RU2182572C2 - Способ получения ароматического соединения, замещенного третичным нитрилом - Google Patents
Способ получения ароматического соединения, замещенного третичным нитрилом Download PDFInfo
- Publication number
- RU2182572C2 RU2182572C2 RU2000110186/04A RU2000110186A RU2182572C2 RU 2182572 C2 RU2182572 C2 RU 2182572C2 RU 2000110186/04 A RU2000110186/04 A RU 2000110186/04A RU 2000110186 A RU2000110186 A RU 2000110186A RU 2182572 C2 RU2182572 C2 RU 2182572C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- base
- substituted
- nitrile
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 90
- 150000001491 aromatic compounds Chemical group 0.000 title claims abstract description 29
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 8
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 title 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 claims abstract description 51
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 47
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 62
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- -1 nitrile aromatic compounds Chemical group 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 7
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 33
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- FBJGVJKISFKABO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(3-methylphenyl)propanenitrile Chemical compound CC1=CC=CC(C(C)(C)C#N)=C1 FBJGVJKISFKABO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 description 3
- MGWYSXZGBRHJNE-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,4-dicarbonitrile Chemical compound N#CC1CCC(C#N)CC1 MGWYSXZGBRHJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001501 aryl fluorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzenecarbonitrile Natural products N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- ZQBFAOFFOQMSGJ-UHFFFAOYSA-N hexafluorobenzene Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F ZQBFAOFFOQMSGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 2
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- XEOQVRLVFFYLOB-QOZQQMKHSA-N (3s)-3-(2-methoxyphenyl)bicyclo[2.2.1]heptane-3-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=CC=C1[C@@]1(C#N)C(C2)CCC2C1 XEOQVRLVFFYLOB-QOZQQMKHSA-N 0.000 description 1
- BTWPHNYHMYFSOI-QOZQQMKHSA-N (5s)-5-(2-methoxyphenyl)bicyclo[2.2.1]hept-2-ene-5-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=CC=C1[C@@]1(C#N)C(C=C2)CC2C1 BTWPHNYHMYFSOI-QOZQQMKHSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006590 (C2-C6) alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- QZTBYZDCUXBPLS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)cyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1(C#N)CC1 QZTBYZDCUXBPLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLLIGTNPTVJPAX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC=CC=C1Cl OLLIGTNPTVJPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGLVDUUYFKXKPL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)-n,n-bis[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]ethanamine Chemical compound COCCOCCN(CCOCCOC)CCOCCOC XGLVDUUYFKXKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKGVYAGZJIQWFU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(C)(C)C#N IKGVYAGZJIQWFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEWDSMNBHDNSTP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)C#N)C=C1OC OEWDSMNBHDNSTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUNVEDXBDXUTNF-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethoxyphenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C(C)(C)C#N)=C1 HUNVEDXBDXUTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMUMJIHZRRIBPK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound COC1=CC=CC(C(C)(C)C#N)=C1 YMUMJIHZRRIBPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQOLYABRQATDOI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 GQOLYABRQATDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDCRUVGWQJYTFO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)C#N)C=C1 CDCRUVGWQJYTFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMGOCNONDZMLY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-bromophenyl)phenyl]-2-methylpropanenitrile Chemical compound C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 PMMGOCNONDZMLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIUDJVQMGJPEAJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(4-methylpyridin-2-yl)propanenitrile Chemical compound CC1=CC=NC(C(C)(C)C#N)=C1 DIUDJVQMGJPEAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYHNUQVKTSTVDI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]propane;potassium Chemical compound [K].CC(C)(C)OC(C)(C)C MYHNUQVKTSTVDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEBSQXKOGNKPMQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 YEBSQXKOGNKPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGQTYXFMSZUGOW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC=CC=C1 PGQTYXFMSZUGOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- QDLUQXLPJHXNIH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-cyanopropan-2-yl)benzonitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC=C(C#N)C=C1 QDLUQXLPJHXNIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- UNFSWHAXPWPHPR-UHFFFAOYSA-N CC(C)(c1ccc(C=O)cc1)C#N Chemical compound CC(C)(c1ccc(C=O)cc1)C#N UNFSWHAXPWPHPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEOQVRLVFFYLOB-UHFFFAOYSA-N COc1c(C2(C(CC3)CC3C2)C#N)cccc1 Chemical compound COc1c(C2(C(CC3)CC3C2)C#N)cccc1 XEOQVRLVFFYLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical group F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 150000008359 benzonitriles Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical group [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- HBFXVTVOSLPOEY-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOCC.CC(C)OC(C)C HBFXVTVOSLPOEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCIVHYBIFRUGKO-UHFFFAOYSA-N lithium;2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound [Li].CC1(C)CCCC(C)(C)N1 JCIVHYBIFRUGKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G02—OPTICS
- G02C—SPECTACLES; SUNGLASSES OR GOGGLES INSOFAR AS THEY HAVE THE SAME FEATURES AS SPECTACLES; CONTACT LENSES
- G02C3/00—Special supporting arrangements for lens assemblies or monocles
- G02C3/003—Arrangements for fitting and securing to the head in the position of use
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/57—Nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Описывается способ получения ароматического соединения, замещенного третичным нитрилом формулы (1.0.0)
включающий обработку замещенного ароматического соединения формулы (2.0.0)
вторичным нитрилом формулы (3.0.0)
в присутствии основания С числовым значением рКа в пределах от около 17 до около 30, при условии, что разница между числовыми значениями рКа указанного основания и соответствующего третичного нитрила формулы (3.0.0) составляет не более около 6, в апротонном растворителе с диэлектрической постоянной (ε) менее около 20 и при температуре реакции в пределах от около 0 до 120oС; с получением целевого замещенного третичным нитрилом ароматического соединения формулы (1.0.0), в котором составляющие части W1, W2, W3, W4 и W5 и фрагменты заместителей R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 в соединениях формул (1.0.0), (2.0.0) и (3.0.0) выбраны из известных органических групп и радикалов, значения которых приведены в описании. Технический результат - создание более легкого способа получения ароматического соединения, замещенного третичным нитрилом, дающего приемлемые выходы целевого продукта. 9 з.п. ф-лы, 1 табл.
включающий обработку замещенного ароматического соединения формулы (2.0.0)
вторичным нитрилом формулы (3.0.0)
в присутствии основания С числовым значением рКа в пределах от около 17 до около 30, при условии, что разница между числовыми значениями рКа указанного основания и соответствующего третичного нитрила формулы (3.0.0) составляет не более около 6, в апротонном растворителе с диэлектрической постоянной (ε) менее около 20 и при температуре реакции в пределах от около 0 до 120oС; с получением целевого замещенного третичным нитрилом ароматического соединения формулы (1.0.0), в котором составляющие части W1, W2, W3, W4 и W5 и фрагменты заместителей R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 в соединениях формул (1.0.0), (2.0.0) и (3.0.0) выбраны из известных органических групп и радикалов, значения которых приведены в описании. Технический результат - создание более легкого способа получения ароматического соединения, замещенного третичным нитрилом, дающего приемлемые выходы целевого продукта. 9 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Ссылка на родственные, находящиеся на рассмотрении, заявки
Дается ссылка на заявку США 09/153762, поданную 15 сентября 1998 г., которая является частичным продолжением предварительной заявки США 60/064211, поданной 4 ноября 1997 г. и теперь аннулированной, и соответствующую Европейскую заявку 98308961.6, основанную на указанной, являющейся частичным продолжением заявки, поданную 2 ноября 1998 г. и опубликованную под номером ЕР-А-0915089 12 мая 1999 г.
Дается ссылка на заявку США 09/153762, поданную 15 сентября 1998 г., которая является частичным продолжением предварительной заявки США 60/064211, поданной 4 ноября 1997 г. и теперь аннулированной, и соответствующую Европейскую заявку 98308961.6, основанную на указанной, являющейся частичным продолжением заявки, поданную 2 ноября 1998 г. и опубликованную под номером ЕР-А-0915089 12 мая 1999 г.
Предпосылки изобретения
Настоящее изобретение относится к новому способу получения ароматического соединения, замещенного третичным нитрилом, который применим для получения широкого крута соединений данного типа. Конечные продукты, являющиеся замещенными третичным нитрилом ароматическими соединениями, включают соединения формулы (1.0.0):
в которой составляющие части W1, W2, W3, W4 и W5 и заместители R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 все имеют значения, подробно представленные ниже. Способ настоящего изобретения может быть проиллюстрирован следующей реакционной схемой:
Способ настоящего изобретения представляет способ, который является как легким, так и дает приемлемые выходы целевого продукта. Способ настоящего изобретения отличается от способов, доступных ранее, широкой сферой его применимости и значимостью, которая была обнаружена в отношении химической компенсированности и условий реакции основания, используемого для ускорения реакции, а также третичной структуры нитрила в конечном продукте, которые подробно описаны ниже.
Настоящее изобретение относится к новому способу получения ароматического соединения, замещенного третичным нитрилом, который применим для получения широкого крута соединений данного типа. Конечные продукты, являющиеся замещенными третичным нитрилом ароматическими соединениями, включают соединения формулы (1.0.0):
в которой составляющие части W1, W2, W3, W4 и W5 и заместители R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 все имеют значения, подробно представленные ниже. Способ настоящего изобретения может быть проиллюстрирован следующей реакционной схемой:
Способ настоящего изобретения представляет способ, который является как легким, так и дает приемлемые выходы целевого продукта. Способ настоящего изобретения отличается от способов, доступных ранее, широкой сферой его применимости и значимостью, которая была обнаружена в отношении химической компенсированности и условий реакции основания, используемого для ускорения реакции, а также третичной структуры нитрила в конечном продукте, которые подробно описаны ниже.
Характер основания, которое используется при осуществлении способа настоящего изобретения, является решающим для получения приемлемых выходов целевого продукта, замещенного третичным нитрилом ароматического соединения, и является отличительной особенностью способа данного изoбpeтeния, по отношению к ранее известным способам. Конъюгат кислоты и основания, которое используется, должен иметь рКа в пределах от около 17 до около 30. Примером основания, которое отвечает этим важным требованиям, является калиевая, натриевая или литиевая соль бис(триметилсилил)амида (KHMDS).
Согласно изобретению, было также обнаружено, что тип растворителя, который используется для осуществления взаимодействия между вторичным нитрилом и замещенным ароматическим соединением, олицетворяет выбор, который очень важен для получения хороших выходов целевого продукта. Выбранный растворитель должен быть апротонным и иметь диэлектрическую постоянную (ε) примерно менее 20. Примерами растворителей, подходящих для использования в способе настоящего изобретения, являются толуол и тетрагидрофуран (ТГФ). Диэлектрическая постоянная ТГФ равна 7,6, а диэлектрическая постоянная толуола равна 2,4 (Handbook of Chemistry and Physics).
Следует заметить, что нитрильный реагент в способе настоящего изобретения является "вторичным" по отношению к степени замещения углеродного атома, к которому присоединен нитрильный фрагмент. Далее очевидно понятно, что в конечных продуктах, получаемых по способу настоящего изобретения, углеродный атом, к которому присоединен нитрильный фрагмент, является "третичным", поскольку он не связан с каким-либо атомом водорода.
Выбор температуры, при которой следует поддерживать реакционную смесь, содержащую вторичный нитрил и ароматическое соединение, менее важен, чем выбор вышеупомянутого основания или растворителя. Однако, соответствующая температура реакции существенна для получения хороших выходов конечного продукта, согласно изобретению, и должна быть в пределах от около 0oС до около 120oС.
Целевые ароматические соединения, замещенные третичным нитрилом, получаемые в соответствии со способом настоящего изобретения, характеризуются широким спектром химических структур и значительным рядом различных областей практической применимости, которые включают использование таких конечных продуктов как для терапевтических, так и нетерапевтических целей.
Предпочтительными целевыми ароматическими соединениями, замещенными третичным нитрилом, получаемыми в соответствии со способом настоящего изобретения, являются продукты, которые полезны как лекарственные средства, особенно, ингибиторы фосфодиэстеразы типа IV (PDE4). Ингибиторы PDE4 применимы при лечении многих заболеваний человека и животных, болезней и болезненных состояний, которые являются аллергическими или воспалительными по происхождению, особенно, включающих астму, хроническое обструктивное заболевание легких, бронхит, ревматоидный артрит и остеоартрит, дерматит, псориаз и аллергический ринит.
Среди таких ингибиторов PDE4, к которым относятся целевые замещенные третичным нитрилом ароматические соединения, имеется предпочтительный класс селективных ингибиторов PDE4, описанный в заявке США 08/963904, поданной 1 апреля 1997 г. , которая является частичным продолжением предварительной заявки США 60/016861, поданной 3 мая 1996 г., в настоящее время аннулированной; и в международной заявке РСТ/IВ97/00323, основанной на указанной предварительной заявке, поданной 1 апреля 1997 г., указывающей США и опубликованной как WO 97/42174 13 ноября 1997 г.
Вышеуказанный предпочтительный класс селективных ингибиторов PDE4 может быть иллюстрирован следующей общей формулой (4.0.0):
в которой Ra представляет водород, (С1-С6)алкил, фенил или (С1-С3)алкилфенил, причем указанные фенильные группы необязательно замещены одним или двумя заместителями: -(C1-C4)-алкил, -O(С1-С3)алкил, Вr или Сl;
R представляет водород, (С1-С6)алкил, -(СН2)n-(С3-С7)циклоалкил, где n равно от 0 до 2, или -(Z')b(С6-С10)арил, где b равно 0 или 1, a Z' представляет (С1-С6)алкилен или (С2-С6)-алкенилен, причем указанные алкильные или арильные фрагменты указанных R-групп необязательно замещены одним или несколькими из галогена, предпочтительно F или Сl, гидрокси, (С1-С5)алкил, (С1-С5)алкокси или трифторметила; и
R1 представляет водород, (С1-С6)алкил, фенил или (С3-С7)-циклоалкил, среди которых указанные алкильные или фенильные R1-группы необязательно замещены заместителями в количестве вплоть до трех: метил, этил, трифторметил или галоген. Указанный предпочтительный класс селективных ингибиторов PDE4 далее может быть проиллюстрирован на примере более предпочтительных конкретных соединений формул (4.0.1) и (4.0.2):
Способ получения вышеописанного класса селективных ингибиторов PDE4 раскрыт в заявке США 09/153762, поданной 15 сентября 1998 г., которая является частичным продолжением предварительной заявки США 60/064211, поданной 4 ноября 1997 г. и в настоящее время аннулированной; и в соответствующей Европейской заявке, основанной на указанной заявке с частичным продолжением, поданной и опубликованной как ЕР-А-0. В частности, в вышеупомянутых заявках раскрыта следующая процедура синтеза для обработки индазола формулы (2.1.0) цикло-гексан-1,4-дикарбонитрилом формулы (3.1.0) с получением целевого замещенного третичным нитрилом ароматического соединения формулы (4.0.3):
Описывается, что вышеуказанная процедура синтеза осуществляется в присутствии основания, такого как литий-бис-(триметилсилил)-амид, натрий-бис(триметилсилил} -амид, калий-бис-(триметилсилил)-амид (КНМDS), диизопропиламид лития или литий-2,2,6,6-тетраметилпиперидин. Описывается, что вышеуказанные основания являются селективными и обеспечивают довольно высокие выходы при присоединении циклогексан-1,4-дикарбонитрила формулы (2.0.1) к R- или R1-замещенному индазолу формулы (2.0.0), с вытеснением у последнего атома фтора и при сохранении на месте при этом обеих функциональных карбонитрильных групп. Дополнительно поясняется, что предпочтительно использовать калий-бис(триметилсилил)амид (KHMDS) в качестве промотирующего основания, в растворителе, например, тетрагидрофуране, толуоле или ксилоле (-ах), предпочтительно, в толуоле, при температуре между около 25oС и около 125oС, предпочтительно около 100oC, в течение времени от 1 часа до 15 часов, предпочтительно около 5 часов, для того, чтобы получить приемлемые выходы целевого, замещенного третичным нитрилом, ароматического соединения формулы (1.0.0).
в которой Ra представляет водород, (С1-С6)алкил, фенил или (С1-С3)алкилфенил, причем указанные фенильные группы необязательно замещены одним или двумя заместителями: -(C1-C4)-алкил, -O(С1-С3)алкил, Вr или Сl;
R представляет водород, (С1-С6)алкил, -(СН2)n-(С3-С7)циклоалкил, где n равно от 0 до 2, или -(Z')b(С6-С10)арил, где b равно 0 или 1, a Z' представляет (С1-С6)алкилен или (С2-С6)-алкенилен, причем указанные алкильные или арильные фрагменты указанных R-групп необязательно замещены одним или несколькими из галогена, предпочтительно F или Сl, гидрокси, (С1-С5)алкил, (С1-С5)алкокси или трифторметила; и
R1 представляет водород, (С1-С6)алкил, фенил или (С3-С7)-циклоалкил, среди которых указанные алкильные или фенильные R1-группы необязательно замещены заместителями в количестве вплоть до трех: метил, этил, трифторметил или галоген. Указанный предпочтительный класс селективных ингибиторов PDE4 далее может быть проиллюстрирован на примере более предпочтительных конкретных соединений формул (4.0.1) и (4.0.2):
Способ получения вышеописанного класса селективных ингибиторов PDE4 раскрыт в заявке США 09/153762, поданной 15 сентября 1998 г., которая является частичным продолжением предварительной заявки США 60/064211, поданной 4 ноября 1997 г. и в настоящее время аннулированной; и в соответствующей Европейской заявке, основанной на указанной заявке с частичным продолжением, поданной и опубликованной как ЕР-А-0. В частности, в вышеупомянутых заявках раскрыта следующая процедура синтеза для обработки индазола формулы (2.1.0) цикло-гексан-1,4-дикарбонитрилом формулы (3.1.0) с получением целевого замещенного третичным нитрилом ароматического соединения формулы (4.0.3):
Описывается, что вышеуказанная процедура синтеза осуществляется в присутствии основания, такого как литий-бис-(триметилсилил)-амид, натрий-бис(триметилсилил} -амид, калий-бис-(триметилсилил)-амид (КНМDS), диизопропиламид лития или литий-2,2,6,6-тетраметилпиперидин. Описывается, что вышеуказанные основания являются селективными и обеспечивают довольно высокие выходы при присоединении циклогексан-1,4-дикарбонитрила формулы (2.0.1) к R- или R1-замещенному индазолу формулы (2.0.0), с вытеснением у последнего атома фтора и при сохранении на месте при этом обеих функциональных карбонитрильных групп. Дополнительно поясняется, что предпочтительно использовать калий-бис(триметилсилил)амид (KHMDS) в качестве промотирующего основания, в растворителе, например, тетрагидрофуране, толуоле или ксилоле (-ах), предпочтительно, в толуоле, при температуре между около 25oС и около 125oС, предпочтительно около 100oC, в течение времени от 1 часа до 15 часов, предпочтительно около 5 часов, для того, чтобы получить приемлемые выходы целевого, замещенного третичным нитрилом, ароматического соединения формулы (1.0.0).
Описание уровня техники
Публикация Loupy et al., Synth.Comm., 1990, 20, 2855-2864, касается использования катализаторов перехода твердой фазы в жидкую без растворителей для осуществления реакций SnAr на ди- или моно-нитрогалоген-соединениях и неактивированных арилгалогенидах. Реакцию проводят с нуклеофильным агентом, например Ph2CHCN, в присутствии основания, например, стехиометрического количества распыленного твердого КОН, и катализатора, например, соли тетраалкиламмония, такой как Aliquat 336 или TDA-1, реакция может быть представлена следующей реакционной схемой:
В отличие от способа настоящего изобретения, способ, описанный Loupy et al. , осуществляется с хлор-, бром- или фтор-замещенным ядром арена и обеспечивается дефицитом электронов в ядре арена, обусловленным дополнительным присутствием нитрогруппы.
Публикация Loupy et al., Synth.Comm., 1990, 20, 2855-2864, касается использования катализаторов перехода твердой фазы в жидкую без растворителей для осуществления реакций SnAr на ди- или моно-нитрогалоген-соединениях и неактивированных арилгалогенидах. Реакцию проводят с нуклеофильным агентом, например Ph2CHCN, в присутствии основания, например, стехиометрического количества распыленного твердого КОН, и катализатора, например, соли тетраалкиламмония, такой как Aliquat 336 или TDA-1, реакция может быть представлена следующей реакционной схемой:
В отличие от способа настоящего изобретения, способ, описанный Loupy et al. , осуществляется с хлор-, бром- или фтор-замещенным ядром арена и обеспечивается дефицитом электронов в ядре арена, обусловленным дополнительным присутствием нитрогруппы.
Публикация Makosza et al., J.Org.Chem., 1994, 59, 6796-6799, также относится к нуклеофильному замещению галогена в п-галогеннитробензолах и раскрывает подробно реакцию, которая может быть представлена следующей реакционной схемой:
Способ, описанный Makosza et al., использует этилцианоацетат и может осуществляться или с хлор-, или с фторзамещенным ядром арена. Ни один из этих признаков способа Makosza et al., однако, не может быть использован в способе настоящего изобретения.
Способ, описанный Makosza et al., использует этилцианоацетат и может осуществляться или с хлор-, или с фторзамещенным ядром арена. Ни один из этих признаков способа Makosza et al., однако, не может быть использован в способе настоящего изобретения.
Rose-Munch et al. , J.Organomet.Chem., 1990, 335(1), C1-С3, раскрывает синтез α-замещенных арилиминонитрилов путем присоединения α-иминонитрила к комплексам (фторарен)-трикарбонилхрома в присутствии основания, например, гексафосфотриамида (НМРТ) с предшествующим литиированием, например, диизопропиламинолитием. Включена, в частности, реакция, которая может быть представлена следующей реакционной схемой:
Способ, описанный Rose-Munch et al., индуцирует недостаток электронов в ядре фторзамещенного арена путем образования комплекса его с трикарбонилхромом, что позволяет последующее вытеснение фтора литиевым анионом из ядра арена. Однако, ход синтеза в способе Rose-Munch et al. существенно отличается от способа настоящего изобретения, в котором литиирование является неработоспособным.
Способ, описанный Rose-Munch et al., индуцирует недостаток электронов в ядре фторзамещенного арена путем образования комплекса его с трикарбонилхромом, что позволяет последующее вытеснение фтора литиевым анионом из ядра арена. Однако, ход синтеза в способе Rose-Munch et al. существенно отличается от способа настоящего изобретения, в котором литиирование является неработоспособным.
Plevey и Sampson, J. Org.Chem.Soc., 1987, 2129-2136, касается синтеза 4-амино-2,3,5,6-тетрафторглютетимида и, как часть этого получения, описывает реакцию гексафторбензола с этилцианоацетатом в присутствии калийкарбонатного основания, которая может быть проиллюстрирована следующей реакционной схемой:
Sommer et al. , J. Org. Chem., 1990, 55, 4817-4821, описывает способ, включающий вытеснение галогена из 2-галоген-замещенного бензонитрила, присутствующего в качестве стабилизированного карбаниона, для того, чтобы получить (2-цианоарил)арилацетонитрилы. Процесс осуществляют с использованием двух эквивалентов сильного основания, например, трет-бутоксида калия, и отмечается, что он чувствителен к природе основания, растворителя, например, диметилформамида (DMF), уходящей группе, заместителям в кольце и типу рассматриваемых колец. Указывается, что способ применим также к гетероароматическим соединениям с орто-расположенными галоген- и цианогруппами. Способ Sommer et al. может быть проиллюстрирован следующей реакционной схемой:
Способ Sommer et al. существенно отличается от способа данного изобретения тем, что имеет место вытеснение и хлоридного, и фторидного заместителей в ядре арена, и далее тем, что используется вторичный нитрильный заместитель, который индуцирует недостаток электронов в замещенном ядре арена для того, чтобы облегчить последующее вытеснение.
Sommer et al. , J. Org. Chem., 1990, 55, 4817-4821, описывает способ, включающий вытеснение галогена из 2-галоген-замещенного бензонитрила, присутствующего в качестве стабилизированного карбаниона, для того, чтобы получить (2-цианоарил)арилацетонитрилы. Процесс осуществляют с использованием двух эквивалентов сильного основания, например, трет-бутоксида калия, и отмечается, что он чувствителен к природе основания, растворителя, например, диметилформамида (DMF), уходящей группе, заместителям в кольце и типу рассматриваемых колец. Указывается, что способ применим также к гетероароматическим соединениям с орто-расположенными галоген- и цианогруппами. Способ Sommer et al. может быть проиллюстрирован следующей реакционной схемой:
Способ Sommer et al. существенно отличается от способа данного изобретения тем, что имеет место вытеснение и хлоридного, и фторидного заместителей в ядре арена, и далее тем, что используется вторичный нитрильный заместитель, который индуцирует недостаток электронов в замещенном ядре арена для того, чтобы облегчить последующее вытеснение.
Краткое раскрытие изобретения
Настоящее изобретение включает новый способ получения ароматического соединения, замещенного третичным нитрилом, включающий обработку ароматического соединения формулы (2.0.0):
в которой составляющие части W1, W2, W3, W4 и W5 и заместители R1, R2, R3, R4 и R5 все имеют значения, представленные подробно ниже;
вторичным нитрилом формулы (3.0.0):
в которой заместители R6 и R7 оба имеют значения, подробно охарактеризованные ниже; в присутствии основания, имеющего числовое значение рКа в интервале примерно от 17 до 30, при условии, что разница между числовыми значениями рКа указанного основания и соответствующего вторичного нитрила формулы (3.0.0) не более 6; в апротонном растворителе с диэлектрической постоянной (ε) менее чем около 20; и при температуре в пределах примерно от 0oС до 120oС; с получением в результате целевого продукта - замещенного третичным нитрилом ароматического соединения формулы (1.0.0):
в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7, а также W1, W2, W3, W4 и W5 все имеют значения, что определены здесь где-либо.
Настоящее изобретение включает новый способ получения ароматического соединения, замещенного третичным нитрилом, включающий обработку ароматического соединения формулы (2.0.0):
в которой составляющие части W1, W2, W3, W4 и W5 и заместители R1, R2, R3, R4 и R5 все имеют значения, представленные подробно ниже;
вторичным нитрилом формулы (3.0.0):
в которой заместители R6 и R7 оба имеют значения, подробно охарактеризованные ниже; в присутствии основания, имеющего числовое значение рКа в интервале примерно от 17 до 30, при условии, что разница между числовыми значениями рКа указанного основания и соответствующего вторичного нитрила формулы (3.0.0) не более 6; в апротонном растворителе с диэлектрической постоянной (ε) менее чем около 20; и при температуре в пределах примерно от 0oС до 120oС; с получением в результате целевого продукта - замещенного третичным нитрилом ароматического соединения формулы (1.0.0):
в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7, а также W1, W2, W3, W4 и W5 все имеют значения, что определены здесь где-либо.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новому способу получения ароматического соединения, замещенного третичным нитрилом. В предпочтительном варианте осуществления способа исходное вещество, подвергаемое обработке, включает ароматическое соединение формулы (2.0.0):
в которой: (I) каждая из пунктирных линий независимо обозначает отсутствие связи или связь, так что в соответствующих положениях ароматического соединения формулы (1.0.0) или (2.0.0) имеется простая или двойная связь, при условии, что, по крайней мере, одна из упомянутых пунктирных линий обозначает связь;
(II) W1, W2, W3, W4 и W5 каждый независимо является членом, выбранным из группы, включающей:
(A) С (углерод) и пунктирная линия, связанная с ним, представляет связь;
(B) N (азот) и пунктирная линия, связанная с ним, представляет отсутствие связи или связь;
(C) О и пунктирная линия отсутствуют;
(D) S(=O)k, где k - целое число, выбранное из 0, 1 и 2, и пунктирная линия отсутствует; и
(Е) отсутствует, что приводит к получению 5-членного кольца; при условии, что каждый из W1-W5 выбран так, что отсутствует не более одного из них, не более чем один представляет О или S(=O)k, необязательно вместе с одним N в каждом случае, и не более чем четыре представляют N, где только N присутствует;
(III) R1, R2, R3, R4 и R5 - каждый независимо выбран таким образом, что:
(A) когда соответствующий W1-W5 представляет О или S(=O)k, указанный R1-5 отсутствует;
(B) когда соответствующий W1-5 представляет С, указанный R1-5 представляет собой заместитель, независимо выбранный из группы, включающей водород; галоген, выбранный из Cl, Br или I; -N(R12)2, -SR12; -OR12; (C1-C6)-алкил, замещенный 0-3 R9, -N(R12)2, -SR12, -OR12; (C2-C6)-алкенил, замещенный 0-3 R9; (С3-С6)алкинил, замещенный 0-3 R9; (С3-С14) карбоциклическую кольцевую систему, замещенную 0-3 R9 или 0-3 R10; гетероциклическую кольцевую систему, независимо выбранную из группы, включающей фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиридил, пиразолил, пиримидинил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, бензимидазолил, тетрагидроизохинолинил, бензотриазолил и тиазолил, причем указанная гетероциклическая кольцевая система замещена 0-2 R10; и любые два R1-5, присоединенные к примыкающим углеродным атомам, вместе образуют 3- или 4-углеродную цепочку, образующую сконденсированное 5- или 6-членное кольцо, причем указанное кольцо необязательно замещено по любому алифатическому атому углерода членом, выбранным из группы, состоящей из галогена, выбранного из Сl, Br и I; (С1-С4)алкила; (С1-С4)алкокси; и -NR15R16, где
(1) R9 - заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода; циано; -CH2NR15R16; -NR15R16; -R15; -OR15; -(С2-С6) алкоксиалкила;
(С2-С6)алкенила; (С3-С7)циклоалкила; (С3-С6)-циклоалкилметила; фенетила; фенокси; бензилокси; (С3-С6)циклоалкокси; (С1-С4)алкила, замещенного членом, выбранным из группы, состоящей из метилендиокси, этилендиокси, фенил (С1-С3)алкила и (С5-С14)карбоциклического остатка; и 5-10-членной гетероциклической кольцевой системы, содержащей 1-4 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, замещенных 0-3 заместителями R15 где:
(a) R15 - заместитель, выбранный из группы, включающей фенил, замещенный 0-3 R11; бензил, замещенный 0-3 R11; (С1-С6)алкил, замещенный 0-3 R11; (С2-С4)алкенил, замещенный 0-3 R11; и (С2-С6) -алкоксиалкил, замещенный 0-3 R11;
где R11 - заместитель, независимо выбранный из группы, включающей циано; -CH2NR18R19; -NR18R19; (С3-С6) алкоксиалкил; (С1-С4)алкил; (С2-С4)алкенил; (С3-С10)-циклоалкил; (С3-С6)циклоалкилметил; бензил; фенетил; фенокси; бензилокси; (С7-С10)арилалкил; (С3-С6)циклоалкокси; метилендиокси; этилендиокси; (С5-С14)карбоциклический остаток; и 5-10-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую 1-4 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы;
где R18 и R19 - каждый независимо выбран из группы, включающей (С1-С6)алкил; и фенил, замещенный 0-3 R11;
(b) R16 - заместитель, выбранный из группы, включающей (С1-С4)алкил, замещенный 0-3 группами, выбранными из группы, включающей (C1-C4)-алкокси; (С2-С6)алкоксиалкил; (С2-С6)алкенил; фенил и бензил;
(2) R10, когда он является заместителем у атома углерода, представляет член, независимо выбранный из группы, включающей фенил; бензил; фенетил; фенокси; бензилокси; галоген; циано; (С1-С4)алкил; (С3-С7)-циклоалкил; (С3-С6)циклоалкилметил; (С1-С6)алкокси; (С1-С4)алкокси-(С1-С3)алкил;
(С3-C6)циклоалкокси; (C1-C6)-алкилтио; (С1-С4)алкилтио(С1-С3)алкил; -OR15; -NR15R16; (С1-С4)алкил, замещенный группой -NR15R16; (С2-С6)алкоксиалкилен, необязательно замещенный группой Si[(С1-С3)алкил]3; метилендиокси; этилендиокси; -S-(O)mR15, -SO2NR15R16; -OCH2CO2R15; -C(R16)= N(OR16); и 5-6-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; или
R10, когда он является заместителем у атома азота, представляет член, независимо выбранный из группы, включающей фенил; бензил; фенетил (С1-С4)алкил; (С1-С4)алкокси; (С3-С6) циклоалкил; (С3-С6)циклоалкилметил;
(С2-С6)алкоксиалкил; -CH2NR15R16; -NR15R16 и -C(R16)=N(OR16);
где R15 и R16 имеют те же значения, что перечислены выше;
(3) R12 является заместителем, выбранным из группы, включающей (С1-С6)алкил, замещенный 0-3 R9; и (С3-С6)алкоксиалкил, замещенный 0-3 R9;
где R10 имеет те же значения, что перечислены выше;
и
(С) когда соответствующая группа W1-5 представляет азот, указанные R1-5 являются членом, независимо выбранным из группы, включающей фенил; бензил; фенетил; фенокси; (С1-С4)алкил; (С1-С4)алкокси; (С3-С6)циклоалкил; (С3-С6)-циклоалкилметил; -CH2NR15R16; -NR15R16; (С2-С6)алкоксиалкил; и -C(R16)=N(OR16);
где R15 и R16 имеют значения, определенные выше.
Настоящее изобретение относится к новому способу получения ароматического соединения, замещенного третичным нитрилом. В предпочтительном варианте осуществления способа исходное вещество, подвергаемое обработке, включает ароматическое соединение формулы (2.0.0):
в которой: (I) каждая из пунктирных линий независимо обозначает отсутствие связи или связь, так что в соответствующих положениях ароматического соединения формулы (1.0.0) или (2.0.0) имеется простая или двойная связь, при условии, что, по крайней мере, одна из упомянутых пунктирных линий обозначает связь;
(II) W1, W2, W3, W4 и W5 каждый независимо является членом, выбранным из группы, включающей:
(A) С (углерод) и пунктирная линия, связанная с ним, представляет связь;
(B) N (азот) и пунктирная линия, связанная с ним, представляет отсутствие связи или связь;
(C) О и пунктирная линия отсутствуют;
(D) S(=O)k, где k - целое число, выбранное из 0, 1 и 2, и пунктирная линия отсутствует; и
(Е) отсутствует, что приводит к получению 5-членного кольца; при условии, что каждый из W1-W5 выбран так, что отсутствует не более одного из них, не более чем один представляет О или S(=O)k, необязательно вместе с одним N в каждом случае, и не более чем четыре представляют N, где только N присутствует;
(III) R1, R2, R3, R4 и R5 - каждый независимо выбран таким образом, что:
(A) когда соответствующий W1-W5 представляет О или S(=O)k, указанный R1-5 отсутствует;
(B) когда соответствующий W1-5 представляет С, указанный R1-5 представляет собой заместитель, независимо выбранный из группы, включающей водород; галоген, выбранный из Cl, Br или I; -N(R12)2, -SR12; -OR12; (C1-C6)-алкил, замещенный 0-3 R9, -N(R12)2, -SR12, -OR12; (C2-C6)-алкенил, замещенный 0-3 R9; (С3-С6)алкинил, замещенный 0-3 R9; (С3-С14) карбоциклическую кольцевую систему, замещенную 0-3 R9 или 0-3 R10; гетероциклическую кольцевую систему, независимо выбранную из группы, включающей фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиридил, пиразолил, пиримидинил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, бензимидазолил, тетрагидроизохинолинил, бензотриазолил и тиазолил, причем указанная гетероциклическая кольцевая система замещена 0-2 R10; и любые два R1-5, присоединенные к примыкающим углеродным атомам, вместе образуют 3- или 4-углеродную цепочку, образующую сконденсированное 5- или 6-членное кольцо, причем указанное кольцо необязательно замещено по любому алифатическому атому углерода членом, выбранным из группы, состоящей из галогена, выбранного из Сl, Br и I; (С1-С4)алкила; (С1-С4)алкокси; и -NR15R16, где
(1) R9 - заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода; циано; -CH2NR15R16; -NR15R16; -R15; -OR15; -(С2-С6) алкоксиалкила;
(С2-С6)алкенила; (С3-С7)циклоалкила; (С3-С6)-циклоалкилметила; фенетила; фенокси; бензилокси; (С3-С6)циклоалкокси; (С1-С4)алкила, замещенного членом, выбранным из группы, состоящей из метилендиокси, этилендиокси, фенил (С1-С3)алкила и (С5-С14)карбоциклического остатка; и 5-10-членной гетероциклической кольцевой системы, содержащей 1-4 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, замещенных 0-3 заместителями R15 где:
(a) R15 - заместитель, выбранный из группы, включающей фенил, замещенный 0-3 R11; бензил, замещенный 0-3 R11; (С1-С6)алкил, замещенный 0-3 R11; (С2-С4)алкенил, замещенный 0-3 R11; и (С2-С6) -алкоксиалкил, замещенный 0-3 R11;
где R11 - заместитель, независимо выбранный из группы, включающей циано; -CH2NR18R19; -NR18R19; (С3-С6) алкоксиалкил; (С1-С4)алкил; (С2-С4)алкенил; (С3-С10)-циклоалкил; (С3-С6)циклоалкилметил; бензил; фенетил; фенокси; бензилокси; (С7-С10)арилалкил; (С3-С6)циклоалкокси; метилендиокси; этилендиокси; (С5-С14)карбоциклический остаток; и 5-10-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую 1-4 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы;
где R18 и R19 - каждый независимо выбран из группы, включающей (С1-С6)алкил; и фенил, замещенный 0-3 R11;
(b) R16 - заместитель, выбранный из группы, включающей (С1-С4)алкил, замещенный 0-3 группами, выбранными из группы, включающей (C1-C4)-алкокси; (С2-С6)алкоксиалкил; (С2-С6)алкенил; фенил и бензил;
(2) R10, когда он является заместителем у атома углерода, представляет член, независимо выбранный из группы, включающей фенил; бензил; фенетил; фенокси; бензилокси; галоген; циано; (С1-С4)алкил; (С3-С7)-циклоалкил; (С3-С6)циклоалкилметил; (С1-С6)алкокси; (С1-С4)алкокси-(С1-С3)алкил;
(С3-C6)циклоалкокси; (C1-C6)-алкилтио; (С1-С4)алкилтио(С1-С3)алкил; -OR15; -NR15R16; (С1-С4)алкил, замещенный группой -NR15R16; (С2-С6)алкоксиалкилен, необязательно замещенный группой Si[(С1-С3)алкил]3; метилендиокси; этилендиокси; -S-(O)mR15, -SO2NR15R16; -OCH2CO2R15; -C(R16)= N(OR16); и 5-6-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; или
R10, когда он является заместителем у атома азота, представляет член, независимо выбранный из группы, включающей фенил; бензил; фенетил (С1-С4)алкил; (С1-С4)алкокси; (С3-С6) циклоалкил; (С3-С6)циклоалкилметил;
(С2-С6)алкоксиалкил; -CH2NR15R16; -NR15R16 и -C(R16)=N(OR16);
где R15 и R16 имеют те же значения, что перечислены выше;
(3) R12 является заместителем, выбранным из группы, включающей (С1-С6)алкил, замещенный 0-3 R9; и (С3-С6)алкоксиалкил, замещенный 0-3 R9;
где R10 имеет те же значения, что перечислены выше;
и
(С) когда соответствующая группа W1-5 представляет азот, указанные R1-5 являются членом, независимо выбранным из группы, включающей фенил; бензил; фенетил; фенокси; (С1-С4)алкил; (С1-С4)алкокси; (С3-С6)циклоалкил; (С3-С6)-циклоалкилметил; -CH2NR15R16; -NR15R16; (С2-С6)алкоксиалкил; и -C(R16)=N(OR16);
где R15 и R16 имеют значения, определенные выше.
Вышеописанное исходное вещество, представляющее соединение формулы (2.0.0), вводят во взаимодействие со вторичным нитрилом формулы (3.0.0):
в которой заместители R6 и R7 имеют значения, подробно охарактеризованные ниже;
в присутствии основания, конъюгат которого с кислотой имеет рКа в пределах примерно от 17 до 30, при условии, что разница между числовыми значениями рКа указанного основания и указанного соответствующего вторичного нитрила формулы (3.0.0) составляет не более 6 и предпочтительно не более 4; в апротонном растворителе с диэлектрической постоянной (ε) менее чем примерно 20; и при температуре в пределах от около 0oС до около 120oС, в результате чего образуется замещенное третичным нитрилом ароматическое соединение формулы (1.0.0):
в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7, а также W1, W2, W3, W4 и W5 все имеют значения, определенные в описании.
в которой заместители R6 и R7 имеют значения, подробно охарактеризованные ниже;
в присутствии основания, конъюгат которого с кислотой имеет рКа в пределах примерно от 17 до 30, при условии, что разница между числовыми значениями рКа указанного основания и указанного соответствующего вторичного нитрила формулы (3.0.0) составляет не более 6 и предпочтительно не более 4; в апротонном растворителе с диэлектрической постоянной (ε) менее чем примерно 20; и при температуре в пределах от около 0oС до около 120oС, в результате чего образуется замещенное третичным нитрилом ароматическое соединение формулы (1.0.0):
в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7, а также W1, W2, W3, W4 и W5 все имеют значения, определенные в описании.
Одним из ключевых признаков способа настоящего изобретения является то, что требуется, чтобы нитрильный фрагмент был третичным в конечном продукте формулы (1.0.0) и, следовательно, для замещения этот реагент должен быть вторичным, как показано формулой (3.0.0):
в которой R6 и R7, соответственно, не могут иметь значение водород. Способ данного изобретения дает подходящие результаты, даже когда R6 и R7 имеют значительный ряд различных значений. Соответственно, во вторичных нитрильных реагентах формулы (3.0.0):
R6 и R7 каждый независимо выбран из группы, включающей -N(R12)2; (С1-С6)алкил, замещенный 0-3 R9; -N(R12)2; -SR12; -OR12; (С2-С6)алкенил, замещенный 0-3 R9; (С3-С6)алкинил, замещенный 0-3 R9; (С3-С14)карбоциклическую кольцевую систему, замещенную 0-3 R9 или 0-3 R10; и гетероциклическую кольцевую систему, независимо выбранную из группы, включающей фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, тетрагидропиранил, пиридил, пиперидинил, пиразолил, пиримидинил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, бензимидазолил, тетрагидроизохинолинил, бензотриазолил и тиазолил, причем указанная гетероциклическая кольцевая система замещена группами 0-2 R10; или
R6 и R7 взяты вместе, образуя (С3-С14)карбоциклическую кольцевую систему, замещенную 0-3 R9 или 0-3 R10; фенил, 1- или 2-нафтил, замещенный 0-3 R9 или 0-3 R10; или гетероциклическую кольцевую систему, независимо выбранную из группы, включающей фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, тетрагидропиранил, пиридил, пиперидинил, пиразолил, пиримидинил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, бензимидазолил, тетрагидроизохинолинил, бензотриазолил и тиазолил, причем указанная гетероциклическая кольцевая система замещена 0-2 R10, где
R9, R10, R12, R15 и R16 каждый имеет значения, определенные выше при определении R1-5.
в которой R6 и R7, соответственно, не могут иметь значение водород. Способ данного изобретения дает подходящие результаты, даже когда R6 и R7 имеют значительный ряд различных значений. Соответственно, во вторичных нитрильных реагентах формулы (3.0.0):
R6 и R7 каждый независимо выбран из группы, включающей -N(R12)2; (С1-С6)алкил, замещенный 0-3 R9; -N(R12)2; -SR12; -OR12; (С2-С6)алкенил, замещенный 0-3 R9; (С3-С6)алкинил, замещенный 0-3 R9; (С3-С14)карбоциклическую кольцевую систему, замещенную 0-3 R9 или 0-3 R10; и гетероциклическую кольцевую систему, независимо выбранную из группы, включающей фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, тетрагидропиранил, пиридил, пиперидинил, пиразолил, пиримидинил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, бензимидазолил, тетрагидроизохинолинил, бензотриазолил и тиазолил, причем указанная гетероциклическая кольцевая система замещена группами 0-2 R10; или
R6 и R7 взяты вместе, образуя (С3-С14)карбоциклическую кольцевую систему, замещенную 0-3 R9 или 0-3 R10; фенил, 1- или 2-нафтил, замещенный 0-3 R9 или 0-3 R10; или гетероциклическую кольцевую систему, независимо выбранную из группы, включающей фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, тетрагидропиранил, пиридил, пиперидинил, пиразолил, пиримидинил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, бензимидазолил, тетрагидроизохинолинил, бензотриазолил и тиазолил, причем указанная гетероциклическая кольцевая система замещена 0-2 R10, где
R9, R10, R12, R15 и R16 каждый имеет значения, определенные выше при определении R1-5.
В соответствии со способом настоящего изобретения требуется, чтобы реакция, которая имеет место между ароматическим соединением формулы (2.0.0) и вторичным нитрилом формулы (3.0.0), протекала в присутствии основания, имеющего рКа в пределах примерно от 17 до 30, при условии, что разница между числовыми значениями рКa указанного основания и соответствующего вторичного нитрила формулы (3.0.0) составляет не более чем примерно 6 и предпочтительно не более примерно 4, в апротонном растворителе, имеющем диэлектрическую постоянную (ε) менее около 20, и при температуре в пределах от около 0oС до около 120oС.
Характер основания, которое используют при осуществлении способа настоящего изобретения, является решающим для получения приемлемых выходов целевого продукта - замещенного третичным нитрилом ароматического соединения, что является отличием способа настоящего изобретения от ранее известных способов. Относительная сила основания, которое используется в способе настоящего изобретения, должна быть как можно более близкой к относительной силе основания вторичного нитрильного реагента формулы (3.0.0), который используется в данном процессе. Далее, желательно количественно оценить относительную силу основания, которое должно использоваться. Такая количественная оценка позволит большую проницательность в выборе основания, а также позволит более точное сравнение относительной силы основания с соответствующей относительной силой вторичного нитрильного реагента.
Для того чтобы количественно определить относительную силу основания для использования в способе настоящего изобретения, здесь используется константа диссоциации, Ка основания и соответствующего вторичного нитрила формулы (3.0.0). Константа диссоциации определяется как константа равновесия для переноса протона от кислоты НА к воде и вычисляется по следующей формуле:
где величины в скобках означают молярные концентрации при равновесии для кислоты и ее диссоциированных составляющих. Для удобства константы диссоциации выражают в виде отрицательного логарифма, обозначенного р. Так рКа=-lоg Ка. Более сильные кислоты имеют более высокие константы диссоциации, но соответственно меньшие величины рКа. Величина, которая может использоваться для количественной оценки сравнительной разницы между силой основания и соответствующего вторичного нитрила, используемых в способе настоящего изобретения, оказывается полезной при осуществлении данного способа.
где величины в скобках означают молярные концентрации при равновесии для кислоты и ее диссоциированных составляющих. Для удобства константы диссоциации выражают в виде отрицательного логарифма, обозначенного р. Так рКа=-lоg Ка. Более сильные кислоты имеют более высокие константы диссоциации, но соответственно меньшие величины рКа. Величина, которая может использоваться для количественной оценки сравнительной разницы между силой основания и соответствующего вторичного нитрила, используемых в способе настоящего изобретения, оказывается полезной при осуществлении данного способа.
Соответственно, относительная сила основания А-: и соответствующего вторичного нитрила, о которых идет речь, удобно выражается в виде рКа его конъюгатной кислоты НА. Когда основание характеризуется как сильное основание, обратное утверждение также по существу справедливо, т.е., что его конъюгатная кислота является слабой кислотой. Таким образом, числовые значения рКа для конъюгатных кислот двух или нескольких оснований позволит легко сравнить эти основания и быстро разместить их в соответствии с тем, какое является более сильным основанием и какое из них является более слабым основанием. Более сильное основание имеет конъюгатную кислоту с более высоким числовым значением рКа. В данном описании способа настоящего изобретения, когда будет прямо или косвенно утверждаться, что за данное основание имеем какое-либо числовое значение рКа, это следует понимать, что обсуждаемое числовое значение рКа является значением конъюгатной кислоты указанного основания.
Основание, используемое в способе настоящего изобретения, предпочтительно имеет числовое значение рКа, насколько возможно близкое к значению вторичного нитрила формулы (3.0.0), используемого в данном процессе. Следовательно, основываясь на числовых значениях рКа вторичного нитрила формулы (3.0.0), которые являются подходящими для использования в способе настоящего изобретения, считается, что существенное требование состоит в том, что основание, используемое в способе настоящего изобретения, должно иметь величину рКа в пределах от около 17 до около 30. Другое требование заключается в том, что разница в числовых значениях рКа между указанным основанием и указанным вторичным нитрилом формулы (3.0.0), используемым в способе настоящего изобретения, должна быть не более около 6 и предпочтительно не более около 4. Вторичный нитрил формулы (3.0.0), используемый в данном способе, имеет общую химическую структуру, которая может быть представлена следующей формулой (3.0.1):
в которой кислотный протон выделен курсивом.
в которой кислотный протон выделен курсивом.
Предпочтительным основанием для использования в способе настоящего изобретения, которое отвечает вышеприведенным важным требованиям, является калиевая, натриевая или литиевая соль бис(триметилсилил)амида, называемого также гексаметилдисилазан (HMDS). Калиевая соль HMDS предпочитается натриевой или литиевой соли, а натриевая соль HMDS предпочтительнее литиевой соли. В предпочтительном варианте способа настоящего изобретения применяются только калиевая или натриевая соли HMDS. Предпочтительное основание KHMDS может быть представлено формулой (5.0.0):
Другие основания этого типа также могут использоваться, например, основания, представленные следующей структурной формулой (5.0.1):
в которой R20, R21, R22, R23, R24 и R25, каждый независимо, выбран из группы, включающей (С1-С5)алкил и фенил; а Х+ представляет подходящий катион, предпочтительно выбранный из группы, включающей калий, натрий и литий. Предпочтительным основанием является основание, в котором каждый из R20-R25 является метилом, приводя к KHMDS формулы (5.0.0) выше. Еще одним предпочтительным основанием является такое, в котором одна R-группа на каждом атоме Si представляет трет-бутил, а остальные R группы все имеют значение метил, например, R21-R24 - оба трет-бутилы, a R20, R22, R23 и R25 каждый является метилом. Еще одним предпочтительным основанием является такое, в котором две R-группы на каждом атоме Si являются трет-бутильными, тогда как две остающиеся R группы обе имеют значения фенил, например, R20, R22, R23 и R25 каждый является трет-бутилом, a R21 и R24 - оба являются фенилами.
Другие основания этого типа также могут использоваться, например, основания, представленные следующей структурной формулой (5.0.1):
в которой R20, R21, R22, R23, R24 и R25, каждый независимо, выбран из группы, включающей (С1-С5)алкил и фенил; а Х+ представляет подходящий катион, предпочтительно выбранный из группы, включающей калий, натрий и литий. Предпочтительным основанием является основание, в котором каждый из R20-R25 является метилом, приводя к KHMDS формулы (5.0.0) выше. Еще одним предпочтительным основанием является такое, в котором одна R-группа на каждом атоме Si представляет трет-бутил, а остальные R группы все имеют значение метил, например, R21-R24 - оба трет-бутилы, a R20, R22, R23 и R25 каждый является метилом. Еще одним предпочтительным основанием является такое, в котором две R-группы на каждом атоме Si являются трет-бутильными, тогда как две остающиеся R группы обе имеют значения фенил, например, R20, R22, R23 и R25 каждый является трет-бутилом, a R21 и R24 - оба являются фенилами.
В соответствии со способом настоящего изобретения тип растворителя, который используется для проведения реакции между вторичным нитрилом и ароматическим соединением, подчиняется выбору, который также является решающим для получения приемлемых выходов конечного продукта. Выбранный растворитель должен быть апротонным и иметь значение диэлектрической постоянной (ε) менее около 20. Как это хорошо известно, растворители могут быть классифицированы в соответствии с тем, могут они действовать или нет как доноры водородных связей. Растворители, которые могут быть донорами водородных связей, такие как вода и спирты, классифицируются как протонные растворители. Те растворители, которые не могут быть донорами водородных связей, такие как гексан и четыреххлористый углерод, классифицируются как апротонные растворители. Для того чтобы растворитель был подходящим для использования в способе настоящего изобретения, он должен быть апротонным растворителем. Так что толуол и четыреххлористый углерод, два предпочтительных растворителя, используемых в способе настоящего изобретения, являются оба апротонными растворителями.
Еще одним критерием, которому должен удовлетворять растворитель, чтобы быть пригодным для использования в способе настоящего изобретения, является то, что он должен иметь величину диэлектрической постоянной (ε) менее чем около 20. Диэлектрическая постоянная (ε) растворителя есть количественная мера его способности растворителя разделять ионы. Это свойство связано в определенной степени с тем, является ли растворитель полярным или неполярным. Растворители с относительно низкими диэлектрическими постоянными (ε) являются
обычно неполярными; и наоборот, растворители с относительно высокими диэлектрическими постоянными (ε) являются обычно полярными растворителями. Примером растворителя с высокой диэлектрической постоянной (ε), который, как было найдено, неподходящ для использования в способе настоящего изобретения, является N-метил-α-пирролидон (ММР), чья ε =32,2. Как уже отмечалось, диэлектрические постоянные ((ε)) толуола и тетрагидрофурана (ТГФ), двух предпочтительных растворителей для применения в способе настоящего изобретения, равны 2,4 и 7,6, соответственно.
обычно неполярными; и наоборот, растворители с относительно высокими диэлектрическими постоянными (ε) являются обычно полярными растворителями. Примером растворителя с высокой диэлектрической постоянной (ε), который, как было найдено, неподходящ для использования в способе настоящего изобретения, является N-метил-α-пирролидон (ММР), чья ε =32,2. Как уже отмечалось, диэлектрические постоянные ((ε)) толуола и тетрагидрофурана (ТГФ), двух предпочтительных растворителей для применения в способе настоящего изобретения, равны 2,4 и 7,6, соответственно.
Как уже отмечалось, примерами подходящих растворителей для использования в способе настоящего изобретения являются толуол и тетрагидрофуран. Другие подходящие растворители, удовлетворяющие вышеуказанному требованию, включают, но не ограничиваются ими: гексан, бензол, о-, м- и п-ксилол, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир и 1,2-диметоксиэтан. Объемом настоящего изобретения охватывается так и использование смеси двух или более подходящих растворителей из числа вышеперечисленных. Предпочтительно использовать один растворитель сам по себе, но могут возникнуть различные условия, которые потребуют или при которых окажется более выгодным использовать смесь растворителей, а не один единственный растворитель. Такие условия включают, но не ограничиваются ими, проблемы растворимости реагентов, желание регулировать температуру, при которой осуществляется процесс, доступность и стоимость растворителей, которые используются; и выделение конечного продукта из реакционной смеси и его последующая очистка.
Важность характера выбора основания и растворителя, с которыми предполагается работать вместе в качестве системы основание/растворитель в способе данного изобретения, подтвердилась при определении того, что многие такие сочетания оказались или непригодными для получения замещенного третичным нитрилом ароматического соединения, или дают неприемлемо низкие выходы целевого продукта. Например, было установлено, что при использовании системы основание/растворитель, включающей калий-бис(триметилсилил)амид (KHMDS) в качестве основания и либо толуол, либо тетрагидрофуран (THF) в качестве растворителя, можно получать конечный продукт - замещенное третичным нитрилом ароматическое соединение согласно способу настоящего изобретения с выходом 85 вес. % или более, чаще 90 вес.% или более, и часто 95 вес.% или более, в расчете на вес компонентов реакции.
Выражение "неприемлемо низкие выходы" использовано здесь для противопоставления неожиданно высоких результатов, получаемых по способу настоящего изобретения, тем неудовлетворительным результатам, которые достигались в ранее известных способах. Понятно, что удивительное повышение выхода, достигаемое в способе настоящего изобретения, не всегда должно отражаться исключительно в высоком процентном выражении выхода, самом по себе. Так, возможны случаи, когда для данного конечного продукта формулы (1.0.0) ранее известные способы не работают, что приводит к выходу 0%, или же ранее известные способы дают целевой продукт с крайне низким выходом. Соответственно понятно, что 25% выход, получаемый с использованием способа настоящего изобретения, может составить неожиданное усовершенствование по сравнению с результатами ранее известных способов, когда указанные способы дают, например, 0% или >1% выход того же конечного продукта. Процентные величины выходов, достигаемые по способу настоящего изобретения, описываются подробно в других местах описания.
Примеры таких неудач ранее известных способов давать конечный продукт обильны. Например, когда в качестве основания использовали литий-диизопропиламид (LDA), даже при использовании в качестве растворителя тетрагидрофурана (THF), который в других случаях был подходящим, происходило разрушение первоначальной реакционной смеси. Аналогично, когда в качестве системы основание/растворитель использовали трет-бутилоксид калия (t-BuOK) в тетрагидрофуране (THF), происходило разрушение начальной реакционной смеси. Когда основание выбирают из карбоната цезия, натрия или калия (СsСО3, Na2CO3 или K2СО3 соответственно) и используемый растворитель - тетрагидрофуран, реакция вообще не идет.
Компонент-растворитель в системе основания/растворитель также является важным для получения приемлемых результатов. Например, когда в качестве основания выбирают калий-бис-(триметилсилил)амид (KHMDS), который в других случаях оказывается подходящим, а растворителем является диметилсульфоксид (DMSO), реакция вообще не идет. Далее, когда основанием является калий-бис(триметилсилил)амид (KHMDS), а растворителем N-метил-α-пирролидон (NMP), процесс приводит к получению конечного продукта - ароматического соединения, замещенного третичным нитрилом с неприемлемо низким выходом около 5 вес.% или менее в расчете на вес реакционных компонентов.
Выбор температуры, при которой следует поддерживать реакционную смесь, содержащую третичный нитрил и замещенное ароматическое соединение, согласно способу настоящего изобретения, является менее решающим моментом, чем выбор вышеупомянутой системы основания и растворителя. Однако, соответствующая температура реакции существенна для получения приемлемых выходов целевого замещенного третичным нитрилом ароматического соединения в соответствии с настоящим изобретением и должна быть в пределах от около 0oС до около 120oС, предпочтительно в пределах от около 20oС до около 110oС, более предпочтительно в пределах от около 30oС до около 105oС и наиболее предпочтительно в пределах от около 40oС до около 100oС. На выбор температуры, при которой в соответствии со способам настоящего изобретения осуществляется реакция, будет влиять, помимо других факторов, количество времени, требуемое для осуществления указанной реакции до достаточной степени завершения. Было найдено, что обычно, когда температуры, используемые при осуществлении процесса, находятся в вышеуказанных пределах, и в частности, в вышеуказанном предпочтительном, более предпочтительном и наиболее предпочтительном интервале, процесс настоящего изобретения, по существу, завершается в течение от около 0,1 часа до около 50 часов, более подходяще от около 0,5 часа до около 30 часов и наиболее подходящим образом от около 1 часа до около 18 часов.
Способ получения по настоящему изобретению может быть представлен следующей схемой:
На вышеприведенной схеме исходный материал формулы (2.0.0) подвергается взаимодействию со вторичным нитрилом формулы (3.0.0) в присутствии основания, такого как калий-бис(триметилсилил)амид (KHMDS), в растворителе, таком как толуол, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан или смеси вышеупомянутых растворителей, предпочтительно, в толуоле или тетрагидрофуране, при температуре между 0oС и 120oС, предпочтительно между 40oС и 100oС, давая конечный продукт формулы (1.0.0). Эти предпочтительные варианты воплощения изобретения далее продемонстрированы в рабочих примерах, представленных ниже. Эти примеры предназначены только для иллюстрации настоящего изобретения и никоим образом не имеют целью ограничить объем или сущность способа данного изобретения. Формула изобретения, прилагаемая к описанию, служит для установления объема и сущности настоящего изобретения.
На вышеприведенной схеме исходный материал формулы (2.0.0) подвергается взаимодействию со вторичным нитрилом формулы (3.0.0) в присутствии основания, такого как калий-бис(триметилсилил)амид (KHMDS), в растворителе, таком как толуол, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан или смеси вышеупомянутых растворителей, предпочтительно, в толуоле или тетрагидрофуране, при температуре между 0oС и 120oС, предпочтительно между 40oС и 100oС, давая конечный продукт формулы (1.0.0). Эти предпочтительные варианты воплощения изобретения далее продемонстрированы в рабочих примерах, представленных ниже. Эти примеры предназначены только для иллюстрации настоящего изобретения и никоим образом не имеют целью ограничить объем или сущность способа данного изобретения. Формула изобретения, прилагаемая к описанию, служит для установления объема и сущности настоящего изобретения.
Пример 1.
К раствору арилфторида формулы (2.0.0) в толуоле (10 объемов) добавлялся нитрил формулы (3.0.0), количество эквивалентов которого показано в таблице ниже, и 0,5 М раствор калий-бис(триметилсилил)амида в толуоле, количество эквивалентов которого показано в таблице ниже. Каждую реакционную смесь перемешивали при температуре и в течение времени, также показанных в таблице ниже, после чего каждую реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в 1 н. НСl и затем экстрагировали толуолом. Органические экстракты промывали водой, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, получая желаемый продукт формулы (1.0.0) с выходом, показанным в таблице ниже.
Примеры 2-19.
К раствору арилфторида формулы (2.0.0) в тетрагидрофуране (10 объемов) добавляли нитрил формулы (3.0.0), количество эквивалентов которых указано в таблице ниже; и калий-бис(триметилсилил)амид, количество эквивалентов которого показано в таблице ниже. Каждую реакционную смесь перемешивали при температуре и в течение времени, указанных в таблице, после чего каждую реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в 1 н. НСl и затем экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром. Органические экстракты промывали водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, получая желаемый продукт формулы (1.0.0) с выходом, показанным в таблице ниже.
Пример 2. 2-Метил-2-(4-трифторметилфенил)-пропионитрил (1.1.0)
Очищен хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексаны 15/85)
1Н-ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ 1,73 (с, 6); 7,59 (д, 2, J=9,0); 7,64 (д, 2, J=9,0).
Очищен хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексаны 15/85)
1Н-ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ 1,73 (с, 6); 7,59 (д, 2, J=9,0); 7,64 (д, 2, J=9,0).
13С-ЯМР (100 МГц, СDСl3) δ 28,90; 37,25; 123,12 (кв., J=272,7); 123,75; 125,64; 125,93; 130,15 (кв., J=33,2); 145,38.
ИК 2988, 2239, 1622, 1415, 1330, 1170, 1128, 1069, 842 см-1.
Анализ для C11H10F3N:
Вычислено: С 61,97; Н 4,73; N 6,57.
Вычислено: С 61,97; Н 4,73; N 6,57.
Найдено: С 61,91; Н 4,96; N 6,61.
Пример 3: 4-(Цианодиметилметил)-бензонитрил (1.1.1)
Очищен фильтрованием через слой силикагеля с элюированием этилацетатом. Т. пл.=88-89oС.
Очищен фильтрованием через слой силикагеля с элюированием этилацетатом. Т. пл.=88-89oС.
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,78 (с, 6); 7,64 (д, 2, J=8,1); 7,74 (д, 2, J=8,3).
13С ЯМР (100 МГц, СDСl3) δ 28,87; 37,49; 112,06; 118,19; 123,32; 126,08; 132,85; 146,48.
ИК (СНСl3) 2989, 2233, 1611, 1505, 1463, 1408, 1371, 1100, 838 см-1.
Анализ для C11H10N2:
Вычислено: С 77,62; Н 5,92; N 16,46.
Вычислено: С 77,62; Н 5,92; N 16,46.
Найдено: С 77,26; Н 5,90; N 16,52.
Пример 4: 2-(3-Метоксифенил)-2-метилпропионитрил (1.1.2)
Очищен хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексаны 10/90).
Очищен хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексаны 10/90).
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,75 (c, 6); 3,86 (с, 3); 6,88 (дд, 1, J=2,5; 8,3); 7,04-7,06 (м, 1); 7,07-7,11 (м, 1); 7,34 (т, 1, J=8,3).
13C ЯМР (100 МГц, СDСl3) δ 29,02; 37,09; 55,24; 111,40; 112,60; 117,23; 124,41; 129,91; 142,93; 159,83.
ИК 2983, 2940, 2236, 1602, 1586, 1489, 1463, 1434, 1294, 1268, 1048, 782 см-1.
Анализ для C11H13NO:
Вычислено: С 75,40; Н 7,48; N 7,99.
Вычислено: С 75,40; Н 7,48; N 7,99.
Найдено: С 75,61; Н 7,67; N 7,86.
Пример 5: 2-(2-Хлорфенил)-2-метилпропионитрил (1.1.3)
Очищен хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексаны 10/90).
Очищен хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексаны 10/90).
1Н ЯМР (300 МГц, СDСl3) δ 1,91 (с, 6); 7,29-7,34 (м, 2); 7,46-7,53 (м, 2).
13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 27,19; 36,24; 123,50; 127,00; 127,33; 129,41; 131,92; 133,31; 136,95.
ИК 2984, 2236, 1473, 1432, 1234, 1043, 759 см-1.
Анализ для С10Н10СlN:
Вычислено: С 66,86; Н 5,61; N 7,80.
Вычислено: С 66,86; Н 5,61; N 7,80.
Найдено: С 67,22; Н 5,64; N 7,63.
Пример 6: 2-(3,5-Диметоксифенил)-2-метилпропионитрил (1.1.4)
Очищен хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексаны 15/85).
Очищен хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексаны 15/85).
1Н ЯМР (300 МГц, СDСl3) δ 1,74 (с, 6); 3,85(с, 6); 6,43 (т, 1, J=2,2); 6,64 (д, 2, J=2,2).
13С ЯМР (100 МГц, СDСl3) δ 29,06; 37,34; 55,44; 99,12; 103,63; 124,44; 143,81; 161,10.
ИК 2982, 2939, 2236, 1598, 1459, 1427, 1207, 1159, 1067, 1052, 696 см-1.
Анализ для C12H15NO2:
Вычислено: С 70,22; Н 7,37; N 6,82.
Вычислено: С 70,22; Н 7,37; N 6,82.
Найдено: С 70,17; Н 7,65; N 6,96.
Пример 7: 2-Метил-2-(4-метилпиридин-2-ил)-пропионитрил (1.1.5)
Очищен хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексаны 20/80).
Очищен хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексаны 20/80).
1Н ЯМР (300 МГц, СDСl3) δ 1,77 (с, 6); 2,41 (с, 3); 7,08 (дд, 1, J=0,8; 5,0); 7,43 (д, 1, J=0,8); 8,47 (д, 1, J=5,0).
13С ЯМР (75 МГц, СDСl3) δ 22,39; 29,06; 40,54; 121,98; 124,89; 125,66; 149,79; 150,48; 160,55.
ИК 2982, 2238, 1605, 1478, 1130, 995, 830 см-1.
Анализ для C10H12N2:
Вычислено: С 74,97; Н 7,55; N 17,48.
Вычислено: С 74,97; Н 7,55; N 17,48.
Найдено: С 74,96; Н 7,85; N 17,45.
Пример 8: 2-(4-Метоксифенил)-2-метилпропионитрил (1.1.6)
Очищен хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексаны 20/80).
Очищен хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексаны 20/80).
1Н ЯМР (300 МГц, СDСl3) δ 1,74 (с, 6); 3,85 (с, 3); 6,94 (д, 2, J=8,9); 7,42 (д, 2, J=8,9).
13С ЯМР (100 МГц, СDСl3) δ 29,25; 36,44; 55,34; 114,19; 124,82; 126,25; 133,50; 159,02.
ИК 2982, 2235, 1513, 1256, 1186, 1033, 831 см-1.
Анализ для С11H13NО:
Вычислено: С 75,40; Н 7,48; N 7,99.
Вычислено: С 75,40; Н 7,48; N 7,99.
Найдено: С 75,48; Н 7,55; N 8,10.
Пример 9: 2-(2-Метоксифенил)-2-метилпропионитрил (1.1.7)
Очищен хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексаны 20/80).
Очищен хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексаны 20/80).
1Н ЯМР (300 МГц, СDСl3) δ 1,80 (с, 6); 3,96 (с, 3); 6,97-7,02 (м, 2); 7,29-7,39 (м, 2).
13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 27,00; 34,43; 55,51; 112,02; 120,76; 124,80; 125,92; 128,62; 129,39; 157,30.
ИК 2980, 2235, 1493, 1462, 1437, 1253, 1253, 1027, 756 см-1.
Анализ для C11H13NO:
Вычислено: С 75,40; Н 7,48; N 7,99.
Вычислено: С 75,40; Н 7,48; N 7,99.
Найдено: С 75,29; Н 7,30; N 8,25.
Пример 10: 1-(2-Хлорфенил)циклопропанкарбонитрил (1.1.8)
Очищен хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексаны 20/80).
Очищен хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексаны 20/80).
1Н ЯМР (300 МГц, СDСl3) δ 1,28-1,38 (м, 2); 1,71-1,75 (м, 2); 7,21-7,3 (м, 4).
13С ЯМР (100 МГц, СDСl3) δ 13,17; 16,27; 121,78; 127,16; 130,07; 131,16; 133,60; 136,54.
ИК 3063, 3020, 1477, 1435, 1051, 1033, 759 см-1.
Анализ для C10H8ClN:
Вычислено: С 67,62; Н 4,54; N 7,89.
Вычислено: С 67,62; Н 4,54; N 7,89.
Найдено: С 67,35; Н 4,58; N 7,88.
Пример 11: 2-(4-Хлорфенил)-2-метилпропионитрил (1.1.9)
Очищен хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексаны 10/90).
Очищен хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексаны 10/90).
1Н ЯМР (300 МГц, СDСl3) δ 1,75 (с, 6); 7,39 (д, 2, J=9,0); 7,45 (д, 2, J=8,9).
13С ЯМР (100 МГц, СDСl3) δ 30,34; 38,06; 125,34; 127,80; 130,33; 135,03; 141,22.
ИК 2984, 2237, 1495, 1106, 1013, 828 см-1.
Анализ для C10H10ClN:
Вычислено: С 66,86; Н 5,61; N 7,80.
Вычислено: С 66,86; Н 5,61; N 7,80.
Найдено: С 66,51; Н 5,83; N 7,74.
Пример 12: 2-Метил-2-м-толилпропионитрил (1.1.10)
Очищен хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексаны 10/90).
Очищен хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексаны 10/90).
1Н ЯМР (300 МГц, СDСl3) δ 1,75 (с, 3); 2,42 (с, 3); 7,14-7,18 (м, 1); 7,27-7,18 (м, 3).
13С ЯМР (75 МГц, СDСl3) δ 22,81; 30,42; 38,35; 123,26; 125,95; 127,13; 129,80; 130,09; 139,94; 142,61.
ИК 2983, 2237, 1607, 1490, 1461, 1368, 1198, 1090, 787 см-1.
Анализ для C11H13N:
Вычислено: С 82,97; Н 8,23; N 8,80.
Вычислено: С 82,97; Н 8,23; N 8,80.
Найдено: С 82,97; Н 8,23; N 8,80.
Пример 13: 2-Метил-2-фенилпропионитрил (1.1.11)
Очищен хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексаны 10/90).
Очищен хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексаны 10/90).
1Н ЯМР (300 МГц, СDСl3) δ 1,76 (с, 3); 7,35-7,53 (м, 5).
13С ЯМР (100 МГц, СDСl3) δ 29,15; 37,16; 124,55; 125,05; 127,79; 128,94; 141,42.
ИК 2983, 2237, 1495, 1448, 764 см-1.
Анализ для С10Н11N:
Вычислено: С 82,72; Н 7,64; N 9,65.
Вычислено: С 82,72; Н 7,64; N 9,65.
Найдено: С 82,76; Н 7,90; N 9,88.
Пример 14: 1-(2-Метоксифенил)-циклопропанкарбонил (1.1.12)
Очищен хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексаны 10/90 для получения масла, которое кристаллизуется при стоянии). Т. пл.=49-59oС.
Очищен хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексаны 10/90 для получения масла, которое кристаллизуется при стоянии). Т. пл.=49-59oС.
1Н ЯМР (300 МГц, СDСl3) δ 1,26-1,30 (м, 2); 1,61-1,66 (м, 2); 3,97 (с, 3); 6,92-6,97 (м, 2); 7,24 (дд, 1, J=7,9, 1,7), 7,29-7,37 (м, 1).
13С ЯМР (100 МГц, СDСl3) δ 10,18; 15,24; 55,61; 110,89; 120,38; 123,08; 124,07; 129,82; 129,92; 158,97.
ИК 2234, 1496, 1465, 1248, 1026, 756 см-1.
Анализ для С11Н11NО:
Вычислено: С 76,28; Н 6,40; N 8,09.
Вычислено: С 76,28; Н 6,40; N 8,09.
Найдено: С 76,28; Н 6,40; N 8,09.
Пример 15: (2S)-2-(2-Метоксифенил)-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-карбонитрил (1.1.13)
Очищен фильтрацией через слой силикагеля (этилацетат/гексаны 35/65 с получением масла, которое было кристаллизовано из этанола). Т.пл.=135-137oС.
Очищен фильтрацией через слой силикагеля (этилацетат/гексаны 35/65 с получением масла, которое было кристаллизовано из этанола). Т.пл.=135-137oС.
1Н ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ 1,52 (д, 1, J=9,0); 1,61-1,64 (м, 1); 2,02 (дд, 1, J=12,6, 3,4); 2,21 (дд, 1, J-11,8, 2,8); 2,99 (ш.с, 1); 3,62 (ш.с, 1); 3,91 (с, 3); 6,40 (дд, 1, J=5,8; 3,0); 6,67 (дд, 1, J=5,8, 3,0); 6,91-6,96 (м, 2); 7,24-7,30 (м, 2).
13С ЯМР (100 МГц, СDСl3) δ 41,42; 43,13; 43,68; 46,90; 48,41; 55,60; 111,66; 120,41; 124,51; 125,36; 129,02; 129,38; 134,44; 140,87; 158,08.
ИК (КВr) 2990, 2977, 2226, 1597, 1489, 1439, 1248, 1023, 764; 723 см-1.
Анализ для C15H15NO:
Вычислено: С 79,97; Н 6,71; N 6,22.
Вычислено: С 79,97; Н 6,71; N 6,22.
Найдено: С 79,97; Н 6,71; N 6,22.
Пример 16: 2-(4'-Бромбифенил-4-ил)-2-метилпропионитрил (1.1.14)
Очищен хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексаны 10/90). Т.пл.= 111-112oС.
Очищен хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексаны 10/90). Т.пл.= 111-112oС.
1Н ЯМР (400 МГц, СDСl3) δ 1,76 (с, 6); 7,44 (дд, 2, J=6,6; 1,9); 7,52-7,57 (м, 6).
13С ЯМР (100 МГц, СDСl3) δ 29,13; 39,98; 121,90; 124,38; 125,68; 127,40; 128,64; 131,98; 139,13; 139,57; 1409,86.
ИК (КВr) 2986, 2235, 1483, 1461, 1105, 815 см-1.
Анализ для C16H14BrN:
Вычислено: С 64,02; Н 4,70; N 4,67.
Вычислено: С 64,02; Н 4,70; N 4,67.
Найдено: С 64,27; Н 4,70; N 4,58.
Пример 17: 1-(4'-Бромфенил-4-ил)-циклогексан-1,4-дикарбонитрил (1.1.15)
Очищен хроматографией на силикагеле (IPE/CH2Cl2/гексаны 25/25/50) с получением продукта в виде смеси диастереоизомеров 1:1. Т.пл.=211oС.
Очищен хроматографией на силикагеле (IPE/CH2Cl2/гексаны 25/25/50) с получением продукта в виде смеси диастереоизомеров 1:1. Т.пл.=211oС.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,84-2,62 (м, 8); 3,15 (ш.с, 1); 7,41-7,62 (м, 8).
13С ЯМР (100 МГц, СDСl3) δ 25,82; 25,92; 26,41; 27,24; 33,12; 35,74; 42,79; 43,52; 120,88; 121,11; 121,20; 121,47; 122,05; 122,11; 126,00; 126,10; 127,63; 128,62; 128,65; 132,02; 138,82; 138,91; 139,00; 140,17; 140,25.
ИК (КВr) 2945, 2235, 1484, 1455, 1388, 1081, 1003, 812 см-1.
Анализ для C20H17BrN2:
Вычислено: С 65,76; Н 4,69; N 7,67.
Вычислено: С 65,76; Н 4,69; N 7,67.
Найдено: С 65,76; Н 4,65; N 7,67.
Пример 18: (2S)-2-(2-метоксифенил)-бицикло[2.2.1] гептан-2-карбонитрил (1.1.16)
Очищен хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексаны 5/95). Т.пл.= 87-88oС.
Очищен хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексаны 5/95). Т.пл.= 87-88oС.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,30-1,48 (м, 2); 1,52 (д, 1, J=10,0); 1,60-1,80 (м, 2); 1,98 (дт, 1, J=13,5; 3,5); 2,12-2,18 (м, 1); 2,23 (дд, 1, J= 13,5, 2,4); 2,33 (с, 1); 2,97 (д, 1, J=3,6); 3,91 (с, 3); 6,89-6,94 (м, 2); 7,24-7,28 (м, 2).
13С ЯМР (100 МГц, СDСl3) δ 25,99; 28,64; 37,02; 37,09; 37,41; 42,97; 46,67, 55,58; 111,99; 120,14; 124,16; 125,26; 128,86; 129,68; 157,48.
ИК (КВr) 2971, 2225, 1597, 1491, 1251, 1026, 764 см-1.
Анализ для C15H17NO:
Вычислено: С 79,26; Н 7,54; N 6,16.
Вычислено: С 79,26; Н 7,54; N 6,16.
Найдено: С 79,08; Н 7,58: N 6,19.
Пример 19: 2-(3,4-Диметоксифенил)-2-метилпропионитрил (1.1.17)
Очищен жидкостной хроматографией высокого давления (гексаны/2-пропанол 95/5) с использованием колонки (5х25 см) Chiracel OJ.
Очищен жидкостной хроматографией высокого давления (гексаны/2-пропанол 95/5) с использованием колонки (5х25 см) Chiracel OJ.
1Н ЯМР (300 МГц, СDСl3) δ 1,75 (с, 6); 3,92 (с, 3); 3,95 (с, 3); 8,89 (д, 1, J=8,1); 7,01 (с, 1); 7,03 (д, 1, J=7,9).
13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 29,24, 36,73, 55,95, 55,98, 108,71, 111,16, 117,06, 124,73, 133,94, 148,52, 149,06.
Claims (9)
1. Способ получения замещенных третичным нитрилом ароматических соединений формулы (1.0.0)
включающий обработку ароматического соединения формулы (2.0.0)
вторичным нитрилом формулы (3.0.0)
в присутствии основания с числовым значением рКа в пределах от около 17 до около 30, при условии, что разница между числовыми значениями рКа указанного основания и соответствующего третичного нитрила формулы (3.0.0) составляет не более примерно 6; в апротонном растворителе с величиной диэлектрической постоянной (ε) менее примерно 20 и при температуре реакции в интервале от около 0oС до около 120oС; с образованием указанного целевого продукта - замещенного третичным нитрилом ароматического соединения формулы (1.0.0), в которой пунктирные линии, составляющие части W1, W2, W3, W4 и W5, и фрагменты заместителей R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, где бы они ни указывались в вышеуказанных соединениях формул (1.0.0), (2.0.0) и (3.0.0), имеют следующие значения: (I) каждая из пунктирных линий обозначает связь, (II) W1, W2, W3, W4 и W5, каждый независимо, является членом, выбранным из группы, включающей: (A) С (углерод) и пунктирная линия, связанная с ним, представляет связь; (B) N (азот) и пунктирная линия, связанная с ним, представляет связь; (III) R1, R2, R3, R4, R5, каждый независимо, выбран так, что когда соответствующий W1-5 представляет С, указанный R1-5 представляет член, независимо выбранный из группы, включающей водород; галоген, выбранный из Сl, Вr и I; -OR12; (C1-С6) алкил, замещенный 0-3 R9, (С3-С14)-карбоциклическую кольцевую систему, замещенную 0-3 R9 или 0-3 R10, где (1) R9 представляет член, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода и циано; (2) R10, когда он является заместителем у атома углерода, представляет член, независимо выбранный из группы, состоящей из галогена и циано; (3) R12 представляет собой (C1-C6) алкил; (IV) R6 и R7 представляет каждый независимо (C1-С6) алкил, замещенный 0-3 R9, или R6 и R7, взятые вместе, образуют (С3-С14)-карбоциклическую кольцевую систему, замещенную 0-3 R9.
включающий обработку ароматического соединения формулы (2.0.0)
вторичным нитрилом формулы (3.0.0)
в присутствии основания с числовым значением рКа в пределах от около 17 до около 30, при условии, что разница между числовыми значениями рКа указанного основания и соответствующего третичного нитрила формулы (3.0.0) составляет не более примерно 6; в апротонном растворителе с величиной диэлектрической постоянной (ε) менее примерно 20 и при температуре реакции в интервале от около 0oС до около 120oС; с образованием указанного целевого продукта - замещенного третичным нитрилом ароматического соединения формулы (1.0.0), в которой пунктирные линии, составляющие части W1, W2, W3, W4 и W5, и фрагменты заместителей R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, где бы они ни указывались в вышеуказанных соединениях формул (1.0.0), (2.0.0) и (3.0.0), имеют следующие значения: (I) каждая из пунктирных линий обозначает связь, (II) W1, W2, W3, W4 и W5, каждый независимо, является членом, выбранным из группы, включающей: (A) С (углерод) и пунктирная линия, связанная с ним, представляет связь; (B) N (азот) и пунктирная линия, связанная с ним, представляет связь; (III) R1, R2, R3, R4, R5, каждый независимо, выбран так, что когда соответствующий W1-5 представляет С, указанный R1-5 представляет член, независимо выбранный из группы, включающей водород; галоген, выбранный из Сl, Вr и I; -OR12; (C1-С6) алкил, замещенный 0-3 R9, (С3-С14)-карбоциклическую кольцевую систему, замещенную 0-3 R9 или 0-3 R10, где (1) R9 представляет член, независимо выбранный из группы, состоящей из водорода и циано; (2) R10, когда он является заместителем у атома углерода, представляет член, независимо выбранный из группы, состоящей из галогена и циано; (3) R12 представляет собой (C1-C6) алкил; (IV) R6 и R7 представляет каждый независимо (C1-С6) алкил, замещенный 0-3 R9, или R6 и R7, взятые вместе, образуют (С3-С14)-карбоциклическую кольцевую систему, замещенную 0-3 R9.
2. Способ по п. 1, в котором разница между числовыми значениями рКа указанного основания и указанного соответствующего вторичного нитрила формулы (3.0.0. ) составляет не более около 4.
4. Способ по п. 3, в котором указанный подходящий катион выбран из калия, натрия и лития.
5. Способ по п. 3, в котором в указанном основании формулы (5.0.1) одна R-группа у каждого атома Si является трет-бутилом, тогда как остальные R-группы все являются метилами.
6. Способ по п. 3, в котором в указанном основании формулы (5.0.1) две R-группы у каждого атома Si являются трет-бутилами, а остальные R-группы у каждого атома Si являются фенилами.
7. Способ по п. 1, в котором указанное основание представляет калиевую, натриевую или литиевую соль бис(триметилсилил)амида (KHMDS).
8. Способ по п. 7, в котором указанное основание представляет калиевую соль HMDS формулы (5.0.0)
9. Способ по п. 1, в котором указанный растворитель выбран из группы, включающей толуол, тетрагидрофуран, гексан, бензол, о-, м-, п-ксилол, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан и смеси, включающие один или более из вышеперечисленных растворителей.
9. Способ по п. 1, в котором указанный растворитель выбран из группы, включающей толуол, тетрагидрофуран, гексан, бензол, о-, м-, п-ксилол, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан и смеси, включающие один или более из вышеперечисленных растворителей.
10. Способ по п. 1, в котором используют систему основание/растворитель, включающую калиевую соль бис(триметилсилил)амида (KHMDS), в качестве основания и толуол или тетра-гидрофуран (ТНF)в качестве растворителя.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US13017599P | 1999-04-20 | 1999-04-20 | |
US60/130,175 | 1999-04-20 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2000110186A RU2000110186A (ru) | 2002-02-27 |
RU2182572C2 true RU2182572C2 (ru) | 2002-05-20 |
Family
ID=22443407
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2000110186/04A RU2182572C2 (ru) | 1999-04-20 | 2000-04-19 | Способ получения ароматического соединения, замещенного третичным нитрилом |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6303782B1 (ru) |
EP (1) | EP1046635B1 (ru) |
JP (1) | JP3420553B2 (ru) |
KR (1) | KR100352111B1 (ru) |
CN (1) | CN1138756C (ru) |
AR (1) | AR023571A1 (ru) |
AT (1) | ATE286019T1 (ru) |
AU (1) | AU771854B2 (ru) |
BR (1) | BR0001628A (ru) |
CA (1) | CA2306004C (ru) |
DE (1) | DE60017001T2 (ru) |
DK (1) | DK1046635T3 (ru) |
ES (1) | ES2233286T3 (ru) |
HK (1) | HK1032041A1 (ru) |
HU (1) | HUP0001613A3 (ru) |
ID (1) | ID25689A (ru) |
IL (1) | IL135633A (ru) |
PL (1) | PL339832A1 (ru) |
PT (1) | PT1046635E (ru) |
RU (1) | RU2182572C2 (ru) |
TR (1) | TR200001053A2 (ru) |
TW (1) | TW552256B (ru) |
YU (1) | YU19700A (ru) |
ZA (1) | ZA200001962B (ru) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040186310A1 (en) * | 2001-06-22 | 2004-09-23 | Kim Keun-Sik | Process for preparation of cyclohexanol derivatives |
MX2007013450A (es) * | 2005-04-29 | 2008-01-21 | Wyeth Corp | Procedimniento de preparacion de oxindoles y tio-oxindoles 3,3-disustituidos. |
CN101486676B (zh) * | 2008-12-23 | 2010-12-08 | 南京航空航天大学 | 氰甲基吡啶化合物的制备方法 |
CN102911080B (zh) * | 2012-09-12 | 2015-01-21 | 衢州学院 | 一种制备2,6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈的方法 |
CN107428678B (zh) * | 2015-01-22 | 2021-01-01 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 用于制备2-[4-(环丙烷羰基)苯基]-2-甲基-丙腈的方法 |
CN107114183B (zh) * | 2017-05-03 | 2019-11-19 | 滨州学院 | 一种提高冬枣果实品质的土壤管理方法 |
-
2000
- 2000-03-01 US US09/516,417 patent/US6303782B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-31 AT AT00302766T patent/ATE286019T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-03-31 ES ES00302766T patent/ES2233286T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-31 DE DE60017001T patent/DE60017001T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-31 EP EP00302766A patent/EP1046635B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-31 DK DK00302766T patent/DK1046635T3/da active
- 2000-03-31 PT PT00302766T patent/PT1046635E/pt unknown
- 2000-04-03 YU YU19700A patent/YU19700A/sh unknown
- 2000-04-06 AU AU26449/00A patent/AU771854B2/en not_active Ceased
- 2000-04-12 IL IL13563300A patent/IL135633A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-17 BR BR0001628-4A patent/BR0001628A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-04-17 TW TW089107165A patent/TW552256B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-04-18 TR TR2000/01053A patent/TR200001053A2/xx unknown
- 2000-04-18 CA CA002306004A patent/CA2306004C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-18 CN CNB001067516A patent/CN1138756C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-18 ID IDP20000306D patent/ID25689A/id unknown
- 2000-04-18 ZA ZA200001962A patent/ZA200001962B/xx unknown
- 2000-04-19 RU RU2000110186/04A patent/RU2182572C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 AR ARP000101874A patent/AR023571A1/es unknown
- 2000-04-19 KR KR1020000020556A patent/KR100352111B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-04-20 HU HU0001613A patent/HUP0001613A3/hu unknown
- 2000-04-20 PL PL00339832A patent/PL339832A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-04-20 JP JP2000119372A patent/JP3420553B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-04-12 HK HK01102636A patent/HK1032041A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL135633A0 (en) | 2001-05-20 |
ES2233286T3 (es) | 2005-06-16 |
PL339832A1 (en) | 2000-10-23 |
BR0001628A (pt) | 2001-01-02 |
KR100352111B1 (ko) | 2002-09-12 |
HUP0001613A3 (en) | 2003-03-28 |
ZA200001962B (en) | 2002-03-20 |
EP1046635A1 (en) | 2000-10-25 |
AU771854B2 (en) | 2004-04-01 |
HU0001613D0 (en) | 2000-06-28 |
HUP0001613A2 (hu) | 2000-11-28 |
AU2644900A (en) | 2000-10-26 |
DE60017001D1 (de) | 2005-02-03 |
TR200001053A2 (tr) | 2001-01-22 |
JP2000344725A (ja) | 2000-12-12 |
CN1271723A (zh) | 2000-11-01 |
KR20000071731A (ko) | 2000-11-25 |
TW552256B (en) | 2003-09-11 |
AR023571A1 (es) | 2002-09-04 |
ID25689A (id) | 2000-10-26 |
EP1046635B1 (en) | 2004-12-29 |
IL135633A (en) | 2005-09-25 |
DE60017001T2 (de) | 2005-12-15 |
CA2306004C (en) | 2005-11-29 |
ATE286019T1 (de) | 2005-01-15 |
HK1032041A1 (en) | 2001-07-06 |
CN1138756C (zh) | 2004-02-18 |
YU19700A (sh) | 2003-01-31 |
CA2306004A1 (en) | 2000-10-20 |
US6303782B1 (en) | 2001-10-16 |
JP3420553B2 (ja) | 2003-06-23 |
DK1046635T3 (da) | 2005-03-14 |
PT1046635E (pt) | 2005-04-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101364353B1 (ko) | 2-치환된-5-(1-알킬티오)알킬피리딘의 제조 방법 | |
EP1675832B1 (en) | Heterocyclyl compounds | |
TWI449698B (zh) | 作為雄激素受體調節劑之新穎咪唑啶化合物 | |
Funt et al. | An Azirine Strategy for the Synthesis of Alkyl 4-Amino-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrrole-2-carboxylates | |
JP2018008928A (ja) | Cf3o−含有エナミノケトンおよびcf3o−含有ピラゾールの調製のためのそれらの利用 | |
RU2182572C2 (ru) | Способ получения ароматического соединения, замещенного третичным нитрилом | |
JP2007513120A (ja) | ピロール化合物 | |
RU2174513C2 (ru) | Четырехзамещенные производные имидазола, способы их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция | |
RU2676332C1 (ru) | Способ получения 3-замещённых сложных эфиров (индол-1-ил)-уксусной кислоты | |
JP6429016B2 (ja) | トリフルオロメタンスルホンアニリド化合物の製造方法 | |
EA002190B1 (ru) | Способ получения 2-арил-3-арил-5-замещённых пиридинов, используемых в качестве ингибиторов cox-2 | |
JP2771994B2 (ja) | プロペン酸誘導体の製造法 | |
JP3119670B2 (ja) | フルオロメチル置換ピペリジンカルボジチオエート類の製造法 | |
EP1873145B1 (en) | Method for producing nicotinic acid derivative or salt thereof | |
DE60103752T2 (de) | Verfahren zur herstellung von pyrazolopyridinderivaten | |
JPH07291976A (ja) | イミダゾ〔2,1−b〕チアゾール誘導体 | |
JP3670309B2 (ja) | 二環性複素環化合物 | |
JP4471664B2 (ja) | 2−(7−クロロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)−3−(5−メチル−2−オキソ−ヘキシル)−1−イソインドリノンの調製法 | |
CZ20001413A3 (cs) | Způsob přípravy aromatických sloučenin substituovaných terciární nitrilovou skupinou | |
MXPA00003865A (en) | Process for preparing an aromatic compound substituted by a tertiary nitrile | |
WO1999059998A1 (fr) | DERIVES DE PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE | |
SK279499B6 (sk) | Spôsob výroby 2-aryl-5-trifluórmetylpyrolových zlú | |
JPH1112253A (ja) | 4−アミノ−5−クロロ−6−(1−フルオロエチル)ピリミジン誘導体の製法 | |
JP2003040872A (ja) | ピリダジノン化合物、及び該ピリダジノン化合物の互変異性体 | |
JP2003505379A (ja) | 置換ベンゾイソチアゾール化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20060420 |