JP4471664B2 - 2−(7−クロロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)−3−(5−メチル−2−オキソ−ヘキシル)−1−イソインドリノンの調製法 - Google Patents
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Description
本発明は、ラセミ体2-(7-クロロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-3-(5-メチル-2-オキソ-ヘキシル)-1-イソインドリノン及び(+)-2-(7-クロロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-3-(5-メチル-2-オキソ-ヘキシル)-1-イソインドリノンの製造法に関する。
化合物(+)-2-(7-クロロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-3-(5-メチル-2-オキソ-ヘキシル)-1-イソインドリノンは、パゴクロンとも称され、これはGABA(γ-アミノ酪酸)受容体リガンドであり、現在全般性不安障害及び恐怖障害に関して臨床試験において評価されている。
本発明は、ラセミ体2-(7-クロロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-3-(5-メチル-2-オキソ-ヘキシル)-1-イソインドリノンの製造法を提供し、この方法は:
a)2,6-ジアミノピリジンをリンゴ酸及び硫酸と反応させ、2-アミノ-7-ヒドロキシ-1,8-ナフチリジン硫酸塩を形成する工程;
b)2-アミノ-7-ヒドロキシ-1,8-ナフチリジン硫酸塩を溶媒中においてフタリル反応物と反応させ、フタルイミジルナフチリジン2
を形成する工程;
c)フタルイミジルナフチリジン2を塩素化剤と反応させ、塩化物3
を形成する工程;
d)塩化物3を還元剤と反応させ、ヒドロキシインドリノン4
を形成する工程;及び
e)ヒドロキシインドリノン4を5-メチル-2-オキソ-ヘキシル誘導体と反応させ、ラセミ体2-(7-クロロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-3-(5-メチル-2-オキソヘキシル)-1-イソインドリノンを形成する工程を含む。
a)2,6-ジアミノピリジンをリンゴ酸及び硫酸と反応させ、2-アミノ-7-ヒドロキシ-1,8-ナフチリジン硫酸塩を形成する工程;
b)2-アミノ-7-ヒドロキシ-1,8-ナフチリジン硫酸塩をフタリル反応物と反応させ、フタルイミジルナフチリジン2
を形成する工程;
c)フタルイミジルナフチリジン2を塩素化剤と反応させ、塩化物3
を形成する工程;
d)塩化物3を還元剤と反応させ、ヒドロキシインドリノン4
を形成する工程;
e)ヒドロキシインドリノン4を5-メチル-2-オキソ-ヘキシル誘導体と反応させ、ラセミ体2-(7-クロロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-3-(5-メチル-2-オキソヘキシル)-1-イソインドリノンを形成する工程;及び
f)ラセミ体2-(7-クロロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-3-(5-メチル-2-オキソヘキシル)-1-イソインドリノンを分割し、(+)-2-(7-クロロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-3-(5-メチル-2-オキソヘキシル)-1-イソインドリノンを提供する工程を含む。
g)ラセミ体2-(7-クロロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-3-(5-メチル-2-オキソヘキシル)-1-イソインドリノンを塩基と反応させ、酸6
を形成する工程;
h)酸6を(+)-エフェドリンと反応させ、塩6a
を形成する工程;及び
i)塩6aをアミド形成試薬と反応させ、(+)-2-(7-クロロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-3-(5-メチル-2-オキソヘキシル)-1-イソインドリノンを形成する工程を含む。
a)2-アミノ-7-ヒドロキシ-1,8-ナフチリジン硫酸塩をフタリル反応物と溶媒中で反応させ、フタルイミジルナフチリジン2
を形成する工程;
b)フタルイミジルナフチリジン2を塩素化剤と反応させ、塩化物3
を形成する工程;
c)塩化物3を還元剤と反応させ、ヒドロキシインドリノン4
を形成する工程;及び
d)ヒドロキシインドリノン4を5-メチル-2-オキソ-ヘキシル誘導体と反応させ、ラセミ体2-(7-クロロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-3-(5-メチル-2-オキソヘキシル)-1-イソインドリノンを形成する工程を含む。
a)フタルイミジルナフチリジン2
を塩素化剤と反応させ、塩化物3
を形成する工程;
b)塩化物3を還元剤と反応させ、ヒドロキシインドリノン4
を形成する工程;及び
c)ヒドロキシインドリノン4を5-メチル-2-オキソ-ヘキシル誘導体と反応させ、ラセミ体2-(7-クロロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-3-(5-メチル-2-オキソヘキシル)-1-イソインドリノンを形成する工程を含む。
a)塩化物3
を還元剤と反応させ、ヒドロキシインドリノン4
を形成する工程;及び
b)ヒドロキシインドリノン4を5-メチル-2-オキソ-ヘキシル誘導体と反応させ、ラセミ体2-(7-クロロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-3-(5-メチル-2-オキソヘキシル)-1-イソインドリノンを形成する工程を含む。
を5-メチル-2-オキソ-ヘキシル誘導体と反応させ、ラセミ体2-(7-クロロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-3-(5-メチル-2-オキソヘキシル)-1-イソインドリノンを形成する工程を含む。
本発明は、ラセミ体2-(7-クロロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-3-(5-メチル-2-オキソ-ヘキシル)-1-イソインドリノンの製造、及びその後のラセミ体2-(7-クロロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-3-(5-メチル-2-オキソ-ヘキシル)-1-イソインドリノンを分割し、パゴクロンと称される(+)-2-(7-クロロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-3-(5-メチル-2-オキソ-ヘキシル)-1-イソインドリノンを提供する方法を提供する。
本方法の工程1において、市販の2,6-ジアミノピリジン(例えば、Aldrich、ミルウォーキー、WI)を硫酸中のリンゴ酸と反応させ、2-アミノ-7-ヒドロキシ-1,8-ナフチリジン硫酸塩を提供する。2-アミノ-7-ヒドロキシ-1,8-ナフチリジン遊離塩基は、S. Carboniらの論文(Gazz. Chim. Ital.、95:1498(1965))に説明されていることに留意されたい。
2,6-ジアミノピリジン(167g, 1.53mol)は少量づつ、硫酸(1.14kg, 11.7mol)に40℃で添加した。添加中、溶液の温度を水浴により40〜50℃に維持した。全ての2,6-ジアミノピリジンが溶解した時点で、この溶液を20℃に冷却した。リンゴ酸(206g, 1.53mol)をこの溶液に添加し、及び反応混合物を110℃まで90分間かけて徐々に加熱した。この混合物を、110〜120℃で1時間攪拌し、室温まで冷却し、及びゆっくり冷ブライン溶液(167g NaCl, 1.6kg氷水)中に注いだ。急冷した混合物を、室温で1時間攪拌し、濾過した。この材料を、ヘキサン(335mL)で洗浄し、60℃、真空下で乾燥し、2-アミノ-7-ヒドロキシ-1,8-ナフチリジン硫酸塩を黄色固形物として得た。354g、収率89%;MS(DCI)M+1、162、100%;
工程2において、2-アミノ-7-ヒドロキシ-1,8-ナフチリジン硫酸塩をフタリル反応物と反応させ、フタルイミジルナフチリジン2
を形成する。この反応は、典型的には、溶媒中、好ましくは酢酸中で行い、塩基が添加される。この塩基は、この硫酸塩を脱プロトン化するのに十分な強さであるが、フタリル反応物は破壊しないような塩基から選択される。適当な塩基は、ジ-、トリ-、及びアリール置換されたアミンを含み、並びに好ましい塩基はトリエチルアミンである。フタリル反応物は、2-アミノ-7-ヒドロキシ-1,8-ナフチリジン硫酸塩のアミン基と反応し、フタルイミジルナフチリジン2を提供する試薬である。適当なフタリル反応物の例は、フタリルクロリド(phthalyl chloride)、フタル酸及びフタル酸エステルである。好ましいフタリル反応物は、無水フタル酸であり、無水フタル酸との使用に適した塩基はトリエチルアミンである。フタルイミジルナフチリジン2は、米国特許第4,220,646号に開示されたものと同様の手法においても生成することができる。
を形成する。フタルイミジルナフチリジンのヒドロキシ基を塩素に転換する塩素化剤が必要である。適当な塩素化剤は、塩化チオニル、シアヌル酸クロリド、塩酸、五塩化リン、三塩化リン及び塩化オキサリルを含むが、これらに限定されるものではない。好ましい塩素化剤は、オキシ塩化リンである。塩素化は、典型的には、極性、非プロトン性溶媒において行うか、又は希釈していないオキシ塩化リン中で行うことができる。好ましい塩素化は、溶媒としてのアセトニトリル及び塩素化剤としてのオキシ塩化リンの使用を含む。触媒量のジメチルホルムアミドも使用される。塩化物3は、米国特許第4,220,646号に開示されたものと同様の手法においても生成することができる。
は、還元剤により還元され、ヒドロキシインドリノン4
を提供する。還元剤は、フタリル環のカルボニル基をアルコールへ還元するいずれかの化合物であってもよい。好ましい還元剤の例は、水素化ホウ素の塩、ボラン及び置換されたボランを含む。好ましい水素化ホウ素塩は、水素化ホウ素カリウムである。この溶媒は、アルコールもしくはエーテル、又はこの塩化物及び還元剤と相溶性のある他の溶媒であってもよい。還元剤が水素化ホウ素カリウムである場合、好ましい溶媒は水である。工程3及び4は、中間体生成物を分離することなく連続して行うことができることに留意されたい。ヒドロキシインドリノン4は、米国特許第4,220,646号に開示されたものと同様の手法においても生成することができる。
2-アミノ-7-ヒドロキシ-1,8-ナフチリジン硫酸塩(5.5g)及び無水フタル酸(8.3g)を酢酸(27mL)中で攪拌した。この反応液を、氷浴中で冷却しながら、トリエチルアミン(11mL)を、バッチ温度が30℃を超えないような速度で添加した。全てのトリエチルアミンを添加した後、この反応液を約115℃で5時間加熱した。この反応液を、約25℃に冷却し、メタノール(30mL)により反応停止した。生成物を濾過し、メタノール(30mL)で洗浄した。生成物を真空下60℃で乾燥した。これは、2-N-フタルイミジル-7-ヒドロキシ-1,8-ナフチリジン2を5.9g(収率95%)生じた。
オキシ塩化リン(83.9g, 547mmol)をアセトニトリル(1.05L)及びN,N-ジメチルホルムアミド(8.87g, 121mmol)中の2-N-フタルイミジル-7-ヒドロキシ-1,8-ナフチリジン(140g, 481mmol)の還流しているスラリーに添加した。この反応混合物を4時間還流し、3℃に冷却した。水酸化カリウム水溶液(45%, 109mL, 1.28mol)を30分間かけて添加し、内部温度を25℃以下に維持した。混合物を3℃に冷却した。水素化ホウ素カリウム(84g, 1.56mol)を、水(700mL)を溶媒とする溶液としてゆっくり添加し、反応温度を35℃未満に維持した。混合物を35〜40℃で1時間加熱し、室温に冷却した。酢酸水溶液(385mL酢酸, 350mL水)を添加し、引き続き氷酢酸(875mL)を添加した。混合物を15分間攪拌し、濾過した。この材料を水(350mL)、メタノール(350mL)、水(350mL)及びメタノール(350mL)で洗浄した。これを真空下60℃で乾燥し、N-(7-クロロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)3-ヒドロキシインドリノンを明黄色固形物として得た。140.1g、収率94%;MS(DCI)M+1、312、100%;
工程5において、N-(7-クロロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)3-ヒドロキシインドリノンを5-メチル-2-オキソ-ヘキシル誘導体と反応させ、ラセミ体2-(7-クロロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-3-(5-メチル-2-オキソヘキシル)-1-イソインドリノンを形成した。5-メチル-2-オキソ-ヘキシル誘導体は、ラセミ体2-(7-クロロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-3-(5-メチル-2-オキソヘキシル)-1-イソインドリノンを提供する5-メチル-2-オキソ-ヘキサンのいずれかの誘導体でありうる。好ましい5-メチル-2-オキソ-ヘキシル誘導体は、[(5-メチル-2-オキソ)-ヘキシルトリフェニルホスホニウムハロゲン化物であり、臭化物が好ましい。[(5-メチル-2-オキソ)-ヘキシル]トリフェニルホスホニウムブロミドの合成は、以下に例示する。この反応は、典型的には、非プロトン性溶媒中で、約100℃より高いか又はそれと等しい温度で行なわれ、かつこの反応は、ホスホニウム塩から脱プロトン化が可能である塩基を利用する。好ましい塩基は、炭酸ナトリウムである。追加の適当な塩基は、炭酸塩、水酸化物塩及びアルコキシド塩である。
反応器へ、 水(330L)、炭酸ナトリウム(34kg)、[(5-メチル-2-オキソ)-ヘキシル]トリフェニルホスホニウムブロミド(10)(99kg)、及びキシレン(390kg)を投入した。この二相システムを30分間20℃で攪拌した。水相を除去し、N-(7-クロロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)3-ヒドロキシインドリノン(159kg)を添加した。この反応液を136℃に加熱し(残留水の蒸留を伴う)、その温度で24時間維持した。この反応液を90℃に冷却し、キシレンを真空下で蒸留し除去した。残渣に、イソプロパノール(650L)を投入した。このスラリーを還流加熱し、5℃未満に冷却し、濾過により分離した。各負荷物は、イソプロパノール(200L)及びメタノール(100L)で洗浄した。60℃での真空乾燥は、結晶質のラセミ体2-(7-クロロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-3-(5-メチル-2-オキソ-ヘキシル)-1-イソインドリノン170kg(収率82%)を生じた。APCI/MS: M+H+、408、100%。M.P. 173〜4℃。
メタノール(760mL)及びEastman Chemical社(キングスポート、TN)から入手することができる5-メチル-2-ヘキサノン(9)(152mL, 1.15mol)の溶液を0〜5℃に冷却した。臭化物(53mL, 1.03mol)を一気に添加した。この反応液を約5℃で50分間攪拌した。発熱が完了した後(約90分間)、この反応液を水(132mL)で急冷し、約30分間攪拌した。メチルtert-ブチルエーテル(MTBE, 1325mL)を添加した。この反応液をブライン溶液(水1325mLに溶解したNaCl 238g)700mLで洗浄した。その後有機相を炭酸水素ナトリウム溶液700mL(水663mL中NaHCO3 31.8g)で洗浄した。その後、有機相を別の前記ブライン溶液で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、追加のMTBE(663mL)を残留する有機残渣に添加した。このMTBEも、真空下で除去した。その後、残渣の油状物をMTBE(340mL)に溶解した。
[(5-メチル-2-オキソ)-ヘキシル]トリフェニルホスホニウムブロミドは、米国特許第5,532,228号に開示されたものと同様の手法においても生成することができる。
工程6において、ラセミ体2-(7-クロロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-3-(5-メチル-2-オキソ-ヘキシル)-1-イソインドリノンのラクタム環を開環し、ラセミ体2-[1-(7-クロロ-1,8-ナフチリジン-2-イルアミノ)-6-メチル-3-オキソ-ヘプチル]-安息香酸を形成した。この種の反応は、米国特許第5,498,716号に開示されている。
反応器に、ラセミ体2-(7-クロロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-3-(5-メチル-2-オキソ-ヘキシル)-1-イソインドリノン(170kg)、1,2-ジメトキシエタン(730L)、テトラヒドロフラン(THF, 990L)を投入した。このスラリーを30℃で加熱し、水(1730L)を溶媒とする水酸化カリウム溶液(140kg)を添加した。このスラリーを34℃で34時間攪拌した。この溶液を20℃に冷却し、下側の水相を除去し、水(1000L)と置き換えた。この溶液を、4N塩酸で、pH9.0に調節した。この溶液を30℃で真空蒸留し、THFを除去した。水(550L)を添加し、反応液のpHを2N水酸化カリウムで 11.5に調節した。この溶液を濾過し、残留するラセミ体2-(7-クロロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-3-(5-メチル-2-オキソ-ヘキシル)-1-イソインドリノンを除去した。この液体に、塩化メチレン(1200L)を投入し、そのpHを4N HClにより1.4に調節した。水相を除去した。有機相を水(700L)で洗浄し、水を廃棄した。有機相を真空下で濃縮し、メタノール(500L)と置き換えた。スラリーを10℃に冷却し、水を添加し(500L)、この混合物を0℃に冷却した。得られた沈殿を濾過により分離し、真空下50℃で乾燥し、ラセミ体2-[1-(7-クロロ-1,8-ナフチリジン-2-イルアミノ)-6-メチル-3-オキソ-ヘプチル]-安息香酸150kg(85%)を白色固形物として得た。DCI/MS: M+H+、426、100%。M.P. 173〜4℃。UV最高吸収、236nm、268nm、及び353nm。
ラセミ体2-[1-(7-クロロ-1,8-ナフチリジン-2-イルアミノ)-6-メチル-3-オキソ-ヘプチル)-安息香酸の分割法は、米国特許第5,498,716号に開示されている。分割の第一工程において、ラセミ体2-[1-(7-クロロ-1,8-ナフチリジン-2-イルアミノ)-6-メチル-3-オキソ-ヘプチル)-安息香酸を、キラル化合物と反応させ、塩を形成した。好ましいキラル化合物は、(+)-エフェドリンである。第二の工程において、スキーム1の工程8で、塩を、アミド結合の形成を補助する化合物と反応させた。アミド結合の形成に使用することができる化合物(すなわち、アミド形成試薬)の例は、当業者に周知であり、例えば酸の活性エステル、酸塩化物、無水物などへの転換によりカルボン酸をアミド形成へと活性化する化合物を含む。適当な試薬の例は、酸クロリド、酸無水物、クロロギ酸、チオニルクロリド、オキシ塩化リン、置換されたカルボジイミド、リン酸などである。特に好ましい試薬は、カルボニルジイミダゾールである。工程7及び8は、中間体生成物を分離することなく連続して行うことができることに留意されたい。
2-{1-[(7-クロロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)アミノ]-6-メチル-3-オキソヘプチル}安息香酸(74.9kg, 175.9mol)、(1S, 2R)-エフェドリン半水和物(hemihydrate)(32.5kg, 186.5mol)、200プルーフエタノール(290kg)及び水(17L)の溶液を攪拌し、約35℃で35分間加熱した。この溶液を濾過し、その後結晶化が始まるまで、約20℃に冷却した。この反応液を更に、0〜5℃で約2時間冷却した。中間体エフェドリン塩を濾過し、200プルーフエタノール(206kg)及び水(10L)の冷(0〜5℃)溶液で洗浄した。エフェドリン塩をジクロロメタン377Lに溶解し、水125L及び37%塩酸9.7kgと共に攪拌した。水相を除去した。有機相を水(125L)で洗浄した。有機相を当初の容量の60%まで蒸留した。カルボニルジイミダゾールをCH2Cl2(128L)中に溶解し、反応溶液へゆっくり移した。20分後、この反応を完了させた。この反応液を水(各250L)で2回洗浄した。CH2Cl2溶液を常圧(atomospherically)で蒸留し、この容量を200プルーフエタノール(500kg)で置き換えた。このエタノール溶液は、1時間に20±5℃の割合で、0〜5℃に冷却した。その後この溶液を0〜5℃で16時間維持した。生成物を濾過し、200プルーフエタノール(100kg)で洗浄した。この生成物を真空下60℃で16時間乾燥した。これは、(+)-2-(7-クロロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-3-(5-メチル-2-オキソヘキシル)-1-イソインドリノン26.0kgを白色固形物として生じた(収率36%)。
Et3N トリエチルアミン
HOAc 酢酸
DMF ジメチルホルムアミド
cat. 触媒量
DME ジメチルエーテル
THF テトラヒドロフラン
EtOH エタノール
CDI カルボニルジイミダゾール
MeOH メタノール
MTBE メチルtert-ブチルエーテル
MS 質量分析
NMR 核磁気共鳴
DMSO ジメチルスルホキシド
Claims (13)
- 以下の工程を含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。:
a)2,6-ジアミノピリジンをリンゴ酸及び硫酸と反応させ、2-アミノ-7-ヒドロキシ-1,8-ナフチリジン硫酸塩を形成する工程;
b)2-アミノ-7-ヒドロキシ-1,8-ナフチリジン硫酸塩を溶媒中においてフタリル反応物と反応させ、フタルイミジルナフチリジン2
を形成する工程;
c)フタルイミジルナフチリジン2を塩素化剤と反応させ、塩化物3
を形成する工程;
d)塩化物3を還元剤と反応させ、ヒドロキシインドリノン4
を形成する工程;及び
e)ヒドロキシインドリノン4を5-メチル-2-オキソ-ヘキシルトリフェニルホスホニウムハロゲン化物と反応させ、ラセミ体2-(7-クロロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-3-(5-メチル-2-オキソヘキシル)-1-イソインドリノンを形成する工程。 - 工程bにおいて、フタリル反応物が無水フタル酸であり、及び溶媒が酢酸である、請求項4記載の方法。
- 工程cにおいて、塩素化剤がオキシ塩化リンである、請求項4記載の方法。
- 工程dにおいて、還元剤が水素化ホウ素カリウムである、請求項4記載の方法。
- 工程eにおいて、5-メチル−2−オキソ−ヘキシルトリフェニルホスホニウムハロゲン化物が、[(5-メチル-2-オキソ)-ヘキシル]トリフェニルホスホニウムブロミドである、請求項4記載の方法。
- 工程bにおいて、フタリル反応物が無水フタル酸であり;工程cにおいて、塩素化剤が、オキシ塩化リンであり;工程dにおいて、還元剤が水素化ホウ素カリウムであり;及び、工程eにおいて、5-メチル-2-オキソ-ヘキシルトリフェニルホスホニウムハロゲン化物が、[(5-メチル-2-オキソ)-ヘキシル]トリフェニルホスホニウムブロミドである、請求項4記載の方法。
- 以下の工程を含む、(+)-2-(7-クロロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-3-(5-メチル-2-オキソヘキシル)-1-イソインドリノンの製造法:
a)2,6-ジアミノピリジンをリンゴ酸及び硫酸と反応させ、2-アミノ-7-ヒドロキシ-1,8-ナフチリジン硫酸塩を形成する工程;
b)2-アミノ-7-ヒドロキシ-1,8-ナフチリジン硫酸塩を溶媒中においてフタリル反応物と反応させ、フタルイミジルナフチリジン2
を形成する工程;
c)フタルイミジルナフチリジン2を塩素化剤と反応させ、塩化物3
を形成する工程;
d)塩化物3を還元剤と反応させ、ヒドロキシインドリノン4
を形成する工程;
e)ヒドロキシインドリノン4を5-メチル-2-オキソ-ヘキシルトリフェニルホスホニウムハロゲン化物と反応させ、ラセミ体2-(7-クロロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-3-(5-メチル-2-オキソヘキシル)-1-イソインドリノンを形成する工程;及び
f)ラセミ体2-(7クロロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-3-(5-メチル-2-オキソヘキシル)-1-イソインドリノンを分割し、(+)-2-(7-クロロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-3-(5-メチル-2-オキシヘキシル)-1-イソインドリノンを提供する工程。 - 以下の工程を含む、ラセミ体2-(7-クロロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-3-(5-メチル-2-オキソヘキシル)-1-イソインドリノンの製造法:
a)2-アミノ-7-ヒドロキシ-1,8-ナフチリジン硫酸塩をフタリル反応物と溶媒中で反応させ、フタルイミジルナフチリジン2
を形成する工程;
b)フタルイミジルナフチリジン2を塩素化剤と反応させ、塩化物3
を形成する工程;
c)塩化物3を還元剤と反応させ、ヒドロキシインドリノン4
を形成する工程;及び
d)ヒドロキシインドリノン4を5-メチル-2-オキソ-ヘキシルトリフェニルホスホニウムハロゲン化物と反応させ、ラセミ体2-(7-クロロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-3-(5-メチル-2-オキソヘキシル)-1-イソインドリノンを形成する工程。 - 工程aにおいて、フタリル反応物が無水フタル酸であり;工程bにおいて、塩素化剤が、オキシ塩化リンであり;工程cにおいて、還元剤が水素化ホウ素カリウムであり;及び、工程dにおいて、5-メチル-2-オキソ-ヘキシルトリフェニルホスホニウムハロゲン化物が、[(5-メチル-2-オキソ)-ヘキシル]トリフェニルホスホニウムブロミドである、請求項12記載の方法。
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