Hendrix, J. A. Chem. Rev. 1992, 92, 889. (c) Duthaler, R. O. Tetrahedron 1994, 50, 1539. (d) Seebach, D.; Sting, A. R.; Hoffman, M. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1996, 35, 2708. (e) Maruoka, K.; Ooi, T. Chem. Rev. 2003, 103, 3013.).
이에 본 발명자들은 알데히드기를 갖는 바이나프톨 유도체(화학식 a의 화합물)를 사용하여 이민 결합을 통해 키랄 아미노 알코올 및 아미노산의 키랄성을 인식하고 L-아미노산을 D-아미노산으로 변환시키는 방법을 개발한 바 있다.((a)Park, H.; Kim, K. M.; Lee, A.; Ham, S.; Nam, W.; Chin, J. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 1518-1519; (b) Kim, K. M.; Park, H.; Kim, H.; Chin, J.; Nam, W. Org. Lett. 2005, 7, 3525-3527.).
[화학식 a]
Figure 112010024183766-pat00001
상기 바이나프톨 유도체(화학식 a의 화합물)는 아미노산 라스메이즈라는 효소의 활성에서 중심 역할을 하는 PLP 화합물((a) Shaw, J. P.; Petsko, G. A. Ringe, D. Biochemistry, 1997, 36, 1329-1342; (b) Walsh, C. T. J. Biol. Chem. 1989, 264, 2393-2396)의 작용기전에서 착안하여 개발된 것이다. 이와 같은 화합물을 이용하여 아미노산 혹은 아미노알코올의 광학이성질체를 순수하게 얻는 것은 기존의 효소법 혹은 전통적인 광학분할법에 비해 적용범위가 넓고 비용이 적게 들어 아미노산 및 아미노알코올 광학이성질체를 얻는 새로운 대안이 될 것으로 예상된다.
한편, 상기 바이나프톨 유도체는 아미노산 및 아미노알코올에 비해 분자량이 약 3-4배 가량 크므로 이를 줄이면 working volume이 줄어들게 되므로 보다 효과적으로 아미노산 및 아미노알코올의 광학변환 및 광학분할에 사용될 수 있을 것으로 예상된다.
본 발명은 광학변환 및 광학분할이 필요한 아미노산 및 아미노알코올과 분자량에 있어서 차이가 크지 않아서 아미노산 및 아미노알코올의 광학변환 및 광학분할에 더 효과적으로 사용될 수 있으며, 경제적으로 제조될 수 있는 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 상기와 같은 화합물을 사용하여 아미노산을 광학변환하거나 아미노산 및 아미노알코올의 광학분할하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은,
하기 화학식 1로 표시되는 키랄 살리실 알데히드 화합물을 제공한다:
Figure 112010024183766-pat00002
상기 식에서
R1은 수소, 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 사이클릭 알킬, 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 알케닐, 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 알키닐, 또는 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 아릴이고;
R2는 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 사이클릭 알킬, 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 알케닐, 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 알키닐, 또는 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 아릴이고;
R3는 -NHCXR4, -NHS(=O)aR4, -NHPO(OH)R4 또는 -NHC(NHR5)(NHR6)+ 이며, X는 산소 또는 황이고, a는 1 또는 2이며, R4는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬, NR7R8, 또는 OR9이고, R5 내지 R9은 각각 독립적으로 수소; 할로겐으로 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 또는 할로겐, 니트로, 알킬, 알콕시 및 퍼플루오로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 아릴이고, R5와 R6은 결합하여 환을 형성할 수 있으며, 상기 R3가 -NHC(NH2)NH2 +일 때 상대이온은 할로겐 이온 또는 R10COO-이고, 상기 R10은 알킬 또는 알킬로 치환 또는 비치환된 아릴이며;
상기에서 알킬기는 1 내지 10개의 탄소수를 가지며, 알케닐 및 알키닐은 2 내지 10개의 탄소수를 가지며, 아릴기는 5 내지 12개의 탄소수를 갖는다.
본 발명은 또한,
하기 화학식 2로 표시되는 키랄 나프톨 알데히드 화합물을 제공한다.
Figure 112010024183766-pat00003
상기 식에서
R1은 수소, 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 사이클릭 알킬, 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 알케닐, 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 알키닐, 또는 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 아릴이고;
R2는 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 사이클릭 알킬, 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 알케닐, 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 알키닐, 또는 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 아릴이고;
R3는 -NHCXR4, -NHS(=O)aR4, -NHPO(OH)R4 또는 -NHC(NHR5)(NHR6)+ 이며, X는 산소 또는 황이고, a는 1 또는 2이며, R4는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬, NR7R8, 또는 OR9이고, R5 내지 R9은 각각 독립적으로 수소; 할로겐으로 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 또는 할로겐, 니트로, 알킬, 알콕시 및 퍼플루오로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 아릴이고, R5와 R6은 결합하여 환을 형성할 수 있으며, 상기 R3가 -NHC(NH2)NH2 +일 때 상대이온은 할로겐 이온 또는 R10COO-이고, 상기 R10은 알킬 또는 알킬로 치환 또는 비치환된 아릴이며;
상기에서 알킬기는 1 내지 10개의 탄소수를 가지며, 알케닐 및 알키닐은 2 내지 10개의 탄소수를 가지며, 아릴기는 5 내지 12개의 탄소수를 갖는다.
본 발명은 또한,
상기 화학식 1의 화합물 또는 화학식 2의 화합물을 사용하여 아미노산을 광학변환하거나 아미노산 및 아미노알코올을 광학분할 하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화학식 1 및 화학식 2의 화합물은 광학변환 및 광학분할이 필요한 아미노산 및 아미노알코올과 분자량에 있어서 차이가 크지 않기 때문에 아미노산 및 아미노알코올의 광학변환 및 광학분할에 더 효과적으로 사용된다.
또한, 경제적으로 제조할 수 있기 때문에 아미노산의 광학변환 및 아미노산 및 아미노알코올의 광학분할에 소요되는 비용을 절감시키는 효과를 제공한다.
본 발명은 키랄 살리실 알데히드 화합물(화학식 1) 및 키랄 나프톨 알데히드 화합물(화학식 2)에 관한 것이다. 두 화합물 모두 -OH 기와 카보닐기가 벤젠링에서 서로 이웃하여 위치하며, 하나의 비대칭 탄소를 포함하며, 두 화합물 모두 기공개된 바이나프톨 유도체와 비교할 때 상대적으로 작은 분자량을 갖는다.
[화학식 1]
Figure 112010024183766-pat00004
[화학식 2]
Figure 112010024183766-pat00005
상기 화학식 1 및 2에서
R1은 수소, 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 사이클릭 알킬, 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 알케닐, 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 알키닐, 또는 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 아릴이고;
R2는 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 사이클릭 알킬, 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 알케닐, 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 알키닐, 또는 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 아릴이고;
R3는 -NHCXR4, -NHS(=O)aR4, -NHPO(OH)R4 또는 -NHC(NHR5)(NHR6)+ 이며, X는 산소 또는 황이고, a는 1 또는 2이며, R4는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬, NR7R8, 또는 OR9이고, R5 내지 R9은 각각 독립적으로 수소; 할로겐으로 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 또는 할로겐, 니트로, 알킬, 알콕시 및 퍼플루오로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 아릴이고, R5와 R6은 결합하여 환을 형성할 수 있으며, 상기 R3가 -NHC(NH2)NH2 +일 때 상대이온은 할로겐 이온 또는 R10COO-이고, 상기 R10은 알킬 또는 알킬로 치환 또는 비치환된 아릴이며;
상기에서 알킬기는 1 내지 10개의 탄소수를 가지며, 알케닐 및 알키닐은 2 내지 10개의 탄소수를 가지며, 아릴기는 5 내지 12개의 탄소수를 갖는다.
상기 화학식 1과 2로 표시된 모든 화합물들은 R2가 결합된 탄소의 입체 성질에 따라 R-광학이성질체와 S-광학이성질체로 나뉜다. 일반적인 방법으로 화학식 1과 2로 표현되는 화합물들을 합성을 하게 되면 라세믹 혼합물로 얻어지게 되며, R-광학이성질체와 S-광학이성질체는 각각 순수한 화합물 형태로 전통적인 광학분할법에 의해서 라세믹 혼합물로부터 분리하여 얻을 수 있다.
본 발명의 화학식 1 및 2의 화합물의 구체적인 예로는 하기 표 1에 예시된 화합물을 들 수 있다.
화학식 I 화합물 화학식 II 화합물 R1 R2 R3
화합물 1-1 화합물 2-1 H CH3 NHCOCH3
화합물 1-2 화합물 2-2 H CH3 NHCONH2
화합물 1-3 화합물 2-3 H CH3 NHCONHCH3
화합물 1-4 화합물 2-4 H CH3 NHCONHC6H5
화합물 1-5 화합물 2-5 H CH3 NHCONH(C6H4-NO2)
화합물 1-6 화합물 2-6 H CH3 NHCONH(C6H4-CF3)
화합물 1-7 화합물 2-7 H CH3 NHC(NH2)2 +
화합물 1-8 화합물 2-8 H CH3 NHC(-NHCH2CH2NH-)+
화합물 1-9 화합물 2-9 H CH2CH3 NHCONHC6H5
화합물 1-10 화합물 2-10 H CH(CH3)2 NHCONHC6H5
이하 상기 화합물의 제조방법에 대해 설명한다.
상기 화학식 1의 화합물을 합성하는 방법은 어떠한 것이라도 좋으나, 일반적으로 하기 반응식 1의 방법으로 합성할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112010024183766-pat00006
시약상에서 쉽게 구입할 수 있는 1,3-디히드록시벤젠(resorcinol) 에 메톡시메틸(MOM) 클로라이드로 두 개의 히드록시기를 모두 보호 한 후(화합물 12) DMF/BuLi으로 2-위치에 포밀레이션(formylation)을 하고(화합물 13), 산 조건하에서 탈보호(deprotection)시키면 하나의 MOM기만 떨어진다(화합물 14). 화합물 14에 아실아미노벤질 할라이드(acylaminobenzylhalide)계 혹은 페닐유릴벤질 할라이드(phenylurylbenzylhalide)계 화합물을 염기의 존재하에서 반응시켜 얻은 화합물 15를 산 조건하에서 탈보호시켜서 원하는 라세믹 혼합물인 화합물 1-4를 얻는다.
상기 반응식 1의 반응은 통상의 용매 및 산조건 혹은 염기 조건하에서 이루어질 수 있다. MOM 보호반응 및 탈보호 반응은 일반적인 방법으로 이루어지며, 아실아미노벤질 할라이드(acylaminobenzylhalide)계 혹은 페닐유릴벤질 할라이드(phenylurylbenzylhalide)계 화합물과 화합물 14와의 반응에서의 용매로는 N,N-디메틸포름아마이드(N,N-dimethylformamide, DMF), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran, THF), CH2Cl2 등이 사용될 수 있으며, DMF가 바람직하다. 염기로는 Et3N, NaH, NaOH 등의 유기 또는 무기염기를 사용할 수 있으며, Et3N 또는 NaH가 바람직하다. 아실아미노벤질 할라이드(acylaminobenzylhalide)계 혹은 페닐유릴벤질 할라이드(phenylurylbenzylhalide)계 화합물과 화합물 14와의 반응온도는 섭씨 -20에서 끓는 온도까지 모두 가능하나 보통은 상온에서 이루어진다.
상기에서 얻은 라세믹 혼합물인 화합물 1-4를 하기 반응식 2에 따라 처리하면 광학적으로 순수한 화합물 1-4를 얻을 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112010024183766-pat00007

라세믹 혼합물인 화합물 1-4를 광학적으로 순수한 (R)-아미노프로판올과 반응시켜 이민화합물을 만든다. 이민 화합물에는 (R,R) 및 (R,S)의 디애스테러머(diastereomer)가 존재하게 되는데 이 두 이성질체를 일반적인 실리카 칼럼으로 분리할 수 있다. 이렇게 분리된 두 이성질체를 산(H+)으로 처리하면 화합물 1-1의 R형과 S형을 각각 순수한 형태로 얻을 수 있다. 화학식 1로 표현되는 다른 화합물들도 화합물 1-4의 합성과 같은 방법으로 합성할 수 있다.
상기 화학식 2의 화합물을 합성하는 방법은 어떠한 것이라도 좋으나, 일반적으로 하기 반응식 3의 방법으로 합성할 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112010024183766-pat00008

또한 본 발명은,
상기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물을 이용하여 라세믹 아미노 알코올 또는 라세믹 아미노산을 광학분할하는 방법 및 상기 화학식 1 또는 2의 화합물을 이용하여 D-form 아미노산을 L-form 아미노산으로, 또는 L-form 아미노산을 D-form 아미노산으로 광학변환시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물들은 라세믹 아미노 알코올 또는 라세믹 아미노산의 광학분할에 유용하다. 본 발명의 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물들은 각종 아민기와 반응하여 이민을 형성할 수 있는 알데히드기를 가지고 있으며, 광학분할의 원리는 바아나프톨 유도체(화합물 a의 화합물)에 의한 광학분할 원리와 동일하게 이민 화합물의 안정성 차이에 기인한 것으로 볼 수 있다.
상기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물에 의해 광학분할될 수 있는 아미노 알코올의 예로는 1가 아민기를 갖는 b- 또는 g-아미노 알코올을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 상기 1가 아민기를 갖는 b- 또는 g-아미노알코올의 대표적인 예로는 하기 화학식3의 화합물을 들 수 있으며, 이들은 분자내의 부재탄소에 의한 R-form 또는 S-form의 광학이성질체를 포함한다.
[화학식 3]
NH2CHRaCRbRcOH
상기 화학식 3에서 Ra는 수소를 제외한 1가의 유기기(organic group) 또는 할로겐이고, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 사이클릭 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 사이클릭 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이다.
상기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물에 의해 광학분할될 수 있는 아미노산의 예로는 a- 혹은 b-아미노산을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 상기 a- 혹은 b-아미노산 의 대표적인 예로는 하기 화학식4 또는 화학식5의 아미노산을 들 수 있다.
[화학식 4]
NH2CHRdCOOH　
[화학식 5]
H2NCHRdCHReCOOH
상기 화학식 4 및 5에서 Rd는 수소를 제외한 1가의 유기기 또는 할로겐이고, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 사이클릭 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고, Re는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 사이클릭 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이다.
본 발명의 화학식 1 또는 2의 화합물을 이용하여 라세믹 아미노 알코올 또는 라세믹 아미노산을 광학분할 하는 프로세스로는, 그들과 동일 또는 유사한 기능을 갖는 화합물들을 사용하여 라세믹 아미노 알코올 또는 라세믹 아미노산을 광학분할 하는 프로세스로서 이 분야에 공지된 모든 방법을 이용하는 것이 가능하다. 즉, 용매를 이용한 배치 방식, 컬럼에 충진시켜 사용하는 컬럼방식 등으로 사용할 수 있다. 필요한 경우 1차 광학분할된 아미노 알코올 또는 아미노산을 반복해서 광학분할함으로써 보다 높은 광학순도를 갖는 아미노 알코올 또는 아미노산을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 1 또는 2의 화합물은 상기 화학식 4 및 5의 아미노산의 D-form과 L-form을 상호 변환 시킬 수 있다. 예컨대, 본 발명의 화학식 2의 화합물의 R 형 광학이성질체((R)-2)의 경우는 L-form 아미노산을 D-form 아미노산으로 변환시킬 수 있으며, S형 광학이성질체 ((S)-2)의 경우는 D-form 아미노산을 L-form 아미노산으로 변환시킬 수 있다. 상기와 같은 현상은 키랄 화합물의 키랄성 인식에 따른 결과이다.
본 발명의 화학식 1 또는 2의 화합물을 이용하여 아미노산을 광학변환시키는 프로세스로는, 그들과 동일 또는 유사한 기능을 갖는 화합물들을 사용하여 아미노산을 광학변환시키는 프로세스로서 이 분야에 공지된 모든 방법을 이용하는 것이 가능하다.
본 발명에서 상기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물과 유사한 화합물을 이용하여, 라세믹 아미노 알코올 또는 라세믹 아미노산을 광학분할하는 프로세스 및 아미노산을 광학변환시키는 프로세스의 대표적인 예로는 한국특허제10-0661280호, 한국특허출원제10-2010-0030373호, PCT출원 제PCT/KR2010/001707호, 한국특허출원 제10-2010-0024590호 등을 들 수 있다. 상기 특허문헌들의 전체 내용은 이와 같은 인용에 의해서 본 발명의 내용에 통합된다.
이하에서, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나, 하기의 실시예는 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 하기의 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다. 하기의 실시예는 본 발명의 범위 내에서 당업자에 의해 적절히 수정 및 변경될 수 있다.
실시예 1. 화합물 12의 제조
1, 3-디히드록시벤젠(resorcinol)을 NaH 와 함께 -20℃, DMF 용매에서 1시간 정도 반응시켰다. 반응물에 메톡시메틸(MOM) 클로라이드를 첨가하고 -20℃에서 1시간 정도 반응시켰다. 반응결과물을 물과 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 회수한 후 칼럼 크로마토그라피에 의해 화합물 12를 분리하였다.
1H NMR (CDCl3) d 7.20(t, 1H), 6.70(m, 3H), 5.16(s, 4H), 3.47(s, 6H)
실시예 2. 화합물 13의 제조
상기 실시예 1에서 얻은 화합물 12를 Dry THF 용매에 녹인 다음, 테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA)을 첨가하고, 0℃까지 냉각시킨 다음, BuLi/헥산을 적하(dropwise)하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응물의 온도를 상온(room temperature)으로 올리고 dry DMF 를 첨가하여 30분 동안 반응시켰다. 반응결과물의 용매를 제거한 다음, 물과 디에틸에테르로 추출하고 유기층을 회수한 후 칼럼 크로마토그라피에 의해 화합물 13을 분리하였다.
1H NMR (CDCl3) d 10.54(s, 1H) 7.40(t, 1H), 6.85(d, 2H), 5.27(s, 4H), 3.50(s, 6H)
실시예 3. 화합물 14의 제조
상기 실시예 2에서 얻은 화합물 13을 HCl, 물과 함께 에탄올 용매에서 2시간 정도 반응시켰다. 반응결과물의 용매를 제거하고, 화합물 14를 칼럼 크로마토그래피로 분리하였다.
1H NMR (CDCl3) d 12.24(s, 1H), 10.42(s, 1H), 7.40(t, 1H), 6.59~6.50(m, 2H), 5.27(s, 2H), 3.49(s, 3H)
실시예 4. 화합물 15의 제조
상기 실시예 3에서 얻은 화합물 14를 NaH 와 함께 0℃, DMF 용매에서 2시간 정도 반응시켰다. 반응물에 1-(3-(1-브로모에틸)페닐)-3-페닐우레아를 첨가하고 12시간 정도 반응시켰다. 반응결과물을 물과 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 회수한 다음 화합물 15를 칼럼 크로마토그래피로 분리하였다.
1H NMR (CDCl3) d 10.38(s, 1H), 7.46-7.05(m, 12H), 6.41(br, 1H), 6.22(br, 1H), 5.47(s, 2H), 5.15(q, 1H), 3.49(s, 3H), 1.22(d, 3H).
실시예 5. 화합물 1-4의 제조
상기 실시예 4에서 얻은 화합물 15를 HCl과 함께 70℃, 물과 THF 혼합 용매에서 12시간 동안 환류시켰다. 반응물의 용매를 제거한 다음, 물과 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 회수한 후, 화합물 1-4를 칼럼 크로마토그래피로 분리하였다.
1H NMR (CDCl3) d 11.92(s, 1H), 10.45(s, 1H), 7.7-7.0(m, 12H), 6.47(br, 1H), 6.20(br, 1H), 5.30(q, 1H), 1.60(d, 3H)
실시예 6. 화합물 1-4의 광학분할
상기 실시예 5에서 얻은 화합물 1-4를 1.1eq의 L-Leucinol과 함께 클로로포름 용매에서 12시간 정도 반응시켰다. 반응결과물의 용매를 제거하고, 칼럼 크로마토그래피로 R-form과 S-form의 화합물 1-4를 분리하였다. 각각 분리된 이성질체를 2eq의 HCl과 에탄올 용매에서 하루 정도 반응 시켰다. 반응결과물의 용매를 제거하고, 물과 에틸아세테이트 용매로 추출한 후, 유기층을 회수하였다.
실시예 7. 화합물 16의 제조
메틸 3-히드록시-2-나프토에이트(Methyl 3-Hydroxy-2-naphthoate)를 Yb(OTf)3 와 니트로메탄 용매에 녹인 화합물 3-(1-히드록시에틸)-1-페닐우레일-벤젠과 함께 12시간 동안 환류시켰다. 반응결과물의 용매를 제거하고, 물과 에틸 아세테이트 용매로 추출한 후, 유기층을 회수하였다. 실리카 칼럼 크로마토그래피로 화합물 16을 깨끗하게 분리하였다.
1H NMR (CDCl3) d 10.85(br, 1H), 8.8-6.8(m, 16H), 5.32(q, 1H) 4.02(s, 3H), 1.86(d, 3H)
실시예 8. 화합물 17의 제조
상기 실시예 7에서 얻은 화합물 17을 NaBH4와 함께 65℃, THF 용매에서 6시간 정도 반응시켰다. 반응결과물을 HCl과 물로 퀀칭(quenching)하고, THF 용매를 제거한 후 MC 용매로 추출하고 칼럼 크로마토그래피하여 화합물 17을 분리하였다.
1H NMR (CDCl3) d 7.86(d, 1H), 7.66(d, 1H), 7.4-7.04(m, 15H), 5.20(q, 1H), 4.87(d, 2H), 3.32(br, 1H), 1.80(d, 3H)
실시예 9. 화합물 2-4의 제조
상기 실시예 8에서 얻은 화합물 17을 피리디늄 디클로로크로메이트(Pyridinium Dichlorochromate(PDC))와 함께 MC 용매에서 12시간 정도 반응시켰다. 반응결과물을 필터하여 PDC 를 제거한 후, 용매를 제거하였다. HCl과 에틸 아세테이트 용매로 추출한 후, 칼럼 크로마토그래피로 화합물 2-4를 분리하였다.
1H NMR (CDCl3) d 10.72(s, 1H), 9.96(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.82~6.90(m, 16H), 5.20(q, 1H), 1.78(d, 3H).
실시예 10: 화합물1-4의 아미노알코올에 대한 키랄선택성 확인
화합물1-4는 아미노알코올과 이민을 형성한다. R-아미노알코올과의 이민형성반응의 상수를 K R , S-아미노알코올과의 이민형성반응의 상수를 K S 라고하면 K R /K S 는 키랄선택성이 된다. 키랄선택성은, 공개된 논문(Kim, K. M.; Park, H.; Kim, H.; Chin, J.; Nam, W. Org. Lett. 2005, 7, 3525-3527.)의 방법과 동일하게, 화합물(S)-1-4에 대해 여러 가지 아미노 알코올을 반응시켜 이민을 형성하고, 1H NMR 분석을 통해 확인하였으며 그 결과를 하기 표2에 나타냈다.
아미노알코올의 종류 K R /K S
2-아미노-1-프로판올 2.0
2-아미노-1-부탄올 2.2
2-아미노-2-페닐에탄올 4.2
페닐 알라닌올 3.4
발리놀(Valinol) 2.6
류시놀(Leucinol) 2.6
실시예 11: 화합물1-4 에 의한 아미노산 키랄 변환 확인
화합물 (S)-1-4는 DMSO 용매에서 아미노산과 이민을 형성하며, 염기인 ET3N 존재하에 이민에 결합된 아미노산은 L형이 D형으로 변하게 된다. 평형상태에 도달했을 때 이민에 결합된 아미노산의 D/L 비율이 키랄선택성이 된다. 이의 측정은 공개된 논문(Park, H.; Kim, K. M.; Lee, A.; Ham, S.; Nam, W.; Chin, J. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 1518-1519)의 방법과 동일하게 1H NMR 방법으로 실시하였다. 실험 결과, 화합물 (S)-1-4와 아미노산이 반응하여 만들어진 이민 화합물에서 광학변환이 일어난 후, 평형상태에서의 아미노산의 D/L 비율은 표3과 같았다. 만일, 화합물 (S)-1-4 대신 화합물 (R)-1-4를 사용하게 되면 그 때의 L/D비율이 실험오차내에서 표3과 동일하게 얻어진다는 것은 이론적으로 자명하므로 화합물 (R)-1-4를 사용하여 키랄선택성을 확인하는 실험은 실시하지 않았다.
아미노산 종류 D/L 비율
Ala 2.2
Ser 1.9
Phe 2.3
Gln 1.3
Asp 3.3
His 1.8
Tyr 2.3

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 키랄 살리실 알데히드 화합물:
    [화학식1]
    Figure 112010024183766-pat00009

    상기 식에서
    R1은 수소, 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 사이클릭 알킬, 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 알케닐, 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 알키닐, 또는 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 아릴이고;
    R2는 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 사이클릭 알킬, 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 알케닐, 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 알키닐, 또는 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 아릴이고;
    R3는 -NHCXR4, -NHS(=O)aR4, -NHPO(OH)R4 또는 -NHC(NHR5)(NHR6)+ 이며, X는 산소 또는 황이고, a는 1 또는 2이며, R4는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬, NR7R8, 또는 OR9이고, R5 내지 R9은 각각 독립적으로 수소; 할로겐으로 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 또는 할로겐, 니트로, 알킬, 알콕시 및 퍼플루오로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 아릴이고, R5와 R6은 결합하여 환을 형성할 수 있으며, 상기 R3가 -NHC(NH2)NH2 +일 때 상대이온은 할로겐 이온 또는 R10COO-이고, 상기 R10은 알킬 또는 알킬로 치환 또는 비치환된 아릴이며;
    상기에서 알킬기는 1 내지 10개의 탄소수를 가지며, 알케닐 및 알키닐은 2 내지 10개의 탄소수를 가지며, 아릴기는 5 내지 12개의 탄소수를 갖는다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    R1은 수소이고,
    R2는 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬인 것을 특징으로 하는 키랄 살리실 알데히드 화합물.
  3. 청구항1에 있어서, 상기 화학식1의 화합물이 (S)형인 것을 특징으로 하는 키랄 살리실 알데히드 화합물.
  4. 청구항1에 있어서, 상기 화학식1의 화합물이 (R)형인 것을 특징으로 하는 키랄 살리실 알데히드 화합물.
  5. 하기 화학식 2로 표시되는 키랄 나프톨 알데히드 화합물:
    [화학식2]
    Figure 112010024183766-pat00010

    상기 식에서
    R1은 수소, 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 사이클릭 알킬, 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 알케닐, 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 알키닐, 또는 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 아릴이고;
    R2는 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 사이클릭 알킬, 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 알케닐, 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 알키닐, 또는 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 아릴이고;
    R3는 -NHCXR4, -NHS(=O)aR4, -NHPO(OH)R4 또는 -NHC(NHR5)(NHR6)+ 이며, X는 산소 또는 황이고, a는 1 또는 2이며, R4는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬, NR7R8, 또는 OR9이고, R5 내지 R9은 각각 독립적으로 수소; 할로겐으로 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 또는 할로겐, 니트로, 알킬, 알콕시 및 퍼플루오로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 아릴이고, R5와 R6은 결합하여 환을 형성할 수 있으며, 상기 R3가 -NHC(NH2)NH2 +일 때 상대이온은 할로겐 이온 또는 R10COO-이고, 상기 R10은 알킬 또는 알킬로 치환 또는 비치환된 아릴이며;
    상기에서 알킬기는 1 내지 10개의 탄소수를 가지며, 알케닐 및 알키닐은 2 내지 10개의 탄소수를 가지며, 아릴기는 5 내지 12개의 탄소수를 갖는다.
  6. 청구항 1에 있어서,
    R1은 수소이고,
    R2는 할로겐 또는 OH로 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬인 것을 특징으로 하는 키랄 나프톨 알데히드 화합물.
  7. 청구항5에 있어서, 상기 화학식2의 화합물이 (S)형인 것을 특징으로 하는 키랄 나프톨 알데히드 화합물.
  8. 청구항5에 있어서, 상기 화학식2의 화합물이 (R)형인 것을 특징으로 하는 키랄 나프톨 알데히드 화합물.
  9. 청구항1의 화학식1의 화합물을 사용하는 라세믹 아미노알콜 또는 라세믹 아미노산의 광학분할 방법.
  10. 청구항1의 화학식1의 화합물을 사용하는 아미노산의 D-form을 L-form으로, 또는 L-form을 D-form으로 변환(optical transformation)시키는 광학변환방법.
  11. 청구항5의 화학식2의 화합물을 사용하는 라세믹 아미노알콜 또는 라세믹 아미노산의 광학분할 방법.
  12. 청구항5의 화학식2의 화합물을 사용하는 아미노산의 D-form을 L-form으로, 또는 L-form을 D-form으로 변환(optical transformation)시키는 광학변환방법.
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