KR20080048488A - Ｄｍｘａａ를 포함하는 암 치료용 조합물 - Google Patents

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콜린 그린
로이드 켈란드
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안티소마 피엘씨
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Abstract

본 발명은 5,6-디메틸크산테논-4-아세트산(DMXAA)과 같은 크산테논 아세트산 클래스 및 EGFR 신호전달 경로 억제제의 조합에 관한 것이다. 보다 상세하게, 본 발명은 암 치료에 있어서 이러한 조합물의 용도 및 이러한 조합물을 함유하는 배합물에 관한 것이다.
암, 종양, 크산테논 아세트산, DMXAA, 어비툭스, 타세바, 이레사, EGFR 신호전달 경로 억제제

Description

ＤＭＸＡＡ를 포함하는 암 치료용 조합물{COMBINATIONS COMPRISING DMXAA FOR THE TREATMENT OF CANCER}
본 발명은 하기에 정의된 화학식(I)을 갖는 화합물의 클래스, 예컨데 5,6-디메틸크산테논-4-아세트산(DMXAA), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그(prodrug)와 같이 하기에 정의된 화학식(II)를 갖는 크산테논 아세트산 클래스 및 EGFR 신호전달경로 억제제(signaling pathway inhibitor)의 조합(combination)에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명은 하기에 정의된 화학식(I)을 갖는 화합물 클래스, 예를 들어, 5,6-디메틸크산테논-4-아세트산(DMXAA), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그와 같은 하기에 정의된 화학식(II)를 갖는 크산테논 아세트산 클래스의 화합물 및 EGFR 신호전달경로 억제제의 상승적 조합에 관한 것이다. 보다 상세하게, 본 발명은 암 치료에 있어서 이러한 조합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 조합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
5,6-디메틸크산테논-4-아세트산(DMXAA)은 하기의 식으로 표현된다:
Figure 112008019897501-PCT00001
단일요법(monotherapy)으로서 DMXAA의 I 상 임상 시험(phase I clinical trials)이 동적 MRI로 최근 완성되었으며, 이는 용인되는(well-tolerated) 투여량에서 종양 혈류의 현저한 감소가 유발되는 것을 보여준다. 따라서 DMXAA는 최초의 혈관저해제(vascular disrupting agents, VDAs) 중 하나이며 인간 종양에서의 활성(종양 혈류의 비가역적 억제)이 입증되었다. 이러한 발견은 상승적 쥣과 종양 또는 인간 종양 이종이식을 이용한 임상 전 연구에서 그 혈관저해 활성이 광범위한 영역의 출혈성 괴사를 유발하는 종양 혈류의 연장된 억제를 나타내는 것을 보여준 것과 일치한다.
그러나, DMXAA의 이러한 I 상 임상 시험에서 극히 적은 종양 반응만이 존재하였고, 이는 DMXAA만으로는 단일 제제(single agent)로서 암 치료에서 중요한 잠재성을 갖지 않음을 나타낸다. 따라서, DMXAA와 함께 상승적 효과를 갖는 화합물의 확인이 요구된다.
독성을 갖지 않지만 성장 인자 신호전달 경로(signaling pathway)를 방해하는 이용가능한 항암제의 새로운 클래스가 입수가능하다. 그 예로는 어비툭스(ErbituxTM)(세툭시맵(cetuximab)), 상피세포성장인자(epidermal growth factor) 수용체(EGFR)에 결합하는 단일클론 항체 및 타세바(TarcevaTM)(엘로티닙(erlotinib)) 및 이레사(IressaTM)(게피티닙(gefitinib)), EGFR 경로에서 세포 신호전달을 방해하는 작은 분자를 포함한다. 이로써 혈관신생(angiogenesis)(새로운 혈관의 성장)을 억제하여, 성장하는 종양의 영양분을 결핍시킨다. 놀랍게도 본 발명자들은 DMXAA가 이러한 새로운 제제와 상승적으로 작용하며 그들의 항암 활성을 향상시킬 수 있음을 발견하였다.
EGFR 신호전달 경로 억제제( signaling pathway inhibitors)
종양은 빠르게 증식할 수 있도록 하는 특정한 성장 인자를 과발현하는 것으로 밝혀졌으며, 이들 중 하나가 EGF이다. EGF의 결합에 의한 EGFR의 활성화 및 활성 수용체 이합체의 형성은 수용체의 세포내 영역에서 티로신 키나아제의 인산화반응를 유발한다. 라스(ras) 단백질은 인산화반응의 연속단계(cascade)를 개시하고 이는 MAPK(mitogen activated protein kinase)의 활성화를 가져온다. 그 결과, 세포 표면에서의 EGF, 또는 EGFR의 과발현은 암의 특성인 억제되지 않은 세포분할을 야기할 수 있다. EGF 및 EGFR의 발현 수준은 예후 및 암에서의 생존율과 부정적으로 관련되어 있고, 그 신호전달경로의 억제는 생존율을 향상시키는 것으로 나타났다.
EGFR 경로는 어비툭스(ErbituxTM)(미국의 Imclone and Bristol-Myers Squibb 및 유럽의 Schering에 의해 결장직장 암에 대해 판매되는 키메라 단일클론 항체인 세툭시맵(cetuximab))에 의해 표적이 되며, 이는 EGF 수용체에 결합하여 EGF가 이에 결합하는 것을 방해한다. 타세바(TarcevaTM)(미국의 Genetech and OSI Pharmaceuticals 및 Roche등에 의해 판매되는 엘로티닙(erlotinib)) 및 이레사(IressaTM)(AstraZeneca에 의해 판매되는 게피티닙(gefitinib)), 비소세포폐암에 대해 판매되는 작은 분자는 세포내 티로신 키나아제의 인산화를 억제하여 세포 신호전달을 방해한다. 이는 EGFR 신호전달 경로의 과잉자극에 의해 유발된 억제되지 않은 세포 분할을 제한한다.
EGFR 신호전달 경로 억제제 중 타세바(TarcevaTM)만이 생존율에 이점을 제공하는 것으로 3상 임상시험(Phase III trial)에서 증명되었으며, 이와 함께 어비톡스 및 이레사 모두는 종양 반응 속도에 근거하여 승인되었다. 이레사는 승인받은 후로부터 여러 3상 임상 시험을 완료하였으며, 여기서 이레사는 표준 치료에 대한 반응 속도에서의 향상에도 불구하고 평균 생존륜을 연장하지 않는 것으로 나타났다.
이전의 EGFR 신호전달 경로 억제제 조합 연구
EGFR 신호전달 경로 억제제의 임상 시험은 이들이 혈관을 표적으로 하는 항암제와 상승효과를 나타내는 것을 제안하지는 않는다. 어비툭스는 단일요법 또는 비-혈관 표적 독성인 이리노테칸(irinotecan)과의 조합으로 사용하기 위해 승인되었다.
이레사 및 타세바 모두는 독성 활성에 이차적으로 항혈관형성(anti-angiogenic) 특성을 갖는 것으로 알려진 화합물인 파클리탁셀을 포함하는 조합으로 실험되었으며, 이득이 되는 것으로 증명되지는 않았다. 상기 두 제품에 대해, 표준 화학요법에 EGFR 신호전달 억제제를 추가의 이점을 보여주기 위한 두 시험이 실패하였다. 이레사는 플라틴(platin) 및 파클리탁셀 등의 다른 제제를 포함하는 화학요법과 조합으로 일차 치료(first-line)에 사용되는 경우 생존율에 이점이 없음을 보여준 큰, 조절된, 무작위적인 두 실험 때문에 단일요법으로서만 지시되었다. 타세바도 유사하게 카보플라틴/파클리탁셀 또는 시스플라틴/젬시타빈과 조합하는 경우 생존율에 대한 이점을 증명하는데 있어서 성공적이 않았다. 타세바는 젬시타빈, 비-혈관 표적 독성 항암제와 조합하는 경우 취장암 환자에서 생존율에 이득이 됨을 증명하였다.
이전의 DMXAA 조합 연구
DMXAA는 이종이식(xenograft) 연구에서 여러 제제와 상승작용을 갖는 것으로 증명되었다. 이러한 제제는 탁산(파클리탁셀 및 도세탁셀), 플라틴(시스플라틴 및 카보플라틴), 빈카 알칼로이드(빈크리스틴), 대사길항물질(젬시타빈), 토포아이소머라제 II 억제제(에토포사이드) 및 안트라사이클린(독소루비신)과 같이 광범위하게 사용되는 독성 화학요법을 포함한다. 상기 상승작용은 DMXAA가 종양의 중심에 괴사를 유발하기 때문에 일어나는 것으로 생각되며, 그러나 암세포의 생존가능한 가장자리를 남겨두는 것으로 보인다. 이들은 상기 독성 제제에 의해 표적되며, 주 로 빠르게 증식하는 세포에 작용한다. 이들 중 어떠한 화학요법 제제도 EGFR 신호전달 경로에 영향을 미치는 것으로 알려져 있지 않다.
DMXAA는 현재 파클리탁셀 및 카보플라틴과 조합에서의 항-종양 효능을 검토하는 2상 임상시험 중이고, 하나의 임상시험에서 이를 도세탁셀과 조합한다. 상기 탁산이 항-혈관형성(anti-angiogenic) 특성을 갖는 것으로 생각됨에도 불구하고, 이는 성장 인자 억제제와 매우 상이한 메카니즘에 의한다. 탁산의 상기 독성 효과는 튜블린의 방해로 유발되며, 이는 정상적인 유사분열(mitosis)을 억제한다. 2차적 효과는 새롭게 형성된 혈관의 붕괴이며, 이는 상기 새로운 혈관 내피의 세포는 그들의 형상을 유지하기 위해 튜불린에 의존하기 때문이다. 그러나, 상기 독성 효과는 화학요법에서 사용되는 것과 같은 고용량에서 우성적이다. DMXAA 및 탁산 사이의 어떠한 상승 효과는 상술한 바와 같이, 종양의 상이한 부분을 표적으로 한 결과인 것으로 생각된다.
이종이식 연구에서 다른 제제 또한 DMXAA의 활성을 향상시키는 것으로 나타났다. 정확한 DMXAA의 활동 메카니즘이 알려지지 않았음에도 불구하고, 이는 여러 사이토카인의 상향조절(upregulation)을 유발하는 것으로 생각되고, 유사한 활성의 화합물은 그 유효성을 향상시키는 것으로 나타난다. 이는 종양 괴사 인자 자극 화합물 및 세포내 부착 분자(Intracellular adhesion molecule, ICAMs), 와 같은 면역조절(immunomodulatory) 화합물을 포함한다.
DMXAA의 항-종양 활성을 향상시키는 것으로 나타난 NSAID인 디클로페낙은 대사 경로에 대한 경쟁을 통해 DMXAA의 PK에 영향을 미치는 것으로 생각된다. 100 μ M의 농도에서, 디클로페낙은 쥐와 인간의 간 마이크로좀에서 DMXAA의 글루쿠로닐화(glucuronidation)(>70%) 및 6-메틸하이드록실레이션(6-methylhydroxylation)(>54%)을 현저하게 억제하는 것으로 나타났다. 생체 내에서(in vivo), 디클로페낙(100mg/kg i.p.)은 수컷과 암컷 마우스에서 각각 혈장 DMXAA AUG(혈장 농도-시간 곡선의 아랫부분)에서 24% 및 31%의 증가 및 T1/2(P<0.05)에서 3배 증가의 결과를 나타냈다(Zhou 등.(2001) Cancer Chemother. Pharmacol. 47, 319-326 참고). 다른 NSAID도 유사한 효과를 갖는 것으로 나타났다.
디클로페낙과 유사하게, 나성결절성홍반(erythema nodosum leprosum, ENL)에 대해 승인된 탈리도마이드는 DMXAA의 활성을 향상시키는 것으로 나타났다. 탈리도마이드는 또한 항-혈관형성 효과를 갖는 것으로 알려져 있지만, 상기 상승적 효과는 DMXAA의 대사에 대한 영향에 의해 유발된다. 이는 글루쿠로닐화에 대해 경쟁하고 종양 조직 내에서 치료학적 수준의 DMXAA의 존재를 연장한다. 탈리도마이드는 DMXAA의 AUC를 혈장, 간 및 비장에서 1.8배까지 그리고 종양에서 약 세 배까지 증가시킨다(Kestell 등.(2000) Cancer Chemother. Pharmacol. 46(2), 135-41 참고).
일 견지로 본 발명은 치료가 요구되는 인간을 포함하는 포유류에 화학식(I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그를 유효량 투여하고 이와 동시 또는 순차로 EGFR 신호전달 경로 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 종양성 증식(neoplastic growth) 조절 방법을 제공한다:
Figure 112008019897501-PCT00002
화학식(I)
상기 식에서:
(a) R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 치환기 -R3 및 라디칼 -(B)-COOH를 갖는 6-원자 방향족 고리를 형성하며, 여기서 B는 선형 또는 분지형 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬 라디칼이고, 이는 포화되거나 혹은 에틸렌(ethylenically) 불포화되며, R1, R2 및 R3은 H, C1-C6알킬, 할로겐, CF3, CN, NO2, NH2, OH, OR, NHCOR, NHSO2R, SR, SO2R 또는 NHR로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R은 독립적으로 히드록시, 아미노 및 메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나; 또는
(b) R4 및 R5 중 하나는 H 또는 페닐 라디칼이고, R4 및 R5 중 다른 하나는 H 또는 임의로 치환될 수 있는 페닐 라디칼, 티에닐, 퓨릴, 나프틸, C1-C6알킬, 시클로알킬, 또는 아랄킬 라디칼이며; R1은 H 또는 C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시 라디칼이며; R2는 B가 선형 또는 분지형 치환되거나 혹은 치환되지 않은 C1-C6알킬 라디칼인 -(B)-COOH 라디칼이며, 이는 포화되거나 혹은 에틸렌(ethylenically) 불포화된다.
라디칼 -(B)-COOH에서 (B)가 치환된 C1-C6알킬렌 라디칼인 경우, 상기 치환기는 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필과 같은 알킬, 또는 플루오로, 클로로 또는 브로모 기와 같은 할로겐화물(halide)일 수 있다. 일 예로 상기 치환기는 메틸이다.
본 발명의 일 견지의 하나의 구현으로, 상기에서 정의된 바와 같은 화학식(I) 화합물은 화학식(II)의 화합물이다:
Figure 112008019897501-PCT00003
화학식(II)
상기 식에서 R1, R4, R5 및 B는 상기 화학식(I)에 대해 (b)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일 견지의 다른 구현으로, 상기에서 정의된 화학식(I) 화합물은 화학식(III) 화합물이다:
Figure 112008019897501-PCT00004
화학식(III)
상기 식에서 R1, R2 및 R3은 H, C1-C6알킬, 할로겐, CF3, CN, NO2, NH2, OH, OR, NHCOR, NHSO2R, SR, SO2R 또는 NHR로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R은 독립적으로 히드록시, 아미노 및 메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며;
여기서 B는 상기 화학식(I)에서 정의된 바와 같으며;
여기서 화학식(I)의 각 탄소고리 방향족 고리에서 2 개까지의 메틴(-CH=) 기가 아자(-N=)기로 치환될 수 있으며;
여기서 R1, R2 및 R3 중 어떠한 두 개는 추가적으로 함께 -CH=CH-CH=CH-기를 나타낼 수 있고, 상기 기는 그들이 부착된 탄소 또는 질소와 함께 접합된 6 원자 방향족 고리를 형성한다.
예를 들어, 상기 화학식(III) 화합물은 화학식(IV) 화합물일 수 있다:
Figure 112008019897501-PCT00005
화학식(IV)
상기 식에서 R, R1, R2 및 R3은 화학식(III)에서 정의된 바와 같다.
화학식(IV) 화합물의 일 구현으로, R2는 H, R1 및 R3 중 하나는 C1-C6 알킬, 할로겐, CF3, CN, NO2, NH2, OH, OR, NHCOR, NHSO2R, SR, SO2R 또는 NHR로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R은 독립적으로 히드록시, 아미노 및 메톡시로부터 선택된 하나 혹은 그 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며, R1 및 R3 중 다른 하나는 H이다.
예를 들어, 상기 화학식(IV) 화합물은 화학식(V)의 화합물일 수 있다:
Figure 112008019897501-PCT00006
화학식(V)
상기 식에서 R, R1, R2 및 R3은 화학식(IV)에서 정의된 바와 같다.
화학식(V)의 화합물은 예를 들어 5,6-디메틸크산테논-4-아세트산(DMXAA) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그일 수 있다.
본 발명의 일 구현으로 상기 EGFR 신호전달 경로 억제제는 단일클론 항체이다.
본 발명의 일 구현으로 상기 EGFR 신호전달 경로 억제제는 어비툭스(ErbituxTM)(세툭시맵(cetuximab))이다.
본 발명의 일 구현으로 상기 EGFR 신호전달 경로 억제제는 티로신 키나아제 억제제이다.
본 발명의 일 구현으로 상기 EGFR 신호전달 경로 억제제는 타세바(TarcevaTM)(엘로티닙(erlotinib))이다.
본 발명의 일 구현으로 상기 EGFR 신호전달 경로 억제제는 이레사(IressaTM)(게피티닙(gefitinib))이다.
다른 구현으로, 본 발명은 종양 성장의 조절을 위해 상기 정의된 화학식(I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그(prodrug)(예를 들어 상기 정의된 화학식(I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그의 단위 투약)와 동시에, 독립적으로 또는 순차적으로 투여하기 위한 의약(예컨데 의약의 단위 투약(unit dose)) 제조를 위한 EGFR 신호전달 경로 억제제의 용도를 제공한다.
또 다른 구현으로, 본 발명은 종양 성장의 조절을 위해 EGFR 신호전달 경로 억제제(예를 들어 EGFR 신호전달 경로 억제제의 단위 투약(unit dose))와 동시에, 독립적으로 또는 순차로 투여하기 위한 의약(예컨데 의약의 단위 투약(unit dose)) 제조를 위한 상기 정의된 화학식(I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.
일 구현에 따르면, 상기 종양성 성장은 종양 및/또는 암이다.
다른 구현으로, 상기 종양성 성장은 난소암, 전립선암, 폐암, 췌장암, 결장직장암, 그리고 두부암 및 경부암 중 하나 이상이다.
또 다른 구현으로, 상기에서 정의된 화학식(I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 또는 프로드러그(예컨데, 단위 투약) 및 EGFR 신호전달 경로 억제제(예컨데 단위 투약)의 조합(combination)을 포함하는 약학적 배합물이 제공된다.
일 구현으로 종양성 성장 조절을 위한 의약으로 (조합으로)사용하기 위한 화학식(I)에 의한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그 및 EGFR 신호전달 경로 억제제가 제공된다.
나아가 본 발명은 약학적 배합물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 정의된 화학식(I) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그(예를 들어 상기 정의된 화학식(I) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그의 단위 투약량) 및 EGFR 신호전달 경로 억제제(예를 들어 EGFR 신호전달 경로 억제제의 단위 투약량)의 조합물과 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 이를 위한 담체를 함께 결합하는 단계를 포함한다. 예를 들어, EGFR 신호전달 경로 억제제 상기 약학적 배합물은 단위 투약량일 수 있다.
약학적 배합물은 활성 성분(즉, 상기 정의된 화학식(I) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그 및 성장 인자 억제제, 예를 들어 EGFR 신호전달 경로 억제제의 조합)을 예를 들어 이를 위한 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 및 임의의 다른 치료학적 및/또는 예방적 성분과 함께 포함한다. 상기 담체(들)은 배합물 내의 다른 성분과 융화성(compatible) 관점에서 수용가능해야 하며 이들의 수혜자에게 해롭지 않아야 한다.
상기 정의된 화학식(I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그 및 EGFR 신호전달 경로 억제제가 동시에, 독립적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
일 구현으로, 상기 약학적으로 허용되는 염은 소디움 염이다.
종양 성장 조절제로써 효력을 갖기 위해 필요한 상기 정의된 화학식(I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그 및 EGFR 신호전달 경로 억제제의 조합물(combination)의 양은 물론 다양하고 궁극적으로 전문의의 판단에 따른다. 고려되어야 하는 요소로는 투여 경로 및 상기 배합물의 특성, 포유류의 체중, 연령 및 일반조건 그리고 치료될 질병의 특성 및 중증도를 포함한다.
암의 치료를 위해 EGFR 신호전달 경로 억제제와 동시에, 독립적으로 또는 순차적으로 투여하기 위한 상기 정의된 화학식(I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 적절한 유효량은 600 내지 4900 mg/m2의 범위이다. 예를 들어 2500 내지 4000 mg/m2, 1200 내지 3500 mg/m2, 보다 적절하게는 2000 내지 3000 mg/m2, 상세하게는 1200 내지 2500 mg/m2, 보다 상세하게는 2500 내지 3500 mg/m2, 바람직하게는 2250 내지 2750 mg/m2이다.
환자의 체중에 따라 투약량 기준으로 하는 것 또한 가능하다. 예를 들어, 암의 치료를 위해 EGFR 신호전달 경로 억제제와 동시에, 독립적으로 또는 순차적으로 투여하기 위한 상기 정의된 화학식(I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투약량은 15 내지 125 mg/kg 체중이 투여될 수 있다. 보다 바람직하게, 상기 투약량은 30 내지 80 mg/kg, 또는 30 내지 70 mg/kg이다.
일 구현으로 상기 어비툭스는 250 내지 500 mg/m2(예를 들어 약 400 mg/m2)의 부하 용량(loading dose)으로,그리고 150 내지 350 mg/m2(예를 들어 약 250 mg/m2)의 주간 투약량으로 투여될 수 있다.
상기에서 어비툭스의 투약량은 환자의 체중에 기초할 수 있다. 예를 들어 어비툭스는 6 내지 13 mg/kg(예를 들어 약 10 mg/m2)의 부하 용량(loading dose)으로, 그리고 4 내지 9 mg/kg(예컨데 약 6 mg/kg)의 주간 투약량으로 투여될 수 있다.
일 구현으로 상기 이레사 및 타세바는 매일 100 내지 350 mg 정제 하나의 투약량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 이레사는 매일 250mg 정제 하나의 양으로 투여될 수 있고, 타세바는 매일 150 mg 정제 하나의 양으로 투여될 수 있다.
상기 약학적 배합물은 정맥으로(예를 들어 어비툭스를 함유하는 배합물) 또는 경구로(예를 들어 이레사 또는 타세바를 함유하는 배합물) 전달될 수 있다. 정맥 투여를 위한 상기 약학적 배합물은 멸균 수용액 형태 또는 예를 들어 혈액과 등장의 용액으로 만들기 위한 충분한 염 또는 글루코스와 같은 다른 물질을 함유할 수 있는 유성 운반체 내의 형태로 이용될 수 있다. 상기 수용액은 필요한 경우 완충될 수 있다(예를 들어 pH 3 내지 9).
상기 약학적 배합물(예를 들어 이레사 또는 타세바를 함유하는)은 즉시-, 지연-, 조절-, 지속-, 펄스(pulsed)- 또는 억제-방출 적용을 위해 예를 들어 향미료 또는 착색제를 포함할 수 있는 정제, 캡슐, 질좌제(ovules), 엘릭시르제, 용액 또는 서스펜션의 하나 이상의 형태로 경구로 투여될 수 있다.
상기 약학적 배합물이 정제인 경우, 상기 정제는 미정질 셀룰로오스, 락토오스, 소디움 시트레이트, 칼슘 카보네이트, 2염기성 칼슘 포스페이트 및 글리신, 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 소디움 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로스 소디움 및 일정한 실리케이트 복합체과 같은 붕괴제(disintegrant), 및 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로스(HPC), 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립화 결합제(granulation binder) 같은 부형제를 포함할 수 있다. 추가적으로, 마그네슘 스테아레이트, 스테아릭 산, 글리세릴 베헤네이트 및 활석과 같은 윤활제가 포함될 수 있다.
유사한 형태의 고체 배합물이 또한 젤라틴 캡슐 내 충전제로서 사용될 수 있다. 이러한 관점에서 바람직한 부형제는 락토오스, 전분, 샐룰로오스, 유당 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 서스펜션 및/또는 엘릭시르제로서, 상기 화합물은 여러 감미제 또는 향미제, 착색제 또는 염료와, 유화제 및/또는 서스펜딩제 그리고 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린과 같은 희석제 및 이의 조합과 함께 결합될 수 있다.
경구 투여에 적절한 학적 배합물은 적절한 경우 별개의 투약 단위(dosage unit)로 편리하게 존재할 수 있고 당해 약학 기술분야에 잘 알려진 어떠한 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 수성 담체 또는 미세하게 분할된 고체 담체 또는 그 모두와 결합하는 단계를 포함하고, 그 후 필요한 경우 생성물을 바라는 배합물로 형성한다.
상기 담체가 고체인 경구 투여에 적절한 약학적 배합물은 가장 바람직하게는 미리 결정된 양의 활성 성분을 각각 포함하는 거환(boluses), 캡슐 또는 정제와 같은 단위 투약(unit dose) 배합물로서 존재한다. 정제는 임의의 하나 이상의 보조적인 성분과 함께 압축법(compression) 또는 주형법(moulding)에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 결합제, 불활성 희석제, 윤활제, 표면-활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된 자유 파우더 또는 과립과 같은 유동(free-flowin) 형태의 활성 화합물을 적절한 기계에서 압축하여 제조될 수 있다. 주형된 정제는 불활성 액체 희석제를 주형하여 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅될 수 있고, 만약 코팅되지 않는 경우에는 임의로 스코어(score)될 수 있다. 캡슐은 상기 활성 성분을 단독으로 또는 하나 이상의 보조 성분과 혼합하여 상기 켑슐의 용기에 충전하고 통상의 방식으로 봉입하여 제조할 수 있다. 교갑(cachets)은 캡슐과 유사하여 활성 성분이 어떠한 보조 성분과 함께 라이스페이퍼(rice paper) 외피에 봉입된다. 상기 화학식(I) 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 또한 분산성 과립으로서 배합될 수 있으며, 이는 예를 들어 투여 전에 물에 부유되거나, 또는 음식 위헤 뿌려질 수 있다. 상기 과립은 예를 들어 사쉐(sachet)에 포장될 수 있다.
상기 활성 성분은 또한 경구 투여용 용액 또는 서스펜션으로 배합될 수 있다. 담체가 액체이며 경구 투여에 적절한 배합물은 수용액 또는 비-수성 용액 내에 용액 또는 서스펜션으로서, 또는 수중유(oil-in-water) 액체 에멀젼으로서 존재할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 상기 용어 "프로드러그(prodrug)"은 특정한 보호된 기(들)를 갖고 약리학적 활성을 소유하지 않는 것으로서, 그러나 특정한 경우에 (경구 또는 비경구 투여와 같이)투여될 수 있고 그 후에 체내에서 대사되어 약리학적으로 활성인 제제를 형성할 수 있는 것을 포함한다.
나아가, 본 발명은 또한 종양성 성장의 조절에서 동시에, 독립적으로 또는 순차적으로 사용하기 위한 상기에서 정의된 화학식(I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 또는 프로드러그 및 EGFR 신호전달 경로 억제제를 조합으로 포함하는 키트(kit)를 제공한다.
도 1: 처리되지 않은 대조군 그룹의 마우스 및 어비툭스(단독), DMXAA(단독), 또는 어비툭스와 DMXAA의 조합물을 준(즉, 처리한) 쥐에서 관찰된 A549(폐암) 이종이식에 대한 평균 종양 부피(처리 첫날의 평균 부피에 관한)를 나타낸다.
도 2: 도 1을 나타내는데 사용된 데이터와 동일한 데이타의 표현이나, 처리 첫날 측정된 부피의 4배 미만의 종양 부피를 갖는 쥐의 퍼센트 견지에서 나타내었다.
실시예 1
방법
인간의 폐암에 대한 이종이식(Xenograft)이 누드(nude), 비흉선(athymic) 마우스의 그룹에 준비되었다. 선택된 세포주는 A549(ATCC 번호 CCL-185), 폐암이다.
상기 A549는 이전에 이종이식 연구에서 DMXAA가 파클리탁셀 또는 5-FU와 조합으로 이러한 세포주에 이용되는 경우에 유효한 것으로 밝혀진 바 선택되었다.
Figure 112008019897501-PCT00007
*1 mg/마우스의 투약량으로부터 계산됨.
이러한 연구를 위해, 연구의 1주 및 4주 각각에 DMXAA를 두 번씩 준다. 어비툭스를 4주 동안 매주 두 번씩 준다.
이종이식을 매주 2회 또는 3회 측정하고 이들의 절대 부피를 기록하며; 그 후 0 일(V0)에 기록된 부피에 관련된 이종이식 종양 부피를 계산한다. 3×V0의 상대 종양 부피에 도달하는 데 걸리는 시간이 생존을 위한 대리변수(surrogate marker)로 이용된다.
결과
하기 도 1 및 2뿐만 아니라 하기 표 1 및 2는 어비툭스 및 DMXAA의 조합이 종양성 성장의 지연에 있어서 예상치 못한 상승적 효과를 제공하는 것을 나타낸다.
표 1. A549 이종이식의 연구 결과
Figure 112008019897501-PCT00008
a 처리된 종양 대 대조군 종양의 부피가 4배가 되는 일수의 차이(대조군 종양은 17(14-23)일에 4배가 됨)
b 종양 퇴화 기간은 종양 부피가 본래 처리 부피 미만인 날수이다.
c TTP: 질병 진행의 평균 시간이다.
d1 mg/마우스의 투약량으로부터 계산됨.
표 2. A549 이종이식의 연구 결과
Figure 112008019897501-PCT00009
d1 mg/마우스의 투약량으로부터 계산됨.
e PD: 진행성 질병(Progressive Disease)(종양 크기 ≥50% 증가)
PR: 부분 반응(Partial Response)(2주이상 지속된 종양 크기 ≥50% 감소)
SD: 안정병변(Stable Disease)(PR 또는 PD에 대한 기준을 만족시키지 못함)
CR: 완전 반응(Complete Response)(치유; 2주이상 탐지되지 않는 종양)
약어
AUC = 곡선 아래의 면적(혈장 농도 vs. 시간)
CR = 완전 반응
DMXAA = 5,6-디메틸크산테논아세트산
EGF = 내피 성장 인자
EGFR = 내피 성장 인자 수용체
ENL = 나성결절성홍반(erythema nodosum leprosum)
5-FU = 5-플루오로유라실
HPC = 히드록시프로필셀룰로오스
HPMC = 히드록시메틸셀룰로오스
ICAM = 세포내 부착 분자(Intracellular adhesion molecule)
i.p. = 복강내투여(Intraperitoneal)
MRI = 자기 공명 단층 촬영법(magnetic resonance imaging)
PD = 진행성 질병(Progressive Disease)
PK = 약물동력학(pharmacokinetics)
PR = 부분 반응(Partial Response)
SD = 안정병변(Stable Disease)
TTP = 질병 진행에 대한 평균 시간
VDA = 혈관저해제(vascular disrupting agents)
VQT = (종양)부피가 4배로 되는 시간((tumor)volume quardrupling time)

Claims (20)

  1. 치료가 요구되는 인간을 포함하는 포유류에 화학식(I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그의 유효량을 투여하고 이와 동시에 또는 순차적으로 EGFR 신호전달 경로 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 종양성 증식(neoplastic growth) 조절 방법:
    Figure 112008019897501-PCT00010
    화학식(I)
    상기 식에서:
    (a) R4 및 R5는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 치환기 -R3 및 라디칼 -(B)-COOH를 갖는 6-원자 방향족 고리를 형성하며, 여기서 B는 선형 또는 분지형 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬 라디칼이고, 이는 포화되거나 혹은 에틸렌(ethylenically) 불포화되며, R1, R2 및 R3은 각각 H, C1-C6알킬, 할로겐, CF3, CN, NO2, NH2, OH, OR, NHCOR, NHSO2R, SR, SO2R 또는 NHR로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각 R은 독립적으로 히드록시, 아미노 및 메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나; 또는
    (b) R4 및 R5 중 하나는 H 또는 페닐 라디칼이고, R4 및 R5 중 다른 하나는 H 또는 임의로 치환될 수 있는 페닐 라디칼, 티에닐, 퓨릴, 나프틸, C1-C6알킬, 시클로알킬, 또는 아랄킬 라디칼이며; R1은 H 또는 C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시 라디칼이며; R2는 B가 선형 또는 분지형 치환되거나 혹은 치환되지 않은 C1-C6알킬 라디칼인 -(B)-COOH 라디칼이며, 이는 포화되거나 혹은 에틸렌(ethylenically) 불포화된다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화학식(I) 화합물은 화학식(II) 화합물인 것을 특징으로 하는 종양성 증식(neoplastic growth) 조절 방법:
    Figure 112008019897501-PCT00011
    화학식(II)
    상기 식에서, R1, R4, R5 및 B는 제 1항의 (b)에서 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같다.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 화학식(I) 화합물은 화학식(III) 화합물인 것을 특징으로 하는 종양성 증식(neoplastic growth) 조절 방법:
    Figure 112008019897501-PCT00012
    화학식(III)
    상기 식에서 R1, R2 및 R3은 각각 H, C1-C6알킬, 할로겐, CF3, CN, NO2, NH2, OH, OR, NHCOR, NHSO2R, SR, SO2R 또는 NHR로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각 R은 독립적으로 히드록시, 아미노 및 메톡시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이며;
    상기 B는 제 1항에서 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같으며;
    여기서 화학식(I)의 각 탄소고리 방향족 고리(carbocyclic aromatic ring)의 메틴(-CH=)기는 두 개까지 아자(-N=)기로 치환될 수 있으며;
    여기서 R1, R2 및 R3 중 어떠한 두 개는 함께 추가적으로 -CH=CH-CH=CH-기를 나타낼 수 있고, 상기 기는 그들이 부착된 탄소 또는 질소 원자와 함께 접합된 6 원자 방향족 고리를 형성한다.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 화학식(III) 화합물은 화학식(IV) 화합물인 것을 특징으로 하는 종양성 증식(neoplastic growth) 조절 방법:
    Figure 112008019897501-PCT00013
    화학식(IV)
    상기 식에서, R, R1, R2 및 R3은 제 3항에서 화학식(III)에 대해 정의된 바와 같다.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 화학식(IV) 화합물은 화학식(V) 화합물인 것을 특징으로 하는 종양성 증식(neoplastic growth) 조절 방법:
    Figure 112008019897501-PCT00014
    화학식(V)
    상기 식에서, R, R1, R2 및 R3은 제 4항에서 화학식(IV)에 대해 정의된 바와 같다.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 화학식(I) 화합물은 DMXAA 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그인 것을 특징으로 하는 종양성 증 식(neoplastic growth) 조절 방법.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식(I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그 및 상기 EGFR 신호전달 경로 억제제는 동시에(concomitantly) 투여되는 것을 특징으로 하는 종양성 증식(neoplastic growth) 조절 방법.
  8. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식(I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그 및 상기 EGFR 신호전달 경로 억제제는 순차적으로(sequentially) 투여되는 것을 특징으로 하는 종양성 증식(neoplastic growth) 조절 방법.
  9. 종양성 성장의 조절을 위해 EGFR 신호전달 경로 억제제와 동시에, 독립적으로 또는 순차적으로 투여하기 위한, 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식(I), (II), (III), (IV) 또는 (V) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그의 용도.
  10. 종양성 성장의 조절을 위해 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식(I), (II), (III), (IV) 또는 (V) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그와 동시에, 독립적으로 또는 순차적으로 투여하기 위 한 의약의 제조를 위한 EGFR 신호전달 경로 억제제의 용도.
  11. 종양성 성장의 조절을 위해 EGFR 신호전달 경로 억제제와 동시에, 독립적으로 또는 순차적으로 투여하기 위한 의약의 제조를 위한 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식(I), (II), (III), (IV) 또는 (V) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그의 용도.
  12. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그 및 EGFR 신호전달 경로 억제제의 조합을 포함하는 약학적 배합물.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 배합물은 정맥 투여용 또는 경구 투여용으로 개작된 것을 특징으로 하는 약학적 배합물.
  14. 제 12항 또는 제 13항에 있어서, 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 배합물.
  15. 종양성 성장 조절에서 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식(I), (II), (III), (IV) 또는 (V) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 또는 프로드러그 및 EGFR 신호전달 경로 억제제를 동시에, 독립적으로 또는 순차적인 사용을 위한 조합으로 포함하는 키트(kit).
  16. 상기 EGFR 신호전달 경로 억제제는 단일클론 항체인 것을 특징으로 하는 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항의 방법, 제 9항 내지 제 11항 중 어느 한 항의 용도, 제 12항 내지 제 14항 중 어느 한 항의 약학적 배합물, 또는 제 15항의 키트.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 EGFR 신호전달 경로 억제제는 어비툭스(ErbituxTM)(세툭시맵(cetuximab))인 것을 특징으로 하는 방법, 용도, 약학적 배합물 또는 키트.
  18. 상기 EGFR 신호전달 경로 억제제는 티로신 키나아제 억제제인 것을 특징으로 하는 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항의 방법, 제 9항 내지 제 11항 중 어느 한 항의 용도, 제 12항 내지 제 14항 중 어느 한 항의 약학적 배합물, 또는 제 15항의 키트.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 EGFR 신호전달 경로 억제제는 타세바(TarcevaTM)(엘로티닙(erlotinib)) 및 이레사(IressaTM)(게피티닙(gefitinib))인 것을 특징으로 하는 방법, 용도, 약학적 배합물 또는 키트.
  20. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식(I), (II), (III), (IV) 또는 (V) 화합물은 DMXAA 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그인 것을 특징으로 하는 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항의 방법, 제 9항 내지 제 11항 중 어느 한 항의 용도, 제 12항 내지 제 14항 중 어느 한 항의 약학적 배합물, 또는 제 15항의 키트.
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