KR100915666B1 - 광학적으로 순수한 (ｓ)-3-히드록시피롤리딘의 제조방법 - Google Patents

광학적으로 순수한 (ｓ)-3-히드록시피롤리딘의 제조방법

Info

Publication number
KR100915666B1
KR100915666B1 KR1020080062792A KR20080062792A KR100915666B1 KR 100915666 B1 KR100915666 B1 KR 100915666B1 KR 1020080062792 A KR1020080062792 A KR 1020080062792A KR 20080062792 A KR20080062792 A KR 20080062792A KR 100915666 B1 KR100915666 B1 KR 100915666B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
acid
hydroxypyrrolidine
carbon atoms
formula
optically active
Prior art date
Application number
KR1020080062792A
Other languages
English (en)
Inventor
노경록
유지상
장종원
이대연
Original Assignee
(주)카이로드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by (주)카이로드 filed Critical (주)카이로드
Priority to KR1020080062792A priority Critical patent/KR100915666B1/ko
Priority to JP2008183733A priority patent/JP4855446B2/ja
Application granted granted Critical
Publication of KR100915666B1 publication Critical patent/KR100915666B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Abstract

본 발명은 광학적으로 순수한 (S)-3-히드록시피롤리딘의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산 에스테르 염을 환원제 존재하에서 반응시켜 광학적 및 화학적으로 순수한 (S)-3-히드록시피롤리딘을 직접 제조하는 방법에 관한 것이다.
이러한 본 발명의 제조방법은 (S)-3-히드록시피롤리딘의 공업적 대량 생산방법으로서 특히 유용하다.

Description

광학적으로 순수한 (Ｓ)-3-히드록시피롤리딘의 제조방법{Synthetic Method of optically pure (S)-3-hydroxypyrrolidine}
본 발명은 광학적으로 순수한 (S)-3-히드록시피롤리딘의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산 에스테르 염을 환원제 존재하에서 반응시켜 광학적 및 화학적으로 순수한 (S)-3-히드록시피롤리딘을 직접 제조하는 방법에 관한 것이다.
키랄 3-히드록시피롤리딘 또는 이의 유도체 화합물은 항생제, 진통제, 전혈용해제, 항정신제 등 다양한 키랄 의약품들의 핵심 중간체로 유용함에 대해서는 이미 잘 알려져 있다. 현재 시판되고 있는 의약품 중에서도 키랄 3-히드록시피롤리딘 또는 이의 유도체 화합물부터 유도되어진 예가 많은데, 실제 의약품 제조에 사용되고 있는 예를 문헌에 근거하면 다음과 같다. 혈관 확장제(Calcium antagonist: Barnidipine)의 핵심중간체 원료[유럽특허공개 제160,451호, J. Med. Chem. 1986, 29, 2504-2511, 일본특허공개 소61-267577호, 일본특허공개 소61-63652호], 카바페넴 항생제[Heterocycles, Vol 24, No 5, 1986, Tetrahedron Lett. 1984, 25, 2793, 국제특허공개 WO88/08845호, J. Org. Chem. 1992, 57, 4352-4361], 퀴놀론계 항생제[미국특허 제4,916,141호, 유럽특허공개 제391,169호, 유럽특허공개 제304,087호], 진통제(κ-Receptor agonists) [유럽특허공개 제398,720호, 유럽특허공개 제366,327호, J. Med. Chem., 1994, 37, 2138-2144], 신경 전달제[국제특허공개 WO01/19817호] 이다. 또한, 키랄 3-히드록시피롤리딘 또는 이의 유도체 화합물은 임상시험 중인 신약의 핵심 중간체로서도 그 응용 범위가 매우 넓다.
키랄 3-히드록시피롤리딘의 제조와 관련된 종래의 기술을 살펴보면 다음과 같다.
첫 번째 종래방법은, (R)-3-히드록시-L-프롤린을 출발물질로 하여 탈탄산반응으로, 1단계 반응에 의해 3-(R)-히드록시피롤리딘을 합성하는 방법이다. [일본공개특허 제2001-220372호; 국제공개특허 WO97/43256호; 일본공개특허 평05-255204호; synlett, 1995, 55-57; Syn. Comm. 1994, 24, 1381-1387; Korean J. of Med. Chem. 1993, 3, 72-80; Syn. Comm. 1993, 23, 2691-2699; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1993, 1421-1424; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2, 827]. 그러나, 출발물질로 사용된 (S)-3-히드록시-L-프롤린은 매우 고가이므로, 대량생산을 위한 경제적인 방법으로는 이용이 불가능하다.
두 번째 종래방법은, D-말릭산을 원료물질로 하여 여러 제조단계를 거쳐 (S)-3-히드록시피롤리딘을 얻는 방법이다. [Syn. Commun. 1985, 15, 587-598; J. Med. Chem. 1994, 37, 2138-2144] 그러나, 이 방법은 여러 단계의 공정을 거치는 단점을 갖고 있으므로 대량생산을 위한 경제적인 방법으로는 이용이 불가능하다.
세 번째 종래방법은, 3,4-에폭시-1-부탄올의 아민에 의한 에폭시고리 열림반응에 이은 5각형 고리 형성반응을 수행하여 (S)-3-히드록시피롤리딘을 얻는 방법이다. [국제공개특허 WO2003/097594호] 그러나, 이 방법은 반응에 사용되는 3,4-에폭시-1-부탄올이 상업적으로 시판되고 있지 않을 뿐만 아니라 원물질의 제조과정이 매우 복잡하여 원료수급에 문제가 있다.
네 번째 종래방법은, 3,4-에폭시-1-부탄올의 유도체인 1,2,4-트리히드록시부탄을 출발물질로 하여, 히드록시기의 활성화 반응에 이은 아민의 이중치환반응을 수행하여 (S)-3-히드록시피롤리딘 또는 이의 유도체를 얻는 방법이다. [국제공개특허 WO2000/015610호] 그러나, 이 방법 역시 출발물질의 원료수급이 용이하지 않아 대량생산을 위한 경제적인 방법으로는 이용이 불가능하다.
그 밖에 종래방법으로서, 3,4-디히드록시-1-부탄올의 유도체로부터 (S)-3-히드록시피롤리딘의 합성방법[일본공개특허 소60-104061호], 3,4-디히드록시-1-부틸아민으로부터 (S)-3-히드록시피롤리딘의 합성방법[일본공개특허 소57-056457호], 3-클로로-1,2-프로판디올 또는 이의 유도체로부터 시안치환반응, 시안기의 환원반응 및 고리 형성반응을 수행하는 (S)-3-히드록시피롤리딘의 합성방법[유럽특허 제431,521호, 제347,818호] 등이 알려져 있다. 그러나, 상기한 종래 방법 역시 공업적으로 원료를 공급하기가 매우 어렵다는 문제가 있다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 현재까지 알려진 (S)-3-히드록시피롤리딘의 제조방법은 고가 원료물질의 사용 및 복잡한 제조과정을 수행하는 등의 이유로 공업적으로 대량생산이 용이하지 않다는 단점이 있다.
따라서, 쉽게 구입이 가능하거나 가격이 저렴한 원료를 출발물질로 사용하고, 그 제조과정이 손쉽고 경제적이어서 공업적으로 이용이 가능한 (S)-3-히드록시피롤리딘의 개선된 제조방법의 개발이 절실히 요구된다.
본 발명은 상기의 문제점을 해결하기 위한 것으로, 출발물질로서 구입이 용이하거나 가격이 저렴한 광학활성 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산 에스테르 염을 사용하여 환원 및 고리화 반응을 일용기 내에서 동시에 수행하는 1단계 제조과정에 의한 (S)-3-히드록시피롤리딘의 제조방법을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 단순한 감압증류에 의해서 광학적으로나 화학적으로 순수한 (S)-3-히드록시피롤리딘을 반응물로부터 분리 수득하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 공업적으로 대량생산이 가능한 공정으로 이루어진 (S)-3-히드록시피롤리딘의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기의 목적을 실현하는 본 발명은 다음과 같은 특징을 포함한다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 광학활성 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산 에스테르 염을, 환원제의 존재하에서 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 광학활성 (S)-3-히드록시피롤리딘을 제조하는 과정을 포함하여 이루어지는 광학활성 (S)-3-히드록시피롤리딘의 제조방법을 그 특징으로 한다.
상기 화학식 1 또는 2에서, R은 탄소수 1 내지 10의 선형 또는 가지형의 알킬, 아릴, 또는 아랄킬이며, HX는 할로겐산, 황산, 인산 등의 무기산, 또는 메탄술폰산 등의 유기산이다.
또한, 본 발명은 상기 환원제로는 보란, 리튬트리에틸보로하이드라이드 (수퍼하이드라이드®), 리튬알루미늄하이드라이드 및 소듐보로하이드라이드로 이루어진 군으로부터 선택 사용하는 것을 그 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 환원제와 함께 추가로 산, 염기, 보론트리플로라이드 디에틸에테르, 요오드, 삼염화알루미늄, 4급 암모늄염 및 4급 포스포늄염으로 이루어진 군으로부터 선택된 첨가제를 혼합하여 사용하는 것을 그 특징으로 한다
또한, 본 발명은 반응용매로 물; 탄소수 2 내지 10의 선형, 가지형 또는 환형 에테르; 디글라임; 다이옥산; 탄소수 1 내지 10의 선형, 가지형 또는 환형 알콜; 탄소수 6 내지 10의 방향족 탄화수소; 및 탄소수 1 내지 6의 알킬 할라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 단독 또는 혼합용매를 사용하는 것을 그 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 반응온도를 0℃ 내지 150℃ 범위로 유지하는 것을 그 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기한 제조방법으로 제조된 상기 화학식 1로 표시되는 광학활성 (S)-3-히드록시피롤리딘을 감압 증류법으로 정제하는 방법을 그 특징으로 한다.
본 발명이 제안하는 바대로, 상기 화학식 2로 표시되는 광학활성 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산 에스테르 염을 상기 언급된 환원제 존재하에서 반응시켜 직접 상기 화학식 1로 표시되는 광학활성 (S)-3-히드록시피롤리딘을 합성하는 방법은 현재까지 발표되어 있지 않은 새로운 제조방법이다.
또한, 본 발명에서 출발물질로 사용되는 상기 화학식 2로 표시되는 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산 에스테르 염은 공업적으로 값싸게 대량으로 이용이 가능하다
또한, 본 발명의 제조방법은 수율이 높고 반응 조건도 온화하여 대량생산 공정에 적용하기에 적합하다.
본 발명에서 출발물질로 사용되는 상기 화학식 2로 표시되는 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산 에스테르 염은, 하기 화학식 3으로 표시되는 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산으로부터 알콜과 산 촉매를 이용한 통상적인 에스테르화 반응을 통하여 제조하여 사용할 수 있다.
상기 에스테르화 반응에 사용되는 알콜은 탄소수 1 내지 12의 알킬알콜 또는 벤질알콜을 사용할 수 있다. 바람직하기로는 알콜로서 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 벤질 알콜을 사용하는 것이다. 상기한 알콜은 용매량으로서 과량 사용할 수 있는데, 그 사용량은 1 내지 20 당량 범위로 사용할 수 있고, 바람직하기로는 1 내지 7 당량 범위로 사용한다. 산 촉매로는 할로겐산, 황산, 인산, 질산과 같은 무기산, 또는 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산 등의 유기산을 사용할 수 있다. 상기한 산 촉매의 사용량은 1 내지 4 당량 범위, 바람직하기로는 1 내지 2 당량 범위로 사용한다. 그리고, 에스테르화 반응은 0℃ 내지 150℃의 온도 범위를 유지하거나 또는 환류 반응온도를 유지하는 조건으로 수행한다.
본 발명은 상기한 바와 같은 간단한 에스테르화 반응을 통해 제조된 상기 화학식 2로 표시되는 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산 에스테르 염을 환원제 존재하에서 고리화 반응시켜 목적하는 하기 화학식 1로 표시되는 (S)-3-히드록시피롤리딘을 제조한다.
본 발명에서 사용되는 환원제로는 보란, 리튬트리에틸보로하이드라이드 (수퍼하이드라이드ㄾ), 리튬알루미늄하이드라이드, 소듐보로하이드라이드 등을 사용할 수 있다. 환원제로서 바람직하기로는 소듐보로하이드라이드를 사용하는 것이다. 상기한 환원제의 사용량은 상기 화학식 2로 표시되는 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산 에스테르 염을 기준으로 1 내지 10 당량의 범위이며, 바람직하기로는 1 내지 5 당량 범위로 사용하는 것이 좋다.
또한, 본 발명에서는 고리화 반응을 수행함에 있어 환원제 이외에도 추가로 첨가제를 사용할 수도 있다. 이때, 첨가제로는 산, 염기, 보론 트리플로라이드 디에틸 에테르, 요오드, 삼염화알루미늄, 4급 암모늄염 또는 4급 포스포늄염을 사용할 수 있다. 상기한 첨가제의 사용으로 인하여 환원제를 활성화시켜 고리화 반응 조건을 온화하게하고, 반응수율을 높이는 효과를 얻을 수 있다. 이들 첨가제는 사용된 환원제의 양을 기준으로 0.001 당량 내지 10 당량 범위로 사용할 수 있다.
환원제와 함께 사용되는 첨가제에 대해 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
첨가제로 사용되는 산은 염산, 브롬산, 할로겐산, 황산, 인산, 술폰산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 또는 아세틸할라이드와 같은 유기산을 사용할 수 있다. 산을 첨가제로 사용하는 경우, 환원제 사용량을 기준으로 바람직하기로는 1 당량 내지 5 당량 범위로 사용하고, 특히 바림직하기로는 1 당량 내지 3 당량 범위로 사용하는 것이 좋다.
첨가제로 사용되는 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리금속 염기를 사용할 수 있다. 염기를 첨가제로 사용하는 경우, 환원제 사용량을 기준으로 바람직하기로는 0.001 당량 내지 1 당량 범위로 사용하고, 특히 바림직하기로는 0.01 당량 내지 0.5 당량 범위로 사용하는 것이 좋다.
첨가제로 사용되는 보론 트리플로라이드 디에틸 에테르, 요오드, 삼염화알루미늄은 환원제 사용량을 기준으로 바람직하기로는 1 당량 내지 5 당량 범위로 사용하고, 특히 바림직하기로는 1 당량 내지 3 당량 범위로 사용하는 것이 좋다.
첨가제로 사용되는 4급 암모늄염 또는 4급 포스포늄염은 수소 또는 탄소수 1 내지 20의 알킬 그룹이 치환된 4급 암모늄 또는 4급 포스포늄의 할라이드 화합물이 포함될 수 있다. 4급 암모늄염은 구체적으로 암모늄 할라이드, 모노알킬암모늄 할라이드, 디알킬암모늄 할라이드, 트리알킬암모늄 할라이드, 테트라알킬암모늄 할라이드 등이 포함될 수 있다. 상기한 4급 암모늄 또는 4급 포스포늄으로서 바람직하기로는 암모늄 할라이드, 헥사데실트리부틸포스포늄 할라이드를 사용하는 것이다. 상기한 4급 염을 첨가제로 사용하는 경우, 환원제 사용량을 기준으로 바람직하기로는 0.001 당량 내지 1 당량 범위로 사용하는 것이 좋다.
본 발명의 고리화 반응에 사용되는 용매는 물; 탄소수 2 내지 10의 선형, 가지형 또는 환형 에테르; 디글라임; 다이옥산; 탄소수 1 내지 10의 선형, 가지형 또는 환형 알콜; 탄소수 6 내지 10의 방향족 탄화수소; 및 탄소수 1 내지 6의 알킬 할라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 단독 또는 혼합용매를 사용할 수 있다. 본 발명의 고리화 반응에 사용되는 용매를 보다 구체적으로 예시하면 물, 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디글라임, 다이옥산, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로포름, 디클로로메탄 중에서 선택 사용할 수 있다.
본 발명의 고리화 반응 온도는 0℃ 내지 150℃ 범위이며, 바람직하기로는 0℃ 내지 100℃ 범위를 유지하는 것이 좋다.
상기한 바와 같은 조건으로 고리화 반응이 종료되면, 반응액의 pH가 4 이하되도록 산 처리하여 생성된 염을 여과하여 제거하고, 여과된 여액을 다시 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리로 처리하여 여과하는 후처리 과정을 수행하여 상기 화학식 1로 표시되는 (S)-3-히드록시피롤리딘을 손쉽게 얻을 수 있다.
또한, 상기와 같은 후처리 공정으로 수득한 상기 화학식 1로 표시되는 (S)-3-히드록시피롤리딘은 간단한 정제방법 예를 들면, 감압 증류를 통해서 화학적 및 광학적 순도를 보다 향상시킬 수도 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기의 실시예에 의거하여 더욱 상세하게 설명한다. 하기의 실시예는 본 발명을 상세히 설명하기 위한 것으로, 본 발명을 한정하기 위함이 아니며 기재되지 않은 본 발명의 다른 실시예들은 기재된 실시예를 통해서 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있음은 당연하며 본 발명의 범위에 포함된다.
[실시예]
실시예 1. 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산 메틸에스테르 염산염의 제조
온도계, 환류콘덴서 및 교반기가 장착된 10L 4구 둥근바닥 플라스크에 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산 (8.4 mol, 1 kg)과 메탄올 (84 mol, 2.688 kg)을 가하고, 혼합물의 온도를 5℃ 이하로 냉각하였다. 티오닐클로라이드 (4.6 mol, 550 g)를 10℃ 이하의 온도에서 5시간동안 천천히 적가하였다. 적가가 완료되면 가열하여 10시간동안 환류 교반하였다. 반응이 완결되었음을 TLC로 확인한 다음, 감압 농축하여 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산 메틸에스테르 염산염 1,393g (98%)을 얻었다.
실시예 2. 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산 에틸에스테르 황산염의 제조
상기 실시예 1에서 메탄올 대신 에탄올 3864 g을 사용하고, 티오닐클로라이드 대신 황산 (4.6 mol, 451 g)을 사용하여 동일한 방법으로 실시하여 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산 에틸에스테르 황산염 1,998 g (97%)을 얻었다.
실시예 3. (S)-3-히드록시피롤리딘의 제조
10L 삼구 둥근바닥 플라스크에 물 5 kg과 소듐보로하이드라이드 (8.84 mol, 343 g)를 넣고 5℃까지 냉각하였다. 물 (1.5 kg)에 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산 메틸에스테르 염산염 (5.89 mol, 1 kg)을 녹인 용액을, 반응온도가 15℃가 넘지 않도록 주의하면서 상기 플라스크에 천천히 가한 다음, 반응온도를 20℃를 유지하며 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되었음을 확인한 다음, 반응 혼합물을 냉각하여 5℃ 이하로 유지하였다. 메탄올 2 kg을 가하고 1시간 동안 교반하여 수소화붕소나트륨을 비활성화 하였다. 여기에 진한 염산을 가하여 용액의 pH를 1 이하로 맞추고 5℃에서 1시간 교반하였다. 생성된 결정을 감압 여과하여 제거하고 얻어진 여액에 10N 수산화나트륨 수용액 을 서서히 가하여 pH 11 이상으로 조절한다. 다시 생성된 고체는 여과하여 제거하고 감압 농축하여 정제되지 않은 (S)-3-히드록시피롤리딘을 얻었다. 이 정제되지 않은 (S)-3-히드록시피롤리딘을 진공펌프를 이용하여 감압 증류하여 광학적 및 화학적으로 순수한 (S)-3-히드록시피롤리딘 436 g (85%)을 얻었다.
1H NMR (D2O) δ 4.3 (m, 1H), 3.6(m, 2H), 3.0 (m, 2H), 2.1(m, 1H), 1.8 (m, 1H)
실시예 4. (S)-3-히드록시피롤리딘의 제조
10L 삼구 둥근바닥 플라스크에 다이옥산 5 kg과 소듐보로하이드라이드 (8.84 mol, 343 g)을 넣고 15℃까지 냉각하였다. 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산 메틸에스테르 염산염 (5.89 mol, 1 kg)을 반응온도가 15℃가 넘지 않도록 주의하면서 천천히 넣었다. 이 반응용액에 트리플루오로아세트산 (8.84 mol, 1,008 g)을 내부온도가 50℃ 이하로 유지하면서 적가하였다. 적가완료 후, 내부온도를 100℃까지 승온한 후 15시간동안 교반하였다. 반응종료 후 용액을 냉각하고 메탄올 (1 kg)을 서서히 적가하였다. 생성된 고체를 감압여과하고 여과된 여액을 냉각하였다. 냉각된 여액에 10N 수산화나트륨 수용액 (500 g)을 서서히 가하여 pH 11 이상으로 조절하고, 다시 생성된 고체는 여과하여 제거하였다. 얻어진 여액을 감압 농축하여 정제되지 않은 (S)-3-히드록시피롤리딘을 얻었다. 이 정제되지 않은 (S)-3-히드록시피롤리딘을 진공펌프를 이용하여 감압 증류하여 광학적 및 화학적으로 순수한 (S)-3-히드록시피롤리딘 466 g (87%)을 얻었다.
실시예 5. (S)-3-히드록시피롤리딘의 제조
상기 실시예 4에서 다이옥산 대신에 톨루엔을 사용하고, 트리플루오로아세트산 대신에 메탄술폰산을 사용하고, 반응온도를 60℃로 변경하여 동일한 방법으로 반응 및 정제하여 광학적 및 화학적으로 순수한 (S)-3-히드록시피롤리딘 4396 g (82%)을 얻었다.
실시예 6. (S)-3-히드록시피롤리딘의 제조
물 8500 mL에 수산화나트륨 714 g (17.84 mol, 2.0 eq)을 20℃ 이하에서 서서히 투입한 후, 헥사데실트리부틸포스포늄 브로마이드 903 g (1.78 mol, 0.2 eq)과 소듐보로하이드라이드 675 g (17.84 mol, 2.0 eq)을 서서히 투입하였다. 투입 종료 후에, 내부온도를 100℃까지 승온하고, 상기 실시예 1에서 제조된 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산 메틸에스테르 염산염 1,514 g (8.92 mol)을 서서히 투입하였다. 적가종료하고 70℃ 온도에서 5시간 후 반응시킨 다음, 반응액을 상온으로 냉각한 후 수층을 분리하였다. 분리된 수층에 메탄올 (1 kg)을 서서히 적가한 후 진한염산을 가하여 pH 1로 조절하였다. 생성된 고체를 감압여과하고 여과된 여액을 냉각하였다. 냉각된 여액에 10N 수산화나트륨 수용액 (500 g)을 서서히 가하여 pH 11 이상으로 조절하고, 다시 생성된 고체는 여과하여 제거하였다. 여액을 감압 농축하여 정제되지 않은 (S)-3-히드록시피롤리딘을 얻었다. 이 정제되지 않은 (S)-3-히드록시피롤리딘을 진공펌프를 이용하여 감압 증류하여 광학적 및 화학적으로 순수한 (S)-3-히드록시피롤리딘 645 g (83%)을 얻었다.
실시예 7. (S)-3-히드록시피롤리딘의 제조
5L 삼구둥근바닥 플라스크에 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산 에틸에스테르 황산염 (1 mol, 245 g), 디글라임 (10.13 mol, 1.516 kg)과 소듐보로하이드라이드 (4 mol, 151 g)를 25℃에서 투입하고, 황산 (200 g)을 5시간 동안 천천히 적가하였다. 적가 후, 80℃까지 온도를 상승시켜 12시간을 유지하면 반응이 종결되었다. 반응이 완결되면 메탄올(1 kg)을 투입하여 반응혼합물을 비활성화 시켜주고 진한 염산 (4 mol, 395 g)을 투입하여 중화하였다. 반응 혼합물을 10N 수산화나트륨 수용액 (350 mL)으로 pH를 11 이상으로 만들어 주고 석출된 염을 여과하여 제거하였다. 여액을 감압 농축하여 정제되지 않은 (S)-3-히드록시피롤리딘을 얻었다. 정제되지 않은 (S)-3-히드록시피롤리딘을 진공펌프를 이용하여 감압 증류하여 광학적 및 화학적으로 순수한 (S)-3-히드록시피롤리딘 72 g (83%)을 얻었다.
실시예 8. (S)-3-히드록시피롤리딘의 제조
10L 삼구 둥근바닥 플라스크에 테트라하이드로퓨란 (5 L)과 소듐보로하이드라이드 (4 mol, 151 g)를 25℃에서 투입하고, 요오드(2 mol, 492 g)를 5시간 동안 천천히 적가하였다. 이 용액에 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산 에틸 에스테르 황산염 (1 mol, 245 g)을 적가한 후, 80℃까지 온도를 상승시켜 12시간을 유지하면 반응이 종결되었다. 반응이 완결되면 메탄올 (1 kg)을 투입하여 반응 혼합물을 비활성화 시켜주고 진한 염산(4 mol, 395 g)을 투입하여 중화하였다. 반응 혼합물을 10N 수산화나트륨 수용액(350 mL)으로 pH를 11 이상으로 만들어 주었다. 석출된 염을 여과하여 제거한 후 감압 농축하여 정제되지 않은 (S)-3-히드록시피롤리딘을 얻었다. 정제되지 않은 (S)-3-히드록시피롤리딘을 진공펌프를 이용하여 감압 증류하여 광학적 및 화학적으로 순수한 (S)-3-히드록시피롤리딘 72 g (83%)을 얻었다.
상술한 바와 같이, 본 발명은 값이 저렴하고 상업적으로 대량 이용이 가능한 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산으로부터 통상의 간단한 조작으로 제조할 수 있는 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산 에스테르염을 출발물질로 하여, (S)-3-히드록시피롤리딘을 공업적이며 경제적으로 제조할 수 있는 방법을 제안하고 있다.
또한, 제조된 (S)-3-히드록시피롤리딘은 별도의 정제과정을 거치지 않고 단순한 감압증류에 의해서도, 광학적으로나 화학적으로 순수한 (S)-3-히드록시피롤리딘을 제조할 수 있으므로, 의약품 원료물질로 직접 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 (S)-3-히드록시피롤리딘의 제조방법은 온화한 조건에서 반응이 이루어지므로 공업적으로 대량 합성이 가능하다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 2로 표시되는 광학활성 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산 에스테르 염을, 보란, 소듐보로하이드라이드, 리튬트리에틸보로하이드라이드, 및 리튬알루미늄하이드라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 환원제의 존재하에서 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 광학활성 (S)-3-히드록시피롤리딘을 직접 제조하는 과정을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 광학활성 (S)-3-히드록시피롤리딘의 제조방법 :
    [화학식 2]
    [화학식 1]
    상기 화학식 1 또는 2에서, R은 탄소수 1 내지 10의 선형 또는 가지형의 알킬, 아릴, 또는 아랄킬이며, HX는 할로겐산, 황산, 인산, 또는 메탄술폰산이다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 R은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 또는 벤질을 나타내고; HX는 HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, 또는 CH3SO3H인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 상기 환원제로는 소듐보로하이드라이드를 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서, 상기 환원제는 상기 화학식 2로 표시되는 광학활성 4-아미노-(S)-2-히드록시부틸산 에스테르 염화합물을 기준으로 1 당량 내지 5 당량 범위로 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제1항 또는 제4항에 있어서, 상기 환원제와 함께 추가로 산, 염기, 보론트리플로라이드 디에틸에테르, 요오드, 삼염화알루미늄, 4급 암모늄염 및 4급 포스포늄염으로 이루어진 군으로부터 선택된 첨가제를 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 첨가제로서 산은 염산, 브롬산, 할로겐산, 황산, 인산, 술폰산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 및 아세틸할라이드로 이루어진 군으로부터 선택 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 첨가제로서 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로 이루어진 알칼리금속 염기 중에서 선택 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제6항에 있어서, 상기 첨가제로서 4급 암모늄염 또는 4급 포스포늄염은 암모늄 할라이드, 또는 헥사데실트리부틸포스포늄 할라이드 중에서 선택 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 반응용매로는 물; 탄소수 2 내지 10의 선형, 가지형 또는 환형 에테르; 디글라임; 다이옥산; 탄소수 1 내지 10의 선형, 가지형 또는 환형 알콜; 탄소수 6 내지 10의 방향족 탄화수소; 및 탄소수 1 내지 6의 알킬 할라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 단독 또는 혼합용매를 사용하는 것을 특징하는 제조방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 반응용매로는 물, 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디글라임, 다이옥산, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로포름, 및 디클로로메탄으로 이루어진 군으로부터 선택된 단독 또는 혼합용매를 사용하는 것을 특징하는 제조방법.
  12. 제1항 또는 제10항에 있어서, 상기 반응 온도는 0℃ 내지 150℃ 범위인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 광학활성 (S)-3-히드록시피롤리딘은 감압 증류법으로 정제하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
KR1020080062792A 2008-06-30 2008-06-30 광학적으로 순수한 (ｓ)-3-히드록시피롤리딘의 제조방법 KR100915666B1 (ko)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020080062792A KR100915666B1 (ko) 2008-06-30 2008-06-30 광학적으로 순수한 (ｓ)-3-히드록시피롤리딘의 제조방법
JP2008183733A JP4855446B2 (ja) 2008-06-30 2008-07-15 光学的に純粋な（ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの製造方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020080062792A KR100915666B1 (ko) 2008-06-30 2008-06-30 광학적으로 순수한 (ｓ)-3-히드록시피롤리딘의 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR100915666B1 true KR100915666B1 (ko) 2009-09-04

Family

ID=41355363

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020080062792A KR100915666B1 (ko) 2008-06-30 2008-06-30 광학적으로 순수한 (ｓ)-3-히드록시피롤리딘의 제조방법

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JP4855446B2 (ko)
KR (1) KR100915666B1 (ko)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003192667A (ja) * 2001-12-27 2003-07-09 Toray Ind Inc 光学活性３−ヒドロキシピロリジン誘導体の製造方法
KR20070010794A (ko) * 2005-07-20 2007-01-24 동우 화인켐 주식회사 광학적으로 순수한 (ｓ)-3-히드록시 피롤리딘의 제조방법

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003192667A (ja) * 2001-12-27 2003-07-09 Toray Ind Inc 光学活性３−ヒドロキシピロリジン誘導体の製造方法
KR20070010794A (ko) * 2005-07-20 2007-01-24 동우 화인켐 주식회사 광학적으로 순수한 (ｓ)-3-히드록시 피롤리딘의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
JP4855446B2 (ja) 2012-01-18
JP2010013427A (ja) 2010-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11873307B2 (en) Manufacture of compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2
CA2658215C (en) An enantioselective synthesis of pyrrolidines-substituted flavones
JPH0776209B2 (ja) 光学活性３―ヒドロキシピロリジン誘導体の製造方法
DK2958893T3 (en) Asymmetric synthesis of a substituted pyrrolidine-2-carboxamide
KR100939347B1 (ko) 광학적으로 순수한 (ｓ)-3-히드록시 피롤리딘의 제조방법
KR100915666B1 (ko) 광학적으로 순수한 (ｓ)-3-히드록시피롤리딘의 제조방법
KR20100019674A (ko) 고순도 레바미피드의 제조방법
US20160304452A1 (en) Method for preparing silodosin and intermediate thereof
JP3831954B2 (ja) ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法
HU231050B1 (hu) Eljárás gyógyszerhatóanyag előállítására
KR20070024390A (ko) 고광학순도를 갖는 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 그유도체를 제조하는 방법
JPH09208558A (ja) 光学活性４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製造方法
KR101072479B1 (ko) 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 3―하이드록시피롤리딘 및 그의 유도체의 제조방법
KR101299720B1 (ko) 3-아미노-5-플루오로-4-디알콕시펜탄산 에스테르의 새로운제조방법
JP2001302658A (ja) ３−イソクロマノン類の製造方法
KR101325589B1 (ko) 1-알킬-2-(2-아미노에틸)피롤리딘의 제조방법
WO2016147133A1 (en) Process for the preparation of droxidopa
JP4187822B2 (ja) 光学活性４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製造方法
JPH07103098B2 (ja) １‐置換（ｓ）‐および（ｒ）‐２‐アミノメチルピロリジン類の有効な立体保存的合成およびその中間体
JP4471664B2 (ja) ２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−（５−メチル−２−オキソ−ヘキシル）−１−イソインドリノンの調製法
JPH11180930A (ja) 光学活性ｔｒａｎｓ−シクロブタンジカルボン酸類の製造方法
KR20060114985A (ko) 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘의 제조방법
JP2002284761A (ja) 光学活性３−アミノピロリジン−２，５−ジオン誘導体および光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造方法
KR100952489B1 (ko) Ｃ２ 및 ｃ６ 위치에 시스 치환기가 있는테트라하이드로파이란 유도체와 이의 제조방법
FI68830C (fi) Dl- eller d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indol som anvaends som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerade dl- och d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indoler

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
A302 Request for accelerated examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120704

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130702

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140825

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150703

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160704

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170829

Year of fee payment: 9

LAPS Lapse due to unpaid annual fee