RU2676332C1 - Способ получения 3-замещённых сложных эфиров (индол-1-ил)-уксусной кислоты - Google Patents

Способ получения 3-замещённых сложных эфиров (индол-1-ил)-уксусной кислоты Download PDF

Info

Publication number
RU2676332C1
RU2676332C1 RU2016125326A RU2016125326A RU2676332C1 RU 2676332 C1 RU2676332 C1 RU 2676332C1 RU 2016125326 A RU2016125326 A RU 2016125326A RU 2016125326 A RU2016125326 A RU 2016125326A RU 2676332 C1 RU2676332 C1 RU 2676332C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
fluoro
acetic acid
indol
methylindol
Prior art date
Application number
RU2016125326A
Other languages
English (en)
Inventor
Жак Тоннель
Сильви БЛАНШЕ
Гийом Леонард Пьер ДЕВАЛЬ
Original Assignee
Атопикс Терапьютикс Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Атопикс Терапьютикс Лимитед filed Critical Атопикс Терапьютикс Лимитед
Application granted granted Critical
Publication of RU2676332C1 publication Critical patent/RU2676332C1/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

Изобретение относится к способу получения соединения общей формулы (I)В формуле (I) Rпредставляет собой фтор, хлор или бром; Rпредставляет собой C-Салкил или бензил; и Rпредставляет собой Cарил, содержащий до трех колец, или Cгетероарил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S, и содержащий до трех колец, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, ОН, CN, R, COR, CHR, OR, SR, SORили SOYR; Rпредставляет собой C-Салкил, С-Cциклоалкил, Сгетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S, и который может быть необязательно замещен одной или более оксогруппами, Сарил, содержащий до трех колец, или Сгетероарил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S, и содержащий до трех колец, любой из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, ОН, CN, NO, C-Cалкила или O(C-Cалкил); и Y представляет собой NH или линейную или разветвленную С-С-алкиленовую цепь. Способ включает: I) осуществление взаимодействия соединения общей формулы (II)с соединением общей формулы (III)в подходящем растворителе и в присутствии тетрахлорида титана, где отношение соединения общей формулы (II) к растворителю составляет от 1:8 до 1:20 масса/объем, и II) осуществление взаимодействия продукта стадии (I) с восстанавливающим агентом с получением соединения общей формулы (I). Также предложен способ получения соединения формулы (V). Способ по изобретению применим в промышленном масштабе ко многим различным индольным производным уксусной кислоты, может быть проведен с использованием значительно сниженного количества растворителя и позволяет увеличить выход продукта. 2 н. и 20 з.п. ф-лы, 3 табл., 5 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения сложных эфиров (5-галоген-2-метил-индол-1-ил)-уксусной кислоты, замещенных в 3-положении - СН2-арильной группой, и, в частности, к способу с высоким выходом продукта, который подходит для применения в промышленных масштабах.
WO 2005/044260 относится к соединениям, которые представляют собой антагонисты CRTH2 и которые, следовательно, подходят для лечения заболеваний и состояний, опосредованных активностью PGD2 на рецепторе CRTH2. Схожие соединения описаны в WO 2006/095183, WO 2008/012511 и WO 2009/090414. Все приведенные в указанных документах соединения представляют собой производные 5-галоген-2-метил-индол-1уксусной кислоты с заместителем -СН2-арил в 3-положении. Было проведено несколько исследований этих соединений, в том числе в ходе клинических испытаний на людях, при этом испытания продемонстрировали, что указанные соединения эффективны в лечении аллергического ринита и астмы, в частности эозинофильной астмы и атопической астмы.
Индольные производные уксусной кислоты, описанные в WO 2005/044260, WO 2006/095183, WO 2008/012511 и WO 2009/090414 могут быть получены путем гидролиза соответствующих алкиловых или бензиловых сложных эфиров, и такие эфиры также полезны в качестве пролекарств индольных соединений уксусной кислоты.
В соответствии с примером 1 из WO 2005/044260, {3-[1-(4-хлор-фенил)-этил]-5-фтор-2-метил-индол-1-ил}-уксусную кислоту получают в следующей последовательности:
I. (5-фтор-2-метил-индол-1-ил)-уксусную кислоту и 4-ацетилхлорбензол подвергали взаимодействию друг с другом в присутствии трифторуксусной кислоты и триэтилсилана в 1,2-дихлорэтане в качестве растворителя для получения сложного этилового эфира {3-[1-(4-хлорфенил)этил]-5-фтор-2-метил-индол-1-ил}уксусной кислоты;
II. сложный эфир подвергали гидролизу с помощью гидроксида лития в смеси тетрагидрофурана и воды в качестве растворителя с получением продукта.
Аналогичные способы применяли в WO 2006/095183 и WO 2008/012511.
WO 2009/090414 относится к соединениям общей формулы:
Figure 00000001
,
где
W представляет собой хлор или фтор;
R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, -CN, -C16 алкил, -SOR3', -SO2R3', -SO2N(R2')2, -N(R2')2, -NR2'C(O)R3', -CO2R2', -CONR2'R3', -NO2, -OR2', -SR2', -O(CH2)pOR2' и -O(CH2)pO(CH2)qOR2', где
каждый из R2' независимо представляет собой водород, -C16 алкил, -С38 циклоалкил, арил или гетероарил;
каждый из R3' независимо представляет собой -С16 алкил, -С38 циклоалкил, арил или гетероарил;
каждый из p и q независимо представляет собой натуральное число от 1 до 3.
Описанный в WO 2009/090414 способ синтеза указанных соединений приведен на схеме 1 ниже, где R может представлять собой водород, галоген, -CN, -С16 алкил, -SOR3', -SO2R3', -SO2N(R2')2, -N(R2')2, -NR2'C(O)R3', -CO2R2', -CONR2'R3', -NO2, -OR2', -SR2', -O(CH2)pOR2' и -0(CH2)pO(CH2)qOR2', где R2' и R3' являются такими, как определено для представленной выше структуры. В частности, в настоящей заявке описывается синтез соединений, в котором R представляет собой Н (пример 1), F (пример 2) или Cl (пример 3).
Схема 1
Этап 1
Figure 00000002
Этап 2
Figure 00000003
Этап 3
Figure 00000004
Путь, показанный на схеме 1, по существу представляет собой такой же путь, что и применяемый для получения соединений согласно WO 2005/044260, WO 2006/095183 и WO 2008/012511. Как видно из схемы 1, способ включает три этапа, и во всех случаях этап 2 оказался особенно проблематичным.
В WO 2005/044260, WO 2006/095183 и WO 2008/012511 этап 2 проводили в одну стадию путем добавления трифторуксусной кислоты к раствору альдегида, индольного сложного эфира и триэтилсилана. Тем не менее, хотя этот способ был подходящим для получения соединений в лабораторном масштабе, он оказался неподходящим для применения в промышленном масштабе из-за неустойчивости промежуточных спиртов, получаемых на этапе 2. Более того, этот способ оказался совершенно неподходящим для получения соединений, описанных в WO 2009/090414, так как большая часть продукта, полученного в каждом случае, представляла собой бис-индолильный продукт, образующийся в результате дальнейшего алкилирования спиртового промежуточного вещества на этапе 2 способа.
Поэтому этап 2 способа был адаптирован и способ, описанный в WO 2009/090414, отличается от того, что описан в предшествующих документах тем, что применяемая кислота Льюиса представляет собой триметилсилилтрифторметансульфонат (TMSOTf), а не трифторуксусную кислоту. Этап 2 способа, описанного в WO 2009/090414, более подробно проиллюстрирован на схеме 2, где R представляет собой то же, что и определено выше в схеме 1, и R' представляет собой C16-алкил или бензил.
Схема 2 - Этап 2 способа по схеме 1
Figure 00000005
Этот способ успешно применяли в лабораторном масштабе для получения соединений, описанных в WO 2009/090414. Тем не менее, попытки увеличить масштаб способа были менее успешными.
Как и в случае способов с применением других кислот Льюиса, способ, приведенный на схеме 2, проявляет тенденцию приводить к образованию к бис-индолильной примеси формулы:
Figure 00000006
где R является таким, как определено в схеме 1, и R' представляет собой C16-алкил или бензил.
Авторам WO 2009/090414 удалось минимизировать количество этой примеси путем применения водной обработки и путем проведения реакции при очень большом разбавлении. Тем не менее, эти решения не подходят для способа промышленного масштаба. В частности, отношение исходного материала к растворителю, используемому в способе, описанном в WO 2009/090414, составляет примерно 1:50 масса/объем и разведения такого порядка просто не применимы в промышленных масштабах.
Когда авторы настоящего изобретения попытались провести реакцию при более приемлемой в промышленном отношении концентрации примерно от 1:10 до 1:15 масса/объем, было установлено, что промежуточный спирт осаждается в виде смолистого материала, который скапливается на лопастной мешалке, и который может привести к повреждению оборудования при больших масштабах. При более высоком разведении, применявшемся в WO 2009/090414, нерастворимый промежуточный спирт все еще присутствовал, но не скапливался на мешалке.
Таким образом, авторы изобретения предприняли попытку осуществить реакцию этапа 2 при концентрациях от примерно 1:10 до 1:15 масса/объем с применением ряда альтернативных кислот Льюиса, включая трифторуксусную кислоту, трифторметансульфоновоую кислоту, трифторид бора, трихлорид алюминия и дибромид цинка. Тем не менее, все указанные кислоты Льюиса либо привели к неприемлемо высокому уровню бис-индолильной примеси, показанной выше, или к смолистому агломерату промежуточного спирта, аналогичному полученному при применении TMSOTf. Тем не менее, авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что, в отличие от всех остальных испытанных кислот Льюиса, тетрахлорид титана (TiCl4) действительно привел к приемлемым результатам на этапе восстановительного алкилирования.
Таким образом, согласно первому аспекту настоящего изобретения предложен способ получения соединения общей формулы (I):
Figure 00000007
где R1 представляет собой фтор, хлор или бром;
R2 представляет собой C16 алкил или бензил; и
R3 представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, ОН, CN, R4, COR4, CH2R4, OR4, SR4, SO2R4 или SO2YR4;
R4 представляет собой C1-C6 алкил, С3-C8 циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, любой из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, ОН, CN, NO2, C1-C6 алкила или O(С16 алкил); и
Y представляет собой NH или линейную или разветвленную С14-алкиленовую цепь;
способ, включающий:
I. осуществление взаимодействия соединения общей формулы (II):
Figure 00000008
где R1 и R2 являются такими, как определено для общей формулы (I);
с соединением общей формулы (II):
Figure 00000009
где R3 является таким, как определено для общей формулы (I);
в подходящем растворителе и в присутствии тетрахлорида титана, где отношение соединения общей формулы (II) к растворителю составляет от 1:8 до 1:20 масса/объем; и
II. осуществление взаимодействия продукта стадии (I) с восстанавливающим агентом с получением соединения общей формулы (I).
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что, когда реакцию проводят с применением TiCl4 в качестве кислоты Льюиса, продукт стадии (I) выпадает в осадок в виде твердого вещества, но образует суспензию, а не смолистую массу и, следовательно, не скапливается на мешалке, даже несмотря на то, что применяемое количество растворителя значительно ниже, чем для способов, в которых применяется трифторуксусная кислота или триметилсилилтрифлат. Кроме того, количество бис-индолильной примеси, которая образуется в результате реакции следующей молекулы соединения общей формулы (II) с продуктом стадии (I), сохраняется на приемлемом уровне. Эти результаты оказались неожиданными, так как они отличались от результатов, полученных с другими испытанными кислотами Льюиса.
Авторы настоящего изобретения попытались рационализировать причины положительных результатов при применении TiCl4 в качестве кислоты Льюиса для этого способа путем более полного рассмотрения реакции соединения общей формулы (II) с соединением общей формулы (III).
Ранее когда реакцию проводили с применением протонсодержащей кислоты, такой как трифторуксусная кислота, было высказано предположение, что она протекает по механизму, показанному на схеме 3.
Схема 3
Figure 00000010
Как было объяснено выше, бис-индолильное соединение (IVc) оказалось основным продуктом при применении большинства кислот Льюиса, хотя пропорции соединений формул (I) и (IVc) будут варьироваться в зависимости от конкретного целевого соединения общей формулы (I).
Как показано на схеме 3, соединение общей формулы (II) вступает в реакцию с соединением общей формулы (III) в присутствии кислоты Льюиса с образованием промежуточного спирта общей формулы (IVa). Промежуточный спирт находится в равновесии с промежуточным соединением общей формулы (IVb), которое может или взаимодействовать с восстанавливающим агентом с образованием соединения общей формулы (I) или, в качестве альтернативы, может вступать в реакцию с дополнительной молекулой соединения общей формулы (II) с образованием бис-индолильного соединения общей формулы (IVc).
Бис-индолильное соединение общей формулы (IVc) находится в равновесии с промежуточным соединением общей формулы (IVb), и поэтому в некоторых случаях, например, при применении не протонсодержащей кислоты Льюиса, такой как TMSOTf, оказалось возможным преобразовать бис-индолильное соединение в промежуточные соединения общей формулы (IVb) и (IVa) и исходный материал формулы (II) путем добавления небольшого количества воды, например, примерно 1 эквивалента, при завершении восстановления.
Тем не менее, оказалось неожиданным, что, когда в качестве кислоты Льюиса применяется TiCl4, для удаления бис-индолильного продукта не требуется добавление воды, и поэтому авторы настоящего изобретения предположили, что реакция может протекать с образованием иных промежуточных продуктов вместо или в дополнение к промежуточным продуктам общей формулы (IVa) и (IVb), что, возможно, вызвано добавлением Cl-, а не ОН-. Таким образом, возможные промежуточные продукты могут иметь структуру:
Figure 00000011
где X может представлять собой, например, Cl или фрагмент на основе титана.
Продукт стадии (I) способа согласно настоящему изобретению, не известен, но возможно, что присутствие альтернативных промежуточных продуктов может быть причиной того, что продукт стадии (I) образует суспензию, а не скапливается на мешалке, как при применении других кислот Льюиса. Тем не менее, это является только теорией, и эффективность способа согласно настоящему изобретению не зависит от ее правильности.
В настоящем описании изобретения "С16-алкил" относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей от одного до шести атомов углерода, и необязательно замещенной одним или несколькими циклоалкильными группами С37. Примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, н-гексил, метиленциклопропил, метиленциклобутан и метиленциклопентил.
"C1-C4-алкил" и "C1-C18-алкил" имеют аналогичные значения, за исключением того, что они содержат от одного до четырех и от одного до восемнадцати атомов углерода, соответственно.
С37-циклоалкил означает насыщенное 3-7-членное карбоциклическое кольцо. Примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Термин "С14-алкилен" в контексте настоящего описания относится к дизамещенной неразветвленной или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей от одного до четырех атомов углерода.
В настоящем описании термин "галоген" обозначает фтор, хлор, бром или йод.
Термин "арил" в контексте настоящего описания относится к ароматической кольцевой системе, содержащей от 5 до 14 кольцевых атомов углерода и содержащий до трех колец. Примерами арильных групп являются бензол и нафталин.
Термин "гетероарил" в контексте настоящего описания относится к кольцевой системе с ароматическим характером, содержащей от 5 до 14 атомов в кольце, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из N, О и S, и содержащей до трех колец. Если гетероарильная группа содержит больше одного кольца, то не все кольца должны быть полностью ароматическими по своему характеру. Кольца, которые не являются полностью ароматическими, могут быть замещены одной или более оксогруппами. Примеры гетероарильных групп включают пиррол, тиофен, тиазол, пиридин, пиримидин, индол, бензофуран, бензимидазол, тетрагидрохинолин, индолин, хинолин, изохинолин, хиноксалин, имидазо[1,2-а]пиридин и пиразоло[1,5-а]пиридин.
Термин "гетероциклил" в контексте настоящего описания относится к насыщенной кольцевой системе, содержащей от 4 до 8 атомов в кольце, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, выбранный из N, О и S, и которая может быть необязательно замещена одной или более оксогруппами. Примеры гетероциклильных групп включают азетидинил, пиперидинил; тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, диоксанил, тиоморфолинил, 1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолинил, морфолинил, пирролил, пиперазинил, азепанил, 1,4-диазепанил, 1,4-оксазепанил и азоканил.
Если в соединении согласно настоящему изобретению присутствует хиральный центр или другая форма изомерного центра, предполагается, что настоящее изобретение охватывает все формы такого изомера или изомеров, включая энантиомеры и диастереоизомеры. Соединения по настоящему изобретению, содержащие хиральный центр, можно применять в виде рацемической смеси, энантиомерно обогащенной смеси, или рацемическую смесь можно разделять с применением хорошо известных способов, и индивидуальный энантиомер можно применять отдельно.
Подходящие соединения, которые могут быть получены способом согласно изобретению, представляют собой те, в которых, независимо друг от друга или в любой комбинации:
R1 представляет собой фтор;
R2 представляет собой С14 алкил; и
R3 представляет собой хинолин, хиноксалин, изохинолин, тиазол, фенил, нафталин, тиофен, пиррол или пиридин, любой из которых необязательно может быть замещен, как указано выше.
Более предпочтительно, R2 представляет собой метил или этил, в частности этил.
Более типичные группы R3 включают необязательно замещенный хинолин, фенил, нафталин, тиофен, пиррол или пиридин.
Если R3 представляет собой хинолин или изохинолин, он является соответствующим образом незамещенным или замещенным одним или более галогеновыми заместителями, в частности фтором.
Если R3 представляет собой фенил, нафталин, тиофен, пиррол или пиридин, он может необязательно содержать один или более заместителей, с особенно подходящими заместителями, включающими OR4, SO2R4 или SO2YR4; где R4 и Y являются такими, как определено выше.
Обычно в этом случае R4 представляет собой C16-алкил, 4- или 6-членную циклоалкильную группу, 5- или 6-членную гетероциклильную группу или фенил, каждый из которых может быть замещен, как определено выше.
Если R3 представляет собой пиридил, то наиболее подходящим является 3-пиридильный фрагмент.
В более активных соединениях, Y, если он присутствует, представляет собой фрагмент СН2.
Если R3 замещен SO2R4 или SO2YR4, группа R4 обычно является незамещенной или замещенной одним или более заместителями, выбранными из метила и галогена, в частности хлора или фтора.
Если R3 замещен OR4, группа R4 может быть незамещенной или замещенной одним или более заместителями, выбранными из галогена, циано, С14-алкила и O(С14-алкил).
Способ согласно настоящему изобретению является особенно подходящим для получения соединений формулы (Ia):
Figure 00000012
где R1 и R2 являются такими, как определено выше для общей формулы (I);
R5 представляет собой водород, галоген, -CN, -C1-C6 алкил, -SOR7, -SO2R7, -SO2N(R6)2, -N(R6)2, -NR6C(O)R7, -CO2R6, -CONR6R7, -NO2, -OR6, -SR6, -O(CH2)pOR6 и -O(CH2)pO(CH2)qOR6, где
каждый из R6 независимо представляет собой водород, -C16 алкил, -С38 циклоалкил, арил или гетероарил;
каждый из R7' независимо представляет собой -C16 алкил, -С38 циклоалкил, арил или гетероарил;
каждый из p и q независимо представляет собой натуральное число от 1 до 3.
Получение соединений общей формулы (Ia) оказалось особенно сложным, при том, что попытки с применением ТФУ не позволили синтезировать целевые соединения, и применение TMSOTf требует очень высокой степени разбавления реакционной смеси для получения целевого продукта реакции.
Особенно подходящими соединениями формулы (Ia) являются те, в которых, независимо друг от друга или в комбинации:
R1 представляет собой фтор; и
R2 представляет собой С14 алкил, более часто метил или этил и особенно этил.
В соединениях формулы (Ia), R5 предпочтительно представляет собой водород или галоген, более предпочтительно водород, фтор или хлор.
Соединения общей формулы (I), которые могут быть получены способом согласно настоящему изобретению, включают C16-алкиловые или бензиловые сложные эфиры:
{3-[1-(4-хлор-фенил)этил]-5-фтор-2-метил-индол-1-ил-уксусной кислоты;
{5-фтор-2-метил-3-[1-(4-трифторметил-фенил)-этил]-индол-1-ил}-уксусной кислоты;
{3-[1-(4-трет-бутил-фенил)этил]-5-фтор-2-метил-индол-1-ил}-уксусной кислоты;
{5-фтор-3-[1-(4-метансульфонил-фенил)-этил]-2-метил-индол-1-ил}-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(1-нафтален-2-ил-этил)-индол-1-ил]-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметил-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-нафтален-2-илметил-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
[5-фтор-3-(8-гидроксихинолин-2-илметил)-2-метил-индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(хиноксалин-2-илметил)индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-3-(4-метокси-бензил)-2-метил-индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(1,3-тиазол-2-илметил)индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[3-(4-хлор-бензил)-5-фтор-2-метил-индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(4-трифторметил-бензил)-индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(4-трет-бутил-бензил)-индол-1-ил]-уксусной кислоты;
{5-фтор-2-метил-3-[(4-фенилфенил)метил]индол-1-ил}-уксусной кислоты;
[5-фтор-3-(4-метансульфонил-бензил)-2-метил-индол-1-ил]-уксусной кислоты;
{5-фтор-3-[(6-фторхинолин-2-ил)метил]-2-метилиндол-1-ил}-уксусной кислоты;
(2-метил-3-хинолин-2-илметил-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-хлор-2-метил-3-хинолин-2-илметил-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(3-{[1-(бензолсульфонил)пиррол-2-ил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-({1-[(4-метилбензол)сульфонил]пиррол-2-ил}метил)индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[3-({1-[(2,4-дифторбензол)сульфонил]пиррол-2-ил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
(3-{[2-(бензолсульфонил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
[3-({2-[(4-хлорбензол)сульфонил]фенил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-3-({2-[(4-фторбензол)сульфонил]фенил}метил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
(3-{[2-(бензолсульфонил)пиридин-3-ил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
[5-фтор-3-({2-[(4-фторбензол)сульфонил]пиридин-3-ил}метил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
[3-({2-[(4-хлорбензол)сульфонил]пиридин-3-ил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
2-(3-(4-(бензилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метил-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
2-(3-(4-(4-хлорбензилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метил-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
2-(3-(3-(бензилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метил-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
2-(5-фтор-3-(3-(4-фторбензилсульфонил)бензил)-2-метил-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
2-(3-(2-(бензилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метил-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
2-(3-(4-(4-фторбензилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метил-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
2-(3-(2-(циклогексилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метил-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
2-(5-фтор-2-метил-3-(2-(пиперидин-1-илсульфонил)бензил)-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
2-(3-(2-(циклопентилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метил-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
2-(5-фтор-2-метил-3-(3-(пиперидин-1-илсульфонил)бензил)-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
2-(5-фтор-2-метил-3-(2-(пирролидин-1-илсульфонил)бензил)-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
2-(3-(4-(циклогексилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метил-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
2-(3-(4-(циклопентилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метил-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
2-(3-(2-(циклобутилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метил-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
2-(5-фтор-2-метил-3-(3-(пирролидин-1-илсульфонил)бензил)-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
2-(5-фтор-2-метил-3-(4-(пиперидин-1-илсульфонил)бензил)-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(2-феноксибензил)-индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(2-(4-метоксифенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(2-(4-метилфенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(2-(2,4-дихлорфенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(2-(4-фторфенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(2-(3,4-дифторфенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(2-(4-цианофенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(2-(4-хлорфенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(2-(2-цианофенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[2-(4-метилфенокси)пиридин-3-ил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
{5-фтор-3-[(3-метансульфонилнафтален-2-ил)метил]-2-метилиндол-1-ил}-уксусной кислоты;
{5-фтор-3-[(1-метансульфонилнафтален-2-ил)метил]-2-метилиндол-1-ил}-уксусной кислоты;
{5-фтор-3-[(6-метансульфонилнафтален-2-ил)метил]-2-метилиндол-1-ил}-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(хинолин-3-илметил)индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(хиноксалин-6-илметил)индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(хинолин-7-илметил)индол-1-ил]-уксусной кислоты;
{5-фтор-3-[(6-метансульфонилхинолин-2-ил)метил]-2-метилиндол-1-ил}-уксусной кислоты;
{5-фтор-3-[(4-метансульфонилхинолин-2-ил)метил]-2-метилиндол-1-ил}-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илметил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-3-{имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметил}-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[2-(метилсульфанил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[3-(метилсульфанил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[4-(этилсульфанил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(3-{[4-(этилсульфанил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[4-(н-пропилсульфанил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[4-(изопропилсульфанил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[4-(трет-бутилсульфанил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[4-(пентан-3-илсульфанил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
[3-({4-[(циклопропилметил)сульфанил]фенил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
{3-[(4,4-диметил-2,3-дигидро-1-бензотиопиран-6-ил)метил]-5-фтор-2-метилиндол-1-ил}-уксусной кислоты;
(3-{[2-(этансульфонил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[2-(пропан-1-сульфонил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(3-{[2-(бутан-1-сульфонил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
(3-{[2-(бутан-2-сульфонил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[2-(2-метилпропан-2-сульфонил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[2-(пентан-1-сульфонил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(3-{[2-(циклопропилметан)сульфонилфенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[2-(пропилсульфамоил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(3-{[2-(бутилсульфамоил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[3-(пропилсульфамоил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(3-{[3-(бутилсульфамоил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[4-(трифторметан)сульфонилфенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(3-{[4-(этансульфонил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[4-(пропан-1-сульфонил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[4-(пропан-2-сульфонил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(3-{[4-(бутан-1-сульфонил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[4-(2-метилпропан-2-сульфонил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[4-(пентан-1-сульфонил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[4-(пентан-3-илсульфонил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
[3-({4-[(циклопропилметил)сульфонил]фенил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[4-(пропилсульфамоил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(3-{[4-(бутилсульфамоил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[4-(трифторметокси)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-3-{[4-метансульфонил-3-(трифторметил)фенил]метил}-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-3-{[4-метансульфонил-3-(трифторметокси)фенил]метил}-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
{5-фтор-3-[(5-метансульфонилтиофен-2-ил)метил]-2-метилиндол-1-ил}-уксусной кислоты;
{3-[(4,4-диметил-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1λ6-бензотиопиран-6-ил)метил]-5-фтор-2-метилиндол-1-ил}-уксусной кислоты;
[3-({1-[(4-хлорбензол)сульфонил]пиррол-2-ил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-3-({1-[(4-фторбензол)сульфонил]пиррол-2-ил}метил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-3-({1-[(4-метоксибензол)сульфонил]пиррол-2-ил}метил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
{3-[1-(2,4-дихлор-бензолсульфонил)пиррол-2-илметил]-5-фтор-2-метил-индол-1ил}-уксусной кислоты;
[5-фтор-3-({1-[(4-метансульфонилбензол)сульфонил]пиррол-2-ил}метил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
{5-фтор-2-метил-3-[(2-фенилфенил)метил]индол-1-ил}-уксусной кислоты;
(3-{[1-(бензолсульфонил)индол-2-ил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
(3-{[2-(4-хлорфенил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[2-(4-метилфенил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
{5-фтор-2-метил-3-[(3-феноксифенил)метил]индол-1-ил}-уксусной кислоты;
[5-фтор-3-({4-[(4-фторфенил)карбонил]-1-метилпиррол-2-ил}метил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
{5-фтор-2-метил-3-[(6-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиридин-3-ил)метил]индол-1-ил}-уксусной кислоты;
{5-фтор-2-метил-3-[(3-фенокситиофен-2-ил)метил]индол-1-ил}-уксусной кислоты;
(3-{[2-(бензолсульфонил)-1,3-тиазол-5-ил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
{3-[(1-бензилпиразол-4-ил)метил]-5-фтор-2-метилиндол-1-ил}-уксусной кислоты;
(3-{[5-(4-хлорфенокси)-1-метил-3-(трифторметил)пиразол-4-ил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
[3-({5-[(4-хлорбензол)сульфонил]фуран-2-ил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
[3-({5-[(4-хлорбензол)сульфонил]тиофен-2-ил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
[3-({3-[(4-хлорбензол)сульфонил]тиофен-2-ил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
{3-[(2-бензилфенил)метил]-5-фтор-2-метилиндол-1-ил}-уксусной кислоты;
причем этиловые сложные эфиры указанных выше соединений являются особенно подходящими для получения этим способом.
Среди перечисленных выше соединений способ особенно подходит для получения сложных эфиров соединений общей формулы (Ia), а именно: C1-C6-алкиловых и бензиловых сложных эфиров:
(3-{[2-(бензолсульфонил)пиридин-3-ил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
[5-фтор-3-({2-[(4-фторбензол)сульфонил]пиридин-3-ил}метил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
[3-({2-[(4-хлорбензол)сульфонил]пиридин-3-ил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
и, в частности, этиловых сложных эфиров указанных соединений.
Подходящие растворители для этого процесса включают, в частности, галогенированные растворители, например, хлорированные растворители, такие как хлороформ, 1,2-дихлорэтан и особенно дихлорметан.
Более предпочтительное отношение соединения общей формулы (II) к растворителю составляет от 1:10 до 1:15, например от 1:10 до 1:12 и обычно составляет примерно 1:12 масса/объем.
Относительное содержание растворителя относится к общему количеству растворителя, применяемому на стадии (I), и включает, например, любой растворитель, в который добавили тетрахлорид титана; любой растворитель, в который добавили соединения общей формулы (II) и общей формулы (III), и любой растворитель, добавленный в реакционный сосуд для промывки или дальнейшего разбавления.
Кроме того, стало возможным оптимизировать реакцию таким образом, что чистота продукта составляет не менее 95% или, при выражении в массовых процентах, по меньшей мере 95 масс. %. Реакция была разработана с целью получения продукта, в котором количество образовавшейся бис-индолильной примеси составляет ≥5% по площади пика ВЭЖХ и в некоторых случаях ≥2% площади пика ВЭЖХ. Авторы настоящего изобретения получили продукт, содержащий менее 0,5 масс. % бис-индолильной примеси и менее 0,5 масс. % спиртового промежуточного продукта. Выход также значительно увеличился по сравнению с предыдущими способами получения указанных соединений; при применении способа согласно настоящему изобретению оказалось возможным получить продукт с выходом по меньшей мере, примерно 75%. В некоторых случаях выход еще выше, например, по меньшей мере примерно 80% или по меньшей мере примерно 85%.
Одним из способов регулирования количества бис-индолильной примеси в конечном продукте является регулировка молярного соотношения тетрахлорида титана и соединения формулы (II). Оно обычно составляет от 1:1 до 3:1 и еще чаще от 1,1:1 до 2,5:1. С точки зрения затрат является выгодным поддерживать количество тетрахлорида титана на минимальном уровне, но было установлено, что увеличение стехиометрии тетрахлорида титана от 1,1:1 до 2:1 уменьшает количество образовавшейся бис-индолильной примеси от примерно 20% площади пика до менее 10% площади пика. Поэтому является предпочтительным, чтобы молярное отношение тетрахлорида титана к соединению общей формулы (II) составляло от примерно 1,8:1 до 2,2:1, обычно примерно 2:1.
Количество бис-индолильной примеси также можно уменьшить путем проведения реакции стадии (I) при соответствующей температуре, а затем поддержания ее при этой температуре в течение соответствующего периода времени после добавления соединений формул (II) и (III).
Обычно реакцию проводят при температуре от -10 до 25°С, еще чаще при комнатной температуре, например, примерно 20°С. Бис-индолильная примесь находится в равновесии с промежуточными продуктами и исходным материалом общей формулы (II), и авторы настоящего изобретения обнаружили, что при температуре 20°С равновесие смещается в сторону обратной реакции образования из бис-индолильной примеси исходного материала и промежуточных продуктов таким образом, что после длительного периода перемешивания при подходящей температуре в сочетании с подходящим стехиометрическим соотношением TiCl4 и соединения формулы (II) содержание бис-индолильной примеси может быть уменьшено до ≥5% площади пика. В противоположность этому, при 40°С наблюдается побочная реакция, что снижает выход соединения общей формулы (I).
Поэтому после добавления соединений общих формул (II) и (III), реакционную смесь предпочтительно выдерживают при температуре 15-25°С, предпочтительно при комнатной температуре, например 18-22°С и обычно при температуре примерно 20°С, предпочтительно при перемешивании, в течение примерно от 10 до 24 часов, еще чаще от 12 до 18 часов, например, примерно 15 часов.
В способе, описанном выше, значения для количества различных соединений выражены в % площади пика. Это относится к проценту площади пика, представляющего отдельную молекулу на хроматограмме ВЭЖХ.
Стадию восстановления (II) способа можно осуществлять с применением любого восстанавливающего агента, способного восстанавливать бензиловый спирт до соответствующего алкана, хотя было установлено, что особенно подходящим является триэтилсилан. Тем не менее, также можно применять другие силановые восстанавливающие агенты или другие способы восстановления, например, гидрогенизацию, обычно с применением металлического катализатора, такого как палладий или платина. В этом способе восстановление можно проводить в инертной атмосфере, такой как атмосфера азота или аргона.
Является удобным применение триэтилсилана в качестве восстановителя на стадии (II), его медленно добавляют к смеси, полученной на стадии (I), в течение периода времени от примерно 1 до 3 ч, обычно примерно 2 часов. Молярное отношение восстанавливающего агента к соединению общей формулы (II) составляет от примерно 2:1 до 4:1, например, примерно 3:1.
Восстановление триэтилсиланом требует кислых условий среды, и это обеспечивается тетрахлоридом титана, который остается в реакционной смеси после стадии (I). Еще одно преимущество применения TiCl4 в качестве кислоты Льюиса заключается в том, что на стадии восстановления (II) бис-индолильная примесь, остающаяся в реакционной смеси, медленно переходит в промежуточное соединение общей формулы (IVb), которое, в свою очередь, восстанавливается с образованием соединения формулы (I).
После завершения реакции стадии (II) можно выделить продукт общей формулы (I). Поэтому способ согласно настоящему изобретению может дополнительно включать стадию:
(iii) выделения и очистки соединения общей формулы (I).
Предпочтительно, как только реакция завершается, температуру реакционной смеси снижают до примерно 0-5°С, после чего к реакционной смеси добавляют воду. Продукт затем можно экстрагировать в органический растворитель, который впоследствии может быть удален любым подходящим способом, например перегонкой.
Как указано выше, соединение формулы (I) является промежуточным продуктом в получении индольных производных уксусной кислоты, которые обладают фармакологической активностью в качестве антагонистов CRTH2, и поэтому в следующем аспекте способ согласно настоящему изобретению включает дополнительную стадию:
(iv) осуществление преобразования соединения формулы (I) в соединение общей формулы (V):
Figure 00000013
где R1 и R3 являются такими, как определено в общей формуле (I);
при этом указанный способ включает осуществление гидролиза соединения формулы (I).
Можно использовать как кислотный, так и щелочной гидролиз соединения формулы (I), хотя особенно подходит щелочной гидролиз.
Обычно гидролиз будет проводиться в водном растворе с использованием сильного основания, такого как гидроксид натрия, калия или аммония. Однако, особенно подходит гидроксид калия. Подходящим основанием будет 50% водный раствор гидроксида калия.
Количество используемого основания, как правило, составляет от 1,5 до 4 мольных эквивалентов соединения формулы (I). Соответственно, молярное отношение основание: соединение формулы (I) составляет 2:1.
Этап (v) можно проводить при комнатной температуре, например, от 20 до 25°С.
Было установлено, что после усовершенствований стадии 2 согласно способу по изобретению продукт стадии (V) может быть получен в форме, которая достаточно чиста для использования в качестве фармацевтического средства, так что дальнейшая очистка не является необходимой.
Для того чтобы получить исходный материал общей формулы (II), способ может включать дополнительные стадии перед стадией (I).
Таким образом, в дополнительном аспекте изобретение включает, перед стадией (I) способ получения соединения формулы (II), включающий:
Осуществление реакции 5-фтор-2-метил-индола с соединением формулы (VI):
Figure 00000014
где X представляет собой уходящую группу, например, атом галогена, такого как бром, и R1 является таким, как определено для формулы (I).
Реакция может проводиться в присутствии слабого основания, такого как карбонат калия или цезия, чаще карбоната цезия, в полярном органическом растворителе, таком как ацетонитрил.
Подходящее количество используемого растворителя составляет от 7 до 30 л растворителя на 1 кг 5-фтор-2-метил-индола, более обычно от 7 до 20 л, например, от примерно 7 до 15 л и более приемлемо около 10 л растворителя на 1 кг 5-фтор-2-метил-индола.
Реакцию можно проводить при температуре от примерно 15 до 30°С, более обычно 20-25°С в течение времени от 10 до 36 часов, обычно от 18 до 30 часов, например, примерно 24 часов, и ход реакции можно контролировать, например, методом хроматографии, таким как газовая хроматография (ГХ).
Когда реакция завершена, соединение формулы (II) может быть выделено и/или очищено для удаления примесей, таких как 5-фтор-2-метил индол и соединение формулы (VI). В альтернативном варианте стадии очистки (III) может быть достаточно.
Присутствие неорганических солей, полученных из исходного материала общей формулы (IV) нежелательно. Неорганические соли могут быть удалены путем промывания реакционной смеси водой при сохранении продукта формулы (II) в органической фазе. Когда в качестве растворителя для реакции используется такой растворитель, как ацетонитрил, может оказаться целесообразным заменить его на этой стадии альтернативным, менее полярным растворителем, таким как толуол.
Далее изобретение будет описано более подробно со ссылками на примеры.
В примерах использованы следующие аббревиатуры:
Figure 00000015
В примерах, изложенных ниже, и во всем описании настоящего изобретения количество различных соединений выражается в % площади пика. Это относится к проценту площади пика, представляющего отдельную молекулу на хроматограмме ВЭЖХ. Подходящие способы проведения ВЭЖХ могут быть разработаны специалистами в данной области техники.
Параметры ВЭЖХ, применявшиеся в сравнительном примере 4 и примере 5, приведены в таблице ниже.
Figure 00000016
Figure 00000017
Пример 1 - Получение 5-фтор-2-метил-индол-N-этилацетата (этап 1 способа)
Протокол эксперимента
В реакционную смесь, состоящую из 1,0 кг 5-фтор-2-метилиндола (1,0 экв, 6,70 моль) и 0,99 кг карбоната цезия (3,02 моль - 0,45 экв) с 9 л ацетонитрила добавляют при 20-25°С в течение ~12 ч раствор 1,34 кг этилбромацетата (8,04 моль - 1,2 экв) в 1 л ацетонитрила. Две дополнительных порции по 0,99 кг карбоната цезия каждая добавляют через 4 часа и через 8 ч реакции (3,02 моль - 0,45 экв.). Добавляют заключительную порцию в 0,33 кг карбоната цезия (1,01 моль - 0,15 экв) и 0,056 кг этилбромацетата (0,335 моль - 0,15 экв) через 18 часов. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании при 20-25°С до завершения реакции. Добавляют 5 л воды, чтобы растворить неорганические соли. Перемешивание поддерживают при 20-25°С до полного растворения неорганических солей, затем реакционной смеси дают разделиться. Органическую фазу концентрируют до приблизительно 3 л. Добавляют толуол (5 л), затем смесь концентрируют до приблизительно 3 л. Толуол (5 л) добавляют к реакционной смеси; которую затем промывают водой (3 л), чтобы устранить остаточные соли и концентрируют до приблизительно 3 л под вакуумом. Ожидаемый выход: 90±5%.
Метод в большем масштабе
Указанный выше способ осуществляли с размером партии 5-фтор-2-метил-индола до 234 кг.
Количество полученного этилового сложного эфира (5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты составило 337 кг с выходом 91,3%; что хорошо соотносится с ожидаемым выходом 90±5%.
Пример 2 - исследование условий реакции для синтеза этилового сложного эфира [5-фтор-3-({2-[(4-фторбензол)сульфонил]пиридин-3-ил}метил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты
Реакция между (4-фторбензолсульфонил)-пиридин-3-карбоксальдегидом и 5-фтор-2-метил-индол-N-этилацетатом протекает в две стадии в соответствии со схемой, приведенной ниже. 2-(4-фторбензолсульфонил)-пиридин-3-карбоксальдегид может быть получен, как описано в WO 2009/090414.
Figure 00000018
При осуществлении в лабораторном масштабе, способ, описанный в WO 2009/090414, приводит к получению материала хорошего качества с приемлемым выходом, но очень большое разбавление (50 объмов метиленхлорида) и высокая стоимость триметилсилилтрифторметансульфоната (TMSOTf) в качестве кислоты Льюиса не были признаны приемлемыми для производства в большем масштабе.
Испытания с применением TMSOTf проводили при более высокой концентрации (около 10 объемов растворителя на массу исходного индола), но в этих экспериментах промежуточный спирт осаждается в виде смолистого материала, который скапливается на лопастной мешалке. Это может привести к повреждению оборудования при более крупном масштабе. При более высоком разведении (50 объемов растворителя на массу исходного индола), нерастворимый материал все еще присутствует, но не скапливается на мешалке.
а) Этап 1 - Получение промежуточного спирта
Исследование проводили с целью определения, можно ли применять другие кислоты Льюиса вместо TMSOTf. ТФУ, трифторметансульфоновая кислота (трифлатная кислота), BF, AlCl, ZnBr - все указанные соединения привели или к высокому содержанию бис-индолильной примеси формулы:
Figure 00000019
или к образованию нерастворимого смолистого материала. Тем не менее, при применении хлорида титана спиртовое промежуточное соединение осаждается в виде твердого вещества коричневого цвета, образующего перемешиваемую суспензию.
Результаты шести репрезентативных экспериментов представлены в таблице 1, ниже которой представлены профили ВЭЖХ (% площади пика) основных компонентов реакционных смесей до стадии восстановления. Все реакции проводили в 10-12 объемах метиленхлорида на массу индольного исходного вещества.
Исходные материалы вводили в течение 60-150 минут при температуре от -10 до +20°С. Было испытано несколько кислот Льюиса, и результаты показаны для AlCl3, ZnBr2 и TiCl4.
Figure 00000020
(1) т.е. время, необходимое для добавления исходных веществ и температура реакции при дозировании раствора альдегида и индола в кислоту Льюиса
(2) на хроматограммах ВЭЖХ видны два пика, которые исчезли во время стадии восстановления. Наибольший из них был идентифицирован как спирт с помощью ЖХ/МС. Значение в таблице представляет собой сумму % площади двух пиков.
При сравнении результатов экспериментов (I) и (II) с данными экспериментов от (III) до (VI) можно видеть, что количество бис-индолильной примеси было значительно выше, а количество спирта было значительно ниже при применении AlCl3 или ZnBr2 в качестве кислоты Льюиса, чем при использовании TiCl4.
Результаты экспериментов (III) (V) и (VI) показывают, что изменение температуры реакции в диапазоне от -10°С до 20°С не оказывает существенного влияния на аналитический профиль реакционной смеси.
В эксп. (IV), стехиометрия хлорида титана уменьшилась с 2,0 до 1,1, и это привело к образованию большего количества бис-индолильной примеси (~20%).
b) Этап 2 - восстановление промежуточного спирта с получением этилового сложного эфира [5-фтор-3-({2-[(4-фторбензол)сульфонил]пиридин-3-ил}метил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты
Восстановление проводили с 3 эквивалентами триэтилсилана (ТЭС) при комнатной температуре.
Стабильность промежуточного спирта
Основная примесь, которая образуется в ходе реакции, представляет собой бис-индолильный продукт, полученный в результате конденсации промежуточного продукта со вторым эквивалентом индольного исходного материала.
Считается, что при применении протонной кислоты реакция протекает, как показано на вышеприведенной схеме 3, где бис-индолильная примесь находится в равновесии со спиртом. С помощью некоторых кислот Льюиса, в частности TMSOTf, бис-индолильная примесь может быть полностью удалена на стадии восстановления путем добавления воды, что приводит к возврату к спирту и индольному исходному материалу. Тем не менее, это приводит к потере выхода.
Когда реакцию проводили с использованием TiCl4 в качестве кислоты Льюиса, неожиданно было обнаружено, что при определенных условиях бис-индолильный продукт может быть преобразован в требуемый продукт. Это позволило авторам настоящего изобретения предположить, что реакция может протекать через один или несколько альтернативных промежуточных продуктов вместо или в дополнение к спирту. Тем не менее, характер этих промежуточных продуктов не был исследован на настоящий момент.
Таким образом, в ходе исследования устойчивости реакционной смеси (Эксперимент VI) было показано, что при 20°С равновесие смещается в сторону обратной реакции преобразования бис-индолила до промежуточного продукта; что приводит через 24 ч перемешивания к содержанию бис-индолильного побочного продукта ниже 5%. При 40°С наблюдали разложение спирта.
Результаты всей реакции, включая результаты стадии восстановления, приведены ниже в таблице 2. Результаты представлены на стадии восстановления экспериментов (III), (V) и (VI) показанных в таблице 1 выше; вместе с дополнительными экспериментами с применением TMSOTf в качестве кислоты Льюиса. Все реакции проводили в 10-12 объемах метиленхлорида на массу индольного исходного материала, кроме эксперимента (IX), который был проведен в 50 объемах. При использовании способа с применением хлорида титана вязкость реакционной смеси возрастает во время восстановления и, следовательно, необходимо добавлять ТЭС медленно к реакционной смеси.
Наши результаты показывают, что применение TiCl4 или TMSOTf в качестве кислоты Льюиса не приводит к значительной разнице в содержании бис-индолила в конце стадии восстановления.
При применении TMSOTf добавление небольшого количества воды приводит к исчезновению бис-индолильной примеси в течение 1-3 часов, и к образованию индола исходного материала и требуемого продукта. Таким образом, хотя бис-индолильные примеси могут быть удалены без труда, таблица 2 показывает, что уменьшение выхода требуемого продукта и увеличение количества исходного индола наблюдается для экспериментов (VII), (VIII) и (IX) по сравнению с экспериментами (III), (V) и (VI).
При применении хлорида титана в качестве кислоты Льюиса, бис-индолил медленно переходит в промежуточное соединение, которое затем восстанавливается до требуемого продукта.
Профиль ВЭЖХ указанной реакционной смеси после восстановления является аналогичным или лучшим при применении хлорида титана вместо TMSOTf.
Figure 00000021
(1) т.е. время, необходимое для добавления исходных веществ и температура реакционной смеси при дозировании раствора альдегида и индола в кислоту Льюиса
(2) время дозирования ТЭС и температура реакционной смеси
Пример 3 - Получение этилового сложного эфира [5-фтор-3-({2-[(4-фторбензол)сульфонил]пиридин-3-ил}метил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты
Протокол эксперимента
В реактор помещают 1,612 кг TiCl4 (2 эквивалента по отношению к 5-фтор-2-метил-индол-N-этилацетату) и 5 л дихлорметана. Сосуд охлаждают до 0±3°С. В другом сосуде получают раствор 1 кг 5-фтор-2-метил-индол N-этилацетата и 1,18 кг 2-(4-фторбензолсульфонил)пиридин-3-карбоксальдегида (1,05 экв.) в 6 л дихлорметана и добавляют к раствору TiCl4 в течение 2 ч, поддерживая температуру на уровне 0±3°с (во время добавления наблюдается образование осадка). Сосуд промывают 1 л дихлорметана, который затем добавляют к реакционной смеси. Смесь нагревают до 20±3°С и выдерживают при этой температуре в течение 15 часов до завершения реакции.
К смеси добавляют 1,483 кг триэтилсилана (3 экв.) при температуре 20±3°С, в течение примерно 2 часов. Сосуд для загрузки и линии промывают 0,5 л дихлорметана, который добавляют к реакционной смеси, и суспензию выдерживают при 20±3°С в течение 4 часов до завершения реакции по данным ВЭЖХ.
Выделение продукта реакции
Суспензию охлаждают до 0-5°С и быстро добавляют 4 литра воды, поддерживая температуру ниже 20°С. Водный слой отделяют и промывают 2 л дихлорметана. Органические слои объединяют и промывают 3 л воды и затем водным раствором бикарбоната натрия (9 масс. %), пока pH водной фазы не достигнет 8,0±1. Водный слой отбрасывают, а органическую фазу дополнительно промывают 2 л воды и проверяют pH (pH=8,0±1). Целью в этот момент является нейтрализация HCl, образовавшейся в результате гидролиза тетрахлорида титана.
Органический слой сушат путем азеотропной перегонки при атмосферном давлении. Высушенный раствор фильтруют в другой сосуд и фильтрат концентрируют до остаточного объема примерно 6 литров (6 об.). Затем добавляют этанол (6 литров), поддерживая температуру выше 50°С и смесь концентрируют до остаточного объема примерно 6 литров. Продукт кристаллизуется в ходе концентрирования. Добавляют еще 2 литра этанола и суспензию снова концентрируют до 6 литров. В конце этой стадии температура в верхней части дистилляционной колонны превышает 76°С.
Суспензию охлаждают до 20±3°С и фильтруют. Влажный осадок на фильтре дважды промывают 3 л этанола при 20±3°С, сушат на воздухе и переносят в вакуумную сушилку. Продукт сушат при 55°С в вакууме.
Выход = 85±7%.
Метод в большем масштабе
Реакцию, описанную выше, проводили с использованием 8 кг 5-фтор-2-метил-индол-N-этилацетата и 9,5 кг 2-(4-фторбензолсульфонил)-пиридин-3-карбоксальдегида в 48 л дихлорметана, который был добавлен к 12,9 кг тетрахлорида титана в 40 л дихлорметана. Во время введения исходных материалов промежуточный спирт выпал в осадок, но смесь не стала слишком густой и перемешивание оставалось эффективным. Количество триэтилсилана, применявшееся для восстановления, составляло 12 кг. Количество полученного этилового сложного эфира [5-фтор-3-({2-[(4-фторбензол)сульфонил]пиридин-3-ил}метил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты составило 13,8 кг, общий выход составил 84,2%. Чистота продукта составляла 99% площади пика по ВЭЖХ или 96,1 масс. %..
Следующее опытное испытание проводили с использованием 7,7 кг 5-фтор-2-метил-индол-N-этилацетата и 9,1 кг 2-(4-фторбензолсульфонил)-пиридин-3-карбоксальдегида в 46 л дихлорметана, который был добавлен к 12,4 кг тетрахлорида титана в 39 л дихлорметана. Количество триэтилсилана, применявшееся на стадии восстановления, составляло 11,4 кг.
Было получено 13,5 кг (выход 85,6%) продукта, и анализ показал, что чистота продукта составляла 99% площади пика по ВЭЖХ или 98,2 масс. %.
Таким образом, было показано, что способ согласно изобретению позволяет получить продукт с выходом, систематически превышающим 80%, чистота которого систематически превышает 95 масс. %.
Полученный продукт может быть преобразован в [5-фтор-3-({2-[(4-фторбензол)сульфонил]пиридин-3-ил}метил)-2-метил-индол-1-ил]-уксусную кислоту с применением способа, описанного в WO 2009/090414.
Сравнительный пример 4 - Синтез этилового сложного эфира (3-{[2-(бензолсульфонил)пиридин-3-ил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты с применением TMSOTf
Эксперимент был проведен с применением способа, аналогичного описанному в WO 2009/090414 с применением TMSOTf в качестве кислоты Льюиса для сочетания 5-фтор-2-метил-индол-N-этилацетата и 2-(бензолсульфонил)-пиридин-3-карбоксальдегида с последующим восстановлением с помощью ТЭС. 2-(бензолсульфонил)-пиридин-3-карбоксальдегид получали в соответствии со способом, аналогичным приведенному в WO 2009/090414.
Раствор TMSOTf (31,0 г, 0,139 моль) в дихлорметане (310 мл) охлаждали до температуры -5°С в атмосфере азота. Раствор 5-фтор-2-метил-индол N-этилацетата (10,92 г, 0,046 моль) и 2-(бензолсульфонил)-пиридин-3-карбоксальдегида (11,46 г, 0,046 моль) в дихлорметане (310 мл) добавляли к раствору трифлата в течение 40 мин, поддерживая температуру при 0°С. Реакционную смесь выдерживали в течение еще 30 мин, затем добавляли триэтилсилан (16,2 г, 0,140 моль) и нагревали до температуры окружающей среды. Добавляли раствор бикарбоната натрия (насыщенный, 225 мл), фазы разделяли и органическую фазу промывали водой (100 мл), затем концентрировали досуха. Некоторое количество надосадочной жидкости удаляли из масла путем декантации и остаточное масло растирали в порошок с водой (140 мл) с получением твердого вещества. Твердое вещество растворяли в ацетоне (90 мл) при температуре 50°С и кристаллизовали путем добавления воды (35 мл) при 0°С. Продукт фильтровали и сушили в вакуумной печи в течение ночи с получением требуемого продукта (14,7 г, 68%). ЖХ-МС анализ показал, что продукт является однокомпонентным.
Из-за высокой необходимой степени разбавления и низкого выхода, достигнутого при применении этого способа, был предпринят альтернативный синтез с применением тетрахлорида титана, а не TMSOTf, в качестве кислоты Льюиса.
Пример 5 - Синтез этилового сложного эфира (3-{[2-(бензолсульфонил)пиридин-3-ил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты с применением тетрахлорида титана в качестве кислоты Льюиса
Повторяли способ из примера 3 с применением 2-(бензолсульфонил)-пиридин-3-карбоксальдегида вместо 2-(4-фторбензолсульфонил)пиридин-3-карбоксальдегида в качестве исходного материала. Указанное соединение может быть получено способом, приведенными в WO 2009/090414. Сначала реакцию проводили в масштабе 11 г 2-(бензолсульфонил)-пиридин-3-карбоксальдегида, а затем повторяли в масштабе 150 г и 230 г. Способ для эксперимента с масштабом 150 г состоит в следующем.
Тетрахлорид титана (219,2 г, 1,155 моль, Aldrich 99,9%) растворяли в ДХМ (0,54 л) и охлаждали до -5°С. Добавляли раствор 2-(бензолсульфонил)-пиридин-3-карбоксальдегида (150,0 г, 0,607 моль) и 5-фтор-2-метил-индол-N-этилацетата (135,9 г, 0,578 моль) в дихлорметане (0,81 л) в течение 2-х часов 10 минут, поддерживая температуру ниже 0°С (обычно -1°С). Реакционную смесь выдерживали в течение еще 2 ч, пока смесь превращается в густую суспензию. ТСХ (этилацетат/гептан 1:1) и ЖХ-МС показали полное расходование исходных материалов. Добавляли триэтилсилан (201,5 г, 1,737 моль, Aldrich 99%) в течение 2-х часов, поддерживая температуру на уровне 20-25°С, а затем перемешивали при 20-25°С в течение ночи. Наблюдалось потемнение реакционной смеси во время добавления восстановителя. Реакционную смесь охлаждали до 0-5°С и добавляли воду (0,54 л) для сохранения экзотермы на уровне <15°С. Твердые вещества, растворяли в ходе добавления воды и разделяли полученную водную и органическую фазы. Органическую фазу последовательно промывали водой (0,70 л), бикарбонатом натрия (насыщенный 2×0,50 л) и водой (0,50 л). Органический раствор продукта концентрировали до половины объема и добавляли этанол (1,30 л) с последующей кристаллизацией продукта. Объем суспензии снова концентрировали до половины объема и затем разбавляли дополнительным количеством этанола (0,75 л). Суспензию перемешивали в течение 1 ч при 20-25°С, фильтровали и осадок на фильтре промывали этанолом (0,30 л), затем сушили в вакууме при температуре <40°C с получением продукта в виде белого твердого вещества (213,5 г, выход 79%). ВЭЖХ-анализ показал 99,6% площади пика требуемого продукта с тремя примесями при относительном времени удерживания 0,15 (0,06%), 0,87 (0,08%) и 1,07 (0,25%).
Способ согласно настоящему изобретению представляет собой значительное улучшение по сравнению со способами, описанными в предыдущих документах, поскольку он в общем случае применим ко многим различным индольным производным уксусной кислоты, в отличие от способов с применением ТФУ. Кроме того, реакция может быть проведена с использованием значительно сниженного количество растворителя по сравнению со способами с применением TMSOTf в качестве кислоты Льюиса, и в указанной реакции выход продукта более высокий.

Claims (174)

1. Способ получения соединения общей формулы (I)
Figure 00000022
,
где R1 представляет собой фтор, хлор или бром; R2 представляет собой C16 алкил или бензил; и
R3 представляет собой C5-14 арил, содержащий до трех колец, или C5-14 гетероарил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S, и содержащий до трех колец, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, ОН, CN, R4, COR4, CH2R4, OR4, SR4, SO2R4 или SO2YR4;
R4 представляет собой C16 алкил, С3-C8 циклоалкил, С4-8 гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S, и который может быть необязательно замещен одной или более оксогруппами, С5-14 арил, содержащий до трех колец, или С5-14 гетероарил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S, и содержащий до трех колец, любой из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, ОН, CN, NO2, C1-C6 алкила или O(C1-C6 алкил); и
Y представляет собой NH или линейную или разветвленную С14-алкиленовую цепь; при этом способ включает:
I) осуществление взаимодействия соединения общей формулы (II)
Figure 00000023
,
где R1 и R2 являются такими, как определено для общей формулы (I); с соединением общей формулы (III)
Figure 00000024
,
где R3 является таким, как определено для общей формулы (I);
в подходящем растворителе и в присутствии тетрахлорида титана, где отношение соединения общей формулы (II) к растворителю составляет от 1:8 до 1:20 масса/объем; и
II) осуществление взаимодействия продукта стадии (I) с восстанавливающим агентом с получением соединения общей формулы (I).
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в соединении общей формулы (I) независимо друг от друга или в любой комбинации:
R1 представляет собой фтор;
R2 представляет собой С14 алкил; и
R3 представляет собой хинолин, хиноксалин, изохинолин, тиазол, фенил, нафталин, тиофен, пиррол или пиридин, любой из которых необязательно может быть замещен, как указано в п. 1.
3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что в соединении общей формулы (I) R2 представляет собой метил или этил.
4. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что в соединении общей формулы (I) R3 представляет собой хинолин, изохинолин, фенил, нафталин, тиофен, пиррол или пиридин, любой из которых может быть необязательно замещен, как указано в п. 1.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что в соединении общей формулы (I) R3 представляет собой хинолин или изохинолин, любой из которых является незамещенным или замещен одним или более галогеновыми заместителями.
6. Способ по п. 4, отличающийся тем, что в соединении общей формулы (I) R3 представляет собой фенил, нафталин, тиофен, пиррол или пиридин, любой из которых необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из OR4, SO2R4 или SO2YR4; где R4 и Y являются такими, как определено в п. 1.
7. Способ по п. 1 для получения соединения формулы (Ia)
Figure 00000025
,
где R1 и R2 являются такими, как определено в п. 1; и
R5 представляет собой водород, галоген, -CN, -С16 алкил, -NO2, или -OR6, где каждый из R6 независимо представляет собой водород или -C16 алкил.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что в соединении общей формулы (Ia) независимо друг от друга или в комбинации:
R1 представляет собой фтор; и
R2 представляет собой метил или этил; и
R5 представляет собой водород, фтор или хлор.
9. Способ по п. 1 для получения C1-C6 алкилового или бензилового сложного эфира:
(5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметил-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-нафтален-2-илметил-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
[5-фтор-3-(8-гидроксихинолин-2-илметил)-2-метил-индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(хиноксалин-2-илметил)индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-3-(4-метокси-бензил)-2-метил-индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(1,3-тиазол-2-илметил)индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[3-(4-хлор-бензил)-5-фтор-2-метил-индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(4-трифторметил-бензил)-индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(4-трет-бутил-бензил)-индол-1-ил]-уксусной кислоты;
{5-фтор-2-метил-3-[(4-фенилфенил)метил]индол-1-ил}-уксусной кислоты;
[5-фтор-3-(4-метансульфонил-бензил)-2-метил-индол-1-ил]-уксусной кислоты;
{5-фтор-3-[(6-фторхинолин-2-ил)метил]-2-метилиндол-1-ил}-уксусной кислоты;
(5-хлор-2-метил-3-хинолин-2-илметил-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(3-{[1-(бензолсульфонил)пиррол-2-ил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-({1-[(4-метилбензол)сульфонил]пиррол-2-ил}метил)индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[3-({1-[(2,4-дифторбензол)сульфонил]пиррол-2-ил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
(3-{[2-(бензолсульфонил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
[3-({2-[(4-хлорбензол)сульфонил]фенил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-3-({2-[(4-фторбензол)сульфонил]фенил}метил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
(3-{[2-(бензолсульфонил)пиридин-3-ил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
[5-фтор-3-({2-[(4-фторбензол)сульфонил]пиридин-3-ил}метил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
[3-({2-[(4-хлорбензол)сульфонил]пиридин-3-ил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
2-(3-(4-(бензилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метил-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
2-(3-(4-(4-хлорбензилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метил-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
2-(3-(3-(бензилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метил-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
2-(5-фтор-3-(3-(4-фторбензилсульфонил)бензил)-2-метил-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
2-(3-(2-(бензилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метил-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
2-(3-(4-(4-фторбензилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метил-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
2-(3-(2-(циклогексилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метил-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
2-(5-фтор-2-метил-3-(2-(пиперидин-1-илсульфонил)бензил)-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
2-(3-(2-(циклопентилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метил-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
2-(5-фтор-2-метил-3-(3-(пиперидин-1-илсульфонил)бензил)-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
2-(5-фтор-2-метил-3-(2-(пирролидин-1-илсульфонил)бензил)-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
2-(3-(4-(циклогексилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метил-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
2-(3-(4-(циклопентилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метил-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
2-(3-(2-(циклобутилсульфонил)бензил)-5-фтор-2-метил-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
2-(5-фтор-2-метил-3-(3-(пирролидин-1-илсульфонил)бензил)-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
2-(5-фтор-2-метил-3-(4-(пиперидин-1-илсульфонил)бензил)-индол-1-ил)-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(2-феноксибензил)-индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(2-(4-метоксифенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(2-(4-метилфенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(2-(2,4-дихлорфенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(2-(4-фторфенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(2-(3,4-дифторфенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(2-(4-цианофенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(2-(4-хлорфенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(2-(2-цианофенокси)бензил)-индол-1-ил]-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[2-(4-метилфенокси)пиридин-3-ил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
{5-фтор-3-[(3-метансульфонилнафтален-2-ил)метил]-2-метилиндол-1-ил}-уксусной кислоты;
{5-фтор-3-[(1-метансульфонилнафтален-2-ил)метил]-2-метилиндол-1-ил}-уксусной кислоты;
{5-фтор-3-[(6-метансульфонилнафтален-2-ил)метил]-2-метилиндол-1-ил}-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(хинолин-3-илметил)индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(хиноксалин-6-илметил)индол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-2-метил-3-(хинолин-7-илметил)индол-1-ил]-уксусной кислоты;
{5-фтор-3-[(6-метансульфонилхинолин-2-ил)метил]-2-метилиндол-1-ил}-уксусной кислоты;
{5-фтор-3-[(4-метансульфонилхинолин-2-ил)метил]-2-метилиндол-1-ил}-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{пиразоло[1,5-а]пиридин-3-илметил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-3-{имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметил}-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[2-(метилсульфанил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[3-(метилсульфанил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[4-(этилсульфанил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(3-{[4-(этилсульфанил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[4-(н-пропилсульфанил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[4-(изопропилсульфанил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[4-(трет-бутилсульфанил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[4-(пентан-3-илсульфанил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
[3-({4-[(циклопропилметил)сульфанил]фенил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
{3-[(4,4-диметил-2,3-дигидро-1-бензотиопиран-6-ил)метил]-5-фтор-2-метилиндол-1-ил}-уксусной кислоты;
(3-{[2-(этансульфонил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[2-(пропан-1-сульфонил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[2-(пропан-2-сульфонил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(3-{[2-(бутан-1-сульфонил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
(3-{[2-(бутан-2-сульфонил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[2-(2-метилпропан-2-сульфонил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[2-(пентан-1-сульфонил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(3-{[2-(циклопропилметан)сульфонилфенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[2-(пропилсульфамоил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(3-{[2-(бутилсульфамоил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[3-(пропилсульфамоил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(3-{[3-(бутилсульфамоил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[4-(трифторметан)сульфонилфенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(3-{[4-(этансульфонил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[4-(пропан-1-сульфонил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[4-(пропан-2-сульфонил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(3-{[4-(бутан-1-сульфонил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[4-(2-метилпропан-2-сульфонил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[4-(пентан-1-сульфонил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[4-(пентан-3-илсульфонил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
[3-({4-[(циклопропилметил)сульфонил]фенил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[4-(пропилсульфамоил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты; (3-{[4-(бутилсульфамоил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[4-(трифторметокси)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-3-{[4-метансульфонил-3-(трифторметил)фенил]метил}-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-3-{[4-метансульфонил-3-(трифторметокси)фенил]метил}-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
{5-фтор-3-[(5-метансульфонилтиофен-2-ил)метил]-2-метилиндол-1-ил}-уксусной кислоты;
{3-[(4,4-диметил-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1λ6-бензотиопиран-6-ил)метил]-5-фтор-2-метилиндол-1-ил}-уксусной кислоты;
[3-({1-[(4-хлорбензол)сульфонил]пиррол-2-ил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-3-({1-[(4-фторбензол)сульфонил]пиррол-2-ил}метил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
[5-фтор-3-({1-[(4-метоксибензол)сульфонил]пиррол-2-ил}метил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
{3-[1-(2,4-дихлор-бензолсульфонил)пиррол-2-илметил]-5-фтор-2-метил-индол-1ил}-уксусной кислоты;
[5-фтор-3-({1-[(4-метансульфонилбензол)сульфонил]пиррол-2-ил}метил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
{5-фтор-2-метил-3-[(2-фенилфенил)метил]индол-1-ил}-уксусной кислоты;
(3-{[1-(бензолсульфонил)индол-2-ил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
(3-{[2-(4-хлорфенил)фенил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
(5-фтор-2-метил-3-{[2-(4-метилфенил)фенил]метил}индол-1-ил)-уксусной кислоты;
{5-фтор-2-метил-3-[(3-феноксифенил)метил]индол-1-ил}-уксусной кислоты;
[5-фтор-3-({4-[(4-фторфенил)карбонил]-1-метилпиррол-2-ил}метил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
{5-фтор-2-метил-3-[(6-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиридин-3-ил)метил]индол-1-ил}-уксусной кислоты;
{5-фтор-2-метил-3-[(3-фенокситиофен-2-ил)метил]индол-1-ил}-уксусной кислоты;
(3-{[2-(бензолсульфонил)-1,3-тиазол-5-ил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
{3-[(1-бензилпиразол-4-ил)метил]-5-фтор-2-метилиндол-1-ил}-уксусной кислоты;
(3-{[5-(4-хлорфенокси)-1-метил-3-(трифторметил)пиразол-4-ил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
[3-({5-[(4-хлорбензол)сульфонил]фуран-2-ил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
[3-({5-[(4-хлорбензол)сульфонил]тиофен-2-ил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
[3-({3-[(4-хлорбензол)сульфонил]тиофен-2-ил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
{3-[(2-бензилфенил)метил]-5-фтор-2-метилиндол-1-ил}-уксусной кислоты.
10. Способ по п. 1 для получения C1-C6 алкилового или бензилового сложного эфира:
(3-{[2-(бензолсульфонил)пиридин-3-ил]метил}-5-фтор-2-метилиндол-1-ил)-уксусной кислоты;
[5-фтор-3-({2-[(4-фторбензол)сульфонил]пиридин-3-ил}метил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты;
[3-({2-[(4-хлорбензол)сульфонил]пиридин-3-ил}метил)-5-фтор-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты.
11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что растворитель представляет собой галогенированный растворитель.
12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что растворитель представляет собой дихлорметан.
13. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соотношение соединения общей формулы (II) и растворителя составляет от 1:10 до 1:12 масса/объем.
14. Способ по п. 1, отличающийся тем, что молярное отношение тетрахлорида титана к соединению формулы (II) составляет от 1:1 до 3:1.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что молярное отношение тетрахлорида титана к соединению формулы (II) составляет от примерно 1,8:1 до 2,2:1.
16. Способ по п. 1, отличающийся тем, что температура реакции на стадии (I) составляет от -10 до 25°С.
17. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на стадии (I) после добавления соединений общих формул (II) и (III) реакционную смесь перемешивают в течение примерно от 12 до 18 часов.
18. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на стадии (II) восстановление осуществляют с применением триэтилсилана.
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что молярное отношение триэтилсилана к соединению общей формулы (II) составляет от примерно 2:1 до 4:1.
20. Способ по п. 1, дополнительно включающий стадию
(iii) выделения и очистки соединения общей формулы (I).
21. Способ получения соединения общей формулы (V)
Figure 00000026
,
где R1 и R3 являются такими, как определено в п. 1;
при этом указанный способ включает:
i) получение соединения общей формулы (I)
Figure 00000027
в соответствии со способом по п. 1; и
ii) преобразование соединения общей формулы (I) в соединение общей формулы (V)
Figure 00000028
,
где указанный способ включает гидролиз соединения формулы (I).
22. Способ по п. 1, дополнительно включающий, перед стадией (I), способ получения соединения формулы (II), включающий:
осуществление реакции 5-фтор-2-метил-индола с соединением формулы (VI)
Figure 00000029
,
где X представляет собой уходящую группу, и R1 тот же, что и определен для формулы (I).
RU2016125326A 2013-12-17 2014-12-12 Способ получения 3-замещённых сложных эфиров (индол-1-ил)-уксусной кислоты RU2676332C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1322273.2 2013-12-17
GBGB1322273.2A GB201322273D0 (en) 2013-12-17 2013-12-17 Process
PCT/GB2014/053686 WO2015092372A1 (en) 2013-12-17 2014-12-12 Process for the preparation of 3-substituted (indol-1-yl)-acetic acid esters

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2676332C1 true RU2676332C1 (ru) 2018-12-28

Family

ID=50031022

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016125326A RU2676332C1 (ru) 2013-12-17 2014-12-12 Способ получения 3-замещённых сложных эфиров (индол-1-ил)-уксусной кислоты

Country Status (16)

Country Link
US (1) US9828359B2 (ru)
EP (1) EP3083557B1 (ru)
JP (1) JP6312179B2 (ru)
DK (1) DK3083557T3 (ru)
ES (1) ES2660467T3 (ru)
GB (1) GB201322273D0 (ru)
HR (1) HRP20180298T1 (ru)
HU (1) HUE036184T2 (ru)
NO (1) NO3083557T3 (ru)
PL (1) PL3083557T3 (ru)
PT (1) PT3083557T (ru)
RU (1) RU2676332C1 (ru)
SI (1) SI3083557T1 (ru)
TR (1) TR201802657T4 (ru)
UA (1) UA117849C2 (ru)
WO (1) WO2015092372A1 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201407807D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
GB201407820D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
WO2018014869A1 (zh) * 2016-07-21 2018-01-25 正大天晴药业集团股份有限公司 作为crth2抑制剂的吲哚衍生物
US20220184059A1 (en) 2018-12-27 2022-06-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Process for preparing spherical agglomerates of timapiprant

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005044260A1 (en) * 2003-10-23 2005-05-19 Oxagen Limited Use of crth2 antagonist compounds in therapy
WO2006095183A1 (en) * 2005-03-11 2006-09-14 Oxagen Limited 1-acetic acid-indole derivatives with pgd2 antagonist activity
WO2008012511A1 (en) * 2006-07-22 2008-01-31 Oxagen Limited Compounds having crth2 antagonist activity
WO2009090414A1 (en) * 2008-01-18 2009-07-23 Oxagen Limited Compounds having crth2 antagonist activity
EA017573B1 (ru) * 2007-12-14 2013-01-30 Пульмаджен Терапьютикс (Эсме) Лимитед Производные индол-1-илуксусной кислоты и их терапевтическое применение

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3489767A (en) 1966-01-12 1970-01-13 Sumitomo Chemical Co 1-(phenylsulfonyl)-3-indolyl aliphatic acid derivatives
US3557142A (en) 1968-02-20 1971-01-19 Sterling Drug Inc 4,5,6,7-tetrahydro-indole-lower-alkanoic acids and esters
BE790679A (fr) 1971-11-03 1973-04-27 Ici Ltd Derives de l'indole
GB1407658A (en) 1973-03-06 1975-09-24 Ici Ltd Process for the manufacture of indole derivatives
GB1460348A (en) 1974-02-04 1977-01-06 Ici Ltd Quinazoline derivativesa
DK151884C (da) 1979-03-07 1988-06-13 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1-imidazolylalkyl)indolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US4363912A (en) 1980-12-15 1982-12-14 Pfizer Inc. Indole thromboxane synthetase inhibitors
US4966911A (en) 1984-11-20 1990-10-30 Washington Research Foundation Immunoregulatory agents
GB8607294D0 (en) 1985-04-17 1986-04-30 Ici America Inc Heterocyclic amide derivatives
WO1993012786A1 (en) 1986-07-10 1993-07-08 Howard Harry R Jr Indolinone derivatives
US5236945A (en) 1990-06-11 1993-08-17 Pfizer Inc. 1H-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors
GB9122590D0 (en) 1991-10-24 1991-12-04 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US5612360A (en) 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
GB9317764D0 (en) 1993-08-26 1993-10-13 Pfizer Ltd Therapeutic compound
US5641800A (en) 1994-07-21 1997-06-24 Eli Lilly And Company 1H-indole-1-functional sPLA2 inhibitors
IL117208A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Nissan Chemical Ind Ltd Indole type thiazolidines
JP3144805B2 (ja) 1996-06-05 2001-03-12 株式会社 ビー・エム・エル ヒトTh2特異的タンパク質及びこれをコードする遺伝子(B19)並びにこれに関連する形質転換体、組換えベクター及びモノクローナル抗体
US6916841B2 (en) 1998-02-25 2005-07-12 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
ID27280A (id) 1998-02-25 2001-03-22 Genetics Inst Inhibitor-inhibitor dari enzim-enzim fosfolipase
ES2224632T3 (es) 1998-03-31 2005-03-01 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Inc. Acidos indolalcanoicos sustituidos.
TNSN99224A1 (fr) 1998-12-01 2005-11-10 Inst For Pharm Discovery Inc Methodes de reduction des niveaux de glucose et triglyceride en serum et pour suppression de l'antigenese utilisant les acides la indolealkanoique
WO2001014882A1 (fr) 1999-08-23 2001-03-01 Bml, Inc. Identification des proprietes d'une substance pour les recepteurs de prostaglandine d
AU2001232785A1 (en) 2000-01-14 2001-07-24 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Methods for lowering uric acid levels
AU2001238718A1 (en) 2000-03-02 2001-09-12 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Compositions containing a substituted indolealkanoic acid and an angiotensin converting enzyme inhibitor
JP2001247570A (ja) 2000-03-08 2001-09-11 Japan Tobacco Inc インドール酢酸化合物及びその製造方法
US6878522B2 (en) 2000-07-07 2005-04-12 Baiyong Li Methods for the identification of compounds useful for the treatment of disease states mediated by prostaglandin D2
SE0200411D0 (sv) 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
SE0200356D0 (sv) 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
AU2003231509A1 (en) 2002-05-16 2003-12-02 Shionogi And Co., Ltd. Compound exhibiting pgd 2 receptor antagonism
WO2003097042A1 (fr) 2002-05-16 2003-11-27 Shionogi & Co., Ltd. Antagoniste de recepteur de pdg2
TW200307542A (en) * 2002-05-30 2003-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0201635D0 (sv) 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
DE60306547T2 (de) 2002-12-10 2007-06-28 Wyeth Substituierte 3-alkyl- und 3-arylalkyl-1h-indol-1-yl-essigsäure-derivate als plasminogen-aktivator
US7321001B2 (en) 2002-12-20 2008-01-22 Amgen Inc. Asthma and allergic inflammation modulators
CA2542716A1 (en) 2003-10-14 2005-05-06 Oxagen Limited Compounds having crth2 antagonist activity
GB0504150D0 (en) * 2005-03-01 2005-04-06 Oxagen Ltd Microcrystalline material
GB0605743D0 (en) 2006-03-22 2006-05-03 Oxagen Ltd Salts with CRTH2 antagonist activity
US20110124683A1 (en) 2007-11-13 2011-05-26 Oxagen Limited Use of CRTH2 Antagonist Compounds
US7750027B2 (en) 2008-01-18 2010-07-06 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
JP2011509991A (ja) * 2008-01-22 2011-03-31 オキサジェン リミテッド Crth2アンタゴニスト活性を有する化合物
EP2265581A1 (en) * 2008-01-22 2010-12-29 Oxagen Limited Compounds having crth2 antagonist activity
WO2010142934A1 (en) * 2009-06-12 2010-12-16 Pulmagen Therapeutics (Asthma) Limited Indole derivatives as ligands of crth2 receptors
WO2011055270A1 (en) * 2009-11-04 2011-05-12 Wyeth Llc Indole based receptor crth2 antagonists
GB201103837D0 (en) 2011-03-07 2011-04-20 Oxagen Ltd Amorphous (5-Fluoro-2-Methyl-3-Quinolin-2-Ylmethyl-Indol-1-Yl)-acetic acid
GB201121557D0 (en) 2011-12-15 2012-01-25 Oxagen Ltd Process
GB201407820D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
GB201407807D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005044260A1 (en) * 2003-10-23 2005-05-19 Oxagen Limited Use of crth2 antagonist compounds in therapy
WO2006095183A1 (en) * 2005-03-11 2006-09-14 Oxagen Limited 1-acetic acid-indole derivatives with pgd2 antagonist activity
WO2008012511A1 (en) * 2006-07-22 2008-01-31 Oxagen Limited Compounds having crth2 antagonist activity
EA017573B1 (ru) * 2007-12-14 2013-01-30 Пульмаджен Терапьютикс (Эсме) Лимитед Производные индол-1-илуксусной кислоты и их терапевтическое применение
WO2009090414A1 (en) * 2008-01-18 2009-07-23 Oxagen Limited Compounds having crth2 antagonist activity

Also Published As

Publication number Publication date
EP3083557A1 (en) 2016-10-26
PT3083557T (pt) 2018-03-05
NO3083557T3 (ru) 2018-04-28
DK3083557T3 (en) 2018-03-12
EP3083557B1 (en) 2017-11-29
PL3083557T3 (pl) 2018-05-30
JP2017501222A (ja) 2017-01-12
US9828359B2 (en) 2017-11-28
UA117849C2 (uk) 2018-10-10
SI3083557T1 (en) 2018-04-30
HRP20180298T1 (hr) 2018-04-06
JP6312179B2 (ja) 2018-04-18
WO2015092372A1 (en) 2015-06-25
HUE036184T2 (hu) 2018-06-28
ES2660467T3 (es) 2018-03-22
GB201322273D0 (en) 2014-01-29
TR201802657T4 (tr) 2018-03-21
US20170305879A1 (en) 2017-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2133330B1 (en) Atropisomer of pyrrole derivative
RU2676332C1 (ru) Способ получения 3-замещённых сложных эфиров (индол-1-ил)-уксусной кислоты
CN111511357B (zh) 用于制备他品洛夫的方法
WO2006036024A1 (ja) プロトンポンプ阻害薬
TWI449698B (zh) 作為雄激素受體調節劑之新穎咪唑啶化合物
TW200538116A (en) Process for the preparation of substituted triazole compounds
JP2021506965A (ja) 置換ピロリジンアミドii
JP6580218B2 (ja) エナンチオマー濃縮された3−アミノピペリジンの調製のためのプロセス
WO2022006427A1 (en) Manufacturing process for 3,5-dichloropicolinonitrile for synthesis of vadadustat
EA002658B1 (ru) Способ получения фенилимидазолидиновых производных
KR101052620B1 (ko) 신규 페닐아세테이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 t-형 칼슘 이온 채널의 활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 조성물
WO2003091211A1 (fr) Composes d&#39;heteroaryle
US20090111997A1 (en) Method of Generating Amorphous Solid for Water-Insoluble Pharmaceuticals
US10131674B2 (en) Process for preparing Substituted Indole Compounds
NL8203688A (nl) Nieuwe kristalmodificatie van cimetidine, alsmede werkwijze voor de bereiding ervan.
JP3256208B2 (ja) 2−オキシインドールの製造方法
CN113214224B (zh) 多取代3-亚甲基异吲哚啉酮衍生物的制备方法
KR20230165238A (ko) 비시클릭 케톤 화합물 제조 공정
JPH11106374A (ja) 1,2,3,6−テトラヒドロ−2,2,6,6−テトラメチルピリジンの製造方法
JP2006232819A (ja) シアノジヒドロピリジン化合物の製造方法
JP2010511679A (ja) テナトプラゾールカリウム塩のコングロメレート
DE102006059314A1 (de) Verfahren zur Herstellung von [4-({3,3-Dimethyl-5-[4-(trifluormethyl)-phenyl]-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl}sulfonyl)-2-methylphenoxy]essigsäure
JP2005047808A (ja) メチル化合物の製造方法