CN101309681A

CN101309681A - 用于治疗癌症的含有dmxaa的组合

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Publication number: CN101309681A
Application number: CNA2006800404812A
Authority: CN
Inventors: 科林·格林; 劳埃德·凯兰; 盖尔·罗林森-布扎
Original assignee: ANTISOMA PLC
Current assignee: Antisoma Research Ltd
Priority date: 2005-08-26
Filing date: 2006-08-25
Publication date: 2008-11-19
Also published as: GB0517386D0

Abstract

本发明涉及化合物比如呫吨酮乙酸类化合物比如5，6－二甲基呫吨酮－4－乙酸(DMXAA)和血管内皮生长因子结合剂，特别是单克隆抗体Avastin^TM(贝伐单抗)的组合。更特别地，本发明涉及此类组合在治疗癌症中的用途和包含此类组合的药物制剂。

Description

用于治疗癌症的含有DMXAA的组合

本发明涉及具有如下述定义的式(I)类的化合物，例如具有如下述定义的式(II)的呫吨酮(xanthenone)乙酸类化合物比如5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)或其可药用盐、酯或前药和血管内皮生长因子(VEGF)结合剂，特别是单克隆抗体Avastin^TM(贝伐单抗)的组合(combination)。如上所述的化合物的组合也可包括紫杉烷，特别是紫杉醇或多西紫杉醇(docetaxel)。例如，本发明涉及具有如下述定义的式(I)类的化合物，例如具有如下述定义的式(II)的呫吨酮乙酸类化合物比如5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)或其可药用盐、酯或前药和抗血管生成生长因子抑制剂的协同组合，所述抗血管生成生长因子特别是单克隆抗体Avastin^TM(贝伐单抗)、VEGF结合剂，此类组合还可包括紫杉烷，特别是紫杉醇或多西紫杉醇。更特别地，本发明涉及此类组合在治疗癌症中的用途。本发明还涉及包含此类组合的药物组合物。

5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)由下式表示：

最近完成了DMXAA作为单一疗法的三个I期临床试验，动力学MRI表明其以良好耐受剂量诱导肿瘤血流显著减少。因此，DMXAA是第一类血管破坏剂(VDAs)中的一种，已经在人肿瘤中证实了其活性(不可逆性抑制肿瘤血流)。这些发现与使用同源的鼠类肿瘤或人肿瘤异种移植物的临床前期研究一致，表明其抗血管活性对导致出血性坏死的广泛区域的肿瘤血流产生延长性抑制。

然而，在DMXAA的这些I期临床试验中，存在非常少的肿瘤应答，证实单独的DMXAA在作为单一药剂的癌症治疗中不具有显著的效力。因此，需要确定可以与DMXAA具有协同作用的化合物。

存在一类新的可获得的癌症药物，其不是细胞毒素，但是阻断所述生长因子信号通路。实例包括Avastin^TM(贝伐单抗)，一类结合血管内皮生长因子(VEGF)的人源化的单克隆抗体。通过这样做，其抑制血管生成(新血管的生长)、使生长中的肿瘤缺乏营养。我们出人意外地发现DMXAA可以与这些新的试剂协同作用，增加了它们的抗癌活性。

血管内皮生长因子

已发现肿瘤过表达某些能使它们快速增殖的生长因子。这些中主要的是VEGF。肿瘤分泌VEGF，其通过主要在血管内皮中发现的两个高亲合力受体相关的酪氨酸激酶，VEGF-R1(Flt-1)和VEGF-R2(Flk-1/KDR)刺激内皮增殖和迁移。VEGF的表达水平与癌症的预后和存活率负相关，并且已经表明抑制其对其受体的结合可提高存活率。

Avastin^TM(贝伐单抗，一种由Genentech在US和Roche及其它地方销售的人源化的单克隆抗体)的靶点是VEGF。该抗体直接结合VEGF，阻止其结合血管内皮上的VEGF受体。这意味着肿瘤所需的新血管不能发育，并且其不能生长。在结肠直肠癌、肺癌和乳腺癌的III期试验中，Avastin^TM与标准化疗的组合已经显示出提供了比单独的标准化疗存活率更高的优点。

以前的DMXAA组合研究

以前，已证实DMXAA与许多药剂在异种移植物研究中具有具有协同作用。这些药剂包括广泛使用的细胞毒性化疗剂，比如紫杉烷(紫杉醇和多西紫杉醇)、铂类(顺铂和卡铂)、长春花生物碱(长春新碱)、抗代谢物(吉西他滨)、拓扑异构酶II抑制剂(依托泊苷)和蒽环类(多柔比星)。认为协同作用出现是因为DMXAA通过破坏供给核心的血管引起肿瘤中心坏死，但是它留下了正常血管供给的有活性的边缘的快速增殖癌细胞。细胞毒性剂靶向于这些剩余的恶性细胞，其主要通过以多种方式破坏细胞分裂起作用。

目前在两个II期试验中研究了DMXAA与紫杉醇和卡铂组合的抗肿瘤功效，一个试验研究了其与多西紫杉醇组合的抗肿瘤功效。尽管紫杉烷被认为具有抗血管生成性质，但这是经由与生长因子抑制剂非常不同的机理。紫杉烷的细胞毒性效果是由干扰微管蛋白所引起的，其阻止了正常的有丝分裂(细胞分裂)。这是在癌症化疗中使用高剂量的紫杉烷看到的主要效果。副效应是破坏了新形成的血管，因为新血管内皮细胞依靠微管蛋白以保持它们的形状。然而，该功效通常仅在太低而没有细胞毒性的剂量下看到。如上所述，DMXAA和紫杉烷之间的任何协同作用都被认为是靶向于肿瘤不同部分的结果，而不是由于其抗血管生成性质。

在异种移植物研究中，其它的药剂也显示出了增加DMXAA的活性。尽管DMXAA的准确作用机理并不知道，但是认为其引起多种细胞因子上调，并且具有类似活性的化合物似乎增强其功效。这些包括刺激肿瘤坏死因子的化合物和免疫调节化合物比如细胞内粘附分子(ICAMs)。

双氯芬酸，一种显示出增强DMXAA的抗肿瘤活性的NSAID，被认为经由竞争代谢途径影响DMXAA的PK。在100μM的浓度下，双氯芬酸已经显示出显著地抑制小鼠和人肝微粒体中DMXAA的葡糖苷酸化(glucoronidation)(＞70％)和6-甲基羟基化(＞54％)。分别在雄性和雌性小鼠中，在体内，双氯芬酸(100mg/kg i.p.)已经显示出引起血浆DMXAAAUC(血浆浓度-时间曲线下面积)增加24％和31％，及T_1/2增加三倍(P<0.05)(Zhou等人(2001)Cancer Chemother.Pharmacol.47，319-326)。其它的NSAIDs已显示出具有类似的功效。

类似于双氯芬酸，沙立度胺，其被批准用于麻风的结节性红斑(ENL)，似乎增加DMXAA的活性。其为葡糖苷酸化竞争，延长了DMXAA在肿瘤组织中以治疗水平存在。沙立度胺增加了DMXAA在血浆、肝和脾中的AUC1.8倍和在肿瘤中的AUC三倍(Kestell等人(2000)Cancer Chemother.Pharmacol.46(2)，135-41)。已知沙立度胺具有抗血管生成功效，但不认为这将导致其与DMXAA有协同作用。不能预期与血管内皮生长因子结合剂的组合药物将具有类似于沙立度胺对DMXAA的功效的作用。

以前的血管内皮生长因子结合剂的组合研究

临床证据教导不能混合不同类型血管靶向剂。已经表明当Avastin^TM与血管生成抑制剂沙立度胺组合药物用于转移性肾细胞癌中时，不具有协同作用(Elaraj等人(2004)J.Immunother.27(4)(Jul-Aug)，259-64)。在单独用Avastin^TM或Avastin^TM与沙立度胺的组合药物治疗患者中，进展存活率(Progression-free survival)相同。

在其被批准的适应症结肠直肠癌中，Avastin^TM与5-FU(5-氟尿嘧啶)组合使用，其不具有抗血管生成性质。Avastin^TM也显示出当与紫杉醇组合时改善了乳腺癌和肺癌患者的平均存活率。尽管紫杉醇具有某些抗血管生成性质，在将其用于癌症治疗中其以高剂量的主要作用机理是作为如上所述的细胞毒素。因此，这并没有表明DMXAA会具有与AvastinTM类似的协同作用，因为DMXAA的作用机理与紫杉醇非常不同，并且不是细胞毒素。

发明内容

在第一个方面，本发明提供了调节肿瘤生长的方法，其包括给药有此治疗需要的哺乳动物包括人式(I)化合物：

式(I)

其中：

(a)R₄和R₅与它们连接的碳原子一起形成具有取代基-R₃和基团-(B)-COOH的6元芳香环，其中B为直链或支链的取代的或未取代的C₁-C₆亚烷基，其为饱和的或烯键式不饱和的(ethylenically unsaturated)，并且其中R₁、R₂和R₃各自独立地选自H、C₁-C₆烷基、卤素、CF₃、CN、NO₂、NH₂、OH、OR^a、NHCOR^b、NHSO₂R^c、SR^d、SO₂R^e或NHR^f，其中R^a、R^b、R^c、R^d、R^e和R^f中每个独立地为任选地被一个或多个选自羟基、氨基和甲氧基的取代基取代的C₁-C₆烷基；或

(b)R₄和R₅中一个为H或苯基，且R₄和R₅中另一个为H或为任选被取代的苯基、噻吩基、呋喃基、萘基、C₁-C₆烷基、环烷基或芳烷基；R₁为H或C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基；R₂为基团-(B)-COOH，其中B为直链的或支链的取代的或未取代的C₁-C₆亚烷基，其为饱和的或烯键式不饱和的，

或其可药用盐、酯或前药，且相伴(concomitantly)或顺序给药血管内皮生长因子结合剂。

其中在基团-(B)-COOH中的(B)为取代的C₁-C₆烷基，所述取代基可以是烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基，或卤素(halide)，比如氟、氯或溴基团。特别优选的取代基为甲基。

在本发明的第一个方面的一个实施方案中，如上定义的式(I)化合物为式(II)化合物：

式(II)

其中R₁、R₄、R₅和B如上述部分(b)中的式(I)定义。

在本发明的第一个方面的另一个实施方案中，如上定义的式(I)化合物为式(III)化合物：

式(III)

其中R₁、R₂和R₃各自独立地选自H、C₁-C₆烷基、卤素、CF₃、CN、NO₂、NH₂、OH、OR^a、NHCOR^b、NHSO₂R^c、SR^d、SO₂R^e或NHR^f，其中R^a、R^b、R^c、R^d、R^e和R^f中每个独立地为任选地被一个或多个选自羟基、氨基和甲基的取代基取代的C₁-C₆烷基，

其中B如上述的式(I)定义；

并且其中在式(I)的各个碳环芳香环中，至多两个次甲基(-CH＝)可以被氮杂(-N＝)基团替代；

并且其中R₁、R₂和R₃中任两个还可一起表示基团-CH＝CH-CH＝CH-，从而该基团与它们连接的碳或氮原子一起形成稠合的6元芳香环。

例如，式(III)化合物可以是式(IV)化合物：

式(IV)

其中R、R₁、R₂和R₃如式(III)定义。

在式(IV)化合物的一个实施方案中，R₂为H，R₁和R₃中一个选自C₁-C₆烷基、卤素、CF₃、CN、NO₂、NH₂、OH、OR^a、NHCOR^b、NHSO₂R^c、SR^d、SO₂R^e或NHR^f，其中R^a、R^b、R^c、R^d、R^e和R^f中每个独立地为任选地被一个或多个选自羟基、氨基和甲氧基的取代基取代的C₁-C₆烷基，并且R₁和R₃中另一个为H。

在一个实施方案中，在式(I)化合物中，R₄为H或苯基，R₅为H或可任选被取代的苯基、噻吩基、呋喃基、萘基、C₁-C₆烷基、环烷基或芳烷基；R₁为H或C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基；R₂为基团-(B)-COOH，其中B为直链的或支链的取代的或未取代的C₁-C₆亚烷基，其为饱和的或烯键式不饱和的。

例如，式(IV)化合物可以是式(V)化合物：

式(V)

其中R、R₁、R₂和R₃如式(IV)定义。

式(V)化合物可以是，例如5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)。

可药用盐包括酸加成盐和碱加成盐。此类盐可以通过常规方法形成，例如通过游离酸或游离碱形式的式(I)化合物与一个或多个当量的适当的酸或碱，任选地在溶剂中，或在其中所述盐不溶的介质中反应，然后使用标准技术(例如在真空中，通过冷冻干燥或过滤)除去所述溶剂或所述介质。盐也可以通过例如使用适当的离子交换树脂，用另一种抗衡离子交换盐形式的本发明化合物的抗衡离子来制备。

本发明的化合物可包含双键，从而对于每个独立的双键，可以以E(反式(entgegen))和Z(顺式(zusammen))几何学异构体存在。所有的这样的异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。

本发明的化合物也可显示出互变异构现象。所有的互变异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。

本发明的化合物也可包含一个或多个不对称的碳原子，并从而可能显示出光学和/或非对映异构现象。可以使用常规方法，例如色谱法或分步结晶分离非对映异构体。可以通过使用常规技术例如分步结晶或HPLC分离化合物的外消旋混合物或其他混合物来分离多种立体异构体。另外，需要的旋光异构体可以通过在不会引起外消旋化或差向异构化(即“手性池(chiral pool)法”)的条件下适当的光学活性原料反应、通过适当的原料与随后以适当的步骤除去的“手性助剂”反应、通过衍生化(即拆分，包括动力学拆分)例如与同手性酸反应之后用常规方法比如色谱法分离非对映异构体衍生物、或通过在本领域技术人员已知的条件下与适当的手性试剂或手性催化剂反应来制备。所有的立体异构体及其混合物都包括在本发明范围内。

在另一个方面，本发明提供血管内皮生长因子结合剂在制备用于与如上定义的式(I)化合物或其可药用盐、酯或前药(例如，单位剂量的如上定义的式(I)化合物或其可药用盐、酯或前药)同时、分开或顺序给药以调节肿瘤生长的药物(例如，单位剂量的药物)中的用途。

在另一方面，本发明提供如上定义的式(I)化合物或其可药用盐或酯在在制备用于与血管内皮生长因子结合剂(例如，单位剂量的血管内皮生长因子结合剂)同时、分开或顺序给药以调节肿瘤生长的药物(例如，单位剂量的药物)中的用途。

根据一个方面，所述肿瘤生长为肿瘤和/或癌症。

在另一方面，所述癌症为卵巢癌、前列腺癌、肺癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌和肾癌中的一种或多种。

在另一方面，提供一种药物制剂(例如，以单位剂量)，其包括如上定义的式(I)化合物或其可药用盐或酯或前药(例如，以单位剂量)和血管内皮生长因子结合剂(例如，以单位剂量)的组合(combination)。

在一个实施方案中，提供根据式(I)化合物或其可药用盐、酯或前药和血管内皮生长因子结合剂(组合)用作调节肿瘤生长的药物。

而且，本发明还提供一种试剂盒，其包括用于同时、分开或顺序组合使用以调节肿瘤生长的如上定义的式(I)化合物或其可药用盐、酯或前药和血管内皮生长因子结合剂。

如上定义的式(I)化合物或其可药用盐或酯或前药和血管内皮生长因子结合剂可以顺序或相伴给药。例如，如上定义的式(I)化合物或其可药用盐、酯或前药和血管内皮生长因子结合剂可以相伴给药。

在一个实施方案中，所述可药用盐为钠盐。

如上定义的式(I)化合物或其可药用盐、酯或前药和血管内皮生长因子结合剂可以同时(simultaneously)、分开(separately)或顺序(sequentially)给药。

在一个实施方案中，所述血管内皮生长因子结合剂为单克隆抗体。

在进另一个实施方案中，血管内皮生长因子结合剂(VEGF)为Avastin^TM(贝伐单抗)。

有效地作为肿瘤生长调节剂所需的如上定义的式(I)化合物或其可药用盐、酯或前药和血管内皮生长因子结合剂组合的量，或其进一步包括紫杉烷的组合药物的量，当然可以变化，最终由医师决定。要考虑的因素包括给药途径和制剂性质、哺乳动物的体重、年龄和一般状况及要治疗的疾病的性质和严重性。

与血管内皮生长因子结合剂相伴或顺序给药用于治疗癌症的如上定义的式(I)化合物或其可药用盐、酯或前药的适当的有效量为600至4900mg/m²。例如，2500至4000mg/m²，例如1200至3500mg/m²，例如2000至3000mg/m²，例如1200至2500mg/m²，例如是2500至3500mg/m²，例如2250至2750mg/m²。

与如上定义的式(I)化合物或其可药用盐、酯或前药相伴或顺序给药以治疗癌症的血管内皮生长因子结合剂的适当的有效剂量为1-10mg/kg，例如约5mg/kg。

在另一实施方案中，与如上定义的式(I)化合物或其可药用盐、酯或前药相伴或顺序给药以治疗癌症的血管内皮生长因子结合剂的适当的有效剂量为1至30mg/kg，例如约10至约20mg/kg，更特别为约15mg/kg。

如上定义的式(I)化合物或其可药用盐、酯或前药和血管内皮生长因子结合剂可以以任何适当的形式，例如以药物制剂的形式给药。

药物制剂包括活性成分(即，如上定义的式(I)化合物或其可药用盐、酯或前药和血管内皮生长因子结合剂的组合)，例如和一种或多种可药用载体和任选地其它的治疗剂和/或预防组分。所述载体必须是在与制剂中其它成分相容性的意义上可接受的，而对其接受者无害。

因此，本发明提供一种药物制剂，其包括如上定义的式(I)化合物或其可药用盐、酯或前药(例如，单位剂量的如上定义的式(I)化合物或其可药用盐、酯或前药)和血管内皮生长因子结合剂(例如，单位剂量的血管内皮生长因子结合剂)的组合，和例如一种或多种可药用载体。

本发明进一步提供一种制备药物制剂的方法，该方法包括混合(bring intoassociation)如上定义的式(I)化合物或其可药用盐、酯或前药(例如，单位剂量的如上定义的式(I)化合物或其可药用盐、酯或前药)和血管内皮生长因子结合剂(例如，单位剂量的血管内皮生长因子结合剂)的组合，任选一种或多种其可药用载体。例如，所述药物制剂可以是单位剂量。

所述药物制剂可以静脉内递送。用于静脉内给药的药物制剂可以以无菌水溶液或在油溶液赋形剂(oleaginous vehicle)的形式使用，所述赋形剂油溶液可包含其它物质，例如使该溶液与血液等渗的足量的盐或葡萄糖。如有必要所述水溶液可为缓冲液(例如，pH从3至9)。

如本文使用的术语“前药”包括具有某些保护基团的实体，因而其可能不具有药理学活性，但在某些情况下可以给药(比如口服或肠胃外)，此后在体内代谢形成药理学活性的药剂。

其它抗癌剂或疗法可以与式(I)化合物(例如DMXAA)和血管内皮生长因子结合剂(例如贝伐单抗)的组合一起使用。在这方面可提及的特别的抗癌剂包括紫杉烷。因此，本发明的其他实施方案包括下列实施方案(在这些实施方案中，式(I)化合物包括式(II)、(III)、(IV)或(V)化合物)。

(A)调节肿瘤生长的方法，该方法包括向有此治疗需要的哺乳动物包括人给药如同上文定义的式(I)化合物，或其可药用盐、酯或前药，并相伴或顺序给药下列药剂：

(i)血管内皮生长因子结合剂；和

(ii)紫杉烷。

(B)血管内皮生长因子结合剂在制备用于与下述药物同时、分开或顺序给药用于调节肿瘤生长的药物(例如，单位剂量的药物)中的用途：

(i)如同上文定义的式(I)化合物或其可药用盐、酯或前药(例如，单位剂量的如同上文定义的式(I)化合物或其可药用盐、酯或前药)；和

(ii)紫杉烷(例如，单位剂量的紫杉烷)。

(C)如同上文定义的式(I)化合物或其可药用盐、酯或前药在制备用于与下述药物同时、分开或顺序给药用于调节肿瘤生长的药物(例如，单位剂量的药物)中的用途：

(i)血管内皮生长因子结合剂(例如，单位剂量的血管内皮生长因子结合剂)；和

(ii)紫杉烷(例如，单位剂量的紫杉烷)。

(D)紫杉烷在制备用于与下述药物同时、分开或顺序给药用于调节肿瘤生长的药物(例如，单位剂量的药物)中的用途：

(ii)如同上文定义的式(I)化合物或其可药用盐、酯或前药(例如，单位剂量的如同上文定义的式(I)化合物或其可药用盐、酯或前药)。

(E)药物制剂(例如，以单位剂量)，其包括如上定义的式(I)化合物或其可药用盐或酯或前药(例如，以单位剂量)，血管内皮生长因子结合剂(例如，以单位剂量)和紫杉烷(例如，以单位剂量)的组合。

(F)如同上文定义的式(I)化合物或其可药用盐、酯或前药，血管内皮生长因子结合剂和紫杉烷用作(组合)用于调节肿瘤生长的药物。

(G)试剂盒，包括用于同时、分开或顺序组合使用以调节肿瘤生长的下述组分：

(i)如同上文定义的式(I)化合物或其可药用盐或酯或前药；

(ii)血管内皮生长因子结合剂；和

(iii)紫杉烷。

(H)制备如上述(E)中定义的药物制剂的方法，该方法包括混合如上定义的式(I)化合物或其可药用盐、酯或前药(例如，单位剂量的如上定义的式(I)化合物或其可药用盐、酯或前药)、血管内皮生长因子结合剂(例如，单位剂量的血管内皮生长因子结合剂)和紫杉烷(例如，单位剂量的紫杉烷)的组合，和任选一种或多种其可药用载体。

在本发明的上述实施方案中，紫杉烷可特别地为紫杉醇或多西紫杉醇。

关于本发明的上述实施方案，与如上定义的式(I)化合物或其可药用盐、酯或前药和血管内皮生长因子结合剂相伴或顺序给药以治疗癌症的紫杉烷(例如紫杉醇)的适当的有效剂量为1至10mg/kg，例如约4至约5mg/kg。

另一方面，紫杉烷(例如紫杉醇)的适当的有效量为100至250mg/m²，比如约175至约200mg/m²。

附图说明

图1：表示对于未治疗对照组的小鼠和给予(即，用其治疗)Avastin^TM(单独)、DMXAA(单独)或Avastin^TM和DMXAA的组合的小鼠观察到的HT29(结肠直肠腺癌)异种移植物的平均肿瘤体积(相对于在治疗第一天的平均体积)。

图2：与图1中所使用的数据相同，但是以具有的肿瘤体积小于在治疗第一天测定的体积的四倍的小鼠的百分比来表示。

图3和4：分别表示图1和2的相同意义的数据，但为对于A549(肺癌)异种移植物的。

图5：表示对于未治疗对照组的小鼠和给予(即，用其治疗)Avastin^TM(单独)、DMXAA(单独)、紫杉醇(单独)或Avastin^TM、紫杉醇和DMXAA的组合的小鼠观察到的A549(肺癌)异种移植物的平均肿瘤体积(相对于在治疗第一天的平均体积)。

图6：与图5中所使用的数据相同，但是根据具有的肿瘤体积小于在治疗第一天测定的体积的四倍的小鼠的百分比来表示。

实施例

实施例1

方法

在无胸腺裸鼠组中接种人肺癌和结肠直肠癌的异种移植物。选择的细胞系为HT29(ATCC HTB-38)，一种结肠直肠腺癌细胞株(colorectaladenocarcinoma)，和A549(ATCC CCL-185)，一种肺癌细胞株。

选择A549和HT29细胞系是因为以前在异种移植物研究中DMXAA与紫杉醇或5-FU组合使用时，DMXAA在这些细胞系中显示有效。而且，Avastin^TM目前被批准与5-FU组合用于治疗结肠直肠癌，并被批准研究用于乳腺癌和非小细胞肺癌。

以前，当DMXAA与紫杉醇或多西紫杉醇组合使用时，其按第0、4和8天(D)的时间表给药。对于该研究，在研究的第1周和第4周中的每周给药DMXAA两次。每周给药Avastin^TM两次，共4周。

每周测定异种移植物两次或三次，记录它们的绝对体积；然后计算相对于在0天(V₀)记录的体积的异种移植物肿瘤体积。达到3xV₀的相对肿瘤体积花费的时间用作用于存活率的代替标记(surrogate marker for survival)。

结果

下表1A、1B、2A和2B以及图1至4表示Avastin^TM和DMXAA的组合在延迟肿瘤生长中提供了意想不到的协同作用。

表1A.用HT29异种移植物研究的结果

^a1治疗组肿瘤相对于对照组肿瘤达到四倍体积的天数的差异(对照组肿瘤在17天达到四倍体积)。

^b1肿瘤消化持续时间为肿瘤体积小于最初治疗体积的天数。

^c1TTP：疾病进展的中值时间(median time to disease progression)

表1B.用HT29异种移植物研究的结果

^d1PD：疾病进展(肿瘤尺寸增加≥50％)

PR：部分应答(经两周，肿瘤尺寸持续减少≥50％)

SD：病情稳定(不满足对于PD的PR的标准)

CR：完全应答(治愈；经两周未检测到肿瘤)

表2A.用A549异种移植物研究的结果

^a2治疗组肿瘤相对于对照组肿瘤达到四倍体积的天数的差异(对照组肿瘤在25天达到四倍体积)。

^b2肿瘤消退持续时间为肿瘤体积小于最初治疗体积的天数。

^c2TTP：疾病进展的中值时间

表2B.用A549异种移植物研究的结果

^d2PD：疾病进展(肿瘤尺寸增加≥50％)

PR：部分应答(经两周，肿瘤尺寸持续减少≥50％)

SD：病情稳定(不满足对于PD的PR的标准)

CR：完全应答(治愈；经两周未检测到肿瘤)

实施例2

方法

该实施例关于异种移植物、小鼠和细胞系的试验建立如上述实施例1中的描述。

以前，当DMXAA与紫杉醇或多西紫杉醇组合使用时，其按第0、4和8天(D)的时间表给药。对于该研究，在研究的第1周和第4周中的每周给药DMXAA两次。每周给药Avastin^TM两次，共四周。对于该研究，在研究的第1周和第4周中的每周给药紫杉醇两次。

每周测定异种移植物两次或三次，记录它们的绝对体积；然后计算相对于在0天(V₀)记录的体积的异种移植物肿瘤体积。达到3xV₀的相对肿瘤体积花费的时间用作用于存活率的代替标记。

结果

下表3A和3B以及图5和6表示Avastin^TM、紫杉醇和DMXAA的组合在延迟肿瘤生长中提供了意想不到的协同作用。

表3A.用A549异种移植物研究的结果

^a3治疗组肿瘤相对于对照肿瘤达到四倍体积的天数的差异(对照组肿瘤在25天达到四倍体积)。

^b3肿瘤消退持续时间为肿瘤体积小于最初治疗体积的天数。

^c3TTP：疾病进展的中值时间。

表3B.用A549异种移植物研究的结果

^d3PD：疾病进展(肿瘤尺寸增加≥50％)

PR：部分应答(经两周，肿瘤尺寸持续减少≥50％)

SD：病情稳定(不满足对于PD的PR的标准)

CR：完全应答(治愈；经两周未检测到肿瘤)

缩写

AUC＝血浆浓度曲线下面积

CR＝完全应答

DMXAA＝5，6-二甲基呫吨酮-4-乙酸

ENL＝麻风结节性红斑

5-FU＝5-氟尿嘧啶

ICAM＝细胞间粘附分子

i.p.＝腹腔注射

MRI＝磁共振成像

NSAID＝非甾体抗炎药

PD＝疾病进展

PK＝药代动力学

PR＝部分应答

SD＝病情稳定

VEGF＝血管内皮生长因子

VDA＝血管破坏剂

VQT＝(肿瘤)体积达到四倍

Claims

1.调节肿瘤生长的方法，其包括向有此治疗需要的哺乳动物包括人给药式(I)化合物：

式(I)

其中：

(a)R₄和R₅与它们连接的碳原子一起形成具有取代基-R₃和基团-(B)-COOH的6元芳香环，其中B为直链或支链的取代的或未取代的C₁-C₆亚烷基，其为饱和的或烯键式不饱和的，并且其中R₁、R₂和R₂各自独立地选自H、C₁-C₆烷基、卤素、CF₃、CN、NO₂、NH₂、OH、OR^a、NHCOR^b、NHSO₂R^c、SR^d、SO₂R^e或NHR^f，其中R^a、R^b、R^c、R^d、R^e和R^f中每个独立地为任选地被一个或多个选自羟基、氨基和甲氧基的取代基取代的C₁-C₆烷基；或

或其可药用盐、酯或前药，且相伴或顺序给药血管内皮生长因子结合剂。

2.根据权利要求1的方法，其中式(I)化合物为式(II)化合物：

式(II)

其中R₁、R₄、R₅和B如权利要求1部分(b)中的式(I)定义。

3.根据权利要求1的方法，其中式(I)化合物为式(III)化合物：

式(III)

其中R₁、R₂和R₃各自独立地选自H、C₁-C₆烷基、卤素、CF₃、CN、NO₂、NH₂、OH、OR^a、NHCOR^b、NHSO₂R^c、SR^d、SO₂R^e或NHR^f，其中R^a、R^b、R^c、R^d、R^e和R^f中每个独立地为任选地被一个或多个选自羟基、氨基和甲氧基的取代基取代的C₁-C₆烷基；

其中B如权利要求1中的式(I)定义；

其中在式(I)的各个碳环芳香环中，至多两个次甲基(-CH＝)可以被氮杂(-N＝)基团替代；

4.根据权利要求3的方法，其中式(III)化合物为式(IV)化合物：

式(IV)

其中R、R₁、R₂和R₃如权利要求3中的式(III)定义。

5.根据权利要求4的方法，其中式(IV)化合物为式(V)化合物：

式(V)

其中R、R₁、R₂和R₃如权利要求4中的式(IV)定义。

6.根据权利要求1的方法，其中式(I)化合物为DMXAA或其可药用盐、酯或前药。

7.根据任一项前述权利要求的方法，其中所述方法还包括向有此治疗需要的哺乳动物包括人给药紫杉烷。

8.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中式(I)化合物或其可药用盐、酯或前药和血管内皮生长因子结合剂为相伴给药。

9.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中式(I)化合物或其可药用盐、酯或前药和血管内皮生长因子结合剂为顺序给药。

10.根据任一项前述权利要求的方法，其中所述血管内皮生长因子结合剂为单克隆抗体。

11.根据权利要求10的方法，其中所述血管内皮生长因子结合剂为Avastin^TM(贝伐单抗)。

12.根据权利要求7、10和13中任一项的方法，其中所述紫杉烷为紫杉醇或多西紫杉醇。

13.根据任一项前述权利要求的方法，其中所述方法还包括调节下述一种或多种癌症中的肿瘤生长：卵巢癌、前列腺癌、肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、乳腺癌和肾癌。

14.在权利要求1至6中任一项所定义的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其可药用盐、酯或前药在用于与血管内皮生长因子结合剂同时、分开或顺序给药以调节肿瘤生长的用途。

15.血管内皮生长因子结合剂在制备用于与如同在权利要求1至6中任一项中定义的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其可药用盐、酯或前药用于同时、分开或顺序给药以调节肿瘤生长的药物中的用途。

16.如同在权利要求1至6中任一项所定义的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其可药用盐、酯或前药在制备用于与血管内皮生长因子结合剂同时、分开或顺序给药以调节肿瘤生长的药物中的用途。

17.血管内皮生长因子结合剂在制备用于与下述药物同时、分开或顺序给药以调节肿瘤生长的药物中的用途：

(i)如同在权利要求1至6中任一项所定义的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其可药用盐、酯或前药；和

(ii)紫杉烷。

18.如同在权利要求1至6中任一项所定义的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其可药用盐、酯或前药在制备用于与下述药物同时、分开或顺序给药以调节肿瘤生长的药物中的用途：

(i)血管内皮生长因子结合剂；和

(ii)紫杉烷。

19.紫杉烷在制备用于与下述药物同时、分开或顺序给药以调节肿瘤生长的药物中的用途：

(i)血管内皮生长因子结合剂；和

(ii)如同在权利要求1至6中任一项所定义的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其可药用盐、酯或前药。

20.根据权利要求14至19中任一项的用途，其中所述血管内皮生长因子结合剂为单克隆抗体。

21.根据权利要求20的用途，其中所述血管内皮生长因子为Avastin^TM(贝伐单抗)。

22.根据权利要求14至21中任一项的用途，其中式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物为DMXAA或其可药用盐、酯或前药。

23.根据权利要求14至22中任一项的用途，其中在卵巢癌、前列腺癌、肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、乳腺癌和肾癌中的一种或多种中调节肿瘤生长。

24.根据权利要求17至23中任一项的用途，其中所述紫杉烷为紫杉醇或多西紫杉醇。

25.药物制剂，其包括如同在权利要求1至6中任一项所定义的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其可药用盐、酯或前药和血管内皮生长因子结合剂的组合。

26.权利要求25的药物制剂，其中所述药物制剂还包括可药用载体。

27.根据权利要求25或权利要求26的药物制剂，其中所述制剂适于静脉内给药。

28.根据权利要求25至27中任一项的药物制剂，其中所述血管内皮生长因子结合剂为贝伐单抗。

29.根据权利要求25至28中任一项的药物制剂，其中所述式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物为DMXAA或其可药用盐、酯或前药。

30.根据权利要求25至29中任一项的药物制剂，其还包括紫杉烷。

31.根据权利要求30的药物制剂，其中所述紫杉烷为紫杉醇或多西紫杉醇。

32.试剂盒，其包括在调节肿瘤生长中用于同时、分开或顺序组合使用的如同权利要求1至6中任一项所定义的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物或其可药用盐、酯或前药和血管内皮生长因子结合剂。

33.根据权利要求32的试剂盒，其中所述生长因子抑制剂为贝伐单抗。

34.根据权利要求32或权利要求33的试剂盒，其中式(I)化合物为DMXAA或其可药用盐、酯或前药。

35.根据权利要求32至34中任一项的试剂盒，其还包括在调节肿瘤生长中用于同时、分开或顺序组合使用的紫杉烷。

36.根据权利要求35的试剂盒，其中所述紫杉烷为紫杉醇或多西紫杉醇。