KR20010013839A - 암 치료용 ＨＭＧ ＣｏＡ 환원효소와 조합한 파네실전이효소 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 HMG CoA 환원효소 억제제와 조합한 FTase 억제제를 포유 동물에게 투여함으로써 인간을 포함하는 포유 동물의 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

암 치료용 ＨＭＧ ＣｏＡ 환원효소와 조합한 파네실 전이효소 억제제 {Farnesyl Transferase Inhibitors in Combination with HMG CoA Reductase Inhibitors for the Treatment of Cancer}
본 발명은 포유 동물에서 암을 치료하기 위한 히드록시메틸글루타릴 조효소 A (HMG CoA) 환원효소 억제제와 조합한 파네실 전이효소 (FTase) 억제제의 용도에 관한 것이다.
종양 유전자는 활성화될 때, 세포 성장 및 유사분열 유발의 비정상적 자극을 이끄는 신호전달 경로의 단백질 성분을 코딩하는 유전자이다. 배양된 세포에서 종양 유전자 발현은 연한 한천에서 성장하는 세포의 능력 및 비변환된 세포에 의하여 나타나는 접촉 저해가 결핍된 농밀한 병소로서의 세포의 성장으로 특징지워지는 세포 변환을 이끈다.
특정 종양 유전자의 돌연변이 및(또는) 과발현은 종종 인간 암 및 비정상적인 (즉, 비조절된) 세포 성장과 관련된 다른 질병과 관계가 있다. 예를 들면, 양성 및 악성 종양의 성장은 활성화된 Ras 종양 유전자의 발현 또는 종양 형성성 돌연변이를 거친 다른 유전자에 의한 Ras 단백질의 활성에 의하여 야기될 수 있다. 다른 증식성 질병의 양성 및 악성 세포에서 나타나는 비정상적인 세포의 성장은 이상 Ras 활성에 의하여 생길 수 있다. Ras의 돌연변이된 종양 유전자 형태는 종종 다양한 인간 암, 그 중에서도 50% 이상이 결장 및 췌장 암종에서 발견된다 (콜 (Kohl) 등, Science, Vol.260, 1834-1837, 1993). Ras 종양 유전자는 약 40%가 통상적인 화학 요법에 반응이 늦은 고형 악성 종양으로 발현된다. K-Ras 동형은 약 90%가 췌장암으로 그리고 약 40%가 결장암 및 폐암으로 발현된다. H-Ras 동형은 약 40%가 두경부암으로 발현된다. N-Ras 동형도 대부분 갑상선암으로 그리고 약 25%가 급성 골수성 백혈병으로 발현된다. 정상 세포를 비정상적인 성장을 나타내는 암 세포 또는 양성 세포로 변환시키는 잠재력을 얻기 위하여, 하기에 명시된 바와 같이 Ras 종양 단백질의 전구체의 카르복실 말단 테트라펩티드에 존재하는 시스테인 잔기를 파네실화시켜야 한다. 그러므로, 이 변이를 촉진시키는 효소의 억제제인 파네실 단백질 전이효소는 Ras가 변형에 기여하는 종양에 대한 항암제로서 유용하다.
K-Ras 동형은 비손상 세포에서 파네실화되고 제라닐-제라닐화될 수 있다. 제라닐제라닐 전이효소 I (GGTase I)에 대해 FTase에 고도로 선택적인 효소 파네실 (FTase)의 효능있는 억제제는 돌연변이체 K-Ras의 프레닐화를 방해하지 못하게 하여 종양 세포를 발현하는 K-Ras의 성장을 억제하는 데 비효과적이다.
본 발명자들은 효능있는 선택적 FTase 억제제와 조합한 HMG CoA 환원효소 억제제 소량을 투여하면 K-Ras 프레닐화 및 K-Ras 기능 뿐만 아니라 H-Ras 프레닐화 및 기능을 차단하는 것을 드디어 발견하였다. 단백질 프레닐 전이효소 FTase 및 GGTase I의 활성은 이소프레노이드 기질, 파네실- 및 제라닐제라닐 피로포스페이트 각각의 농도에 달려있다. 메발로네이트는 이소프레노이드 경로에서 첫번째 중간체이고, 그의 합성은 HMG CoA 환원효소의 활성에 달려 있다. HMG CoA 환원효소의 밀접 결합 억제제인 로바스타틴 및 컴팩틴과 같은 화합물은 메발로네이트 형성을 방해하여 이소프레노이드 경로를 방해한다. 그러므로 이들은 FTase과 GGTase I를 모두 억제한다.
상기 두 종류의 약물 (FTase 억제제 및 HMG CoA 환원효소 억제제)로부터의 화합물들의 치료 효과는 상승적인 것으로 여겨진다. 본 발명자들은 FTase 억제제 및 HMG CoA 환원효소 억제제를 조합하여 투여하면 각각 개별적으로 주어진 한계를 극복하는 것을 발견하였다. 그러므로 조합은 각 시약 단독으로 비효과적인 경우에서 효과적일 것으로 기대된다.
1995년 12월 5일에 공개된 일본 특허 츨원 제JP7316076A호는 FTase 억제제는 아니지만, 메발론산 유도된 이소프렌 화합물의 Ras 및 Ras 관련 단백질로의 혼입을 손상시키는 리모넨, 및 HMG CoA 환원효소 억제제인 프라바스타틴을 함유하는 항암성 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 FTase 억제제, HMG CoA 환원효소 억제제 및 제약상 허용되는 담체를 포함하고, 조성물의 활성 성분 (즉, FTase 억제제 및 HMG CoA 환원효소 억제제)은 조성물이 암 또는 양성 증식성 질병의 치료에 효과적이도록 하는 양으로 존재하는, 인간을 포함하는 포유 동물의 암 또는 양성 증식성 질병의 치료용 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 FTase 억제제, HMG CoA 환원효소 억제제 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물의 항암성 또는 항증식성 유효량을 인간을 포함하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 상기 포유 동물의 암 또는 양성 증식성 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 두 종류의 활성제의 조합이 암 또는 양성 증식성 질병의 치료에 유효하도록 하는 양으로 FTase 억제제 및 HMG CoA 환원효소 억제제를 인간을 포함하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 상기 포유 동물의 암 또는 양성 증식성 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 FTase 억제제, HMG CoA 환원효소 억제제 및 제약상 허용되는 담체를 포함하고, 조성물의 활성 성분 (즉, FTase 억제제 및 HMG CoA 억제제)은 조성물이 세포의 비정상적 성장을 억제하는 데 유효하게 하는 양으로 존재하는, 인간을 포함하는 포유 동물에서 세포의 비정상적 성장을 억제하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 두 가지 활성 성분의 조합이 세포의 비정상적 성장을 억제하는 데 유효하게 하는 양으로 FTase 억제제 및 HMG CoA 환원효소 억제제를 인간을 포함하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 상기 포유 동물에서 세포의 비정상적 성장을 억제하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료"는 이러한 용어가 적용되는 질병의 진전을 예방하고 지연시키고 억제하는 것을 말한다.
본 명세서에서 사용된 "비정상적 세포 성장"은 정상 조절 메카니즘 (예, 접촉저해의 손실)과 관계없는 세포 성장을 말한다. 이는 (1) 활성화된 Ras 종양 유전자를 발현하는 종양 세포 (종양), (2) Ras 단백질이 다른 유전자에서 종양 형성 돌연변이의 결과로 활성화되는 종양 세포, 및 (3) 이상 Ras 활성이 일어나는 다른 증식성 질병의 양성 및 악성 세포의 비정상적 성장을 포함한다.
이러한 양성 증식성 질병의 예로는 건선, 양성 전립선 비대 및 협착증이 있다.
본 발명의 방법에 따른 HMG CoA 환원효소 억제제와 조합한 FTase 억제제로 또는 본 발명의 제약 조성물을 사용하여 치료될 수 있는 환자들은 예를 들면, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부 암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 부근의 암, 위암, 결장암, 유방암, 부인과 종양 (예, 자궁 육종, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁 경부 암종, 질 암종 또는 외음부 암종), 호지킨 (Hldgkin)병, 식도암, 소장암, 내분비계 암, (예, 갑상선, 부갑상선 또는 부신선의 암), 연조직의 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 유년기의 고상 종양, 분화 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암 (예, 신장 세포 암종, 신장 골반 암종), 또는 중추신경계의 종양 (예, 제1 CNS 림프종, 척수축 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 아데노마)를 갖는 것으로 진단된 환자를 포함한다.
본 발명의 방법에 따른 HMG CoA 환원효소 억제제와 조합한 FTase 억제제로 또는 본 발명의 제약 조성물을 사용하여 치료될 수 있는 환자들은 상기에 명시된 바와 같이 비정상적 세포 성장으로 고통받는 환자도 포함한다.
본 발명의 보다 구체적인 실시양태는 FTase 억제제가
(a) 하기 화학식 I의 화합물
(b) 하기 화학식 IIA 또는 IIB의 화합물 또는 그들의 제약상 허용되는 담체,
(c) 하기 화학식 III의 화합물, 및
(d) 하기 화학식 IV의 화합물
과 상기 화합물들의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 상기 제약 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1및 R2는 독립적으로 -(CH2)p(5-10원 헤테로사이클), -(CH2)p(C6-C10아릴), 알릴, 프로파르길 및 C1-C6알킬 (여기서, p는 0 내지 3임)로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 R1및 R2의 알킬 및 알킬 잔기는 1 내지 3개의 R9치환체로 치환되거나 비치환되고, R1및 R2의 아릴 및 헤테로시클릭 잔기는 할로 및 R9로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 비치환되고,
R3은 -(CH2)m(1- 또는 2-아다만틸), -(CH2)m(C3-C10시클로알킬), -(CH2)m(C6-C10아릴), C1-C10알킬,
또는
이고,
여기서, m은 0 내지 6이고, 상기 시클로알킬 및 알킬은 임의적으로는 1 또는 2개의 이중 또는 삼중 결합을 포함하고,
X1, X2및 X3은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 이중 또는 삼중 결합을 포함하거나 포함하지 않는 C1-C7알킬렌이고, X4는 결합이거나 1 내지 2개의 이중 또는 삼중 결합을 포함하거나 포함하지 않는 C1-C7알킬렌이고, 화학식 B에서 X4잔기는 X1잔기의 임의의 허용되는 탄소에서 X1잔기에 결합되고,
R4는 C6-C10아릴, 5-10원 헤테로시클릴 또는 C1-C6알킬이고, 여기서 R4기의 각각은 1 내지 3개의 R5치환체로 치환되거나 비치환되고,
각 R5는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 페닐, -C(O)OR6, -SO2NR6R7, -NR6R8, -C(O)R6, -OR6, -C(O)NR6R8, -OC(O)NR6R8, -NR8C(O)NR8R6, -NR8C(O)R6, -NR8C(O)O(C1-C4알킬), -C(NR8)NR8R6, -C(NCN)NR8R6, -C(NCN)S(C1-C4알킬), -NR8C(NCN)S(C1-C4알킬), -NR8C(NCN)NR8R6, -NR8SO2(C1-C4알킬), -S(O)n(C1-C4알킬) (여기서 n은 0 내지 2임), -NR8C(O)C(O)NR8R6, -NR8C(O)C(O)R8, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 1 내지 3개의 플루오로 치환체로 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬이고,
각 R6및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이고,
각 R8은 독립적으로 R6또는 -OR6이고,
각 R9는 시아노, R6, -OR6, -OC(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6R8, -SO2NR6R7, 및 히드록시로 치환된 C1-C4알킬로부터 선택된다.
상기 식에서,
R1은 수소, 할로 (예, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도), 시아노, 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, -NHR5, -NR5R5, R5, -OR5또는 -S(O)m-R5이고,
R2는 -(CH2)n-Y 또는 -OCOR5이고,
R3은 4-, 3- 또는 2-피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 2-플루오로-4-피리딜 또는 3-플루오로-4-피리딜이고,
R4는 1-아다만틸 또는 2-아다만틸이고,
Y는 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, -NHR5, -NR5R5, -NHCOR5, -NHCO2R5, 할로, OR5, -S(O)mR5, -CO2H, -CO2R5, -CONR5R5, -CONHR5, -CONH2, -COR5, -CH=CHCO2R5, -OCOR5, 페닐, W로 치환된 페닐, -C≡CCO2R5, -CH=CHR5또는 -C≡CR5이고,
각 R5는 독립적으로 (C1-C4) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 페닐 또는 벤질이고, 여기서 상기 페닐 및 상기 벤질의 페닐 잔기는 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C4) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C1-C4) 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 페닐, 벤질, (C1-C4)알킬아미노, 디[(C1-C4)알킬]아미노 또는 -S(O)m-(C1-C4) 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환되거나 비치환될 수 있고,
각 W는 독립적으로 할로, R5, 히드록시, -OR5, 니트로, 아미노, -NHR5, -NR5R5, 시아노 또는 -S(O)m-R5이고,
m은 0, 1 또는 2이고,
n은 1 내지 7이고,
p는 0 또는 1이고,
E1및 E2는 독립적으로 수소, 할로, (C1-C3)알킬, 히드록시, (C1-C3)알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, (C1-C3)알킬아미노 및 디[(C1-C3)알킬]아미노로부터 선택되고,
Het' 및 Het"는 독립적으로 (C1-C3)알킬, 할로, 히드록시, (C1-C3)알콕시, 아미노, (C1-C3)알킬아미노 및 디[(C1-C3)알킬]아미노로부터 선택된 하나의 치환체로 치환되거나 비치환된, 1 내지 4개의 질소 원자를 고리의 일부로 포함하는 6원 헤테로시클릭 고리로부터 선택된다.
상기 식에서,
점선은 임의적인 이중 결합을 나타내고,
Z는 고리 A에 이중 결합될 때 산소 또는 황이고, 고리 A에 단일 결합될 때 히드록시, (C1-C10)알킬-S-(C1-C10)알킬-SO-, (C1-C10)알킬-SO2-, 아다만트-2-일-S-, 나프틸-S-, 벤질-S-, 페닐-C(=O)CH2-S-, (C1-C6)알킬-O-C(=O)-CH2-S- 또는 (H,H) (즉, Z는 두개의 수소 원자를 나타내는데, 이들 각각은 고리 A의 동일한 탄소에 단일 결합됨)이고, 상기 나프틸 및 페닐 및 상기 벤질의 페닐 잔기는 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되거나 비치환된 (C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되거나 비치환된 (C1-C6)알콕시, 할로 (예, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도), 아미노, (C1-C6)알킬아미노, [디(C1-C6)알킬]아미노, 시아노, 니트로, (C1-C6)알킬-SOn- (여기서, n은 0, 1 또는 2임), -COOH, -COO(C1-C6)알킬 및 -C(O)NH(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 비치환될 수 있고,
X는 NR1또는 CHR1이고,
R1은 고리 A가 포화되었을 때 (즉, 고리 A가 이중 결합을 포함하지 않을 때), 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬페닐이고, 고리 A가 이중 결합을 포함할 때 R1은 존재하지 않고,
R2는 나프틸, 페닐, (C1-C6)알킬페닐, 1-아다만틸, 2-아다만틸, (C1-C8) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C8-C30)비시클릭 또는 트리시클릭 알킬이고, 여기서 (C3-C10)시클로알킬 및 (C8-C30)비시클릭 또는 트리시클릭 알킬은 히드록시기로 치환되거나 비치환될 수 있고, 아다만틸기들은 (C1-C6)알킬, 할로 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 비치환될 수 있고,
R3및 R4는 독립적으로 벤질 (여기서, 벤질의 페닐 잔기는 아미노 또는 니트로기로 치환되거나 비치환될 수 있음), 수소, 페닐, (N≡C)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-O-C(=O)-(C1-C6)알킬 및 Het-CH2(여기서, Het는 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 피리미딜, 피라지닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티오페닐 및 트리아졸릴로부터 선택됨)로부터 선택될 수 있되,
단 (a) 임의의 한 화합물에서 2개의 점선 중 하나만이 이중 결합을 나타낼 수 있고, (b) Z가 (H,H)일 때, X는 CH2이고, (c) Z가 산소 또는 (H,H)이고 X가 CHR1일 때, R1은 수소여야 하고, (d) Z가 황이고 X가 NR1일 때, R1은 수소여야 하고, (e) R3및 R4중 하나가 Het-CH2이다.
본 발명의 다른 특정 실시양태는 FTase 억제제가 R1및 R2가 모두 -(CH2)p(5-10 원 헤테로사이클) (여기서, p는 1 또는 2임)인 상기 화학식 I의 화합물로부터 선택되는 상기 제약 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특정 실시양태는 FTase 억제제가 R3이 -(CH2)m(피난) (여기서, m은 1 또는 2임)이고, 보다 바람직하게는 R3이 피난메틸인 상기 화학식 I의 화합물로부터 선택되는 상기 제약 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특정 실시양태는 FTase 억제제가 R3이 다음 화학식 Ia 또는 Ib인 상기 화학식 I의 화합물로부터 선택되는 상기 제약 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다.
상기 식에서, X1, X2, X3및 X4는 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 특정 실시양태는 FTase 억제제가 R4가 1 내지 3개의 R5치환체에 의하여 치환되거나 비치환된 페닐인 화학식 I의 화합물로부터 선택되는 상기 제약 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특정 실시양태는 FTase 억제제가 하기 명시된 화합물 및 이들 화합물의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 상기 제약 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다:
2-[2-(4-브로모-페닐)-2-옥소-에틸리덴]-5,5-비스-피리딘-4-일메틸-3-(2,6,6-트리메틸-비시클로[3.1.1]헵트-3-일메틸)-이미다졸리딘-4-온,
4-{[5-옥소-4,4-비스-피리딘-4-일메틸-1-(2,6,6-트리메틸-비시클로[3.1.1]헵트-3-일메틸)이미다졸리딘-2-일리덴]-아세틸}-벤조니트릴,
2-[2-(4-클로로-페닐)-2-옥소-에틸리덴]-5,5-비스-피리딘-4-일메틸-3-(2,6,6-트리메틸-비시클로[3.1.1]헵트-3-일메틸)-이미다졸리딘-4-온,
2-[2-(3,4-디클로로-페닐)-2-옥소-에틸리덴]-5,5-비스-피리딘-4-일메틸-3-(2,6,6-트리메틸-비시클로[3.1.1]헵트-3-일메틸)-이미다졸리딘-4-온,
2-[2-(3-니트로-페닐)-2-옥소-에틸리덴]-5,5-비스-피리딘-4-일메틸-3-(2,6,6-트리메틸-비시클로[3.1.1]헵트-3-일메틸)-이미다졸리딘-4-온,
2-[2-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸리덴]-5,5-비스-피리딘-4-일메틸-3-(2,6,6-트리메틸-비시클로[3.1.1]헵트-3-일메틸)-이미다졸리딘-4-온,
2-[2-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸리덴]-5,5-비스-피리딘-4-일메틸-3-(2,6,6-트리메틸-비시클로[3.1.1]헵트-3-일메틸)-이미다졸리딘-4-온,
2-[2-(2-메톡시-페닐)-2-옥소-에틸리덴]-5,5-비스-피리딘-4-일메틸-3-(2,6,6-트리메틸-비시클로[3.1.1]헵트-3-일메틸)-이미다졸리딘-4-온,
2-(2-비페닐-4-일-2-옥소-에틸리덴)-5,5-비스-피리딘-4-일메틸-3-(2,6,6-트리메틸-비시클로[3.1.1]헵트-3-일메틸)-이미다졸리딘-4-온,
2-(2-나프탈렌-2-일-2-옥소-에틸리덴)-5,5-비스-피리딘-4-일메틸-3-(2,6,6-트리메틸-비시클로[3.1.1]헵트-3-일메틸)-이미다졸리딘-4-온,
2-[2-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-에틸리덴]-5,5-비스-피리딘-4-일메틸-3-(2,6,6-트리메틸-비시클로[3.1.1]헵트-3-일메틸)-이미다졸리딘-4-온,
2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-2-옥소-에틸리덴]-5,5-비스-피리딘-4-일메틸-3-(2,6,6-트리메틸-비시클로[3.1.1]헵트-3-일메틸)-이미다졸리딘-4-온,
4-{[5-옥소-4,4-비스-피리딘-4-일메틸-1-(2,6,6-트리메틸-비시클로[3.1.1]헵트-3-일)-이미다졸리딘-2-일리덴]아세틸}-벤조니트릴,
2-[2-(4-니트로-페닐)-2-옥소-에틸리덴]-5,5-비스-피리딘-4-일메틸-3-(2,6,6-트리메틸-비시클로[3.1.1]헵트-3-일메틸)-이미다졸리딘-4-온,
2-[2-옥소-2-페닐-에틸리덴]-5,5-비스-피리딘-4-일메틸-3-(2,6,6-트리메틸-비시클로[3.1.1]헵트-3-일메틸)-이미다졸리딘-4-온,
2-{2-옥소-2-[4-(2H-테트라졸-5-일)-페닐]-에틸리덴}-5,5-비스-피리딘-4-일메틸-3-(2,6,6-트리메틸-비시클로[3.1.1]헵트-3-일메틸)-이미다졸리딘-4-온,
3-{[5-옥소-4,4-비스-피리딘-4-일메틸-1-(2,6,6-트리메틸-비시클로[3.1.1]헵트-3-일메틸)-이미다졸리딘-2-일리덴]-아세틸}-벤조니트릴,
4-{[5-옥소-4,4-비스-피리딘-4-일메틸-1-(2,6,6-트리메틸-비시클로[3.1.1]헵트-3-일메틸)-이미다졸리딘-2-일리덴]-아세틸}-벤조산 에틸 에스테르,
2-[2-옥소-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸리덴]-5,5-비스-피리딘-4-일메틸-3-(2,6,6-트리메틸-비시클로[3.1.1]헵트-3-일메틸)-이미다졸리딘-4-온,
2-[2-(4-메탄술포닐-페닐)-2-옥소-에틸리덴]-5,5-비스-피리딘-4-일메틸-3-(2,6,6-트리메틸-비시클로[3.1.1]헵트-3-일메틸)-이미다졸리딘-4-온,
4-{[1-(6,6-디메틸-비시클로[3.1.1]헵트-2-일메틸)-5-옥소-4,4-비스-피리딘-4-일메틸-이미다졸리딘-2-일리덴]-아세틸}-벤조니트릴,
4-[1-비시클로[2.2.2]옥트-1-일메틸-5-옥소-4,4-비스-피리딘-4-일메틸-이미다졸리딘-2-일리덴)-아세틸]-벤조니트릴,
4-{[1-(2-에틸-6,6-디메틸-비시클로[3.1.1]헵트-3-일메틸)-5-옥소-4,4-비스-피리딘-4-일메틸-이미다졸리딘-2-일리덴]-아세틸}-벤조니트릴,
4-{[1-(2-벤질-6,6-디메틸-비시클로[3.1.1]헵트-3-일메틸)-5-옥소-4,4-비스-피리딘-4-일메틸-이미다졸리딘-2-일리덴]-아세틸}-벤조니트릴,
4-{[1-(2-이소프로페닐-6,6-디메틸-비시클로[3.1.1]헵트-3-일메틸)-5-옥소-4,4-비스-피리딘-4-일메틸-이미다졸리딘-2-일리덴]-아세틸}-벤조니트릴,
4-{[1-(2-이소프로필-6,6-디메틸-비시클로[3.1.1]헵트-3-일메틸)-5-옥소-4,4-비스-피리딘-4-일메틸-이미다졸리딘-2-일리덴]-아세틸}-벤조니트릴,
4-({[1-[2-메톡시이미노-에틸)-6,6-디메틸-비시클로[3.1.1]헵트-3-일메틸)-5-옥소-4,4-비스-피리딘-4-일메틸-이미다졸리딘-2-일리덴}-아세틸)-벤조니트릴,
4-{[1-(6,6-디메틸-2-메톡실렌-비시클로[3.1.1]헵트-3-일메틸)-5-옥소-4,4-비스-피리딘-4-일메틸-이미다졸리딘-2-일리덴]-아세틸}-벤조니트릴,
4-{[1-(2-히드록시-2-히드록시메틸-6,6-디메틸-비시클로[3.1.1]헵트-3-일메틸)-5-옥소-4,4-비스-피리딘-4-일메틸-이미다졸리딘-2-일리덴]-아세틸}-벤조니트릴,
4-{[1-(6,6-디메틸-2-옥소-비시클로[3.1.1]헵트-3-일메틸)-5-옥소-4,4-비스-피리딘-4-일메틸-이미다졸리딘-2-일리덴]-아세틸}-벤조니트릴,
3-t-부틸-2-(2-옥소-2-페닐-에틸리덴)-5,5-비스-피리딘-4-일메틸-이미다졸리딘-4-온,
4-{[1-(2,2-디메틸-프로필)-5-옥소-4,4-비스-피리딘-4-일메틸-이미다졸리딘-2-일리덴]-아세틸}-벤조니트릴,
4-{[1-(2-아다만탄-2-일-에틸)-5-옥소-4,4-비스-피리딘-4-일메틸-이미다졸리딘-2-일리덴]-아세틸}-벤조니트릴,
3-시클로헥실-2-(2-옥소-2-페닐-에틸리덴)-5,5-비스-피리딘-4-일메틸-이미다졸리딘-4-온,
4-{[1-아다만탄-1-일메틸-5-옥소-4,4-비스-피리딘-4-일메틸-이미다졸리딘-2-일리덴)-아세틸}-벤조니트릴,
4-{[1-시클로헥실메틸-5-옥소-4,4-비스-피리딘-4-일메틸-이미다졸리딘-2-일리덴)-아세틸}-벤조니트릴,
3-헥실-2-(2-옥소-2-페닐-에틸리덴)-5,5-비스-피리딘-4-일메틸-이미다졸리딘-4-온,
3-나프탈렌-1-일-2-(2-옥소-2-페닐-에틸리덴)-5,5-비스-피리딘-4-일메틸-이미다졸리딘-4-온,
3-아다만틸-1-일-2-(2-옥소-2-페닐-에틸리덴)-5,5-비스-피리딘-4-일메틸-이미다졸리딘-4-온,
3-아다만틸-1-일-2-[2-(4-니트로-페닐)-2-옥소-에틸리덴]-5,5-비스-피리딘-4-일메틸-이미다졸리딘-4-온,
4-[(1-벤질-5-옥소-4,4-비스-피리딘-4-일메틸-이미다졸리딘-2-일리덴)-아세틸]-벤조니트릴,
4-[(1-알릴-5-옥소-4,4-비스-피리딘-4-일메틸-이미다졸리딘-2-일리덴)-아세틸]-벤조니트릴,
4-[(1-메틸-5-옥소-4,4-비스-피리딘-4-일메틸-이미다졸리딘-2-일리덴)-아세틸]-벤조니트릴,
4-{[1-(2,2-디에톡시-에틸)-5-옥소-4,4-비스-피리딘-4-일메틸-이미다졸리딘-2-일리덴]-아세틸}-벤조니트릴,
4-[(1-아다만탄-2-일메틸-5-옥소-4,4-비스-피리딘-4-일메틸-이미다졸리딘-2-일리덴)-아세틸]-벤조니트릴,
4-[(1-아다만탄-2-일-5-옥소-4,4-비스-피리딘-4-일메틸-이미다졸리딘-2-일리덴)-아세틸]-벤조니트릴,
4-[(5-옥소-1-페닐-4,4-비스-피리딘-4-일메틸-이미다졸리딘-2-일리덴)-아세틸]-벤조니트릴, 및
4-{[(4-t-부틸-페닐-5-옥소-4,4-비스-피리딘-4-일메틸-이미다졸리딘-2-일리덴)-아세틸]-벤조니트릴.
본 발명의 다른 특정 실시양태는 이러한 조성물 중에 포함되거나 이러한 방법에 사용되는 HMG CoA 환원효소 억제제가 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 니아신, 젬피브로질, 클로피브레이트, 로바스타틴, 플루바스타틴, 심바스타틴 및 컴팩틴, 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 상기 임의의 제약 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특정 실시양태는 이러한 조성물 중에 포함되거나 이러한 방법에 사용되는 HMG CoA 환원효소 억제제가 아토르바스타틴인 상기 임의의 제약 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특정 실시양태는 이러한 조성물 중에 포함되거나 이러한 방법에 사용되는 HMG CoA 환원효소 억제제가 로바스타틴인 상기 임의의 제약 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특정 실시양태는 이러한 조성물 중에 포함되거나 이러한 방법에 사용되는 FTase 억제제가
(a) 상기에 명시된 바와 같은 R3이 4-피리딜, 4-피리미딜 또는 2-플루오로-4-피리딜인 화학식 IIA의 화합물,
(b) R2이 -(CH2)nY인 상기에 명시된 바와 같은 화학식 IIA의 화합물,
(c) R2이 -(CH2)nY이고, n이 1 내지 5의 정수인 상기에 명시된 바와 같은 화학식 IIA의 화합물,
(d) R1, E1, E2및 R가 존재한다면, 수소인 상기에 명시된 바와 같은 화학식 IIA 또는 IIB의 화합물, 및
(e) R2이 -(CH2)nY이고, R1이 4-피리딜, 4-피리미딜 또는 2-플루오로-4-피리딜이고, R5가 (C1-C2)알킬이고, Y가 -CO2R5, 시아노, -CONHR4, CH=CHCO2R5또는 -OCOR5인 상기에 명시된 바와 같은 화학식 IIA의 화합물
로부터 선택된 상기 임의의 제약 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특정 실시양태는 이러한 조성물 중에 포함되거나 이러한 방법에 사용되는 FTase 억제제가 리모넨 또는 d-리모넨이 아닌 상기 임의의 제약 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다.
본 명세서에서 용어 "알킬"은 달리 지시되지 않는다면, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 잔기 또는 그의 조합을 가지는 포화 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다.
본 명세서에서 용어 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 말한다.
화학식 I, IIA, IIB, III 및 IV의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있으므로, 2개 이상의 에난티오머 및 부분 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I, IA, IB, III, 및 IV의 화합물의 상기 정의는 이들 화합물의 에난티오머, 부분 입체 이성질체 및 다른 입체 이성질체 뿐만 아니라 그의 혼합물을 포함한다.
다음 참고 문헌들은 FTase 억제제로 활성을 나타내고, HMG CoA 환원효소 억제제와 함께 제약 조성물로 사용될 수 있는 화합물 및 본 발명의 방법, 및 같은 화합물의 제조 방법에 관한 것이다: 미국을 지정하고, 국제 공개 WO93/14085호로 1993년 7월 22일에 공개된 국제 특허 출원 PCT/US92/11292; 1989년 10월 24일에 허여된 미국 특허 제4,876,259호; 1994년 8월 2일에 허여된 미국 특허 제H1345호; 1993년 11월 9일에 허여된 미국 특허 제5,260,332호, 1993년 11월 16일에 허여된 미국 특허 제5,262,435호; 1994년 11월 29일에 허여된 미국 특허 제5,369,125호; 1993년 12월 9일에 공개된 국제 특허 출원 공개 WO93/24633호; 1994년 2월 17일에 공개된 국제 특허 출원 공개 WO94/03597호; 1994년 6월 21일에 공개된 국제 특허 출원 공개 WO94/16069호; G.L. Bulton, 등 209th American Chem. Soc. Nat'l Meeting, Anaheim, Ca, April 2-6, 1995, Division of Med. Chem., Abs. No. 032, 1995년 1월 5일에 공개된 국제 특허 출원 공개 WO95/00497호; 1993년 11월 9일에 공개된 미국 특허 제5,260,479호; 국제 특허 출원 공개 WO95/10514호; 국제 특허 출원 공개 WO95/10515호; 국제 특허 출원 공개 WO95/10516호; 1995년 5월 11일에 공개된 국제 특허 출원 공개 WO95/12572호; 1995년 5월 4일에 공개된 국제 특허 출원 공개 WO95/11917호; 1994년 11월 24일에 공개된 국제 특허 출원 공개 WO94/26723호; 1995년 9월 21일에 공개된 국제 특허 출원 공개 WO95/25086호; 칸다 (Kanda) 등, AFMC. International Medicinal Chemistry Symposium AIMECS 95, 도쿄, 일본, 포스터 (Poster), P7M153, Sept. 4, 1995; 1996년 4월 4일에 공개된 국제 특허 출원 공개 WO96/10037호; 1996년 4월 4일에 공개된 국제 특허 출원 제96/10035호; 1996년 4월 4일에 공개된 국제 특허 출원 공개 WO96/10034호; 1996년 4월 6일에 공개된 국제 특허 출원 공개 WO96/10011호; 1996년 4월 4일에 공개된 국제 특허 출원 공개 WO96/09821호; 1996년 4월 4일에 공개된 국제 특허 출원 공개 WO96/09821호; 1996년 4월 4일에 공개된 국제 특허 출원 공개 WO96/09820호; 퀸 (Quin) 등, 211th American Chemical Society National Meeting, New Orleans, La., March 24-28, 1996, Lecture, COMP 012, 1996년 3월 24일; 1996년 3월 7일에 공개된 국제 특허 출원 공개 WO96/06609호 및 WO96/06604호; 1996년 2월 14일에 공개된 유럽 특허 출원 제EP696,593호; 하트만 (Hartman), G.D., 14th International Symposium on Medicinal Chemistry, Maastricht, Netherlands, 1996년 9월 8-12일, Lectura, SL-08.3, 1996년 9월 10일; 1996년 10월 3일에 공개된 국제 특허 출원 공개 WO96/30363호; 1996년 10월 3일에 공개된 국제 특허 출원 공개 WO96/30343호; 국제 특허 출원 공개 WO97/03050호; 1994년 11월 24일에 공개된 국제 특허 출원 공개 WO94/26723호 및 WO96/06604호; 미국을 지정하고 1995년 3월 20일에 출원된 특허 출원 제PCT/IB9500189호; 1994년 4월 29일에 출원된 미국 특허 출원 제08/236,743호; R.A. 볼크만 (Volkmann) 및 J.P. 라이시카토스 (Lyssikatos)의 명의로 1996년 5월 28일에 출원된 발명의 명칭이 "제약 제제인 아다만틸 치환된 옥신돌"인 미국 가출원; 1994년 9월 27일에 허여된 미국 특허 제5,350,867호; 1994년 10월 4일에 허여된 미국 특허 제5,352,705호; 1996년 10월 15일에 허여된 미국 특허 제5,565,489호; 1997년 1월 2일에 공개된 유럽 특허 출원 제EP750,609호; 1991년 12월 18일에 공개된 유럽 특허 출원 제461,869호; 및 1996년 7월 18일에 공개된 국제 특허 출원 제96/21456호.
다음 참고 문헌들은 FTase 억제제로 활성을 나타내고, HMG CoA 환원효소 억제제와 함께 제약 조성물로 사용될 수 있는 화합물 및 본 발명의 방법, 및 같은 화합물의 제조 방법에 관한 것이다: 1987년 7월 21일에 허여된 미국 특허 제4,681,893호; 1993년 12월 28일에 허여된 미국 특허 제5,273,995호; 1995년 1월 31일에 허여된 국제 특허 출원 제5,385,929호; 1990년 9월 18일에 허여된 국제 특허 출원 제4,957,971호; 1992년 4월 7일에 허여된 국제 특허 출원 제5,102,893호; 1990년 9월 18일에 공개된 국제 특허 출원 제4,957,940호; 1990년 8월 21일에 허여된 미국 특허 출원 제4,950,675호; 1990년 5월 29일에 허여된 미국 특허 출원 제4,929,620호; 1990년 5월 8일에 허여된 미국 특허 출원 제4,923,861호; 1990년 3월 6일에 허여된 국제 특허 출원 제4,906,657호; 1989년 9월 19일에 허여된 미국 특허 출원 제4,868,185호; 1992년 6월 23일에 허여된 미국 특허 출원 제5,124,482호; 1991년 3월 26일에 허여된 미국 특허 출원 제5,003,080호; 1992년 3월 17일에 허여된 미국 특허 출원 제5,097,045호; 1992년 9월 22일에 허여된 미국 특허 출원 제5,149,837호; 1990년 3월 6일에 허여된 미국 특허 출원 제4,906,624호; 1988년 8월 2일에 허여된 미국 특허 출원 제4,761,419호; 1988년 4월 5일에 허여된 미국 특허 출원 제4,735,950호; 1989년 2월 28일에 허여된 미국 특허 출원 4,808,621호 및 WO96/06604호; 1987년 3월 3일에 허여된 미국 특허 출원 제4,647,576호; 1992년 6월 2일에 허여된 미국 특허 출원 제5,118,882호; 1993년 5월 25일에 허여된 미국 특허 출원 제5,214,197호; 1994년 6월 14일에 허여된 미국 특허 출원 제5,321,046호; 1993년 11월 9일에 허여된 미국 특허 출원 제5,260,440호; 및 1993년 5월 4일에 허여된 미국 특허 제5,208,258호; 1994년 11월 29일에 허여된 미국 특허 제5,369,125호; 1994년 8월 2일에 허여된 미국 특허 제H1345호; 1993년 11월 16일에 허여된 미국 특허 출원 제5,262,435호; 1993년 11월 9일에 허여된 미국 특허 출원 제5,260,332호; 1981년 2월 25일에 공개된 영국 특허 출원 제GB2,055,100호; 1983년 2월 12일에 허여된 미국 특허 출원 제4,499,289호; 1987년 2월 24일에 허여된 미국 특허 출원 제4,645,854호; 1986년 9월 23일에 허여된 미국 특허 제4,613,610호; 1989년 7월 25일에 허여된 미국 특허 출원 제4,851,436호; 1987년 7월 7일에 허여된 미국 특허 출원 4,678,806호; 1988년 9월 20일에 허여된 미국 특허 출원 제4,772,626호; 1989년 8월 8일에 허여된 미국 특허 출원 제4,855,321호; 1987년 11월 4일에 공개된 유럽 특허 출원 제EP244364호; 1988년 8월 23일에 허여된 미국 특허 출원 제4,766,145호; 1989년 10월 24일에 허여된 미국 특허 출원 제4,876,279호; 1989년 7월 11일에 허여된 미국 특허 출원 제4,847,306호; 1991년 9월 17일에 허여된 미국 특허 출원 제5,049,696호; 1987년 11월 19일에 공개된 유럽 특허 출원 제EP245,990호; 1988년 1월 7일에 공개된 유럽 특허 출원 제EP251,652호; 1988년 1월 12일에 공개된 미국 특허 출원 제4,719,229호; 1988년 1월 21일에 된 일본 특허 출원 제63014722호; 1988년 4월 5일에 허여된 미국 특허 출원 제4,736,064호; 1988년 4월 19일에 허여된 미국 특허 출원 제4,738,982호; 1989년 7월 4일에 허여된 미국 특허 출원 제4,845,237호; 1992년 3월 18일에 승인된 유럽 특허 제339358호; 1998년 6월 26일에 허여된 미국 특허 출원 제4,937,264호; 1989년 10월 24일에 허여된 미국 특허 출원 제4,876,366호; 1990년 5월 1일에 허여된 미국 특허 출원 제4,921,974호; 1990년 10월 16일에 허여된 미국 특허 출원 제,963,538호; 1992년 7월 14일에 허여된 미국 특허 출원 제5,130,306호; 1990년 2월 13일에 허여된 미국 특허 출원 제4,900,754호; 1991년 6월 25일에 허여된 미국 특허 출원 제5,026,698호; 1990년 11월 11일에 허여된 미국 특허 출원 제4,977,161호; 1990년 5월 22일에 허여된 미국 특허 출원 제4,927,851호; 1990년 6월 20일에 공개된 유럽 특허 출원 제EP373,507호; 1990년 7월 3일에 허여된 미국 특허 출원 제4,939,143호; 1990년 7월 3일에 허여된 미국 특허 출원 제4,939,159호; 1990년 7월 10일에 허여된 미국 특허 출원 제4,940,727호; 1992년 5월 26일에 허여된 미국 특허 출원 제5,116,870호; 1993년 3월 25일에 승인된 호주 특허 제AU635,545호; 1992년 3월 24일에 허여된 미국 특허 출원 제5,098,391호; 1994년 3월 15일에 허여된 미국 특허 출원 제5,294,724호; 1991년 3월 19일에 허여된 미국 특허 출원 제5,001,255호; 1992년 9월 22일에 허여된 미국 특허 출원 제5,149,834호; 1992년 2월 18일에 허여된 미국 특허 출원 제5,089,523호; 1992년 1월 8일에 공개된 유럽 특허 출원 제EP465,265호; 1995년 12월 19일에 허여된 미국 특허 출원 제5,476,846호; 1994년 6월 14일에 허여된 미국 특허 출원 제5,321,046호; 1992년 4월 21일에 허여된 미국 특허 출원 제5,106,992호; 1994년 9월 13일에 허여된 미국 특허 출원 제5,347,039호; 1992년 7월 13일에 공개된 일본 특허 출원 제4193836호; 1992년 9월 23일에 공개된 영국 특허 출원 제2253787호; 1995년 5월 2일에 허여된 미국 특허 출원 제5,411,969호; 1992년 10월 10일에 공개된 일본 특허 출원 제4,356,435호; 1993년 11월 30일에 허여된 미국 특허 출원 제5,266,707호; 1995년 10월 3일에 허여된 미국 특허 출원 제5,455,247호; 1995년 12월 12일에 허여된 미국 특허 출원 제5,475,029호; 1997년 1월 7일에 허여된 미국 특허 출원 제5,591,772호; 1994년 1월 15일에 허여된 미국 특허 출원 제5,286,746호; 1991년 9월 17일에 허여된 미국 특허 출원 제5,049,696호; 1995년 4월 4일에 공개된 일본 특허 출원 제JP7089898호; 1995년 10월 18일에 공개된 유럽 특허 출원 제EP677,039호; 1996년 3월 21일에 공개된 국제 특허 출원 공개 제96/08248호.
본 발명은 HMG CoA 환원효소 억제제와 조합된 FTase 억제제가 동일한 제약 조성물의 부분으로 함께 투여되는 암 치료 방법 뿐만 아니라 이들 2개의 활성제를 조합 요법의 이득을 얻기 위하여 고안된 적절한 투여 방법으로 개별적으로 투여되는 방법에 관한 것이다. 적절한 투여 방법, 투여되는 각각의 양 및 각 활성제의 투여량 간의 구체적인 차이는 치료되는 환자, 암 또는 비정상적 세포 성장의 종류 및 조건의 중증정도에 따라 다를 것이다. 본 발명의 방법을 수행하는 데 있어서, FTase 억제제는 문헌에서 개시되거나 그렇지 않으면 암의 치료 또는 비정상적 세포 성장의 억제를 위한 단일 활성제로서 이러한 화합물의 투여에 유효한 것으로 여겨지는 양으로 투여되고, HMG CoA 환원효소 억제제는 문헌에 개시되거나 그렇지 않으면 콜레스테롤과잉혈증의 치료를 위하여 단일 약제로서 이러한 화합물의 투여에 유효한 것으로 여겨지는 양으로 투여될 것이다. 예를 들면, 본 발명을 수행하는 데 있어서, 화학식 I, IIA, IIB 및 III의 FTase 억제제는 전형적으로 단일 또는 분할된 투여량으로 하루에 치료되는 환자의 체중 kg 당 약 0.005 내지 약 0.6 mg의 양으로 평균 70 kg 성인 인간에게 투여될 것이고, HMG CoA 환원효소 억제제는 전형적으로 단일 또는 분할된 투여량으로 하루에 체중 kg 당 약 0.07 내지 약 3.6 mg의 양으로 투여될 것이다. 그럼에도 불구하고 치료되는 동물의 종류 및 상기 의약에 반응하는 개체 뿐만 아니라 선택된 제약 제제의 종류 및 이러한 투여를 수행하는 시간의 기간 및 간격에 따라 변화가 있을 수 있다. 일부 경우에서는, 상기 범위의 하한치 이하의 투여 정도는 적절한 것 이상일 수 있는 한편, 다른 경우에서 일일 한계보다 많은 투여량은 이러한 많은 투여량이 하루 동안 투여되기 위하여 몇 번의 소량으로 투여된다면 해로운 부작용을 일으키지 않으면서 사용될 수도 있다.
본 발명의 제약 조성물 및 방법에서 FTase 억제제 및 HMG CoA 환원효소 억제제는 본 명세서에서 "치료제"로 지칭된다. 치료제는 경구 또는 비경구 경로를 통하여 투여될 수 있다. FTase 억제제 및 HMG CoA 환원효소 억제제를 둘 다 포함하는 조성물은 일반적으로는 매일 단일 또는 분할된 투여량으로 투여되는 각 활성제의 총량이 상기 범위 안에 들도록 경구 또는 비경구로 투여될 것이다.
치료제는 상기에 언급된 경로를 통하여 단독으로 또는 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 투여될 수 있고, 단일 또는 다수의 투여량으로 투여될 수 있다. 보다 구체적으로는, 본 발명의 신규한 치료제는 다양한 서로 다른 투여 형태로 투여될 수 있는데, 즉 이들은 정제, 캡슐, 로젠지, 구내정, 하드 캔디, 좌약, 적절한 현탁액, 주사 가능한 용액, 엘릭시르, 시럽 등의 형태로 다양한 제약상 허용되는 불활성 담체와 함께 배합될 수 있다. 이러한 담체들은 고체 희석제 또는 충전제, 적절한 살균 매질 및 다양한 비독성 유기 용매 등을 포함한다. 또한, 경구 제약 조성물은 적합하게는 감미되고(거나) 조미될 수 있다. 일반적으로는 본 발명의 치료 화합물은 개별적으로 투여될 때 (즉, 동일한 제약 조성물로가 아니라) 약 5.0 내지 약 70 중량% 범위의 농도인 투여 형태로 존재한다.
경구 투여를 위하여, 미정질 셀룰로오스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 글리신 등의 다양한 부형제를 함유하는 정제를 폴리비닐피롤리돈, 자당, 젤라틴 및 아카시아 등의 과립 결합제와 함께,전분 (및 바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정 규산염 착물과 사용할 수 있다. 또한, 스테아르산마그네슘, 나트륨 라우릴 술페이트 및 활석 등의 윤활제는 종종 젤라틴 캡슐 안 내에서 충전제로 사용될 수도 있고, 이 점에 있어서 바람직한 물질은 락토오스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함하기도 한다. 적절한 현탁액 및(또는) 엘릭시르가 경구 투여에 바람직할 때, 활성 성분은 다양한 감미료 또는 조미료, 착색제 또는 염료, 및 바람직하다면, 유화제 및(또는) 현탁제와 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 다양한 그의 조합 등의 희석제와 함께 배합될 수 있다.
비경구 투여를 위하여, 참기름 또는 땅콩 기름 또는 적절한 프로필렌 글리콜 중의 치료제 용액을 사용할 수 있다. 적절한 용액은 적합하게는 필요하다면 완충되어야 하고, 액체 희석제는 우선 등장성이 되게 한다. 이러한 수용액은 정맥내 주사 목적으로 적합하다. 유성 용액은 관절내, 근육내 및 피하내 주사 목적에 적합하다. 무균 상태하에서 이러한 모든 용액의 제조는 당업자에 잘 알려진 표준 제약 기술에 의하여 쉽게 이루어진다.
FTase 억제제로서 치료 화합물의 활성은 대조군에 대한 시험관내 FTase를 억제하는 그들의 능력으로 측정할 수 있다. 이 과정은 하기에 개시된다.
균질화된 뇌 조직의 시토솔 분획물을 포함하는 FTase의 조 제조는 96-웰 분석 체재로 화합물들을 선별하는 데 사용된다. 시토솔 분획물은 자당/MgCl2/EDTA 완충액 100 ml 중에 대략 40 g의 새로운 조직을 균질화시키고 (다운스 (Dounce) 호모게나이저 사용), 4G에서 10 분 동안 1000 g에서 파쇄액을 원심분리시키고, 4G에서 15 분 동안 17,000 g에서 상층액을 재원심분리시키고 나서, 생성된 상층액을 수집하여 얻는다. 이 상층액이 최종 농도 50 mM 트리스 HCl (pH 7.5), 5 mN DTT, 0.2 M KCl, 20 mM ZnCl2, 1 mM PMSF를 포함하도록 희석하고 4G에서 90분 동안 178,000 g에서 재원심분리시킨다. "조 FTase"로 언급되는 상층액을 단백질 농도에 대해서 분석하고, 나누고, -70℃에서 저장한다.
인간 FTase의 시험관내 억제를 측정하는 데 사용되는 분석법은 파네실 전이효소 (3H) 섬광 근접 분석법 (Scintilation Proximity Assay, SPA) 장비 (TRKQ 7010)을 사용하는 것에 대한 Amersham LifeScience에서 개시되는 방법의 변형이다. FTase 효소 활성은 50 mM N-(2-히드록시 에틸) 피페라진-N￠-(2-에탄 술폰산) (HEPES), pH 7.5, 30 mM MgCl2, 20 μM KCl, 5 mM Ma2HPO4, 5 mM 디티오트레이톨 (DTT), 0.01% 트리톤 (Triton) X-100, 5% 디메틸 술폭시드 (DMSO), 조 FTase 20 mg, 0.12 mM [3H]-파네실 피로포스페이트 ([3H]-FPP; 36000 dpm/pmole, Amersham LifeScience), 및 알파 아미노기에서 N-말단 비오티닐화하는 0.2 mM 비오티닐화 Ras 펩티드 KTKCVIS (Bt-KTKCVIS)를 포함하는 100 ml 부피 중에서 측정하고, 합성하고 장치 내에서 HPLC에 의하여 정제한다. 반응은 효소의 첨가에 의하여 개시되고 EDTA의 첨가 (TRKQ 7010 장치에서 STOP 시약으로 제공됨)와 그 이후에 37℃에서 45분 동안 배양하여 종결시킨다. 프레닐화 및 비프레닐화 Bt-KTKCVIS는 웰당 스텝타비딘 코팅된 SPA 비드 (TRKQ 7010) 10 ml를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 배양시켜서 포착한다. SPA 비드에 속한 방사능의 양은 MicroBeta 1450 플레이트 카운터를 사용하여 측정한다. 이러한 분석 조건 하에서, 효소 활성은 페닐기 수용체, Bt-KTKCVIS 및 조 FTase의 농도에 대해서 일차이지만, 프레닐 도너, FPP에 대해서는 과잉이다. 분석 반응 시간은 또한 일차 범위이다.
시험 화합물은 보통 100% DMSO 중에 용해된다. 파네실 전이효소 활성의 억제를 시험 화합물의 존재 하에서 삼중 파네실의 혼입 비율 대 대조 웰 (억제제가 없음)의 혼입 비율을 계산하여 측정한다. IC50값, 즉 Bt-KTKCVIS의 최대 파네실화의 반을 제공하는 데 필요한 농도는 얻어진 투여 반응으로부터 측정한다.
FTase 억제제를 선별하는 데 사용될 수 있는 FTase 활성의 형광 분석법은 1993년 12월 22일에 공개된 영국 특허 출원 제GB2,267,966호에 개시된다.
HMG CoA 환원효소 억제제와 같은 특정 치료제의 활성은 [두간 (Dugan) 등의 Achiv. Biochem. Biophys., (1972), 152, 21-27]에 개시된 방법으로 측정할 수 있다. 이 방법에서는, 표준 실험실 쥐에서 HMG-CoA 효소 활성의 정도는 쥐에게 4일 동안 5% 콜레스티르아민을 함유하는 규정식을 먹임으로써 증가되며 그 후에 쥐를 죽인다. 쥐 간을 균질화시키고, 콜레스테롤14C-아세테이트를 비비누화될 수 있는 지질로 쥐 간 파쇄액으로 혼입하여 측정한다. 한 시간에 걸친 스테롤 합성의 50% 억제에 요구되는 화합물의 극소 몰 농도를 측정하고 IC50값으로 나타낸다.
두번째 방법은 (COR 스크린으로 선정됨) [T. 키타 (Kita) 등의 J. Clin. Invest., (1980), 66: 1094-1100]에 개시된다. 이 방법에서는 HMG-CoA 환원효소의 정제된 효소 제제의 존재 하에서14C-메발로네이트로 전환되는14C-HMG-CoA의 양을 측정한다. 콜레스테롤 합성의 50% 억제에 요구되는 화합물의 극소 몰 농도를 측정하고 IC50값으로 기록한다.
본 발명의 다양한 방법은 예컨대 빈블라스틴 등의 유사 분열 억제제, 시스플라틴, 카르보플라틴 및 시클로포스파아미드 등의 알킬화제, 5-플루오로우라실, 시스토신 아라비노시드 및 히드록시우레아 등의 대사 길항 물질로부터 선택되는 하나 이상의 항 종양성 물질, 또는 예컨대 N-{5-[N-(3,4-디히드로-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]-2-테노일}-L-글루탐산, 아드리아마이신 및 블레오마이신 등의 삽입 항생 물질, 아스파라기나제 등의 효소, 에토포시드 등의 국소이성화효소, 인터페론 등의 생물학적 반응 조절제, 및 'NOLVADEX' (타목시펜) 등의 항에스트로겐 또는 'CASODEX' (4'-시아노-3-(4-플루오로페닐술포닐)-2-히드록시-2-메틸-3'-(트리플루오로메틸)프로피온아닐리드) 등의 항안드로겐과 같은 항 호르몬제 등의 유럽 특허 출원 제239362호에서 개시된 바람직한 대사 길항 물질 중 하나를 투여하는 것을 포함하는 치료의 일부분으로서 수행된다. 치료의 개별적 성분을 동시에, 연속하거나 따로따로 투여하여 치료가 이루어진다. 본 발명의 양태에 따라, 상기에 명시된 바와 같은 제약상 허용되는 담체, HMG CoA 환원효소 억제제와 FTase 억제제 중 하나 또는 모두, 및 상기에 명시된 바와 같은 추가의 항 종양제를 포함하는 제약 제품을 제공한다.
하기 표 1에 지시된 바와 같이 본 발명자들은 다음 식을 갖는 화합물 1의 유효성이 로바스타틴의 최소 유효 투여량으로 강화될 수 있음을 나타낸다.
K-Ras 4B 프레닐화의 % 억제*
화합물 1 [μM] 대조군 +5 μM 로바스타틴
0 0 23
0.1 0 56
1.0 0 83
10 0 96
* 돌연변이 K-Ras 4B를 과발현하는 NIH-3T3 세포 감염의 반 융합성 단층을 5 μM 가수분해된 로바스타틴의 존재 및 부재 하에서 CP-390,392의 농도를 증가시키면서 37℃에서 18 시간 동안 처리하였다. 세포를 1 mM DTT (디티오트레이톨, 미국 인디애나주 소재의 뵈링거 만하임 (Boehringer Mannheim)) 및 프로테아제 억제제 (최종 농도가 개별적으로 10 ㎍/ml, 2 ㎍/ml, 2 ㎍/ml 및 50 μM인 아프로티닌, 류펩틴, 아니트페인, 페파블록, 미국 인디애나주 뵈링거 만하임)를 함유하는 RIPA 환산 완충액 (50 mM 트리스[히드록시메틸]아미노-메탄, 0.15 mM 염화나트륨, 1% 나트륨 데옥시콜레이트, 1% 트리톤 X-100, 0.1% SDS, 0.25 나트륨 아지드; pH 8.5) 중에서 용해시키고, 3 분 동안 끓였다. 동량의 단백질 (100 ㎍/레인)을 12.5% 겔 상에서 SDS-PAGE로 용해시키고 이모빌론-P 막 (매사추세츠주 네이틱 소재의 인티그레이트드 세퍼레이션 시스템 (Integrated Separation System))으로 옮겼다. 막을 항-Pan-ras (Ab-3) 단일 세포 항체 (캘리포니아주 라졸라 소재의 칼바이오켐 (Calbiochem)) 5 ㎍/ml로 면역 반점을 찍었다. 반점을 퍼옥시다제 접합된 부항체로 배양시키고, 면역 반점을 찍은 Ras 단백질을 높인 화학 발광 (일리노이주 알링튼 하이츠 소재의 Amersham Life Products)으로 측정하였다. 프레닐화 Ras의 백분율을 마스터스캔 (MasterScan) 3.0 (매사추세츠주 빌러리카 소재의 Scanalytics)을 사용하여 농도계 스캐닝으로 측정하였다.

Claims (9)

  1. FTase 억제제, HMG CoA 환원효소 억제제 및 제약상 허용되는 담체를 포함하고, FTase 억제제 및 HMG CoA 환원효소 억제제는 조성물이 암 또는 양성 증식성 질병의 치료에 효과적이도록 하는 양으로 존재하는, 포유 동물의 암 또는 양성 증식성 질병의 치료용 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, FTase 억제제가
    (a) 하기 화학식 I의 화합물,
    (b) 하기 화학식 IIA 또는 IIB의 화합물 또는 그들의 제약상 허용되는 담체,
    (c) 하기 화학식 III의 화합물, 및
    (d) 하기 화학식 IV의 화합물
    과 상기 화합물들의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 제약 조성물.
    ＜화학식 I＞
    상기 식에서,
    R1및 R2는 독립적으로 -(CH2)p(5-10원 헤테로사이클), -(CH2)p(C6-C10아릴), 알릴, 프로파르길 및 C1-C6알킬 (여기서, p는 0 내지 3임)로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 R1및 R2의 알킬 및 알킬 잔기는 1 내지 3개의 R9치환체로 치환되거나 비치환되고, R1및 R2의 아릴 및 헤테로시클릭 잔기는 할로 및 R9로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 비치환되고,
    R3은 -(CH2)m(1- 또는 2-아다만틸), -(CH2)m(C3-C10시클로알킬), -(CH2)m(C6-C10아릴), C1-C10알킬,
    ＜화학식 A＞
    또는
    ＜화학식 B＞
    이고,
    여기서, m은 0 내지 6이고, 상기 시클로알킬 및 알킬은 임의적으로는 1 또는 2개의 이중 또는 삼중 결합을 포함하고,
    X1, X2및 X3은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 이중 또는 삼중 결합을 포함하거나 포함하지 않는 C1-C7알킬렌이고, X4는 결합이거나 1 내지 2개의 이중 또는 삼중 결합을 포함하거나 포함하지 않는 C1-C7알킬렌이고, 화학식 B에서 X4잔기는 X1잔기의 임의의 허용되는 탄소에서 X1잔기에 결합되고,
    R4는 C6-C10아릴, 5-10원 헤테로시클릴 또는 C1-C6알킬이고, 여기서 R4기의 각각은 1 내지 3개의 R5치환체로 치환되거나 비치환되고,
    각 R5는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 페닐, -C(O)OR6, -SO2NR6R7, -NR6R8, -C(O)R6, -OR6, -C(O)NR6R8, -OC(O)NR6R8, -NR8C(O)NR8R6, -NR8C(O)R6, -NR8C(O)O(C1-C4알킬), -C(NR8)NR8R6, -C(NCN)NR8R6, -C(NCN)S(C1-C4알킬), -NR8C(NCN)S(C1-C4알킬), -NR8C(NCN)NR8R6, -NR8SO2(C1-C4알킬), -S(O)n(C1-C4알킬) (여기서 n은 0 내지 2임), -NR8C(O)C(O)NR8R6, -NR8C(O)C(O)R8, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 1 내지 3개의 플루오로 치환체로 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬이고,
    각 R6및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이고,
    각 R8은 독립적으로 R6또는 -OR6이고,
    각 R9는 시아노, R6, -OR6, -OC(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6R8, -SO2NR6R7, 및 히드록시로 치환된 C1-C4알킬로부터 선택된다.
    ＜화학식 IIA＞
    ＜화학식 IIB＞
    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로 (예, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도), 시아노, 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, -NHR5, -NR5R5, R5, -OR5또는 -S(O)m-R5이고,
    R2는 -(CH2)n-Y 또는 -OCOR5이고,
    R3은 4-, 3- 또는 2-피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 2-플루오로-4-피리딜 또는 3-플루오로-4-피리딜이고,
    R4는 1-아다만틸 또는 2-아다만틸이고,
    Y는 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, -NHR5, -NR5R5, -NHCOR5, -NHCO2R5, 할로, OR5, -S(O)mR5, -CO2H, -CO2R5, -CONR5R5, -CONHR5, -CONH2, -COR5, -CH=CHCO2R5, -OCOR5, 페닐, W로 치환된 페닐, -C≡CCO2R5, -CH=CHR5또는 -C≡CR5이고,
    각 R5는 독립적으로 (C1-C4) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 페닐 또는 벤질이고, 여기서 상기 페닐 및 상기 벤질의 페닐 잔기는 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C4) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C1-C4) 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 페닐, 벤질, (C1-C4)알킬아미노, 디[(C1-C4)알킬]아미노 또는 -S(O)m-(C1-C4) 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환되거나 비치환될 수 있고,
    각 W는 독립적으로 할로, R5, 히드록시, -OR5, 니트로, 아미노, -NHR5, -NR5R5, 시아노 또는 -S(O)m-R5이고,
    m은 0, 1 또는 2이고,
    n은 1 내지 7이고,
    p는 0 또는 1이고,
    E1및 E2는 독립적으로 수소, 할로, (C1-C3)알킬, 히드록시, (C1-C3)알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, (C1-C3)알킬아미노 및 디[(C1-C3)알킬]아미노로부터 선택되고,
    Het' 및 Het"는 독립적으로 (C1-C3)알킬, 할로, 히드록시, (C1-C3)알콕시, 아미노, (C1-C3)알킬아미노 및 디[(C1-C3)알킬]아미노로부터 선택된 하나의 치환체로 치환되거나 비치환된, 1 내지 4개의 질소 원자를 고리의 일부로 포함하는 6원 헤테로시클릭 고리로부터 선택된다.
    ＜화학식 III＞
    상기 식에서,
    점선은 임의적인 이중 결합을 나타내고,
    Z는 고리 A에 이중 결합될 때 산소 또는 황이고, 고리 A에 단일 결합될 때 히드록시, (C1-C10)알킬-S-(C1-C10)알킬-SO-, (C1-C10)알킬-SO2-, 아다만트-2-일-S-, 나프틸-S-, 벤질-S-, 페닐-C(=O)CH2-S-, (C1-C6)알킬-O-C(=O)-CH2-S- 또는 (H,H) (즉, Z는 두개의 수소 원자를 나타내는데, 이들 각각은 고리 A의 동일한 탄소에 단일 결합됨)이고, 상기 나프틸 및 페닐 및 상기 벤질의 페닐 잔기는 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되거나 비치환된 (C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되거나 비치환된 (C1-C6)알콕시, 할로 (예, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도), 아미노, (C1-C6)알킬아미노, [디(C1-C6)알킬]아미노, 시아노, 니트로, (C1-C6)알킬-SOn- (여기서, n은 0, 1 또는 2임), -COOH, -COO(C1-C6)알킬 및 -C(O)NH(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 비치환될 수 있고,
    X는 NR1또는 CHR1이고,
    R1은 고리 A가 포화되었을 때 (즉, 고리 A가 이중 결합을 포함하지 않을 때), 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬페닐이고, 고리 A가 이중 결합을 포함할 때 R1은 존재하지 않고,
    R2는 나프틸, 페닐, (C1-C6)알킬페닐, 1-아다만틸, 2-아다만틸, (C1-C8) 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C8-C30)비시클릭 또는 트리시클릭 알킬이고, 여기서 (C3-C10)시클로알킬 및 (C8-C30)비시클릭 또는 트리시클릭 알킬은 히드록시기로 치환되거나 비치환될 수 있고, 아다만틸기들은 (C1-C6)알킬, 할로 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 비치환될 수 있고,
    R3및 R4는 독립적으로 벤질 (여기서, 벤질의 페닐 잔기는 아미노 또는 니트로기로 치환되거나 비치환될 수 있음), 수소, 페닐, (N≡C)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-O-C(=O)-(C1-C6)알킬 및 Het-CH2(여기서, Het는 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 피리미딜, 피라지닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티오페닐 및 트리아졸릴로부터 선택됨)로부터 선택될 수 있되,
    단 (a) 임의의 한 화합물에서 2개의 점선 중 하나만이 이중 결합을 나타낼 수 있고, (b) Z가 (H,H)일 때, X는 CH2이고, (c) Z가 산소 또는 (H,H)이고 X가 CHR1일 때, R1은 수소여야 하고, (d) Z가 황이고 X가 NR1일 때, R1은 수소여야 하고, (e) R3및 R4중 하나가 Het-CH2이다.
    ＜화학식 IV＞
  3. 제1항에 있어서, HMG CoA 환원효소 억제제가 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 컴팩틴, 플루바스타틴 및 심바스타틴, 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 제약 조성물.
  4. 제1 내지 3항 중 어느 한 항 기재의 제약 조성물을 암 또는 양성 증식성 질병의 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 암 또는 양성 증식성 질병의 치료 방법.
  5. FTase 억제제 및 HMG CoA 환원효소 억제제를 암 또는 양성 증식성 질병의 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하고, FTase 억제제 및 HMG CoA 환원효소 억제제는 이들 두 활성제의 조합이 암 또는 양성 증식성 질병을 치료하는 데 유효하게 하는 양으로 투여되는, 포유 동물의 암 또는 양성 증식성 질병의 치료 방법.
  6. 제5항에 있어서, HMG CoA 환원효소 억제제가 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴 또는 컴팩틴, 또는 이들의 제약상 허용되는 염인 방법.
  7. FTase 억제제, HMG CoA 환원효소 억제제 및 제약상 허용되는 담체를 포함하고, 조성물의 활성 성분은 조성물이 세포의 비정상적인 성장을 억제하는 데 유효하도록 하는 양으로 존재하는, 포유 동물에서 세포의 비정상적인 성장을 억제하기 위한 제약 조성물.
  8. FTase 억제제, HMG CoA 환원효소 억제제 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 비정상적인 세포 성장의 억제에 유효한 양의 제약 조성물을 세포의 비정상적인 성장 억제를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 세포의 비정상적인 성장 억제 방법.
  9. FTase 억제제 및 HMG CoA 환원효소 억제제를 이러한 두가지 활성제의 조합이 세포의 비정상적인 성장을 억제하는 데 유효하게 하는 양으로 세포의 비정상적인 성장 억제를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 세포의 비정상적인 성장 억제 방법.
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