TWI449698B - 作為雄激素受體調節劑之新穎咪唑啶化合物 - Google Patents

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Description

作為雄激素受體調節劑之新穎咪唑啶化合物
本發明係關於可影響雄激素受體(AR)活性之咪唑啶化合物。在一個態樣中，本發明之化合物係一種拮抗劑或部分拮抗劑且可用於防止及/或治療雄激素依賴性腫瘤及/或AR刺激可能有害的所有病況(例如，痤瘡、脫髮及/或多毛症)；或在一替代態樣中，本發明之化合物係一種選擇性雄激素受體調節劑(激動劑或混合激動劑/拮抗劑)，其可用於治療惡質病及肌肉萎縮病症之病況(包括但不限於癌症誘導之惡質病、HIV誘導、糖皮質激素誘導、缺少運動誘導、飲食誘導之肌肉損失、熱燒傷、慢性腎衰竭、充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病)、與年齡相關之功能衰退(包括但不限於肌肉減少症)及/或雄性或雌性骨質疏鬆症。本發明亦提供製造本發明化合物之方法、含有本發明化合物之醫藥組合物及本發明化合物在防止或治療本文所揭示病症中的用途。
在男性中，雄激素(其中睪固酮及其代謝產物5α-DHT係主要內源代表物)與第一雄性性徵(附睪、輸精管、前列腺、外生殖器)及第二雄性性徵(毛髮生長、喉肌肉組織、脂肪組織分佈、行為及性欲)之發育及維持有關。另外，其可促進肌肉及骨發育，且其亦可作用於血細胞生成、中樞神經系統及性功能。
在女性中，雄激素尤其可參與骨組織及性欲之發育及維持。
衰老男性中循環雄激素量之遞增性降低(PADAM-衰老男性部分雄激素缺乏)可導致特定數量之臨床表現，包括骨質疏鬆症、肌肉質量及力量損失、性欲下降及性功能障礙、貧血及認知變化、情緒不穩、抑鬱症(參見評論：Kaufman JM及Vermeulen A.,2005,The decline of androgen levels in elderly men and its clinical and therapeutic implications,Endocr Rev. 26:833-76)。然而，雄激素療法對心血管疾病及前列腺疾病之臨床安全性尚不確定。因此，不推薦健康老年男性使用雄激素補充(Liu PY等人，2004,Clinical review,171:The rationale,efficacy and safety of androgen therapy in older men:future research and current practice recommendations. J. Clin. Endocrinol. Metab. 89:4789-96)。
亦已闡述女性中與循環雄激素量降低相關之症候群(ADIF-雌性雄激素缺乏)。其可具有各種原因，包括衰老、化學治療及感染AIDS病毒。相關症狀包括；骨質疏鬆症/骨質減少、肌肉減少症及肌無力、性欲下降、性功能障礙、認知變化、情緒不穩及抑鬱症。亦已闡述子宮內膜異位症及乳癌、子宮癌及卵巢癌之危險增大(Davison SL及Davis SR 2003 Androgens in women. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 85:363-366)。對女性投與高劑量雄激素可導致出現男性化、情緒不穩及痤瘡跡象。在對女性投與雄激素時，必須考慮該等危險。
使用類固醇雄激素受體激動劑或拮抗劑之限制顯而易見，該等物質由於代謝成其他性激素及類固醇且進而誘導不期望作用而受到不期望作用之干擾。
因此，人們正在研究非類固醇替代物且其係特別合意的，此乃因其可維持睪固酮對特定器官(骨及肌肉組織)及性欲的有利作用，且因其不會干擾激素系統從而使得引發特定組織(例如男性之前列腺及女性之子宮)之繼發性效應的可能性較小。在與雄激素缺乏相關之任何病理學(包括骨質疏鬆症或肌肉減少症及與PADAM及ADIF類型症候群相關之性欲衰退)中，其代表比習用療法安全的替代物。其亦可用於治療由諸如癌症或AIDS等特定疾病誘導之惡質病或用於治療由長期用糖皮質激素治療誘導之肌肉損失。此外，其可用於治療雄激素依賴性腫瘤(例如前列腺癌或增生)，該腫瘤在早期階段之生長通常可藉由投與類固醇抗雄激素而得以調節。
非類固醇結構之雄激素受體的選擇性調節劑(SARM-選擇性雄激素受體調節劑)係可用作具有一定程度組織專一性之雄激素受體(AR)配體的分子。
在藥物發現及治療之許多領域中，AR作為靶標係極為重要的。本文所揭示之本發明化合物顯示具有兩個主要作用模式：
‧作為拮抗劑(完全或部分)，AR抑制劑可用於腫瘤學中且尤其可用於治療雄激素依賴性前列腺癌。其亦可用於男性避孕及前列腺良性增生、卵巢癌及乳癌(關於比較評論，參見Mohler等人之Expert Opin. Ther. Patents(2005)15(11),1565-1585)。
‧作為激動劑(完全或部分，包括混合激動劑/拮抗劑)，其尤其可用於代謝性及內分泌疾病病症，尤其是與年齡相關之疾病及惡質病之病況。另外，由於其在骨細胞中出現，故SARM可有利地用於骨骼之發育及維持。
令人遺憾的是，目前獲得之雄激素由於低組織選擇性仍存在副作用之缺點(例如男子乳腺發育或乳房脹痛)，且業內迫切需要具有較少副作用之強效SARM。
EP-A-0966447揭示可用於治療炎症性及免疫細胞調介之病況的多種咪唑啶化合物，且其可藉由抑制細胞黏附分子間相互作用而起作用。儘管其中所揭示化合物與本發明之彼等化合物類似，但在某些方面，其未揭示任何屬於本發明範疇之化合物。
EP-A-0572191揭示經碘炔丙基取代之某些咪唑啶，其可用作抗微生物劑。
WO 2007/137874揭示與本發明之彼等類似但在式(I)中R3a 或R3b 中之至少一者係OH、SH或其衍生物之咪唑啶化合物。該等化合物需要在活性化合物中可獲得OH或SH基團從而能夠結合雄激素受體之His-874。該等化合物顯示高的活體外活性，但令人失望的是在活體內顯示低活性，以致於人們認為該等化合物不具有商業可行性。
令人驚奇的是，現在已發現，可藉由自R3 位置消除弱酸性酚OH或SH基團或可產生此OH或SH基團之衍生物來實質上增強活體內活性。
本發明之化合物可顯示良好吸收性、良好半衰期、良好溶解性、良好生物利用率及良好代謝穩定性。在一具體態樣中，本發明之化合物的藥理學性質呈現意想不到顯著改良，尤其是改良之生物利用率。
因此，本發明提供咪唑啶衍生物，及識別及設計本發明化合物之方法，該化合物可影響雄激素受體之活性。具體而言，本發明提供具有下式Ia至Ib之本發明化合物：
其中X係O或S；R1 係H；或R1 係選自C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基、C3 -C6 烯基、C3 -C6 炔基及C1 -C6 醯基；其各自可視情況經氰基、一或多個鹵基、羥基或未經取代C1 -C6 烷氧基取代；R2a 係選自H、S(O2 )OH、P(O)(OH)2 及C(O)(CH2 )n1 C(O)OH；或R2a 係選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 醯基及C3 -C6 烯基；其各自可視情況經芳基、胺基或羧基取代；n1係0、1、2、3或4；R2b 及R2c 各自獨立地選自H及C1 -C6 烷基；或R2b 及R2c 可結合在一起形成C3 -C7 環烷基；R3a 係H、鹵基、氰基或硝基；或R3a 係視情況經鹵基、氰基、硝基、羥基或C1 -C4 烷氧基取代之C1 -C6 烷基；或R3a 係視情況經C1 -C6 烷基取代之醯胺基；R3b 各自獨立地係鹵基、氰基或硝基；或R3b 各自獨立地係視情況經氰基或鹵基取代之C1 -C6 烷基；或各R3b 係視情況經C1 -C6 烷基取代之醯胺基；R4a 及R4b 各自獨立地係H、鹵基、氰基、羧基或硝基；或R4a 及R4b 各自係選自C1 -C6 烷基及C1 -C6 烷氧基；其各自可視情況經一或多個鹵基或C1 -C6 烷氧基取代；或R4a 及R4b 結合在一起形成5員或6員環烷基、5員或6員雜環烷基、5員或6員芳基、或5員或6員雜芳基；R4c 係鹵基、氰基或硝基；且ml為0、1或2。
在又一實施例中，本發明之化合物具有式Ib：
其中X係O或S；R1 係H；或R1 係選自C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基、C3 -C6 烯基、C3 -C6 炔基及C1 -C6 醯基；其各自可視情況經氰基、一或多個鹵基、羥基或未經取代C1 -C6 烷氧基取代；R2a 係選自H、P(O)(OH)2 及C(O)(CH2 )n1 C(O)OH；或R2a 係選自C1 -C6 醯基及C3 -C6 烯基；其各自可視情況經胺基或羧基取代；n1係0、1、2、3或4；R2b 及R2c 各自獨立地選自H及C1 -C6 烷基；或R2b 及R2c 可結合在一起形成C3 -C7 環烷基；R3a 係H、鹵基、氰基或硝基；或R3a 係視情況經鹵基、氰基、硝基、羥基或C1 -C4 烷氧基取代之C1 -C6 烷基；或R3a 係視情況經C1 -C6 烷基取代之醯胺基；R3b 各自獨立地係鹵基、氰基或硝基；或R3b 各自獨立地係視情況經氰基或鹵基取代之C1 -C6 烷基；或各R3b 係視情況經C1 -C6 烷基取代之醯胺基；R4a 及R4b 各自獨立地係H、鹵基、氰基、羧基或硝基；或R4a 及R4b 各自係選自C1 -C6 烷基及C1 -C6 烷氧基；其各自可視情況經一或多個鹵基或C1 -C6 烷氧基取代；或R4a 及R4b 結合在一起形成5員或6員環烷基、5員或6員雜環烷基、5員或6員芳基、或5員或6員雜芳基；R4c 係鹵基、氰基或硝基；且ml為0、1或2。
在又一實施例中，本發明之化合物具有式(VI)：
其中：R5 係H、經氰基或一或多個鹵基取代之C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基或C1-4 烷基；R6 係H或C1-4 烷基；R7 係鹵基、氰基、C1-4 烷基或C1-4 全氟烷基；R8 係鹵基、氰基、硝基、C1-4 烷基或C1-4 全氟烷基；p為0、1或2；q為1、2或3；當p為2時，則R7 各自相同或不同；當q為2或3時，則各R8 相同或不同，及其醫藥上可接受之酯。
在又一實施例中，本發明之化合物具有式VII：
其中X係O；R5 係H、C1 -C6 烷基、C3 -C6 烯基或C3 -C6 炔基，其各自可未經取代或經氰基、一或多個鹵基取代；R6a 係H、或磷酸酯或其衍生物、或羧酸酯，且較佳為P(O)(OH)2 、C(=O)-(CH2 )2 -CO2 H或-C(=O)CH(NH3 Cl)iPr；R6b 係H；R6c 係獨立地選自H及C1 -C6 烷基；R7a 係H、鹵基、氰基、C1 -C4 烷基，該C1 -C4 烷基可未經取代或經一或多個鹵基取代；R7b 係鹵基、氰基或C1 -C4 烷基，該C1 -C4 烷基可未經取代或經鹵基取代；R8a 及R8b 各自獨立地係H、鹵基、氰基、C1 -C4 烷基，其各自可未經取代或經一或多個鹵基取代；R8c 係鹵基、氰基或硝基；且p1 為0、1或2。
在又一態樣中，本發明提供包含本發明化合物、及醫藥載劑、賦形劑或稀釋劑之醫藥組合物。在本發明之此態樣中，醫藥組合物可包含一或多種本文所述之本發明化合物。此外，可用於本文所揭示醫藥組合物及治療方法中之本發明化合物在製備及使用時均呈醫藥上可接受之形式。
在本發明之又一態樣中，本發明提供治療易患或患有彼等本文所述病況之哺乳動物的方法，且該等病況具體而言為與年齡相關之疾病，包括但不限於肌肉減少症、由包括但不限於癌症及AIDS等疾病誘導之惡質病及肌肉損失的病況、骨及關節疾病(例如骨質疏鬆症)、性欲下降及性功能障礙或貧血，該方法包含投與有效量之本發明激動劑或混合激動劑/拮抗劑化合物或包含本文所述本發明激動劑或混合激動劑/拮抗劑化合物的醫藥組合物。
在又一態樣中，本發明提供治療易患或患有雄激素依賴性腫瘤(例如前列腺癌或增生)之哺乳動物的方法，該方法包含投與有效量之本發明拮抗劑化合物或包含本文所述之本發明拮抗劑化合物的醫藥組合物。
在又一態樣中，本發明提供可用於治療或防止選自彼等本文所述病況之本發明化合物，且具體而言為與年齡相關之疾病，包括但不限於肌肉減少症、由包括但不限於癌症及AIDS等疾病誘導之惡質病及肌肉損失的病況、慢性阻塞性肺疾病、慢性腎衰竭、熱燒傷、骨及關節疾病(例如骨質疏鬆症)、性欲下降及性功能障礙或貧血，該方法包含投與有效量之本發明激動劑或混合激動劑/拮抗劑化合物或包含本文所述之本發明激動劑或混合激動劑/拮抗劑化合物的醫藥組合物。
在又一態樣中，本發明提供可用於治療或防止選自彼等本文所述病況(例如前列腺癌或增生)之本發明化合物，該方法包含投與有效量之本發明拮抗劑化合物或包含本文所述之本發明拮抗劑化合物的醫藥組合物。
在其他態樣中，本發明提供合成本發明化合物之方法，其中代表性合成方案及途徑將稍後揭示於本文中。
在又一態樣中，本發明提供測定本文所述本發明化合物的激動活性或拮抗活性之方法。
因此，本發明之主要目的係提供一系列新穎化合物，其可調節雄激素受體(AR)活性且由此防止或治療病因可能與雄激素受體異常活性有關之任何疾病。
本發明之又一目的係提供如前述之本發明化合物，其可用作AR之激動劑或混合激動劑/拮抗劑且藉此可有效治療或減輕諸如與年齡相關之疾病等疾病，該等與年齡相關之疾病包括但不限於肌肉減少症、由包括但不限於癌症及AIDS等疾病誘導之惡質病及肌肉損失的病況、骨及關節疾病(例如骨質疏鬆症)、性欲下降及性功能障礙或貧血。
本發明之又一目的係提供可用作AR拮抗劑且藉此可有效治療或減輕疾病或其症狀(例如，雄激素依賴性前列腺癌、男性避孕及前列腺良性增生、卵巢癌及乳癌)的一系列化合物。在一個態樣中，本發明之化合物係一種拮抗劑或部分拮抗劑且可用於防止及/或治療雄激素依賴性腫瘤及其中AR刺激可為有害的所有病況(例如，痤瘡、脫髮及/或多毛症)；或在一替代態樣中，本發明之化合物係一種選擇性雄激素受體調節劑(激動劑或混合激動劑/拮抗劑)，其可用於治療惡質病及肌肉萎縮病症之病況(包括但不限於癌症誘導之惡質病、HIV誘導、糖皮質激素誘導、缺少運動誘導、飲食誘導之肌肉損失、熱燒傷、慢性腎衰竭、慢性阻塞性肺疾病)、與年齡相關之功能衰退(包括但不限於肌肉減少症)及/或雄性及雌性骨質疏鬆症。本發明亦提供製造本發明化合物之方法、含有本發明化合物之醫藥組合物及本發明化合物在防止或治療本文所揭示病症之任一者中的用途。
本發明之又一目的係提供包含或包括本發明化合物之醫藥組合物，其用於本文所列舉之治療用途。
本發明之又一目的係提供使用本發明化合物及/或本發明醫藥組合物進行治療之方法。
藉由考慮隨後之詳細說明，熟習此項技術者將明瞭其他目的及優點。
 定義
以下術語意欲具有下文所述關於其之含義且可用於理解本發明之說明及既定範疇。
當闡述本發明(其可包括本發明之化合物、含有該等本發明化合物之醫藥組合物及使用該等本發明化合物及組合物之方法)時，除非另有說明，否則以下術語(若存在)具有以下含義。亦應瞭解，當於本文中闡述時，任何下文所定義之部分皆可經各種取代基取代，且各個定義意欲將該等經取代部分包括於其下述範疇內。除非另有說明，否則術語「經取代」欲如下文所述來定義。應進一步瞭解，在本文中使用時認為術語「基」及「基團」可互換。
本文可使用之冠詞「一」(「a」及「an」)係指一個或一個以上(即指至少一個)的該冠詞之文法受詞。舉例而言，「一類似物」意指一個類似物或一個以上的類似物。
「醯基」係指基團-C(O)R20 ，其中R20 係氫、C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基、C3 -C10 環烷基甲基、4-10員雜環烷基、芳基、芳基烷基、5-10員雜芳基或雜芳基烷基，如本文中所定義。代表性實例包括(但不限於)甲醯基、乙醯基、環己基羰基、環己基甲基羰基、苯甲醯基及苄基羰基。實例性「醯基」係-C(O)H、-C(O)-C1 -C6 烷基、-C(O)-(CH2 )t (C6 -C10 芳基)、-C(O)-(CH2 )t (5-10員雜芳基)、-C(O)-(CH2 )t (C3 -C10 環烷基)、及-C(O)-(CH2 )t (4-10員雜環烷基)，其中t係0至4之整數。
「醯基胺基」係指基團-NR22 C(O)R23 ，其中R22 係氫、C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基、4-10員雜環烷基、C6 -C10 芳基、芳基烷基、5-10員雜芳基或雜芳基烷基且R23 係氫、C1 -C6 烷基、C3 -C10 環烷基、4-10員雜環烷基、C6 -C10 芳基、芳基烷基、5-10員雜芳基或雜芳基烷基，如本文中所定義。實例性「醯基胺基」包括(但不限於)甲醯基胺基、乙醯基胺基、環己基羰基胺基、環己基甲基-羰基胺基、苯甲醯基胺基及苄基羰基胺基。實例性「醯基胺基」係-NR21' C(O)-C1 -C6 烷基、-NR21' C(O)-(CH2 )t (C6 -C10 芳基)、-NR21' C(O)-(CH2 )t (5-10員雜芳基)、-NR21' C(O)-(CH2 )t (C3- C7 環烷基)、及-NR21' C(O)-(CH2 )t (4-10員雜環烷基)，其中t係0至4之整數，各R21 '獨立地代表H或C1 -C6 烷基。
「烷氧基」係指基團-OR26 ，其中R26 係C1 -C6 烷基。特定烷氧基係甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基、及1,2-二甲基丁氧基。特定烷氧基係低碳數烷氧基，亦即具有1至6個碳原子。更特定烷氧基具有1至4個碳原子。
「烷氧基羰基」係指基團-C(O)-OR27 ，其中R27 代表C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基、C3 -C10 環烷基烷基、4-10員雜環烷基烷基、芳烷基、或5-10員雜芳基烷基，如本文中所定義。實例性「烷氧基羰基」係C(O)O-C1 -C6 烷基、-C(O)O-(CH2 )t (C6 -C10 芳基)、-C(O)O-(CH2 )t (5-10員雜芳基)、-C(O)O-(CH2 )t (C3 -C7 環烷基)、及-C(O)O-(CH2 )t (4-10員雜環烷基)，其中t係1至4之整數。
「O-芳基-羰基」係指基團-C(O)-OR29 ，其中R29 代表C6 -C10 芳基，如本文中所定義。實例性「O-芳基-羰基」係-C(O)O-(C6 -C10 芳基)。
「雜-O-芳基-羰基」係指基團-C(O)-OR31 ，其中R31 代表5-10員雜芳基，如本文中所定義。
「烷基」意指具有1-6個碳原子之直鏈或具支鏈脂族烴。更特定基團具有1-4個碳原子。實例性直鏈基團包括甲基、乙基、正丙基及正丁基。具支鏈意指一或多個低碳數烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)附接至直線型烷基鏈，實例性具支鏈基團包括異丙基、異丁基、第三丁基及異戊基。
「胺基」係指基團-NH2 。
「烷基胺基」係指基團-NHR34 ，其中R34 係C1 -C6 烷基。
「烷基芳基胺基」係指基團-NR36 R37 ，其中R36 係C6 -C10 芳基且R37 係C1 -C6 烷基。
「芳基胺基」意指基團-NHR40 ，其中R40 係選自C6 -C10 芳基及5-10員雜芳基，如本文中所定義。
「二烷基胺基」係指基團-NR42 R43 ，其中R42 及R43 各自獨立地選自C1 -C6 烷基。
「二芳基胺基」係指基團-NR46 R47 ，其中R46 及R47 各自獨立地選自C6 -C10 芳基。
「胺基磺醯基」或「磺醯胺」係指基團-S(O2 )NH2 。
「芳烷基」或「芳基烷基」指經一或多個如上文所定義芳基取代之如上文所定義烷基。特定芳烷基或芳基烷基係經一個芳基取代之烷基。
「芳基」係指藉由自母體芳環系統之單一碳原子去除一個氫原子獲得的單價芳族烴基。具體而言，芳基係指包括5至12個環成員、更通常6至10個環成員之芳環結構(單環或多環)。當芳基係單環狀環系統時，其優先含有6個碳原子。典型芳基包括(但不限於)衍生自以下之基團：醋蒽烯、二氫苊、醋代亞菲基、蒽、甘菊環、苯、、蒄、螢蒽、茀、并六苯、己芬、伸己基、不對稱引達省(as -indacene)、對稱引達省(s -indacene)、二氫茚、茚、萘、并辛苯、辛芬、艾氏劑(octalene)、卵苯(ovalene)、戊-2,4-二烯、并五苯、并環戊二烯、戊芬、苝、非那烯(phenalene)、菲、苉、七曜烯、芘、皮蒽、玉紅省(rubicene)、苯并菲及聯三萘。具體而言，芳基包括苯基、萘基、茚基及四氫萘基。
「醯胺基」係指基團-C(O)NH2 。
「羧基」係指基團-C(O)OH。
「環烷基」係指具有3至7個碳原子之環狀非芳族烴基。舉例而言，該等環烷基包括諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基等單一環結構。
「氰基」係指基團-CN。
「鹵基」或「鹵素」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。特定鹵基係氟或氯。
「雜」當用於闡述化合物或化合物上所存在之基團時意指化合物或基團中之一或多個碳原子經氮、氧或硫雜原子替代。「雜」可適用於上述任一烴基，例如烷基(例如雜烷基)、環烷基(例如雜環烷基)、芳基(例如雜芳基)、環烯基(例如環雜烯基)及具有1至5個且具體而言1至3個雜原子之類似基團。
「雜芳基」意指包括一或多個雜原子及5至12個環成員(更通常5至10個環成員)之芳環結構(單環或多環)。雜芳基可為(例如)5員或6員單環狀環或自稠合5員及6員環或兩個稠合6員環、或(作為又一實例)兩個稠合5員環形成之雙環結構。各環可含有最高4個通常選自氮、硫及氧之雜原子。通常，雜芳基環可含有最高4個雜原子、更通常最高3個雜原子、更通常最高2個雜原子(例如單一雜原子)。在一實施例中，雜芳基環含有至少一個環氮原子。雜芳基環中之氮原子可為鹼性(如在咪唑或吡啶情形下)或基本上非鹼性(如在吲哚或吡咯氮情形下)。一般而言，雜芳基中所存在鹼性氮原子(包括環之任何胺基取代基)之數量應小於5。5員單環雜芳基之實例包括(但不限於)吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋呫、噁唑、噁二唑、噁三唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、吡唑、三唑及四唑基團。6員單環雜芳基之實例包括(但不限於)吡啶、吡嗪４噠嗪、嘧啶及三嗪。含有稠合至一5員環之另一5員環的雙環雜芳基之特定實例包括(但不限於)咪唑并噻唑及咪唑并咪唑。含有稠合至5員環之6員環的雙環雜芳基之特定實例包括(但不限於)苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、異苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、異苯并呋喃、吲哚、異吲哚、異吲哚酮、吲嗪、二氫吲哚、異二氫吲哚、嘌呤(例如，腺嘌呤、鳥嘌呤)、吲唑、吡唑并嘧啶、三唑并嘧啶、苯并二氧雜環戊烯及吡唑并吡啶基團。含有兩個稠合6員環之雙環雜芳基的特定實例包括(但不限於)喹啉、異喹啉、苯并二氫呋喃、二氫苯并噻喃、烯、異烯、苯并二氫呋喃、異苯并二氫呋喃、苯并二噁烷、喹嗪、苯并噁嗪、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹喔啉、喹唑啉、啉、酞嗪、萘啶及喋啶基團。特定雜芳基係彼等衍生自噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑及吡嗪者。
具有含有雜原子之取代基的代表性芳基之實例包括以下基團：
其中各W係選自C(R54 )2 、NR54 、O及S；且各Y係選自羰基、NR54 、O及S；且R54 獨立地係氫、C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基、4-10員雜環烷基、C6 -C10 芳基、及5-10員雜芳基。
代表性雜芳基之實例包括以下基團：
其中各Y係選自羰基、N、NR55 、O及S；且R55 獨立地係氫、C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基、4-10員雜環烷基、C6 -C10 芳基、及5-10員雜芳基。
本文所用術語「雜環烷基」係指4-10員、穩定雜環非芳環及/或包括含有一或多個獨立地選自N、O及S之雜原子且與其稠合的環。稠合雜環系統可包括碳環且僅需要包括一個雜環。雜環之實例包括(但不限於)嗎啉、六氫吡啶(例如1-六氫吡啶基、2-六氫吡啶基、3-六氫吡啶基及4-六氫吡啶基)、吡咯啶(例如，1-吡咯啶基、2-吡咯啶基及3-吡咯啶基)、吡咯啶酮、吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃、二氫噻唑、四氫呋喃、四氫噻吩、二噁烷、四氫吡喃(例如4-四氫吡喃基)、咪唑啉、咪唑啶酮、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑啶、哌嗪、及N-烷基哌嗪(例如N-甲基哌嗪)。其他實例包括硫嗎啉及其S-氧化物及S,S-二氧化物(特別是硫嗎啉)。另外，實例包括氮雜環丁烷、六氫吡啶酮、哌嗪酮、及N-烷基六氫吡啶(例如N-甲基六氫吡啶)。雜環烷基之特定實例示於以下闡釋性實例中：
其中各W係選自CR56 、C(R56 )2 、NR56 、O及S；且各Y係選自NR56 、O及S；且R56 獨立地係氫、C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基、4-10員雜環烷基、C6 -C10 芳基、5-10員雜芳基。該等雜環烷基環可視情況經一或多個選自由以下組成之群之基團取代：醯基、醯基胺基、醯氧基(-O-醯基或-OC(O)R20 )、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基胺基(-NR" -烷氧基羰基或-NH-C(O)-OR27 )、胺基、經取代之胺基、胺基羰基(醯胺基或-C(O)-NR" 2 )、胺基羰基胺基(-NR" -C(O)-NR" 2 )、胺基羰基氧基(-O-C(O)-NR2 )、胺基磺醯基、磺醯基胺基、芳基、-O-芳基、疊氮基、羧基、氰基、環烷基、鹵素、羥基、硝基、硫醇、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-芳基、-S(O)2 -烷基、及-S(O)2 -芳基。取代基團包括羰基或硫代羰基，其提供(例如)內醯胺及脲衍生物。
「羥基」係指基團-OH。
「硝基」係指基團-NO2 。
「經取代」係指其中一或多個氫原子各自獨立地經一或多個相同或不同取代基替代之基團。典型取代基可選自由以下組成之群：鹵素、-R57 、-O- 、=O、-OR57 、-SR57 、-S- 、=S、-NR57 R58 、=NR57 、-CCl3 、-CF3 、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2 、=N2 、-N3 、-S(O)2 O- 、-S(O)2 OH、-S(O)2 R57 、-OS(O2 )O- 、-OS(O)2 R57 、-P(O)(O- )2 、-P(O)(OR57 )(O- )、-OP(O)(OR57 )(OR58 )、-C(O)R57 、-C(S)R57 、-C(O)OR57 、-C(O)NR57 R58 、-C(O)O- 、-C(S)OR57 、-NR59 C(O)NR57 R58 、-NR59 C(S)NR57 R58 、-NR60 C(NR59 )NR57 R58 及-C(NR59 )NR57 R58 ；其中R57 、R58 、R59 及R60 各自獨立地係：‧氫、C1 -C6 烷基、C6 -C10 芳基、芳基烷基、C3 -C7 環烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、雜芳基烷基；或‧C1 -C6 烷基，其經鹵基或羥基取代；或‧C6 -C10 芳基、5-10員雜芳基、C6 -C7 環烷基或4-10員雜環烷基，其經未經取代之C1 -C4 烷基、鹵基、未經取代之C1 -C4 烷氧基、未經取代之C1 -C4 鹵代烷基、未經取代之C1 -C4 羥基烷基、或未經取代之C1 -C4 鹵代烷氧基或羥基取代。
在一具體實施例中，經取代基團係經一或多個取代基、特別經1至3個取代基、尤其經一個取代基基團取代。
「全氟」當用作前綴時係指基團中所有氫原子均經氟原子替代。具體而言，術語全氟烷基係指其中所有氫原子均經氟原子替代之烷基(如本文中所定義)。特定全氟烷基係CF3 。
在又一具體實施例中，一或多個取代基係選自：鹵基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、疊氮基、-NR''' SO2 R" 、-SO2 NR" R''' 、-C(O)R" 、-C(O)OR" 、-OC(O)R" 、-NR''' C(O)R" 、-C(O)NR" R''' 、-NR" R''' 、-(CR''' R''' )m OR''' ，其中R" 各自獨立地係選自H、C1 -C6 烷基、-(CH2 )t (C6 -C10 芳基)、-(CH2 )t (5-10員雜芳基)、-(CH2 )t (C3 -C7 環烷基)、及-(CH2 )t (4-10員雜環烷基)，其中t係0至4之整數；且
‧任何存在之烷基本身可經鹵基或羥基取代；且
‧任何存在之芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基本身可經未經取代之C1 -C4 烷基、鹵基、未經取代之C1 -C4 烷氧基、未經取代之C1 -C4 鹵代烷基、未經取代之C1 -C4 羥基烷基、或未經取代之C1 -C4 鹵代烷氧基或羥基取代。R" 各自獨立地代表H或C1 -C6 烷基。
「磺基」或「磺酸基」係指諸如-SO3 H等基團。
熟習有機合成技術者應瞭解化學上可行之穩定雜環(不論其係芳族或非芳族)中雜原子的最大數係由環大小、不飽和程度及雜原子之化合價決定。一般而言，雜環可具有1至4個雜原子，只要雜芳環在化學上可行並穩定即可。
「醫藥上可接受」意指已獲得聯邦或州政府管理機構或除美國外之國家的相應機構批准或可獲得批准、或已列於美國藥典(US Pharmacopeia)或其他公認藥典中可用於動物(且更具體而言用於人類)中者。
「醫藥上可接受之鹽」係指本發明化合物之鹽為醫藥上可接受且具有母體化合物之期望藥理活性。具體而言，該等鹽無毒性，可為無機或有機酸加成鹽及鹼加成鹽。具體來說，該等鹽包括：(1)酸加成鹽，由無機酸形成，該等無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、及諸如此類；或由有機酸形成，該等有機酸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸(muconic acid)及諸如此類；或(2)母體化合物中存在之酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子、或鋁離子)替代所形成之鹽；或與有機鹼(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、及諸如此類)配位所形成之鹽。鹽進一步包括(僅作為實例)鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽、四烷基銨鹽及諸如此類；當化合物含有鹼性官能團時，為無毒性有機或無機酸之鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽及諸如此類。術語「醫藥上可接受之陽離子」係指可接受的酸性官能團之陽離子抗衡離子。該等陽離子例示為鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨陽離子及諸如此類。
「醫藥上可接受之酯」係經監管核准之充分無毒性者。較佳之酯係磷酸酯及其衍生物、及羧酸酯。一般而言，醫藥上可接受之酯可由醫藥上可接受之酸形成，該等醫藥上可接受之酸(如)磷酸及其酯形成衍生物(例如磷酸之烷基酯及二烷基酯)、及有機酸(例如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、4-甲基二環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及諸如此類)。
「醫藥上可接受之媒劑」係指與本發明化合物一起投與之稀釋劑、佐劑、賦形劑或載劑。
「前藥」係指具有可裂解基團且可藉由溶劑分解或在生理學條件下變為在活體內具有醫藥活性之本發明化合物的化合物，包括本發明化合物之衍生物。該等實例包括(但不限於)膽鹼酯衍生物、N-烷基嗎啉酯、甘胺酸、纈胺酸或其他胺基酸酯及諸如此類、羧酸酯、硫酸酯或磷酸酯。
「溶合物」係指通常藉由溶劑分解反應與溶劑締合之化合物形式。此物理締合包括氫鍵結。習用溶劑包括水、乙醇、乙酸及諸如此類。本發明化合物可以(例如)結晶形式製備且可經溶合或水合。適宜溶合物包括醫藥上可接受之溶合物(例如水合物)，且進一步包括化學計量溶合物及非化學計量溶合物二者。在某些狀況下，例如當一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格中時，溶合物能發生解離。「溶合物」包含溶液相及可解離溶合物二者。代表性溶合物包括水合物、乙醇合物及甲醇合物。
「個體」包括人類。術語「人類」、「患者」及「個體」在本文中可互換使用。
「治療有效量」意指當投與個體以治療疾病時本發明化合物足以實現此疾病治療之量。「治療有效量」可視本發明之化合物、疾病及其嚴重程度以及待治療個體之年齡、體重等情況而有所變化。
「防止」(Preventing或prevention)係指降低患上或發生疾病或病症之危險(亦即，在疾病發作前使得在曝露於致病因素或易患該疾病之個體中該疾病之至少一種臨床症狀不出現)。
術語「預防」係指「防止」，且係指目的為防止而非治療或治癒疾病之措施或程序。預防性措施之非限制性實例可包括投與疫苗；向由於(例如)缺少運動而具有血栓形成危險之住院患者投與低分子量肝素；及在訪問地方性流行瘧疾或感染瘧疾之危險較高的地理區域時提前投與抗瘧疾劑(例如氯喹(chloroquine))。
在一實施例中，任一疾病或病症之「治療」(Treating或treatment)係指改善該疾病或病症(亦即，阻止該疾病或減緩其至少一種臨床症狀之表現、程度或嚴重性)。在另一實施例中，「治療」係指改善至少一個個體可能未感受到的身體參數。在又一實施例中，「治療」係指在物理方面調節疾病或病症(例如，穩定可感受到的症狀)或在生理學方面調節疾病或病症(例如，穩定身體參數)或二者。在又一實施例中，「治療」係指減緩疾病進展。
本文所用術語「癌症」係指皮膚或身體器官(例如(但不限於)乳房、前列腺、肺、腎、胰腺、胃或腸)中細胞之惡性或良性贅生物。癌症易於滲入鄰近組織並擴散(轉移)至遠隔器官，例如骨、肝、肺或腦。本文所用術語癌症包括轉移性腫瘤細胞類型(例如(但不限於)黑色素瘤、淋巴瘤、白血病、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、及肥大細胞瘤)及組織癌瘤類型(例如(但不限於)結直腸癌、前列腺癌、小細胞肺癌及非小細胞肺癌、乳癌、胰腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、膠質母細胞瘤、原發性肝癌、卵巢癌、前列腺癌及子宮平滑肌肉瘤)二者。
本文所用術語「激動劑」用於闡述結合受體且觸發信號轉導反應之化合物類型。改變受體活性之能力(亦稱作激動劑之效能)係指化合物誘導其分子靶標中之生物反應的能力。
本文所用術語「拮抗劑」用於闡述在結合受體時自身不激發生物反應但會阻斷或阻抑激動劑調介之反應的化合物。
本文所用術語「本發明之化合物」及等效措辭意欲涵蓋具有上文所述化學式之化合物，若上下文允許，則該措辭包括該等化合物之醫藥上可接受之鹽、及溶合物(例如水合物)及該等醫藥上可接受之鹽之溶合物。類似地，若上下文允許，當提及中間體時，不管是否主張其本身，均意欲涵蓋其鹽及溶合物。
當在本文中提及範圍(例如但不限於C1 -C6 烷基)時，所述範圍應視為代表該範圍內的各成員。
本發明化合物之其他衍生物的酸及酸衍生物形式皆具有活性，但酸敏形式在哺乳動物有機體中經常提供溶解度、組織相容性、或緩釋益處(參見Bundgard,H.,Design of Prodrugs，第7至9頁，21-24,Elsevier,Amsterdam 1985)。前藥包括業內從業者熟知之酸衍生物，例如藉由使母體酸與適宜醇反應製備之酯、或藉由使母體酸化合物與經取代或未經取代之胺反應製備之醯胺、或酸酐、或混合酐。衍生自本發明化合物酸性側基之簡單脂族或芳族酯、醯胺及酐係特別有用之前藥。在某些情形下，期望製備雙酯型前藥，例如(醯氧基)烷基酯類或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯類。該等特定前藥係本發明化合物之C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯基、芳基、C7 -C12 經取代之芳基、及C7 -C12 芳基烷基酯類。
本文所用術語「同位素變體」係指一種化合物，其中構成該化合物之一或多個原子含有非天然比例之同位素。舉例而言，化合物之「同位素變體」可含有一或多個非放射性同位素，例如氘(2 H或D)、碳-13(13 C)、氮-15(15 N)或諸如此類。應瞭解，在進行該同位素取代之化合物中，以下原子(若存在)可變以使(例如)任一氫可為2 H/D、任一碳可為13 C、或任一氮可為15 N，且該等原子之存在及替換可由熟習此項技術者確定。同樣，本發明可包括用放射性同位素製備同位素變體，在此情況下，所得化合物可用於(例如)藥物及/或基質組織分佈研究中。放射性同位素氚(即3 H)及碳-14(即14 C)因易於納入且容易探測而尤其可用於此目的。此外，可製備經正電子發射同位素(例如11 C、18 F、15 O及13 N)取代之化合物且該等化合物可在正電子發射斷層掃描(PET)研究中用來檢測基質受體佔據情況。
本文提供之本發明化合物的所有同位素變體(放射性或非放射性)皆意欲涵蓋於本文所定義之本發明化合物的範疇內。
亦應瞭解，具有相同分子式但原子鍵結的性質或順序不同或原子空間排列不同之化合物稱為「同分異構體」。原子空間排列不同之同分異構體稱為「立體異構體」。
彼此不為鏡像之立體異構體稱為「非對映異構體」且彼等彼此為不可疊合鏡像者稱為「對映異構體」。當化合物具有不對稱中心(例如其與4個不同基團鍵結)時，可能存在一對對映異構體。對映異構體之特徵可在於其不對稱中心之絕對構型且可藉由Cahn及Prelog之R-及S-排序規則或分子旋轉偏振光平面的方式來描述並稱之為右旋或左旋(亦即，分別稱為(+)或(-)-同分異構體)。對掌性化合物可以單獨對映異構體或以其混合物之形式存在。含有相同比例對映異構體之混合物稱作「外消旋混合物」。
化合物之所有立體異構體均涵蓋於本文所用術語本發明化合物內。通常可以咪唑環上具有立構中心之立體異構體形式獲得本發明化合物。本發明設想以任何比例使用存在光學中心之對映異構體或外消旋混合物。
「互變異構體」係指具有特定化合物結構之相互轉換形式且氫原子與電子之替換可變之化合物。因此，兩種結構可經由π電子及原子(通常為H)運動達到平衡。舉例而言，烯醇及酮係互變異構體，此乃因其可藉由用酸或鹼處理而快速互變。互變異構現象之另一實例係苯基硝基甲烷之酸-及硝基-形式，其同樣係藉由用酸或鹼處理形成。
互變異構形式可能與達成目標化合物之最佳化學反應性及生物活性有關。本文所用術語本發明之化合物包括所揭示化合物之互變異構體形式。
化合物
本發明提供咪唑啶衍生物及識別及設計該等化合物之方法。具體而言，本發明提供具有下式Ia之本發明化合物：
其中X係O或S；R1 係H；或R1 係選自C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基、C3 -C6 烯基、C3 -C6 炔基及C1 -C6 醯基；其各自可視情況經氰基、一或多個鹵基、羥基或未經取代之C1 -C6 烷氧基取代；R2a 係選自H、S(O2 )OH、P(O)(OH)2 及C(O)(CH2 )n1 C(O)OH；或R2a 係選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 醯基及C3 -C6 烯基；其各自可視情況經芳基、胺基或羧基取代；n1係0、1、2、3或4；R2b 及R2c 各自獨立地選自H及C1 -C6 烷基；或R2b 及R2c 可結合在一起形成C3 -C7 環烷基；R3a 係H、鹵基、氰基或硝基；或R3a 係視情況經鹵基、氰基、硝基、羥基或C1 -C4 烷氧基取代之C1 -C6 烷基；或R3a 係視情況經C1 -C6 烷基取代之醯胺基；R3b 各自獨立地係鹵基、氰基或硝基；或R3b 各自獨立地係視情況經氰基或鹵基取代之C1 -C6 烷基；或各R3b 係視情況經C1 -C6 烷基取代之醯胺基；R4a 及R4b 各自獨立地係H、鹵基、氰基、羧基或硝基；或R4a 及R4b 各自係選自C1 -C6 烷基及C1 -C6 烷氧基；其各自可視情況經一或多個鹵基或C1 -C6 烷氧基取代；或R4a 及R4b 結合在一起形成5員或6員環烷基、5員或6員雜環烷基、5員或6員芳基、或5員或6員雜芳基；R4c 係鹵基、氰基或硝基；且m1為0、1或2。
具體而言，本發明提供具有下式Ib之本發明化合物：
其中X係O或S；R1 係H；或R1 係選自C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基、C3 -C6 烯基、C3 -C6 炔基及C1 -C6 醯基；其各自可視情況經氰基、一或多個鹵基、羥基或未經取代之C1 -C6 烷氧基取代；R2a 係選自H、P(O)(OH)2 及C(O)(CH2 )n1 C(O)OH；或R2a 係選自C1 -C6 醯基及C3 -C6 烯基；其各自可視情況經胺基或羧基取代；n1係0、1、2、3或4；R2b 及R2c 各自獨立地選自H及C1 -C6 烷基；或R2b 及R2c 可結合在一起形成C3 -C7 環烷基；R3a 係H、鹵基、氰基或硝基；或R3a 係視情況經鹵基、氰基、硝基、羥基或C1 -C4 烷氧基取代之C1 -C6 烷基；或R3a 係視情況經C1 -C6 烷基取代之醯胺基；R3b 各自獨立地係鹵基、氰基或硝基；或R3b 各自獨立地係視情況經氰基或鹵基取代之C1 -C6 烷基；或各R3b 係視情況經C1 -C6 烷基取代之醯胺基；R4a 及R4b 各自獨立地係H、鹵基、氰基、羧基或硝基；或R4a 及R4b 各自係選自C1 -C6 烷基及C1 -C6 烷氧基；其各自可視情況經一或多個鹵基或C1 -C6 烷氧基取代；或R4a 及R4b 結合在一起形成5員或6員環烷基、5員或6員雜環烷基、5員或6員芳基、或5員或6員雜芳基；R4c 係鹵基、氰基或硝基；且m1為0、1或2。
在一個實施例中，就式Ia或Ib之本發明化合物而言，X係O。
在一個實施例中，就式Ia或Ib之本發明化合物而言，R2b 係H。
在又一實施例中，就式Ia或Ib之本發明化合物而言，R2b 係Me或Et。
在另一實施例中，就式Ia或Ib之本發明化合物而言，R2c 係C1 -C6 烷基。
在又一實施例中，就式Ia或Ib之本發明化合物而言，R2c 係H、Me或Et。
在一個實施例中，就式Ia或Ib之本發明化合物而言，R2b 及R2c 結合在一起形成環丙基或環丁基環。
在一個實施例中，就式Ia或Ib之本發明化合物而言，R2b 及R2c 各自係H。
在另一實施例中，就式Ia之本發明化合物而言，R2a 係H、S(O2 )OH或P(O)(OH)2 、C1 -C6 烷基(該C1 -C6 烷基可視情況經芳基取代)、或C1 -C6 醯基(該C1 -C6 醯基可視情況經胺基、羧基取代)。
在另一實施例中，就式Ib之本發明化合物而言，R2a 係H、或P(O)(OH)2 、或C1 -C6 醯基(該C1 -C6 醯基可視情況經胺基、羧基取代)。
在另一實施例中，就式Ia之本發明化合物而言，R2a 係視情況經芳基取代之C1 -C6 烷基。
在另一實施例中，就式Ia或Ib之本發明化合物而言，R2a 係視情況經胺基或羧基取代之C1 -C6 醯基。
在另一實施例中，就式Ia或Ib之本發明化合物而言，R2a 係H。
在另一實施例中，就式Ia或Ib之本發明化合物而言，R2a 係C3 -C6 烯基。
在又一實施例中，就式Ia或Ib之本發明化合物而言，R2a 係CH2 -CH=CH2 。
在又一實施例中，就式Ia之本發明化合物而言，R2a 係苄基。
在另一實施例中，就式Ia之本發明化合物而言，R2a 係S(O2 )OH或P(O)(OH)2 。
在另一實施例中，就式Ia之本發明化合物而言，R2a 係S(O2 )OH之醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，就式Ia之本發明化合物而言，R2a 係S(O2 )ONa。
在另一實施例中，就式Ia或Ib之本發明化合物而言，R2a 係P(O)(OH)2 之單或雙醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，就式Ia或Ib之本發明化合物而言，R2a 係P(O)(ONa)2 。
在另一實施例中，就式Ia或Ib之本發明化合物而言，R2a 係C(O)(CH2 )n1 C(O)OH；且n1為0、1、2或3。
在另一實施例中，就式Ia或Ib之本發明化合物而言，R2a 係C(O)-CH2 CH2 -C(O)OH。
在另一實施例中，就式Ia或Ib之本發明化合物而言，R2a 係C(O)-CH2 CH2 -C(O)OH之醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，就式Ia或Ib之本發明化合物而言，R2a 係C(O)-CH2 CH2 -C(O)ONa。
在另一實施例中，就式Ia或Ib之本發明化合物而言，R2a 係C(O)-CH(iPr)NH2 。
在另一實施例中，就式Ia或Ib之本發明化合物而言，R2a 係C(O)-CH(iPr)NH3 Cl。
在一個實施例中，就式Ia或Ib之本發明化合物而言，R1 係H。
在另一實施例中，就式Ia或Ib之本發明化合物而言，R1 係經鹵基、氰基或羥基取代之C1 -C6 烷基。
在又一實施例中，就式Ia或Ib之本發明化合物而言，R1 係經氰基取代之C1 -C6 烷基。
在一個實施例中，就式Ia或Ib之本發明化合物而言，R1 係C3 -C6 炔基。
在又一實施例中，就式Ia或Ib之本發明化合物而言，R1 係-CH2 -C≡CH。
在一個實施例中，就式Ia或Ib之本發明化合物而言，R1 係C1 -C6 烷基。
在一個實施例中，就式Ia或Ib之本發明化合物而言，R1 係Me、Et、i-Pr或n-Pr。
在又一實施例中，就式Ia或Ib之本發明化合物而言，R1 係Me。
在一個實施例中，就式Ia或Ib之本發明化合物而言，R3a 係H、鹵基、氰基或硝基。
在另一實施例中，就式Ia或Ib之本發明化合物而言，R3a 係C1 -C6 烷基。
在另一實施例中，就式Ia或Ib之本發明化合物而言，R3a 係經鹵基、氰基、硝基、羥基或C1 -C4 烷氧基取代之C1 -C6 烷基。
在另一實施例中，就式Ia或Ib之本發明化合物而言，R3a 係醯胺基。
在另一實施例中，就式Ia或Ib之本發明化合物而言，R3a 係經C1 -C6 烷基取代之醯胺基。
在一個實施例中，就式Ia或Ib之本發明化合物而言，R3b 係H、鹵基、氰基或硝基。
在另一實施例中，就式Ia或Ib之本發明化合物而言，R3b 係C1 -C6 烷基。
在另一實施例中，就式Ia或Ib之本發明化合物而言，R3b 係經鹵基、氰基、硝基、羥基或未經取代之C1 -C4 烷氧基取代之C1 -C6 烷基。
在另一實施例中，就式Ia或Ib之本發明化合物而言，R3b 係醯胺基。
在另一實施例中，就式Ia或Ib之本發明化合物而言，R3b 係經C1 -C6 烷基取代之醯胺基。
在一個實施例中，就式Ia或Ib之本發明化合物而言，本發明化合物具有式II：
其中R3a 、R3b 、R4a 、R4b 、R4c 及ml係如前面各段中之任一者所述。
在一個實施例中，就式II之本發明化合物而言，R4c 係氰基、鹵基或硝基。
在一個實施例中，就式II之本發明化合物而言，R4c 係氰基。
在另一實施例中，就式II之本發明化合物而言，R4b 係H、鹵基、氰基、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵代烷基。
在另一實施例中，就式II之本發明化合物而言，R4b 係Cl、F、CN或CF3 。
在又一實施例中，就式II之本發明化合物而言，R4b 係CF3 。
在一個實施例中，就式II之本發明化合物而言，R4a 係H、鹵基、氰基、C1 -C6 烷基或CI -C6 鹵代烷基。
在又一實施例中，就式II之本發明化合物而言，R4a 係Cl或F。
在又一實施例中，就式II之本發明化合物而言，R4a 係H。
在一個實施例中，就式II之本發明化合物而言，本發明化合物具有式IIIa或IIIb：
其中R3a 、R3b 、R4b 及ml係如前面各段中之任一者所述。
在一個實施例中，就IIIa或IIIb之本發明化合物而言，R4b 係H、鹵基、氰基、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵代烷基。
在較佳實施例中，就式IIIa或IIIb之本發明化合物而言，R4b 係Cl、F、CN或CF3 。
在更佳實施例中，就式IIIa之本發明化合物而言，R4b 係CF3 。
在另一更佳實施例中，就式IIIb之本發明化合物而言，R4b 係Cl。
在一個實施例中，就式II之本發明化合物而言，本發明化合物具有式IVa或IVb：
其中R3a 、R3b 及m1係如前面各段中之任一者所述。
在一個實施例中，就式IVa或IVb之本發明化合物而言，R3a 係H、鹵基、氰基、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵代烷基。
在一較佳實施例中，就式IVa或IVb之本發明化合物而言，R3a 係H、Me、Cl、F、CN或CF3 。
在另一實施例中，就式IVa或IVb之本發明化合物而言，m1為1或2。
在另一實施例中，就式IVa或IVb之本發明化合物而言，R3b 係鹵基、氰基、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵代烷基。
在一較佳實施例中，就式IVa或IVb之本發明化合物而言，R3b 係Me、Cl、F、CN或CF3 。
在另一實施例中，就式IVa或IVb之本發明化合物而言，m1為0。
在一個實施例中，就式I之本發明化合物而言，本發明化合物具有式Va、Vb、Vc或Vd：
其中R3a 係如前面各段中之任一者所述；R3c 係H、鹵基、氰基或硝基；或R3c 係視情況經氰基或鹵基取代之C1 -C6 烷基；或R3c 係視情況經C1 -C6 烷基取代之醯胺基。在一個實施例中，就式I之本發明化合物而言，本發明化合物具有式Va。在一個實施例中，就式I之本發明化合物而言，本發明化合物具有式Vb。在一個實施例中，就式I之本發明化合物而言，本發明化合物具有式Vc。在一個實施例中，就式I之本發明化合物而言，本發明化合物具有式Vd。在一個實施例中，就式Va、Vb、Vc或Vd之本發明化合物而言，R3a 係H、鹵基、或氰基；且R3c 係H。在一個實施例中，就式Va、Vb、Vc或Vd之本發明化合物而言，R3a 係H、CN、Cl、或F且R3c 係H。在一個實施例中，就式Va、Vb、Vc或Vd之本發明化合物而言，R3a 係H；且R3c 係H、鹵基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基或氰基。在另一實施例中，就式Va、Vb、Vc或Vd之本發明化合物而言，R3a 係H；且R3c 係CN、Cl、F、Me或CF3 。在又一實施例中，就式Va、Vb、Vc或Vd之本發明化合物而言，R3a 及R3c 各自係H。在一較佳實施例中，本發明化合物具有式Vb，其中R3a 及R3c 係H。在另一較佳實施例中，本發明化合物具有式Vd，其中R3a 及R3c 係H。在一個實施例中，本發明化合物係選自表1中所列舉之本發明化合物。
在又一實施例中，本發明化合物係式(VI)之彼等化合物：
其中：R5 係H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基，或R5 係經氰基或一或多個鹵基取代之C1-4 烷基；R6 係H或C1-4 烷基；R7 係鹵基、氰基、C1-4 烷基或C1-4 全氟烷基；R8 係鹵基、氰基、硝基、C1-4 烷基或C1-4 全氟烷基；p為0、1或2；q為1、2或3；當p為2時，則R7 各自相同或不同；當q為2或3時，則R8 各自相同或不同；及其醫藥上可接受之酯。在一個實施例中，R6 較佳為H。在另一態樣中，R5 較佳為甲基或乙基。更佳地，R5 係丙炔基。在一個態樣中，p較佳為1。在此態樣中，R7 較佳為Cl或Fa當p為1時，R7 較佳在對位上。在另一態樣中，p較佳為0。通常較佳地，任一全氟烷基係三氟甲基。在另一態樣中，q較佳為2。在此實施例中，R8 較佳各自選自F、Cl、氰基、三氟甲基及甲基。當q為2時，較佳地一個R8 取代基在對位上且另一者在間位上。當q為2時，在一個實施例中，較佳地各R8 均為Cl。在另一實施例中，R8 較佳各自選自氰基及三氟甲基，且尤佳地第一R8 係對-氰基且第二R8 係間-三氟甲基。尤佳醫藥上可接受之酯係磷酸酯。尤佳醫藥上可接受之酯係半-琥珀酸酯。尤佳醫藥上可接受之酯係纈胺酸酯。
在又一態樣中，本發明提供式(VII)之本發明化合物：
其中X係O；R5 係H、C1 -C6 烷基、C3 -C6 烯基或C3 -C6 炔基，其各自可未經取代或經氰基、一或多個鹵基取代；R6a 係H、或磷酸酯或其衍生物、或羧酸酯，且較佳為P(O)(OH)2 、C(=O)-(CH2 )2 -CO2 H或-C(=O)CH(NH3 Cl)iPr；R6b 係H；R6c 係獨立地選自H及C1 -C6 烷基；R7a 係H、鹵基、氰基、C1 -C4 烷基，該C1 -C4 烷基可未經取代或經一或多個鹵基取代；R7b 係鹵基、氰基或C1 -C4 烷基，該C1 -C4 烷基可未經取代或經鹵基取代；R8a 及R8b 各自獨立地係H、鹵基、氰基、C1 -C4 烷基，該C1 -C4 烷基各自可未經取代或經一或多個鹵基取代；R8c 係鹵基、氰基或硝基；且p1 為0、1或2。在一具體態樣中，R6c 係選自H及C1 -C4 烷基。在一具體態樣中，R7a 係選自H、鹵基及氰基。在一具體態樣中，R7a 係C1 -C4 烷基。在一具體態樣中，R7a 係經一或多個鹵基取代之C1 -C4 烷基。在一具體態樣中，R7a 係CF3 。在一具體態樣中，R7b 係選自鹵基、氰基或C1 -C4 烷基，該C1 -C4 烷基可未經取代或經一或多個鹵基取代。在一具體態樣中，R8a 及R8b 各自獨立地係H、鹵基、氰基或C1 -C4 烷基，該C1 -C4 烷基可未經取代或經一或多個鹵基取代。在一具體態樣中，R6c 係H。在一具體態樣中，R6a 係H。在一具體態樣中，R6a 係P(O)(OH)2 。在一具體態樣中，R5 係甲基或乙基。在另一具體態樣中，R5 係丙炔基。在一具體態樣中，p1 為0。在一具體態樣中，R7a 係Cl或F。在一具體態樣中，R7a 係H。在另一具體態樣中，當烷基經鹵素取代時，該鹵素係F。在另一具體態樣中，經取代烷基係三氟甲基。在一具體態樣中，R8a 、R8b 各自選自F、Cl、氰基、硝基、三氟甲基及甲基。且R8c 係選自F、Cl、氰基及硝基。在一具體態樣中，R8a 係H。在一具體態樣中，R8b 及R8c 係Cl。在另一實施例中，R8b 及R8c 係選自氰基及三氟甲基，且在具體實施例中，R8c 係氰基且R8b 係三氟甲基。
本發明之較佳化合物係選自：4-[2,5-二側氧基-4-(羥基甲基)-3-甲基-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[2,5-二側氧基-4-(1-羥基丙基)-3-甲基-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[2,5-二側氧基-4-(1-羥基乙基)-3-甲基-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[2,5-二側氧基-4-(4-氟苯基)-4-(羥基甲基)-3-甲基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[4-(4-氯苯基)-2,5-二側氧基-4-羥基甲基-3-甲基咪唑啶-1-基)-2-三氟甲基苄腈；4-[2,5-二側氧基-4-(4-氟苯基)-4-羥基甲基-3-(2-丙炔基)咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[4-(3-氯苯基)-2,5-二側氧基-4-羥基甲基-3-甲基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈；(S)-4-[2,5-二側氧基-4-(羥基甲基)-3-甲基-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈；(R)-4-[2,5-二側氧基-4-(羥基甲基)-3-甲基-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[2,5-二側氧基-3-乙基-4-(羥基甲基)-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-4-羥基甲基-3-甲基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[4-(3-氰基苯基)-2,5-二側氧基-4-羥基甲基-3-甲基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[2,5-二側氧基-4-羥基甲基-3-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈；1-(3,4-二氯苯基)-4-羥基甲基-3-甲基-4-苯基咪唑啶-2,5-二酮；4-[2,5-二側氧基-4-(羥基甲基)-3-(1-甲基乙基)-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[3-氰基甲基-2,5-二側氧基-4-(羥基甲基)-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[2,5-二側氧基-4-(羥基甲基)-4-苯基-3-(1-丙炔基)咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[2,5-二側氧基-4-羥基甲基-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[2,5-二側氧基-4-羥基甲基-3-甲基-4-(3-甲基苯基)咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[4-(2-氯苯基)-2,5-二側氧基-4-羥基甲基-3-甲基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈；磷酸二氫[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二側氧基-3-甲基-4-苯基咪唑啶-4-基]甲基酯；4-[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二側氧基-3-甲基-4-苯基咪唑啶-4-基]甲氧基-4-側氧基丁酸；及氯化(2S)-1-[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二側氧基-3-甲基-4-苯基咪唑啶-4-基]甲氧基-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-銨；4-[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二側氧基-3-甲基-4-苯基咪唑啶-4-基]甲氧基-4-側氧基丁酸；磷酸二氫(S)-(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-2,5-二側氧基-4-苯基咪唑啶-4-基)甲基酯；(S)-4-((1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-2,5-二側氧基-4-苯基咪唑啶-4-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸。
在一個實施例中，本發明化合物不是同位素變體。
在一個實施例中，就式I而言，該化合物係選自表1中所列舉之化合物。
在一個態樣中，本文所述實施例中之任一者之本發明化合物係以游離鹼形式存在。
在一個態樣中，本文所述實施例中之任一者之本發明化合物係醫藥上可接受之鹽。
在一個態樣中，本文所述實施例中之任一者之本發明化合物係溶合物。
在一個態樣中，本文所述實施例中之任一者之本發明化合物係醫藥上可接受之鹽的溶合物。
儘管上文中已大體上分別列舉了各實施例之指定基團，但本發明化合物包括如下化合物：其中上式以及本文所列其他各式中的若干或每個實施例選自一或多個針對每個變量分別指定之特定成員或基團。因此，本發明意欲在其範疇內包括該等實施例的所有組合。
本發明提供如上所定義之本發明化合物在預防或治療惡質病中的用途。
醫藥組合物
當用作藥物時，本發明化合物通常係以醫藥組合物形式來投與。該等組合物可以醫藥界習知之方式來製備且其包含至少一種活性化合物。一般而言，本發明化合物係以醫藥有效量投與。該化合物的實際投與量通常可由醫師根據包括下列之相關情況來決定：欲治療之病況、所選投與途徑、實際投與之化合物、個體患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度。
本發明之醫藥組合物可藉由包括經口、經直腸、經皮、經皮下、經關節內、經靜脈內、經肌內及經鼻內在內的多種途徑投與。端視既定遞送途徑而定，較佳將本發明化合物調配為可注射或口服組合物或調配為均用於經皮投與之油膏、洗液或貼劑。
用於經口投與之組合物可採取散裝液體溶液或懸浮液或鬆散粉末形式。然而，更通常地，該等組合物係以單位劑型提供以有利於精確給藥。術語「單位劑型」係指適宜作為單一劑量用於人類個體及其他哺乳動物之物理離散單位，各單位含有經計算可產生期望治療效果之預定量的活性材料以及適宜醫藥賦形劑、媒劑或載劑。典型單位劑型包括液體組合物之預裝填、預量測安瓿或唧筒或在固體組合物之情況下包括丸劑、錠劑、膠囊或諸如此類。在該等組合物中，活性化合物通常係次要組份(約0.1重量%至約50重量%或較佳為約1重量%至約40重量%)，且剩餘部分係有利於形成期望劑型之各種媒劑或載劑及加工助劑。
適於經口投與之液體形式可包括具有緩衝液、懸浮及分散劑、著色劑、矯味劑及諸如此類之適宜水性或非水性媒劑。固體形式可包括(例如)任一以下成份或具有相似性質之化合物：黏結劑，例如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，例如澱粉或乳糖；崩解劑，例如海藻酸、澱粉羥基乙酸鈉或玉米澱粉；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；滑動劑，例如膠質二氧化矽；甜味劑，例如蔗糖或糖精；或矯味劑，例如薄荷、水楊酸甲酯或橙味矯味劑。
可注射組合物通常係基於可注射無菌鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水或業內熟知之其他可注射載劑。如前文所述，該等組合物中之活性化合物通常係次要組份，通常佔約0.05重量%至10重量%，而剩餘部分係可注射載劑及諸如此類。
通常將經皮組合物調配為局部軟膏或乳膏，其含有通常介於約0.01重量%至約20重量%、較佳約0.1重量%至約20重量%、較佳約0.1重量%至約10重量%、且更佳約0.5重量%至約15重量%之量的活性成份。當調配為軟膏時，活性成份通常可與石蠟或水可混溶軟膏基質組合。或者，可用(例如)水包油乳膏基質將活性成份調配成乳膏。該等經皮調配物已為業內所熟知且通常包括額外成份以增強活性成份或調配物之穩定性或真皮滲透性。所有該等習知經皮調配物及成份均包括於本發明範疇內。
本發明之化合物亦可藉由經皮裝置投與。因此，經皮投與可使用儲層或多孔膜型貼劑或固體基質類貼劑來實現。
可經口投與、可注射或局部投與之組合物的上述組份僅是代表性的。其他材料以及加工技術及諸如此類闡述於Remington's Pharmaceutical Sciences(第17版，1985,Mack Publishing公司，Easton,Pennsylvania)之第8部分中，其係以引用方式併入本文中。
本發明化合物亦可以緩釋形式或自緩釋藥物遞送系統投與。代表性緩釋材料之說明可參見Remington's Pharmaceutical Sciences。
以下調配物實例闡釋可根據本發明製備之代表性醫藥組合物。然而，本發明並不限於以下醫藥組合物。
調配物1-錠劑
可將本發明化合物與乾燥明膠黏結劑以約1:2之重量比混合成乾燥粉末。可添加少量硬脂酸鎂作為潤滑劑。該混合物在壓錠機中形成240-270mg錠劑(80-90mg活性化合物/錠劑)。
調配物2-膠囊
可將本發明化合物與澱粉稀釋劑以約1:1之重量比混合成乾燥粉末。將該混合物填充成250mg膠囊(125mg活性化合物/膠囊)。
調配物3-液体
可將本發明化合物(125mg)與蔗糖(1.75g)及黃原膠(4mg)混合且可摻和所得混合物，使其經過10號U.S.網篩，且隨後與先前製得之微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉(11:89，50mg)存於水中之溶液混合。用水稀釋苯甲酸鈉(10mg)、矯味劑及著色劑且邊攪拌邊添加。隨後邊攪拌邊添加足夠水。隨後添加足夠水以產生5mL之總體積。
調配物4-錠劑
可將本發明化合物與乾燥明膠黏結劑以約1:2之重量比混合成乾燥粉末。添加少量硬脂酸鎂作為潤滑劑。在壓錠機中使該混合物形成450-900mg錠劑(150-300mg活性化合物)。
調配物5-注射劑
可將本發明化合物溶解或懸浮於緩衝無菌鹽水可注射水性介質中至約5mg/mL之濃度。
調配物6-局部調配物
可於約75℃下熔融硬脂醇(250g)及白礦脂(250g)且隨後可添加溶解於水(約370g)中之本發明化合物(50g)、對羥基苯甲酸甲酯(0.25g)、對羥基苯甲酸丙酯(0.15g)、月桂基硫酸鈉(10g)及丙二醇(120g)之混合物且攪拌所得混合物直至其凝結。
治療方法
本發明係關於調節雄激素受體活性之新穎咪唑啶化合物。該等化合物可用於治療及/或防止各種病症，下文中將進一步詳細論述。熟習此項技術者應瞭解，作為拮抗劑(完全或部分)或激動劑(完全或部分)之本發明化合物的活性表現為連續譜。因此，某些化合物明確地為激動劑或明確地為拮抗劑，而某些化合物呈現激動活性及拮抗活性。該等具有混合活性之化合物潛在地可用於治療各種病症。本文實例中提供如何將本發明化合物之相對活性識別及歸類為激動劑、拮抗劑或混合激動劑/拮抗劑的詳細內容。因此，顯然熟習此項技術之人員能使用其一般常識結合本文實例中所提供資訊來確定本發明之特定化合物是否是激動劑、拮抗劑或混合激動劑/拮抗劑，及該化合物之適宜用途。
本發明之化合物可顯示良好吸收性、良好半衰期、良好溶解性、良好生物利用率、低蛋白質結合親和力、較低的藥物-藥物相互作用、及良好代謝穩定性。在一個具體態樣中，本發明之化合物的藥理學性質呈現非預期之顯著改良，尤其是改良之生物利用率。當本發明化合物呈現該等改良中的任何一或多個時，可影響其在本文所述狀況中之用途。舉例而言，當本發明化合物呈現改良之生物利用率時，預期本發明化合物可以較低劑量投與，由此減少任何可能的不欲副作用之發生。類似地，上述其他性質之改良亦可賦予本發明化合物在潛在用途方面的優點。
本發明化合物可用作治療哺乳動物中病因涉及或歸因於循環雄激素量改變之病況的治療劑。因此，在一個態樣中，本發明提供本發明化合物用於醫學。
在一個實施例中，本發明提供本發明化合物用於防止及/或治療年齡相關疾病，包括(但不限於)肌肉減少症，由包括(但不限於)癌症及AIDS疾病誘發或由熱燒傷或長期不動誘發之惡質病及肌肉損失的病況；骨及關節疾病(例如骨質疏鬆症)，性欲下降及性功能障礙，或貧血。在此實施例之一個具體態樣中，本發明化合物係AR之激動劑或混合激動劑/拮抗劑。
在又一實施例中，本發明提供治療及/或防止年齡相關疾病的方法，該等年齡相關疾病包括(但不限於)肌肉減少症，由包括(但不限於)癌症及AIDS疾病誘發之惡質病及肌肉損失的病況，骨及關節疾病(例如骨質疏鬆症)，性欲下降及性功能障礙，或貧血，該方法包含對需要之個體投與治療有效量之本發明化合物或本發明之醫藥組合物。在此實施例之一個具體態樣中，本發明化合物係AR之激動劑或混合激動劑/拮抗劑，或醫藥組合物包含AR之激動劑或混合激動劑/拮抗劑。
在一個實施例中，本發明提供用於防止及/或治療雄激素依賴性腫瘤(例如，前列腺癌或增生)之本發明化合物。在此實施例之一具體態樣中，本發明化合物係AR之拮抗劑。
在又一實施例中，本發明提供用於治療及/或防止雄激素依賴性腫瘤(例如，前列腺癌或增生)之方法，該方法包含對需要其之個體投與治療有效量之本發明化合物或本發明之醫藥組合物。在此實施例之一具體態樣中，本發明化合物係AR之拮抗劑，或醫藥組合物包含AR之拮抗劑。
在一個態樣中，本發明提供具有上式I-VII中任一者之本發明化合物，其為雄激素受體拮抗劑且其中KSchild 值低於1μM，其用以防止或治療雄激素依賴性腫瘤，例如前列腺癌或增生。
在一個態樣中，本發明提供用於治療及/或防止雄激素依賴性腫瘤(例如，前列腺癌或增生)之方法，該方法包含對需要其之個體投與治療有效量之具有上式I-VII中任一者之本發明化合物，其中該本發明化合物係雄激素受體拮抗劑，其中KSchild 值低於1μM。
在一個態樣中，本發明提供具有上式I-VII中任一者之本發明化合物，其為雄激素受體激動劑或混合激動劑/拮抗劑且其中EC50 及KSchild 值二者均低於1μM，其用以防止或治療與年齡相關之疾病，包括(但不限於)肌肉減少症、由包括但不限於癌症及AIDS等疾病誘導之惡質病及肌肉損失的病況、及骨及關節疾病(例如骨質疏鬆症)、性欲下降及性功能障礙或貧血。
在一個態樣中，本發明提供治療及/或防止與年齡相關之疾病的方法，該等與年齡相關之疾病包括(但不限於)肌肉減少症、由包括但不限於癌症及AIDS等疾病誘導之惡質病及肌肉損失的病況、及骨及關節疾病(例如骨質疏鬆症)、性欲下降及性功能障礙或貧血，該方法包含對需要其之個體投與治療有效量之具有上式I-VII中任一者之本發明化合物，其中該本發明之化合物係雄激素受體激動劑或混合激動劑/拮抗劑，其中EC50 及KSchild 值二者均低於1μM。
通常選擇經皮給藥以提供類似於或低於使用注射給藥達成之血液濃度。
當用於防止肌肉減少症病況時，通常可根據建議及在醫師監督下、以上述劑量程度向具有發生該病況之危險的患者投與本發明化合物。具有發生特定病況之危險的患者通常包括老年人，其肌肉質量衰退會導致不能運動或較難以運動。
當用於防止骨質疏鬆症病況時，通常可根據建議及在醫師監督下、以上述劑量程度向具有發生該病況之危險的患者投與本發明化合物。具有發生特定病況之危險的患者通常包括老年人，其骨密度降低可造成骨折危險增大。
當用於防止由原發性疾病(例如但不限於癌症、HIV、穩定慢性阻塞性肺疾病(COPD)、充血性心力衰竭或晚期腎衰竭)造成之惡質病病況時，通常可根據建議及在醫師監督下、以上述劑量程度向患者投與本發明化合物。典型患者通常包括正接受治療之癌症、HIV或AIDS患者。
本發明化合物可作為唯一活性藥劑投與或其可與其他治療劑組合投與，該等其他治療劑包括表現相同或類似治療活性之其他化合物及已確定可安全有效進行該組合投與之其他化合物。在一特定實施例中，共投與兩種(或更多種)藥劑可治療原發性病況及其相關副作用。
在一個實施例中，本發明化合物係與另一治療劑共投與用於治療及/或防止肌肉減少症病況；特定藥劑包括(但不限於)睪固酮類、類胡蘿蔔素類、雄激素類、SARM及胰島素樣生長因子1。
在一個實施例中，本發明化合物係與另一治療方案一起投與用於治療及/或防止肌肉減少症病況；特定方案包括(但不限於)僅進行體育鍛煉或與肌酸酐單水合物或與飲食蛋白組合。
在一個實施例中，本發明化合物係與另一治療劑共投與用於治療及/或防止骨質疏鬆症；特定藥劑包括(但不限於)雙磷酸盐(阿倫膦酸鈉(sodium alendronate)、利塞磷酸鈉(sodium reisedronate)、伊班磷酸鈉(sodium ibendronate)或唑來膦酸(zoledronic acid))、特立帕肽(teriparatide)、硬脂酸鍶、激素替代物(雷洛昔芬(raloxifene))、鈣或維他命D補充物。
在一個實施例中，本發明化合物係與另一治療劑共投與用於治療及/或防止惡質病；特定藥劑包括(但不限於)食欲刺激藥/止吐藥(例如但不限於乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、四氫大麻酚)、ACE抑制劑、β阻斷劑、同化激素類藥(例如但不限於氧雄龍(oxandrolone)、諾龍(nandrolone)、多肽格那啉(ghrelin))。
在一個實施例中，本發明化合物係與另一治療劑共投與用於治療及/或防止HIV誘導之惡質病；特定藥劑包括(但不限於)核苷酸類似物逆轉錄酶抑制劑(NtARTI或NtRTI)(例如但不限於Tenofovir、Adefovir)、非核苷酸逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)(例如但不限於Efavirenz、Nevirapine、Delavirdine、Etravirine)、蛋白酶抑制劑(例如但不限於Saquinavir、Ritonavir、Indinavir、Nelfinavir、Amprenavir、Lopinavir、Atazanavir、Fosamprenavir、Tipranavir、Darunavir)、侵入抑制劑(例如但不限於Maraviroc、Enfuvirtide)或整合酶抑制劑(例如但不限於雷特格韋(raltegravir))。
在一個實施例中，本發明化合物係與另一治療劑共投與用於治療及/或防止充血性心力衰竭誘導之惡質病；特定藥劑包括(但不限於)口服髓拌利尿劑(呋塞米(furosemide)、托拉塞米(torsemide)或布美他尼(bumetamide))、β阻斷劑(比索洛爾(bisoprolol)、卡維地洛(carvedilol)及緩釋美托洛爾(metoprolol))、ACE抑制劑(卡托普利(Captopril)、佐芬普利(Zofenopril)、依那普利(Enalapril)、雷米普利(Ramipril)、喹那普利(Quinapril)、培哚普利(Perindopril)、賴諾普利(Lisinopril)、貝那普利(Benazepril)或福辛普利(Fosinopril))、血管緊張素II受體拮抗劑(坎地沙坦(Candesartan))或血管舒張藥。
在一個實施例中，本發明化合物係與另一治療劑共投與用於治療及/或防止晚期腎衰竭誘導之惡質病；特定藥劑包括(但不限於)ACE抑制劑(卡托普利、佐芬普利、依那普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、賴諾普利、貝那普利或福辛普利)、血管緊張素II受體拮抗劑(坎地沙坦)、維他命D3、或與磷酸鹽黏結劑結合之鈣。
熟習此項技術者應明瞭，共投與包括向患者遞送兩種或更多種治療劑之任何方式作為同一治療方案的一部分。儘管可以單一調配物形式同時投與兩種或更多種藥劑，但這種方式並非必須的。該等藥劑可以不同調配物形式在不同時間投與。
通用合成程序
概述
本發明化合物可自容易獲得之起始材料使用以下通用方法及程序來製備。應瞭解，其中給出典型或較佳製程條件(即，反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)，但除非另有說明，否則亦可使用其他製程條件。最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑變化，但該等條件可由熟習此項技術者通過常規最優化程序來確定。
此外，如熟習此項技術者所瞭解，可能需要習用保護基團來防止某些官能團發生不期望反應。用於特定官能團的適宜保護基團以及用於保護及去保護的適宜條件之選擇已為業內人士所習知。例如，T. W. Greene及P. G. M. Wuts之Protecting Groups in Organic Synthesis (第二版，Wiley,New York,1991)及其中所引用的參考文獻中闡述若干保護基團及其引入及去除。
下文詳細闡述關於製備上文所列舉之代表性化合物之方法。本發明化合物可由熟習有機合成技術者自習知或市售起始材料及反應物製備。
除非另有說明，否則所有反應物均係工業級且不經進一步純化以接受狀態使用。使用市售無水溶劑在惰性氛圍下實施反應。除非另有說明，否則在所有其他情形下均使用試劑級溶劑。在矽膠60(35-70μm)上實施管柱層析。使用預塗佈之矽膠F-254板(厚度為0.25mm)實施薄層層析。在Bruker DPX 400NMR光譜儀(400MHz)上記錄1 H NMR譜。1 H NMR譜之化學位移(δ)係相對於作為內標之四甲基矽烷(δ0.00)或適當殘餘溶劑峰(即，CHCl3 (δ7.27))以百萬份數(ppm)來報告。多重性以單峰(s)、二重峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、多重峰(m)及寬峰(br)給出。偶合常數(J)係以Hz給出。電噴射質譜(MS)係用Micromass平臺LCMS光譜儀獲得。所有LCMS分析所用之管柱：Chromolit1Performance RP-18 100mm×3mm(Merck AG)。所有方法均使用以下梯度。
溶劑A：MeCN；溶劑B：H2 O，兩種溶劑均含有0.1%甲酸。
梯度：100% B至0% B(自0至3.5min)；0% B(自3.5至4.5min)；0%至100% B(自4.5至4.6min)；100% B(自4.6至5min)。流速：2.5mL/min。
實驗部分中所用之縮寫的列表：
通用程序：
通用反應圖：
本發明化合物可根據以下程序製備：
方法A
實例1：4-[2,5-二側氧基-4-羥基甲基-3-甲基-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈(方法A)
步驟1：1-苯基-2-(2-丙烯氧基)乙酮
此化合物係自2-羥基-1-苯基乙酮根據由G.A. Molander及J.A. McKie關於1-羥基-2-丁酮，J. Org. Chem.(1995),60,872-882所用程序製備。
保護步驟(可選)：
1-羥基-2-丁酮可根據熟習此項技術者所熟知之常規程序藉由各種習知基團得以保護。舉例而言，2-(第三-丁基-二甲基-矽烷氧基)-1-苯基-乙酮係藉由在DMF中混合1-羥基-2-丁酮、tBDMSCl及咪唑定量地獲得(參見參考文獻10)。此中間體隨後可如以下步驟所述來使用。
步驟2：4-苯基-2-(丙烯氧基)咪唑啶-2,5-二酮
將0.775g 1-苯基-2-(2-丙烯氧基)乙酮、0.575g氰化鉀及1.6g碳酸銨在23mL 50/50乙醇/水混合物中加熱至55℃並保持3小時。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機溶液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，隨後經硫酸鈉乾燥並蒸發，獲得期望產物(乳黃色固體)。
TLC：Fr=0.42(庚烷/乙酸乙酯50/50)δ1 H NMR(CD3 OD):3.68(d,1H);4.13(m,3H);4.22(d,1H);4.92(s,2H);5.22(dd,1H);5.34(dd,1H);5.95(ddt,1H);7.45(m,3H);7.64(d,2H)LCMS：(Rt=5.79min):288+(MH,MeCN+)
步驟3：4-[2,5-二側氧基-4-苯基-4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈
向0.47g4-苯基-2-(丙烯氧基)咪唑啶-2,5-二酮 存於30mL二甲基乙醯胺中之溶液中添加0.28g氧化銅(I)及0.81g 4-溴-2-三氟甲基苄腈。將該混合物在160℃下加熱3小時。將該混合物在室溫下用50%氨水溶液稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並蒸發。藉由矽膠上層析、同時用70/30庚烷/乙酸乙酯洗脫純化粗產物以提供期望產物。TLC：Fr=0.30(庚烷/乙酸乙酯70/30)δ1 H NMR(CDCl3 ):3.86(d,1H);4.14(s1,2H);4.27(d,1H);5.28(d,1H);5.32(d,1H);5.89(ddt,1H);7.52(m,3H);7.70(m,2H);7.98(m,2H);8.14(m,1H)LCMS：(Rt=6.91min):414-(M-H-)
步驟4：4-[2,5-二側氧基-3-甲基-4-苯基-4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈
向0.86g 4-[2,5-二側氧基-4-苯基-4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-14基]-2-三氟甲基-苄腈及0.26mL碘甲烷存於30mL DMF中之溶液中添加430mg碳酸鉀。將該混合物在室溫下攪拌5小時，蒸發至乾燥，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鎂乾燥、過濾並蒸發。藉由矽膠上層析、同時用70/30庚烷/乙酸乙酯混合物洗脫純化粗產物以提供期望產物。TLC：Fr=0.37(庚烷/乙酸乙酯70/30)δ1 H NMR(CDCl3 ):3.07(s,3H);3.98(d,1H);4.14(br s,2H);4.44(d,1H);5.28(d,1H);5.32(d,1H);5.87(ddt,1H);7.39(m,2H);7.49(m,3H);7.92(d,1H);8.00(d,1H);8.13(m,1H)LCMS：(Rt=7.11min):471+(MH,MeCN+)
步驟5:4-[2,5-二側氧基-4-羥基甲基-3-甲基-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基-苄腈
向0.52g 4-[2,5-二側氧基-3-甲基-4-苯基-4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈存於40mL二氯甲烷中之溶液中添加存於10mL二氯甲烷中之2mL三氟硼烷-二甲基硫化物錯合物。將該混合物在室溫下攪拌3小時並倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中且用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鎂乾燥、過濾並蒸發。藉由矽膠上層析、同時用70/30庚烷/乙酸乙酯混合物洗脫純化粗產物以提供期望產物。Mp=160℃。TLC：Fr=0.33(庚烷/乙酸乙酯50/50)δ1 H NMR(CDCl3 ):3.09(s,3H);4.18(d,2H);4.73(d,1H);7.38(m,2H);7.50(m,3H);7.93(d,1H);8.02(d,1H);8.17(m,1H)LCMS：(Rt=6.53min):358-(M-CH2 OH-)
實例2及3：4-[2,5-二側氧基-4-(1-羥基丙基)-3-甲基-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-三氟7基-苄腈(方法B)
步驟1：2-甲基胺基-2-苯基乙酸甲酯
將6.63mL亞硫醯氯緩慢添加至1.5g 2-甲基胺基-2-苯基乙酸存於100mL甲醇中之溶液中。該混合物係均質的且在攪拌2小時後變得清澈。將該混合物在室溫下攪拌48h，隨後蒸發溶劑至乾燥。用碳酸氫鈉水溶液稀釋粗產物並用乙酸乙酯萃取。將有機相相繼用水及鹽水洗滌，且經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發以提供期望產物，其原樣用於下一步驟。TLC：Fr=0.56(二氯甲烷/甲醇90/10)δ1 H NMR(CDCl3 ):1.96-1.99(br s,1H);2.43(s,3H);3.73(s,3H);4.30(s,1H);7.31-7.42(m,5H)
步驟2：4-[2,5-二側氧基-3-甲基-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基-苄腈
向1.26g三光氣存於20mL無水甲苯中之溶液中緩慢添加1.18g 4-胺基-2-三氟甲基苄腈存於16mL無水二噁烷中之溶液。將該混合物回流1.5小時。在室溫下冷卻後，將該混合物蒸發至乾燥。向用50mL無水THF稀釋之此粗產物中添加存於10mL THF中之1.13g 2-甲基胺基-2-苯基乙酸甲酯。將該混合物在室溫下攪拌30min。添加1.96mL TEA，將混合物回流1.5小時並在室溫下攪拌16h，隨後蒸發至乾燥。將粗產物用碳酸氫鈉水溶液稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機相相繼用水及鹽水洗滌，且經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。將粗產物在乙酸乙酯中結晶，過濾並用乙醚沖洗，從而提供期望產物。TLC：Fr=0.67(二氯甲烷/乙醚90/10)δ1 H NMR(CDCl3 ):3.06(s,3H);5.06(s,1H);7.35-7.39(m,2H);7.48-7.56(m,3H);7.96(d,1H);8.03(dd,1H);8.18(d,1H)LCMS：(rt=2.91min，非極性方法)：不可電離
步驟3：4-[2,5-二側氧基-4-(1-羥基丙基)-3-甲基-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈
向冷卻至-78℃之200mg 4-[2,5-二側氧基-3-甲基-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈存於4mL無水THF中之溶液中緩慢添加0.64mL存於己烷中之20%雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰。此溶液變為深褐色。將該混合物在-78℃下攪拌10min。隨後緩慢添加121μL丙烷醛，此溶液變為深紅色。再添加121μL丙烷醛使混合物完全褪色。將該混合物在-78℃下攪拌30min且在-78℃下用氯化銨水溶液終止反應。在室溫下對該混合物進行升溫並用乙酸乙酯萃取水相。將有機相相繼用水及鹽水洗滌，且經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。藉由矽膠上層析、同時用1/1至0/1庚烷/二氯甲烷混合物、隨後99/1至95/5二氯甲烷/乙醚混合物洗脫純化粗產物，獲得兩個非對映異構體：同分異構體A及同分異構體B。
同分異構體A之分析數據：TLC：Fr=0.45(二氯甲烷/乙醚9/1)δ1 H NMR(CDCl3 ):1.19(t,3H);1.48-1.63(m,1H);1.65-1.78(m,1H);3.26(s,3H);4.70-4.77(m,1H);7.46-7.62(m,5H);7.93(d,1H);7.99(d,1H);8.13(s,1H)LCMS：(Rt=3.47min):358-(M-CH3 CH2 CHOH)-
同分異構體B之分析數據：TLC：Fr=0.36(二氯甲烷/乙醚9/1)δ1 H NMR(CDCl3 ):1.18(t,3H);1.42-1.55(m,1H);1.72-1.84(m,1H);3.08(s,3H);4.63-4.70(m,1H);7.39-7.55(m,5H);7.95(d,1H);8.02(d,1H);8.15(s,1H)LCMs：(Rt=3.46min):358-(M-CH3 CH2 CHOH)-
實例4及5：4-[2,5-二側氧基-4-(1-羥基乙基)-3-甲基-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基-苄腈
藉由使用與針對實例2及4所用相同之方案自4-[2,5-二側氧基-3-甲基-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈開始、藉由使用乙醛代替丙醛獲得4-[2,5-二側氧基-4-(1-羥基乙基)-3-甲基-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈。藉由矽膠上層析、同時用1/1至0/1庚烷/二氯甲烷混合物、隨後99/1至95/5二氯甲烷/乙醚混合物洗脫純化粗產物，獲得兩個非對映異構體：同分異構體C及同分異構體D。
同分異構體C之分析數據：TLC：Fr=0.32(二氯甲烷/乙醚/NH4 OH 90/10/0.1)δ1 H-NMR(CDCl3 ):1.42(d,3H);3.26(s,3H);5.03-5.61(m,1H);7.47-7.60(m,5H);7.93(d,1H);7.99(d,1H);8.12(s,1H)LCMS：(Rt=3.35min):358-(M-CH3 CHOH)-
同分異構體D之分析數據：TLC：Fr=0.26(二氯甲烷/乙醚/NH4 OH 90/10/0.1)δ1 H-NMR(CDCl3 ):1.44(d,3H);3.10(s,3H);4.98-5.06(m,1H);7.42-7.56(m,5H);7.95(d,1H);8.02(d,1H);8.16(s,1H)LCMS：(Rt=3.34min):358-(M-CH3 CHOH)-
實例6：　4-[4-(2,5-二側氧基-4-氟苯基)-4-羥基甲基-3-甲基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈(方法A)
步驟1：1-(4-氟苯基)-2-羥基乙酮
在150℃、11巴下，將存於15mL乙醇/水中之2g 2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮及6當量甲酸鈉在微波下輻照5min。在過濾並蒸發乙醇後，添加水。藉由過濾分離期望產物。δ1 H NMR(DMSO D6 ):4.78(s,2H);5.12(m,1H);7.35(m,2H);8.00(m,2H)。LCMS：(Rt=2.51min)：未電離
步驟2：1-(4-氟苯基)-2-(2-丙烯氧基)乙酮
在氬氣氛下將步驟1中所獲得之2.4g 1-(4-氟苯基)-2-羥基乙酮、10mL烯丙基溴及9.4g CaSO4 混合在一起。經1.5h逐份添加6.2g Ag2 O。將此混合物在室溫下攪拌3h，用乙醚稀釋，過濾並蒸發溶劑。藉由矽膠上層析、同時用90/10庚烷/乙酸乙酯洗脫純化粗產物。δ1 H NMR(DMSO D6 ):4.05(m,2H);4.82(s,2H);5.17(dd,1H);5.28(dd,1H);5.92(ddt,1H);7.37(m,2H);8.00(m,2H)LCMS：(Rt=2.69min)：未電離
步驟3：4-(4-氟苯基)-4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-2,5-二酮
將步驟2中所獲得之1.8g 1-(4-氟苯基)-2-(2-丙烯氧基)乙酮、1.21g氰化鉀及4.69g碳酸銨在50mL 50/50乙醇/水混合物中加熱至55℃並保持2小時。在55℃下加熱混合物，同時分別在1小時、4小時及15小時後添加3次4.69g碳酸鍍。隨後用水稀釋反應混合物並用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥並蒸發有機溶液，從而提供期望產物。δ1 H NMR(DMSO D6 ):3.50(d,1H);3.95(d,1H);4.03(d,2H);5.15(dd,1H);5.25(dd,1H,(dd,1H);5.85(ddt,1H);7.25(m,2H);7.58(m,2H);8.65(s,1H);10.80(s,1H)。LCMS：(Rt=2.43min)：未電離。
步驟4：4-[2,5-二側氧基-4-(4-氟苯基)-4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈
將0.33g氧化銅(I)及0.95g 4-溴-2-三氟甲基苄腈添加至步驟3中所獲得之1g 4-(4-氟苯基)-4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-2,5-二酮存於3mL DMAC中之溶液中。將該混合物在160℃下加熱3小時。冷卻後，用50%氨水溶液稀釋混合物並用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並蒸發。藉由矽膠上層析、同時用2/1庚烷/乙酸乙酯洗脫純化粗產物。δ1 H NMR(DMSO D6 ):3.62(d,1H);4.07(m,2H);4.15(d,1H);5.15(d,1H);5.22(d,1H);5.85(ddt,1H);7.30(m,2H);7.70(m,2H);8.00(d,1H);8.10(s,1H),8.33(d,1H)。LCMS：(Rt=3.30min):432-(M-H-)
步驟5：4-[2,5-二側氧基-4-(4-氟苯基)-3-甲基-4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈
將325mg碳酸鉀及0.25mL碘甲烷添加至步驟4中所獲得之0.85g 4-[2,5-二側氧基-4-(4-氟苯基)-4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈溶解於3mL DMF中之溶液中。在氬氣氛下將該混合物在室溫下攪拌4小時，蒸發至乾燥，用水及鹽水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，從而提供期望產物。δ1 H NMR(DMSO D6 ):2.85(s,3H);4.17(m,2H);4.20(d,1H);4.40(d,1H);5.15(d,1H);5.21(d,1H);5.87(ddt,1H);7.30(m,2H);7.55(m,2H);8.00(d,1H);8.12(s,1H),8.33(d,1H)。LCMS：(Rt=3.43min)：未電離
步驟6：4-[2,5-二側氧基-4-(4-氟苯基)-4-羥基甲基-3-甲基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈
在氬氣氛下將步驟5中獲得之4-[2,5-二側氧基-4-(4-氟苯基)-3-甲基-4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈粗混合物溶於5mL DCM中。添加0.9mL三氟硼烷-二甲基硫化物錯合物。將該混合物在室溫下攪拌7小時。緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用DCM萃取產物並將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。藉由矽膠上層析、同時用4/1DCM/乙酸乙酯洗脫純化粗產物。δ1 H NMR(DMSO D6 ):2.87(s,3H);4.08(m,1H);4.40(m,1H);5.80(m,1H);7.30(m,2H);7.52(m,2H);8.05(d,1H);8.19(s,1H),8.32(d,1H)。LCMS：(Rt=2.97min):376-(M-CH2 OH-)
實例7：4-[4-(4-氯苯基)-2,5-二側氧基-4-羥基甲基-3-甲基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈(方法A)
步驟1：1-(4-氯苯基)-2-羥基乙酮
使用實例6之步驟1的方案，使2g 2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮反應，獲得期望產物。δ1 H NMR(DMSO D6 ):4.78(s,2H);5.15(m,1H);7.60(d,2H);7.94(d,2H)。LCMS：(Rt=2.55min)：未電離
步驟2：1-(4-氯苯基)-2-(2-丙烯氧基)乙酮
使用實例6之步驟2的方案，使2.64g 2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮反應，獲得期望產物。δ1 H NMR(DMSO D6 ):4.08(m,2H);4.84(s,2H);5.18(dd,1H);5.29(dd,1H);5.92(ddt,1H);7.61(d,2H);7.92(d,2H)
步驟3：4-(4-氯苯基)-4-(2-丙烯氧基)咪唑啶-2,5-二酮
使用實例6之步驟3的方案，使2.5g 1-(4-氯苯基)-2-(2-丙烯氧基)乙酮反應，獲得期望產物。δ1 H NMR(DMSO D6 ):3.50(d,1H);3.93(d,1H);4.03(d,2H);5.15(dd,1H);5.25(dd,1H,(dd,1H);5.84(ddt,1H);7.47(m,2H);7.55(m,2H);8.67(s,1H);10.82(s,1H).LCMS：(Rt=3.06min)：未電離。
步驟4：4-[4-(4-氯苯基)-2,5-二側氧基-4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈
使用實例6之步驟4的方案，使1.4g 4-(4-氯苯基)-4-(2-丙烯氧基)咪唑啶-2,5-二酮反應，獲得期望產物。δ1 H NMR(DMSO D6 ):3.71(d,1H);4.05(m,2H);4.15(d,1H);5.13(d,1H);5.21(d,1H);5.85(ddt,1H);7.53(d,2H);7.68(d,2H);7.98(d,1H);8.10(s,1H);8.31(d,1H)。LCMS：(Rt=3.41min):(448/450)-(M-H-)
步驟5：4-[4-(4-氯苯基)-2,5-二側氧基-3-甲基-4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈
使用實例6之步驟5的方案，使0.50g 4-[4-(4-氯苯基)-2,5-二側氧基-4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈反應，獲得期望產物。δ1 H NMR(DMSO D6 ):2.87(s,3H);4.10(m,2H);4.18(d,1H);4.40(d,1H);5.15(d,1H);5.21(d,1H);5.88(ddt,1H);7.54(m,4H);8.00(d,1H);8.12(s,1H);8.33(d,1H)。LCMS：(Rt=3.57min)：未電離
步驟6：4-[4-(4-氯苯基)-2,5-二側氧基-4-羥基甲基-3-甲基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈
使用實例6之步驟6的方案，使0.6g 4-[4-(4-氯苯基)-2,5-二側氧基-3-甲基-4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈反應，獲得期望產物。δ1 H NMR(DMSO D6 ):2.87(s,3H);4.07(m,1H);4.40(m,1H);5.82(m,1H);7.51(m,4H);8.03(d,1H);8.19(s,1H);8.32(d,1H)。LCMS：(Rt=3.13min):(392/394)-(M-CH2 OH-)
實例8：4-[4-(4-氟苯基)-2,5-二側氧基-4-羥基甲基-3-(2-丙炔基)咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈
步驟1：4-[2,5-二側氧基-4-(4-氟苯基)-4-[(2-丙烯氧基)甲基]-3-(2-丙炔基)咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈。
向0.42g 4-[2,5-二側氧基-4-(4-氟苯基)-4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈存於3mL DMF中之溶液中添加160mg碳酸鉀及0.2mL炔丙基溴(存於甲苯中之80%溶液)。在氬氣氛下將該混合物在室溫下攪拌4小時。隨後添加0.04mL炔丙基溴(存於甲苯中之80%溶液)並將該混合物在室溫下攪拌1小時，蒸發至乾燥，用水及鹽水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並蒸發。
藉由矽膠上層析、同時用4/1庚烷/乙酸乙酯洗脫純化粗產物。δ1 H NMR(DMSO D6 ):3.17(s,1H);4.05-4.12(m,2H);4.25-4.40(m,4H);5.12(d,1H);5.22(d,1H)55.88(ddt,1H);7.30(m,2H);7.60(m,2H);8.00(d,1H);8.12(s,1H);8.33(d,1H)。LCMS：(Rt=3.46min)：未電離
步驟2：4-[4-(4-氟苯基)-2,5-二側氧基-4-羥基甲基-3-(2-丙炔基)咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈
在氬氣氛下將步驟1中獲得之0.45g 4-[2,5-二側氧基-4-(4-氟苯基)-4-[(2-丙烯氧基)甲基]-3-(2-丙炔基)咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈溶解於5mL DCM中。添加0.2mL三氟硼烷-二甲基硫化物錯合物。將該混合物在室溫下攪拌18小時。緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液。用DCM萃取產物並將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。藉由矽膠上層析、同時用6/1 DCM/乙酸乙酯洗脫純化粗產物。δ1 H NMR(DMSOD6 ):3.10(m,3H);4.10-4.40(m,4H);5.80(m,1H);7.28(m,2H);7.60(m,2H);8.05(d,1H);8.20(s,1H);8.35(d,1H)。LCMS：(Rt=3.07min):400-(M-CH2 OH-)
實例9：4-[4-(3-氯苯基)-2,5-二側氧基-4-羥基甲基-3-甲基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基-苄腈(方法A)
步驟1：1-(3-氯苯基)-2-羥基乙酮
使用實例6之步驟1的方案，使2g 2-溴-1-(3-氯苯基)乙酮反應，獲得期望產物。δ1 H NMR(DMSO D6 ):4.80(s,2H);5.20(m,1H);7.58(t,1H);7.72(d,1H);7.88(d,1H);7.95(s,1H)。LCMS：(Rt=2.30min)：未電離
步驟2：1-(3-氯苯基)-2-(2-丙烯氧基)乙酮
使用實例6之步驟2的方案，使2.5g 1-(3-氯苯基)-2-羥基乙酮反應，獲得期望產物。δ1 H NMR(DMSO D6 ):4.07(m,2H);4.88(s,2H);5.18(dd,1H);5.30(dd,1H);5.92(ddt,1H);7.58(t,1H);7.72(d,1H);7.88(d,1H);7.92(s,1H)。
步驟3：4-(3-氯苯基)-4-(2-丙烯氧基)咪唑啶-2,5-二酮
使用實例6之步驟 3的方案，使1.5g 1-(3-氯苯基)-2-(2-丙烯氧基)乙酮反應，獲得期望產物。δ1 H NMR(DMSO D6 ):3.52(d,1H);3.95(d,1H);4.02(d,2H);5.16(dd,1H);5.25(dd,1H);5.85(ddt,1H);7.44(m,2H);7.52(m,1H);7.59(s,1H);8.70(s,1H);10.83(s,1H)。LCMS：(Rt=2.57min)：未電離
步驟4：4-[4-(3-氯苯基)-2,5-二側氧基-4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈
使用實例6之步驟4的方案，使1.0g 4-(3-氯苯基)-4-(2-丙烯氧基)咪唑啶-2,5-二酮反應，獲得期望產物。δ1 H NMR(DMSO D6 ):3.72(d,1H);4.05(m,2H);4.18(d,1H);5.13(d,1H);5.21(d,1H);5.85(ddt,1H);7.50(m,2H);7.62(m,1H);7.70(s,1H);7.98(d,1H);8.10(s,1H);8.32(d,1H);9.12(s,1H)。LCMS：(Rt=3.41min):(448/450)-(M-H-)
步驟5：4-[4-(3-氯苯基)-2,5-二側氧基-3-甲基-4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈
使用實例6之步驟5的方案，使0.66g 4-[4-(3-氯苯基)-2,5-二側氧基-4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈反應，獲得期望產物。δ1 H NMR(DMSO D6 ):2.88(s,3H);4.10(m,2H);4.20(d,1H);4.42(d,1H);5.16(d,1H);5.22(d,1H);5.89(ddt,1H);7.50(m,1H);7.52(m,2H);7.60(s,1H);8.00(d,1H);8.15(s,1H),8.33(d,1H)。LCMS：(rt=3.57min，非極性方法)：未電離
步驟6：4-[4-(3-氯苯基)-2,5-二側氧基-4-羥基甲基-3-甲基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈
使用實例6之步驟6的方案，使0.60g 4-[4-(3-氯苯基)-2,5-二側氧基-3-甲基-4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈反應，獲得期望產物。δ1 H NMR(MeOD):3.08(s,3H);δ4.20(m,1H);4.61(m,1H);7.45(m,1H);7.52(m,2H);8.14(m,2H);8.25(s,1H)。LCMS：(Rt=3.10min):(392/394)-(M-CH2 OH-)
實例10及11：(S)-4-[2,5-二側氧基-4-羥基甲基-3-甲基-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈及(R)-4-[2,5-二側氧基-4-羥基甲基-3-甲基-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈
藉由在Chiralcel OD(LC50 Prochrom管柱)上層析、同時用75/25庚烷/異丙醇混合物洗脫實例1中獲得之1.5g外消旋混合物樣品分離4-[2,5-二側氧基-4-羥基甲基-3-甲基-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈之兩個對映異構體。
首先出洗脫(S )對映異構體。藉由蒸發溶劑獲得期望化合物。[α]D =-40.8°(c=1%,EtOH)。HPLC：Chiralcel OD，管柱250×4.6mm，庚烷/異丙醇75/25，流速1mL/min，Rt:9.01min。
第二洗脫出(R )對映異構體。在相同條件下進一步純化、之後蒸發溶劑，從而提供期望化合物。[α]D =+41.1°(c=1%,EtOH)。HPLC：Chiralcel OD，管柱250×4.6mm，庚烷/異丙醇75/25，流速1mL/min，Rt:13.24min。
替代途徑：
可依照與反應圖3中所繪示實例1所述相同途徑，對「n-1中間體」實施純化，在使用chiralpakAD管柱(250×4.6mm)(其在40℃及100巴下使用超臨界CO2 /MeCN/iPrOH(90/5/5))去保護、之後根據已知程序去除保護基團後，獲得實例10及11之化合物(參見參考文獻10)。
實例12：4-[2,5-二側氧基-3-乙基-4-羥基甲基-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈(方法A)
步驟1：4-[2,5-二側氧基-3-乙基-4-苯基-4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈
對0.23g 4-[2,5-二側氧基-4-苯基-4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈與0.18mL碘乙烷施用實例1之步驟1的程序，從而提供期望化合物。LCMS：(Rt=3.20min)：444+(MH+)
步驟2：4-[2,5-二側氧基-3-乙基-4-羥基甲基-4-苯基咪唑 啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈
用0.2mL三氟硼烷-二甲基硫化物錯合物處理0.2g 4-[2,5-二側氧基-3-乙基-4-苯基-4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈，如實例3之步驟2所述，從而提供期望化合物。TLC：Fr=0.35(庚烷/乙酸乙酯20/10)δ1 H NMR(DMSOD6 ):1.05(t,3H);3.32(q,2H);4.22 and 4.40(2m,2H);5.62(t,1H);7.4-7.5(m,5H);8.08(d,1H);8.20(s,1H);8.33(d,1H)。LCMS：(Rt=3.81min):372-(M-CH2 OH-)
實例13　4-[4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-4-羥基甲基-3-甲基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基-苄腈(方法A)
步驟1：4-(2-羥基乙醯基)苄腈
在微波輻照下處理1g 4-(2-溴乙醯基)苄腈存於乙腈(5mL)及水(10mL)中之溶液(125℃，50min)。實施相同實驗5次。收集所有小瓶，用乙醚萃取，經硫酸鎂乾燥並在真空下濃縮，獲得期望化合物。TLC：Fr=0.15(乙酸乙酯/環己烷30/70)δ1 H NMR(CDCl3 ):4.94(s,2H);7.85-7.87(dd,2H);8.05-8.07(dd,2H)LCMS：(Rt=2.40min)：不可電離
步驟2：4-[2-(2-丙烯氧基)乙醯基]苄腈
向2.7g 4-(2-羥基乙醯基)苄腈存於烯丙基溴(15mL)中之溶液中添加10.2g硫酸鈣及6.7g氧化銀。在氬下及黑暗中攪拌混合物2小時。將該混合物用AcOEt稀釋，用矽藻土過濾，濃縮並在矽膠(乙酸乙酯/環己烷：0/100至50/50)上純化，獲得期望化合物。TLC：Fr=0.38(乙酸乙酯/環己烷40/60)δ1 H NMR(CDCl3 ):4.01(d,2H);4.57(s,2H);5.13(d,1H);5.22(s,1H);5.73-5.86(m,1H);7.64(d,2H);7.91(d,2H)LCMS：(Rt=3.05min)：不可電離
步驟3：4-[2,5-二側氧基-4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-4-基]苄腈
向500mg 4-[2-(2-丙烯氧基)乙醯基]苄腈存於EtOH(5mL)及水(5mL)中之溶液中添加324mg氰化鉀及1.67g碳酸銨。 將混合物在55℃下回流過夜。將混合物用乙酸乙酯萃取，經硫酸鎂乾燥並在真空下濃縮，獲得期望化合物。TLC：Fr=0.16(乙酸乙酯/環己烷30/70)δ1 H NMR(CD3 OD):3.45(d,1H);3.86(m,3H);4.95(d,1H);5.06(dd,1H);5.60-5.73(m,1H);7.58(s,4H)LCMS：(Rt=2.77min):270-(M-H)-
步驟4：4-[4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈
向675mg 4-[2,5-二側氧基-4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-4-基]苄腈及622mg 4-溴-2-三氟甲基苄腈存於DMAC(2.5mL)中之溶液中添加214mg氧化銅(I)。將混合物在130℃下回流過夜。將該混合物濃縮,吸收至DCM中,用10%氨水溶液及鹽水洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥，在真空下濃縮並在矽膠(乙酸乙酯/環己烷：0/100至50/50)上純化，獲得期望化合物。TLC：Fr=0.48(乙酸乙酯/環己烷50/50)δ1 H NMR(CDCl3 ):3.85(d,1H);4.09-4.19(m,3H);5.25-5.31(m,2H);5.80-5.87(m,1H);6.07(s,1H);7.79-7.84(s,4H);7.95(s,2H);8.07(s,1H)LCMS：(Rt=3.29min)：439-(M-H)-
步驟5：4-[4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-3-甲基-4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈
向步驟4中獲得之459mg 4-[4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈存於DMF(1.5mL)中的溶液中添加173mg碳酸鉀及130μL甲基碘化物。將該混合物在室溫下攪拌3小時，蒸發，用鹽水洗滌，用乙酸乙酯萃取，經硫酸鎂乾燥並濃縮，獲得期望化合物。TLC：Fr=0.54(乙酸乙酯/環己烷50/50)δ1 H NMR(CDCl3 ):3.09(s,3H);3.95(d,1H);4.14(m,2H);4.39(d,1H);5.28-5.34(m,2H);5.84-5.91(m,1H);7.57(d,2H);7.80(d,2H),7.95(s,2H),8.10(s,1H)LCMS：(Rt=3.81min)：不可電離
步驟6：4-[4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-4-羥基甲基-3-甲基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈
向步驟5中獲得之433mg 4-[4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-3-甲基-4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈存於DCM(5mL)中之溶液中添加600μL三氟化硼-二甲基硫化物錯合物。將該混合物在室溫下攪拌8小時，用DCM稀釋，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，濃縮並在矽膠(乙酸乙酯/環己烷：0/100至50/50)上純化，獲得期望化合物。TLC：Fr=0.10(乙酸乙酯/環己烷30/70)δ1 H NMR(CDCl3 ):3.14(s,3H);4.16(d,1H);4.73(d,1H);7.57(d,2H);7.82(d,2H),7.93-8.00(m,2H),8.13(s,1H)LCMS：(Rt=3.05min):383-(M-CH2 OH)-
實例14：4-[4-(3-氰基苯基)-2,5-二側氧基-4-羥基甲基-3-甲基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基-苄腈(方法A)
步驟1：3-(2-羥基乙醯基)苄腈
在微波輻照下處理776mg 3-(2-溴乙醯基)苄腈存於乙腈(5mL)及水(10mL)中之溶液(125℃，50min)。再次用976mg實行相同實驗。收集所有小瓶，用乙醚萃取，經硫酸鎂乾燥並在真空下濃縮，獲得期望化合物。TLC：Fr=0.38(乙酸乙酯/環己烷30/70)δ1 H NMR(CDCl3 ):4.94(s,2H);7.71(t,1H);7.95(d,1H);8.18(d,1H);8.25(s,1H)
步驟2：3-[(2-(2-丙烯氧基)乙醯基]苄腈
向1.08g 3-(2-羥基乙醯基)苄腈存於烯丙基溴(8mL)中之溶液中添加4g硫酸鈣及2.6g氧化銀。在氬及黑暗中攪拌混合物過夜。將該混合物用乙酸乙酯稀釋，用矽藻土過濾，濃縮並在矽膠(乙酸乙酯/環己烷0/100至30/70)上純化，獲得期望化合物。TLC：Fr=0.64(乙酸乙酯/環己烷30/70)δ1 H NMR(CDCl3 ):4.18(d,2H);4.73(s,2H);5.31(d,1H);5.37(d,1H);5.92-6.02(m,1H);7.66(t,1H);7.90(d,1H);8.22(d,1H);8.29(s,1H)LCMS：(Rt=3.04min)：不可電離
步驟3：3-[2,5-二側氧基-4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-4-基]苄腈 向450mg 3-[(2-(2-丙烯氧基)乙醯基]苄腈存於EtOH(5mL)及水(5mL)中之溶液中添加291mg氰化鉀及碳酸銨。將該混合物在55℃下回流一夜。將混合物用乙酸乙酯萃取，經硫酸鎂乾燥並在真空下濃縮，獲得期望化合物。TLC：Fr=0.1(乙酸乙酯/環己烷30/70)δ1 H NMR(CD3 OD):3.70(d,1H);4.10-4.14(m,3H);5.23(d,1H);5.33(d,1H);5.89-5.98(m,1H);7.67(t,1H);7.80(d,2H);7.98-8.02(m,1H)
步驟4：4-[4-(3-氰基苯基)-2,5-二側氧基-4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈 向579mg 3-[2,5-二側氧基-4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-4-基]苄腈及534mg 4-溴-2-(三氟甲基)苄腈存於DMAC(2.5mL)中之溶液中添加183mg氧化銅。將該混合物在130℃下回流過夜。濃縮混合物，吸收至DCM中，用10%氨水溶液及鹽水之溶液洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥，在真空下濃縮並在矽膠(乙酸乙酯/環己烷0/100至50/50)上純化，獲得期望化合物。TLC：Fr=0.3(乙酸乙酯/環己烷50/50)δ1 H NMR(CDCl3 ):3.85(d,1H);4.07-4.21(m,3H);5.26-5.38(m,2H);5.80-5.89(m,1H);6.24(s,1H);7.59-7.70(m,1H);7.80(d,1H);7.94-8.19(m,5H)LCMS：(Rt=3.26min):439-(M-H)-
步驟5：4-[4-(3-氰基苯基)-2,5-二側氧基-3-甲基-4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈 向358mg 4-[4-(3-氰基苯基)-2,5-二側氧基-4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈存於DMF(1.5mL)中之溶液中添加135mg碳酸鉀及101μL甲基碘化物。將在夜晚該混合物於室溫下攪拌，蒸發，用鹽水洗滌，用乙酸乙酯萃取，經硫酸鎂乾燥並濃縮，獲得期望化合物。TLC：Fr=0.58(乙酸乙酯/環己烷50/50)δ1 H NMR(CDCl3 ):3.09(s,3H);3.95(d,1H);4.14(m,2H);4.38(d,1H);5.29-5.34(m,2H);5.84-5.91(m,1H);7.63-7.79(m,4H);7.96(s,2H);8.11(S,1H)LCMS：(Rt=3.81min)：不可電離
步驟6:4-[4-(3-氰基苯基)-2,5-二側氧基-4-羥基甲基-3-甲基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基-苄腈 將328μL三氟硼烷-二甲基硫化物錯合物添加至354mg4-[4-(3-氰基苯基)-2,5-二側氧基-3-甲基-4-[(2-丙烯氧基)甲 基]咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈 存於DCM(5mL)中之溶液中。將該混合物在室溫下攪拌6小時，用DCM稀釋，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，濃縮並在矽膠(乙酸乙酯/環己烷0/100至50/50)上純化，獲得期望化合物。TLC：Fr=0.30(乙酸乙酯/環己烷50/50)δ1 H NMR(CDCl3 ):3.14(s,3H);4.17(m,1H);4.71(d,1H);7.65-7.79(m,4H);7.94-8.02(m,2H);8.14(s,1H)LCMS：(Rt=3.04min):383-(M-CH2 OH)-
實例15　4-[2,5-二側氧基-4-羥基甲基-3-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基-苄腈(方法A)
步驟1：1-(3-三氟甲基苯基)-2-羥基乙酮 在微波輻照下處理2-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙酮(1g)存於乙腈(2.5mL)及水(10mL)中之溶液(125℃，50min)。重複相同實驗5次。收集所有小瓶，用DCM萃取，經硫酸鎂乾燥並在真空下濃縮，獲得期望化合物。δ1 H NMR(CDCl3 ):4.96(s,2H);7.70(m,1H);7.93(d,1H);8.14(d,1H),8.22(s,1H)
步驟2：2-[(2-丙烯氧基)甲基]-1-(3-三氟甲基苯基)乙酮 向1-(3-三氟甲基苯基)-2-羥基乙酮(3.66g)存於烯丙基溴(20mL)中之溶液中添加硫酸鈣(10.9g)及氧化銀(7.1g)。在2小時期間在氬及黑暗中攪拌混合物。將該混合物用乙酸乙酯稀釋，用矽藻土過濾，濃縮並在矽膠(乙酸乙酯/環己烷0/100至15/85)上純化，獲得期望化合物。TLC：Fr=0.79(乙酸乙酯/環己烷50/50)δ1 H NMR(CDCl3 ):4.20(m,2H);4.78(s,2H);5.30(d,1H);5.38(d,1H);5.94-6.02(m,1H);7.66(t,1H);7.88(d,1H);8.18(d,1H),8.25(s,1H)LCMS：(Rt=3.53min)：不可電離
步驟3：4-[(2-丙烯氧基)甲基]-4-(3-(三氟甲基苯基)咪唑啶-2,5-二酮 向2-[(2-丙烯氧基)甲基]-1-(3-三氟甲基苯基)乙酮(1.17g)存於EtOH(5mL)及水(5mL)中之溶液中添加氰化鉀(624mg)及碳酸銨(3.2g)。將該混合物在55℃下回流過夜。將該混合物用乙酸乙酯萃取，經硫酸鎂乾燥並在真空下濃縮，獲得期望化合物。TLC：Fr=0.45(乙酸乙酯/環己烷50/50)δ1 H NMR(CDCl3 ):3.80(d,1H);4.00-4.10(m,3H);5.20-5.27(m,2H);5.77-5.87(m,1H);6.77(S,1H);7.57(t,1H);7.67(d,1H);7.77-7.88(m,2H),8.59(s,1H)LCMS：(Rt=3.19min):313-(M-H)-
步驟4：4-[2,5-二側氧基-4-[(2-丙烯氧基)甲基]-4-(3-三氟甲基苯基)-咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈 向4-[(2-丙烯氧基)甲基]-4-(3-三氟甲基苯基)咪唑啶-2,5-二酮(1.45g)及4-溴-2-(三氟甲基)苄腈(1.15g)存於DMAC(7mL)中之溶液中添加氧化銅(528mg)。將該混合物在130℃下回流過夜。濃縮該混合物，吸收至乙酸乙酯中，用10%氨水溶液及鹽水洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥，在真空下濃縮並在矽膠(乙酸乙酯/環己烷0/100至50/50)上純化，獲得期望化合物。TLC：Fr=0.69(乙酸乙酯/環己烷50/50)δ1 H NMR(CDCl3 ):3.84(d,1H);4.10(m,2H);4.20(d,1H);5.25-5.30(m,2H);5.80-5.89(m,1H);6.57(s,1H);7.62-7.66(t,1H);7.74(d,1H);7.91-7.96(m,4H),8.09(s,1H)LCMS：(Rt=3.55min):482-(M-H)-
步驟5：4-[2,5-二側氧基-3-甲基-4-[(2-丙烯氧基)甲基]-4-(3-三氟甲基苯基)咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈 向814mg 4-[2,5-二側氧基-4-[(2-丙烯氧基)甲基]-4-(3-三氟甲基苯基)咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈存於DMF(1.5mL)中之溶液中添加碳酸鉀(279mg)及甲基碘化物(420μL)。將該混合物在室溫下攪拌5小時，蒸發，用鹽水洗滌，用乙酸乙酯萃取，經硫酸鎂乾燥並濃縮，獲得期望化合物。TLC：Fr=0.39(乙酸乙酯/環己烷30/70)δ1 H NMR(CDCl3 ):3.09(s,3H);3.98(d,1H);4.14-4.19(m,2H);4.42(d,1H);5.28-5.34(m,2H);5.85-5.92(m,1H);7.64-7.68(m,3H);7.75(d,1H);7.93-8.00(m,2H),8.12(s,1H)LCMS：(Rt=4.05min)：不可電離
步驟6：4-[2,5-二側氧基-4-羥基甲基-3-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基-苄腈 向782mg4-[4-(3-三氟甲基苯基)-2,5-二側氧基-3-甲基- 4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈 存於DCM(5mL)中之溶液中添加662μL三氟硼烷-二甲基硫化物錯合物。將該混合物在室溫下攪拌6小時，用DCM稀釋，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，濃縮並在矽膠(乙酸乙酯/環己烷0/100至50/50)上純化，獲得期望化合物。TLC：Fr=0.45(乙酸乙酯/環己烷50/50)δ1 H NMR(CDCl3 ):3.14(s,3H);4.18(d,1H);4.75(dd,1H);7.62-7.69(m,3H);7.76(d,1H);7.95(d,1H);8.02(d,1H);8.16(s,1H)LCMS：(Rt=3.10min):426-(M-CH2 OH)-
實例16　1-(3,4-二氯苯基)-4-羥基甲基-3-甲基-4-苯基咪唑啶-2,5-二酮(方法A)
步驟1：1-苯基-2-(2-丙烯氧基)乙酮 此化合物係自2-羥基-1-苯基乙酮根據由G.A. Molander及J.A. McKie關於1-羥基-丁烷-2-酮，J. Org. Chem.(1995),60,872-882所用程序製備。
步驟2：4-苯基-4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-2,5-二酮 將0.775g 1-苯基-2-(2-丙烯氧基)乙酮、0.575g氰化鉀及1.6g碳酸銨在23mL 50/50乙醇/水混合物中加熱至55℃並保持3小時。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機溶液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，隨後經硫酸鈉乾燥並蒸發，獲得期望化合物。TLC：Rf=0.42(矽膠，洗脫液：庚烷-乙酸乙酯50-50)δ1 H-NMR(CD3 OD):3.68(d,1H);4.13(m,3H);4.22(d,1H);4.92(s,2H);5.22(dd,1H);5.34(dd,1H);5.95(ddt,1H);7.45(m,3H);7.64(d,2H)LCMS：(rt=5.79min):288+(MH,MeCN+)
步驟3：1-(3,4-二氯苯基)-4-苯基-4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-2,5-二酮 添加溶解於2mL DMAC中之0.7g 4-苯基-2-(丙烯氧基)咪唑啶-2,5-二酮及780mg 1,2-二氯-4-碘-苯、之後添加234mg氧化銅(I)。將該混合物在160℃下升溫3小時。將該混合物在室溫下用20%氨水溶液稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並蒸發。藉由矽膠上層析、同時用2/1庚烷/乙酸乙酯混合物洗脫純化粗產物。δ1 H NMR(DMSO)：3.70(d,1H);4.08(m,2H);4.15(d,1H);5.17(d,1H);5.25(d,1H);5.88(ddt,1H);7.38-7.50(m,4H);7,62(d,2H);7.67(m,1H);7.78(d,1H),9.40(s,1H)。LCMS：(Rt=3.44min)：未電離
步驟4：1-(3,4-二氯苯基)-4-羥基甲基-3-甲基-4-苯基咪唑啶-2,5-二酮 向0.45g 5-1-(3,4-二氯苯基)-4-苯基-4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-2,5-二酮存於3mL DMF中之溶液中添加238mg碳酸鉀及0.143mL碘甲烷。將該混合物在室溫下攪拌5小時，蒸發至乾燥，用鹽水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，獲得0.47g黃色油，隨後在氬氣氛下將其溶解於5mL DCM中。隨後添加0.4mL三氟硼烷-二甲基硫化物錯合物。將該混合物在室溫下攪拌5小時。緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液。用DCM萃取混合物並將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。藉由自DCM/乙醚結晶純化粗產物。δ1 H NMR(MeOD):3.02(s,3H);4.20(d,1H);4.62(d,1H);7.43-7.57(m,5H);7.68(d,1H);7.92(d,1H);7.75(m,1H)。LCMS：(Rt=3.13min)：未電離
實例17至19之一般程序(方法A)
步驟1 將0.415g 4-[2,5-二側氧基-4-苯基-4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈溶解於具有適當烷基鹵化物及163mg碳酸鉀之40mL DMF中。將該混合物在室溫下攪拌5h，蒸發至乾燥，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鎂乾燥、過濾並蒸發溶劑。藉由矽膠上層析、同時用70/30庚烷/乙酸乙酯混合物洗脫純化粗產物。
步驟2 將存於10mL二氯甲烷中之0.3mL三氟硼烷-二甲基硫化物錯合物添加至步驟1中獲得之化合物溶解於15mL二氯甲烷中的溶液中(分別為0.32g N-異丙基、0.4g N-氰基甲基及0.4g N-炔丙基)。將該混合物在室溫下攪拌6h並倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中且用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鎂乾燥、過濾並蒸發。藉由矽膠上層析、同時用70/30庚烷/乙酸乙酯混合物洗脫純化粗產物。
實例17：4-[2,5-二側氧基-4-羥基甲基-3-(1-甲基乙基)-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈
步驟1：4-[2,5-二側氧基-3-(1-甲基乙基)-4-苯基-4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈 TLC：Fr=0.65(庚烷/乙酸乙酯50/50)δ1 H NMR(CDCl3 ):1.41(d,3H);1.50(d,3H);3.37(dt,1H);4.12(d,1H);4.13(s1,2H);4.42(d,1H);5.25(d,1H);5.32(d,1H);5.87(ddt,1H);7.35(m,2H);7.48(m,3H);7.93(d,1H);8.01(d,1H);8.15(m,1H)LCMS：(Rt=3.71min):457+(M+)
步驟2：4-[2,5-二側氧基-4-羥基甲基-3-(1-甲基乙基)-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈 TLC：Fr=0.45(庚烷/乙酸乙酯50/50)δ1 H NMR(CDCl3 )：1.41(d,3H);1.53(d,3H);3.40(dt,1H);4.30(d,1H);4.72(d,1H);7.37(m,2H);7.48(m,3H);7.93(d,1H);8.06(d,1H);8.20(br s,1H)LCMs：(Rt=3.37min):386-(M-CH2 OH-)
實例18：4-[2,5-二側氧基-3-氰基甲基-4-羥基甲基-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈
步驟1：4-[3-氰基甲基-2,5-二側氧基-4-苯基-4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈 TLC：Fr=0.25(庚烷/乙酸乙酯50/50)δ1 H NMR(CDCl3 ):4.09(d,1H);4.20(m,3H);4.47(d,1H)；4.60(d,1H);5.29(d,1H);5.33(d,1H);5.92(ddt,1H);7.38(m,2H);7.53(m,3H);7.98(br s,2H);8.11(br s,1H)LCMS：(Rt=3.39min)：不可電離
步驟2：4-[2,5-二側氧基-3-氰基甲基-4-羥基甲基-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈 TLC：Fr=0.35(庚烷/乙酸乙酯50/50)δ1 H NMR(CDCl3 ):4.10(d,1H);4.46(d,1H);4.69(d,1H);4.77(d,1H);7.36(m,2H);7.53(m,3H);7.98(d,1H);8.01(d,1H);8.12(br s,1H)LCMS：(Rt=3.12min)：383-(M-CH2 OH-)
實例19：4-[2,5-二側氧基-4-羥基甲基-4-苯基-3-(2-丙炔基)咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈
步驟1：4-[2,5-二側氧基-4-苯基-4-[(2-丙烯氧基)甲基]-3-(2-丙炔基)咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈 TLC：Fr=0.65(庚烷/乙酸乙酯50/50)δ1 H NMR(CDCl3 ):2.27(m,1H);4.06(dd,1H);4.14(m,2H);4.22(d,1H);4.40(dd,1H);4.46(d,1H);5.26(d,1H);5.31(d,1H);5.91(ddt,1H);7.41(m,2H);7.49(m,3H);7.94(d,1H);8.01(dd,1H);8.14(br s,1H)LCMS：(Rt=3.45min)：不可電離
步驟2：4-[2,5-二側氧基-4-羥基甲基-4-苯基-3-(2-丙炔基)咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈 TLC：Fr=0.40(庚烷/乙酸乙酯50/50)δ1 H NMR(CDCl3 ):2.48(m,1H);3.83(dd,1H);4.48(d,1H);4.73(d,1H);4.81(dd,1H);7.46(m,2H);7.51(m,3H);7.95(d,1H);8.03(d,1H);8.18(br s,1H)LCMS：(Rt=3.16min):382-(M-CH2 OH-)
實例20：4-[2,5-二側氧基-4-羥基甲基-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈(方法A)
步驟1：4-[2,5-二側氧基-4-苯基-4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈 向0.47g 4-苯基-4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-2,5-二酮存於30mL DMF中之溶液中添加0.28g氧化銅(I)及0.81g4-溴-2-三氟甲基苄腈。將該混合物在135℃下升溫20小時，隨後將其蒸發至乾燥。將粗產物用20%氨水溶液洗滌並用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鎂乾燥、過濾並蒸發。藉由矽膠上層析、同時用70/30庚烷/乙酸乙酯洗脫純化粗產物。TLC：Fr=0.30(庚烷/乙酸乙酯7/-30)δ1 H NMR(CDCl3 ):3.86(d,1H);4.14(br s,2H);4.27(d,1H);5.28(d,1H);5.32(d,1H);5.89(ddt,1H);7.52(m,3H);7.70(m,2H);7.98(m,2H);8.14(m.1H)LCMS：(Rt=6.91min):414-(M-H-)
步驟2：4-[2,5-二側氧基-4-羥基甲基-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈 向0.18g 4-[2,5-二側氧基-4-苯基-4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈存於15mL DCM中之溶液中添加存於10mL二氯甲烷中之0.2mL三氟硼烷-二甲基硫化物錯合物。將該混合物在室溫下攪拌6小時並倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中且用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鎂乾燥、過濾並蒸發。藉由矽膠上層析、同時用70/30庚烷/乙酸乙酯混合物洗脫純化粗產物。TLC：Fr 0.25(庚烷/乙酸乙酯50/50)δ1 H NMR(CDCl3 ):3.99(d,1H);4.42(d,1H);7.11(br s,1H);7.49(m,3H);7.64(m,2H);7.94(m,2H);8.10(br s,1H)LCMS：(Rt=3.02min):344-(M-CH2 OH-)
實例21：4-[2,5-二側氧基-4-羥基甲基-3-甲基-4-(3-甲基苯基)咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基-苄腈(方法A)
步驟1：2-溴-1-(3-甲基苯基)乙酮 在0℃下向1-(3-甲基苯基)乙酮 (2g)存於乙醚(20mL)中之溶液中添加溴(726μL)。將該混合物用碳酸氫鈉水溶液處理，用乙醚萃取，經硫酸鎂乾燥，濃縮並在矽膠(乙酸乙酯/環己烷0/100)上純化，獲得期望化合物。TLC：Fr=0.42(乙酸乙酯/環己烷10/90)。δ1 H NMR(CDCl3 ):2.47(s,3H);4.49(s,2H);7.40-7.47(m,2H);7.81-7.91(m,2H)。LCMS：(Rt=3.42min)：不可電離。
步驟2：2-羥基-1-(3-甲基苯基)乙酮 在微波輻照下處理2-溴-1-(3-甲基苯基)乙酮(1g)存於乙腈(2.5mL)及水(13mL)中之溶液(125℃，50min)。重複相同實驗3次。收集所有小瓶，用DCM萃取，經硫酸鎂乾燥並在真空下濃縮，獲得期望化合物。TLC：Fr=0.15(乙酸乙酯/環己烷：10/90)。δ1 H NMR(CDCl3 ):2.47(s,3H);4.90(s,2H);7.41-7.49(m,2H);7.74-7.78(m,2H)。
步驟3：2-[(2-丙烯氧基)甲基]-1-(3-甲基苯基)乙酮 向2-羥基-1-(3-甲基苯基)乙酮(1.95g)存於烯丙基溴(10mL)中之溶液中添加硫酸鈣(7.9g)及氧化銀(5.1g)。在2小時期間在氬及黑暗中攪拌混合物。將該混合物用乙酸乙酯稀釋，用矽藻土過濾，濃縮並在矽膠(乙酸乙酯/環己烷0/100至15/85)上純化，獲得期望化合物。TLC：Fr=0.54(乙酸乙酯/環己烷：30/70)δ1 H NMR(CDCl3 ):2.45(s,3H);4.20(d,2H);4.79(s,2H);5.29(d,1H);5.37(d,1H);5.96-6.04(m,1H);7.37-7.45(m,2H);7.75-7.79(m,2H)。LCMS：(Rt=3.30min)：不可電離。
步驟4：4-[(2-丙烯氧基)甲基]-4-(3-甲基苯基)咪唑啶-2,5-二酮 向2-[(丙烯氧基)甲基]-1-(3-甲基苯基)乙酮(690mg)存於乙醇(5mL)及水(5mL)之溶液中添加氰化鉀(472mg)及碳酸銨(2.44g)。將該混合物在55℃下回流過夜。將該混合物用乙酸乙酯萃取，經硫酸鎂乾燥並在真空下濃縮，獲得期望化合物。δ1 H NMR(CDCl3 ):2.41(s,3H);3.78(d,1H);4.06-4.09(m,3H);5.22-5.30(m,2H);5.81-5.90(m,1H);5.94(s,1H);7.21-7.39(m,4H);7.61(s,1H)。LCMS：(Rt=2.97min)：不可電離。
步驟5：4-[2,5-二側氧基-4-(3-甲基苯基)-4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈 向4-[(2-丙烯氧基)甲基]-4-(3-甲基苯基)咪唑啶-2,5-二酮(899mg)及4-溴-2-(三氟甲基)苄腈(863mg)存於DMAC(5mL)中之溶液中添加氧化銅(I)(395mg)。將該混合物在130℃下回流過夜。濃縮該混合物，吸收至乙酸乙酯中，用10%氨水溶液及鹽水洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥，在真空下濃縮並在矽膠(乙酸乙酯/環己烷0/100至50/50)上純化，獲得期望化合物。TLC：Fr=0.30(乙酸乙酯/環己烷30/70)。δ1 H NMR(CDCl3 ):2.44(s,3H);3.80(d,1H);4.10(m,2H);4.22(d,1H);5.23-5.30(m,2H);5.83-5.90(m,1H);6.37(s,1H);7.26-7.45(m,4H);7.93-7.98(s,2H);8.11(s,1H)。LCMS：(Rt=3.43min):428-(M-H)-。
步驟6：4-[2,5-二側氧基-3-甲基-4-(3-甲基苯基)-4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈 向4-[2,5-二側氧基-4-(3-甲基苯基)-4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈(829mg)存於DMF(1.5mL)中之溶液中添加碳酸鉀(320mg)及甲基碘化物(480μL)。將該混合物在室溫下攪拌3小時，蒸發，用鹽水洗滌，用乙酸乙酯萃取，經MgSO4 乾燥並濃縮，獲得期望化合物。TLC：Fr=0.43(乙酸乙酯/環己烷30/70)。δ1 H NMR(CDCl3 ):2.43(s,3H);3.04(s,3H);3.97(d,1H);4.14(m,2H);4.42(d,1H);5.25-5.34(m,2H);5.85-5.91(m,1H);7.17(m,2H);7.26-7.28(m,1H);7.93(d,2H);8.01(d,1H);8.15(s,1H)。LCMS：(Rt=4.01min)：不可電離。
步驟7：4-[2,5-二側氧基-4-羥基甲基-3-甲基-4-(3-甲基苯基)咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈 向856mg 4-[2,5-二側氧基-3-甲基-4-(3-甲基苯基)-4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈存於DCM(5mL)中之溶液中添加三氟硼烷-二甲基硫化物錯合物(812μL)。將該混合物在室溫下攪拌4小時，用DCM稀釋，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，濃縮並在矽膠(乙酸乙酯/環己烷0/100至50/50)上純化，獲得期望化合物。TLC：Fr=0.76(乙酸乙酯/環己烷：50/50)。δ1 H NMR(CDCl3 ):2.44(s,3H);3.09(s,3H);4.17(d,1H);4.72(d,1H);7.17(m,2H);7.28(m,1H);7.39(m,1H);7.93(d,1H);8.03(d,1H);8.18(s,1H)。LCMS：(Rt=3.19min):372-(M-CH2 OH)-。
實例22：4-[4-(2-氯苯基)-2,5-二側氧基-4-羥基甲基-3-甲基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈
使用實例6之步驟6中所述方案，使0.80g 4-[4-(2-氯苯基)-2,5-二側氧基-3-甲基-4-[(2-丙烯氧基)甲基]咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈反應，獲得期望化合物。δ1 H NMR(DMSO D6 ):2.69(s,3H);δ4.25(m,1H);4.46(m,1H);5.90(t,1H);7.50(m,3H);7.58(m,2H);8.05(m,2H),8.35(d,1H)。LCMS：(Rt=3.47min)：(392/394)-(M-CH2 OH-)。
實例23：硫酸氫[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二側氧基-3-甲基-4-苯基咪唑啶-4-基]甲基酯
將0.39g 4-[3-甲基-4-羥基甲基-2,5-二側氧基-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈及0.48g三氧化硫-吡啶錯合物存於20mL吡啶中之溶液回流18小時,隨後蒸發至乾燥。藉由矽膠上層析、同時用90/10/1/1DCM甲醇/乙酸/水混合物洗脫純化粗產物。TLC：Fr=0.25(DCM/甲醇/乙酸/水90/10/1/1)。δ1 H NMR(CD3 OD)：3.09(NCH3 );4.69(d,1H);5.03(d,1H);7.54(m,5H);8.13(m,2H);8.25(s1,1H)。LCMs：(Rt=3.52min)：468-(M-H-)。
實例24：磷酸二氫[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二側氧基-3-甲基-4-苯基咪唑啶-4-基]甲基酯
步驟1：磷酸[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二側氧基-3-甲基-4-苯基咪唑啶-4-基]甲基二乙基酯 在氬氣氛下將0.4g 4-[3-甲基-4-羥基甲基-2,5-二側氧基-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈存於2mL吡啶及0.2mL磷酸二乙基酯中之溶液在室溫下攪拌3小時。用2M鹽酸水溶液使混合物驟冷並用二乙醚及乙酸乙酯萃取。藉由矽膠上層析、同時用4/1DCM/乙酸乙酯混合物洗脫純化粗產物。TLC：Fr=0.7(4/1DCM/乙酸乙酯)。δ1 H NMR(CD3 OD):1.31(q,6H);3.03(s,3H);4.15(m,4H);4.83及5.07(2m,2H);7.45-7.55(m,5H);8.06(m,1H);8.15(m,2H)。LCMS：(Rt=3.76min):526+(MH+)。
步驟2：磷酸二氫[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二側氧基-3-甲基-4-苯基咪唑啶-4-基]甲基酯 在氬氣氛下，將1mL溴三甲基矽烷添加至冷卻為0℃之0.39g磷酸1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二側氧基-3-甲基-4-苯基咪唑啶-4-基]甲基二乙基酯存於10mL DCM中之溶液中。將反應物在0℃下攪拌1小時，隨後在室溫下攪拌18小時。蒸發溶劑，隨後將殘留物溶解於水與乙醇之混合物中。蒸發溶劑並重複此過程兩次。藉由矽膠上層析、同時用85/15/1/1DCM/甲醇/乙酸/水混合物洗脫純化粗產物，從而提供0.25g白色固體。在用二乙醚/戊烷混合物洗滌後，獲得期望化合物。δ1 H NMR(DMSO D6 ):2.90(s,3H);4.58及4.70(m,2H);7.49(m,5H);8.04(d,1H);8.20(s,1H);8.35(d,1H)。LCMS：(Rt=2.46min):468-(M-H-)。
實例25：氯化[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二側氧基- 3-甲基-4-苯基咪唑啶-4-基]甲氧基-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-銨
步驟1：(2S)-2-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基胺基]-3-甲基丁酸[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二側氧基-3-甲基-4-苯基咪唑啶-4-基]甲基酯 將0.3g4-[2,5-二側氧基-4-(羥基甲基)-3-甲基-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈、0.217g(2S)-2-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基胺基]-3-甲基丁酸、0.122g 4-二甲基胺基吡啶及0.3g 1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽存於50mL二氯甲烷中之溶液攪拌18小時，隨後倒入水中並用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鎂乾燥、過濾並蒸發。藉由矽膠上層析、同時用70/30庚烷/乙酸乙酯混合物洗脫純化粗產物，從而提供期望化合物。TLC：Fr=0.20(庚烷/乙酸乙酯70/30)。LCMS：(Rt=4.07min):489+(M-tBuOCO+H+)。
步驟2：氯化[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二側氧基-3-甲基-4-苯基咪唑啶-4-基]甲氧基-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-銨 將2mL三氟乙酸添加至0.43g(2S)-2-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基胺基]-3-甲基丁酸[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二側氧基-3-甲基-4-苯基咪唑啶-4-基]甲基酯存於20mL二氯甲烷中之溶液中。將該混合物在25℃下攪拌2小時，隨後將溶劑蒸發至乾燥。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋粗產物並用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鎂乾燥、過濾並蒸發。將粗產物溶解於100mL二氯甲烷/乙醚混合物(5/95)中並添加0.4mL存於乙醚中之2M氯化氫溶液。過濾後，獲得期望化合物。TLC：Fr=0.2(二氯甲烷/甲醇95/5)。δ1 H NMR(CD3 OD):1.06(m,6H);2.25(m,1H);3.07(d,3H);4.12(m,1H);4.75(dd,1H);4.88(t,1H);7.58(m,5H);8.19(m,2H);8.26(m,1H)。LCMS：(Rt=2.8min):489+(M+H+)。
實例26：[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二側氧基-3-甲基-4-苯基咪唑啶-4-基]甲氧基-4-側氧基丁酸
向0.20g 4-[3-甲基-4-羥基甲基-2,5-二側氧基-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈存於3mL吡啶中之溶液中添加6mg二甲基胺基吡啶及0.052g琥珀酸酐。將該混合物攪拌12小時，隨後蒸發至乾燥。用水洗滌粗產物並用DCM萃取。將有機層經硫酸鎂乾燥、過濾並蒸發。藉由矽膠上層析、同時用50/50環己烷/乙酸乙酯洗脫純化粗產物，獲得期望化合物。TLC：Fr=0.17(環己烷/乙酸乙酯50/50)δ1 H NMR(CDCl3 ):2.67-2.72(m,4H);3.02(s,3H);4.92(d,1H);5.03(d,1H);7.39(m,2H);7.53(m,3H);7.96(d,1H);8.04(dd,1H);8.18(d,1H)。LCMS：(Rt=3.49min):358-(M-H-CH2 O-C4 H4 O3 )。
實例27：磷酸二氫(S)-[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二 側氧基-3-甲基-4-苯基咪唑啶-4-基]甲基酯
步驟1：磷酸(S)-[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二側氧基-3-甲基-4-苯基咪唑啶-4-基]甲基二乙基酯 在氬氣氛下將1.2g(S)-4-[3-甲基-4-羥基甲基-2,5-二側氧基-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈存於6mL吡啶及0.6mL氯磷酸二乙基酯中之溶液在室溫下攪拌48小時。用2M鹽酸水溶液使混合物驟冷並用乙酸乙酯萃取。藉由矽膠上層析、同時用1/1庚烷/乙酸乙酯混合物洗脫純化粗產物。TLC：Fr=0.12(1/1庚烷/乙酸乙酯)。δ1 H NMR(CDCl3 ):1.45(m,6H);1.75(s1,1H);3.10(s,3H);4.13(m,4H);4.65(q,1H);5.02(q,1H);7.37(m,2H);7.51(m,3H);7.95(d,1H);8.0(dd,1H);8.13(s1,1H)。LCMS：(Rt=4.66min):526+(MH+)。[α]D =-44.8°(c=1%,EtOH)。
步驟2：磷酸二氫(S)-[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二側氧基-3-甲基-4-苯基咪唑啶-4-基]甲基酯 在氬氣氛下，將2.5mL溴三甲基矽烷添加至冷卻為0℃之0.80g磷酸(S)-[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二側氧基-3-甲基-4-苯基咪唑啶-4-基]甲基二乙基酯存於25mL DCM之溶液中。將反應物在0℃下攪拌1小時，隨後在室溫下攪拌18小時。蒸發溶劑，隨後將殘留物溶解於水與甲醇之混合物中。蒸發溶劑並重複此過程兩次。藉由矽膠上層析、同時用90/10/1/1至85/15/2/2二氯甲烷/甲醇/乙酸/水混合物洗脫來純化粗產物，從而提供期望化合物。TLC：Fr=0.12(85/15/2/2二氯甲烷/甲醇/乙酸/水)。δ1 H NMR(CD3 OD):2.00(m,2H);3.09(m,2H);3.37(sl,3H);4.51(dl,1H);4.91(dl，在水峰下),1H);7.53(m,5H);816(m,2H);8.27(m,1H)。LCMS：(Rt=2.50min):470+(M+H+)。[α]D =-47.6°(c=1.05%,EtOH)。
實例28：(S)-[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二側氧基-3-甲基-4-苯基咪唑啶-4-基]甲氧基-4-側氧基丁酸
向0.60g(S)-4-[3-甲基-4-羥基甲基-2,5-二側氧基-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈存於24mL吡啶中之溶液中添加19mg二甲基胺基吡啶及1.54g琥珀酸酐。將該混合物在110℃下攪拌7小時，隨後蒸發至乾燥。用水洗滌粗產物並用二氯甲烷萃取。將有機層經硫酸鎂乾燥、過濾並蒸發。藉由矽膠上層析、同時用50/50庚烷/乙酸乙酯洗脫純化粗產物，獲得期望化合物。TLC：Fr=0.17(環己烷/乙酸乙酯50/50)δ1 H NMR(CDCl3 ):2.67-2.74(m,4H);3.02(s,3H);4.92(d,1H);5.03(d,1H);7.38(m,2H);7.52(m,3H);7.96(d,1H);8.04(dd,1H);8.18(d,1H)。LCMS：(Rt=3.22min):358-(M-H-CH2 O-C4 H4 O3 )。
實例29：氯化(S)-((S)-1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-2,5-二側氧基-4-苯基咪唑啶-4-基)甲基-3-甲基丁酸酯-2-銨
步驟1：(2S)-2-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基胺基]-3-甲基丁酸(S)-[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二側氧基-3-甲基-4-苯基咪唑啶-4-基]甲基酯。 將0.45g(S)-4-[2,5-二側氧基-4-(羥基甲基)-3-甲基-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈、0.33g(2S)-2-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基胺基]-3-甲基丁酸、0.185g 4-二甲基胺基吡啶及0.45g 1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽存於70mL二氯甲烷之溶液攪拌1小時，隨後倒入水中並用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鎂乾燥、過濾並蒸發。藉由矽膠上層析、同時用70/30庚烷/乙酸乙酯混合物洗脫純化粗產物，從而提供期望化合物。TLC：Fr=0.20(庚烷/乙酸乙酯70/30)。δ1 H NMR(CDCl3 ):0.89及0.97(2d,6H);1.46(s,9H);2.05(m,1H);3.02(s,3H);4.22(m,1H);4.93(m,2H);5.04(m,1H);7.38(m,2H);7.52(m,3H);7.96(d,1H);8.04(dl,1H);8.15(sl,1H)。LCMS：(Rt=3.90min):489+(M-tBuOCO+H+)。[α]D =-54.7°(c=1.25%,EtOH)。
步驟2：氯化(S)-[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二側氧基-3-甲基-4-苯基咪唑啶-4-基]甲氧基-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-銨 將3mL三氟乙酸添加至0.65g(2S)-2-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基胺基]-3-甲基丁酸(S)-[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二側氧基-3-甲基-4-苯基咪唑啶-4-基]甲基酯存於30mL二氯甲烷中之溶液中。將該混合物在室溫下攪拌5小時，添加20mL甲苯，隨後蒸發溶劑至乾燥。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋粗產物並用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鎂乾燥、過濾並蒸發。將粗產物溶解於120mL二氯甲烷/乙醚混合物(10/90)中並添加存於乙醚中之0.75mL 2M氯化氫溶液。過濾後，獲得期望化合物。TLC：Fr=0.2(二氯甲烷/甲醇95/5)。δ1 H NMR(CD3 OD):1.07 and 1.10(2d,6H);2.26(m,1H);3.07(s,3H);4.11(d,1H);5.22及5.36(2d,2H);7.58(m,5H);8.19(AB,2H);8.25(sl,1H)。[α]D =-46.7°(c=1.08%,EtOH)。
實例30：4-[2,5-二側氧基-4-羥基甲基-3-甲基-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-甲氧基苄腈
步驟1：4-[2,5-二側氧基-4-羥基甲基-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-甲氧基苄腈 將384mg異氰酸4-氰基-3-甲氧基苯基酯(根據WO 2007/137874製備)存於8mL二噁烷中之溶液添加至200mg 2-羥基甲基-2-苯基甘胺酸(根據文獻程序製備)及1.8mL 1N氫氧化鈉水溶液存於2mL水中的水溶液中。將該混合物在室溫下攪拌過夜，藉由添加3mL 12N HCl酸化並在110℃下加熱2小時。隨後用飽和碳酸氫鈉水溶液處理此溶液，用乙酸乙酯萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發並在矽膠上純化，同時用60/40庚烷/乙酸乙酯混合物洗脫，獲得期望產物。TLC：Fr=0.30(庚烷/乙酸乙酯50/50)。δ1 H NMR(CDCl3 ):3.98(s,3H);4.06及4.40(2d,2H);6.07(bs,1H);7.23(m,2H);7.51(m,3H);7.66(m,3H)。LCMS：(Rt=5.44min):306-(M-CH2 OH)-。
步驟2：4-[2,5-二側氧基-4-羥基甲基-3-甲基-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-甲氧基苄腈 將173mg碳酸鉀及86μL甲基碘化物添加至141mg 4-[2,5-二側氧基-4-羥基甲基-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-甲氧基苄腈存於2mL DMF中之溶液中。將該混合物在室溫下攪拌過夜，蒸發至乾燥。將殘留物吸收至水中並用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發並在矽膠上層析，同時用70/30庚烷/乙酸乙酯混合物洗脫，獲得期望產物。δ1 H NMR(CDCl3 ):δ3.09(s,3H);3.97(s,3H);4.17及4.72(2d,2H);7.27(m,2H);7.40(m,2H);7.50(m,3H);7.64(m,1H)。LCMS：(Rt=5.67min)：不可電離。
實例31：(S)-1-(3,4-二氯苯基)-4-羥基甲基-3-甲基-4-苯基咪唑啶-2,5-二酮
步驟1：(S)-1-(3,4-二氯苯基)-4-羥基甲基-4-苯基咪唑啶-2,5-二酮
將217mg (S)-2-羥基甲基-2-苯基甘胺酸(根據A. Olma,Polish J. Chem.,70,(1996),1442-1447製備)溶解於5mL 0.5N氫氧化鈉水溶液中。經10min緩慢添加溶解於5mL二噁烷中之300mg異氰酸3,4-二氯苯基酯，隨後將該混合物攪拌1h，pH為約7至7.5。添加3mL 0.5N氫氧化鈉水溶液以使pH為鹼性，隨後再次緩慢添加溶解於5mL二噁烷中之300mg異氰酸3,4-二氯苯基酯。將該混合物在室溫下再攪拌1小時，隨後添加12N鹽酸至酸性pH且將該混合物在回流溫度下加熱1h。藉由在真空下蒸發去除二噁烷，用乙酸乙酯萃取水相。將萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥。經矽膠純化殘留物，同時用庚烷至純乙酸乙酯之梯度混合物洗脫，從而提供期望產物。[α]D =-13.3°(c=1.02%,MeOH)。
步驟2：(S)-1-(3,4-二氯苯基)-4-羥基甲基-3-甲基-4-苯基咪唑啶-2,5-二酮
將150mg(S)-1-(3,4-二氯苯基)-4-羥基甲基-4-苯基咪唑啶-2,5-二酮溶解於5mL二甲基甲醯胺中，隨後添加165mg碳酸鉀，之後添加137μL二甲基硫酸鹽。將該混合物在室溫下攪拌過夜，隨後將其吸收至水與乙酸乙酯之混合物中。用乙酸乙酯萃取水相。將萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥。經矽膠純化殘留物，同時用庚烷至純乙酸乙酯之梯度混合物洗脫，從而提供期望產物。δ1 H NMR(CDCl3 ):3.04(s,3H);4.11及4.65(2d,2H);7.37(m,3H);7.51(m,4H);7.66(d,1H)。LCMS：(Rt=3.16min):364/366+(MH+);333/335-(M-CH2 OH)-。[α]D =-38.5°(c=0.925%,EtOH)。
生物實例
可在宿主細胞中同時並穩定地表現置於雄激素受體(AR)反應元件(ARE)之轉錄控制下之人類雄激素受體(hAR)及報告基因後，在體外於轉錄激活測試中證實本文所述之本發明化合物的功效。此測試構成可識別在目前情形下模擬天然激素(例如DHT(二氫睪固酮))之作用的完全或部分激動劑或(在另一方面)抑制該等激素作用的拮抗劑之方法。
關於此轉錄激活測試，藉由轉染將編碼報告基因及人類雄激素受體(hAR)之質粒一起引入HeLa細胞系中。在包含於前列腺鹼性蛋白基因之啟動子序列中的ARE控制下，報告質粒含有螢光素酶cDNA(3xpbAREminicoll-螢光素酶/pGL3-puro)。報告基因之表現構成hAR之轉錄活性的指示。其亦編碼一種蛋白，該蛋白可使細胞表現其以抵抗嘌呤黴素處理。在巨細胞病毒(CMV)啟動子之控制下，編碼hAR之質粒含有hAR之cDNA。其亦編碼一種蛋白，該蛋白可使細胞表現其以抵抗新黴素處理。用增加量之潛在激動化合物處理細胞可增強報告基因之表現。另一方面，為檢測拮抗劑，在升高濃度之DHT存在下，測試劑量增加之測試化合物。當測試化合物濃度升高時，對於每一DHT劑量而言恆定之報告基因之表現降低。
1-功能性功效之測試 1.1　質粒之構建 1.1 a)：-嘌呤黴素抗性質粒3xpbAREminicoll-螢光素酶/pGL3之構建
第一步驟涉及將位於螢光素酶編碼基因上游之膠原酶基因的最小啟動子引入基本pGL3載體(Promega)。合成兩個寡核苷酸(coll-正義及coll-反義)。其使得可在所述啟動子序列之位置-42與+46(以下序列中之粗體)間之序列的5'及3'末端處分別引入限制酶SacI(以下序列中之單下劃線)及BglII(以下序列中之雙下劃線)之裂解位點[P Angel等人1987 Mol. Cell. Biol. 7:2256-2266]。在「pGL3基本」質粒之SacI(位置8)與BglII-(位置37)位點間雜交並選殖後，獲得「minicoll-螢光素酶/pGL3」質粒。寡核苷酸「coll-正義」及「coll-反義」之序列如下：
‧coll-正義(SEQ ID No:1)：5' CACTGTGTCGACGCGTGCAAGGACTCTATATATAC AGAGGGAGCTTCCTAGCTGGGATATTGGAGCAGCAAG AGGCTGGGAAGCCATCACTTACCTTGCACTGA 3'
‧coll-反義(SEQ ID No:2)：3' GATCTCAGTGCAAGGTAAGTGATGGCTTCCCAGCC TCTTGCTGCTCCAATATCCCAGCTAGGAAGCTCCCTCTGT ATATATAGAGTCCTTGCACGCGTCGACACAGTGAGCT 5'
第二步驟涉及將前列腺鹼性蛋白(pbARE)啟動子(以下序列中之粗體)上含有之雄激素受體反應元件多聚化3次(F. Claessens等人1996 J. Biol. Chem. 271:19013-19016)及將其引入「minicoll-螢光素酶/pGL3」質粒之位點KpnI與Ecl136II-之間。合成兩個寡核苷酸(coll-正義及coll-反義)。其使得可分別在5'及3'末端處引入限制酶KpnI(以下序列中之單下劃線)及鈍端(以下序列中之雙下劃線)之裂解位點。雜交後，獲得可在「minicoll-螢光素酶/pGL3」質粒之位點KpnI(位置1)與Ecl136II(位置8)之間選殖的DNA片段，由此產生「3xpbAREminicoll-螢光素酶/pGL3」質粒。「coll-正義」及「3xpbARE-反義」寡核苷酸序列如下：
‧3xpbARE-正義(SEQ ID No:3)：5'CAAAGAGCTCTAGCTTAATAGGTTCTTGGAGTACT TTACGTGCTTAATAGGTTCTTGGAGTACTTTACGTGCT TAATAGGTTCTTGGAGTACTTT 3'
‧3xpbARE-反義(SEQ ID No:4)：3'AAAGTACTCCAAGAACCTATTAAGCACGTAAAGTA CTCCAAGAACCTATTAAGCACGTAAAGTACTCCAAGA ACCTATTAAGCTAGAGCTCTTTGGTAC 5'
第三步驟涉及將嘌呤黴素-抗性基因引入「3xpbAREminicoll-螢光素酶/pGL3」質粒。使用PCR擴增、自質粒「pPUR」(Clontech)開始並使用可引入裂解位點BamHI之兩個寡核苷酸(pPUR-正義及pPUR-反義)來亞選殖組合體[SV40之聚腺苷酸化序列的啟動子-嘌呤黴素-抗性基因](片段1-1396，基因庫U07648)。藉由BamHI消化PCR(30個週期，於94℃下30秒，於55℃下30秒，於72℃下1.5分鐘)後獲得之1,550個鹼基對片段，隨後在質粒3xpbAREminicoll-螢光素酶/pGL3之單一BamHI位點處進行選殖，由此獲得嘌呤黴素抗性質粒3xpbAREminicoll-螢光素酶/pGL3。「coll-正義」及「coll-反義」寡核苷酸序列如下：
‧pPUR-正義(SEQ ID No:5)：5'TAAGGATCCGCTGTGGA ATGTGTGTCAGTT 3'
‧pPUR-反義(SEQ ID No:6)：3'GACGGATCCAGACAT GATAAGATACATTGA 5'
1.1 b-「pcDNA3-hAR」質粒之構建
在pcDNA3.1(+)載體(Invitrogen)之位點Eco RI與Xba I之間、自載體psg5-hAR(由Professor P. Chambon,IGBMC,Illkirch,France提供)開始對編碼hAR cDNA之序列進行選殖。此質粒含有Tilley WD等人所述之序列[Tilley WD等人，1989 Proc Natl Acad Sci USA. 86:327-31；基因庫J04150]。
1.2　穩定HALP細胞系之建立
關於此測試，HeLa細胞係自美國典型培養物保藏中心(Rockville,MD)獲得且在含有4.5g/L葡萄糖、補充有Glutamax及非必需胺基酸及10%胎牛血清(SVF;Dominique Dutscher)之DMEM培養基中培養。
在轉染前當天，將一百萬個細胞接種於替氏(Petri)培養皿中之不含酚紅、補充有Glutamax及脫類固醇SVF(5%)的DMEM培養基中。依照供貨商之建議，用4μg嘌呤黴素抗性質粒pcDNA3-hAR及3xpbAREminicoll-螢光素酶/pGL3、使用試劑「Lipofectamine plus」(Invitrogen)轉染該等細胞。轉染後當天，以不同細胞密度(10,000至100,000個小細胞/替氏培養皿)接種細胞。轉染兩天後，在不含酚紅、補充有Glutamax及脫類固醇SVF(5%)且含有400μg/mL G418(Invitrogen)及150ng/mL嘌呤黴素(Sigma)之DMEM培養基中選擇轉染細胞。每週更新培養基直至出現抗性純系。移出抗性純系並擴增，之後測試其功能性反應。
功能性反應測試係根據下文來實施：將細胞接種(80,000個細胞/孔，48個孔/板)於含有4.5g/L葡萄糖、補充有Glutamax及非必需胺基酸及脫類固醇SVF(5%)之DMEM培養基中，24小時後實施刺激階段。在刺激當天，用不含酚紅、補充有Glutamax及脫類固醇SVF(5%)且含有一定範圍濃度之DHT(1pM至1μM)的DMEM培養基替代接種培養基。在37℃下使該等細胞與化合物接觸18小時。隨後移出培養基，裂解細胞並使用試劑「螢光素酶分析系統」(Promega)根據製造者之說明量測螢光素酶活性。用TopCount型計數器(Perkin-Elmer)檢測所產生之光亮度。所保留用於篩選測試之純系(HALP2)展示與HeLa細胞中相同載體在瞬時轉染後獲得之轉錄反應曲線類似之轉錄反應曲線。
1.3　功能性反應測試
功能性反應測試係在96孔板上實施。在第一天時將HALP2細胞接種(20,000個細胞/孔)於培養基(含酚紅、1% de Pen-Strep、1%非必需胺基酸、10%胎牛血清、400μg/mL Geneticin及0.150 μg/mL嘌呤黴素之DMEM)中。在37℃、5% CO2 、高濕度下培育24小時(第2天)後，移出培養基並用測試培養基(不含酚紅、補充有1% de Pen-Strep、1%非必需胺基酸及5%脫類固醇胎牛血清之DMEM)進行更新。在37℃、5% CO2 、高濕度下再培育24小時(第3天)後，再次更新培養基，之後實施刺激階段。
刺激涉及混合一定範圍濃度之DHT(0.329pM至640nM)與一定範圍濃度之測試化合物(6.4nM至4μM)。在37℃、5% CO2 、高濕度下使細胞與化合物接觸24小時。隨後在第4天時移出培養基並根據製造者之說明(SteadyLite,Perkin-Elmer)使螢光素酶活性讀取試劑與細胞接觸。用Envision讀數器(Perkin-Elmer)檢測所產生之光亮度。
激動性係由EC50 值(換言之可誘導用測試化合物觀察到之最大激動作用的50%之測試化合物濃度)來表徵。拮抗性係由KSchild 值(換言之可使DHT(二氫睪固酮)之EC50 增加兩倍的測試化合物之濃度)來表徵。此濃度係由習用Schitd回歸來測定。
化合物之相對激動性/拮抗性的測定係藉由比較用該化合物獲得之最大活化與僅用DHT獲得之活化(100%)來達成。
2-在動物模型中表徵 2.1　Hershberger測試之經修改模式
可以下列方式在Hershberger測試之經修改模型中證實本發明化合物之活體內活性：在經閹割之未成熟幼齡大鼠模型中測試雄激素受體之選擇性調節活性。此模型被廣泛公認可用於評價雄激素化合物對肌肉及前列腺之合成代謝作用，其已闡述於Hershberger等人，1953 Proc. Soc. Expt. Biol. Med. 83:175中。
該方法係基於雄激素對動物以及人類中之肌肉及雄性附屬性器官生長的習知作用之量測。閹割的結果表現為前列腺及精囊以及肛門-提升肌肉(肛提肌)快速退化及萎縮之形式。此效應可藉由投與外源雄激素(尤其是睪固酮)來完全補償。因此，使用此模型來測定測試分子維持未成熟閹割大鼠之附屬性器官及肌肉器官重量的能力，且因此測定其雄激素功效。
將體重為約140-160 g之未成熟幼齡Sprague Dawley大鼠(4至5週齡)(Charles River,Les Oncins,FRANCE)隨機分佈於各個組中且保持於以下環境中：22±2℃下，12小時之交替日/夜循環，及可無限制地獲取食物及飲水。
在第0天時(開始第一次治療前7天)，個別地稱重大鼠，隨後用氯胺酮(Ketamine)/賽拉嗪(xylazine)之腹膜腔內劑量(85/15mg/kg，約2ml/kg)進行麻醉。隨後將各只動物放置於無菌區中並用必達淨(Betadine)及70%乙醇對腹部及陰囊進行消毒。在去睪丸對照動物(ORX)之情形下，經由在陰囊中間切口去除睪丸。在進行無菌縫合以結紮組織之睪丸上部分後，對各睪丸進行外科手術切開術。以相同方式對欲使用測試化合物治療之各動物組做手術。在完好對照動物(假性治療)情形下，以類似方式取出睪丸並將其小心地重新置入其原來位置。隨後使用無菌縫合線縫合外科手術干預位點，且藉由施用必達淨對該位點再次消毒。隨後將各只動物放於無菌墊下直至其蘇醒，之後將其放回籠中。將該等動物保持於以下環境中：22±2℃，12小時之交替日/夜循環，及可無限制地獲取食物及飲水。自手術7天後且直至處死前10天(第11天)用欲測試分子治療動物。
將大鼠分成各組並在下文所定義條件下自第7天至第10天每日進行治療：
1.假性治療對照組：經口投與媒劑(PEG400/DMSO/水；79/1/20)。
2.ORX對照組：經口投與媒劑(PEG400/DMSO/水；79/1/20)。
3.治療ORX組：以存於上述媒劑中之懸浮液形式以10mg/kg之劑量經口單獨投與測試化合物。
在連續治療4天後，使用斷頭臺斬首該等動物。去除肛提肌及腹側前列腺並單獨稱重。為相互比較各實驗數據，將各器官之重量標準化並以毫克/100g動物重量(W)來表示。對於各器官而言，藉由定義為0%來確定ORX對照組之標準化重量的平均值，且藉由定義為100%來確定假性治療對照組之標準化重量的平均值。各產物之功效表示為百分比並使用下式計算：
(W經治療-W ORX)/(W假性治療-W ORX治療)×100
使用後續ANOVA測試進行統計分析以識別各組間之差別。
3.絕對生物利用率之測定
為基於咪唑啶衍生物之絕對生物利用率來快速篩選咪唑啶衍生物，根據下文在Sprague Dawley大鼠中經口服及靜脈途徑投藥後僅以四個取樣時間點來研究限制藥物動力學特性：對3只雄性Sprague Dawley大鼠組經口(10mg/kg)及靜脈(3mg/kg)給予各測試化合物。口服劑量係以存於EtOH/PEG400/H2 O(1/79/20;v/v)中之溶液形式藉由食道管飼法投與(2mg/mL;5mL/kg)，且靜脈劑量係以存於DMSO/PEG400/H2 O(1/65/34;v/v)中之溶液形式在尾部靜脈中以推注形式給予(3mg/mL;1mL/kg)。在經口給藥前，在研究開始前剝奪動物的食物(可無限制地獲取水)至少16小時且在投與後剝奪食物6小時。
於+4℃下在以下取樣時間於眼窩後竇處採集血液並放入聚丙烯管(肝素Li)中：在靜脈注射後0.083、0.25、1及3h及口服投藥後0.25、1、3及6小時。每個時間點對三(3)只動物進行取樣；每只動物取樣四次。在+4℃下以5000rpm離心10min後，將血漿收集至聚丙烯管中並在等待分析期間於-20℃下保持冷凍。藉由LC-MS/MS方法分析血漿樣品，端視化合物而定，定量下限為1-10ng/mL(血漿體積：100μL)。
在肝素化血漿中對各測試化合物實施LC-MS/MS定量方法。樣品製備包括用甲醇沉澱血漿蛋白及藉由Captiva深孔96孔0.2μm濾板離心過濾上清液。向甲醇上清液相中添加水，之後藉由液相層析(Pursuit 5 C18 20×2.0mm VARIAN,2μL環，梯度：水/甲醇(90/10至0/100)，經1.7min)及負模式Turboionspray串聯質譜(API4000)使用多反應監測來分析。該方法包括8種標準濃度及3種定性對照濃度，其中定量下限對應於第一標準濃度。
使用非區室模型(WinNonLin 2.1)測定曝露程度並如下計算絕對生物利用率(F)且將其表示為百分比：[AUC(0-6h)口服*3mg/kg]/AUC(0-3h)IV 10mg/kg]。
4.本發明所選化合物在大鼠及狗中之生物利用率的測定
在Sprague Dawley大鼠中研究經口給予相應酯前藥後藥物之絕對生物利用率，如下所述：對3只雄性Sprague Dawley大鼠組經口給予各前藥(10mg/kg，即8mg/kg藥物當量劑量)且靜脈給予藥物(3mg/kg)。口服劑量係以存於EtOH/PEG400/H2 O(1/79/20;v/v)中之溶液形式藉由食道管飼法投與(2mg/mL;5mL/kg)，且靜脈劑量係以存於DMSO/PEG400/H2 O(1/65/34;v/v)中之溶液形式在尾部靜脈中以推注形式給予(0.6mg/mL;5mL/kg)。在經口給藥前，在研究開始前剝奪動物的食物(可無限制地獲取水)至少16小時且在投與後剝奪食物6小時。
於+4℃下在以下取樣時間經由插入頸靜脈中之導管採集血液並將其收集至聚丙烯管(肝素Li)中：在靜脈注射後0.05、0.25、0.5、1、3、5及8h及口服投藥後0.25、0.5、1、3、5、8及24小時。為防止任何前藥離體解離成藥物，向收集管中添加體積對應於所收集血液體積10%之PMSF(存於乙醇中之5mg/mL苯基甲基磺醯基氟化物溶液)。每個時間點對三(3)只動物取樣。在+4℃下以5000rpm離心3min後，將血漿收集至聚丙烯管中並在等待分析期間於-20℃下保持冷凍。
在狗中，研究經口給予相應酯前藥後藥物之絕對生物利用率，如下所述：對3只雄性Beagle狗經口給予各前藥(10mg/kg藥物當量劑量)且靜脈給予藥物(3mg/kg)。口服劑量係以填充至明膠膠囊中之粉劑形式投與且靜脈劑量係以存於DMSO/PEG400/H2 O(1/65/34;v/v)中之溶液形式在頭部靜脈中以推注形式給予(3mg/mL;1mL/kg)。在經口給藥前，在研究開始前剝奪動物的食物(可無限制地獲取水)至少12小時且在投與後剝奪食物4小時。
於+4℃下在以下取樣時間於三隻狗各自之頸靜脈處藉由直接靜脈穿刺採集血液並收集至聚丙烯管(肝素Li)中：在靜脈注射後0.083、0.167、0.25、0.5、1、2、4、8、10及24h及口服投藥後0.25、0.5、1、2、4、6、8、10及24小時。由於狗血漿中未發生前藥離體解離成藥物，故未向收集管中添加酯酶抑制劑。在+4℃下以5000rpm離心3min後，將血漿收集至聚丙烯管中並在等待分析期間於-20℃下保持冷凍。
藉由LC-MS/MS方法測定大鼠及狗血漿樣品之藥物濃度，定量下限為1ng/mL(血漿之體積：25μL)。樣品製備包括用甲醇沉澱血漿蛋白及藉由Captiva深孔96孔0.2μm濾板離心過濾上清液。向甲醇上清液中添加水，之後藉由液相層析(Pursuit 5 C18 20×2.0mm VARIAN,2μL環，梯度：水/甲醇(90/10至0/100)，經1.7min)及負模式Turboionspray串聯質譜(API4000)使用多反應監測來分析。該方法包括8種標準濃度及3種定性對照濃度，其中定量下限對應於第一標準濃度。
使用非區室模型(WinNonLin 5.2)測定曝露程度並如下計算絕對生物利用率(F)且將其表示為百分比：[AUC(0-z)口服*3mg/kg]/AUC(0-z)IV 8或10mg/kg]。
5.活體內實驗。 5.1　糖皮質激素誘導之肌肉損失(大鼠)。
在此模型中，研究本發明化合物對由地塞米松(dexamethasone)誘導之肌肉損失的影響(Kun Ma等人，2003)。在15天期間每日用0.3mg/kg地塞米松藉由皮下投與治療8週齡之雄性大鼠Sprague Dawley。將大鼠分成若干組：假性治療(未治療，n=8)，對照(僅為媒劑，n=8)，諾龍癸酸鹽(3mg/kg/天，皮下投藥，n=8)及測試化合物(所選口服劑量範圍，n=8)。在治療15天後，收集腓腸肌並稱重並在脛骨前肌上測定肌肉功能(Hourd 等人， 2009)。
5.2　TNF-誘導之噁質病( 小鼠)
在此模型(Dario Coletti等人，2005)中，藉由電穿孔小鼠脛骨中具有TNF基因表現之DNA誘導腫瘤壞死因子-α(TNF)之產生。長期曝露於TNF中會引發能造成惡質病之肌肉萎縮。將雄性小鼠分成若干組：假性治療、對照、諾龍癸酸鹽及G100192。在治療結束時，收集腓腸肌及比目魚肌，稱重並在比目魚肌上測定肌肉功能(Hourd 等人， 2009)。
5.3　缺少運動模式( 小鼠)
骨骼不負重會造成骨及肌肉損失。經14天使用懸尾法研究本發明化合物對骨骼不負重之作用(Roland等人， 2005)。將雄性小鼠分成若干組：未懸掛組、懸尾組、經測試化合物治療之懸尾組、及用諾龍癸酸鹽治療之懸尾組。在實驗結束時，收集比目魚肌及腓腸肌，稱重並在比目魚肌上測定肌肉功能(Hourd 等人， 2009)。
5.4 　去睪丸模型(大鼠)
去睪丸會增強骨代謝及肌肉脂肪質量。在此模型中研究本發明化合物對肌肉組成(傾向於脂肪質量之比例)及骨代謝二者的作用(Hourd 等人， 2009)。將8週齡雄性大鼠Sprague Dalwey分成若干組：完好大鼠(假性治療)、經媒劑、諾龍癸酸鹽或測試化合物治療2個月之去睪丸大鼠。在實驗結束時，研究傾向於脂肪質量之比及骨代謝，收集腓腸肌並稱重並在比目魚肌上測定肌肉功能(Hourd 等人， 2009)。
本說明書引用的所有出版物(包括但不限於專利及專利申請案)皆以引用方式併入本文中，就如同各個出版物特定地及個別地指明以引用方式完全併入本文一般。
根據前述說明，熟習此項技術者將構想出本發明組合物及方法之各種修改及變化形式。在隨附申請專利範圍之範疇內進行之所有該等修改皆意欲包括於本文內。
應瞭解，諸如各種化合物之不同細胞滲透能力等因素可導致活體外生物化學及細胞分析中之化合物活性間存在差異。
本申請案中給出及所述之本發明化合物的至少某些化學名稱可藉由使用市售化學品命名軟體程式自動生成，但未經獨立驗證。實施此功能之代表性程式包括由Open Eye Software公司出售之Lexichem命名工具及由MDL公司出售之Autonom Software工具。在所指化學名稱及所繪示結構不同之情況下，以所繪示結構為準。
本文所示化學結構係使用或/DRAW製得。在本文結構中之碳、氧、或氮原子上出現之任何空缺化合價皆表示存在氫原子。當結構中存在對掌性中心但該對掌性中心未顯示特定立體化學時，結構涵蓋與對掌性結構相關之兩個對映異構體。
參考文獻：
1. Kaufman JM及Vermeulen A.Endocr Rev . 2005,26,833-76. The decline of androgen levels in elderly men and its clinical and therapeutic implications。
2. Liu PY等人，J .Clin .Endocrinol .Metab . 2004,89,4789-96 Clinical review,171:The rationale,efficacy and safety of androgen therapy in older men:future research and current practice recommendations。
3. Davison SL及Davis SR.J .Steroid Biochem .Mol .Bio l. 2003,85,363-366 Androgens in women。
4. Mohler等人Expert Opin .Ther .Patents 2005,15(11),1565-1585。
5. EP-A-0966447。
6. EP-A-0572191。
7. WO 2007/137874。
8. Bundgard,H.Design of Prodrugs 1985,Elsevier,Amsterdam。
9.Remington's Pharmaceutical ScienceS，第17版， 1985,Mack Publishing公司，Easton,Pennsylvania。
10. Greene,T.W.及Wuts,P.G.M.Protecting Groups in Organic Synthesis,第2版， 1991,Wiley,New York。
11. Molander,G.A.及McKie,J.A.J .Org .Chem . 1995,60,872-882。
12. Angel,P.等人，Mol .Cell .Biol . 1987,7:2256-2266。
13. Claessens,F.等人，J. Biol. Chem . 1996,271:19013-19016。
14. Tilley,WD等人，Proc Natl Acad Sci USA . 1989,86:327-31 Gene library J04150。
15. Hershberger等入，Proc. Soc. Expt. Biol. Med . 1953,83:175。
16. Kun Ma,Con Mallidis,Shalender Bhasin,Vahid Mahabadi,Jorge Artaza,Nestor Gonzalez-Cadavid,Jose Arias及Behrouz SalehianAm J Physiol Endocrinol Metab . 2003,285:E363-E371；Glucocorticoid-induced skeletal muscle atrophy is associated with upregulation of myostatin gene expression。
17. C. Hourd,C. Jagerschmidt,P. Clment-Lacroix,A. Vignaud,P. Ammann,G. S. Butler-Browne及A. FerryActa Physiol . 2009,195:471-482；Androgen replacement therapy improves function in male rat muscles independently of hypertrophy and activation of the Akt/mTOR pathway。
18. Dario Coletti,Viviana Moresi,Sergio Adamo,Mario Molinaro及David SassoonGenesis 200543:120-128 Tumor Necrosis Factor-α Gene Transfer Induces Cachexia and Inhibits Muscle Regeneration。
19. Roland M,Hanson AM,Cannon CM,Stodieck LS,Ferguson VL.Biomed Sci Instrum . 2005,41:128-34；Exercise prevention of unloading-induced bone and muscle loss in adult mice。

Claims (62)

  1. 一種式Ib之化合物： 其中X係O或S；R1 係H；或R1 係選自C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基、C3 -C6 烯基、C3 -C6 炔基及C1 -C6 醯基；各可視情況經氰基、一或多個鹵基、羥基或C1 -C6 烷氧基取代；R2a 係選自H、P(O)(OH)2 及C(O)(CH2 )n1 C(O)OH；或R2a 係選自C1 -C6 醯基及C3 -C6 烯基；各可視情況經芳基、胺基或羧基取代；n1係0、1、2、3或4；R2b 及R2c 各自獨立地選自H及C1 -C6 烷基；或R2b 及R2c 可結合在一起形成C3 -C7 環烷基；R3a 係H、鹵基、氰基或硝基；或R3a 係C1 -C6 烷基，視情況經鹵基、氰基、硝基、羥基或C1 -C4 烷氧基取代；或R3a 係醯胺基，視情況經C1 -C6 烷基取代；各R3b 獨立地係鹵基、氰基或硝基；或各R3b 獨立地係C1 -C6 烷基，視情況經氰基或鹵基取 代；或各R3b 係醯胺基，視情況經C1 -C6 烷基取代；R4a 及R4b 各自獨立地係H、鹵基、氰基、羧基或硝基；或R4a 及R4b 各選自C1 -C6 烷基及C1 -C6 烷氧基；各可視情況經一或多個鹵基或C1 -C6 烷氧基取代；或R4a 及R4b 結合在一起形成5員或6員環烷基、5員或6員雜環烷基、5員或6員芳基、或5員或6員雜芳基；R4c 係鹵基、氰基或硝基；及m1為0、1或2；或該等化合物之醫藥上可接受之鹽，或其立體異構體。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X係O。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2b 係H。
  4. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2b 係Me或Et。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2c 係H或C1 -C6 烷基。
  6. 如請求項5之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2c 係H、Me或Et。
  7. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2b 及R2c 結合在一起形成環丙基或環丁基環。
  8. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2b 及R2c 各自係H。
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2a 係H、P(O)(OH)2 或C1 -C6 醯基。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2a 係C3 -C6 烯基。
  11. 如請求項10之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2a 係CH2 -CH=CH2 。
  12. 如請求項9之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2a 係H。
  13. 如請求項9之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2a 係P(O)(OH)2 。
  14. 如請求項1之醫藥上可接受之鹽，其中R2a 係P(O)(OH)2 且該鹽係其單鹽或雙鹽。
  15. 如請求項14之醫藥上可接受之鹽，其中R2a 係P(O)(ONa)2 。
  16. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2a 係C(O)(CH2 )n1 C(O)OH；n1係0、1、2或3。
  17. 如請求項16之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2a 係C(O)-CH2 CH2 -C(O)OH。
  18. 如請求項17之醫藥上可接受之鹽，其中R2a 係C(O)-CH2 CH2 -C(O)OH之醫藥上可接受之鹽。
  19. 如請求項18之醫藥上可接受之鹽，其中R2a 係C(O)-CH2 CH2 -C(O)ONa。
  20. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2a 係C(O)-CH(iPr)NH2 。
  21. 如請求項20之醫藥上可接受之鹽，其中R2a 係C(O)-CH(iPr)NH2 之醫藥上可接受之鹽。
  22. 如請求項21之醫藥上可接受之鹽，其中R2a 係C(O)-CH(iPr)NH3 Cl。
  23. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係H。
  24. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係C1 -C6 烷基，視情況經鹵基、氰基或羥基取代。
  25. 如請求項24之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係C1 -C6 烷基，視情況經氰基取代。
  26. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係C3 -C6 炔基。
  27. 如請求項26之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係-CH2 -C≡CH。
  28. 如請求項24或25之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係Me、Et、i-Pr或n-Pr。
  29. 如請求項24或25之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係Me。
  30. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有式II： 其中R3a 、R3b 、R4a 、R4b 、R4c 及m1係如請求項1中所述。
  31. 如請求項30之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4c 係氰基、鹵基或硝基。
  32. 如請求項31之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4c 係氰基。
  33. 如請求項30之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4b 係H、鹵基、氰基、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵代烷基。
  34. 如請求項33之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4b 係Cl、F、CN或CF3 。
  35. 如請求項34之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4b 係CF3 。
  36. 如請求項30之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4a 係H、鹵基、氰基、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵代烷基。
  37. 如請求項36之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4a 係Cl或F。
  38. 如請求項36之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4a 係H。
  39. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有式IIIa或IIIb： 其中R3a 、R3b 、R4b 及m1係如請求項1中所述。
  40. 如請求項39之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4b 係H、鹵基、氰基、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵代烷基。
  41. 如請求項40之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4b 係Cl、F、CN或CF3 。
  42. 如請求項41之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4b 係CF3 。
  43. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有式IVa或IVb： 其中R3a 、R3b 及m1係如請求項1中所述。
  44. 如請求項43之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3a 係H、鹵基、氰基、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵代烷基。
  45. 如請求項44之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3a 係H、Me、Cl、F、CN或CF3 。
  46. 如請求項43之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中m1為 1或2。
  47. 如請求項43之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3b 係鹵基、氰基、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵代烷基。
  48. 如請求項47之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3b 係Me、Cl、F、CN或CF3 。
  49. 如請求項43之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中m1為0。
  50. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有式Va、Vb、Vc或Vd： 其中R3a 係如請求項1中所述；R3c 係H、鹵基、氰基或硝基；或R3c 係C1 -C6 烷基，視情況經氰基或鹵基取代；或R3c 係醯胺基，視情況經C1 -C6 烷基取代。
  51. 如請求項50之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3a 係 H、鹵基或氰基；R3c 係H。
  52. 如請求項51之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3a 係H、CN、Cl或F，R3c 係H。
  53. 如請求項50之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3a 係H；R3c 係H、鹵基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基或氰基。
  54. 如請求項53之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3a 係H；R3c 係CN、Cl、F、Me或CF3 。
  55. 如請求項50之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3a 及R3c 各自係H。
  56. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自：4-[2,5-二側氧基(Dioxo)-4-(羥基甲基)-3-甲基-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[2,5-二側氧基-4-(1-羥基丙基)-3-甲基-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[2,5-二側氧基-4-(1-羥基乙基)-3-甲基-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[2,5-二側氧基-4-(4-氟苯基)-4-(羥基甲基)-3-甲基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[4-(4-氯苯基)-2,5-二側氧基-4-羥基甲基-3-甲基-咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[2,5-二側氧基-4-(4-氟苯基)-4-羥基甲基-3-(2-丙炔基)咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[4-(3-氯苯基)-2,5-二側氧基-4-羥基甲基-3-甲基-咪 唑啶-1-基)-2-三氟甲基苄腈；(S)-4-[2,5-二側氧基-4-(羥基甲基)-3-甲基-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈；(R)-4-[2,5-二側氧基-4-(羥基甲基)-3-甲基-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[2,5-二側氧基-3-乙基-4-(羥基甲基)-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-4-羥基甲基-3-甲基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[4-(3-氰基苯基)-2,5-二側氧基-4-羥基甲基-3-甲基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[2,5-二側氧基-4-羥基甲基-3-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈；1-(3,4-二氯苯基)-4-羥基甲基-3-甲基-4-苯基咪唑啶-2,5-二酮；4-[2,5-二側氧基-4-(羥基甲基)-3-(1-甲基乙基)-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[3-氰基甲基-2,5-二側氧基-4-(羥基甲基)-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[2,5-二側氧基-4-(羥基甲基)-4-苯基-3-(1-丙炔基)咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[2,5-二側氧基-4-羥基甲基-4-苯基咪唑啶-1-基]2-三氟甲基苄腈；4-[2,5-二側氧基-4-羥基甲基-3-甲基-4-(3-甲基苯基)咪 唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈；4-[4-(2-氯苯基)-2,5-二側氧基-4-羥基甲基-3-甲基-咪唑啶-1-基]-2-三氟甲基苄腈；磷酸二氫[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二側氧基-3-甲基-4-苯基咪唑啶-4-基]甲基酯；氯化(2S)-1-[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二側氧基-3-甲基-4-苯基咪唑啶-4-基]甲氧基-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-銨自由基(aminium)；4-[1-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二側氧基-3-甲基-4-苯基咪唑啶-4-基]甲氧基-4-側氧基丁酸；磷酸二氫(S)-(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-2,5-二側氧基-4-苯基咪唑啶-4-基)甲基酯；(S)-4-((1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-2,5-二側氧基-4-苯基咪唑啶-4-基)甲氧基)-4-側氧基丁酸；氯化(S)-((S)-1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-2,5-二側氧基-4-苯基咪唑啶-4-基)甲基-3-甲基丁酸酯-2-銨；4-[2,5-二側氧基-4-羥基甲基-3-甲基-4-苯基咪唑啶-1-基]-2-甲氧基苄腈；及(S)-1-(3,4-二氯苯基)-4-羥基甲基-3-甲基-4-苯基咪唑啶-2,5-二酮。
  57. 一種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及醫藥有效量之如請求項1之化合物。
  58. 如請求項1之化合物或醫藥上可接受之鹽，其用於醫學中。
  59. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療或預防特徵為雄激素受體活性降低之病況。
  60. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其作為激動劑或混合激動劑/拮抗劑化合物，用於治療或預防惡質病(cachexia)、骨質疏鬆症、肌肉減少症、性欲衰退及/或性功能障礙。
  61. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其作為拮抗劑或混合激動劑/拮抗劑化合物，用於治療或預防雄激素依賴性腫瘤。
  62. 如請求項61之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療或預防前列腺癌或增生。
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8168667B2 (en) * 2006-05-31 2012-05-01 Galapagos Nv Imidazolidine derivatives, uses therefor, preparation thereof and compositions comprising such
AU2012225038B2 (en) * 2011-03-10 2016-03-10 Suzhou Kintor Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor antagonists and uses thereof
GB201311107D0 (en) * 2013-06-21 2013-08-07 Univ Edinburgh Bioorthogonal methods and compounds
EP4082538B1 (en) * 2013-07-18 2024-02-14 Baylor College of Medicine Methods and compositions for treatment of muscle wasting, muscle weakness, and/or cachexia
BR112016009214A8 (pt) * 2013-10-25 2020-03-24 Jagerschmidt Catherine uso de um composto para preparação de um medicamento para o tratamento de distrofia muscular e composição farmacêutica
ES2686353T3 (es) * 2013-12-31 2018-10-17 Ipsen Pharma S.A.S. Nuevos derivados de imidazolidino-2,4-diona
US11662606B2 (en) * 2017-12-06 2023-05-30 Eyebright Medical Technology (Beijing) Co., Ltd. Orthokeratology lens and method for making orthokeratology lenses
US11026905B2 (en) 2018-04-19 2021-06-08 Tvardi Therapeutics, Inc. STAT3 inhibitors
ES2911428T3 (es) 2018-04-19 2022-05-19 Tvardi Therapeutics Inc Inhibidores de STAT3
CA3159181A1 (en) 2020-01-24 2021-07-29 Imran ALIBHAI Therapeutic compounds, formulations, and uses thereof
CN113024513A (zh) * 2021-03-22 2021-06-25 中国药科大学 新型雄激素受体降解剂、制备方法和医药用途
CN113801064A (zh) * 2021-09-26 2021-12-17 甘肃省化工研究院有限责任公司 一种[3+2]环加成反应构建苯基乙内酰脲的方法
WO2023244946A1 (en) 2022-06-15 2023-12-21 Tvardi Therapeutics, Inc. Prodrugs of stat3 inhibitors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007137874A2 (en) * 2006-05-31 2007-12-06 Galapagos Sas Imidazolidine derivatives, uses therefor, preparation thereof and compositions comprising such

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5136332B1 (zh) * 1970-12-09 1976-10-07
GB1601310A (en) * 1978-05-23 1981-10-28 Lilly Industries Ltd Aryl hydantoins
DE2855770A1 (de) 1978-12-22 1980-07-10 Bayer Ag Hydantoine
US4753957A (en) 1981-09-28 1988-06-28 Rohm And Haas Company Substituted 2,4-imidazolidinediones and fungicidal compositions
DE3382406D1 (de) 1982-04-08 1991-10-17 Shell Int Research Neue hydantoine, ihre herstellung und verwendung.
FR2619381B1 (fr) * 1987-08-13 1989-12-08 Roussel Uclaf Nouvelles imidazolidines substituees par un radical hydroxymethyle et un radical phenyl substitue, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et un intermediaire pour leur preparation
JP2566792B2 (ja) 1987-09-30 1996-12-25 株式会社資生堂 発毛、養毛促進剤
JPH0219363A (ja) 1988-07-06 1990-01-23 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd イミダゾリジン誘導体
US4992443A (en) 1990-03-12 1991-02-12 William Chelen Method of treating motion sickness
US5346913A (en) 1992-05-26 1994-09-13 Rohm And Haas Company N-iodopropargyl hydantoin compounds, compositions, preparation, and use as antimicrobial agents
JP3137430B2 (ja) 1992-06-10 2001-02-19 鐘淵化学工業株式会社 ５，５−二置換ヒダントインの製造法
US6846525B2 (en) 1993-03-19 2005-01-25 Xerox Corporation Recording sheets containing purine, pyrimidine, benzimidazole, imidazolidine, urazole, pyrazole, triazole, benzotriazole, tetrazole, and pyrazine compounds
TW521073B (en) * 1994-01-05 2003-02-21 Hoechst Marion Roussel Inc New optionally substituted phenylimidazolidines, their preparation process, their use as anti-androgenic agent and the pharmaceutical compositions containing them
FR2715402B1 (fr) * 1994-01-05 1996-10-04 Roussel Uclaf Nouvelles phénylimidazolines éventuellement substituées, leur procédé et des intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
PT757685E (pt) 1994-04-29 2004-10-29 Pfizer Novas amidas ciclicas como incrementadores de libertacao de neurotransmissores
EP0760239A3 (en) 1995-09-01 1999-04-14 Pfizer Inc. Therapeutic agents for use in cancer therapy
FR2741342B1 (fr) * 1995-11-22 1998-02-06 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines fluorees ou hydroxylees, procede, intermediaires de preparation, application comme medicaments, nouvelle utilisation et compositions pharmaceutiques
ATE233738T1 (de) * 1997-03-03 2003-03-15 Boehringer Ingelheim Pharma Kleine moleküle anwendbar in der behandlung von entzündgskrankheiten
US6355664B1 (en) 1997-03-03 2002-03-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Phenylpyrrolidines, phenylimidazolidines, 3-phenyl-1,3-oxizolidines and 3-phenyl-1,3-thiazolidines and their use in the treatment of inflammatory disease
UA57081C2 (uk) 1997-06-16 2003-06-16 Пфайзер Продактс Інк. Фармацевтична композиція для лікування раку або доброякісних проліферативних хвороб у ссавців, спосіб лікування, фармацевтична композиція для інгібування ненормального росту клітин у ссавців та спосіб інгібування
US6492553B1 (en) 1998-01-29 2002-12-10 Aventis Pharamaceuticals Inc. Methods for preparing N-[(aliphatic or aromatic)carbonyl)]-2-aminoaetamide compounds and for cyclizing such compounds
EP0945441A3 (de) 1998-03-27 2002-07-17 Degussa AG Verfahren zur Herstellung von cyclischen 4-Oxoamidinen
HUP0302002A3 (en) 2000-05-11 2007-02-28 Consejo Superior Investigacion Heterocyclic inhibitors of glycogen synthase kinase gsk-3, their use and pharmaceutical compositions containing them
US6846643B2 (en) 2000-08-14 2005-01-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods and molecules useful for identifying molecules that bind LFA-1 and for determining receptor occupancy
WO2006031715A2 (en) * 2004-09-10 2006-03-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel imidazolidin-2-one derivatives as selective androgen receptor modulators (sarms)
WO2007047146A2 (en) 2005-10-11 2007-04-26 Intermune, Inc. Inhibitors of viral replication

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007137874A2 (en) * 2006-05-31 2007-12-06 Galapagos Sas Imidazolidine derivatives, uses therefor, preparation thereof and compositions comprising such

Also Published As

Publication number Publication date
US7968581B2 (en) 2011-06-28
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