HU226672B1 - Docetaxel in combination with rhumab her2 for the treatment of cancers - Google Patents
Docetaxel in combination with rhumab her2 for the treatment of cancers Download PDFInfo
- Publication number
- HU226672B1 HU226672B1 HU0201459A HUP0201459A HU226672B1 HU 226672 B1 HU226672 B1 HU 226672B1 HU 0201459 A HU0201459 A HU 0201459A HU P0201459 A HUP0201459 A HU P0201459A HU 226672 B1 HU226672 B1 HU 226672B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- docetaxel
- rhumab her2
- her2
- dose
- administered
- Prior art date
Links
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 title claims description 70
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 title claims description 69
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 27
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 title 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims description 75
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims description 74
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 claims description 8
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims description 7
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 claims description 2
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 claims description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 claims description 2
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 25
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 9
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 231100000004 severe toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 2
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUDPTGPSBJVHCN-DZQJYWQESA-N 4-methylumbelliferyl beta-D-galactoside Chemical compound C1=CC=2C(C)=CC(=O)OC=2C=C1O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O YUDPTGPSBJVHCN-DZQJYWQESA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016807 Fluid retention Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101500025419 Homo sapiens Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000011226 adjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011446 adjuvant hormonal therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229940046044 combinations of antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 150000004625 docetaxel anhydrous derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116978 human epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 231100000324 minimal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-BSEPLHNVSA-N molport-006-823-826 Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-BSEPLHNVSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N nepidermin Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011519 second-line treatment Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Drying Of Gases (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
A találmány a rák kezelésében alkalmazható antineoplasztikus szerek új terápiás és szinergetikus kombinációjára vonatkozik.
A találmány tárgya közelebbről docetaxel és rekombináns humanizált anti-HER2 antitest, vagyis rhuMAb HER2 hatóanyagok kombinációjának alkalmazása rák kezelésére.
A docetaxel a TAXOTERE nevű készítmény hatóanyagát vagy magát a TAXOTERE készítményt jelenti.
Az rhuMAb HER2 vagy más néven a trastuzumab a HERCEPTIN nevű készítmény hatóanyagát vagy magát a HERCEPTIN készítményt jelenti.
A HER2 2-es humán epidermális növekedési faktort jelent, amely egy 185 kD transzmembrán glikoprotein receptor (p185HER2).
A hatóanyag vagy hatóanyagok kifejezések a fent említett hatóanyagokat vagy ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket jelentik.
Kimutatták, hogy a docetaxel (TAXOTERE) és származékai (így TAXOL, paclitaxel) felhasználhatók rosszindulatú neoplazmák, így szilárd tumorok és más rosszindulatú szövődmények kezelésére. Az EP 0.253.738 és WO 92/09589 számú irat docetaxel előállítását ismerteti. A docetaxel dózisa a betegtől függően általában 60-400 mg/m2 közötti. A docetaxel hatóanyagot általában intravénásán adagolják 60-100 mg/m2 dózisban 1 óra alatt és 3 hetente egyszer [Franco Cavelli és munkatársai: Textbook of Medical Oncology, Martin Dunitz Ltd., 4623 (1997)].
Számos klinikai kísérlet igazolja a docetaxel hatékonyságát különböző típusú rákos betegségek, elsősorban mellrák kezelésében. A docetaxel hatékonysága kimutatható mind az elsővonalú, mind a másodvonalú terápiában. A feltételezések szerint a docetaxel hatásmechanizmusa a mikrotubulusok működésének fokozásán és a tubulin depolimerizálásának celluláris szintű gátlásán alapszik.
Az rhuMAb HER2 nevű humanizált rekombináns monoklonális antitestről (Trastuzumab, HERCEPTIN, Genentech) szintén kimutatták, hogy hatékony a HER2 expresszálásával járó rákos betegségek kezelésében. A neu vagy c-erbB-2 nevű gén 2-es humán epidermális növekedési faktor receptort kódol, ami a HER2 néven ismert. A HER2 egy transzmembrán receptor tirozin-kináz, amely részleges homológját mutat az epidermális növekedési faktor receptorral, ahol mindkét receptor az 1-es típusú tirozin-kináz receptorok családjába tartozik. A humán mellrákbetegség mintegy 30%-ánál kimutatható a HER2 túlzott expresszálása. Az ilyen túlzott expresszálás megnehezíti a kórjóslatot. Az rhuMAb HER2 gátolja a HER2 túlzott expresszálását mutató mellráksejtek növekedését, és ezért önmagában is bizonyos klinikai hatékonysággal rendelkezik.
Kimutatták továbbá, hogy az rhuMAb HER2 fokozza a kemoterápiás szerek tumor elleni hatékonyságát HER2/neu túlzott expresszálását mutató humán mellrákxenográfok ellen [Baselga és munkatársai: Cancer Research., 58, 2825-2831 (1998)], de ez az eredmény kizárólag preklinikai állati modelleken alapszik.
A taxoter és az rhuMAb HER2 önmagában történő alkalmazása egyaránt káros mellékhatásokkal járhat. A taxoidszármazékokkal, így docetaxel hatóanyaggal végzett kezelés súlyos toxicitással járhat, amire példaként említhető a mieloszuppresszió, neutropénia, hiperérzékenység, perifériás neuropátia és folyadékvisszatartás [Fumoleau és munkatársai: Bull. Cancer., 8 (82), 629-636 (1995)]. Neutropénia, kopaszság és nyálkahártya-gyulladás ritkán alakul ki rhuMAb HER2 alkalmazása esetén, de a hatóanyag szívrendellenességet okozhat. Ilyen toxicitás esetén a hatóanyagok dózisát korlátozni kell, ami csökkenti a kezelés hatékonyságát.
A WO 97/38731 szerint a liposzómákat célozzák meg egy rhuMAb HER2 eredetű Fab’ antitestfragmenssel. A fragmens előállításához az antitestet a diszulfidkötések alatt hasítják a csukló régióban, a kapott diniért redukálva bontják a diszulfidkötést, és így egy monomert kapnak. Az irat megállapítja, hogy a Fab’ monomer oldatban nem fejt ki tumor elleni hatást.
Gianni és munkatársai: Recent Results in Cancer Research 152, 314-322 (1998) egy áttekintést ad a korábbi tanulmányok eredményeiről, amelyek főként empirikus vizsgálatokon alapulnak. Tárgyalják a paclitaxel és a docetaxel viszonylagos előnyeit és korlátáit, de azzal az ellentmondással, hogy áttételes betegen végzett II. fázisú vizsgálatok indirekt összehasonlítása eltérő eredményeket adott.
Vogel és munkatársai: The Oncologlst 4, 17-33 (1999) az áttételes mellrák monoterápiás kezelésére alkalmas új szereket tekinti át, külön kihangsúlyozva a docetaxelt, paclitaxelt és venorelbint. Az áttekintés azzal az általános következtetéssel zárul, hogy az új szerek hasznos terápiás lehetőségeket teremtenek, melyek alapján egymással és más szerekkel kombinálhatok az áttételes betegség hatékonyabb kezelése érdekében.
Szükség van ezért a rák kezelésére olyan gyógyszerkészítmények és eljárások kidolgozására, amelyek fokozzák a docetaxel és az rhuMAb HER2 hatóanyagok hatékonyságát az adagolt dózis növelése és a káros mellékhatások fokozása nélkül.
A találmány tárgya egy terápiás gyógyszer-kombináció, amely docetaxel és rhuMAb HER2 hatóanyagokat tartalmaz.
A találmány tárgya továbbá egy termék, amely docetaxel és rhuMAb HER2 hatóanyagokat tartalmaz egy betegnek egyidejű, elkülönített vagy időben eltolt adagolást biztosító kombinációs készítmény formájában rák kezelésére. A termék további komponensként G-CSF (granulocita kolónia stimuláló faktor) hatóanyagot tartalmazhat.
A jelen találmány szerinti kombináció felhasználható rák kezelésére, melynek során a betegnek docetaxel és rhuMAb HER2 hatóanyagot adagolunk szinergetikus hatást biztosító mennyiségekben. A találmány értelmében előnyösen olyan készítményeket alkalmazunk, ahol a docetaxel és rhuMAb HER2 hatóanyagok aránya terápiás szinergetikus hatást biztosít. Az ilyen kombináció javított hatékonysága a kapott terápiás szi2
HU 226 672 Β1 nergizmus mérésével igazolható. A terápiás szinergizmus mérhető annak kimutatásával, hogy a kombináció terápiásán hatékonyabb, mint az egyes komponensek optimális dózisával elérhető hatás [Τ. H. Corbett és munkatársai: Cancer Treatments Reports, 66, 1187 (1982)]. Egy kombináció hatékonyságának igazolásához szükséges lehet az egyes alkalmazott hatóanyagok maximálisan elviselhető dózisának összehasonlítására.
Azt találtuk továbbá, hogy a docetaxel és az rhuMAb HER2 kombinációja szignifikánsan csökkenti a tumor térfogatának növekedését, és ez a hatás meghaladja a tumorral fertőzött állatok egyes hatóanyagokkal önmagában történő kezelésével elérhető hatást.
A találmány tárgya továbbá új gyógyszerészeti készlet, amely docetaxel és rhuMAb HER2 kombinációját tartalmazza a rák kezelésére.
A találmány értelmében a docetaxel és az rhuMAb HER2 hatóanyagokat új előírással alkalmazzuk a rák kezelésére, melynek során az rhuMAb HER2 hatóanyagot hetente, és a docetaxel hatóanyagot hetente vagy háromhetente adagoljuk.
Klinikai kísérletekkel igazolható, hogy a docetaxel és az rhuMAb2 HER2 kombinációja megadott dózisokban előre nem látható és erős szinergetikus hatást mutat, és így előnyösen alkalmazható neoplasztikus betegségek, elsősorban mellrák, és ezen belül HER2/protoonkogén túlzott expresszálását mutató rosszindulatú mellrák kezelésében. A találmány értelmében a docetaxel dózisa általában mintegy 20-100 mg/m2, és az rhuMAb HER2 dózisa általában 2-10 mg/kg. A találmány előnyös megvalósítási módja szerint a docetaxel hatóanyagot mintegy 75 mg/m2 dózisban adagoljuk háromhetente egyszer, és az rhuMAb HER2 hatóanyagot kezdetben 4 mg/kg dózisban, majd hetente egyszer 2 mg/kg dózisban adagoljuk. A találmány egy másik megvalósítási módja szerint a docetaxel hatóanyagot 35 mg/m2 dózisban adagoljuk hetente egyszer, és az rhuMAb HER2 hatóanyagot kezdetben mintegy 4 mg/kg, majd hetente egyszer 2 mg/kg dózisban adagoljuk. A kombináció mindkét speciális esetben terápiás szinergizmust mutat.
A terápiás szinerglzmus igazolható annak kimutatásával, hogy a kombináció terápiásán hatékonyabb, mint az egyes hatóanyagok optimális dózisa önmagában [Τ. H. Corbett és munkatársai: Cancer Treatments Reports, 66, 1187 (1982)]. Ehhez először az egyedi hatóanyagokkal kapható válasz mértékét kell megállapítani.
Az rhuMAb HER2 hatóanyag önmagában történő adagolására két nemrég publikált klinikai vizsgálatban meghatározták a teljes javulási és parciális javulási adatokat, melyekből számolható az objektív válasz mértéke. Az első vizsgálat szerint az általános objektív válasz mértéke 11,6% (J. Baselga és munkatársai: Oncology, 1997. március, 2. kiegészítő kötet, 43-48.). A második vizsgálat két multinacionális nagy kiterjedésű klinikai kísérletről számol be, melynek során az antitestet a betegeknek kezdetben 4 mg/kg dózisban, majd hetente egyszer 2 mg/kg dózisban adagolták, ami azonos a jelen példákban alkalmazott adagolási móddal. Ebben a nagy kiterjedésű vizsgálatban 8 teljes javulás (4%) és 26 parciális javulás (11%) volt kimutatható, vagyis az általános objektív válasz mértéke 15% [M. A. Cobleigh, C. L. Vogel és munkatársai: J. Clin. Oncology, 17, 2639-2648 (1999)].
Az önmagában alkalmazott docetaxel esetén az általános válasz mértéke saját vizsgálataink szerint 40-43% (a másodvonalú terápiában 100 mg/m2 dózisban alkalmazva), 48% (elsővonalú terápiában 75 mg/m2 dózisban alkalmazva), illetve 61% (elsővonalú terápiában 100 mg/m2 dózisban alkalmazva).
Az alább megadott 1. és 2. példa összehasonlításából látható, hogy kisebb, és ezért kevésbé toxikus docetaxeldózis adagolható rhuMAb HER2 hatóanyaggal kialakított kombinációban, ami előre nem látható módon jobb általános válaszmértéket eredményez, mint az önmagában alkalmazott hatóanyagoknál. Közelebbről, ebben a másodvonalú vizsgálatban rhuMAb HER2 hatóanyagot adagoltunk kezdetben 4 mg/kg dózisban, majd hetente egyszer 2 mg/kg dózisban, és docetaxel hatóanyagot adagoltunk 75 mg/m2 dózisban minden 21. napon. A kapott általános válasz mértéke az elsődleges vizsgálatokban 44%, ami meghaladja a másodvonalú docetaxel kezeléssel korábban kapott mértéket (40-43%), mivel a kombinációban alkalmazott 25 mg/m2 docetaxeldózis kisebb, mint a monoterápiában alkalmazott 100 mg/m2. Emellett, a 44% általános válaszmérték jelentősen meghaladja az önmagában alkalmazott rhuMAb HER2 esetében kapott 15% mértéket. Az eredmény tehát igazolja a terápiás szinergizmust.
Ugyanígy, a 3. példában kis dózisban alkalmazott docetaxel rhuMAb HER2 hatóanyaggal kombinálva előre nem látható jobb általános válaszmértéket eredményez az egyes komponensek önmagában történő alkalmazásával elért mértékhez viszonyítva. Közelebbről, a docetaxel hatóanyagot hetente egyszer 35 mg/m2 dózisban, és az rhuMAb HER2 hatóanyagot kezdetben 4 mg/kg dózisban, majd hetente egyszer 2 mg/kg dózisban adagoltuk HER2 túlzott expresszióját mutató elsővonalú áttételes mellrák kezelésében. Az általános válasz mértéke 54%. Ez a mérték meghaladja az elsővonalú terápiában önmagában 75 mg/m2 dózisban alkalmazott docetaxel esetén kapott 48% mértéket, és azonos mennyiségű adagolással önmagában alkalmazott rhuMAb HER2 esetén kapott 15% mértéket. Más szavakkal, a kisebb dózisú docetaxel és azonos mennyiségű rhuMAb HER2 kombinációkban alkalmazva nagyobb hatékonyságot (az általános válasz mértéke 54%) eredményez, mint az egyes hatóanyagok önmagában történő alkalmazása. Ez azt jelenti, hogy a docetaxel/rhuMAb HER2 kombináció terápiásán szinergetikus.
A docetaxel kombinációban történő alkalmazása nem korlátozódik a külön történő adagolásra, hanem kiterjed olyan készítményekre, amelyek fizikai keverék formájában tartalmazzák a docetaxel és rhuMAb HER2 hatóanyagokat. A szinergetikus terápiás hatás mindkét esetben fennáll.
HU 226 672 Β1
Azt találtuk továbbá, hogy a docetaxel találmány szerinti új alkalmazása kiküszöböli vagy késlelteti a pleiotrópiás rezisztencia, többszörös hatóanyag-rezisztencia vagy más mechanizmusú rezisztencia kialakulását. Az 1. és 2. példából látható, hogy azok a klinikai betegek, akik sikeresen kezelhetők a találmány szerinti kombinációval egy másodvonalú terápiában, már nem reagáltak a kemoterápia más formáira, ami arra utal, hogy az új kombináció hatékony a rák többszörös hatóanyag-rezisztens vagy más módon rezisztens formái ellen.
A docetaxel adagolható hetente egyszer vagy háromhetente egyszer. Adagolható 1 órás periódus vagy ennél rövidebb periódus, így 30 perces periódus, vagy 30 perc és 1 óra közötti tetszőleges periódus alatt. A docetaxel dózisa függ a kezelt rák típusától, a hatóanyag adagolásának gyakoriságától és az adagolás módjától. Az előnyös dózis általában 100 mg/m2 vagy 75 mg/m2 háromhetente egyszer. Adott esetben elegendő 100 mg/m2 alatti dózis, így 20-100 mg/m2 közötti dózis. így például, előnyösen alkalmazható a 20-50 mg/m2 közötti, előnyösen 40 mg2 dózis hetente egyszer.
Az rhuMAb HER2 monoklonális antitestet előnyösen hetente egyszer adagoljuk. Az rhuMAb HER2 előnyösen adagolható mintegy 30-120 perc közötti, előnyösen 90 perc periódus alatt. Az rhuMAb HER2 dózisa általában 2-20 mg/kg közötti. Előnyösen úgy járunk el, hogy a monoklonális antitestet kezdetben 4 mg/kg dózisban, majd hetente egyszer mintegy 2 mg/kg dózisban adagoljuk.
Mind a docetaxel, mint az rhuMAb HER2 adagolható parenterálisan, de előnyösen intravénás (iv.) adagolást végzünk. A hatóanyagok adagolhatok továbbá intraperitoneálisan lokalizált regionális terápia esetében. A két hatóanyag adagolható egyidejű, elkülönített vagy időben eltolt adagolással a kombináció maximális hatékonyságának biztosítása érdekében. Lehetséges az is, hogy a két adagolás a gyors teljes adagolás és a folyamatos infúzió között változik.
Intravénás adagoláshoz a hatóanyagokat általában farmakológiailag alkalmazható, steril oldat vagy szuszpenzió formájában használjuk, amit adott esetben az alkalmazáskor vagy közvetlenül az alkalmazás előtt állítunk elő. Nemvizes oldatok vagy szuszpenziók előállításához alkalmazhatók természetes vegetábilis olajok, így olívaolaj vagy szezámmagolaj, vazelinolaj vagy injektálható szerves észter, így etil-oleát. A steril vizes oldat a hatóanyag vízben felvett oldata. A vizes oldatok akkor alkalmazhatók intravénás adagoláshoz, ha a pH-értéket megfelelően beállítjuk, és az oldatot izotonizáljuk, például megfelelő mennyiségű nátrium-klorid vagy glükóz adagolásával. A sterilizálás megvalósítható melegítéssel vagy bármely más módszerrel, amely károsan nem befolyásolja az összetételt. A hatóanyagok alkalmazhatók továbbá liposzóma formájában vagy ciklodextrinnel, polietilénglikollal vagy poliszorbáttal keverve. Orális és intraperitoneális adagoláshoz előnyösen alkalmazhatók a vizes szuszpenziók vagy oldatok.
A docetaxel hatóanyagot tartalmazó találmány szerinti készítményben a hatóanyagot egy vagy több gyógyszerészeti hordozóanyagban vesszük fel. A docetaxel előnyösen alkalmazható gyógyszerkészítménye a 20 mg-os vagy 80 mg-os fiolában felvett 0,59 ml vagy 2,36 ml mennyiségű, 40 mg/ml koncentrációjú, poliszorbáttal készített docetaxeloldat. A fiola tartalmát megfelelő oldószerfiola tartalmával hígítjuk, ahol az oldószerfiola 1,83 ml vagy 7,33 ml mennyiségben 13% koncentrációjú vizes etanololdatot tartalmaz. A kapott oldatban a docetaxel koncentrációja 10 mg/ml.
Az rhuMAb HER2 antitest liofilizált készítmény formájában alkalmazható, melynek nominális tartalma egy fiolában 400 mg parenterális adagoláshoz. A készítmény előállítható önmagában vagy hisztidin, trehalóz és poliszorbát 20 adalék anyag alkalmazásával. A fiola tartalmát 20 ml injekciós célra alkalmas bakteriosztatikus vízben (USP, 1,1% benzil-alkoholt tartalmaz) vesszük fel. Az így kapott oldat 22 mg/ml rhuMAb HER2 hatóanyagot tartalmaz, és kívánt esetben 250 ml 0,9% nátrium-klorid-oldattal (USP) hígítható. Ez a készítmény több részletben adagolható, de az előállítás után 28 napon belül felhasználandó.
A találmány szerinti kombinációban a docetaxel mennyisége előnyösen 10-90 tömeg%. A pontos menynyiség az alkalmazott segédanyagtól, a kívánt hatékonyságtól és a kezelt rákos betegség típusától függ, és a kezelőorvos könnyen megállapíthatja.
A találmány értelmében a docetaxel előnyösen alkalmazható különböző rákos betegségek, elsősorban mellrák, petefészekrák, tüdőrák, nyak- és fejrák, prosztatarák, gyomorrák és Kaposi-szarkóma esetén, ezen belül elsősorban mellrák esetén.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
1. példa
A docetaxel és rhuMAb HER2 hatóanyagok kombinációjának biztonságát és hatékonyságát az alábbi módszerrel ellenőriztük:
A vizsgálathoz olyan betegeket választottunk, akik 2+ vagy 3+ HER2 túlzott expressziót mutató áttételes mellrákbetegségben szenvedtek, és nem reagáltak az áttételes mellrák korábbi nemtaxános kezelésére, vagy kisegítő kemoterápiás vagy hormonális kezelést kaptak. A kiválasztott betegek ezenkívül kétdimenziós mérhető rákos betegségben szenvedtek.
A kombinációs terápiát intravénásán adagoltuk, melynek során először rhuMAb HER2 hatóanyagot adtunk, majd ugyanezen napon docetaxel hatóanyagot adtunk. Az akut rhuMAb HER2 toxicitást a docetaxel adagolása előtt mértük.
A nulladik napon 4 mg/kg dózis rhuMAb HER2 hatóanyagot adagoltunk intravénásán, majd hetente egyszer 2 mg/kg hatóanyagot adagoltunk a betegség enyhüléséig vagy káros mellékhatás megjelenéséig.
Az rhuMAb HER2 kezdeti dózisát 90 perc alatt adagoltuk. Ha a beteg az első dózist jól elviselte, akkor a későbbi infúziók időtartamát 30 percre rövidítettük. Ha
HU 226 672 Β1 kezdeti és a későbbi dózisokat a beteg nem viselte jól (például láz vagy hidegrázás jelentkezett), akkor az infúzió időtartamát csak akkor rövidítettük, amikor a beteg a dózist már jól elviselte.
A betegeket a kezdeti rhuMAb HER2 dózis teljes beadagolása után 1 órán keresztül megfigyeltük. Ha az első infúzió után káros hatások nem jelentkeztek, akkor a második infúzió után a megfigyelés időtartamát adott esetben 30 percre rövidítettük, és a későbbi infúziók után adott esetben elhagytuk.
A docetaxel hatóanyagot a kezdeti rhuMAb HER2 dózis adagolásának befejezése után adagoltuk, majd a betegeket a kívánt ideig megfigyeltük. A docetaxel adagolása előtt a betegeket megfelelő gyógyszerezéssel felkészítettük (például 8 mg dexametazon orálisan 12 óránként, amit a docetaxel első infúziója előtt 24 órával kezdtünk, és összesen 3 napon keresztül folytattunk). A betegeket hazaengedtük az iv. infúzió befejezése és a stabil életfunkciók megfigyelését szolgáló ellenőrzési periódus után.
A kezdeti rhuMAb HER2 dózis után 3 héttel a docetaxel hatóanyagot 75 mg/m2 dózisban adagoltuk 1 órás iv. infúzió formájában. Ezt a docetaxeldózist 21 naponként adagoltuk összesen hat alkalommal vagy a betegség enyhüléséig vagy káros mellékhatás megjelenéséig.
Ha a beteg szekunder kezelésként G-CSF (granulocita kolónia stimuláló faktor) adagolását igényelte, akkor a G-CSF hatóanyagot a gyártó előírásai szerinti dózisban és módszerrel szubkután injekció formájában adagoltuk a kezelési ciklus 2-5. napjától kezdve.
A primer végponton meghatároztuk a válasz mértékét, időtartamát, valamint a kezelés biztonságát és elviselhetőségét.
A betegség előrehaladását a 9., 18. és 27. héten, és ezt követően minden 3. hónapban radiográfiás vizsgálatokkal ellenőriztük. A betegeket maximum egy éven keresztül kezeltük. A kezelést azonnal abbahagytuk és más terápiás kezeléssel helyettesítettük, ha a betegnél a radiográfiás vagy klinikai vizsgálatok a betegség egyértelmű előrehaladását igazolták. A betegek túlélését minden két hónapban ellenőriztük a vizsgálatok statisztikai analízisének befejezéséig.
A kezelés hatását az alábbi kritériumok alapján értékeltük:
Teljes válasz= a radiográfiásán és/vagy vizuálisan kimutatható tumor négy héten belül eltűnik.
Részleges válasz= a mérhető tumor egymásra merőleges átmérőinek összege négy héten belül legalább 50%-kal csökken.
Kis válasz= a mérhető tumor egymásra merőleges átmérőinek összege 25-49%-kal csökken.
Stabil betegség= a mérhető tumor méretének változása 25% alatt marad.
Betegség előrehaladása= a mérhető tumor egyértelműen 25%-kal vagy ennél jobban növekszik.
Mértük továbbá a betegség kialakulásához szükséges időt, a betegség állandósulásának idejét, a kezelés hatásáig eltelt időt és a túlélést.
A fenti módszerrel 30 megfelelő beteget kezeltünk. A betegek közül kettőnél részleges válasz és háromnál kis válasz volt kimutatható, a betegség előrehaladása egy betegnél sem jelentkezett. Súlyos toxicitás egyik betegnél sem volt kimutatható. Ez azt jelenti, hogy az rhuMAb HER2 hatóanyag alkalmazása HER2 túlzott expresszióját mutató mellrák kemoterápiájában nemcsak a válasz mértékét, hanem a tumor kialakulásához szükséges időt és a túlélést is javítja.
2. példa
Az 1. példa szerinti kezdeti fázisú II típusú vizsgálatot folytatva meghatároztuk az rhuMAb HER2/docetaxel kombináció hatékonyságát és biztonsági profilját mérhető áttételes mellrákban szenvedő betegeknél.
Ebben a vizsgálatban az rhuMAb HER2 hatóanyagot az első napon 4 mg/kg kezdeti dózisban adagoltuk, majd az adagolást heti 2 mg/kg dózissal folytattuk. A docetaxel hatóanyagot 75 mg/m2 dózisban adagoltuk háromhetente az rhuMAb HER2 utáni minden ciklus első napján. Egy ciklus 3 hetes kezelést jelent, melynek során a docetaxel hatóanyagot az első és 22. napon adagoltuk.
betegnek 108+ ciklus docetaxel hatóanyagot és 300+ dózis rhuMAb HER2 hatóanyagot adagoltunk. A betegek átlagos életkora 54 év, ami 36-72 év között változott. Valamennyi betegtől tumormintát vettünk, és elküldtük egy központi laboratóriumba a HER2-expresszió DAKO készlettel (immunohisztokémia) történő meghatározásához. 14 betegnél 3+ túlzott expresszió, 7 betegnél 2+ túlzott expresszió volt kimutatható, és 16 beteget előzetesen kemoterápiás kezelésben részesítettek. A betegeket átlagosan 6 ciklusban kezeltük, és a vizsgálat átlagos időtartama mintegy 200 nap volt.
A toxicitás minimális volt, egy betegnél jelentkezett lázas neutropénia, és három betegnél jelentkezett 2. fokú vagy ennél súlyosabb dermatitisz. Klinikailag jelentős kardiotoxicitás nem volt kimutatható (nincs bal ventrikuláris kivetődési frakció <40% és >20% értéknél, és nincsenek tünetek).
A 16 értékelhető beteg közül (3 betegnél túl korai lett volna az értékelés és 2 betegnél a válasz értékelhetetlen volt) 1 betegnél jelentkezett teljes válasz, 6 betegnél jelentkezett parciális válasz és 3 betegnél jelentkezett kis válasz. Az általános válasz értéke 44%. Az 1 teljes választ és 6 parciális választ mutató beteg közül 6-nál 3+ mértékű túlzott expresszió volt kimutatható. A betegség előrehaladása csak 1 betegnél jelentkezett. A kialakuláshoz szükséges átlagos idő meghaladta a 6 hónapot.
A kombinációs kezelés tehát hatékony tumor elleni hatással rendelkezik, melynek során objektív tumor válasz, és kialakulási idő, valamint minimális toxicitás mérhető.
3. példa
Ebben a példában docetaxel heti adagolását rhuMAb HER2 heti adagolásával kombináltuk HER2 túl5
HU 226 672 Β1 zott expresszálást (2+ vagy 3+) mutató áttételes mellrák elsővonalú kezelésében. A vizsgálatokhoz olyan betegeket választottunk, akiknél az áttételes mellrákot legfeljebb egy előzetes kemoterápiás módszerrel kezelték, de taxános kezelést nem kaptak. 5
A vizsgálatokhoz a docetaxel hatóanyagot 35 mg/m2 dózisban iv. adagoltuk 8 hetes periódusból 6 héten keresztül, és ugyanezen a napon hetente rhuMAb HER2 hatóanyagot adagoltunk 2 mg/kg iv. dózisban egy kezdeti 4 mg/kg dózis után. 14 megfelelő bete- 10 gén előzetes toxicitásvizsgálatot és válaszvizsgálatot végeztünk, és a terápiát 26 ciklusban alkalmaztuk.
A betegektől tumormintát vettünk, és központi laboratóriumban meghatároztuk a HER2 túlzott expresszióját (10 betegnél 3+ túlzott expresszió és 4 betegnél 2+ túl- 15 zott expresszió). A betegek átlagos életkora 53 év, ami a 36-73 tartományban változott. A helyek átlagos száma 2, az 1-4 tartományban.
Egy betegnél 3-as fokozatú émelygés és 4-es fokozatú neutropénia és neutropéniás láz jelentkezett egy 20 ciklusban. 3-as vagy 4-es fokozatú toxicitás nem volt megfigyelhető egy betegnél sem. A leggyakoribb nemhematológiás toxicitás a fáradtság (3 betegnél G2 és 8 betegnél G1), emésztési zavar (2 betegnél G2 és 4 betegnél G1), hasmenés (1 betegnél G2 és 5 beteg- 25 nél G1) és émelygés (1 betegnél G3, 2 betegnél G2 és 3 betegnél G1). A betegeknél MUGA vizsgálatot végeztünk a kísérlet elején és minden 8. héten. A szívrendellenességet a kivetődési frakcióban mértük. Szimptómás kivetődési frakció egyetlen betegnél sem 30 volt kimutatható. Csak egy betegnél jelentkezett aszimptómás kivetődési frakció 68% értéknél 52% alapértékhez viszonyítva a terápia második ciklusában, gyógyszeres beavatkozás nélkül visszatért az alapértékhez (65%).
A 13 értékelhető beteg közül 1 betegnél teljes válasz és 6 betegnél parciális válasz volt kimutatható, vagyis az általános válaszérték 54%. Ez az érték szignifikánsan nagyobb, mint az rhuMAb HER2 vagy a docetaxel önmagában történő alkalmazásával elérhető érték. A kapott adatok szerint a hetente adagolt docetaxel/rhuMAb HER2 kombináció jól elviselhető, és szignifikáns tumor elleni hatással rendelkezik.
Claims (11)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Egy terápiás gyógyszer-kombináció, amely docetaxel és rhuMAb HER2 hatóanyagot tartalmaz.
- 2. Egy termék, amely docetaxel és rhuMAb HER2 hatóanyagokat tartalmaz egy betegnek egyidejű, elkülönített vagy időben eltolt adagolást biztosító kombinációs készítmény formájában rák kezelésére.
- 3. A 2. igénypont szerinti termék, amely a docetaxel és rhuMAb HER2 hatóanyagokat egyidejű vagy elkülönített adagolást biztosító formában tartalmazza.
- 4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti termék, ahol a rák áttételes mellrák.
- 5. A 2., 3. vagy 4. igénypont szerinti termék, ahol a mellrákban HER2/proto onkogén overexpresszálódik.
- 6. A 2-5. igénypontok bármelyike szerinti termék, ahol a docetaxel és rhuMAb HER2 hatóanyagokat intravénás úton adagoljuk.
- 7. A 2-6. igénypontok bármelyike szerinti termék, ahol a docetaxel hatóanyagot 30 perc és 1 óra közötti időtartamon keresztül adagoljuk.
- 8. A 2-7. igénypontok bármelyike szerinti termék, ahol a docetaxel hatóanyagot mintegy 75 mg/m2 dózisban adagoljuk.
- 9. A 2-8. igénypontok bármelyike szerinti termék, ahol a docetaxel hatóanyagot mintegy 35 mg/kg dózisban adagoljuk.
- 10. A 2-9. igénypontok bármelyike szerinti termék, 35 amely további komponensként G-CSF (granulocita kolónia stimuláló faktor) hatóanyagot tartalmaz.
- 11. Docetaxel és rhuMAb HER2 alkalmazása rák kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12856499P | 1999-04-09 | 1999-04-09 | |
| PCT/US2000/009247 WO2000061185A1 (en) | 1999-04-09 | 2000-04-07 | Docetaxel in combination with rhumab her2 for the treatment of cancers |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0201459A2 HUP0201459A2 (en) | 2002-09-28 |
| HUP0201459A3 HUP0201459A3 (en) | 2003-04-28 |
| HU226672B1 true HU226672B1 (en) | 2009-06-29 |
Family
ID=22435924
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0201459A HU226672B1 (en) | 1999-04-09 | 2000-04-07 | Docetaxel in combination with rhumab her2 for the treatment of cancers |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6333348B1 (hu) |
| EP (1) | EP1169059B1 (hu) |
| JP (2) | JP2003512298A (hu) |
| KR (1) | KR100695383B1 (hu) |
| CN (1) | CN1191859C (hu) |
| AT (1) | ATE307608T1 (hu) |
| AU (1) | AU777661B2 (hu) |
| BR (1) | BR0009647A (hu) |
| CA (1) | CA2368369C (hu) |
| CZ (1) | CZ296373B6 (hu) |
| DE (1) | DE60023476T2 (hu) |
| DK (1) | DK1169059T3 (hu) |
| EA (1) | EA006097B1 (hu) |
| ES (1) | ES2248070T3 (hu) |
| HK (2) | HK1043313A1 (hu) |
| HU (1) | HU226672B1 (hu) |
| MX (1) | MXPA01010138A (hu) |
| NO (1) | NO332619B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ515337A (hu) |
| TR (1) | TR200102845T2 (hu) |
| WO (1) | WO2000061185A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200107771B (hu) |
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA9811162B (en) * | 1997-12-12 | 2000-06-07 | Genentech Inc | Treatment with anti-ERBB2 antibodies. |
| AU750414B2 (en) * | 1998-07-13 | 2002-07-18 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Cancer treatment methods using therapeutic conjugates that bind to aminophospholipids |
| US6818213B1 (en) * | 1998-07-13 | 2004-11-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Cancer treatment compositions comprising therapeutic conjugates that bind to aminophospholipids |
| PT1520588E (pt) * | 1998-07-13 | 2015-03-31 | Univ Texas | Usos de anticorpos para amino fosfolípidos para o tratamento do cancro |
| US6406693B1 (en) * | 1998-07-13 | 2002-06-18 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Cancer treatment methods using antibodies to aminophospholipids |
| US6333348B1 (en) * | 1999-04-09 | 2001-12-25 | Aventis Pharma S.A. | Use of docetaxel for treating cancers |
| DE60033658T2 (de) * | 1999-06-25 | 2007-11-22 | Genentech, Inc., South San Francisco | Behandlung von prostata-krebs mit anti-erbb2 antikörpern |
| US7041292B1 (en) | 1999-06-25 | 2006-05-09 | Genentech, Inc. | Treating prostate cancer with anti-ErbB2 antibodies |
| US6949245B1 (en) | 1999-06-25 | 2005-09-27 | Genentech, Inc. | Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies |
| US20040013667A1 (en) * | 1999-06-25 | 2004-01-22 | Genentech, Inc. | Treatment with anti-ErbB2 antibodies |
| GB9917012D0 (en) * | 1999-07-20 | 1999-09-22 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined preparations comprising antitumor agents |
| KR20110008112A (ko) * | 1999-08-27 | 2011-01-25 | 제넨테크, 인크. | 항-ＥｒｂＢ2 항체 투여 치료 방법 |
| CA2407556C (en) | 2000-05-19 | 2011-06-21 | Genentech, Inc. | Gene detection assay for improving the likelihood of an effective response to an erbb antagonist cancer therapy |
| WO2002041914A1 (en) * | 2000-11-21 | 2002-05-30 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating neoplasia by administering an anti-her2 antibody and a cgmp-specific phosphodiesterase inhibitor |
| WO2002056912A2 (en) * | 2001-01-16 | 2002-07-25 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical combination for the treatment of cancer containing a 4-quinazolineamine and another anti-neoplastic agent |
| EP2269603B1 (en) | 2001-02-19 | 2015-05-20 | Novartis AG | Treatment of breast tumors with a rapamycin derivative in combination with exemestane |
| US7664543B2 (en) * | 2001-04-26 | 2010-02-16 | Analogic Corporation | CT scanner for and method of imaging a preselected portion of the lower abdomen region of a patient |
| US7452539B2 (en) * | 2001-12-19 | 2008-11-18 | Genentech, Inc. | Stabilizing polypeptides which have been exposed to urea |
| GB0200657D0 (en) * | 2002-01-12 | 2002-02-27 | Antisoma Plc | Cancer treatment |
| US7572448B2 (en) * | 2002-07-15 | 2009-08-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Combined cancer treatment methods using selected antibodies to aminophospholipids |
| US7625563B2 (en) * | 2002-07-15 | 2009-12-01 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Cancer treatment methods using selected immunoconjugates for binding to aminophospholipids |
| US7678386B2 (en) | 2002-07-15 | 2010-03-16 | Board Of Regents The University Of Texas | Liposomes coated with selected antibodies that bind to aminophospholipids |
| US7247303B2 (en) * | 2002-07-15 | 2007-07-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Selected antibody CDRs for binding to aminophospholipids |
| US7714109B2 (en) * | 2002-07-15 | 2010-05-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Combinations and kits for cancer treatment using selected antibodies to aminophospholipids |
| US7622118B2 (en) * | 2002-07-15 | 2009-11-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Cancer treatment methods using selected antibodies to aminophospholipids |
| NZ537690A (en) * | 2002-07-15 | 2009-07-31 | Univ Texas | Antibodies binding to anionic phospholipids and aminophospholipids and their use in treating viral infections |
| US7615223B2 (en) * | 2002-07-15 | 2009-11-10 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Selected immunoconjugates for binding to aminophospholipids |
| CA2506320A1 (en) * | 2002-11-21 | 2004-06-10 | Genentech, Inc. | Therapy of non-malignant diseases or disorders with anti-erbb2 antibodies |
| US7989490B2 (en) | 2004-06-02 | 2011-08-02 | Cordis Corporation | Injectable formulations of taxanes for cad treatment |
| BRPI0518104B8 (pt) | 2005-01-21 | 2021-05-25 | Genentech Inc | artigo industrializado e uso de anticorpo her2 |
| ZA200706247B (en) * | 2005-02-09 | 2008-11-26 | Genentech Inc | Inhibiting HER2 shedding with matrix metalloprotease antagonists |
| UA95902C2 (ru) | 2005-02-23 | 2011-09-26 | Дженентек, Инк. | Способ увеличения времени развития заболевания или выживаемости у раковых пациентов |
| JP2006316040A (ja) | 2005-05-13 | 2006-11-24 | Genentech Inc | Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）補助療法 |
| WO2007038792A2 (en) * | 2005-09-28 | 2007-04-05 | H. Lee Moffitt Cancer Center | Individualized cancer treatments |
| EP1913958B1 (en) * | 2006-08-03 | 2009-12-23 | Sanofi-Aventis | Antitumor compositions containing acetylcyclopropyl docetaxel and trastuzumab |
| FR2904782B1 (fr) * | 2006-08-11 | 2008-10-31 | Delta Proteomics Soc Par Actio | Co-colloides supramoleculaires obtenus a l'aide de systemes macrocycliques polyanioniques |
| CA2677108A1 (en) * | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Genentech, Inc. | Predicting response to a her inhibitor |
| US9551033B2 (en) | 2007-06-08 | 2017-01-24 | Genentech, Inc. | Gene expression markers of tumor resistance to HER2 inhibitor treatment |
| EP2171090B1 (en) | 2007-06-08 | 2013-04-03 | Genentech, Inc. | Gene expression markers of tumor resistance to her2 inhibitor treatment |
| EP2133433A1 (en) * | 2008-06-09 | 2009-12-16 | Centre Georges François Leclerc | A method for predicting responsiveness to a treatment with an anti-HER2 antibody |
| BRPI0812682A2 (pt) | 2008-06-16 | 2010-06-22 | Genentech Inc | tratamento de cáncer de mama metastático |
| US20110286960A1 (en) * | 2008-11-02 | 2011-11-24 | Optimata Ltd. | Cancer therapy by docetaxel and granulocyte colony-stimulating factor (g-csf) |
| MD23Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului lobular in situ neinvaziv al glandei mamare |
| MD36Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului ductal in situ neinvaziv al glandei mamare |
| MD35Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de apreciere a riscului dezvoltării carcinomului neinvaziv in situ al glandei mamare |
| MD24Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului neinvaziv al glandei mamare |
| RU2504553C2 (ru) | 2009-03-20 | 2014-01-20 | Дженентек, Инк. | Антитела к her |
| WO2010136569A1 (en) | 2009-05-29 | 2010-12-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Modulators for her2 signaling in her2 expressing patients with gastric cancer |
| SI2536748T1 (sl) | 2010-02-18 | 2014-12-31 | Genentech, Inc. | Nevrogulinski antagonisti in njihova uporaba pri zdravljenju raka |
| WO2011139172A1 (en) | 2010-05-06 | 2011-11-10 | Goran Milosavljevic | Diterpene compounds with antineoplastic activities and pharmaceutical compositions comprising same |
| WO2011146568A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Genentech, Inc. | Predicting response to a her inhibitor |
| WO2012069466A1 (en) | 2010-11-24 | 2012-05-31 | Novartis Ag | Multispecific molecules |
| JP5766296B2 (ja) | 2010-12-23 | 2015-08-19 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | ポリペプチド−ポリヌクレオチド複合体、およびエフェクター成分の標的化された送達におけるその使用 |
| KR20140057326A (ko) | 2011-08-17 | 2014-05-12 | 제넨테크, 인크. | 뉴레귤린 항체 및 그의 용도 |
| CN103874485B (zh) * | 2011-09-01 | 2017-06-09 | 脉管生物生长有限公司 | 氧化的磷脂的制剂和剂型 |
| CN102321175B (zh) * | 2011-09-21 | 2013-08-07 | 天津胜发生物技术有限公司 | 针对乳腺癌Her2/new的纳米抗体或多肽 |
| WO2013063229A1 (en) | 2011-10-25 | 2013-05-02 | The Regents Of The University Of Michigan | Her2 targeting agent treatment in non-her2-amplified cancers having her2 expressing cancer stem cells |
| KR20140098834A (ko) | 2011-11-30 | 2014-08-08 | 제넨테크, 인크. | 암에서의 erbb3 돌연변이 |
| US9376715B2 (en) | 2011-12-09 | 2016-06-28 | Roche Molecular Systems, Inc | Methods for detecting mutations in the catalytic subunit of the phosphoinositol-3 kinase (PIK3CA) gene |
| BR112014024017A8 (pt) | 2012-03-27 | 2017-07-25 | Genentech Inc | Métodos de tratamento de um tipo de câncer, de tratamento do carcinoma, para selecionar uma terapia e para quantificação e inibidor de her3 |
| US9308235B2 (en) * | 2012-05-09 | 2016-04-12 | Spectrum Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of primary and metastatic carcinoma |
| KR102291355B1 (ko) | 2012-11-30 | 2021-08-19 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Pd-l1 억제제 공동치료를 필요로 하는 환자의 식별방법 |
| CN103102414B (zh) * | 2013-02-04 | 2014-08-27 | 无锡傲锐东源生物科技有限公司 | 抗her2蛋白单克隆抗体及其用途 |
| WO2017194554A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Combinations therapies for the treatment of cancer |
| CN109966499A (zh) * | 2019-04-25 | 2019-07-05 | 苏州大学 | 协同增效的抗乳腺癌转移药物组合物及其用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6214388B1 (en) | 1994-11-09 | 2001-04-10 | The Regents Of The University Of California | Immunoliposomes that optimize internalization into target cells |
| ZA9811162B (en) | 1997-12-12 | 2000-06-07 | Genentech Inc | Treatment with anti-ERBB2 antibodies. |
| US6333348B1 (en) * | 1999-04-09 | 2001-12-25 | Aventis Pharma S.A. | Use of docetaxel for treating cancers |
-
2000
- 2000-04-06 US US09/544,176 patent/US6333348B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-07 EA EA200101064A patent/EA006097B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-07 DK DK00923156T patent/DK1169059T3/da active
- 2000-04-07 BR BR0009647-4A patent/BR0009647A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-04-07 KR KR1020017012798A patent/KR100695383B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-04-07 CN CNB008060886A patent/CN1191859C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-07 CZ CZ20013614A patent/CZ296373B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-04-07 WO PCT/US2000/009247 patent/WO2000061185A1/en active IP Right Grant
- 2000-04-07 DE DE60023476T patent/DE60023476T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-07 ES ES00923156T patent/ES2248070T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-07 NZ NZ515337A patent/NZ515337A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-07 MX MXPA01010138A patent/MXPA01010138A/es active IP Right Grant
- 2000-04-07 AT AT00923156T patent/ATE307608T1/de active
- 2000-04-07 AU AU43327/00A patent/AU777661B2/en not_active Ceased
- 2000-04-07 JP JP2000610517A patent/JP2003512298A/ja active Pending
- 2000-04-07 EP EP00923156A patent/EP1169059B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-07 CA CA2368369A patent/CA2368369C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-07 TR TR2001/02845T patent/TR200102845T2/xx unknown
- 2000-04-07 HU HU0201459A patent/HU226672B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-09-20 ZA ZA200107771A patent/ZA200107771B/en unknown
- 2001-10-04 NO NO20014842A patent/NO332619B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-02 HK HK02104971.3A patent/HK1043313A1/zh unknown
- 2002-10-17 HK HK02107549.9A patent/HK1046093B/zh not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-02-21 JP JP2012035366A patent/JP2012136535A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU226672B1 (en) | Docetaxel in combination with rhumab her2 for the treatment of cancers | |
| US9358233B2 (en) | Method for treating acute myeloid leukemia | |
| JP2002508397A5 (hu) | ||
| JP4773719B2 (ja) | 乳癌および卵巣癌のアジュバント療法におけるドセタキセル／ドキソルビシン／シクロホスファミドの使用 | |
| EP1684770B1 (en) | Oligo-beta-(1,3)-glucan and monoclonal antibodies against cancer | |
| JP2009536956A (ja) | 抗癌治療法 | |
| JP2023525048A (ja) | 膵臓がんおよび他の固形腫瘍を処置するための方法 | |
| US20160317540A1 (en) | Therapeutic Treatment | |
| Valero | Managing ixabepilone adverse events with dose reduction | |
| JP7450037B2 (ja) | 脳転移を有する末期非小細胞肺がん患者を治療するための組み合わせ医薬品 | |
| CN112168971B (zh) | 抗vegf抗体和pdgf/pdgfr抑制剂在制备治疗表达fgf2肿瘤的药物的应用 | |
| CN118436642A (zh) | 干扰肿瘤Treg细胞分化的药物及其应用 | |
| JP2022505222A (ja) | テセタキセルを用いてｃｎｓ腫瘍を治療する方法 | |
| NO20111286L (no) | Docetaksel i kombinasjon med rhuMAb HER2 for behandling av kreft | |
| JP2006518355A (ja) | インドロピロロカルバゾール誘導体及び他の抗腫瘍薬を含む併用療法 | |
| NZ616410B2 (en) | Combination treatment of cancer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Exploitation contract |
Name of requester: SANOFI-AVENTIS MAGYARORSZAG KERESKEDELMI ES SZ, HU Name of requester: MAY & BAKER LTD., GB |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |