KR20020007358A - 암을 치료하기 위한 도세탁셀과 ｒｈｕＭＡｂ ＨＥＲ２의조합제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게, 도세탁셀 및 rhuMAb HER2을, 도세탁셀 또는 rhuMAb HER2을 단독으로 투여할 경우에 비해 상승작용적 치료효과를 갖는 양으로 투여함을 포함하는 암의 치료 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 더욱 구체적으로는 암의 치료에 있어 도세탁셀(docetaxel)을 재조합 인간화 항-HER2 항체, 즉 rhuMAb HER2와 병용하는 것에 관한 것이다.
사용되는 용어의 정의는 다음과 같다.
"도세탁셀"은 탁소테레(TAXOTERE, 등록상표)의 활성 성분 또는 탁소테레 그 자체를 말한다.
"rhuMAb HER2" 또는 트라스투주맙(trastuzumab)은 헤르셉틴(HERCEPTIN, 등록상표)의 활성 성분 또는 헤르셉틴 그 자체를 말한다.
"HER2"는 인간 표피 성장 인자 2, 185kD 막관통 당단백질 수용체(p185HER2)를 말한다.
"약물(drug)"이란 전술된 활성 성분 또는 이 활성 성분을 함유하는 의약 또는 제약 제제를 말한다.
기존의 학자들은 도세탁셀(탁소테레) 및 그의 유도체(예를 들면 탁솔(TAXOL, 등록상표), 파클리탁셀(paclitaxel))이 고형암(solid tumor) 및 기타 암과 같은 악성 종양의 치료에 유용하다는 것에 주목하였다. 유럽 특허 EP 0 253 738 및 국제특허출원 WO 92/09589에는 도세탁셀의 제조 방법이 기술되어 있다. 일반적으로, 환자에 따라 달라지는 도세탁셀의 투여량은, 60 내지 400㎎/㎡이다. 통상적으로, 도세탁셀은 3주마다 정맥내 경로로 1시간에 걸쳐 60 내지 100㎎/㎡의 투여량으로 투여된다(Textbook of Medical Oncology, Franco Cavelli 등, Martin Dunitz Ltd., p.4623(1997)).
많은 종류의 암, 특히 유방암의 치료에 대한 도세탁셀의 효능은 많은 임상적 연구에 의해 확인되었다. 도세탁셀의 효과는 1차 치료요법(first line therapy) 및 2차 치료요법(second line therapy) 둘다에서 나타났다. 도세탁셀의 작용 메카니즘은 미세소관 어셈블리(microtubule assembly)의 촉진 및 세포 수준에서 튜불린 해중합의 억제를 통한 것으로 생각된다.
재조합 인간화 단클론성 항체 rhuMAb HER2(트라스투주맙, 헤르셉틴(등록상표), 제넨테크(Genentech))는 HER2를 발현하는 암의 치료에 효능이 있는 것으로 밝혀졌다. neu 또는 c-erbB-2로 알려진 유전자는 HER2로 알려져 있는 인간 표피 성장 인자 수용체 2를 코딩한다. HER2는 표피 성장 인자 수용체와 부분적으로 상동성을 갖는 막관통 수용체 티로신 키나제이고, 이들 수용체는 둘다 타입1 티로신 키나제 수용체 상과(superfamily)에 속한다. 인간 유방암의 약 30%는 HER2를 과다발현한다. 이러한 과다발현은 예후를 나쁘게 한다. rhuMAb HER2는 HER2를 과다발현하는 유방암 세포의 성장을 저해하며, 단일 약제로서 어느 정도의 임상적 활성을 나타낸다.
rhuMAb HER2는 HER2/neu 과다발현 인간 유방암 이종이식편에 대한 화학치료제의 항종양 활성을 향상시킨다고 기술되어 있지만(바셀가(Baselga) 등, Cancer Research, 58, 2825-2831, 1998년 7월 1일), 이 결과는 단지 전임상 동물 모델을 근거로 한 것이다.
또한, 탁소테레 및 rhuMAb HER2 약제 둘다는 단독으로 사용될 때에는 해로운 부작용을 나타낼 수 있다. 도세탁셀을 포함하여, 탁소이드 유도체를 기재로 하는 모든 약제는, 다른 독성중에서도 골수억제, 호중구감소증, 과민증, 말초신경병증 및 체액저류와 같은 심각하고도 고통스러운 독성을 나타낼 수 있다(푸몰로(Fumoleau) 등, Bull.Cancer,(82)8:629-636(1995)). 호중구감소증, 탈모증 및 점막염은 rhuMAb HER2의 치료에 의해서는 거의 유발되지 않지만, 이 약물은 심부전과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 독성이 나타날 경우, 약물의 투여량은 제한되어야 하며, 그 결과 치료 효능도 제한된다.
결론적으로, 투여량을 증가시키지 않고 해로운 부작용을 증가시키지 않고도, 도세탁셀과 rhuMAb HER2의 활성을 향상시키는, 암을 치료하기 위한 제약 제제 및 치료 방법에 대한 필요가 당해 분야에서는 여전히 충족되지 않은 상태이다.
발명의 개요
본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게, 상승효과를 나타내기에 효과적인 양으로 도세탁셀과 rhuMAb HER2를 투여함을 포함하는, 암의 치료 방법에 관한것이다. 본 발명의 바람직한 양태는 도세탁셀과 rhuMAb HER2을, 상승작용적 치료효과를 나타내게 하는 비율로 포함하는 조성물이다. 이 조합제제의 개선된 효능은 결과적으로 나타나는 상승작용적 치료효과의 측정에 의해 증명된다. 이러한 상승작용적 치료효과는, 조합제제의 성분들 각각이 최적 투여량으로 단독으로 사용될 때(티 에이치 코베트(T.H.Corbett) 등, Cancer Treatments Reports, 66: 1187(1982))보다 상기 조합제제가 치료학적으로 더 우수하다는 사실로 입증된다. 조합제제의 효능을 증명하기 위해서는, 각 개별 성분의 최대 내투여량(tolerated dose)을 비교할 필요가 있을 수 있다.
도세탁셀과 rhuMAb HER2의 조합제제는, 종양에 걸린 포유동물에게 각 화합물을 단독으로 투여할 때 예상할 수 있는 것보다 훨씬 많이 종양 부피의 증가를 감소시킨다는 것이 밝혀졌다.
본 발명의 또다른 양태는 도세탁셀과 rhuMAb HER2의 조합제제를 포함하는, 신규한 암 치료용 제약 키트 및 의약을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는, rhuMAb HER2을 1주마다 투여하고 도세탁셀을 1주마다 또는 3주마다 투여하는, 도세탁셀과 rhuMAb HER2의 신규한 투여 일정에 관한 것이다.
본 발명은 암의 치료에 유용한, 상승작용적 치료효과를 갖는 신규한 항종양제 조합제제(combination)에 관한 것이다.
본 발명의 발명자들은 임상실험을 통해서, 특정 투여량의 도세탁셀과 rhuMAb HER2의 조합제제가, 종양 질환, 특히 유방암, 더욱 특히 HER2/원시발암유전자(protooncogene)가 과다발현되는 전이성 유방암의 치료에 예상치못한 강력한 상승작용적 치료효과를 발휘함을 증명하였다. 일반적으로, 본 발명에 따르면, 도세탁셀을 약 20 내지 100㎎/㎡의 투여량으로 투여하며, rhuMAb HER2을 2 내지 10㎎/㎏의 투여량으로 투여한다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 도세탁셀을 3주마다 1회씩 약 75㎎/㎡의 투여량으로 투여하며, rhuMAb HER2을 처음에는 4㎎/㎏의 투여량으로 투여하고 그 후에는 1주마다 2㎎/㎏의 투여량으로 투여한다. 본 발명의 또다른 실시양태에서는, 도세탁셀을 1주마다 35㎎/㎡의 투여량으로 투여하고, rhuMAb HER2을 처음에는 약 4㎎/㎏의 투여량으로 투여하고 그 후에는 1주마다 2㎎/㎏의 투여량으로 투여한다. 이러한 모든 특정 실시양태에서, 조합제제는 상승작용적 치료효과를 나타낸다.
이러한 상승작용적 치료효과는, 이 조합제제가, 조합제제의 성분들 각각이 최적 투여량으로 단독으로 사용될 때(티 에이치 코베트 등, Cancer Treatments Reports, 66: 1187(1982))보다 치료학적으로 더 우수하다는 사실로 알 수 있다. 따라서 각 성분으로부터 얻어진 반응률(response rate)을 우선적으로 고려해야 한다.
근래에 발간된 2권의 임상 연구 보고서를 보면, 단독 투여된 rhuMAb HER2로부터 완전 관해(remission) 및 부분 관해 데이타를 얻었으며, 이로부터 얻어진 객관적 반응률을 계산하였다. 첫번째 연구 보고서에는 객관적 총 반응률이 11.6%인 것으로 보고되었다(제이 바셀가(J.Baselga) 등, Oncology, March 1997, Supplement 2:43-48). 여러 나라에서 행해진 두번째 연구의 보고서에는, 상기 항체를 환자에게 4㎎/㎏의 부하용량(loading dose)으로 투여한 후 1주마다 2㎎/㎏으로 투여하는(본 실시예에 사용된 투여량과 투여 방법임) 두번의 대규모 임상실험이 보고되어 있다. 이 대규모 연구에서, 15%의 객관적 총 반응률에 대해 8건의 완전 반응(4%) 및 26건의 부분 반응(11%)이 있었다(엠. 에이. 코블레이(M.A.Cobleigh), 씨. 엘. 보겔(C.L.Vogel) 등, J.Clin.Oncology, 17:2639-2648(1999)).
여러번의 사내 독점 연구에서, 도세탁셀은 단독으로는 40 내지 43%(100㎎/㎡의 투여량으로 2차 치료요법 실행), 48%(75㎎/㎡의 투여량으로 1차 치료요법 실행) 및 61%(100㎎/㎡의 투여량으로 1차 치료요법 실행)의 총 반응률을 나타내었다.
실시예 1 및 2에서 비교한 바에 따르면, 도세탁셀을 더 적은, 따라서 덜 독성인 투여량으로 rhuMAb HER2와 배합하여 투여할 경우, 성분 단독의 경우보다 예상치못하게 더 우수한 총 반응률을 얻었다. 구체적으로는, 2차 치료요법 연구에서, rhuMAb HER2를 처음에는 4㎎/㎏의 부하용량으로 투여하고 그 후에는 1주마다 2㎎/㎏의 투여량으로 투여하는 반면에, 도세탁셀을 21일마다 75㎎/㎡의 투여량으로 투여하였다. 지금까지 이러한 예비 연구에서 얻어진 총 반응률은 44%였는데, 병용투여된 도세탁셀의 투여량이 단독 치료요법에서의 100㎎/㎡보다 25㎎/㎡ 적었으므로, 상기 반응률은 실제로는 예전에 수행된 도세착셀 단독에 의한 2차 치료요법에서 얻은 반응률(40 내지 43%)보다는 더 높은 것이다. 또한, 총 반응률 44%는 rhuMAb HER2 단독으로 사용되는 경우의 총 반응률인 15%보다 훨씬 더 큰 것이기도 하다. 따라서 이 결과는 상승작용적 치료효과를 증명한다.
이와 유사하게, 실시예 3에서, 보다 적은 양의 도세탁셀을 rhuMAb HER2와 병용투여해서 각 성분을 단독으로 투여한 경우보다 예상치못하게 더 우수한 총 반응률을 얻었다. 구체적으로는, HER2을 과다발현하는 전이성 유방암 환자의 1차 치료요법에서, 도세탁셀을 1주마다 35㎎/㎡의 투여량으로 투여하고, rhuMAb HER2를 처음에는 4㎎/㎏의 부하용량으로 투여하고 그 후에는 1주마다 2㎎/㎏의 투여량으로 투여하였다. 총 반응률은 54%였다. 이는 투여량 75㎎/㎡의 도세탁셀 단독에 의한 1차 치료요법에서 얻은 반응률인 48%보다 높고, 동량으로 동일 투여 경로에 의한 rhuMAb HER2 단독에 의한 요법에서 얻은 반응률인 15%보다도 높다. 달리 말하자면, 보다 적은 투여량의 도세탁셀 및 동량의 rhuMAb HER2는 병용요법으로서 사용되면, 단독으로 사용될 때보다 더 큰, 54%의 총 반응률을 나타낸다. 따라서, 이러한 도세탁셀/rhuMAb HER2 조합제제는 상승작용적 치료효과를 갖는다.
도세탁셀의 신규한 용도는 별도로 투여되는 조합제제에만 국한되는 것이 아니라, 도세탁셀과 rhuMAb HER2의 물리적 결합에 의해 얻어지는 조성물도 포함하나, 어떤 경우에도 상승작용적 치료효과가 얻어진다.
본 발명에 따른 도세탁셀의 신규한 용도에 의해 다면적(pleiotropic) 내성 또는 "다중-약물 내성(multi-drug resistance)" 현상 또는 기타 내성 메카니즘을 회피하거나 지연시킬 수 있음이 밝혀졌다. 실시예 1 및 2에 기술된 바와 같이, 2차 치료요법으로서 본 발명의 조합제제에 의해 성공적으로 치료된 많은 임상실험 환자는 이미 다른 종류의 화학요법에는 반응을 보이지 않은 환자들이었기에, 본 발명의 신규한 조합제제는 다중-약물 내성 또는 기타 내성 형태의 암의 치료에 효과적이라고 할 수 있다.
도세탁셀을 1주 1회 또는 3주 1회 투여할 수 있다. 도세탁셀을 1시간동안,또는 30분처럼 보다 짧은 시간동안, 또는 30분 내지 1시간의 임의의 시간동안 투여할 수 있다. 도세탁셀의 투여량은 치료할 암의 특성, 약물 투여 간격 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 바람직한 투여량은 통상적으로 3주마다 100㎎/㎡ 또는 75㎎/㎡이다. 임의적으로는, 투여량은 100㎎/㎡ 미만일 수 있거나, 20 내지 100㎎/㎡일 수 있다. 예를 들면 적합한 투여량은 1주를 기준으로 20 내지 50㎎/㎡, 바람직하게는 40㎎/㎡이다.
단클론성 항체 rhuMAb HER2를 통상적으로 1주 1회 투여한다. rhuMAb HER2를 적당하게는 약 30 내지 120분동안, 바람직하게는 90분동안 투여할 수 있다. rhuMAb HER2의 각 투여량은 2 내지 20㎎/㎏의 범위내에 있을 수 있다. 가장 바람직한 실시양태에서는, 단클론성 항체를 처음에는 4㎎/㎏의 투여량으로 투여하고 그 후에는 약 2㎎/㎏의 투여량으로 투여한다.
도세탁셀과 rhuMAb HER2를 둘다 비경구적으로 투여할 수 있지만, 바람직하게는 정맥내 경로(IV)로 투여한다. 국소 부위의 치료를 위해서는 복강내 투여할 수도 있다. 상기 약물들을, 조합제제의 최대 효과를 얻기 위해서, 동시에 투여하거나, 별도로 투여하거나, 일정 시간 간격을 두고 투여할 수도 있다. 각 투여의 경우 신속한 전체 투여에서부터 연속 주입까지로 기간이 변할 수 있다.
정맥내 투여용 약물은, 사용시에 또는 사용직전에 필요에 따라 임의적으로 제조될 수 있는, 일반적으로 제약학적으로 허용가능한 멸균 용액 또는 현탁액이다. 비수성 용액 또는 현탁액의 제조를 위해서, 올리브유 또는 참기름과 같은 천연 식물유, 액상 광유 또는 에틸 올레이트와 같은 주사용 유기 에스테르를 사용할 수 있다. 멸균 수용액은 생성물이 물에 용해된 용액으로 이루어질 수 있다. 정맥내 투여용으로는 수용액이 적합하지만, 이 경우에는 pH를 적당하게 맞추고, 예를 들면 충분량의 염화나트륨 또는 글루코스를 사용하여 용액을 등장성으로 만들어야 한다. 가열을 하거나, 조성물에 부정적인 영향을 미치지 않는 임의의 기타 수단을 사용하여, 멸균을 수행할 수 있다. 약물은 리포좀(liposome) 형태이거나, 사이클로덱스트린, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리소르베이트와 조합된 형태일 수 있다. 경구 및 복강내 투여용 조성물은 바람직하게는 수성 현탁액 또는 용액이다.
본 발명에 따라 도세탁셀을 사용하는 조성물은 약물과 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 적합한 부형제를 포함한다. 도세탁셀의 적합한 제약 제제를 폴리소르베이트내에 도세탁셀 40㎎/㎖이 용해된 용액 0.59㎖ 또는 2.36㎖을 함유하는 20㎎ 또는 80㎎ 바이알로서 공급할 수 있다. 이어서 이 바이알을, 물에 희석된 13% 에탄올 용액 1.83㎖ 또는 7.33㎖을 함유하는, 첨부된 상응하는 용매 바이알로 희석시킨다. 이렇게 얻은 용액중 도세탁셀 농도는 10㎎/㎖이다.
항체인 rhuMAb HER2를, 바이알 1개당 공칭 함량이 400㎎인 비경구 투여용 동결 건조 제제로 만든다. 이를 히스티딘, 트레할로스 및 폴리소르베이트 20중 하나 또는 그 조합내에 제제화할 수 있다. 각 바이알을, 각 바이알에 첨부된 주사용 정균수(bacteriostatic water)(USP, 1.1% 벤질 알콜을 함유) 20㎖로 재구성한다. 이렇게 재구성된 용액은 22㎎/㎖의 rhuMAb HER2을 함유하며, 이를 0.9 염화나트륨 주사액 250㎖(USP)에 첨가할 수 있다. 이 제제를 여러번 사용할 수는 있지만, 재구성한 후에는 28일 이내에 사용해야 한다.
본 발명에 따르면, 도세탁셀의 양은 조합제제의 약 10 내지 90 중량%인 것이 유리하다. 이 함량은 배합된 물질의 종류, 효능 및 치료할 암의 특성에 따라 달라질 수 있고, 의사에 의해 결정될 수도 있다.
본 발명에 따라서, 도세탁셀의 신규한 용도는 모든 종류의 암, 더욱 바람직하게는 유방암, 난소암, 폐암, 두경부암, 전립선암, 위암 또는 카포시 육종(Kaposi's sarcoma)의 치료에 매우 유리하며, 더욱더 바람직하게는 도세탁셀의 신규한 용도는 유방암의 치료에 특히 적합하다.
다음 실시예는 본 발명에 따른 도세탁셀의 신규한 용도를 예시하지만, 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1
도세탁셀과 rhuMAb HER2의 조합제제의 안전성 및 효능을 다음 프로토콜에 따른 환자를 대상으로 시험하였다.
2+ 또는 3+ HER2 과다발현의 전이성 유방암을 갖고, 이전에 1회의 비-탁산(nontaxane) 함유 전이성 유방암 치료법으로 실패한 적이 있거나 추가적으로 임의의 보조적 화학요법을 받거나 보조적 또는 전이적으로 호르몬 요법을 받았을 수 있는 환자가 본 연구에 적당하다. 환자는 2차원적으로 측정가능하거나 평가가능한 질환을 갖고 있어야 한다.
병용 치료요법은 외래환자에게 rhuMAb HER2를 먼저 정맥내 투여한 후, 동일자로 도세탁셀을 투여하였다. 도세탁셀을 투여하기 전에 급성 rhuMAb HER2 독성을 해소시켰다.
실험 당일날에, 환자에게 4㎎/㎏의 부하용량의 rhuMAb HER2을 정맥내 투여한 후, 질환이 진행되거나 허용할 수 없을 정도의 부작용이 일어날때까지 1주마다 2㎎/㎏씩을 투여하였다.
초기 투여량의 rhuMAb HER2을 90분동안 투여하였다. 환자가 이 초기 투여량에 대해 잘 적응할 경우, 후속적 주입 시간을 때때로 30분으로 단축시켰다. 초기 또는 후속적 투여량에 잘 적응하지 못할 경우(예를 들면 환자가 열 또는 오한을 겪는 경우), 투여량에 잘 적응된 후에만 후속적 주입 시간을 단축시켰다.
초기 투여량의 rhuMAb HER2 투여 완결 후 1시간 동안 환자를 의학적으로 관찰하였다. 이 첫번째 주입에 의해 어떤 부작용도 나타나지 않을 경우, 두번째 주입시에는 주입후 관찰 시간을 임의적으로 30분으로 단축시키거나, 임의적으로 완전히 없애고 후속적 주입을 수행하였다.
초기 투여량의 rhuMAb HER2를 완전히 투여하고 적당한 관찰 시간이 지난 후, 도세탁셀을 외래 환자에게 투여하였다. 도세탁셀을 투여받은 환자들은 예비투약을 받았다(예를 들면, 도세탁셀의 각 주입 24시간전부터 시작해서 총 3일동안 계속, 덱사메타존을 12시간마다 8㎎씩 경구 투여받음). 정맥내 주입을 완결하고 바이탈 사인이 안정하다고 확신될 정도로 충분한 시간 동안 관찰한 후 환자들을 퇴원시켰다.
초기 투여량의 rhuMAb HER2을 투여한지 3주가 지나서, 도세탁셀을 75㎎/㎡의 투여량으로 1시간 동안 정맥내 주입하였다. 이 투여량의 도세탁셀을 21일마다 총 6회 투여하거나 질환이 진행되거나 허용할 수 없을 정도의 부작용이 일어날 때까지투여하였다.
G-CSF(과립구 콜로니 자극 인자(Granulocyte Colony Stimulating Factor))가 환자의 2차 예방법으로서 요구되는 경우, 치료 주기의 2 내지 5일째부터, 제조사에 의해 권유되는 투여량 및 일정에 따라 G-CSF를 피하 주사하였다.
1차 평가항목(primary endpoint)은 반응률, 반응 지속 시간, 치료 실패 시간, 안전성 및 내성(tolerability)을 포함하였다.
9주, 18주, 27주, 이어서 질환이 진행될 때까지 3개월마다, 평가가능한 병변을 방사선 사진 연구하였다. 이 실험 동안 환자는 최대 1년 동안 치료받았다. 방사선 사진 또는 임상적 판단에 의해 객관적으로 질환이 진행된 경우, 환자를 연구에서 즉시 제외하고 다른 치료 방법을 적용하였다. 질환이 진행된 모든 환자들로부터는, 연구의 통계학적 분석이 끝날 때까지 2개월마다 생존률 정보를 얻어내었다.
반응의 판단 기준은 다음과 같았다.
완전 반응(Complete Response: CR): 최소 4주후에 방사선 사진 및/또는 육안으로 관찰가능한 모든 종양이 없어짐;
부분 반응(Partial Response: PR): 최소 4주후에 모든 측정가능한 병변의 수직 직경의 곱의 합이 50% 이상 감소됨;
미소 반응(Minor Response: MR): 모든 측정가능한 병변의 수직 직경의 곱의 합이 25 내지 49% 감소됨;
안정성 질환: 측정가능한 병변 크기가 25% 이하로 변화;
진행성 질환: 임의의 측정가능한 병변 크기가 25% 이상 증가함이 명백함; 및
질환 진행 시간, 무병률(progression-free), 치료 실패 시간 및 생존률.
본 연구에 적격인 13명의 환자들에게 상기 프로토콜에 따른 요법을 수행하였다. 2명은 부분 반응을 나타내었고, 3명은 미소 반응을 나타내었으며, 질환이 진행되어서 제외된 환자는 없었다. 심각한 독성이 보고된 바는 없었다. 따라서 HER2 과다발현 유방암에 걸린 환자들의 화학요법에 rhuMAb HER2를 추가하면 반응률 및 종양 진행 시간을 개선시킬 뿐만 아니라 생존률을 개선시킬 수 있다.
실시예 2
측정가능한 전이성 유방암에 걸린 환자들에 있어서 rhuMAb HER2와 도세탁셀의 조합제제의 안전성 프로필 뿐만 아니라 효능을 확인하기 위해서 실시예 1의 초기 II상 임상실험을 계속하였다.
이 실험에서는, rhuMAb HER2를 1일째에 4㎎/㎏의 부하용량으로 투여한 후 질환이 진행될 때까지 1주마다 2㎎/㎏씩 투여하였다. rhuMAb HER2를 투여한 후 각 치료 주기의 1일째에 도세탁셀을 3주마다 75㎎/㎡씩 투여하였다. 1주기는 치료 3주를 말하며 도세탁셀은 1일째와 22일째에 투여되었다.
21명의 환자들에게 108+주기의 도세탁셀 및 300+투여량의 rhuMAb HER2를 투여하였다. 이 환자들의 평균 나이는 54세였고, 나이는 36 내지 72세의 범위내에 있었다. 모든 환자들의 종양 견본을 중앙 실험실로 보내어 DAKO 키트(면역조직화학)에 의해 HER2 발현을 결정하게 하였다. 14명의 환자들은 3+ 과다발현을, 7명의 환자들은 2+ 과다발현을 나타내었고, 16명의 환자들은 사전에 화학요법을 받았다.환자 1인당 평균 6주기의 치료를 받았고 연구에 걸린 평균 시간은 약 200일이었다.
1명만이 열성 호중구감소증을 나타내었고, 3명은 2등급 이상의 피부염을 나타낼 정도로 독성은 매우 적었다. 임상적으로 뚜렷한 심장독성은 관찰되지 않았다(40% 이하 감소된 좌심실박출율(Left Ventricular Ejection Fraction:LVEF)은 없었고, 20% 이상 감소된 LVEF도 없었고, 증상도 없었다).
반응을 나타낸 16명의 환자들중에서(3명은 너무 일찍 반응하였고, 2명은 반응을 나타내지 않았다), 1CR, 6PR 및 3MR이 관찰되었고, 총 반응률은 44%였다. 7명의 주요 반응자중 6명이 3+ 과다발현 환자들이었다. 1명만이 최고 반응으로서 진행성 질환을 나타내었다. 질환 진행에 소요되는 평균 시간은 6개월을 초과하였다.
객관적 종양 반응률 및 질환 진행 시간에 의해 증명된 바와 같이, 본 조합제제는 효과적인 항종양 활성을 가질 뿐만 아니라 독성도 매우 적다.
실시예 3
본 실시예에서는, HER2 과다발현(2+ 또는 3+) 전이성 유방암("MBC")에 대한 1차 치료요법으로서, 1주마다 도세탁셀을 투여하고 이와 함께 1주마다 rhuMAb HER2를 투여하였다. MBC 환자들중에서도, 이전에 1회 이하의 화학요법을 받거나 이전에 탁산 요법을 받지 않은 환자들을 대상으로 본 실험을 수행하였다.
치료 방법은 다음과 같았다. 도세탁셀을 8주 동안 6회 35㎎/㎡ 정맥내 투여하면서 동일자에 rhuMAb HER2를 4㎎/㎏의 초기 부하용량으로 투여한 후 1주마다 2㎎/㎏씩 투여하였다. 14명의 환자 및 26 치료 주기에 대한 예비 독성 및 반응 데이타를 완성하였다. 모든 종양들을 중앙에서부터 검사하여 HER2를 과다발현하는지 결정하였다(10명-HER2 3+; 4명-HER2 2+). 환자들의 평균 나이는 53세였고, 그 범위는 36 내지 73세였다. 질환 부위의 평균 수는 2개였고, 그 범위는 1 내지 4개였다. 임상 결과는 다음과 같았다.
1명의 환자가 1회의 주기 동안 3등급의 구역질, 4등급의 호중구감소증 및 호중구감소성 열을 나타내었다. 다른 환자들에게서는 3 또는 4등급의 독성이 관찰되지 않았다. 가장 빈번하게 보고된 비-혈액학적 독성은 피로감(3명-2등급, 8명-1등급), 소화불량(2명-2등급, 4명-1등급), 설사(1명-2등급, 5명-1등급) 및 구역질(1명-3등급, 2명-2등급, 3명-1등급)이었다. 기준선 및 8주후마다 MUGA 스캔을 수행하였다. 박출율(EF)의 감소에 의해 심부전을 측정하였다. 어떤 환자들에게서도 증후성 EF 감소가 나타나지 않았다. 1명만이 2 치료 주기후에 기준선에서 68%로부터 52%로 비증후성 EF 감소를 나타내었고, 약물 치료 없이도 EF는 기준선(65%)으로 복귀되었다.
총 반응률 54%의 13명의 평가가능한 환자들에게서 1명의 CR 및 6명의 PR이 관찰되었다. 예비 데이타임에도 불구하고, 이 반응률은 rhuMAb HER2 또는 도세탁셀이 단독으로 투여된 경우에 보고된 것보다 훨씬 큰 것이다. 이러한 예비 데이타를 근거로 하여, 1주마다의 도데탁셀과 rhuMAb HER2의 조합제제는 환자에 의해 잘 적응되며 뚜렷한 항종양 활성을 나타낸다.
본 발명은 그의 개념 또는 필수적인 특성에서 벗어나지 않게 다른 구체적인 형태를 취할 수 있다. 전술된 실시양태는 모든 사항과 관련해 단지 예시일 뿐이며본 발명을 제한하려는 것은 아니다. 따라서 본 발명의 범위는 전술된 명세서 내용이 아닌 첨부된 청구의 범위에 나타나 있다. 청구의 범위내의 의미 및 범위내에 들어가는 모든 변동 사항은 본 발명의 범위내에 있다.
Claims (17)
- 암의 치료를 필요로 하는 환자에게, 도세탁셀 및 rhuMAb HER2을, 도세탁셀 또는 rhuMAb HER2을 단독으로 투여할 경우에 비해 상승작용적 치료효과를 갖는 양으로 투여함을 포함하는 암의 치료 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 도세탁셀 및 rhuMAb HER2를 동시에 또는 별도로 투여하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 암이 전이성 유방암인 방법.
- 제 3 항에 있어서, 상기 유방암에서 HER2/원시발암유전자가 과다발현된 것인 방법.
- 제 2 항에 있어서, 도세탁셀과 rhuMAb HER2를 정맥내 경로를 통해 투여하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 도세탁셀을 1시간에 걸쳐 투여하는 방법.
- 제 6 항에 있어서, 도세탁셀을 30분 내지 1시간에 걸쳐 투여하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 도세탁셀을 약 20 내지 100㎎/㎡의 투여량으로 투여하는 방법.
- 제 8 항에 있어서, 도세탁셀을 약 75㎎/㎡의 투여량으로 투여하는 방법.
- 제 8 항에 있어서, 도세탁셀을 약 35㎎/㎡의 투여량으로 투여하는 방법.
- 제 2 항에 있어서, 도세탁셀을 3주마다 1회 투여하는 방법.
- 제 2 항에 있어서, 도세탁셀을 1주마다 투여하는 방법.
- 도세탁셀 및 rhuMAb HER2을 포함하는 치료 제약 조합제제(combination).
- 제 13 항에 있어서, 약 20 내지 100㎎/㎡ 투여량의 도세탁셀 및 약 2 내지 10㎎/㎏ 투여량의 rhuMAb HER2를 포함하는 제약 조합제제.
- 제 14 항에 있어서, 약 75㎎/㎡ 투여량의 도세탁셀을 포함하는 제약 조합제제.
- 제 14 항에 있어서, 약 4㎎/㎏ 투여량의 rhuMAb HER2를 포함하는 제약 조합제제.
- 제 2 항에 있어서, 추가로 G-SCF(과립구 콜로니 자극 인자)를, 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 방법.
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