CZ296373B6 - Farmaceutický prípravek - Google Patents

Farmaceutický prípravek Download PDF

Info

Publication number
CZ296373B6
CZ296373B6 CZ20013614A CZ20013614A CZ296373B6 CZ 296373 B6 CZ296373 B6 CZ 296373B6 CZ 20013614 A CZ20013614 A CZ 20013614A CZ 20013614 A CZ20013614 A CZ 20013614A CZ 296373 B6 CZ296373 B6 CZ 296373B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
docetaxel
patients
administered
rhumab her2
dose
Prior art date
Application number
CZ20013614A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20013614A3 (cs
Inventor
L. Vogel@Charles
E. Bellet@Robert
Original Assignee
Aventis Pharma S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22435924&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ296373(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Aventis Pharma S. A. filed Critical Aventis Pharma S. A.
Publication of CZ20013614A3 publication Critical patent/CZ20013614A3/cs
Publication of CZ296373B6 publication Critical patent/CZ296373B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Drying Of Gases (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Predlozené resení se týká farmaceutické kombinacepro lécení rakoviny. Kombinace obsahuje docetaxela rhuMAb HER2, pri cemz má synergický terapeutický úcinek.

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká nové terapeutické a synergické kombinace antineoplastických činidel, která jsou užitečná pro léčení rakoviny.
Dosavadní stav techniky
Podrobněji se předložený vynález týká použití docetaxelu v kombinaci s rekombinantní humanizovanou anti-HER2 protilátkou, rhuMAb HER2, pro léčení rakovin.
Definice vybraných pojmů jsou následujíce docetaxel označuje účinnou složku TAXOTERU(R) nebo jinak TAXOTERE(R) samotný, rhuMAb HER2 nebo trastuzumab označuje účinnou složku HERCEPTINU(R) nebo jinak HERCEPTIN(R) samotný,
HER2 znamená lidský epidermální růstový faktor 2, transmembránový glykoproteinový receptor (p 185ITER2) o molekulové hmotnosti 185 000 a léčivo nebo léčiva označují shora uvedené účinné složky nebo léčivé přípravky nebo farmaceutické přípravky, které je obsahují.
Dříve se uvádělo, že docetaxol (TAXOTERE(R)) a jeho deriváty (jako je TAXOL<R), paclitaxel) jsou užitečné při léčení maligních neoplasmů, jako jsou pevné nádory a další zhoubná bujení. Evropský patent 0 253 738 a Mezinárodní patentová přihláška WO 92/09 589 popisují způsob výroby docetaxelu. Obecně dávky, které jsou různé podle pacienta, obsahují mezi 60 a 400 mg/m2 docetaxelu. Obvykle se docetaxel podává intravenózní cestou v dávkách 60 až 100 mg/m2 během 1 hodiny každé 3 týdny (Franco Cavelli a spol.: Textbook of Medical Oncology, 1997, Martin Dunitz Ltd., strana 4623.).
Mnoho klinických studií potvrdilo účinnost docetaxelu při léčení mnoha typů rakovin, zvláště rakoviny prsu. Účinky docetaxelu jsou ukázány jak v první, tak ve druhé linii terapií. O mechanismu účinku docetaxelu se předpokládá, že probíhá přes zvýšení sestavení mikrotubulů a inhibici depolymerace tubulinu na buněčné úrovni.
Bylo také zjištěno, že humanizovaná rekombinantní monoklonální protilátka rhuMAb HER2, (Trastuzumab, HERCEPTIN(R), Genentech) je účinná při léčení rakovin, které exprimují HER2. Gen známý jako neu nebo c-erbB-2 kóduje receptor 2 lidského epidermálního růstového faktoru, známý jako HER2. HER2 je transmembránová receptorová tyrosinkinasa s částečnou homologií s receptorem epidermálního růstového faktoru, při čemž oba tyto receptory patří k nadčeledi tyrosinkinasového receptoru typu 1. Asi 30 % nádorů prsu u člověka poskytuje nadexpresi HER2. Tato nadexprese souvisí se špatnou prognózou. rhuMAb HER2 inhibuje růst buněk rakoviny prsu poskytujících nadexpresi HER2 a vykazuje některé klinické aktivity jako jediné činidlo.
Bylo také popsáno, že rhuMAb HER2 zvyšuje protinádorovou aktivitu chemoterapeutických činidel proti xenoimplantátům lidské rakoviny prsu poskytujícím nadexpresi HER2/«ew (Baselga a spol.: Cancer Research, 1. července 1998, 58, 2825 až 2831.), ale tento výsledek byl založen pouze na předklinických zvířecích modelech.
-1 CZ 296373 B6
Dále pak obě léčení, taxoterem a rhuMAb HER2, používaná samotná mohou mít znepokojivé vedlejší účinky. Všechna léčení založená na taxoidních derivátech, včetně docetaxelu, mohou vykazovat vážné a obtížné toxicity, jako je mimo jiné myelosuprese, neutropenie, hypersenzitivita, periferní neuropatie a retence kapalin (Fumoleau a spol.: Bull. Cancer 1995, 82(8), 629 až 636.). 5 I když neutropenie, alopecie a mukositida jsou zřídka způsobeny léčením rhuMAb HER2, bylo ukázáno, že toto léčivo souvisí se srdeční dysfunkcí. Když se takové toxicity objeví, dávkování těchto léčiv musí být omezeno s výsledným omezeným účinnosti tohoto léčení.
Důsledkem toho je, že v oblasti techniky existuje neuspokojená potřeba farmaceutických přípravio ků a způsobů léčení rakoviny, které zvyšují aktivitu docetaxelu a rhuMAb HER2 bez zvýšení množství podávaných dávek a bez zvýšení nepříznivých vedlejších účinků.
Podstata vynálezu
Předložený vynález zahrnuje způsoby léčení rakovin, vyznačujících se tím, že se docetaxel a rhuMAb HER2 podávají v množstvích účinných pro vznik synergického účinku u pacienta, který to potřebuje. Mezi výhodné znaky tohoto vynálezu patří prostředky, v nichž poměry docetaxelu a rhuMAb HER2 poskytují terapeutickou synergickou aktivitu. Zlepšená účinnost této 20 kombinace byla demonstrována stanovením výsledné terapeutické synergie. Tato terapeutické synergie byla demonstrována tím, že se ukázalo, že tato kombinace je terapeuticky lepší než jedna nebo druhá složka použitá ve své optimální dávce (T. H. Corbett a spol.: Cancer Treatments Reports 1982, 66, 1187.). Pro demonstrování účinnosti kombinace je potřeba srovnat maximální tolerovanou dávku odděleně každé jednotlivé složky, o kterou se jedná.
Bylo také objeveno, že kombinace docetaxelu a rhuMAb HER2 významně snižuje vyvinutí objemu nádoru proti tomu, co by bylo předpovězeno při podání každé sloučeniny samotné savcům s infikovaným nádorem.
Jiný aspekt tohoto vynálezu zahrnuje nové farmaceutické sestavy a nová léčiva obsahující docetaxel v kombinaci s rhuMAb HER2 pro léčení rakovin.
Ještě jiný aspekt tohoto vynálezu se týká nových schémat podávání docetaxelu a rhuMAb HER2 pro léčení rakovin, při němž se rhuMAb HER2 podává jednou za týden a docetaxel se podává 35 buď jednou za týden nebo jednou za tři týdny.
Popis výhodných provedení
Na klinických pokusech bylo ukázáno, že kombinace docetaxelu a rhuMAb HER2 v příslušných dávkách vykazují nečekaný a silný synergický terapeutický účinek při léčení neoplastických onemocnění, zvláště rakovin prsu, a podrobněji metastatických rakovin prsu, při nichž dochází k nadexpresi HER2/protoonkogenu. Obecně se podle tohoto vynálezu docetaxel podává v dávce přibližně 20 až 100 mg/m2 a rhuMAb HER2 se podává v dávce 2 až 10 mg/kg. Ve specifickém 45 provedení podle vynálezu se docetaxel podává v dávce přibližně 75 mg/m2 jednou za každé tři týdny a rhuMAb HER2 se podává nejdříve v dávce 4 mg/kg a potom týdně v dávce 2 mg/kg. V jiném provedení vynálezu se docetaxel podává v dávce 35 mg/m2 týdně a rhuMAb HER2 se podává v počáteční dávce přibližně 4 mg/kg následované 2 mg/kg týdně. V obou těchto specifických provedeních tato kombinace vykazuje terapeutickou synergii.
Terapeutická synergie je ukázána na tom, že tato kombinace je terapeuticky lepší než jedna nebo druhá ze složek použitých ve své optimální dávce (T. H. Corbett a spol.: Cancer Treatments Reports 1982, 66, 1187.). Proto musí být nejdříve vzaty v úvahu míry odpovědí získané u jednotlivých složek.
-2CZ 296373 B6 rhuMAb HER2 podávaná samotná, ve dvou nedávno publikovaných klinických studiích, poskytuje kompletní remisi a částečná remisní data, z nichž byly vypočteny výsledné objektivní míry odpovědi. Tato první studie uvádí celkovou objektivní míru odpovědi jako 11,6 % (J. Baselga a spol.: Oncology březen 1997, Supplement 2, 43 až 48.). Druhá studie, která byla vícenárodnostní, popsala dva velké klinické pokusy, při nichž byla protilátka podávána pacientům v první nasycovací dávce 4 mg/kg následované týdenním podáváním 2 mg/kg, což je dávka a podávání používané v předložených příkladech. V této velké studii bylo osm úplných odpovědí (4 %) a 26 částečných odpovědí (11 %) s objektivní celkovou mírou odpovědi 15 % (M. A. Cobleigh, C. L. Vogel a spol.: J. Clin. Oncology 1999, 17, 2639 až 2648.).
Samotný docetaxel v několika podnikových soukromých studiích poskytl celkové míry odpovědi 40 až 43% (v druhé linii terapie v dávce 100mg/m2), 48% (v první linii terapie v dávce 75 mg/m2) a 61 % (v první linii terapie v dávce 100 mg/m2).
Při srovnání s níže uvedenými příklady 1 a 2, nižší a tedy méně toxická dávka docetaxelu podávaná v kombinaci s rhuMAb HER2 poskytla neočekávaně lepší celkovou míru odpovědi při srovnání s kteroukoliv složkou samotnou. Konkrétně - v těchto studiích druhé linie byla rhuMAb HER2 podávána v počáteční nasycovací dávce 4 mg/kg následované týdenním podáváním 2 mg/kg, zatímco docetaxel byl podáván v dávce 75 mg/m2 každých 21 dní. Celková míra odpovědi dosud získaná v této předběžné studii byla 44 %, což je ve skutečnosti lepší než míra druhé linie docetaxelu samotného (40 až 43 %) získaná dříve, protože dávka docetaxelu potřebná v kombinaci byla o 25 mg/m2 menší než 100 mg/m2 u monoterapie. Dále pak celková míra odpovědi 44 % je také významně lepší než celková míra odpovědi 15 %, jestliže se rhuMAb HER2 používá samotná. Tento výsledek tedy ukazuje terapeutickou synergii.
Podobně v příkladu 3 nižší dávka docetaxelu podávaná v kombinaci s rhuMAb HER2 poskytla neočekávaně lepší celkovou míru odpovědi při srovnání s kteroukoliv složkou samotnou. Konkrétně - u pacientů s nadexpresí HER2 při léčení první linie metastáze rakoviny prsu byl týdně podáván docetaxel v dávce 35 mg/m2 a týdně podávána rhuMAb HER2 v dávce 2 mg/kg po počáteční nasycovací dávce 4 mg/kg. Celková míra odpovědi byla 54 %. To je lepší než míra odpovědi 48 % pro docetaxel v první linii terapie dávkou 75 mg/m2 a než míra odpovědi 15 % pro rhuMAb HER2 samotné v identických množstvích a identickém způsobu podávání. Jinými slovy menší dávka docetaxelu a stejné množství rhuMAb HER2, jestliže se používají v kombinované terapii, poskytují celkovou míru odpovědi 54 %, což je lepší než kterékoliv léčivo samotné. Tato kombinace docetaxel/rhuMAb HER2 byla tedy terapeuticky synergická.
Nové použití docetaxelu není omezeno na kombinace podávané odděleně, ale zahrnuje také prostředky získané fyzikální asociací docetaxelu a rhuMAb HER2, ale v kterémkoliv tomto případě se získá synergický terapeutický účinek.
Bylo také zjištěno, že toto nové použití docetaxelu podle vynálezu může umožnit, že jev pleiotropní rezistence nebo rezistence na více léčiv nebo jiný mechanismus rezistence je vynechán nebo opožděn. Jak je níže popsáno v příkladech 1 a 2, mnoho klinických pacientů, kteří byli úspěšně léčeni kombinací podle vynálezu jako druhé linie terapie, selhali při odpovědi na jiné formy chemoterapie, což ukazuje, že tato nová kombinace je účinná při potírání forem rakoviny rezistentních na více léčiv nebo jinak rezistentních forem rakoviny.
Docetaxel může být podáván jednou týdně nebo jednou každé tři týdny. Může být podáván během jedné hodiny nebo po kratší dobu, jako je 30 minut, nebo po jakoukoliv dobu mezi 30 minutami a jednou hodinou. Dávka docetaxelu bude různá podle povahy rakoviny, která se má léčit, podle intervalu, v němž se léčivo podává, a podle způsobu podávání. Výhodnou dávkou je obvykle 100 mg/m2 nebo 75 mg/m2 každé tři týdny. Popřípadě může být dávka menší než 100 mg/m2 nebo může být dávkování mezi 20 mg/m2 a 100 mg/m2. Například vhodné dávky jsou mezi 20 a 50 mg/m2, s výhodou 40 mg/m2 při týdenním podávání.
-3CZ 296373 B6
Monoklonální protilátka, rhuMAb HER2, se obvykle podává jednou týdně. rhuMAb HER2 se může příslušně podávat během doby přibližně 30 až 120 minut, s výhodou během 90 minut. Každá dávka rhuMAb HER2 může být v rozmezí 2 až 20 mg/kg. V nejvýhodnějším provedení se monoklonální protilátka podá na počátku v dávce 4 mg/kg a následující dávky přibližně 2 mg/kg týdně.
Jak docetaxel, tak rhuMAb HER2 se mohou podávat parenterálně, ale s výhodou se podávají intravenózním způsobem (IV). Léčiva se mohou podávat také intraperitoneálně v případě lokalizované místní terapie. Obě léčiva se mohou podávat současně, odděleně nebo v jistém rozmezí doby od sebe tak, aby se získala maximální účinnost této kombinace. U každého podávání je možné, že se podávání mění od rychlého celkového podávám do kontinuální infuze.
Léčiva pro intravenózní podávání jsou obvykle farmaceuticky přijatelná, sterilní roztoky nebo suspenze, které se mohou popřípadě připravovat podle potřeby v době použití nebo právě před použitím. Pro přípravu nevodných roztoků nebo suspenzí se mohou použít přírodní rostlinné oleje, jako je olivový olej nebo sezamový olej, kapalná vazelína nebo organické estery vhodné pro injekce, jako je ethyloleát. Sterilní vodné roztoky mohou sestávat z roztoku produktu ve vodě. Vodné roztoky jsou vhodné pro intravenózní podávání za předpokladu, že pH je příslušně upraveno a že roztok byl upraven tak, aby byl isotonický, například vhodným množstvím chloridu sodného nebo glukosy. Sterilizace se může provádět zahříváním nebo jakýmikoliv jinými prostředky, které neovlivňují nepříznivě prostředek. Léčiva mohou existovat také ve formě liposomů nebo ve formě asociace s cyklodextriny, polyethylenglykoly nebo polysorbáty. Prostředky pro orální a intraperitoneální podávání znamenají s výhodou vodné suspenze nebo roztoky.
Prostředky používající docetaxel podle vynálezu obsahují léčiva a jedno nebo více vhodných farmaceuticky přijatelných excipiens. Vhodný farmaceutický přípravek docetaxelu může být dodáván ve 20 mg nebo 80 mg ampulkách obsahujících 0,59 ml nebo 2,36 ml roztoku 40 mg/ml docetaxelu v polysorbátu. Tato ampulka se potom zředí ampulkou s odpovídajícím dodatečně dodaným rozpouštědlem obsahující 1,83 ml nebo 7,33 ml 13 % ethanolového roztoku zředěného vodou. Koncentrace docetaxelu ve výsledném získaném roztoku je 10 mg/ml.
Protilátka rhuMAb HER2 se dodává pro použití jako přípravek vysušený vymrazením s nominálním obsahem 400 mg na ampulku pro parenterální podávání. Může se připravovat s histidinem, trehalosou a polysorbátem 20 nebo v jakékoliv kombinaci s nimi. Každá ampulka se rekonstruuje 20 ml bakteriostatické vody pro injekci, USP (obsahující 1,1 % benzylalkoholu), která se dodává s každou ampulkou. Rekonstituovaný roztok obsahuje 22 mg/1 rhuMAb HER2 a může se přidat do 250 ml 0,9 chloridu sodného pro injekce (USP). Tento přípravek může být určen pro násobné použití, ale musí být použit během 28 dnů po rekonstituci.
Podle vynálezu je výhodné, aby množství docetaxelu představovalo přibližně 10 až 90 % hmotn. z této kombinace. Tento obsah se může měnit podle povahy asociované látky, zamýšlené účinnosti a podle povahu rakoviny, která má být léčena, a může být stanoven ošetřujícím lékařem.
Podle vynálezu je nové použití docetaxelu velmi výhodné pro léčení všech typů rakovin, výhodněji rakoviny prsu, vaječníků, plic, hlavy a krku, prostaty, žaludečních rakovin nebo Kapiosiho sarkomu; ještě výhodněji je nové použití docetaxelu zvláště vhodné pro léčení rakoviny prsu.
Níže uvedené příklady ilustrují nové použití docetaxelu podle vynálezu, aniž by tento vynález omezovaly.
-4CZ 296373 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Bezpečnost a účinnost kombinace docetaxelu a rhuMAb HER2 byla testována u pacientů podle následujícího protokolu.
Pacientky byly vhodné pro tuto studii, jestliže měly metastatickou rakovinu prsu, 2+ nebo 3+ nadexpresi HER2, jestliže u nich selhal jeden režim pro metastatickou rakovinu prsu nezahrnující taxan nebo jestliže podstoupily další jakýkoliv pomocný režim chemoterapie v pomocném nebo metastatickém provedení. Pacientky musely mít buď dvojrozměrně měřitelné, nebo vyhodnotitelné onemocnění.
Kombinační terapie byla podávána intravenózně v ambulantním provedení s tím, že první byla podávána rhuMAb HER2 s následujícím podáním docetaxelu stejný den. Před podáním docetaxelu byly analyzovány akutní toxicity rhuMAb HER2.
V den nula byly pacientkám intravenózně podány 4 mg/kg nasycovací dávky rhuMAb HER2, následovaly 2 mg/kg týdně tak dlouho, dokud se nevyskytla progrese onemocnění nebo nepřijatelné vedlejší účinky.
Počáteční dávka rhuMAb HER2 byla podána během doby 90 minut. Jestliže byla tato první dávka dobře snášena, následující doby infuze byly poněkud zkráceny na 30 minut. Jestliže počáteční nebo následné dávky nebyly dobře snášeny (např. pacient měl horečku nebo zimnici), následné infuze byly zkráceny teprve tehdy, když byla dávka dobře snášena.
Pacientky zůstaly pod lékařským dohledem jednu hodinu po ukončení počáteční dávky rhuMAb HER2. Jestliže se u první infuze nevyskytly žádné nepříznivé účinky, doba pozorování pacientek po infúzi u druhé infuze byla popřípadě zkrácena na 30 minut nebo byla popřípadě u následujících infúzí zcela odstraněna.
Docetaxel byl podáván v provedení ambulantních pacientek po ukončení počáteční dávky rhuMAb HER2 a po příslušné době pozorování. Pacientkám, které obdržely docetaxel, bylo poskytnuto předběžné lékařské ošetření (jako je dexamethason, 8 mg ústně každých 12 hodin počínaje 24 hodin před každou infúzí docetaxelu a s pokračováním celkem 3 dny). Pacientkám bylo po ukončení IV infuze a po dostatečné době pozorování, aby byly jejich životní znaky stabilní, umožněno odejít.
Tři týdny po počáteční dávce rhuMAb HER2 byl podán docetaxel v dávce 75 mg/m2 jako jednohodinová intravenózní infuze. Tato dávka docetaxelu byla podávána každých 21 dnů, a to celkem 6 dávek nebo tak dlouho, dokud se nevyskytla progrese onemocnění nebo nepřijatelné vedlejší účinky.
Jestliže byl jako druhá profylaxe u pacientek požadován G-CSF (faktor stimulující granulocytovou kolonii), G-CSF byl podáván v dávce a časovém schématu doporučeném výrobcem jako subkutánní injekce počínaje druhým až pátým dnem cyklu léčení.
Mezi primární konečné body patří míra odpovědi, trvání odpovědi, doba do selhání léčení, bezpečnost a snášenlivost.
Radiografické studie vyhodnocovaných leží byly provedeny 9. týden, 18. týden, 27. týden a každé tři měsíce tak dlouho, dokud nedošlo k progresi onemocnění. Pacientky byly v tomto pokusu léčeny maximálně jeden rok. Pacientky byly okamžitě odstraněny z této studie a byly jim nabídnuty jiné terapeutické volby, jestliže existovala objektivní progrese onemocnění podle radiogra
-5CZ 296373 B6 fického nebo klinického vyhodnocení. Všechny pacientky, u kterých došlo k progresi onemocnění, byly sledovány pro informace týkající se přežití každé dva měsíce až do ukončení statistické analýzy této studie.
Kritéria odpovědi byla následující:
úplná remise (CR): vymizení všech radiografícky a/nebo vizuálně zřejmých nádorů po dobu minimálně 4 týdnů, částečná odpověď (PR): snížení alespoň o 50 % součtu výsledků kolmých průměrů všech měřitelných lézí po dobu minimálně 4 týdnů, minoritní odpověď (MR): snížení o 25 % až 49 % součtu výsledků kolmých průměrů všech měřitelných lézí, stabilní onemocnění: žádná změna větší než 25 % ve velikosti měřitelných lézí, progresivní onemocnění: objektivní průkaz zvýšení o 25 nebo více % jakékoliv měřitelné léze, doba do progrese onemocnění, doba bez progrese, doba k selhání léčení a přežití.
Třinácti zvoleným pacientkám byla poskytnuta terapie podle shora uvedeného protokolu. U dvou byly potvrzeny částečné odpovědi, u 3 menší odpovědi a žádná pacientka nebyla odstraněna kvůli progresi onemocnění. Nebyla popsána žádná zpráva o vážných toxicitách. Bylo tedy ukázáno, že přidání rhuMAb HER2 k chemoterapii u pacientek s rakovinami prsu s nadexpresí HER2 zlepšuje nejen míru odpovědi a dobu do progrese nádoru, ale také přežití.
Příklad 2
Počáteční fáze II pokusu z příkladu 1 pokračovala tak, aby se potvrdila účinnost stejně jako bezpečnostní profil kombinace rhuMAb HER2 a docetaxelu u pacientek s měřitelnou mestastickou rakovinou prsu.
V tomto pokusu byla rhuMAb HER2 podána první den jako 4 mg/kg nasycovací dávka s následujícím podáváním 2 mg/kg týdně až do progrese onemocnění. Docetaxel v dávce 75 mg/m2 byl podáván každé tři týdny první den každého cyklu po rhuMAb HER2. Jeden cyklus představuje tři týdny léčení s docetaxelem podaným první den a 22. den.
Dvacetijedné pacientce bylo podáno 108+ cyklů docetaxelu a 300+ dávek rhuMAb HER2. Věk těchto pacientek byl v rozmezí od 36 do 72 se středním věkem 54. Všechny vzorky nádorů pacientek byly zaslány do centrální laboratoře pro stanovení exprese HER sestavou DAKO (immunohistochemie). Čtrnáct pacientek vykazovalo 3+ nadexpresi a 7 pacientek vykazovalo 2+ nadexpresi; 16 pacientek bylo dříve léčeno chemoterapií. Pacientkám bylo podáno průměrně 6 cyklů se střední dobou této studie přibližně 200 dnů.
Toxicita byla minimální - jedna febrilní neutropenie a u třech pacientech dermatitidy se stupněm > 2. Nebyla pozorována žádná klinicky významná kardiotoxicita (žádná frakce levé komorové ejekce, LVEF, pokles < 40 %, žádný pokles LVEF > 20 % a žádné příznaky).
Ze 16 pacientek s hodnotitelnou odpovědí (u 3 pacientek bylo na hodnocení příliš brzy a u dvou pacientek nebyla odpověď hodnotitelná) byla pozorována CR u 1, PR u 6 a MR u 3 s celkovou mírou odpovědi 44 %. Šest ze sedmi hlavních odpovědí bylo pozorováno u pacientek s 3+ nadexpresi. Pouze u 1 pacientky došlo k progresi onemocnění jako její nejlepší odpovědi. Střední doba progrese přesáhla 6 měsíců.
-6CZ 296373 B6
Tento režim kombinace poskytl účinnou protinádorovou aktivitu, jak je demonstrováno, jak objektivními odpověďmi nádoru a dobou do progrese, tak minimální toxicitou.
Příklad 3
V tomto příkladu byl týdně podávaný docetaxel kombinován s týdně podávanou rhuMAb HER2 jako první linie léčení u metastatické rakoviny prsu s nadexpresí HER2 (2+ nebo 3+) (MBC). io Byly vybrány pacientky, které neobdržely více než jeden režim předchozí chemoterapie a žádnou předchozí terapii taxanem.
Režim léčení byl následující. Docetaxel v dávce 35 mg/m2 IV 6 z 8 týdnů byl zkombinován ve stejný den s podáním každý týden rhuMAb HER2 v dávce 2 mg/kg IV po počáteční nasycovací 15 dávce 4 mg/kg. Byla shrnuta předběžná toxicita a data odpovědi u 14 zvolených pacientek a s 26 cykly terapie. Všechny nádory byly hodnoceny centrálně a stanovena nadexprese HER2 (10 pacientek HER2 3+ a 4 pacientky HER2 2+). Střední věk pacientek byl 53 let s rozmezím 36 až 73. Střední počet míst onemocnění byl 2 s rozsahem 1 až 4. Klinické výsledky byly následující.
Jedna pacientka vykazovala pocity nevolnosti stupně 3, neutropenii stupně 4 a neutropenní horečku v cyklu jedna. Žádná jiná toxicita stupně 3 nebo 4 nebyla pozorována u žádné jiné pacientky. Nejčastěji popsané nehematologické toxicity byly únava (3 pacientky - G2, 8 pacientek - Gl), porucha trávení (2 pacientky - G2, 4 pacientky - Gl), diarea (1 pacientka - Gl, 5 pacientek 25 Gl) a nevolnost (1 pacientka - G3, 2 pacientky - G2, 3 pacientky - Gl). Byla prováděna hodnocení MUGA u základní linie a po každých 8 týdnech. Srdeční disjunkce byla měřena snížením frakce ejekce (EF). U žádné z pacientek nebylo zjištěno žádné symptomatické snížení EF. Pouze jedna pacientka vykazovala asymptomatické snížení EF z 68 % základní linie na 52 % po 2 cyklech terapie a EF se vrátila na základní linii (65 %) bez lékařského zásahu.
U 13 vyhodnotitelných pacientek byla zjištěna jedna CR a 6 PR při celkové míře odpovědi 54 %.
I když je předběžná, tato míra odpovědi je významně vyšší než míra popsaná jak pro rhuMAb HER2, tak pro docetaxel samotný, jak je shora uvedeno. Na základě těchto předběžných dat je kombinace týdně podávaného docetaxelu a rhuMAb HER2 dobře snášena a vede k významné 35 protinádorové aktivitě.
Předložený vynález může být včleněn do jiných specifických forem, aniž by se tím odchýlil od ducha nebo podstatných vlastností. Popsaná provedení jsou ve všech směrech považována pouze jako ilustrativní a nikoliv jako omezující. Rozsah vynálezu je tedy proto dán připojenými nároky 40 spíše než předcházejícím popisem. Všechny změny, které jsou ve svém významu a rozsahu ekvivalentem nároků, jsou zahrnuty v jejich rozsahu.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutická kombinace, vy zn ač u j í cí se t í m , že obsahuje docetaxel a rhuMAb HER2.
  2. 2. Farmaceutická kombinace podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje docetaxel v dávce přibližné 20 až 100 mg/m2 a rhuMAb HER2 v dávce přibližně 2 až 10 mg/kg.
  3. 3. Farmaceutická kombinace podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje docetaxel v dávce přibližně 75 mg/m2.
  4. 4. Farmaceutická kombinace podle nároku2, vyznačující se tím, že obsahuje rhuMAb HER2 v dávce přibližně 4 mg/kg.
  5. 5. Kombinace obsahující docetaxel a rhuMAb HER2 pro použití jako farmaceutický prostředek.
  6. 6. Kombinace obsahující docetaxel, rhuMAb HER2 a faktor stimulující kolonii granulocytů G-CSF pro použití jako farmaceutický prostředek.
  7. 7. Použití docetaxelu a rhuMAb HER2 pro výrobu farmaceutické kombinace podle nároků 1 až 4 pro léčení rakoviny.
CZ20013614A 1999-04-09 2000-04-07 Farmaceutický prípravek CZ296373B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12856499P 1999-04-09 1999-04-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20013614A3 CZ20013614A3 (cs) 2002-07-17
CZ296373B6 true CZ296373B6 (cs) 2006-03-15

Family

ID=22435924

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013614A CZ296373B6 (cs) 1999-04-09 2000-04-07 Farmaceutický prípravek

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6333348B1 (cs)
EP (1) EP1169059B1 (cs)
JP (2) JP2003512298A (cs)
KR (1) KR100695383B1 (cs)
CN (1) CN1191859C (cs)
AT (1) ATE307608T1 (cs)
AU (1) AU777661B2 (cs)
BR (1) BR0009647A (cs)
CA (1) CA2368369C (cs)
CZ (1) CZ296373B6 (cs)
DE (1) DE60023476T2 (cs)
DK (1) DK1169059T3 (cs)
EA (1) EA006097B1 (cs)
ES (1) ES2248070T3 (cs)
HK (2) HK1043313A1 (cs)
HU (1) HU226672B1 (cs)
MX (1) MXPA01010138A (cs)
NO (1) NO332619B1 (cs)
NZ (1) NZ515337A (cs)
TR (1) TR200102845T2 (cs)
WO (1) WO2000061185A1 (cs)
ZA (1) ZA200107771B (cs)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA9811162B (en) 1997-12-12 2000-06-07 Genentech Inc Treatment with anti-ERBB2 antibodies.
US6406693B1 (en) * 1998-07-13 2002-06-18 Board Of Regents, The University Of Texas System Cancer treatment methods using antibodies to aminophospholipids
US6818213B1 (en) * 1998-07-13 2004-11-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Cancer treatment compositions comprising therapeutic conjugates that bind to aminophospholipids
JP2002520297A (ja) * 1998-07-13 2002-07-09 ボード オブ リージェンツ， ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム アミノリン脂質に結合する治療結合体を用いる癌処置方法
IL140701A0 (en) * 1998-07-13 2002-02-10 Univ Texas Cancer treatment methods using antibodies to aminophospholipids
US6333348B1 (en) * 1999-04-09 2001-12-25 Aventis Pharma S.A. Use of docetaxel for treating cancers
US7041292B1 (en) 1999-06-25 2006-05-09 Genentech, Inc. Treating prostate cancer with anti-ErbB2 antibodies
US20040013667A1 (en) * 1999-06-25 2004-01-22 Genentech, Inc. Treatment with anti-ErbB2 antibodies
US6949245B1 (en) 1999-06-25 2005-09-27 Genentech, Inc. Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies
CN100381172C (zh) * 1999-06-25 2008-04-16 吉尼泰克公司 使用抗-ErbB2抗体治疗前列腺癌
GB9917012D0 (en) * 1999-07-20 1999-09-22 Pharmacia & Upjohn Spa Combined preparations comprising antitumor agents
US6627196B1 (en) * 1999-08-27 2003-09-30 Genentech, Inc. Dosages for treatment with anti-ErbB2 antibodies
ATE441433T1 (de) * 2000-05-19 2009-09-15 Genentech Inc Gennachweisverfahren zur verbesserung der wahrscheinlichkeit einer wirkungsvollen antwort auf eine krebstherapie mit einem erbb- antagonisten
WO2002041914A1 (en) * 2000-11-21 2002-05-30 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by administering an anti-her2 antibody and a cgmp-specific phosphodiesterase inhibitor
EP1353693B1 (en) * 2001-01-16 2005-03-16 Glaxo Group Limited Pharmaceutical combination containing a 4-quinazolineamine and paclitaxel, carboplatin or vinorelbine for the treatment of cancer
CZ307637B6 (cs) 2001-02-19 2019-01-23 Novartis Ag 40-O-(2-Hydroxyethyl)rapamycin jako jediná účinná látka při léčení
US7664543B2 (en) * 2001-04-26 2010-02-16 Analogic Corporation CT scanner for and method of imaging a preselected portion of the lower abdomen region of a patient
AU2002351353A1 (en) * 2001-12-19 2003-09-02 Genentech, Inc. Stabilizing polypeptides which have been exposed to urea
GB0200657D0 (en) * 2002-01-12 2002-02-27 Antisoma Plc Cancer treatment
US7622118B2 (en) * 2002-07-15 2009-11-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Cancer treatment methods using selected antibodies to aminophospholipids
US7247303B2 (en) * 2002-07-15 2007-07-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Selected antibody CDRs for binding to aminophospholipids
ES2358730T3 (es) * 2002-07-15 2011-05-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Anticuerpos seleccionados y péptidos de duramicina que se enlazan a fosfolípidos aniónicos y aminofosfolípidos y sus usos en el tratamiento de infecciones virales y del cáncer.
US7625563B2 (en) * 2002-07-15 2009-12-01 Board Of Regents, The University Of Texas System Cancer treatment methods using selected immunoconjugates for binding to aminophospholipids
US7714109B2 (en) * 2002-07-15 2010-05-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Combinations and kits for cancer treatment using selected antibodies to aminophospholipids
US7678386B2 (en) * 2002-07-15 2010-03-16 Board Of Regents The University Of Texas Liposomes coated with selected antibodies that bind to aminophospholipids
US7615223B2 (en) * 2002-07-15 2009-11-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Selected immunoconjugates for binding to aminophospholipids
US7572448B2 (en) * 2002-07-15 2009-08-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Combined cancer treatment methods using selected antibodies to aminophospholipids
WO2004048525A2 (en) * 2002-11-21 2004-06-10 Genentech, Inc. Therapy of non-malignant diseases or disorders with anti-erbb2 antibodies
US7989490B2 (en) * 2004-06-02 2011-08-02 Cordis Corporation Injectable formulations of taxanes for cad treatment
ZA200706017B (en) 2005-01-21 2008-12-31 Genentech Inc Fixed dosing of her antibodies
JP2008530123A (ja) * 2005-02-09 2008-08-07 ジェネンテック・インコーポレーテッド マトリックスメタロプロテアーゼアンタゴニストを用いたｈｅｒ２のシェディングの阻害
EP1850874B1 (en) 2005-02-23 2013-10-16 Genentech, Inc. Extending time to disease progression or survival in ovarian cancer patients using pertuzumab
JP2006316040A (ja) 2005-05-13 2006-11-24 Genentech Inc Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）補助療法
WO2007038792A2 (en) * 2005-09-28 2007-04-05 H. Lee Moffitt Cancer Center Individualized cancer treatments
EP1913958B1 (en) * 2006-08-03 2009-12-23 Sanofi-Aventis Antitumor compositions containing acetylcyclopropyl docetaxel and trastuzumab
FR2904782B1 (fr) * 2006-08-11 2008-10-31 Delta Proteomics Soc Par Actio Co-colloides supramoleculaires obtenus a l'aide de systemes macrocycliques polyanioniques
MX2009008981A (es) * 2007-03-02 2009-09-02 Genentech Inc Prediccion de respuesta a un inhibidor her.
ES2417148T3 (es) 2007-06-08 2013-08-06 Genentech, Inc. Marcadores de expresión génica de la resistencia tumoral al tratamiento con inhibidor de HER2
US9551033B2 (en) 2007-06-08 2017-01-24 Genentech, Inc. Gene expression markers of tumor resistance to HER2 inhibitor treatment
EP2133433A1 (en) * 2008-06-09 2009-12-16 Centre Georges François Leclerc A method for predicting responsiveness to a treatment with an anti-HER2 antibody
BRPI0812682A2 (pt) 2008-06-16 2010-06-22 Genentech Inc tratamento de cáncer de mama metastático
EP2358199A2 (en) * 2008-11-02 2011-08-24 Optimata Ltd. Improving cancer therapy by docetaxel and granulocyte colony-stimulating factor (g-csf)
MD24Z (ro) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului neinvaziv al glandei mamare
MD36Z (ro) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului ductal in situ neinvaziv al glandei mamare
MD23Z (ro) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului lobular in situ neinvaziv al glandei mamare
MD35Z (ro) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Metodă de apreciere a riscului dezvoltării carcinomului neinvaziv in situ al glandei mamare
TWI461211B (zh) 2009-03-20 2014-11-21 Genentech Inc 抗－ｈｅｒ抗體
EP2435071A1 (en) 2009-05-29 2012-04-04 F. Hoffmann-La Roche AG Modulators for her2 signaling in her2 expressing patients with gastric cancer
EP2536748B1 (en) 2010-02-18 2014-08-20 Genentech, Inc. Neuregulin antagonists and use thereof in treating cancer
RS58784B1 (sr) 2010-05-06 2019-06-28 Milosavljevic Goran Farmaceutske kompozicije niske toksičnosti koje sadrže diterpenska jedinjenja sa antineoplastičnim dejstvom
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
EP2643353A1 (en) 2010-11-24 2013-10-02 Novartis AG Multispecific molecules
WO2012085111A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Polypeptide-polynucleotide-complex and its use in targeted effector moiety delivery
JP2014526891A (ja) 2011-08-17 2014-10-09 ジェネンテック， インコーポレイテッド ニューレグリン抗体とその使用
WO2013033642A1 (en) * 2011-09-01 2013-03-07 Vascular Biogenics Ltd. Formulations and dosage forms of oxidized phospholipids
CN102321175B (zh) * 2011-09-21 2013-08-07 天津胜发生物技术有限公司 针对乳腺癌Her2/new的纳米抗体或多肽
US9327023B2 (en) 2011-10-25 2016-05-03 The Regents Of The University Of Michigan HER2 targeting agent treatment in non-HER2-amplified cancers having HER2 expressing cancer stem cells
RU2019103083A (ru) 2011-11-30 2019-03-22 Дженентек, Инк. МУТАЦИИ ErbB3 ПРИ РАКЕ
WO2013083810A1 (en) 2011-12-09 2013-06-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Identification of non-responders to her2 inhibitors
US20130259867A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Genentech, Inc. Diagnosis and treatments relating to her3 inhibitors
US9308235B2 (en) * 2012-05-09 2016-04-12 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Treatment of primary and metastatic carcinoma
CA2889298C (en) 2012-11-30 2024-01-02 Anton Belousov Identification of patients in need of pd-l1 inhibitor cotherapy
CN103102414B (zh) * 2013-02-04 2014-08-27 无锡傲锐东源生物科技有限公司 抗her2蛋白单克隆抗体及其用途
WO2017194554A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Combinations therapies for the treatment of cancer
CN109966499A (zh) * 2019-04-25 2019-07-05 苏州大学 协同增效的抗乳腺癌转移药物组合物及其用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6214388B1 (en) 1994-11-09 2001-04-10 The Regents Of The University Of California Immunoliposomes that optimize internalization into target cells
ZA9811162B (en) 1997-12-12 2000-06-07 Genentech Inc Treatment with anti-ERBB2 antibodies.
US6333348B1 (en) * 1999-04-09 2001-12-25 Aventis Pharma S.A. Use of docetaxel for treating cancers

Also Published As

Publication number Publication date
US6333348B1 (en) 2001-12-25
NO332619B1 (no) 2012-11-19
WO2000061185A1 (en) 2000-10-19
DE60023476D1 (de) 2005-12-01
CZ20013614A3 (cs) 2002-07-17
NO20014842D0 (no) 2001-10-04
KR20020007358A (ko) 2002-01-26
DE60023476T2 (de) 2006-07-06
ATE307608T1 (de) 2005-11-15
HK1046093B (zh) 2005-10-28
AU777661B2 (en) 2004-10-28
HUP0201459A2 (en) 2002-09-28
KR100695383B1 (ko) 2007-03-15
DK1169059T3 (da) 2006-02-27
ZA200107771B (en) 2002-09-20
JP2003512298A (ja) 2003-04-02
EA200101064A1 (ru) 2002-04-25
HUP0201459A3 (en) 2003-04-28
CA2368369C (en) 2014-03-25
HK1043313A1 (zh) 2002-09-13
NZ515337A (en) 2003-10-31
ES2248070T3 (es) 2006-03-16
CN1191859C (zh) 2005-03-09
CA2368369A1 (en) 2000-10-19
MXPA01010138A (es) 2003-07-14
AU4332700A (en) 2000-11-14
CN1350464A (zh) 2002-05-22
EP1169059B1 (en) 2005-10-26
HU226672B1 (en) 2009-06-29
EP1169059A1 (en) 2002-01-09
NO20014842L (no) 2001-10-04
TR200102845T2 (tr) 2002-01-21
HK1046093A1 (en) 2002-12-27
JP2012136535A (ja) 2012-07-19
EA006097B1 (ru) 2005-08-25
BR0009647A (pt) 2002-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6333348B1 (en) Use of docetaxel for treating cancers
EP2127652B1 (en) Method for treating cancer using anticancer agent in combination
KR101434009B1 (ko) 4-아닐리노-3-사이아노퀴놀린과 카페시타빈의 항신생물성 조합물
CA2715348A1 (en) Use of picoplatin and bevacizumab to treat colorectal cancer
KR20160023816A (ko) 암 치료 병용요법으로서 에리불린 및 렌바티닙의 용도
Iwase et al. A phase II multi-center study of triple therapy with paclitaxel, S-1 and cisplatin in patients with advanced gastric cancer
JP2009536956A (ja) 抗癌治療法
CN111918656B (zh) 用于联合治疗的抗癌药物组合物
JP2023525048A (ja) 膵臓がんおよび他の固形腫瘍を処置するための方法
ZA200508696B (en) Use of irinotecan for treatment of resistant breast cancer
NO20111286L (no) Docetaksel i kombinasjon med rhuMAb HER2 for behandling av kreft
JP5503528B2 (ja) 癌の処置に寄与する方法および組成物
Egerton Ixabepilone Treatment Schedules in Advanced Breast Cancer
Egerton Ixabepilone Treatment Schedules in Advanced Breast Cancer
WO2004073719A1 (en) A combined therapy comprising an indolopyrrolocarbazole derivative and another antitumor agent

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20180407