RU2404764C2

RU2404764C2 - Комбинации (составы), включающие dmxaa, для лечения рака

Info

Publication number: RU2404764C2
Application number: RU2008111492/15A
Authority: RU
Inventors: Колин ГРИН (GB); Колин ГРИН; Ллойд КЕЛЛАНД (GB); Ллойд КЕЛЛАНД; Гейл РОУЛИНСОН-БАСЗА (GB); Гейл РОУЛИНСОН-БАСЗА
Original assignee: Антисома Рисерч Лимитед
Priority date: 2005-08-26
Filing date: 2006-08-25
Publication date: 2010-11-27
Also published as: RU2008111492A; CA2620436A1; MA29786B1; NO20080649L; BRPI0614965A2; ECSP088243A; AU2006283371A1; US20100297112A1; IL189376A0; JP2009506019A; EP1917011A1; KR20080047402A; WO2007023302A1; TNSN08056A1

Abstract

Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и касается лечения рака. Для этого вводят эффективное количество соединения DMXAA (5,6-диметилксантенон-4-уксусная кислота) в комбинации с ингибиторами фактора роста эндотелия сосудов. Изобретение обеспечивает эффективное лечение за счет синергетического противоопухолевого действия указанных препаратов. 9 н. и 36 з.п. ф-лы, 6 ил., 8 табл.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к комбинациям соединений класса формулы (I), как определено далее, например, класса соединений ксантон уксусной кислоты формулы (II), как определено далее, такие как 5,6-диметилксантенон-4-уксусная кислота (DMXAA), или их фармацевтически приемлемые соль, эфир или пролекарство и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), в частности моноклональные антитела Avastin™ (бевацизумаб). Комбинации вышеуказанных соединений также могут включать таксан, в частности паклитаксел или доцетаксел. В частности, настоящее изобретение относится к синергическим комбинациям соединений класса с формулой (I), как определено далее, например, соединения класса ксантон уксусных кислот с формулой (II), как определено далее, такие как 5,6-диметилксантенон-4-уксусная кислота (DMXAA), или ее фармацевтически приемлемая соль, эфир или пролекарство и анти-ангиогенные ингибиторы фактора роста, в частности моноклональные антитела Avastin™ (бевацизумаб), ингибитор VEGF, и такие комбинации также могут включать таксан, в частности паклитаксел или доцетаксел. Более конкретно, изобретение направлено на применение указанных комбинаций в лечении рака. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные комбинации.

Уровень техники

5,6-Диметилксантенон-4-уксусная кислота (DMXAA) представлена следующей формулой:

Три фазы I клинических испытаний DMXAA в качестве монотерапии недавно были закончены, с данными динамической MRI (ЯМР-интроскопия), показывающими, что она вызывает существенное сокращение кровотока опухоли с хорошо переносимыми дозами. DMXAA является, таким образом, одним из первых сосудоразрушающих средств (VDAs), для которого активность (необратимое ингибирование кровотока опухоли) была зарегистрирована в опухолях человека. Эти результаты находятся в согласии с предклиническими исследованиями, использующими изогенные опухоли крыс или ксенотрансплантант человеческой опухоли, которые показали, что его противососудистая активность, дающая пролонгированное ингибирование кровотока опухоли, ведет к обширным областям гемморрагического некроза.

Однако в фазе I клинических испытаний DMXAA было очень немного реакций опухоли, демонстрирующих, что DMXAA один не обладает существенным действием в лечении рака в качестве единственного средства. Поэтому существует необходимость идентифицировать соединения, которые могли бы обладать синергичным эффектом с DMXAA.

Существует доступный новый класс лекарств против рака, которые не являются цитотоксичными, но блокируют фактор роста сигнальных путей. Примеры включают Avastin™ (бевацизумаб), гуманизированные моноклональные антитела, фиксирующие фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). Действуя таким образом, он ингибирует ангиогенез (рост новых кровеносных сосудов), лишая растущую опухоль питательных веществ. Неожиданно было установлено, что DMXAA может действовать синергически с этими новыми средствами, увеличивая их антираковую активность.

Фактор роста эндотелия сосудов

Было найдено, что опухоли сверхсинтезируют определенные факторы роста, которые позволяют им быстро пролиферировать. Основным среди них является VEGF. Опухоль секретирует VEGF, который стимулирует пролиферацию эндотелия и миграцию через две тирозинкиназы с высоким сродством, связанных с рецепторами, находящимися прежде всего на сосудистом эндотелии, VEGF-R1 (Flt-1) и VEGF-R2 (Flk-1/KDR). Уровни синтеза VEGF отрицательно коррелируют с прогнозом и дожитием при раке, и было показано, что ингибирование его фиксации с его рецептором улучшает дожитие.

На VEGF воздействует Avastin™ (бевацизумаб, гуманизированные моноклональные антитела, поставляемый Genentech в США и Roche повсюду). Антитела связываются непосредственно с VEGF, предотвращая его связывание с VEGF-рецепторами на сосудистом эндотелии. Это означает, что новые кровеносные сосуды, необходимые для опухоли, не развиваются, и она не может расти. Avastin™, объединенный со стандартной химиотерапией, показал, что создает положительный эффект в дожитии по сравнению с одной стандартной химиотерапией при раке толстой кишки, легкого и груди в III стадии испытаний.

Предшествующие исследования комбинации DMXAA

DMXAA предварительно продемонстрировал наличие синергизма со многими средствами в исследованиях ксенотрансплантантов. Указанные средства включают такие, широко применяемые в цитотоксической химиотерапии, как таксаны (паклитаксел и доцетаксел), платины (цисплатин и карбоплатин), алкалоиды барвинка (винкристин), антиметаболиты (гемцитабин), ингибиторы топоизомеразы II (этопозид) и антрациклины (доксорубицин). Полагается, что синергизм возникает, потому что DMXAA вызывает некроз в центре опухолей разрушением кровеносных сосудов, снабжающих центр, но, кажется, оставляет жизнеспособными периферийные раковые клетки, снабжаемые нормальными кровеносными сосудами. На эти остающиеся злокачественные клетки воздействуют цитотоксические средства, которые, прежде всего, действуют, нарушая деление клеток различными способами.

В настоящее время DMXAA находится на II стадии двух испытаний, проверяющих ее антиопухолевую эффективность в комбинации с паклитакселем и карбоплатином, и одного испытания в его комбинации с доцетакселем. Хотя, как полагают, таксаны обладают анти-ангиогенными свойствами, что вызвано совершенно другим механизмом в отличие от ингибиторов фактора роста. Цитотоксический эффект таксанов вызван подавлением тубулином, который предотвращает нормальный митоз (деление клетки). Это является основным эффектом, видимым при высоких дозах таксанов, используемых в химиотерапии рака. Вторичным эффектом является разрушение вновь образующихся кровеносных сосудов, так как клетки нового сосудистого эндотелия зависят от тубулина, для поддержания их формы. Однако этот эффект заметен только при слишком низких дозах, чтобы быть цитотоксическим. Как полагают, любой синергизм между DMXAA и таксанами является результатом воздействия на различные части опухоли, как описано выше, а не из-за их анти-ангиогенных свойств.

Было показано, что другие средства также усиливают активность DMXAA в исследованиях ксенотрансплантантов. Хотя точный механизм действия DMXAA не понят, полагают, что оно вызвано повышающей регуляцией различных цитокинов, и соединения с подобной активностью, по-видимому, увеличивают его эффективность. Они включают соединения, повышающие фактор некроза опухоли, и иммуномодулирующие соединения, такие как внутриклеточные адгезионные молекулы (ICAMs).

Диклофенак, NSAID, который, как было показано, увеличивает антиопухолевую активность DMXAA, как полагают, воздействует на РК DMXAA путем конкуренции за метаболические пути. Было показано, что при концентрации 100 µМ диклофенак значительно ингибирует глюкоронидацию* (>70%) и 6-метилгидроксилацию (>54%) DMXAA в микросомах печени мыши и человека. In vivo, диклофенак (100 мг/кг i.p.) дает 24% и 31% увеличения в плазме DMXAA AUC (площадь под кривой концентрация в плазме - время) и тройное увеличение T_1/2 (P<0,05) в самцах и самках мыши соответственно (см. Zhou et al. (2001) Cancer Chemother. Pharmacol. 47, 319-326). Другие NSAID дают подобный эффект.

Подобно диклофенаку, талидомид, который утвержден для лечения нодозной эритемы лепры (ENL), по-видимому, увеличивает активность DMXAA. Конкурируя за глюкуронидацию, он продлевает присутствие DMXAA в терапевтических концентрациях в ткани опухоли. Талидомид увеличивает AUC DMXAA в 1,8 раза в плазме, печени и селезенке и в три раза в опухоли (см. Kestell et al. (2000) Cancer Chemother. Pharmacol. 46(2), 135-41). Как известно, талидомид обладает анти-ангиогенными эффектами, но полагают, что они не отвечают за синергизм с DMXAA. Не следовало бы ожидать, что объединение с ингибитором фактора роста эндотелия сосудов будет иметь эффект, подобный эффекту талидомида на эффективность DMXAA.

Предшествующие исследования комбинации ингибитора фактора роста эндотелия сосудов

Клинические данные не дают оснований для объединения различных типов сосудистых препаратов. Показано, что Avastin™ не имеет синергического эффекта при использовании в комбинации с талидомидом, ингибитором ангиогенеза, в метастатической карциноме клеток почек (Elaraj et al. (2004) J. Immunother. 27(4) (Jul-Aug), 259-64). Дожитие без прогрессии было тем же самым у пациентов, принимавших один Avastin™ или Avastin™, объединенный с талидомидом.

При выраженных симптомах рака толстой кишки Avastin™ используется в комбинации с 5-FU (5 фторурацил), который не имеет анти-ангиогенных свойств. Также было показано, что Avastin™ улучшает среднее дожитие пациентов с раком груди и легкого при объединении с паклитакселем. Хотя паклитаксел действительно обладает некоторыми анти-ангиогенными свойствами, первичный механизм его действия при высоких дозах, в которых он используется для лечения рака, является цитотоксическим, как описано выше. Поэтому не следовало бы предполагать, что DMXAA будет иметь подобный синергизм с Avastin™, так как DMXAA существенно отличается от паклитакселя по механизму его действия и не является цитотоксическим.

Раскрытие изобретения

В первом аспекте, настоящее изобретение предлагает способ модулирования роста новообразования, который включает назначение млекопитающему, включая человека, при необходимости в лечении соединения формулы (I):

в которой:

(a) R₄ и R₅ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 6-членное ароматическое кольцо с заместителем -R₃ и радикалом -(В)-СООН, где В является линейным или разветвленным, замещенным или незамещенным C₁-С₆ алкиленовым радикалом, который является насыщенным или ненасыщенным по типу этилена и в котором R₁, R₂ и R₃ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из Н, C₁-С₆ алкила, галогена, СF₃, CN, NO₂, NH₂, ОН, OR^a, NHCOR^b, NHSO₂R^c, SR^d, SO₂R^e или NHR^f, в которой каждый R^a, R^b, R^c, R^d, R^e и R^f независимо является C₁-С₆ алкилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино и метокси; или

(b) один из R₄ и R₅ является Н, или фенильным радикалом, и другой из R₄ и R₅ является Н или фенильным радикалом, который может быть необязательно замещенным, тенилом, фурилом, нафтилом, C₁-С₆ алкилом, цилкоалкилом или аралкильным радикалом; R₁ является Н или C₁-С₆ алкилом или C₁-С₆ алкокси радикалом; R₂ является радикалом -(В)-СООН, где В является линейным или разветвленным замещенным или незамещенным C₁-С₆ алкильным радикалом, который является насыщенным или ненасыщенным по типу этилена,

или его фармацевтически приемлемой соли, эфира или пролекарства и параллельное или последовательное назначение ингибитора фактора роста эндотелия сосудов.

Где (В) в радикале -(В)-СООН является замещенным C₁-С₆ алкильным радикалом, заместители могут быть алкилом, например метилом, этилом, пропилом или изопропилом, или галидом, таким как фтор, хлор или бром. Особенно предпочтительным заместителем является метил.

В одном воплощении первого аспекта изобретения, соединение формулы (I), как определено выше, является соединением формулы (II):

в которой R₁, R₄, R₅ и В являются такими, как определено выше для формулы (I) в части (b).

В дополнительном осуществлении первого аспекта изобретения, соединение формулы (I), как определено выше, является соединением формулы (III):

в которой R₁, R₂ и R₃ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из Н, C₁-С₆ алкила, галогена, СF₃, CN, NO₂, NH₂, ОН, OR^a, NHCOR^b, NHSO₂R^c, SR^d, SO₂R^e или NHR^f, где каждый R^a, R^b, R^c, R^d, R^e и R^f независимо является C₁-С₆ алкилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино и метокси;

В такой, как определен выше для формулы (I);

и где в каждом из карбоциклических ароматических колец в формуле (I) до двух из метанных (-СН=) групп могут быть замещены аза (-N=) группой;

и любые два из R₁, R₂ и R₃ могут дополнительно вместе представлять группу -СН=СН-СН=СН-, так что эта группа вместе с атомами углерода или азота, к которым она присоединена, образуют конденсированное 6-членное ароматическое кольцо.

Например, соединение формулы (III) может быть соединением формулы (IV):

в которой R, R₁, R₂ и R₃ такие, как определены для формулы (III).

В одном воплощении соединения формулы (IV), R₂ является Н, один из R₁ и R₃ выбраны из группы, состоящей из C₁-С₆ алкила, галогена, СF₃, CN, NO₂, NH₂, ОН, OR^a, NHCOR^b, NHSO₂R^c, SR^d, SO₂R^e или NHR^f, где R^a, R^b, R^c, R^d, R^e и R^f независимо является C₁-С₆ алкилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино и метокси, и другой из R₁ и R₃ является Н.

В одном воплощении в соединении формулы (I) R₄ является Н или фенильным радикалом, R₅ является Н или фенильным радикалом, который может быть необязательно замещенным тенилом, фурилом, нафтилом, C₁-С₆ алкилом, цилкоалкилом или аралкильным радикалом; R₁ является Н или C₁-С₆ алкилом или C₁-С₆ алкокси радикалом; R₂ является радикалом -(В)-СООН, где В является линейным или разветвленным замещенным или незамещенным C₁-С₆ алкильным радикалом, который является насыщенным или ненасыщенным по типу этилена.

Например, соединение формулы (IV) может быть формулы (V):

в которой R, R₁, R₂ и R₃ такие, как определены для формулы (IV).

Соединение формулы (V) может быть, например, 5,6-диметилксантенон-4-уксусной кислотой (DMXAA).

Фармацевтически приемлемые соли включают соли, полученные присоединением кислоты и основания. Такие соли могут быть получены обычными средствами, например реакцией свободной кислотной или основной формы соединения формулы (I) с одним или более эквивалентами соответствующей кислоты или основания, необязательно в растворителе, или в среде, в которой соль не растворяется, с последующим удалением указанного растворителя, или указанной среды, используя стандартные способы (например, в вакууме, лиофильной сушкой или фильтрацией). Соли также могут быть получены заменой противоиона соединения изобретения в форме соли на другой противоион, например, используя подходящую ионнообменную смолу.

Соединения изобретения могут содержать двойные связи и могут таким образом существовать в виде Е (entgegen напротив) и Z (zusammen вместе) геометрических изомеров для каждой отдельной двойной связи. Все такие изомеры и их смеси включены в объем притязаний изобретения.

Соединения изобретения также могут быть таутомерами. Все таутомерные формы и их смеси включены в объем притязаний изобретения.

Составы изобретения могут также содержать один или более асимметричных атомов углерода и поэтому могут иметь оптические и/или диастереомеры. Диастереомеры могут быть разделены с применением обычных способов, например хроматографией или дробной кристаллизацией. Различные стереоизомеры могут быть выделены разделением рацемических или других смесей соединений, с использованием обычных способов, например дробной кристаллизацией или HPLC. Альтернативно желательные оптические изомеры могут быть получены реакцией соответствующих оптически активных исходных материалов при условиях, которые не будут вызывать рацемизацию или эпимеризацию (то есть, способом "хирального синтеза"), реакцией соответствующего исходного материала с "хиральным вспомогательным веществом", которое впоследствии может быть удалено на подходящей стадии, получением производных (то есть разделение, включая динамическое разделение), например, с гомохиральной кислотой, с последующим разделением производных диастереомеров обычными средствами, такими как хроматография или реакцией с соответствующим хиральным реагентом или хиральным катализатором во всех случаях при условиях, известных специалисту в данной области техники. Все стереоизомеры и их смеси включены в объем притязаний изобретения.

В другом аспекте, настоящее изобретение предлагает применение ингибитора фактора роста эндотелия сосудов для изготовления лекарства (например, единичная доза лекарства) для одновременного, раздельного или последовательного назначения с соединением формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой солью, эфиром или пролекарством (например, единичная доза соединения формулы (I), как определено выше, или фармацевтически приемлемой его соли, эфира или пролекарства), для модуляции роста новообразования.

В другом аспекте, изобретение предлагает применение соединения формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли или эфира для изготовления лекарства (например, единичная доза лекарства), для одновременного, раздельного или последовательного назначения с ингибитором фактора роста эндотелия сосудов (например, единичная доза ингибитора фактора роста эндотелия сосудов), для модуляции роста новообразования.

В соответствии с одним аспектом растущее новообразование является опухолью и/или раком.

В дополнительном аспекте раком является один или более из рака яичников, простаты, легкого, толстой кишки, груди, поджелудочной железы и почек.

В дополнительном аспекте предлагается фармацевтический препарат (например, в единичной дозе), включающий комбинацию соединения формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли или эфира, или пролекарства (например, в единичной дозе) и ингибитора фактора роста эндотелия сосудов (например, в единичной дозе).

В одном воплощении предлагается соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, эфир или пролекарство и ингибитор фактора роста эндотелия сосудов для применения (в комбинации) в качестве лекарства для модификации роста новообразования.

Кроме того, изобретение также обеспечивает набор, включающий в комбинации для одновременного, раздельного или последовательного применения для модулирования роста новообразования соединение формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль или эфир, или пролекарство и ингибитор фактора роста эндотелия сосудов.

Соединение формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемая соль или эфир, или пролекарство и ингибитор фактора роста эндотелия сосудов могут назначаться последовательно или параллельно. Например, соединение формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемая соль, эфир или пролекарство и ингибитор фактора роста эндотелия сосудов могут назначаться параллельно.

В одном воплощении, фармацевтически приемлемой солью является натриевая соль.

Соединение формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемая соль или эфир, или пролекарство и ингибитор фактора роста эндотелия сосудов могут назначаться одновременно, раздельно или последовательно.

В одном воплощении ингибитором фактора роста эндотелия сосудов являются моноклональные антитела.

В дополнительном воплощении ингибитором фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) является Avastin™ (бевацизумаб).

Количество комбинации соединения формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, эфира или пролекарства и ингибитора фактора роста эндотелия сосудов должно быть эффективным в качестве модулятора роста новообразования, или комбинации, которая, кроме того, включает таксан, будет, конечно варьироваться и в конечном счете будет определяться врачом. Факторы, которые следует рассматривать, включают способ приема и природу рецептуры, вес тела млекопитающего, возраст, и общее состояние, и характер, и тяжесть болезни, которую следует лечить.

Приемлемая эффективная доза соединения формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, эфира или пролекарства для назначения, параллельно или последовательно с ингибитором фактора роста эндотелия сосудов при лечении рака составляет 600-4900 мг/м². Например, 2500-4000 мг/м², например, 1200-3500 мг/м², например, 2000-3000 мг/м², например, 1200-2500 мг/м², например, 2500-3500 мг/м², например, 2250-2750 мг/м².

Приемлемая эффективная доза ингибитора фактора роста эндотелия сосудов для назначения, параллельно или последовательно с соединением формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой солью, эфиром или пролекарством для лечения рака составляет 1-10 мг/кг, например около 5 мг/кг.

В дополнительном воплощении, приемлемая эффективная доза ингибитора фактора роста эндотелия сосудов для назначения, параллельно или последовательно с соединением формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой солью, эфиром или пролекарством для лечения рака составляет 1-30 мг/кг, например около 10-20 мг/кг и более определенно около 15 мг/кг.

Соединение формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемая соль, эфир или пролекарство и ингибитор фактора роста эндотелия сосудов могут назначаться в любой подходящей форме, например в форме фармацевтического препарата.

Фармацевтические препараты включают активные ингредиенты (то есть комбинация соединения формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, эфира или пролекарства и ингибитора фактора роста эндотелия сосудов, например, вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и необязательно другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами). Носитель(и) должен быть приемлем в смысле того, чтобы быть совместимым с другими компонентами в рецептуре и безвредным для потребителя.

Соответственно, настоящее изобретение предлагает фармацевтический препарат, включающий комбинацию соединения формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, эфира или пролекарства (например, единичная доза соединения формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, эфира или пролекарства) и ингибитора фактора роста эндотелия сосудов (например, единичная доза ингибитора фактора роста эндотелия сосудов), например, вмести с одним или более их фармацевтически приемлемыми носителями.

Изобретение, кроме того, предлагает способ получения фармацевтического препарата, этот способ включает объединение комбинации соединения формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, эфира или пролекарства (например, единичная доза соединения формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, эфира или пролекарства) и ингибитора фактора роста эндотелия сосудов (например, единичная доза ингибитора фактора роста эндотелия сосудов), необязательно вместе с одним или более их фармацевтически приемлемыми носителями. Например, фармацевтический препарат может быть в единичной дозе.

Фармацевтический препарат можно вводить внутривенно. Фармацевтический препарат для внутривенного введения может использоваться в форме стерильных водных растворов или в масляном носителе, который может содержать другие вещества, например, достаточно соли или глюкозы, чтобы сделать раствор изотоническим с кровью. Водные растворы могут быть буферными (например, с рН 3-9), при необходимости.

В соответствии с применением в описании, термин "пролекарство" включает вещества, которые имеют некоторую защищенную группу(ы) и которые могут не обладать фармакологической активностью сами по себе, но могут в некоторых случаях назначаться (орально или парентерально) и после метаболизирования в организме образовывать вещества, которые являются фармакологически активными.

Дополнительные антираковые средства или терапии могут использоваться вместе с комбинацией соединения формулы (I) (например, DMXAA) и ингибитора фактора роста эндотелия сосудов (например, бевацизумаб). Конкретные антираковые средства, которые могут быть упомянуты в этом отношении, включают таксаны. Таким образом, дальнейшие воплощения изобретения включают следующее (в них ссылки на соединения формулы (I) включают ссылки на соединения формул (II), (III), (IV) или (V)).

(A) Способ модуляции роста новообразования, этот способ включает введение млекопитающему, включая человека, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, эфира или пролекарства и введение параллельно или последовательно:

(i) ингибитора фактора роста эндотелия сосудов; и

(ii) таксана.

(B) Применение ингибитора фактора роста эндотелия сосудов для изготовления лекарства (например, единичная доза лекарства) для одновременного, раздельного или последовательного назначения с:

(i) соединением формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой солью, эфиром или пролекарством (например, единичная доза соединения формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, эфира или пролекарства); и

(ii) таксаном (например, единичная доза таксана), для модуляции роста новообразования.

(C) Применение соединения формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, эфира или пролекарства для изготовления лекарства (например, единичная доза лекарства) для одновременного, раздельного или последовательного назначения с:

(i) ингибитором фактора роста эндотелия сосудов (например, единичная доза ингибитора фактора роста эндотелия сосудов); и

(D) Применение таксана для изготовления лекарства (например, единичная доза лекарства) для одновременного, раздельного или последовательного назначения с:

(ii) соединением формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, эфира или пролекарства (например, единичная доза соединения формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, эфира или пролекарства), для модуляции роста новообразования.

(Е) Фармацевтический препарат (например, в единичной дозе), включающий комбинацию соединения формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, эфира или пролекарства (например, в единичной дозе), ингибитора фактора роста эндотелия сосудов (например, в единичной дозе) и таксана (например, в единичной дозе).

(F) Соединение формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемая соль, эфир или пролекарство, ингибитор фактора роста эндотелия сосудов (например, в единичной дозе) и таксан для применения (в комбинации) в качестве лекарства для модификации роста новообразования.

(G) Набор, включающий в комбинации для одновременного, раздельного или последовательного применения для модуляции роста новообразования:

(i) соединение формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль, эфир или пролекарство;

(ii) ингибитор фактора роста эндотелия сосудов; и

(iii) таксан.

(Н) Способ получения фармацевтического препарата, как определено выше в (Е), который включает объединение комбинации соединения формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, эфира или пролекарства (например, единичная доза соединения формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, эфира или пролекарства), ингибитора фактора роста эндотелия сосудов (например, единичная доза ингибитора фактора роста эндотелия сосудов) и таксана (например, в единичной дозе таксана) необязательно вместе с одним или более их фармацевтически приемлемыми носителями.

В вышеуказанных воплощениях изобретения, таксан может быть в частности паклитакселем или доцетакселам.

Что касается вышеуказанных осуществлений изобретения, подходящая эффективная доза таксана (например, паклитаксел) для назначения параллельно или последовательно с соединением формулы (I), как определено выше, или его фармацевтически приемлемой солью, эфиром или пролекарством и ингибитора фактора роста эндотелия сосудов для лечения рака составляет 1-10 мг/кг, например около 4-5 мг/кг.

Альтернативно, подходящая эффективная доза таксана (например, паклитаксел) составляет 100-250 мг/м², например около 175-200 мг/м².

Краткое описание чертежей

Фиг.1: представляет средний объем опухоли (относительно среднего объема на первый день лечения) для ксенотрансплантатов НТ29 (колоректальных), наблюдаемый у мышей контрольной группы без лечения и у мышей, подвергнутых (то есть при лечении) Avastin™ (один), DMXAA (один), или комбинацией Avastin™ и DMXAA.

Фиг.2: представляет те же самые данные, использованные для создания фиг.1, но выраженные в процентах мышей, имеющих объем опухоли в четыре раза меньше объема, определенного в первый день лечения.

Фиг.3 и 4: представляют данные, эквивалентные Фиг.1 и 2, соответственно, но для ксенотрансплантанта А549 (карцинома легкого).

Фиг.5: представляет средний объем опухоли (относительно среднего объема на первый день лечения) для ксенотрансплантатов А549 (карцинома легкого), наблюдаемый у мышей контрольной группы без лечения и у мышей, подвергнутых (то есть при лечении) Avastin™ (один), DMXAA (один), паклитакселем (один) или комбинацией Avastin™ и DMXAA, paclitaxel (один) или комбинации Avastin™, паклитаксел и DMXAA.

Фиг.6: представляет те же самые данные, использованные для создания фиг.5, но выраженные в процентах мышей, имеющих объем опухоли в четыре раза меньше объема, определенного в первый день лечения.

Осуществление изобретения. Примеры

Пример 1

Метод

Ксенотрансплантанты рака легкого и толстой кишки человека вводятся в группу "голых" мышей без тилеуса. Выбранные линии клеток являются НТ29 (АТСС номер НТВ-38), колоректальной аденокарциномы, и А549 (АТСС номер CCL-185), карциномы легкого.

А549 и НТ29 линии клеток выбирают, поскольку предварительно было показано, что DMXAA эффективен с клетками этой линии клетки при использовании в комбинации с паклитакселем или с 5-FU в исследовании ксенотрансплантанта. Кроме того, Avastin™ в настоящее время утвержден для лечения рака толстой кишки в комбинации с 5-FU и на стадии утверждения использование для рака груди и не малых клеток карциномы легкого.

Группа	Линия клеток	Лечение	Уровень дозы (мг/кг)	Число мышей
1	А549	Контроль	-	10
2	А549	DMXAA	21	10
3	А549	Avastin™	5	10
4	А549	DMXAA+Avastin™	21&5	10
5	НТ29	Контроль	-	10
6	НТ29	DMXAA	21	10
7	НТ29	Avastin™	5	10
8	НТ29	DMXAA+Avastin™	21&5	10

DMXAA назначают предварительно в день (D) 0, 4 и 8 графика, когда используется в комбинации с паклитакселем или доцетакселем. В ходе настоящего исследования DMXAA назначают дважды в каждой из недель 1 и 4 исследования. Avastin™ назначают дважды в неделю в течение четырех недель.

Ксенотрансплантанты измеряют два или три раза в неделю и регистрируют их абсолютный объем; затем рассчитывают объем опухоли ксенотрансплантанта относительно определенного на день 0 (V₀). Время, прошедшее до достижения относительного объема опухоли 3х V₀, используется в качестве вспомогательного маркера дожития.

Результаты

Таблицы 1А, 1В, 2А и 2В далее, так же как фиг.1-4, показывают, что комбинация Avastin™ и DMXAA даёт неожиданный синергический эффект в задержке роста опухоли.

Таблица 1А Результаты исследований с ксенотрансплантантами НТ29
Группа	Доза (мг/кг инъекцией)	Смерть от лекарства	Средний VQT (ряд; дни)	Задержка роста опухоли^a1(дни)	Длительность ремиссии^b1(дни)	ТТР^с1 (дни)
Контроль		-	17	-	0	4
Avastin™	5	0/11	34	17	0	4
DMXAA	21	5/11	46	29	10	16
Avastin™/ DMXAA	5+21	4/11	57	40	10	18
^al Разница в днях для подвергшихся лечению и контролем с увеличенной в четыре раза опухолью (опухоль в контроле увеличивается в четыре раза за 17 дней) ^bl Длительность ремиссии опухоли является числом дней, когда объем опухоли менее исходного объема опухоли ^c1 ТТР: Среднее время до прогрессии болезни

Таблица 1В Результаты исследований с ксенотрансплантантами НТ29
Группа	Доза (мг/кг инъекцией)	Реакция^d1
Группа	Доза (мг/кг инъекцией)	PD	PR	SD	CR
Контроль	-	0	0	0	0
Avastin™	5	11	0	0	0
DMXAA	21	5	1	0	0
Avastin™/ DMXAA	5+21	6	1	0	0
^dl PD: Прогрессирующая болезнь (≥50% увеличения объема опухоли)
PR: Парциальный отклик (≥50% непрерывное снижение размера опухоли за две недели)
SD: Стабильная болезнь (не удовлетворяющая критериям PR или PD)
CR: Полный ответ (выздоровление; опухоль не обнаруживается через две недели)

Таблица 2А Результаты исследования с ксенотрансплантантами А549
Группа	Доза (мг/кг инъекцией)	Смерть от лекарства	Средний VQT (ряд; дни)	Задержка роста опухоли^a2 (дни)	Длительность ремиссии^b2(дни)	ТТР^c2(дни)
Контроль	-	-	25	-	0	5
Avastin™	5	0/12	67	42	0	8
DMXAA	21	1/12	57	32	0	14
Avastin™/ DMXAA	5+21	2/12	104	79	52	68
^a2Разница в днях для подвергшихся лечению и контролем с увеличенной в четыре раза опухолью (опухоль в контроле увеличивается в четыре раза за 25 дней)
^b2 Длительность ремиссии опухоли является числом дней, когда объем опухоли менее исходного объема опухоли
^с2 ТТР: Среднее время до прогрессирования болезни

Таблица 2В Результаты исследования с ксенотрансплантантами А459
Группа	Доза (мг/кг ниъекцией)	Реакция^d2
Группа	Доза (мг/кг ниъекцией)	PD	PR	SD	CR
Контроль	-	0	0	0	0
Avastin™	5	11	1	0	0
DMXAA	21	11	0	0	0
Avastin™/DMXAA	5+21	2	7	1	0
^d2 PD: Прогрессирующая болезнь (≥50% увеличения объема опухоли)
PR: Парциальный отклик (≥50% непрерывное снижение размера опухоли за две недели)
SD: Стабильная болезнь (не удовлетворяющая критериям PR или PD)
CR: Полный ответ (выздоровление; опухоль не обнаруживается через две недели)

Пример 2

Метод

Экспериментальные условия этого примера относительно ксенотрансплантантов, мышей и линии клеток такие же, как в вышеописанном примере 1.

Группа	Линия клеток	Лечение	Уровень дозы (мг/кг)	Число мышей
1	А549	Контроль	-	11
2	А549	DMXAA	21	11
3	А549	Avastin™	5	11
4	А549	Паклитаксел	5	11
		DMXAA
5	А549	+Паклитаксел+	21.5&5	11
		Avastin™

DMXAA назначают предварительно в день (D) 0, 4 и 8 графика, когда используется в комбинации с паклитакселем или доцетакселем. В ходе настоящего исследования DMXAA назначают дважды в каждой из недель 1 и 4 исследования. Avastin™ назначают дважды в неделю в течение четырех недель. В ходе настоящего исследования паклитаксел назначают дважды в каждой из недель 1 и 4 исследования.

Результаты

Таблицы 3А и 3В далее, так же как фиг.5 и 6, показывают, что комбинация Avastin™, паклитаксел и DMXAA дают неожиданный синергический эффект в задержке роста опухоли.

Таблица 3А Результаты исследования с ксенотрансплантантами А549
Группа	Доза (мг/кг инъекцией)	Смерть от лекарства	Средний VQT (ряд; дни)	Задержка роста опухоли^a3(дни)	Длительность ремиссии^b3(дни)	ТТР^с3 (дни)
Контроль	-	-	25	-	0	7
Paclitaxel	5	0/11	28	3	0	7
Avastin™	5	0/11	>42	>17	0	7
DMXAA	21	4/11	>46	>21	0	7
Паплитаксел/ Avastin™/ DMXAA	5+5+21	1/11	>46	>46	>46	42
^а3 Разница в днях для подвергшихся лечению и контролем с увеличенной в четыре раза опухолью (опухоль в контроле увеличивается в четыре раза за 25 дней)
^b3 Длительность ремиссии опухоли является числом дней, когда объем опухоли менее исходного объема опухоли
^с3 ТТР: Среднее время до прогрессии болезни

Таблица 3В Результаты исследования с ксенотрансплантантами А549
Группа	Доза (мг/кг инъекцией)	Реакциия^d3
Группа	Доза (мг/кг инъекцией)	PD	PR	SD	CR
Контроль	-	11	0	0	0
Паклитаксел	5	11	0	0	0
Avastin™	5	11	0	0	0
DMXAA	21	7	0	0	0
Паклитаксел/ Avastin™/ DMXAA	5+5+21	0	4	4	2
^d3 PD: Прогрессирующая болезнь (≥50% увеличения объема опухоли) PR: Парциальный ответ (≥50% непрерывное снижение размера опухоли за две недели) SD: Стабильная болезнь (не удовлетворяющая критериям PR или PD) CR: Полный отклик (выздоровление; опухоль не обнаруживается через две недели) Сокращения AUC=область под кривой (концентрация в плазме от времени) СК=Полный отклик DMXAA=5,6-диметилксантон-4-уксусная кислота ENL=нодозная эритема лепры 5 FU=5 фтороурацил ICAM=внутриклеточная адгезивная молекула i.p.=интраперитонеально MRI=магнитно-резонансное исследование PD: Прогрессирующая болезнь РК=фармокинетика PR: Парциальный отклик SD=Стабильная Болезнь VEGF=фактор роста эндотелия сосудов VDA=сосудоразрушающее средство VQT=время увеличения объема (опухоли) в четыре раза

Claims

1. Способ ингибирования роста новообразования, который включает введение млекопитающему, включая человека, нуждающемуся в лечении, эффективного количества соединения DMXAA (5,6-диметилксантенон-4-уксусная кислота) формулы:

или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира и параллельное или последовательное введение ингибитора фактора роста эндотелия сосудов.

2. Способ по п.1, дополнительно включающий введение млекопитающему, включая человека, нуждающемуся в таком лечении, таксана.

3. Способ по п.1, в котором соединение DMXAA, или его фармацевтически приемлемая соль, или эфир и ингибитор фактора роста эндотелия сосудов назначаются параллельно.

4. Способ по п.1, в котором соединение DMXAA, или его фармацевтически приемлемая соль, или эфир и ингибитор фактора роста эндотелия сосудов назначаются последовательно.

5. Способ по п.1, в котором ингибитор фактора роста эндотелия сосудов представляет собой моноклональное антитело.

6. Способ по п.1, в котором ингибитор фактора роста эндотелия сосудов представляет собой Avastin™ (бевацизумаб).

7. Способ по п.1, в котором таксан представляет собой паклитаксель или доцетаксель.

8. Способ по п.1, в котором ингибирование роста новообразования осуществляют при одном или более виде рака: раке яичников, простаты, легкого, толстой кишки, поджелудочной железы, груди и почек.

9. Применение соединения DMXAA по п.1, или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира для одновременного, раздельного или последовательного введения с ингибитором фактора роста эндотелия сосудов для ингибирования роста новообразования.

10. Применение по п.9, при котором указанный ингибитор фактора роста эндотелия сосудов представляет собой моноклональное антитело.

11. Применение по п.9, при котором указанный ингибитор фактора роста эндотелия сосудов представляет собой Avastin™ (бевацизумаб).

12. Применение по п.9, при котором ингибирование роста новообразования осуществляют при одном или более виде рака: раке яичников, простаты, легкого, толстой кишки, поджелудочной железы, груди и почек.

13. Применение ингибитора фактора роста эндотелия сосудов для изготовления лекарственного средства для одновременного, раздельного или последовательного ведения с соединением DMXAA по п.1, или его фармацевтически приемлемой солью, или эфиром для ингибирования роста новообразования.

14. Применение по п.13, при котором указанный ингибитор фактора роста эндотелия сосудов представляет собой моноклональное антитело.

15. Применение по п.13, при котором указанный фиксатор фактора роста эндотелия сосудов представляет собой Avastin™ (бевацизумаб).

16. Применение по п.13, при котором ингибирование роста новообразования осуществляют при одном или более виде рака: раке яичников, простаты, легкого, толстой кишки, поджелудочной железы, груди и почек.

17. Применение соединения DMXAA по п.1, или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира для изготовления лекарственного средства для одновременного, раздельного или последовательного введения с ингибитором фактора роста эндотелия сосудов для ингибирования роста новообразования.

18. Применение по п.17, при котором указанный ингибитор фактора роста эндотелия сосудов представляет собой моноклональное антитело.

19. Применение по п.17, при котором указанный ингибитор фактора роста эндотелия сосудов представляет собой Avastin™ (бевацизумаб).

20. Применение по п.17, при котором ингибирование роста новообразования осуществляется при одном или более виде рака: раке яичников, простаты, легкого, толстой кишки, поджелудочной железы, груди и почек.

21. Применение ингибитора фактора роста эндотелия сосудов для изготовления лекарственного средства для одновременного, раздельного или последовательного введения с:
(i) соединением DMXAA, или его фармацевтически приемлемой солью, или эфиром;
и (ii) таксаном для ингибирования роста новообразования.

22. Применение по п.21, при котором указанный ингибитор фактора роста эндотелия сосудов представляет собой моноклональное антитело.

23. Применение по п.21, при котором указанный ингибитор фактора роста эндотелия сосудов представляет собой Avastin™ (бевацизумаб).

24. Применение по п.21, при котором ингибирование роста новообразования осуществляется при одном или более виде рака: раке яичников, простаты, легкого, толстой кишки, поджелудочной железы, груди и почек.

25. Применение по п.21, при котором указанный таксан представляет собой паклитаксель или доцетаксель.

26. Применение соединения DMXAA по п.1, или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира для изготовления лекарственного средства для одновременного, раздельного или последовательного введения с:
(i) ингибитором фактора роста эндотелия сосудов и (ii) таксаном для ингибирования роста новообразования.

27. Применение по п.26, при котором указанный фиксатор фактора роста эндотелия сосудов представляет собой моноклональное антитело.

28. Применение по п.26, при котором указанный фиксатор фактора роста эндотелия сосудов представляет собой Avastin™ (бевацизумаб).

29. Применение по п.26, при котором ингибирование роста новообразования осуществляют при одном или более виде рака: раке яичников, простаты, легкого, толстой кишки, поджелудочной железы, груди и почек.

30. Применение по п.26, при котором указанный таксан представляет собой паклитаксель или доцетаксель.

31. Применение таксана для изготовления лекарственного средства для одновременного, раздельного или последовательного назначения с:
(i) ингибитором фактора роста эндотелия сосудов и
(ii) DMXAA по п.1, или его фармацевтически приемлемой солью, или эфиром для ингибирования роста новообразования.

32. Применение по п.31, при котором указанный ингибитор фактора роста эндотелия сосудов представляет собой моноклональное антитело.

33. Применение по п.31, при котором указанный ингибитор фактора роста эндотелия сосудов представляет собой Avastin™ (бевацизумаб).

34. Применение по п.31, при котором ингибирование роста новообразования осуществляют при одном или более виде рака: раке яичников, простаты, легкого, толстой кишки, поджелудочной железы, груди и почек.

35. Применение по п.31, при котором указанный таксан представляет собой паклитаксель или доцетаксель.

36. Фармацевтический препарат, включающий комбинацию соединения DMXAA, или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира и ингибитора фактора роста эндотелия сосудов.

37. Фармацевтический препарат по п.36 дополнительно содержащий фармацевтически приемлемый носитель.

38. Фармацевтический препарат по п.36 или 37, предназначенный для внутривенного назначения.

39. Фармацевтический препарат по п.38, в котором ингибитор фактора роста эндотелия сосудов представляет собой бевацизумаб.

40. Фармацевтический препарат по п.36, дополнительно содержащий таксан.

41. Фармацевтический препарат по п.40, в которой таксан представляет собой паклитаксель или доцетаксель.

42. Набор, включающий комбинацию для одновременного, раздельного или последовательного назначения для ингибирования роста новообразования соединения DMXAA по п.1, или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира и ингибитора фактора роста эндотелия сосудов.

43. Набор по п.42, в котором ингибитор фактора роста является бевацизумабом.

44. Набор по п.42, дополнительно содержащий в комбинации для одновременного, раздельного или последовательного назначения таксан для ингибирования роста новообразования.

45. Набор по п.44, в котором таксан является паклитакселем или доцетакселам.