UA57081C2

UA57081C2 - Фармацевтична композиція для лікування раку або доброякісних проліферативних хвороб у ссавців, спосіб лікування, фармацевтична композиція для інгібування ненормального росту клітин у ссавців та спосіб інгібування

Info

Publication number: UA57081C2
Application number: UA99126842A
Authority: UA
Inventors: Шама Мохаммед Каджиджи
Original assignee: Пфайзер Продактс Інк.; Пфайзер Продактс Инк.
Priority date: 1997-06-16
Filing date: 1998-05-06
Publication date: 2003-06-16
Also published as: OA11231A; ID23014A; ZA985182B; EA199901043A1; DZ2518A1; NO996206L; DK0986387T3; JP3713051B2; BR9810616A; KR100392573B1; AR013090A1; PA8453601A1; PE82899A1; EP0986387B1; IL132765A0; AU7445998A; AU724676B2; HUP0004624A3; PL337651A1; CA2294399A1

Abstract

Представлений винахід стосується способу лікування раку у ссавців, включаючи людину, що полягає у призначенні ссавцю інгібітора ФТази в поєднанні з інгібітором HMG CoA редуктази.

Description

Опис винаходу

Цей винахід стосується використання інгібіторів фарнезилтрансферази (ФтТази) в комбінації з інгібіторами 2 гідроксиметилглутарил коензиму А (НМО СоА) редуктази для лікування раку у ссавців.

Онкогени - це гени, що кодують протеїнові компоненти шляхів сигнальної трансдукції, у випадку активації яких відбувається ненормальне стимулюванням росту клітин і мітогенез. Експресія онкогенну в клітинах, що ростуть, приводить до змін в клітинах, що характеризуються здатністю клітин до росту на м'якому агарі і росту клітин у вигляді щільного локусу, в якому відсутнє контактне інгібування, як в трансформованих клітинах. 70 Мутації і/або надекспресія деяких онкогенів часто пов'язується з раком у людей і іншими захворюваннями, що викликані ненормальним (наприклад, нерегулюємий) ріст клітин. Наприклад, ріст доброякісних і злоякісних пухлин може бути викликаний експресією, що активується Раз онкогеном або активується Каз протеїном, іншим геном, ніж той, що був підданий онкогенній мутації, Ненормальний ріст клітин, що відбувається в доброякісних і злоякісних клітинах інших проліферативних захворювань може викликатися ненормальної активацією Казв, 72 Видозмінені онкогенні форми Каз часто знаходять в багатьох людських ракових утвореннях, найбільш переважно, в більшості ніж 5095 колоній і панкреатичних карценом (Койі еї аїЇ., Зсіапсе, МоЇ. 260,1 834 до 1837,1993). Кавз онкогени експресують в приблизно в 4095 твердих злоякісних пухлин, що є несприятливими до звичайної хіміотерапії. К-Каз ізоформа експресує приблизно в 9095 панкреатичних пухлин і приблизно 4090 ректальних і легеневих ракових утворень. Н-Каз ізоформа експресує в приблизно 4095 головних і шийних ракових утворень. М-Каз ізоформа експресує в більшості ракових утворень щитовидної залози і приблизно 2595 гострих проявлень меєлоідної лейкемії. Для того, щоб одержати потенціал, що перетворює нормальні клітини у ракові клітини або доброякісні клітини, що показують ненормальний розвиток, як визначено нижче, попередники

Каз онкопротеїнів повинні бути піддані фарнезилації цистеінового залишку, розташованого з карбоксильного кінця тетрапептиду. Інгібітори ферменту, що каталізують цю модифікацію, фарнезилпротеінтрансфераза, є с 29 досить корисною для використання в якості антиракового агенту для пухлин, в яких Баг відповідає за зміни в Го) клітині.

К-Каз ізоформа може бути двічі фарнезильована і гераніл-геранілюьована в непошкоджених клітинах.

Потенційні інгібітори фарназил ферменту (ФТази) що є високоселективними для ФТази проти геранілгеранілтрансферази І (ЗОтТази І) можуть бути нездатні до блокування прениляції мутантного К-Каз і таким -- чином, неефективним до інгібування росту експресуємих К-Каз пухлинних клітин. с

Представлений винахідник знайшов, що призначення малих доз інгібітору НМО СоА редуктази в комбінації з протеїн селективним інгібітором ФТази веде до блокування К-Каз прениляції і К-Каз функції, також як Н-Каз о прениляції і функції. Активність протеїнпренілтрансферази ФТази і сОТази і залежить від концентрації ча ізопреноїдного субстрату, фарнезил- і геранілгераніл-пірофосфату, відповідно. Мевалонат - перший 3о зафіксований інтермедіат ізопреноїдного шляху і його синтез залежить від активності НМО СоА редуктази. Такі о сполуки, як ловастатин і компактньі, які міцно зв'язуються з НМО СоА редуктазою, блокубть утворення мевалонату і таким чином блокують ізопреноїдний шлях. Вони таким чином інгібують як ФТазу, так і зотТазу І.

Терапевтична ефективність сполук двох вищезгаданих класів лікарських засобів (інгібітор ФТази і інгібітор «

НМО СоА редуктази) є синергічної. Представлений винахідник знайшов, що спільне призначення |інгібітору З

Фтази і інгібітору НМО СоА редуктази сприяє зменшенню кількості кожного з препаратів, їх комбінація, як і с очикувалось є ефектиною у випадках, коли окремо, кожний з агентів, є неефективним.

Із» Японська патентна публікація УР. 7316076А, що була опублікована 5 грудня, 1995, розкриває антипухлинну фармацевтичну композицію, що містить лімонен, який не є інгібітором ФтТази і правастатин, що є інгібітором НМО

СоА редуктази, і показує зменшення об'єднаних мевалонових кислот-похідних ізопренових сполук в Каз і Каз 49 залежних протеїнах. і-й Представлений винахід стосується фармацевтичної композиції для лікування раку або доброякісних -І проліферативних хвороб у ссавців, що включає інгібітор ФТази, інгібітор НМО СоА редуктази і фармацевтичне прийнятний носій, в якій активні інгредієнти такої композиції (наприклад, інгібітор ФТази і інгібітор НМО СоА о редуктази) присутні в кількостях, що робить композицію ефективною при лікуванні раку або доброякісних о 20 проліферативних хвороб.

Цей винахід також стосується способу лікування раку або доброякісних проліферативних хвороб у ссавців, та включаючи людину, що полягає у призначенні згаданому ссавцю ефективної антипухлинної або антипроліферативної кількості фармацевтичної композиції, що містить інгібітор ФТази, інгібітор НМО СоА редуктази і фармацевтичне прийнятний носій. 29 Цей винахід також стосується способу лікування раку або доброякісних проліферативних хвороб у ссавців,

ГФ) включаючи людину, що полягає у призначенні згаданому ссавцю інгібітору ФТази і інгібітору НМО СоА редуктази у кількості, при якій комбінація цих двох активних агентів ефективна для лікування раку або доброякісних о проліферативних хвороб.

Цей винахід також стосується фармацевтичної композиції для інгібування ненормального росту клітин у 60 ссавців, включаючи людину, що включає інгібітор ФТази, інгібітор НМО СоА редуктази і фармацевтичне прийнятний носій, в якій активні інгредієнти такої композиції (наприклад, інгібітор ФТази і інгібітор НМО СоА редуктази) присутні в кількостях, що робить композицію ефективною для інгібування ненормального росту клітин.

Цей винахід також стосується способу інгібування ненормального росту клітин у ссавців, включаючи людину, бо що полягає у призначенні згаданому ссавцю інгібітору ФтТази і інгібітору НМО СоА редуктази в кількості, при якій комбінація цих двох активних агентів ефективна для інгібування ненормального росту клітин.

Під терміном "лікування", що використовується тут, слід розуміти попередження, або уповільнення розвитку, або інгібування прогресуючих захворювань, для яких цей термін використовується.

Під терміном "ненормальний ріст клітин", що використовується тут, слід розуміти ріст клітин, що не залежить від нормальних регуляторних механізмів (наприклад, втрата механізму контролю). Що розуміють під ненормальним ростом: (1) пухлинні клітини експресовані активованим Каз онкогеном; (2) пухлинні клітини, в яких активується Каз протеїн, і як результат онкогенні мутації в інших генах; і (3) доброякісні і злоякісні пухлини інших проліферативних захворювань, в яких зустрічається аберантна Каз активація. 70 Прикладами таких доброякісних проліферативних захворювань є псоріаз, доброякісні простатичні гіпертрофії і повторні стенози.

Пацієнти, що можуть лікуватись інгібітором ФТази в комбінації з інгібітором НМО СоА редуктази, згідно з способами цього винаходу або використовуючи фармацевтичні композиції винаходу включають, наприклад, пацієнтів, яким поставлено діагноз: рак легенів, рак кісток, рак підшлункової залози, рак шкіри, рак голови і 7/5 шиї, шкірні або внутрішньоочні меланоми, рак черевини, рак яєчників, рак прямої кишки, рак анального області, рак шлунку, рак товстої кишки, рак грудної клітини, гінекологічні пухлини (наприклад, саркоми черевини, карцинома фалопієвих труб, карцинома ендометри, карцинома шийки, карцинома піхви або карцинома вульви), хвороба Ходгкінса, рак стравоходу, рак малої кишки, рак ендокринної системи (наприклад, рак щитовидної залози, паращитовидної залози або надниркових залоз), саркоми м'яких тканин, рак сечовивідних шляхів, рак 2о пенісу, рак простати, хронічна або гостра лейкемія, дитячі тверді пухлини, лімфоцитарні лімфоми, рак крові, рак нирок або сечоводу (наприклад, карцинома клітин нирок, карцинома ниркової лоханки) або неоплазми центральної нервової системи (наприклад, первинна лімфома ЦНС, пухлини спинної вісі, гломи основи мозку або пітуітарні аденоми).

Як зазначено вище, пацієнти, що можуть лікуватись інгібітором ФТази в комбінації з інгібітором НМО СоА сч редуктази згідно з способами цього винаходу або з використанням фармацевтичних композицій винаходу, також включають пацієнтів, що страждають від ненормального росту клітин. і)

Більш специфічне втілення цього винаходу стосується вищезгаданих фармацевтичних композицій і способів лікування, в яких інгібітор ФТази вибирають з: (а) сполуки формули: - 1 (ее) о о у

І в) - с Гн ян З з І 1 -і («в) (ее) - о іме) 6о гг в якій:

В ї В? незалежно вибирають з групи, що містить -(СН2)р(5-10 членний гетероцикл), «(«СНо)р(Св-С:іо арил), 65 аліл, пропаргіл і Сі-Св алкіл, в яких Р приймає значення від О до З, згаданий алкіл і алкільний замісник згаданих В! і в2 груп, необов'язково, заміщені від 1 до З ВЗ замісників, арил і гетероциклічний замісник згаданих в'їв2 груп, необов'язково, заміщені від 1 до З замісників вибраних з галогену і в;

ВЗ є «СНо)т(1- або 2-адамантил), -"СНо)т(Сз-Сіо циклоалкіл), -«СНо)т(Св-Сзо арил), С4-Счо алкіл,

Х (А) і х- " або (в) се (о)

З ДІ -- й й

АХ Хе Х - со (ав) ї-

І в яких т приймає значення від 0 до 6, і згаданий циклоалкіл і алкіл, необов'язково, містять 1 або 2 З7З 70 подвійні або потрійні зв'язки; с ХХХ кожний незалежно С.-С7 алкілен, що необов'язково, містить 1 або 2 подвійні або потрійні зв'язки, Х :з» 4 є зв'язком або С 1-С7 алкіленом, що необов'язково, містить 1 або 2 подвійні або потрійні зв'язки, і в формулі (В), замісник Х" приєднаний до Х' замісника, до будь якого атому вуглецю в Х! замісника;

В є Св-С:о арилом, 5-10 членним гетероциклом або С.1-Св алкілом, де Б" групи, необов'язково, заміщені 1 від 1 до З ВЗ замісників; -1 кожний ЕВ? незалежно вибирають з групи, що містить галоген, нітро, ціано, феніл, -скоов5, -БО2Ме 57, -Ме9в8, -С(Ов5, «85, -С(оО)МеУв8, -осС(оМеУв8, -МеЗс(Оо)Ме Зв, о -МвЗс(со)89, 0 -МеЗс(0)0(С1-С4 алкіл), -С(МВУ)МАЗв?, -с(МсМмМеЗвЯ, -С(МСМ)8(С4-Са алкіл),

Ге. Шк -МВЗе(МСсМ)(С 1-Са алкіл), -«ЧВЗсС(МСММе ве, -МеЕ8505(С.-Су алкіл), -8(О)п(С1-Са алкіл), в яких п приймає ще значення від 0 до 2, -МЕ Зс(0)С(ОМеЗв5, -меЗСс(0ОС(ОВ8, тіазоліл, імідазоліл, оксазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл і С.-Су алкіл, необов'язково заміщений від 1 до З атомів фтору; кожний В ії В" незалежно водень або С.-Су алкіл; кожний ВЗ незалежно Бабо -ОВ5: і, о кожний ВЗ незалежно вибирають з ціано, 9, -О89, -ОС(ОВ5, -С(0Ов5, -С(ОМеев, -МВУв 7, -МВев8, -80 МА 9В 1 і С.-Су алкіл заміщений гідрокси; ю (б) сполуки формули: бо б5

ПА

; Кк

І В! 0 й М я " пв

Е! Сн.-Нес і 2 о

І.

Сн.-Неїг тб со (ав)

М г з | о ю р - с з в яких:

В! - водень, галоген (наприклад, хлор, фтор, бром або йод), ціано, гідрокси, нітро, трифторметил, -МНЕе?, с -МАК5В5, 5, «ОК або -(О)т-В; -1 В2 є «СНо)п-У або -ОСОВ?;

ВЗ є 4-, 3-, або 2-піридил, піримідиніл, 2-фтор-4-піридил або З-фтор-4-піридил; о В е 1-адамантил або 2-адамантил; бо о У - водень, гідрокси, зміно, ціано, -МНЕ?, -МЕ?, -МНСОВ?, -МНСО»В?, галоген, ОБУ, ще -В(О)тв?, -СОоН, -СО289, -СОМАРЕ?, -«СОМНЕ?, -«СОМН», -СОК?, -«СНАСНСО»В?, -ОСОВ?, феніл, феніл, заміщений Му, -С-ССО»В?, -СНЕСНЕ? або -С-СВ; кожний Е?, незалежно, (С4-С/4) розгалужений або нерозгалужений алкіл, феніл або бензил, в якій згаданий 5Б феніл і фенільний фрагмент, згаданого бензилу можуть, необов'язково, бути заміщені галогеном, гідрокси, нітро, ціано, зміно, (Сі-С.4) розгалуженим або нерозгалуженим алкілом, (С.--С/.) розгалуженим або (Ф) нерозгалуженим алкокси, фенілом, бензилом, (С.--С/)алкіламіно, ди(С.--С/)алкіл)іаміно або -5(0)2-(С4-Су) ко розгалуженим або нерозгалуженим алкілом; кожний МУ, незалежно, галоген, В, гідрокси, «ОР, нітро, зміно, -МНЕ?, -МВ?Е?, ціано, або -5(0)5-85; во т дорівнює 0, 1 або 2; п приймає значення від 1 до 7; р дорівнює 0 або 1;

ЕЇ ї Е? вибирають, незалежно, з водню, галогену, (С4-Сз)алкілу, гідрокси, (С--Сз)алкокси, нітро, трифторметилу, ціано, аміно, (С4-Сз)алкіламіно і диС.-Сз)алкіл|аміно; 65 Неї ї Неї" вибирають, незалежно, з 6 членного гетероциклічного кільця, що містить від одного до чотирьох атомів азоту в структурі кільця, необов'язково заміщений одним замісником вибраним з (С Сз)алкілу, галогену,

гідрокси, (С4-Сз)алкокси, аміно, (С4-С3)алкіламіно і ди(С.-Сз)алкіл|аміно; (в) сполуки формули:

ПІ

Х ( 1 і

Й М т- г 2 т с у, (8) х «- в якій; с обидві пунктирні лінії, необов'язково, представляють собою подвійний зв'язок; 7 є киснем або сіркою, коли подвійний зв'язок присутній в кільці А тоді 7 є гідрокси групою, (С.4-С.о)алкіл-5-, о по (С1-С:0)алкіл-ЗО-, (С1-С10)алкіл-505-, адамант-2-іл-5-, нафтил-з-, бензил-5-, феніл-С(-О)СНоО-5-, р (С4-Св)алкт-0О-С(-0)-СНо-5- або (Н,Н) (наприклад, 7 представляє два атоми водню, кожний з яких одинарним зв'язком приєднаний до атому вуглецю кільця А), коли 7 одинарний зв'язок в кільці А, і коли згадані юю нафтильний і фенільний фрагмент згаданого бензилу можуть, необов'язково, бути заміщені від одного до трьох замісників, незалежно вибраних з (Сі-Св)алкілу, необов'язково, заміщеного від одного до трьох атомів фтору, (С4-Св)алкокси, необов'язково, заміщеного від одного до трьох атомів фтору, галогену (наприклад, хлор, фтор, « бром або йод), аміно, (С.--Св)алкіламіно, |ди(С.і-Св)алкт|аміно, ціано, нітро, (Сі-Св)алкіл-5О,-, в якій. Н - т0 дорівнює нулю, одному або двом, -СООН, -СОФ(С1-Св)алкіл і -СЧО)МН(С.-Св)алкіл; с ХівМА або СНЕ!; :з» В" є воднем, (С1-Св)алкілом або (С4-Св)алкілфенілом, коли кільце А насичене (наприклад, коли кільце А не містить подвійних зв'язків) і в' відсутній, коли кільце А містить подвійний зв'язок;

В? вибирають з нафтилу, фенілу, (С1-Св)алкілфенілу, 1-адамантилу, 2-адамантилу, (С4-Св) розгалуженого с або нерозгалуженого алкілу, (С3-С1іо) циклоалкілу і (Св-Сзо) біциклічного або трициклічного алкілу; в яких - згадані (С3-С:о) циклоалкіл і (Св-Сзо) біциклічний або трициклічний алкіл можуть, необов'язково, бути заміщені гідроксигрупою; і в якій згадані адамантильні групи можуть, необов'язково, бути заміщені від одного до трьох ав) замісників, незалежно вибраних з (С4-Св)алкілу) галогену або гідрокси; со 50 і ВЗ ї 7, незалежно, вибирають з бензилу, в якому фенільний фрагмент згаданого бензилу може, необов'язково, бути заміщений зміно або нітрогрупою; водень, феніл, (М-С)( С 4-Св)алкіл, -. й (С4-Св)алкіл-0О-С(-0)-( С4-Св)алкіл і НеЇ-СН», в якому Неї вибирають з 2-, 3- або 4-піридинілу, фурилу, тетрагідрофурилу, піримідинілу, піразинілу, піразолілу, ізоксазолілу, тіофенілу і триазолілу; при умові, що (а) не більше ніж одна з двох пунктирних ліній, в будь якій сполуці, може являти собою о подвійний зв'язок, (б) коли 2 є (Н, Н), Х є СН», (в) коли 2 є киснем або (Н, Н) і Х є СНЕ", В повинен бути воднем, (г) коли 7 є сіркою і Х є МЕ", В! повинен бути воднем, і (д) один з ВЗ і 2? повинен бути Нег-СН»; і ді (г) сполука 60 б5 й о г ІН З вРу) ХХ СН» нос

ІМ с щі 6) «- с «в) ча

ІС в) і фармацевтичне прийнятні солі вказаних вище сполук. не) с Інше, більш специфічне втілення цього винаходу, стосується будь якої "» вищезгаданої фармацевтичної композиції і способів лікування, в яких інгібітор ФТази вибирають з сполуки п ормули І, зазначеної вище, в якій і К- обидва - -10 членний гетероцикл), в якому р дорівнює 1 або 2.

І ї ій в ів об СНао)р(5-10 й і 1 або 2 15 нше, більш специфічне втілення цього винаходу, стосується будь якої вищезгаданої фармацевтичної бі і і б Її Її Її сл композиції і способів лікування, в яких інгібітор ФТази вибирають з сполуки формули і, зазначеної вище, в якій ВЗ є -«СНо)т(пінан), в якому т дорівнює 0,1 або 2, і, більш переважно, коли В є пінанметилом. -і Інше, більш специфічне втілення цього винаходу, стосується будь якої вищезгаданої фармацевтичної о композиції і способів лікування, в яких інгібітор ФТази вибирають з сполуки формули і, зазначеної вище, в якій ВЗ є: ге» ШИ - іме) 60 б5

Х І

Х й Хх3 або (в) 20 с 25 с! 1 о ; « «- 30 со «в) ча 35 ІС в) в яких Х", Х2, ХЗ ї Х" такі, як зазначено вище.

Інше, більш специфічне втілення цього винаходу, стосується будь якої вищезгаданої фармацевтичної композиції і способів лікування, в яких інгібітор ФТази вибирають з сполуки формули І, зазначеної вище, в якій Б « 20 є фенілом, необов'язково, заміщеним від 1 до З В замісників. з

Інше, більш специфічне втілення цього винаходу, стосується будь якої вищезгаданої фармацевтичної с композиції І способів лікування, в яких інгібітор ФТази вибирають з сполуки вказаної нижче: ; з» 2-(2-(4-бромфеніл)-2-оксоетилідені-5,5-біс-піридин-4-ілметил-3-(2,6,6-триметил-біцикло|3.1.1)гепт-З-илмети л)імідазолідин-4-он; 4-((5-оксо-4 4 сл 4-біс-піридин-4-ілметил-1-(2,6,6-триметилбіцикло|3.1.1|гепт-З-илметил)-імідазолідин-2-іліденіацетил)бензонітрил; 2-(2-(4-хлорфеніл)-2-оксоетиліден|)|-5,5-біс-піридин-4-ілметил-3-(2,6,6-триметил-біциклої|3.1.1)гепт-3З-илмети - і л)імідазолідин-4-он; о 2-(2-(3,4-дихлорфеніл)-2-оксоетилідені/|-5,5-біс-піридин-4-ілметил-3-(2,6,6-триметил-біциклої|3.1.1|гепт-3-ил метил)імідазолідин-4-он; (ее) 2-І(2-(З-нітрофеніл)-2-оксоетиліден|)|-5,5-біс-піридин-4-ілметил-3-(2,3,6-триметил-біциклої|3.1.1|гепт-3-илмет щ ил)імідазолідин-4-он; 2-(2-(4-метоксифеніл)-2-оксоетиліден|-5,5-біс-піридин-4-ілметил-3-(2,6,6-триметил-біциклої|3.1.1)гепт-3-илм етил)імідазолідин-4-он; 2-(2-(3-метоксифеніл)-2-оксоетиліден|-5,5-біс-піридин-4-ілметил-3-(2,6,6-триметил-біциклої|3.1.1)гепт-3-илм етил)імідазолідин-4-он;

ГФ) 2-(2-(2-метоксифеніл)-2-оксоетиліден|-5,5-біс-піридин-4-ілметил-3-(2,6,6-триметил-біциклої|3.1.1)гепт-3-илм з етил)імідазолідин-4-он; 2-(2-біфеніл-4-іл-2-оксоетиліден|-5,5-біс-піридин-4-ілметил-3-(2,6,6-триметил-біциклої|3.1.1)гепт-З3-илметил во )імідазолідин-4-он; 2-(2-нафтален-2-іл-2-оксоетилідені|-5,5-біс-піридин-4-ілметил-3-(2,6,6-триметил-біцикло!/3.1.1|)гепт-З-илмети л)імідазолідин-4-он; 2-(2-(4-фторфеніл)-2-оксоетиліден|)|-5,5-біс-піридин-4-ілметил-3-(2,6,6-триметил-біциклої|3.1.1)гепт-3З3-илмети л)імідазолідин-4-он; б 2-(2-(2,4-дифторфеніл)-2-оксоетилідені|-5,5-біс-піридин-4-ілметил-3-(2,6,6-триметил-біциклої|3.1.1|гепт-3-ил метил)імідазолідин-4-он;

4-(5-оксо-4,4-біс-піридин-4-ілметил-1-(2,6,6-триметилбіцикло!|3,1.1)гепт-3-ил)-імідазолідин-2-іліден|ацети л)бензонітрил 2-(2-(4-нітрофеніл)-2-оксоетиліден|)|-5,5-біс-піридин-4-ілметил-3-(2,6,6-триметил-біциклої|3.1,1|гепт-З-илмет ил)імідазолідин-4-он; 2-(2-оксо-2-фенілетилідені-5,5-біс-піридин-4-ілметил-3-(2,6,6-триметил-біцикло|3.1.1|)гепт-З-илметил)імідаз олідин-4-он; 2-(2-оксо-2-І4-(2Н-тетразол-5-іл)феніл|етиліден)-5,5-біс-піридин-4-ілметил-3-(2,6,6-триметил-біциклої|3.1.1

Згепт-З-илметил)імідазолідин-4-он; 70 3-Щ15-оксо-4 4-біс-піридин-4-ілметил-1-(2,6,6-триметилбіцикло!|3.1.1|)гепт-З-илметил)-імідазолідин-2-ілідені ацетил)бензонітрил; етиловий естер 4-(5-оксо-4,4-біс-піридин-4-ілметил-1-(2,6,6-триметил-біцикло!|3.1.1|)гепт-З-илметил)імідазолідин-2-іліденіацет илубензойної кислоти; 2-(2-оксо-2-(4--рифторметилфеніл)етиліден|)-5,5-біс-піридин-4-ілметил-3-(2,6,6-триметилбіциклоїЇ3.1.1|гепт-3 -илметил)імідазолідин-4-он; 2-(2--4-метансульфонілфеніл)-2-оксоетиліден|)|-5,5-біс-піридин-4-ілметил-3-(2,6,6-триметилбіцикло|3.1.1)гепт -З-илметил))мідазолідин-4-он; 4-(1-(6,6-диметилбіцикло!|3.1.1|гепт-2-илметил)-5-оксо-4,4-біс-піридин-4-ілметил-імідазолідин-2-іліден|аце тил)бензонітрил; 4-(1-біцикло|2.2.2|оІсг-1-илметил-5-оксо-4,4-біс-піридин-4-ілметилімідазолідин-2-іліден)ацетилібензонітрил; 4-(1-(2-етил-6,6-диметилбіциклої|3.1.1|гепт-З3-илметил)-5-оксо-4,4-біс-піридин-4-ілметилімідазолідин-2-ілід енІіацетил)бензонітрил; 4-(1-(2-бензил-6,6-диметилбіцикло!Ї3.1.1)гепт-З-илметил)-5-оксо-4,4-біс-піридин-4-ілметилімідазолідин-2-іл сч іденіацетил)бензонітрил; 4-(1-(2-ізопропеніл-б6,6-диметилбіциклоїЇ3.1.1|)гепт-З3-илметил)-5-оксо-4,4-біс-піридин-4-ілметилімідазолідин і) -2-іліденіацетил)бензонітрил; 4-(1-(2-ізопропіл-6,6-диметилбіцикло!3.1.1)гепт-З-илметил)-5-оксо-4,4-біс-піридин-4-ілметилімідазолідин-2 -іліденіацетил)бензонітрил; «- зо 4-(11-2-(1-метоксиіміноетил)-6,6-диметилбіцикло|3.1.1|)гепт-З-илметил|)|-5-оксо-4,4-біс-піридин-4-їілметилімі дазолідин-2-іліденчацетил)бензонітрил; со 4-(1-(6,6-диметил-2-метиленбіциклоїЇ3.1.1)гепт-З-илметил)-5-оксо-4,4-біс-піридин-4-ілметилімідазолідин-2-і о ліден|іацетил)бензонітрил; 4-(1-(2-гідрокси-2-гідроксиметил-б,6-диметилбіцикло!|3,1.1)гепт-З-илметил)-5-оксо-4,4-біс-піридин-4-ілмети ї- лімідазолідин-2-іліденіацетил)бензонітрил; ю 4-(1-(6,6-диметил-2-оксобіцикло!|3.1.1|гепт-З-илметил)-5-оксо-4,4-біс-піридин-4-ілметилімідазолідин-2-ілід енІіацетил)бензонітрил;

З-третбутил-2-(2-оксо-2-фенілетиліден)-5,5-біс-піридин-4-ілметилімідазолідин-4-он; 4-(1--2,2-диметилпропіл)-5-оксо-4 4-біс-піридин-4-ілметил-імідазолідин-2-ілідені- « ацетил)бензонітрил; з с 4-(1-2-адамантан-1-ілетил)-5-оксо-4,4-біс-піридин-4-ілметилімідазолідин-2-іліден)ацетилі|бензонітрил; . З-циклогексил-2-(2-оксо-2-фенілетиліден)-5,5-біс-піридин-4-ілметилімідазолідин-4-он; и? 4-(1-адамант-1-илметил-5-оксо-4,4-біс-піридин-4-ілметилімідазолідин-2-іліден)ацетилі|бензонітрил; 4-(1-циклогексилметил-5-оксо-4,4-біс-піридин-4-ілметилімідазолідин-2-іліден)ацетилі|бензонітрил;

З-гексил-2-(2-оксо-2-фенілетиліден)-5,5-біс-піридин-4-ілметил-імідазолідин-4-он: с З-нафтален-1-іл-2-(2-оксо-2-фенілетиліден)-5,5-біс-піридин-4-ілметилімідазолідин-4-он;

З-адамантан-1-іл-2-(2-оксо-2-фенілетиліден)-5,5-біс-піридин-4-ілметилімідазолідин-4-он; - З-адамантан-1-іл-2-(2-(4-нітрофеніл)-2-оксоетиліден|)|-5,5-біс-піридин-4-ілметил-імідазолідин-4-он; о 4-(1-бензил-5-оксо-4,4-біс-піридин-4-ілметилімідазолідин-2-іліден)ацетил|-бензонітрил; 4-((1-аліл-5-оксо-4 4-біс-піридин-4-ілметилімідазолідин-2-іліден)ацетилі|бензонітрил; со 4-(1-метил-5-оксо-4 ,4-біс-піридин-4-ілметилімідазолідин-2-іліден)ацетил|-бензонітрил; як 4(1-(2,2-діетоксиетил)-5-оксо-4 (4-біс-піридин-4-ілметилімідазолідин-2-іліденІіацетил)бензонітрил; 4-(1-адамантан-2-илметил-5-оксо-4,4-біс-піридин-4-ілметилімідазолідин-2-іліден)ацетилібензонітрил; 4-(1-адамантан-2-ил-5-оксо-4,4-біс-піридин-4ілметилімідазолідин-2-іліден)ацетил|/|-бензонітрил; 4-(5-оксо-1-феніл-4,4-біс-піридин-4-ілметилімідазолідин-2-іліден)ацетил|-бензонітрил; та, 4-(4-третбутилфеніл-5-оксо-4,4-біс-піридин-4-ілметилімідазолідин-2-іліден)ацетил|-бензонітрил, і

Ф) фармацевтичне прийнятні солі таких сполук. ка Інше, більш специфічне втілення цього винаходу, стосується будь якої вищезгаданої фармацевтичної композиції і способів лікування, в яких інгібітор НМО СоА редуктази, що міститься в таких композиціях або бо Використовується в способах вибирають з групи, що містить аторвастатин, правастатин, ніацин, гемфіброзил, клофібрат, ловастатин, флувастатин, сімвастатин і компактин, і фармацевтичне прийнятні солі вищезгаданих сполук.

Інше, більш специфічне втілення цього винаходу, стосується будь якої вищезгаданої фармацевтичної композиції і способів лікування, в яких інгібітором НМО СоА редуктази, що міститься в таких композиціях або 65 Використовується в способах є аторвастатин.

Інше, більш специфічне втілення цього винаходу, стосується будь якої вищезгаданої фармацевтичної композиції і способів лікування, в яких інгібітором НМО СоА редуктази, що міститься в таких композиціях або використовується в способах є ловастатин.

Інше, більш специфічне втілення цього винаходу, стосується будь якої вищезгаданої фармацевтичної композиції і способів лікування, в яких інгібітор ФтТази, що міститься в таких композиціях або використовується в способах вибирають з: (а) сполуки формули ПА, як зазначено вище, в яких БК З є 4-піридилом, 4-піримідинілом або 2-фтор-4-піриділом; (б) сполуки формули ІА, як зазначено вище, в яких В? є -«СНао)пу; (в) сполуки формули ІА, як зазначено вище, в яких К2 є -(СНа) У і значення п лежать в інтервалі від 1 до 5; (у) сполуки формули ІА або ІВ, як зазначено вище, в яких кожний В", Е", Е? і ВК, якщо вони присутні, є атомами водню; і (д) сполуки формули ПА, як зазначено вище, в яких В 2 є -(СНо)в-У, В" 4-піридилом, 4-піримідинілом або 2-фтор-4-піриділом, КЕ? є (С4-Со) алкілом і М є -СО»В?, ціано, -СОМНЕ", СНАСНСО»В? або -ОСОБ?; т Інше, більш специфічне втілення цього винаходу, стосується будь якої вищезгаданої фармацевтичної композиції і способів лікування, в яких інгібітором ФтТази, що міститься в таких композиціях або використовується в способах не є лімонен або а-лімонен.

Під терміном "алкіл", що використовується тут, якщо не вказано інше, розуміють насичений моновалентний вуглеводневий радикал, що має розгалужену, нерозгалужену або циклічну будову або їх комбінацію.

Під терміном "галоген", що використовується тут, розуміють хлор, фтор, бром або йод.

Вищезгадані сполуки формул !, ПА, ІВ, Ш та ІМ можуть містити один або більшу кількість хіральних центрів і таким чином можуть існувати в 2 або більшій кількості енантіомерних і діастеріомерних форм. Під вищевказаним визначенням слід розуміти, що в сполуки формули І, ІА, ІІВ, ПІ та ЇМ включені всі енантіомери, діастеріомери і інші стереоізомери цих сполук, і що очевидно всі їх суміші. сч

В наступних цитуємих документах згадуються сполуки, що проявляють активність інгібіторів ФТази і які о можуть бути використані в комбінації з інгібітором НМО СоА редуктази в фармацевтичних композиціях і способах цього винаходу, а також описуються способи одержання деяких з них: Міжнародна патентна заявка

РСТ/Ю592/11292, що була подана в 05 і опублікована 22 липня 1993, під номером УУО 93/14085; Патент 5 - 4,876,259, виданий 24 жовтня1989; Патент 05 Н1345 виданий 2 серпня 1994; Патент 05 5,260,332, виданий 9 листопада 1993; Патент 05 5,262,435, виданий 16 листопада 1993; Патент 05 5,369,125, виданий 29 листопада «с 1994; Міжнародна патентна публікація МО 93/24633, опублікована 9 грудня 1993; Міжнародна патентна публікація МУО 94/03597, опублікована 17 лютого 1994; Міжнародна патентна публікація УМО 94/16069, о опублікована 21 червня1994; 0. |. Вицоп, еї. аіІ., 209 Національні збори американського хімічного товариства, ї-

Анахайм, Каліфорнія, 2 - 6 квітня, 1995, розділ медична хімія Мед. Спет., Аве». Мо. 032, Міжнародна патентна публікація МУО 95/00497, опублікована 5 січня 1995; Патент 05 5,260,479, опублікований 9 листопада 1993; о

Міжнародна патентна публікація МУО 95/10514; Міжнародна патентна публікація УУМО 95/10515; Міжнародна патентна публікація УУО 95/10516; Міжнародна патентна публікація УУО 95/12572, опублікована 11 травня 1995;

Міжнародна патентна публікація, МО 95/11917, опублікована 4 травня 1995; Міжнародна патентна публікація « дю МО 94/26723, опублікована 24 листопада 1994; Міжнародна патентна публікація УМО 95/25086, опублікована 21 з вересня 1995; Капаа еї. аі., АЕМС, Міжнародний медично-хімічний симпозіум АІМЕС5 95, Токіо, Японія, Постер, с Р7М'1153, 4 вересня 1995; Міжнародна патентна публікація УУО 96/10037, опублікована 4 квітня 1996; Міжнародна :з» патентна публікація 96/10035, опублікована 4 квітня 1996; Міжнародна патентна публікація МО 96/10034, опублікована 4 квітня 1996; Міжнародна патентна публікація МО 96/10011, опублікована б квітня 1996;

Міжнародна патентна публікація УХО 96/10011, опублікована 6 квітня 1996; Міжнародна патентна публікація УУО 75 96/09821, опублікована 4 квітня 1996; Міжнародна патентна публікація УУО 96/09820, опублікована 4 квітня 1996;

Оціп еї. аї.,, 211 Національні збори американського хімічного товариства, Новий Орлеан, Луїзіана, 24 - 28 -| березня 1996, Лекції, СОМР 012, 24 березня 1996; Міжнародні патентні публікації УМО 96/06609 та УУ/О 96/06604, обидві опубліковані 7 березня 1996; Європейська патентна заявка ЕР 696,593, опублікована 14 лютого 1996;

Нагітап, 0. 0., 14 Міжнародний симпозіум медичної хімії, Маастріхт, Нідерланди, 8 - 12 вересня 1996, Лекція, (ее) 50 5І-08.3, 10 вересня 1996; Міжнародна патентна публікація МО 96/30363, опублікована З жовтня 1996; ще Міжнародна патентна публікація УУО 96/30343, опублікована З жовтня 1996; Міжнародна патентна публікація УМО 97/03050; Міжнародна патентна публікація МУО 94/26723, опублікована 24 жовтня 1994; Міжнародна патентна заявка РСТ/ЛВОБ5/00189, що була подана в 5 20 березня; Патентна публікація ОЗ 08/236,743, з датою подачі 29 березня 1994; попередня американська публікація, що мала назву "Адамантил заміщені оксіндоли в якості 59 фармацевтичних агентів", подана 28 травня 1996, винахідниками К,А, МоІКтапп та у.Р, І узвікаюв; Патент О5

ГФ) 5,350,867, виданий 27 вересня 1994; Патент 05 5,352,705, виданий 4 жовтня 1994; Патент 05 5,565,489, 7 виданий 15 жовтня 1996; Європейська патентна заявка ЕР 750,609, опублікована 2 січня 1997; Європейська патентна заявка 461,869, опублікована 18 грудня 1991; та Міжнародна патентна публікація 96/21456, опублікована 18 липня 1996. 60 В наступних цитуємих документах згадуються сполуки, що проявляють активність інгібіторів НМО СоА редуктази і які можуть бути використані в комбінації з інгібіторами ФТази в фармацевтичних композиціях і способах цього винаходу, а також описуються способи одержання деяких з них: Патент 05 4,681,893, виданий 21 липня 1987; Патент 05 5,273,995, виданий 28 грудня 1993; Патент 05 5,385,929, виданий 31 січня 1995;

Патент 05 4,957,971, виданий 18 вересня 1990; Патент 05 5,102,893, виданий 7 квітня 1992; Патент 05 бо 4,957,940, виданий 18 вересня 1990; Патент 05 4,950,675, виданий 21 серпня 1990; Патент 05 4,929,620,

виданий 29 травня 1990; Патент 5 4,923,861, виданий 8 травня 1990; Патент 05 4,906,657, виданий 6 березня 1990; Патент 5 4,868,185, виданий 19 вересня 1989; Патент 5 5,124,482, виданий 23 червень 1992; Патент 05 5,003,080, виданий 26 березня 1991; Патент ОБ 5,097,045, виданий 17 березня 1992; Патент 05 5,149,837, виданий 22 вересня 1992; Патент 05 4,906,624, виданий 6 березня 1990; Патент 05 4,761,419, виданий 2 серпня 1988; Патент 05 4,735,950, виданий 5 квітня 1988; Патент 5 4,808,621, виданий 28 лютого 1989; Патент 05 4,647,576, виданий З березня 1987; Патент 05 5,118,882, виданий 2 червня 1992; Патент 05 5,214,197, виданий 25 травня 1993; Патент 5 5,321,046, виданий 14 червня 1994; Патент 05 5,260,440, виданий 9 листопада 1993; та Патент 05 5,208,258, виданий 4 травня 1993; Патент 5 5,369,125, виданий 29 листопада 1994; Патент 05 70 НІ1345, виданий 2 серпня 1994; Патент 05 5,262,435, виданий 16 листопада 1993; та Патент 05 5,260,332, виданий 9 листопада 1993; Британська патентна публікація СВ 2,055,100, опублікована 25 лютого 1981; Патент 5 4,499,289, виданий 12 лютого 1983; Патент 05 4,645,854, виданий 24 лютого 1987; Патент 5 4,613,610, виданий 23 вересня 1986; Патент 05 4,668,699, виданий 6 травня 1987; Патент 05 4,851,436, виданий 25 липня 1989; Патент 05 4,678,806, виданий 7 липня 1987; Патент 05 4,772,626, виданий 20 вересня 1988; Патент 05 4,855,321, виданий 8 серпня 1989; Європейська патентна заявка ЕР 244364, опублікована 4 листопада 1987;

Патент 5 4,766,145, виданий 23 серпня 1988; Патент 05 4,876,279, виданий 24 жовтня 1989; Патент 05 4,847,306, виданий 11 липня 1989; Патент 05 5,049,696, виданий 17 вересня 1991; Європейська патентна заявка

ЕР 245,990, опублікована 19 листопада 1987; Європейська патентна заявка ЕР 251,625, опублікована 7 січня 1988; Патент 05 4,719,229, опублікована 12 січня 1988; Японська патентна публікація 63014722, опублікована 21 лютого 1988; Патент 05 4,736,064, виданий 5 квітень 1988; Патент 5, 4,738,982, виданий 19 квітня 1988;

Патент 05 4,845,237, виданий 4 липня 1989; Європейський патент ЕР 306,263, виданий 18 березня 1992; Патент 5 5,026,708, виданий 25 червня 1991; Патент 05 4,863, 957, виданий 5 вересня 1989; Патент 5 4,946,841, виданий 7 серпня 1990; Європейський патент 339358, виданий 13 липня 1994; Патент 05 4,937,264, виданий 26 червня 1998; Патент 05 4,876,366, виданий 24 жовтня 1989; Патент 05 4,921,974, виданий 1 травня 1990; сч

Патент 05 4,963,538, виданий 16 жовтня 1990; Патент Ш5 5,130,306, виданий 14 липня 1992; Патент 05 4,900,754, виданий 13 лютого, 1990; Патент 05 5,026,698, виданий 25 червня 1991; Патент 05 4,977,161, (8) виданий 11 грудня 1990; Патент 5 4,927,851, виданий 22 травня 1990; Європейська патентна заявка ЕР 373,507, опублікована 20 червня 1990; Патент 5 4,939,143, виданий З червня 1990, Патент 05 4,939,159, виданий З липня 1990; Патент 05 4,940,727, виданий 10 липня 1990; Патент 05 5,116,870, виданий 26 травня «- зо 1992; Австралійський патент А) 635,545, виданий 25 березня 1993; Патент 05 5,098,391, виданий 24 березня 1992; Патент 05 5,294,724, виданий 15 березня 1994; Патент 05 5,001,255, виданий 19 березня 1991; Патент 05 со 5,149,834, виданий 22 вересня 1992; Патент 05 5,089,523, виданий 18 лютого 1992; Європейська патентна о заявка ЕР 465,265 опублікована 8 січня 1992; Патент 5 5,476,846, виданий 19 грудня 1995; Патент 05 5,321,046, виданий 14 червня 1994; Патент 05 5,106,992, виданий 21 квітня 1992; Патент О5 5,347,039, виданий в. 13 вересня 1994; Японська патентна публікація 4193836, опублікована 13 липня 1992; Британська патентна ю публікація 2253787, опублікована 23 вересня 1992; Патент 5 5,411,969, виданий 2 травня 1995; Японська патентна публікація 4,356,435, опублікована 10 грудня 1992; Патент 05 5,266,707, виданий 30 листопада 1993;

Патент 05 5,455,247, виданий З жовтня 1995; Патент 05 5,475,029, виданий 12 грудня 1995; Патент 05 5,591,772, виданий 7 січня 1997; Патент 05 5,286,746, виданий 15 лютого 1994; Японська патентна публікація УР « 7089898, опублікована 4 квітня 1995; Європейська патентна заявка ЕР 677,039, опублікована 18 жовтня 1995 та з с Міжнародна патентна публікація 96/08248, опублікована 21 березня 1996. . Цей винахід стосується обох способів лікування раку, в яких Інгібітор ФТази і інгібітор НМО СоА редуктази ит призначаються разом, і як частина цього винаходу у вигляді фармацевтичних композицій, а також способів, в яких обидва активні агенти призначаються окремо, і як частина цього винаходу, у вигляді схеми дозування, призначеного для одержання позитивного результату від комбінованої терапії. Підходяща схема дозування - це с кількість призначеної кожної дози і специфічний інтервал між прийняттям доз кожного активного агенту, що залежить від суб'єкту, якому призначено лікування, типу раку або ненормального росту клітин і жорсткості

Ш- умов. У виконанні представленого винаходу, інгібітор ФТази призначається в кількостях, що зазначені в о літературі, або іншими словами, що вважаються ефективними, для призначення такої сполуки, в якості 5р одиничного активного агенту для лікування раку або інгібування ненормального росту клітин, і інгібітор НМО со СоА редуктизи призначався в кількості від приблизно однієї четвертої до однієї другої кількості описаної в як літературі, або іншими словами, вважається ефективною для призначення такої сполуки, в якості одиничного активного агенту для лікування гіперхолестеролемії. Наприклад, у виконанні представлених винаходів, інгібітори ФТази формули і, ПА, ІВ апа Ії зазвичай призначаються з розрахунку на дорослу людину з вагою 7Окг в кількості, що лежить в інтервалі від приблизно 0,005 до приблизно 0,бмг на кг ваги тіла в день суб'єкта, що піддається лікуванню, у вигляді одиничних або розділених доз, і інгібітор НМО СоА редуктази

Ф) аторваститин зазвичай призначається в кількості, що лежить в інтервалі від приблизно 0,07 до приблизно 3,6 мг ка на кг ваги тіла в день, в одиничній або розділений дозі. Але можуть мати місце варіації в залежності від виду тварини, до якої застосовується лікування, її індивідуальної відповіді на згаданий медикамент, також як і від 6о виду вибраної фармацевтичної рецептури, часу та інтервалу в якому відбувається таке призначення. В деяких випадках рівні доз нижче нижчої межі згаданого вище інтервалу, можуть бути більше ніж адекватні, в інших випадках можуть бути використані, без будь яких негативних сторонніх ефектів, рівні доз вищі добової межі, при умові, що такі більші дози призначаються декількома меншими дозами, що приймаються протягом дня.

Для інгібіторів ФТази і інгібіторів НМО СоА редуктази, що використовуються в фармацевтичних композиціях і 65 способах цього винаходу в подальшому буде використовуватись термін "терапевтичні агенти". Терапевтичні агенти можуть призначатись оральним або перентеральним шляхом. Композиції, що містять інгібітор ФТази і інгібітор НМО СоА редуктази в основному призначаються протягом дня орально або перентерально, у вигляді одиничних або розділених доз, таким чином, що загальна кількість призначеного активного агенту співпадає з вищезгаданими принципами.

Терапевтичні агенти можуть бути призначені самостійно або в комбінації з фармацевтичне прийнятними носіями або розчинниками будь-яким з попередньо вказаних шляхів, і такі призначення можуть бути проведені в одноразовій або багаторазовій дозах. Більш конкретно, нові терапевтичні агенти даного винаходу можуть бути призначені у великій кількості різних дозованих форм, тобто, вони можуть бути скомбіновані з різними фармацевтично прийнятними носіями у формі таблеток, капсул, пігулок, твердих льодяників, порошків, спреїв, 70 кремів, бальзамів, супозиторіїв, желе, гелів, паст, лосьйонів, мазей, водних суспензій, розчинів для ін'єкцій, еліксирів, сиропів і їм подібні. Такі носії включають тверді розбавники або наповнювачі, стерильне водне середовище та різні нетоксичні органічні розчинники і т.д. Більш того, оральні фармацевтичні композиції можуть бути прийнятне підсолоджені і/або ароматизовані. Загалом, терапевтично ефективні сполуки даного винаходу присутні в таких дозованих формах з рівнями концентрації, що лежать в межах від приблизно 5,Оваг.9о 75 ДО 7Оваг.9о.

Для орального призначення таблетки, що містять різноманітні екціпієнти, такі як мікрокристалічна целюлоза, цитрат натрію, карбонат кальцію, гідрофосфат кальцію та гліцин можуть бути використані разом різноманітними дезінтегрантами, такими як крохмаль (переважно кукурудзяний, картопляний або тапіоковий крохмаль), алгінінова кислота та певні комплексні силікати, разом зі зв'язуючими гранулювання, такими як полівінілпіролідон, цукроза, желатин та акація. Додатково змащуючі агенти, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію та тальк, є часто дуже корисними для цілей таблетування. Тверді композиції подібного типу можуть також бути застосовані як наповнювач в желатинових капсулах; переважні матеріали, у цьому зв'язку, також включають лактозу або молочний цукор, а також поліетиленгліколі з великою молекулярною вагою. Коли для орального призначення бажані водні суспензії і/або еліксири, активний інгредієнт може бути сч комбінований з різноманітними підсоложуючими або ароматизуючими агентами, забарвлюючими речовинами або барвниками і, якщо це бажано, емульсифікуючими і/або суспендуючими агентами, а також з разом з такими і) розчинниками, як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин та різні подібні їх комбінації.

Для парентерального призначення можуть бути застосовані розчини терапевтичного агенту в кунжутному чи арахісовому маслі, або у водному пропіленгліколі. Водні розчини повинні бути придатне забуферені, якщо це «- зо необхідно, і рідкий розчинник спочатку робиться ізотонічним. Такі водні розчини придатні для призначення у вигляді внутрішньовенних ін'єкцій. Масляні розчини придатні для призначення у вигляді внутрішньосуглобових, со внутрішньом'язових та підшкірних ін'єкцій. Одержання всіх цих розчинів в стерильних умовах виконується за о стандартними фармацевтичними методиками, добре відомими фахівцю в даній галузі.

Активність терапевтичних сполук в якості інгібіторів ФТази визначали по їх здатності, порівняно з ї-

Зв контрольними, інгібувати ФТазу іп міго. Ця методика описується нижче. ю

Одержану неочищену ФтТазу, що містилась в цитозольній фракції гомогенезованих мозкових тканин використовували для скрінінгу сполук в 9б-шарунковому форматі дослідження. Цитозольна фракція одержується гомогенізацією приблизно 40г свіжих тканин в 100мл суміші буферу сахароза/масСіІ»/ЕОТА (використовуючи гомогенезатор Юошпсе, 10 - 15 струшувань), центрифугували 1000 грам гомогенату протягом 10 хвилин при 40, « 17000 грам надосадкової рідини повторно центрифугували протягом 15 хвилин при 40 і одержану надосадкову Ше) с рідину збирали. Цю надосадкову рідину розводили одержуючи кінцеву концентрацію 5ОММ Трис НСЇІ (рН 7,5), 5ММ ОТ, 0,2 М КСІ, 20мММ 2псСіІ», 1ММ РМБ5БЕ і 178000 грам центрифугували протягом 90 хвилин при 40. ;» Супернатант, зазначений як "неочищена ФТаза" використовували для визначення концентрації протеїну, аліквоти і зберігали при -707С.

Дослідження проводили вимірюючи іп міїго інгібування людської ФТази використовуючи модифікований метод с описаний в Атегепат І ГеЗсіепсе використовуючи спорядження Рагпезуї! ігапеГегазе (ЗН) Зсіпіаноп Ргохітйу

Авззау (ЗРА) (ТККО 7010). Активність ензиму ФтТази визначали в об'ємі 17О0Омл, що містить 50ММ

Ш- М-(2-гідроксиетил) піперазин-М-(2-етансульфонової кислоти) (НЕРЕ5), рН 7,5, ЗОММ МосСі», 20мМ КСІ, 5мМ о Маг2НРО»Х, 5ММ дітіотреітолу (ОТ), 00195 Тритон Х-100, 590 диметилсульфоксид (ДМСО), 20мг неочищеної 5о Фтази, 0,12мМ (ІЗНІ-фарнезилфосфату (ІЗНІРРР: З600О0дпм/пмоль. Атегвпйат ІПезЗсієпсе), і 0,2ММ со біотинильованого Каз пептиду КТКСМІЗ (ВКТКСМІ5), в якому М-функція біотинильована в альфа аміногрулпі і як який синтезований і очищений ВЕРХ на місці. Реакцію розпочинали додаванням ферменту і завершували додаванням ЕОТА (додається у вигляді ЗТОР реагенту на приладі ТККО 7010) через 45 хвилин інкубації при 377"С. Пренильований і непренильований ВЕКТКСМІЗ одержували додаванням 10мл стептавідин-покритих ЗРА дв намистинок (ТАКО 7010) на комірку ії витримуванням реакційної суміші протягом ЗО хвилин при кімнатній температурі. Кількість радіоактивних зв'язаних з БРА намистинок визначали використовуючи МісгоВейїа 1450

Ф) платівковий лічильник. При цих умовах дослідження, активність ферменту є лінійної функцією відносно до ка концентрації акцептору пренільною групи, ВІ-КТКСМІ5, і неочищеної ФТази, але насичений відповідним донором пренілу, ЕРР, Час досліджуємої реакції також є лінійної залежністю. 60 Тестуємі сполуки, як прийнято розчиняли в 10095 ДМСО. Інгібування активності фарнезилтрансферази визначали розрахунком відсотку загальною кількості обробленого фарнезилу в присутності тестуємої сполуки відносно її загальної кількості в контрольних комірках (в яких відсутній інгібітор). Значення ІС во - це концентрація необхідна для одержання половинної фарнезиляції ВКТКСМІ5, і визначається виходячи з дози-відповіді. 65 Флуоресцентні дослідження активності ФТази можуть бути проведені використовуючи скрінінг інгібіторів

ФтТази, як описано в Британській патентній публікації зВ 2,267,966, опублікованій 22 грудня 1993.

Активність деяких терапевтичних агентів в якості інгібіторів НМО СоА редуктази може бути визначена за методикою описаною Юидап еї. АЇї., Аспім. Віоспет. Віорпувз., (1972), 152, 21-27. В цьому методі рівень активності НМО-СоА ферменту на стандартних лабораторних щурах підвищується при призначенні щурам харчів, що містили 595 холестираміну протягом чотирьох днів, після якої щурів умертвляли. Печінки щурів гомогенізували і визначали загальну кількість холестерол- "С-ацетату в неомилених жирах гомогенізованої печінки щурів. Визначали мікромолярну концентрацію сполуки, що потрібна для 5095 інгібування стеролсинтази за одну годину, і виражали за допомогою значення ІСво.

Другий метод (що має назву СОК) описаний Т. Кіа, еї. аїЇ., У. Сііп. Іпмеві.,, (1980). 66:1094-1100. В 70 цьому методі, вимірювали кількість ""С-НМО-СоА перетвореної в /7С мевалонат в присутності одержаного очищеного ферменту НМО-СоА редуктази. Визначали мікромолярну концентрацію сполуки, що потрібна для 5095 інгібування холестеролсинтази, і виражали за допомогою значення ІСво.

Різноманітні способи цього винаходу можуть бути здійснені в частині, що стосується терапії і що включає призначення одного або більшої кількості антипухлинної речовини, наприклад, яку вибирають з мімотичних 75 інгібіторів, наприклад, вінбластин; алкілуючих агентів, наприклад, циспластин, карбоплитин і циклофосфамід; антиметаболітів, наприклад, 5-фторуразил, цистозин арабінозид і гідроксисечовини, або, наприклад, один з переважних антиметаболітів описаний в Європейській патентній заявці Мо 239362, такий як

М-15-(М-(3,4-дигідро-2-метил-4-оксохіназолін-6-ілметил)-М-метиламіно|-2-теноїіл)-І -тутамінова кислота; інтеркаляційний антибіотик, наприклад, адриаміцин і блеоміцин; ферменти, наприклад, аспаргіназа; інгібітори топоізомерази, наприклад, етопозид; модифікатори біологічної відповіді, наприклад, інтерферон; і антигормони, наприклад, антиестрогени такі, як "МОЇ МАЮЕХ' (тамоксифен) або антиандрогени такі, як САЗООЕХ" (4-ціано-3-(4-фторфенілсульфоніл)-2-гідрокси-2-метил-3(трифторметил)пропіонанілід. Така терапія може бути здійснена шляхом стимуляції послідовними або розділеними дозами індивідуальних терапевтичних компонентів. Згідно з цим аспектом винаходу, це передбачає фармацевтичний продукт, що містить С фармацевтичне прийнятний носій, як описано вище, і крім того антипухлинний агент, як описано вище, один або о обидва інгібітор НМО СоА редуктази і інгібітор ФТази.

Як вказано в Таблиці нижче, представлений винахідник показав, що ефективність сполуки 1, що маю структуру «- пінні (ее)

М М к // Іс) чжишищииь ші с . » О Й М СН 1 й іх («в) З о 50 - нс іме) бо / / б5 може бути підвищена мінімальної ефективною дозою ловастатину.

Синергічні ефекти ловастатину і сполуки 1 при обробці пренильованого

К-гав 48 в непошкоджених клітинах но т ПО ПОО ПООО

ДО них пиня ПО я ПО: зо 618 ол "ИМЯ ПОЛО ПОЛОН ПО ОН " Напівзлиті моношари МІН-3ТЗ3 трансфектантного перетриманого мутанту К-Каз 4В обробляли протягом 18 годин при температурі 377 підвищуючи концентрацію СР-390,392 в присутності і у відсутності 5мкМ гідролізованого ловастатину. Клітини піддавали лізуванню в лізизному буфері КІРА (50мМ трис(ігідроксиметилІ|амінометан, 0,15 М хлорид натрію, 195 диеоксихолат натрію, 1950 Тритон Х-100, 0,195 ЗО5, 0,25 азид натрію; рН 8,5), що містить 1мМ ОТТ (дитіотреїітол;: Воейгіпдег Маппнеїт, Іпаіапароїїв, ІМ) і інгібітори протеази (апротинін, леупептин, анітрапаін, пефаблок з кінцевою концентрацією 1Омкг/мл, 2мкг/мл, 2мкг/мл і БОмкМ, відповідно; Воепгіпдег Маппнеїт,

Іпаіапароїїв, ІМ) і кип'ятили протягом З хвилин. Еквівалентну кількість протеїну (10Омкг/лунку) розчиняли в 12,595 гелі ЗО5-РАОЕ і пропускали крізь мембрани імобілон-Р (Іпіедгаєейд Зерагайоп Зувіетв, Майїск, МА.). Мембрани імуномітили розчином Бмкг/мл моноклонального антитіла анти-Рап-гав (АБ-3) (СаІріоснет, І а ЧоїІа, СА). Мітки інкубували кон'югатом пероксидази вторинного антитіла і імуномічені Каз протеїни визначали удосконаленим хемілюмінесцентним методом (АтегеПпат Гіїе Ргодисів, Агіпдіоп Неїіднів, 1).

Денсинометричним скануванням визначали відсоток пренильованого Кавх, використовуючи Мавіегзсап 3.0 (Зсапа|уїсв, Віпепса,

Маззаспизенев).

Claims

Формула винаходу см 7 о

1. Фармацевтична композиція для лікування раку або доброякісних проліферативних хвороб у ссавців, що включає інгібітор ФТази, інгібітор НМО СоА редуктази і фармацевтично прийнятний носій, в якій інгібітор ФТази і інгібітор НМО СоА редуктази присутні в кількостях, що роблять композицію ефективною при лікуванні раку або /-/с пе доброякісних проліферативних хвороб, і в якій інгібітор ФТази вибирають з: (а) сполуки формули | со (ав) 1 й О іс) й е щ . ит чний. З | у | ) І 1 - (ав) (ог) - Й О ко 60 б5 се (о) ч-- (ее) (ав) ї- ІС о) в якій: В ї 82 незалежно вибирають з групи, що містить -(СН2)р(5-10 членний гетероцикл), -(СНо)р(Се-Со арил), аліл, пропаргіл і Сі-Св алкіл, в яких р приймає значення від 0 до 3, згадиний алкіл і « алкільний замісник згаданих Б/ і В2 груп, необов'язково, заміщені від 7 до З К 9 замісників, арил і щу с гетероциклічний замісник згаданих Вів груп, необов'язково, заміщені від 1 до З замісниками, незалежно ч» вибраними з галогену і КУ; " ВЗ є ««СНо)т(1- або 2-адамантил), -"СНо)п(Сз-С:о циклоалкіл), -«СНо)т(Св-Счо арил), С1-Со алкіл, р

1 . . о хг хе: о 50 Й Х -М ' хЗ о А | в ко в яких т приймає значення від 0 до б, і згаданий циклоалкіл і алкіл, необов'язково, містять 1 або 2 60 подвійні або потрійні зв'язки; ХХ? Її ХЗ кожний незалежно С.-С7 алкілен, що необов'язково, містить 1 або 2 подвійні або потрійні зв'язки, Х7 є зв'язком або С.-С7 алкіленом, що необов'язково, містить 1 або 2 подвійні або потрійні зв'язки, і в формулі (В) замісник Х" приєднаний до будь-якого атому вуглецю в Х! заміснику; В є Св-С:о арилом, 5-10 членним гетероциклом або С.1-Св алкілом, де Б" групи, необов'язково, заміщені бо від 1 до З ВЕ? замісників;

кожний Е? незалежно вибирають з групи, що містить галоген, нітро, ціано, феніл, -к(о)ов5, -802Мме в 7, -Мев8, -с(о)В82, «ов, -«С(оО)МеУв8, -ос(оМмев8, -МмеЗс(с)Ме зе, -МЕ8с(0)89, -МеЗс(0)0(С1-С4 алкіл), -С(МКУ)МвЗв?, -с(МсММеЗвУ, -С(МСМ)8(С-Са алкіл), -МВ8С(МСМ)8(С4-Суа алкіл), -ЧЕЗсС(МСсММе ве, -МА8805(С.-Су алкіл), -В(О)4(С4-Са алкіл), в яких п приймає значення від 0 до 2, -МЕ 8с(0)С(ОМеЗв?, -меЗСс(ОС(ОВ8, тіазоліл, імідазоліл, оксазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл і С.-Су; алкіл, необов'язково заміщений від 1 до З атомів фтору; кожний ВЗ ї В" незалежно водень або С.-Су алкіл; 0 кожний ЕЗ незалежно Р або -ОБ5; і, кожний ВЗ незалежно вибирають з ціано, 29, -О89, -ОС(ОВ5, -С(ФООв, -с(о)ме бе 7, -Ме5в 7, -мееУе8, -БОоМе В і С.-Су алкіл заміщений гідрокси; (б) сполуки формули ІА або ІВ: 2 ! ВЗ Е! Сн.-Неї С

СН.-Неї ЕЗ (о) або М М о х Е? ве 4 З: с (8) «- Зо ПА ІВ со в яких: о В! - водень, галоген (наприклад, хлор, фтор, бром або йод), ціано, гідрокси, нітро, трифторметил, -МНЕе?, - -МВ5р5 р5 орб й в. КУ, В, -ОК? або -«5(О)-К; ю В2 є «(СНо)п-Х або -ОСОВ; ВЗ є 4-, 3-, або 2-піридил, піримідиніл, піразиніл, 2-фтор-4-піридил або 3-фтор-4-піридил; В є 1-адамантил або 2-адамантил; « У - водень, гідрокси, аміно, ціано, -«ЧНЕ?, -МЕ?Е?, -МНСОВ?У, -МНСО»В?, галоген, ОВ, -8(О)п8?, -СОоН,

40. -с0.85, «СОМАРв?, «СОМН?, «СОМНо, -СОВУ, «СН-СНСООВУ, -ОСОВ?, феніл, феніл, заміщений МУ, З с -Є. СС0285, «СН-СНА5 або -С- СВ; :з» кожний Е?, незалежно, (С4-Сі) розгалужений або нерозгалужений алкіл, феніл або бензил, в якій згаданий феніл і фенільний фрагмент, згаданого бензилу можуть, необов'язково, бути заміщені галогеном, гідрокси, нітро, ціано, аміно, (С4і-Сі4) розгалуженим або нерозгалуженим алкілом, (С--Сл) розгалуженим або с нерозгалуженим алкокси, фенілом, бензилом, (С4-Су4) алкіламіно, ді(С4-С/) алкіліаміно або -5Х0)2-(С4-Су) розгалуженим або нерозгалуженим алкілом;

це. кожний МУ, незалежно, галоген, РК», гідрокси, -ОК, нітро, аміно, -МНЕ?, -МАЕ?В, ціано або -В(О)т-В2; о т дорівнює 0, 1 або 2; п приймає значення від 1 до 7; бо р дорівнює 0 або 1; - й Е! ї Е? вибирають, незалежно, з водню, галогену, (С4і-Сз) алкілу, гідрокси, (С.4-Сз) алкокси, нітро, трифторметилу, ціано, аміно, (С4-Сз) алкіламіно і дік(С41-Сз) алкіліаміно; Неї ї Неї" вибирають, незалежно, з 6 членного гетероциклічного кільця, що містить від одного до чотирьох атомів азоту в структурі кільця, необов'язково заміщений одним замісником, вибраним з (С 4-С3з) алкілу, о галогену, гідрокси, (С4-Сз) алкокси, аміно, (С4-Сз) алкіламіно і дік(С.4-Сз) алкіл|аміно; (в) сполуки формули ПІ: іме) бо б5

! Кк Х ( ). ' ПТ! і ) М - с й . Х о у - 2 со Кк й в якій: обидві пунктирні лінії, необов'язково, являють собою подвійний зв'язок; - 7 є киснем або сіркою, коли подвійний зв'язок присутній в кільці А, тоді 7 є гідрокси групою, (С 4-С:40) юю алкіл-5-, (С4-С1о) алкіл-5О-, (С1-С1о) алкіл-505-, адамант-2-ил-5-, нафтил-5-, бензил-5-, феніл-С(-О)СН»-5-, (С1-Св) алкіл-О-С(-0)-СНь-5- або (Н,Н) (тобто, 7 являє собою два атоми водню, кожний з яких одинарним зв'язком приєднаний до атому вуглецю кільця А), коли 7 зв'язаний простим зв'язком в кільцем А, і коли згадані « нафтил, феніл і фенільний замісник згаданого бензилу можуть, необов'язково, бути заміщені від одного до трьох замісників, незалежно вибраних з (С4-Св) алкілу, необов'язково, заміщеного від одного до трьох атомів фтору, - с (С4-Св) алкокси, необов'язково, заміщеного від одного до трьох атомів фтору, галогену (наприклад, хлор, ц фтор, бром або йод), аміно, (С4-Св) алкіламіно, Іді(С--Св) алкіліаміно, ціано, нітро, (С41-Св) алкіл-5О,-, в якій п "» дорівнює 0, 1 або 2, -СООН, -СОО(С.-Св) алкілу і -ЧО)МН(С.-Св) алкілу; Х є МЕ! або СНЕ!; В є воднем, (С1-Св) алкілом або (С4-Св) алкілфенілом, коли кільце А насичене (тобто, коли кільце А не і-й містить подвійних зв'язків) і в! відсутній, коли кільце А містить подвійний зв'язок; - І В? вибирають з нафтилу, фенілу, (С41-Св) алкілфенілу, 1-адамантилу, 2-адамантилу, (С4-Св). розгалуженого о або нерозгалуженого алкілу, (С3-С1іо) циклоалкілу і (Св-Сзо) біциклічного або трициклічного алкілу; в яких згадані (С3-С:о) циклоалкіл і (Св-Сзо) біциклічний або трициклічний алкіл можуть, необов'язково, бути заміщені (ее) 50 гідроксигрупою; і в яких згадані адамантильні групи можуть, необов'язково, бути заміщені від 71 до З що замісників, незалежно вибраними з (С4-Св) алкілу, галогену або гідрокси; і ВЗ ї в, незалежно, вибирають з бензилу, в якому фенільний фрагмент згаданого бензилу може, необов'язково, бути заміщений аміно або нітрогрупою; водню, фенілу, (М -С)-(С4-Св) алкілу, (С4-Св) 5Б алкіл-О-С(-0)-(С4-Св) алкілу і НеСнНь, в якому Неї вибирають з 2-, 3- або 4-піридинілу, фурилу, тетрагідрофурилу, піримідилу, піразинілу, піразолілу, ізоксазолілу, тіофенілу і триазолілу; (Ф) при умові, що (а) не більше, ніж одна з двох пунктирних ліній, в будь якій сполуці, може являти собою ко подвійний зв'язок, (б) коли 7 є (Н, Н), Х є СН», (в) коли 7 є киснем або (Н, Н) і Х є СНЕ", В! повинен бути воднем, (г) коли 7 є сіркою і Х є МЕ", В! повинен бути воднем, і (д) один з ВЗ і В" повинен бути Нег-СН»; і 60 (г) сполука ІМ: б5

Й іо; ОН ? М Отто 70 - К.

СН. з нос і фармацевтично прийнятні солі вказаних вище сполук.

2. Фармацевтична композиція згідно з п.1, в якій інгібітор НМО СоА редуктази вибирають з групи, що містить: аторвастатин, правастатин, ловастатин, компактин, флувастатин і симвастатин, і фармацевтично 2о прийнятні солі вказаних вище сполук.

З. Спосіб лікування раку або доброякісних проліферативних хвороб у ссавців, що полягає у призначенні згаданому ссавцю фармацевтичної композиції згідно з будь-яким з пунктів 1 або 2.

4. Фармацевтична композиція для інгібування ненормального росту клітин у ссавців, що містить інгібітор ФтТази, інгібітор НМО СоА редуктази і фармацевтично прийнятний носій, в якій інгібітор ФтТази і інгібітор НМО с СОА редуктази присутні в кількостях, що роблять композицію ефективною для інгібування ненормального росту о клітин, і в якій інгібітор ФТази вибирають з: (а) сполуки формули І: 1 - со «в) ча е2 іс) Гн ян З о М г І з с . и? 1 -І («в) о 50 - Ф) ю ре 60 в якій: В ї В? незалежно вибирають з групи, що містить -(СН2)р(5-10 членний гетероцикл), «(«СНо)р(Св-С:іо арил), аліл, пропаргіл і С.-Св алкіл, в яких р приймає значення від 0 до 3, згадиний алкіл і алкільний замісник згаданих В! і в2 груп, необов'язково, заміщені від 1 до З ВЗ замісників, арил і гетероциклічний замісник 65 згаданих В'Ї 82 груп, необов'язково, заміщені від 1 до З замісниками, вибраними з галогену і в;

ВЗ є «СНо)т(1- або 2-адамантил), -"СНо)т(Сз-Сіо циклоалкіл), -«СНо)т(Св-Сзо арил), С4-Счо алкіл, 5-Й або Кі Хх" Х -- у хг ше Х 70 ЩО Хх й (А) (В) в яких т приймає значення від 0 до б, і згаданий циклоалкіл і алкіл, необов'язково, містять 1 або 2 подвійні або потрійні зв'язки; ХХ", Х2 ії ХЗ кожний незалежно С.-С7 алкілен, що необов'язково, містить 1 або 2 подвійні або потрійні зв'язки, Х7 є зв'язком або С.-С7 алкіленом, що необов'язково, містить 1 або 2 подвійні або потрійні зв'язки, і в формулі (В), замісник Х? приєднаний до будь-якого атома вуглецю в Х! заміснику; В є Св-С:о арилом, 5-10 членним гетероциклом або С.1-Св алкілом, де Б" групи, необов'язково, заміщені від 1 до З ВЕ? замісників; с кожний Е? незалежно вибирають з групи, що містить галоген, нітро, ціано, феніл, Ге) -к(о)ов5, -802Мме в 7, -Мев8, -с(о)В82, «ов, -«С(оО)МеУв8, -ос(оМмев8, -МмеЗс(с)Ме зе, -МЕ8с(0)89, -МеЗс(0)0(С1-С4 алкіл), -С(МКУ)МвЗв?, -с(МсММеЗвУ, -С(МСМ)8(С-Са алкіл), -МАЗС(МСМ) (С 1-Са алкіл), -«ЧЕЗС(МСМІМА в, -МАЗ805(С1-Су алкіл), -5(О)4(С1-С; алкіл) в яких п приймає -("щ- зо значення від 0 до 2, -МЕ Зс(0)С(оОМА8е?, -МеЗС(0О)С(ОВ8, тіазоліл, імідазоліл, оксазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл і С.4-Су; алкіл, необов'язково заміщений від 1 до З атомами фтору; со кожний ВЗ ї В" незалежно водень або С.-Су алкіл; (ав) кожний ЕЗ незалежно Р або -ОБ5; і, м кожний КО незалежно вибирають з ціано, БУ, -О89, -оС(Ов, -сС(0)0в9, -«с(со)Ме в", -Ме9в 7, -ме ер,

-50.МАВ і С.-С, алкіл, заміщений гідрокси; о (б) сполуки формули ІА або ІВ: гг З ' ші С с СН.-Неї з» ЕЗ (о) або М М Е: с х . - В ве («в) о 50 - - ПА в яких: ІФ) В! - водень, галоген (наприклад, хлор, фтор, бром або йод), ціано, гідрокси, нітро, трифторметил, -МНЕе?, о -МА5р5, в5, -ОВ5 або -5(О)т-В5; В2 є «(СНо)п-Х або -ОСОВ; 60 ВЗ є 4-, 3-, або 2-піридил, піримідил, піразиніл, 2-фтор-4-піридил або З-фтор-4-піридил; В є 1-адамантил або 2-адамантил; У - водень, гідрокси, аміно, ціано, -МНЕ?, -МЕ?Е?, -«МНСОВ?, -МНСО»В?, галоген, ОК, -8(О)п8?, -СОЗН, -б02.8?, -СОМАЗВ?, «-СОМНЕ?, «СОМНо, -СОВ?, «СН-СНСО»В?, -ОСОВ?, феніл, феніл, заміщений МУ, б5 -С.ССО285, -СНАСНЕ? або -С--СВ5;

кожний Е?, незалежно, (С4-С/4) розгалужений або нерозгалужений алкіл, феніл або бензил, в якій згаданий феніл і фенільний фрагмент, згаданого бензилу можуть, необов'язково, бути заміщені галогеном, гідрокси, нітро, ціано, аміно, (Сі-С.4) розгалуженим або нерозгалуженим алкілом, (С4-С4) розгалуженим або Ннерозгалуженим алкокси, фенілом, бензилом, (Сі1-С/4) алкіламіно, ді(Сі-С4) алкіліаміно або -5(0)т-(С4-Са) розгалуженим або нерозгалуженим алкілом; кожний МУ, незалежно, галоген, В, гідрокси, «ОР, нітро, аміно, -МНЕ?, -МЕ?Е?, ціано або -5(О)т-В2; т дорівнює 0, 1 або 2; п приймає значення від 1 до 7; 70 р дорівнює 0 або 1; Е! ї Е2 вибирають, незалежно, з водню, галогену, (С4-Сз) алкілу, гідрокси, (С4-Сз) алкокси, нітро, трифторметилу, ціано, аміно, (С4-Сз) алкіламіно і дік(С41-Сз) алкіліаміно; Неї ї Неї" вибирають, незалежно, з 6 членного гетероциклічного кільця, що містить від одного до чотирьох атомів азоту в структурі кільця, необов'язково заміщений одним замісником, вибраним з (С 4-С3з) алкілу, 715 галогену, гідрокси, (С4-Сз) алкокси, аміно, (С4-Сз) алкіламіно і діК(С4-Сз) алкіліаміно; (в) сполуки формули ЇЇ | х с (8) «- Х й А с 1 ІС о) і ' | | « ; щі -

с Р.

. й 7 ій ра -І в якій: ші обидві пунктирні лінії, необов'язково, являють собою подвійний зв'язок; о 20 7 є киснем або сіркою, коли він зв'язаний подвійним зв'язком з кільцем А, тоді 7 є гідроксигрупою, (С 4-С40) щ алкіл-5-, (С4-С1о) алкіл-5О-, (С1-С1о) алкіл-505-, адамант-2-ил-5-, нафтил-5-, бензил-5-, феніл-С(-О)СН»-5-, "7 (С4-Св) алкіл-0О-С(-0)-СНо-5- або (Н,Н) (тобто, 7 являє собою два атоми водню, кожний з яких одинарним зв'язком приєднаний до атому вуглецю кільця А), коли 7 одинарний зв'язок в кільці А, і коли згадані настильний, фенільний і фенільний замісник згаданого бензилу можуть, необов'язково, бути заміщені від одного 52 до трьох замісників, незалежно вибраних з (Сі-Св) алкілу, необов'язково, заміщеного від 1 до З атомами ГФ) фтору, (Сі-Св) алкокси, необов'язково, заміщеного від одного до трьох атомів фтору, галогену (наприклад, юю хлор, фтор, бром або йод), аміно, (С4-Св) алкіламіно, Іди(С.4-Св) алкіліаміно, ціано, нітро, (С4-Св) алкіл-ЗО,-, В якій п дорівнює нулю, одному або двом, -СООН, -»6ОО(С.4-Св) алкілу і -ЧЩО)МН(С.-Св) алкілу; г Х є МЕ! або СНЕ!; В є воднем, (С4-Св) алкілом або (С1-Св) алкілфенілом, коли кільце А насичене (наприклад, коли кільце А не містить подвійних зв'язків) і в відсутній, коли кільце А містить подвійний зв'язок; 22 вибирають з нафтилу, фенілу, (С4-Св) алкілфенілу, 1-адамантилу, 2-адамантилу, (Сі-Св) розгалуженого або нерозгалуженого алкілу, (С3-С1іо) циклоалкілу і (Св-Сзо) біциклічного або трициклічного алкілу; в яких 65 Згадані (Сз-С1о) циклоалкіл і (Св-Сзо) біциклічний або трициклічний алкіл можуть, необов'язково, бути заміщені гідроксигрупою; і в яких згадані адамантильні групи можуть, необов'язково, бути заміщені від одного до трьох замісників, незалежно вибраних з (С4-Св) алкілу, галогену або гідрокси; і ВЗ ї в", незалежно, вибирають з бензилу, в якому фенільний фрагмент згаданого бензилу може, необов'язково, бути заміщений аміно або нітрогрупою; водню, фенілу, (М -С)-(С4-Св) алкілу, (С4-Св) алкіл-0О-С(-0)-(С1-Св) алкілу і НеСНьо, в якому Неї вибирають з 2-, 3- або 4-піридинілу, фурилу, тетрагідрофурилу, піримідилу, піразинілу, піразолілу, ізоксазолілу, тіофенілу і триазолілу; при умові, що (а) не більше, ніж одна з двох пунктирних ліній, в будь-якій сполуці, може являти собою подвійний зв'язок, (б) коли 2 є (Н, Н), Х є СН», (в) коли 2 є киснем або (Н, Н) іх є СНЕ", В повинен бути воднем, (г) коли 7 є сіркою і Х є МЕ", В! повинен бути воднем, і (д) один з ВЗ і 2? повинен бути Нег-СН»; і (г) сполука ІМ: ря он З М Оотлті.д - хх СН, с і фармацевтично прийнятні солі вказаних вище сполук.

5. Фармацевтична композиція згідно з п.4, в якій інгібітор НМО СоА редуктази вибирають з групи, що містить: аторвастатин, правастатин, ловастатин, компактин, флувастатин і симвастатин, і фармацевтично прийнятні солі вказаних вище сполук. -

6. Спосіб інгібування ненормального росту клітин у ссавців, що полягає у призначенні згаданому ссавцю со фармацевтичної композиції згідно з будь-яким пунктом 4 або 5. о Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних М мікросхем", 2003, М 6, 15.06.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. юю ші с ;» 1 -І («в) о 50 - Ф) іме) 60 б5