KR20240018458A - iRGD-유사체 및 관련된 치료 방법 - Google Patents

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KR20240018458A
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KR1020237041651A
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해리 야르벨레이넨
에리키 루오슬라티
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센드 테라퓨틱스 인코포레이티드
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Abstract

본원에서는 고형 종양 암을 치료하기 위한 방법 및 조성물이 제공된다.

Description

iRGD-유사체 및 관련된 치료 방법
본 발명은 질환, 예를 들어, 고형 종양의 치료에 유용한 화합물, 방법 및 약제에 관한 것이다.
국립 암 연구소(National Cancer Institute)는 2018년에 미국에서 대략 1,735,350명의 새로운 암 진단 사례가 있을 것이며 609,640명이 이 질환으로 사망할 것으로 추정한다. 수술, 방사선 요법, 화학요법 및 가장 최근의 면역 요법을 통한 특정 형태의 암의 치료의 발전에도 불구하고, 대부분의 유형의 고형 종양은 본질적으로 치료가 불가능하다. 특정 암에 대해 효과적인 치료가 가능하더라도, 치료로 인한 부작용은 환자의 삶의 질에 심각한 악영향을 미칠 수 있다.
췌장암은 특히 심각한 암이며 생명을 위협하는 병상이다. 대부분의 경우, 질환의 초기 단계에는 무증상이고 췌장암의 20% 미만은 수술로 치료 가능하다. 더욱이, 침습성 및 전이성 췌장암은 전형적으로 30% 미만의 반응률(response rate)로 기존의 화학요법 및 방사선 요법의 치료에 잘 반응하지 않는다. 국립 암 연구소(NCI)는 외분비 췌장암의 생존률은 5% 미만이고 진단 후 생존 기간의 중앙값은 1년 미만인 것으로 추정한다. 계속되는 불량한 예후 및 췌장암에 대한 효과적인 치료의 부재는 췌장암으로 고통받는 환자의 임상 관리 및 예후를 개선하는 덜 유독하고 더 효율적인 치료 전략을 개발해야 하는 미충족 의학적 필요성을 강조한다.
왜 대부분의 항암제가 독성이 있고 고형 종양에 대해 유효성이 제한적인지에 관한 중요한 이유는, 항암 약물이 혈관으로부터 3 내지 5개의 세포 직경 깊이로만 침투하여, 종양의 일부 영역이 약물의 효과가 없는 농도 또는 약물이 전혀 없는 상태에 노출된다는 사실이다. 예로서, 연구에서는 투여된 나브파클리탁셀의 1% 미만이 췌관 선암종 조직에 침투/진입할 수 있음을 제안하였다.
CEND-1에 의한 화학요법의 개선된 침투
생체내(in vivo) 및 시험관내(in vitro) 약리학 및 기계론적 연구 둘 모두로부터 야기된 결과는, 본 발명의 CEND-1(도 2), iRGD-유사체(analog)와 화학요법의 조합이 이러한 약물의 종양 침투를 유의하게 증가시키고 이의 유효성을 개선함을 나타낸다. 비록 본 발명의 방법이 광범위한 부류의 암 및/또는 고형 종양에 적용될 수 있음에도 불구하고, 췌관 선암종(PDAC)이 이러한 연구 약물을 위한 최초 적응증인데, 이는 이의 불량한 예후에 더하여, 약물 진입에 대한 물리적 장벽으로서 작용하는 조밀한 세포외 기질 스트로마(stroma)를 특징으로 하기 때문이다. CEND-1에 의해 개시된 종양 귀소성 및 수송 과정은 PDAC 스트로마에서 활성인 것으로 나타났고 전임상 연구는 상이한 유형의 PDAC 모델에서 증가된 약물 침투 및 유효성을 나타냈으므로, CEND-1은 PDAC를 표적으로 하기에 특히 적합한 것으로 드러났다.
따라서, 본원에서 제공되는 것은 iRGD-유사체 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 도 2의 구조로서 제시된 iRGD-유사체(즉, CEND-1)에 해당한다. 본 발명의 CEND-1은 아미노 및 카르복시 말단을 차단하는 데 사용된 특정 모이어티에서 종래 기술 iRGD 펩티드와 상이하며, 이는 종래 기술 시클릭 iRGD 펩티드에 비해 상당한 이점을 야기하였다. 예를 들어, 본 발명의 iRGD-유사체(CEND-1로서 도 2에 제시됨)는 하기 분자식 C37 H60 N14 O14 S2; MW 989.1; 및 최근 CAS 등록#: 2580154-02-3을 갖는다. 반면 적어도 하나의 열등한 치료 특성을 갖는 하나의 종래 기술 iRGD는 하기 분자식: C35H57N13O14S₂; 분자량 948.04; 및 CAS 등록번호 1392278-76-0을 갖는 iRGD에 해당한다.
종래 기술 CAS 등록 번호 1392278-76-0 시클릭 펩티드 및 다른 알려진 iRGD 분자에 비해, 본 발명의 CEND-1 iRGD-유사체(도 2; C37 H60 N14 O14 S2; MW 989.1)의 이점은, 유리한 시험관내/생체내 역가 및 유효성을 유지하면서 하기 중 하나 이상을 포함한다:
유리한 약동학적 특성;
혈장/혈청(예를 들어, 풀링된 인간 혈장, 본원의 실시예에서 제시됨) 내의 개선된 안정성;
제형화된 용액 중의 개선된 안정성;
저장(예를 들어, 본원의 실시예에 제시된, 포스페이트 완충된 식염수) 시의 개선된 안정성; 및/또는
아미노펩티다아제 및 카르복시펩티다아제와 같은 프로테아제로부터의 개선된 보호.
특정 실시형태에서, 유리한 그리고/또는 개선된 약동학적 특성은 흡수, 분포, 대사 및/또는 배설 중 하나 이상으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, CEND-1은 포스페이트 완충된 식염수, 37℃ 및 pH=7.4에서 iRGD의 분해 속도보다 3배 더 낮은 분해 속도(예를 들어, 개선된 안정성); 및/또는 풀링된 인간 혈장에서 iRGD의 분해 속도보다 1.6배 더 낮은 분해 속도를 갖는다. 또 다른 실시형태에서, CEND-1은 생체내에서 iRGD에 비하여 46% 증가된 반감기를 갖는 것으로 밝혀졌다.
본원에서 제공되는 것은, CEND-1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 적어도 하나의 항암제 또는 요법의 동시, 개별 또는 순차적 투여와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체 또는 환자에서의 암의 종양의 치료, 저해 또는 부피 감소 방법이다. 특정 실시형태에서, 종양은 조밀한 종양 스트로마를 특징으로 하는 악성 고형 종양이다. 다른 실시형태에서, 종양은 유방암, 편평 세포암, 소세포 폐암, 비(非)소세포 폐암, 위장관암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간세포암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막암, 침샘암, 신장암, 간암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종 및 두경부암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 암의 고형 종양이다. 또 다른 실시형태에서, 췌장암은 원발성 췌장암, 전이성 췌장암, 난치성 췌장암, 암 약물 내성 췌장암 및 선암종으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 암은 0 내지 IV기 등과 같은 도관 선암종이다.
특정 실시형태에서, 항암제 또는 요법은, 화학요법제, 소분자, 항체, 항체 약물 접합체, 나노입자, 세포 요법, 폴리펩티드, 펩티드, 펩티드모방체, 핵산-분자, 리보자임, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 및 전이유전자를 인코딩하는 핵산 분자, 바이러스, 사이토카인, 세포독성 폴리펩티드; 전세포사멸 폴리펩티드, 항혈관신생 폴리펩티드. 세포독성 세포 예컨대 세포독성 T 세포, 및/또는 백신(mRNA 또는 DNA)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
다른 실시형태에서, 화학요법제는, 탁산, 도세탁셀, 파클리탁셀, 나브-파클리탁셀, 뉴클레오시드, 젬시타빈, 안트라시클린, 독소루비신, 알킬화제, 빈카 알칼로이드, 항-대사물질, 백금 제제, 시스플라틴, 카르보플라틴, 스테로이드, 메토트렉세이트, 항생제, 아드리아마이신, 이소파미드, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 메이탄시노이드, 메르탄신, 엠탄신, 항체, 트라스투주맙, 항-표피 성장 인자 수용체 2(HER2) 항체, 트라스투주맙, 카스파제, 카스파제-8; 디프테리아 독소 A 사슬, 슈도모나스 외독소 A, 콜레라 독소, 리간드 융합 독소, DAB389EGF, 리시누스 코뮤니스 독소(리신); 키메라 항원 수용체 T 세포(CAR-T), 키메라 항원 수용체 대식세포(CAR-M), 키메라 항원 수용체 자연 살해 세포(CAR-K), 및 종양-침윤 림프구(TIL), 항-PD-1 항체, 니볼루맙, 파니투무맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙; 항-CTLA-4 항체. 이필리무맙; 이중특이적 항체, 카투막소마브, Moderna의 mRNA-4157 및/또는 BioNTech의 BNT122로 이루어지는 군 중 하나 이상으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, CEND-1(도 2에 제시된 iRGD-유사체)은, 약 0.2 내지 20 mg/kg 체중/암 요법의 투여량당, 약 0.3 내지 17 mg/kg 체중/암 요법의 투여량당, 약 0.4 내지 14 mg/kg 체중/암 요법의 투여량당, 약 0.5 내지 11 mg/kg 체중/암 요법의 투여량당, 약 0.6 내지 8 mg/kg 체중/암 요법의 투여량당, 약 0.7 내지 5 mg/kg 체중/암 요법의 투여량당, 약 0.8 내지 3.2 mg/kg 체중/암 요법의 투여량당으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 양으로 투여된다. 특정 실시형태에서, CEND-1은 3.2 mg/kg 체중/암 요법의 투여량당에 해당하는 양으로 투여된다.
특정 실시형태에서, CEND-1은 항암 요법의 투여 이전 또는 도중에 투여되며, 암 요법은 1일 4회, 1일 3회, 매일 2회, 매일 1회, 격일에 1회, 2일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 5일에 1회, 6일에 1회, 매주 1회, 8일에 1회, 9일에 1회, 10일에 1회, 11일에 1회, 12일에 1회, 13일에 1회, 2주에 1회, 3주에 1회 및/또는 1개월에 1회로 이루어지는 군으로부터 선택되는 투여 레지먼에 있다. 한 실시형태에서, CEND-1은 건조 제형으로 존재하거나 생체적합성 매질에 현탁된다.
특정 실시형태에서, 생체적합성 매질은 물, 완충된 수성 매질, 식염수, 완충된 식염수, 선택적으로 완충된 아미노산 용액, 선택적으로 완충된 단백질 용액, 선택적으로 완충된 당 용액, 선택적으로 완충된 비타민 용액, 선택적으로 완충된 합성 중합체 용액 및 지질-함유 에멀젼으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, CEND-1은 정맥내 투여된다.
또한 본원에서 제공되는 것은, 유효량의 CEND-1을 젬시타빈 및/또는 나브-파클리탁셀, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여, 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서의 췌장암의 치료 방법이다. 특정 실시형태에서, 췌장암은 원발성 췌장암, 전이성 췌장암, 난치성 췌장암, 암 약물 내성 췌장암 및 선암종으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 암은 도관 선암종(0 내지 IV기)이다.
특정 실시형태에서, CEND-1은 약 0.2 내지 20 mg/kg 체중/암 요법의 투여량당, 약 0.3 내지 17 mg/kg 체중/암 요법의 투여량당, 약 0.4 내지 14 mg/kg 체중/암 요법의 투여량당, 약 0.5 내지 11 mg/kg 체중/암 요법의 투여량당, 약 0.6 내지 8 mg/kg 체중/암 요법의 투여량당, 약 0.7 내지 5 mg/kg 체중/암 요법의 투여량당, 약 0.8 내지 3.2 mg/kg 체중/암 요법의 투여량당으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 양으로 투여된다. 한 실시형태에서, CEND-1은 3.2 mg/kg 체중/암 요법의 투여량당에 해당하는 양으로 투여된다.
특정 실시형태에서, CEND-1은 항암 요법의 투여 이전 또는 도중에 투여되며, 암 요법은 1일 4회, 1일 3회, 매일 2회, 매일 1회, 격일에 1회, 2일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 5일에 1회, 6일에 1회, 주1회, 8일에 1회, 9일에 1회, 10일에 1회, 11일에 1회, 12일에 1회, 13일에 1회, 2주에 1회, 3주에 1회, 및/또는 1개월에 1회로 이루어지는 군으로부터 선택되는 투여 레지먼에 있다. 항암 요법의 특정 실시형태에서,
CEND-1은 0.01-100, 0.02-90, 0.03-80, 0.04-70, 0.05-60, 0.06-50, 0.07-40, 0.08-30, 0.09-30, 0.1-25, 0.11-20, 0.12-15, 0.13-10, 0.14-9, 0.15-8, 0.16-7, 0.17-6, 0.18-5, 0.19-4, 또는 0.2-3.2 mg/kg 체중/일 또는 화학요법의 투여량당으로부터 선택되는 범위의 양으로 투여되고;
나브-파클리탁셀은 1-500, 10-450, 20-400, 30-350, 40-300, 50-250, 60-200, 70-175, 80-160, 90-150, 100-140, 110-140, 115-135 또는 120-130 mg/m2로부터 선택되는 범위의 양으로 투여되고;
젬시타빈은 1-5000, 100-4500, 200-4000, 300-3500, 400-3000, 500-2500, 550-2000, 600-1750, 650-1500, 700-1400, 750-1300, 800-1200, 또는 900-1100 mg/m2로부터 선택되는 범위의 양으로 투여된다.
항암 요법의 보다 또 다른 실시형태에서, CEND-1은 0.2-3.2 mg/kg 체중/일 또는 화학요법의 투여량당의 범위로 투여되고; 나브-파클리탁셀은 125 mg/m2로 투여되고; 및/또는 젬시타빈은 1000 mg/m2로 투여된다. 항암 요법의 보다 추가의 실시형태에서, CEND-1은 0.2-3.2 mg/kg 체중/일 또는 화학요법의 투여량당의 범위로 투여되고; 나브-파클리탁셀은 125 mg/m2로 투여되고; 젬시타빈은 1000 mg/m2로 투여된다.
항암 요법의 보다 또 다른 실시형태에서, 예컨대 갑상선암, 흑색종, 간암, 예를 들어, 간세포 암종, 신세포 암종, 등,
본 발명의 iRGD-유사체 CEND-1은 0.01-100, 0.02-90, 0.03-80, 0.04-70, 0.05-60, 0.06-50, 0.07-40, 0.08-30, 0.09-30, 0.1-25, 0.11-20, 0.12-15, 0.13-10, 0.14-9, 0.15-8, 0.16-7, 0.17-6, 0.18-5, 0.19-4, 또는 0.2-3.2 mg/kg 체중/일 또는 화학요법의 투여량당으로부터 선택되는 범위의 양으로 투여되고, 이와 조합하여;
소라페닙은 1-500, 10-450, 20-400, 30-350, 40-300, 50-250, 60-200, 70-175, 80-160, 90-150, 100-140, 110-140, 115-135 또는 120-130 mg/m2; 또는: 100-1000 mg PO q12hr, 200-800 mg PO q12hr, 300-7000 mg PO q12hr 또는 400 mg PO q12hr으로부터 선택되는 범위의 양으로 투여되고; 및/또는
독소루비신은 1-5000, 100-4500, 200-4000, 300-3500, 400-3000, 500-2500, 550-2000, 600-1750, 650-1500, 700-1400, 750-1300, 800-1200, 또는 900-1100 mg/m2로부터 선택되는 범위의 양으로 투여된다.
본원에 제공된 본 발명의 방법의 특정 실시형태에서, 방법의 유효성 또는 임상 활성은, 전체 반응률(ORR: overall response rate), 무진행 생존(PFS: progression free survival) 및/또는 전체 생존(OS: overall survival)을 결정함으로써 측정된다. 보다 추가의 실시형태에서, 방법의 유효성 또는 임상 활성은, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 초과, 또는 95% 초과로부터 선택되는 전체 반응률(ORR); 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 초과, 또는 95% 초과로부터 선택되는 무진행 생존(PFS); 및/또는 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 초과, 또는 95% 초과로부터 선택되는 전체 생존(OS) 중 하나 이상을 결정함으로써 측정된다.
또한 본원에서 제공되는 것은 iRGD-유사체(CEND-1); 및 항암제를 포함하는 키트 또는 조성물이다. 특정 실시형태에서, iRGD-유사체는 도 2의 구조로서 제시된다.
도 1은 실시예 2에 기재된 폭포 플롯(waterfall plot)을 나타낸다.
도 2는 분자식 C37 H60 N14 O14 S2; MW 989.1; 및 CAS 등록#: 2580154-02-3을 갖는 본 발명의 CEND-1 iRGD-유사체 시클릭 펩티드의 화학 구조를 나타낸다. 이는 모든 천연 아미노산을 갖고, 또한 Ac-Cys-Arg-Gly-Asp-Lys-Gly-Pro-Asp-Cys-NH2(Cys & Cys 가교)와 같이 나타내어질 수 있다. 또한 N-말단 아미노기가 아세틸기에 의해 차단되고 C-말단 카르보닐기가 카르복시아미드기에 의해 차단된, L-시스테이닐-L-아르기닐글라이실-L-.알파.-아스파틸-L-라이실글라이실-L-프로필-L-.알파.-아스파틸-, 시클릭(1.fwdarw.9)-디술파이드로 나타내어질 수 있다.
도 3은 포스페이트-완충된 식염수, pH=7.4 중에서의 CEND-1 및 iRGD의 안정성을 나타낸다.
도 4는 풀링된 인간 혈장에서의 CEND-1 및 iRGD의 농도별 안정성을 나타낸다.
도 5는 카르복시펩티드 Y 및 B의 존재 하의 CEND-1 및 iRGD의 안정성을 나타낸다.
도 6은 아미노펩티다아제의 존재 하의 CEND-1 및 iRGD의 안정성을 나타낸다.
본원에서 제공되는 것은, CEND-1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 적어도 하나의 항암제 또는 요법의 동시, 개별 또는 순차적 투여와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체 또는 환자에서의 암의 종양의 치료, 저해 또는 부피 감소 방법이다. 본 발명은 항암 요법으로 고형 종양을 더 효과적으로 치료하기 위한 개선된 방법 및 약제를 제공한다. CEND-1은 iRGD의 유사체인 종양-침투 펩티드(내재화 아르기닐글라이실아스파르트산 시클릭 펩티드)이다. 일반적으로 iRGD 분자, 및 특히 iRGD-유사체로서 CEND-1은, 9개의 아미노산을 함유하는 고리화(시스테인 측쇄를 통한 S-S 결합) 구조를 갖는다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 iRGD-유사체는 도 2에 제시된 특정 시클릭 펩티드 화학 구조, 즉 Ac-Cys-Arg-Gly-Asp-Lys-Gly-Pro-Asp-Cys-NH2로서 제시되고 CAS 등록 #2580154-02-3을 갖는 CEND-1에 해당하는 본 발명의 iRGD-유사체 펩티드 서열에 해당한다. CEND-1의 약리학적 효과는 αv-인테그린(성장하는 종양에서는 높게 발현되나 건강한 조직에서는 발현되지 않음)과의 원발성 RGD 종양 귀소 모티프 상호작용을 통한 종양으로 제한된다. 2차 'CendR' - 모티프는 NRP-1을 통해 종양 미세환경을 조절한다. 실험 모델을 기반으로, 뉴로필린-1과의 상호작용으로 인해 고형 종양 미세환경이 일시적인 약물 도관으로 변형되어, CEND-1과의 조합으로 주어진 항암 요법의 효율적인 종양 접근이 가능하게 된다. 연구는 CEND-1이 상기 언급된 종양 미세환경 조절 메커니즘을 통해 항암 약물의 종양 내로의 축적 및 침투를 증가시키나, 정상 조직 내로는 증가시키지 않는다는 것을 입증하였다. 결과적으로, 항종양 활성이 향상되는 한편, 치료 마진/안전 프로파일은 잠재적으로 개선된다. 본 발명의 iRGD-유사체(CEND-1; 도 2) 이외에; 당업계에 알려진 다른 iRGD 펩티드 및 유사체, 예컨대 상기 본원에 기재된 것은, 본원에 제공된 데이터, 투여량 및 결과의 관점에서, 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다.
특정 실시형태에서, 종양은 조밀한 종양 스트로마를 특징으로 하는 악성 고형 종양이다. 다른 실시형태에서, 종양은 유방암, 편평 세포암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 위장관암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막암, 침샘암, 신장암, 간암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종 및 두경부암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 암의 고형 종양이다. 또 다른 실시형태에서, 췌장암은 원발성 췌장암, 전이성 췌장암, 난치성 췌장암, 암 약물 내성 췌장암 및 선암종으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 암은 도관 선암종 예컨대 0 내지 IV기 등이다.
본원에서 사용되는 "고형 종양"이라는 어구는 낭종 또는 종양 전이(즉, 이의 질환의 전이 단계)가 아닌 낮은 액체 함량을 갖는 본질적으로 고형 신생물 성장을 나타낸다.
본원에서 사용되는, "조합하여"라는 어구는 이를 필요로 하는 환자 각각에게 하나 초과의 치료제를 투여하는 것을 나타낸다. 특정 실시형태에서, CEND-1은 적어도 하나의 다른 항암 치료제와 함께 투여된다.
본원에서 사용되는, "동시, 개별 또는 순차적 투여"라는 어구는 하나 이상의 다른 암 치료제와 동시에; 또는 공동-투여된 항암제와 함께 투여 이전 또는 이후에 CEND-1을 투여하는 것을 나타내고; 공동-투여는 동일한 또는 상이한 투여 레지먼으로 투여되는 별도의 약학적 조성물로부터 이루어질 수 있다. 특정 실시형태에서, CEND-1은 하나 이상의 항암제의 후속 및 순차적 투여 이전에 투여된다.
본원에서 사용되는, 용어 "악성"은 비정상적인 세포가 조절없이 분열하고 주변 조직을 침범할 수 있는 종양 또는 암을 나타낸다. 악성 암 세포는 또한 혈액 및 림프계를 통해 신체의 다른 부위로 퍼질 수 있다.
본 발명의 발명자들에 의해 밝혀진 신규 약물 전달 메커니즘을 기반으로, 본 발명의 방법 및 약제는 CEND-1(iRGD-유사체)을 사용하여 고형 종양을 치료하는 데 사용된 임의의 항암제의 치료 효과를 향상시키는 데 적합하다. 본 발명의 방법 및 약제는 이에 따라 iRGD-유사체(CEND-1)와 고형 종양을 치료하는 데 사용된 임의의 항암제, 예컨대 탁산 예컨대 도세탁셀 또는 파클리탁셀(예컨대 나브-파클리탁셀), 뉴클레오시드 예컨대 젬시타빈, 안트라시클린 예컨대 독소루비신, 알킬화제, 빈카 알칼로이드, 항-대사물질, 백금 제제 예컨대 시스플라틴 또는 카르보플라틴, 스테로이드 예컨대 메토트렉세이트, 항생제 예컨대 아드리아마이신, 이소파미드, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 또는 항체 예컨대 트라스투주맙 중 적어도 하나의 조합을 함유할 수 있다.
효과가 CEND-1에 의해 향상될 수 있는 항암제는 인간화 단일클론항체와 같은 항체일 수 있다. 예로서, 항-표피 성장 인자 수용체 2(HER2) 항체, 트라스투주맙(헤르셉틴: Genentech, 캘리포니아주 사우스 샌프란시스코 소재)은 HER2/neu 과발현 유방암을 치료하기 위한 접합체에서 유용한 치료제이다(문헌[White et al., Annu. Rev. Med. 52:125-141 (2001)]).
효과가 CEND-1에 의해 향상될 수 있는 항암제는 또한 세포독성제일 수 있으며, 이는 본 발명에서 사용된 바와 같이 세포 사멸을 직접적으로 또는 간접적으로 촉진하는 임의의 분자일 수 있다. 유용한 세포독성제는 소분자, 폴리펩티드, 펩티드, 펩티드모방체, 핵산-분자, 세포 및 바이러스를 포함하나, 이로 제한되지는 않는다. 비제한적인 예로서, 유용한 세포독성제는 독소루비신, 도세탁셀 또는 트라스투주맙과 같은 세포독성 소분자, 하기에 추가로 기재된 것과 같은 항균성 펩티드; 카스파제 및 독소, 예를 들어 카스파제-8과 같은 전세포사멸 폴리펩티드; 디프테리아 독소 A 사슬, 슈도모나스 외독소 A, 콜레라 독소, DAB389EGF 와 같은 리간드 융합 독소, 리시누스 코뮤니스 독소(리신); 및 세포독성 T 세포와 같은 세포독성 세포를 포함한다. 예를 들어, 문헌[Martin et al., Cancer Res. 60:3218-3224 (2000)]; 문헌[Kreitman and Pastan, Blood 90:252-259 (1997)]; 문헌[Allam et al., Cancer Res. 57:2615-2618 (1997)]; 및 문헌[Osborne and Coro nado-Heinsohn, Cancer J. Sci. Am. 2: 175 (1996)]를 참조한다. 당업자는 이러한 그리고 본원에 기재되거나 당업계에 알려진 추가적인 세포독성제가 개시된 방법 및 약제에서 CEND-1과 조합될 수 있음을 이해한다.
한 실시형태에서, 효과가 CEND-1에 의해 향상될 수 있는 항암제는 치료적 폴리펩티드일 수 있다. 본원에서 사용되는, 치료적 폴리펩티드는 생물학적으로 유용한 기능을 갖는 임의의 폴리펩티드일 수 있다. 유용한 치료적 폴리펩티드는 사이토카인, 항체, 세포독성 폴리펩티드; 전세포사멸 폴리펩티드; 및 항혈관신생 폴리펩티드를 포함하나, 이로 제한되지는 않는다. 효과가 CEND-1에 의해 향상될 수 있는 항암제는 항혈관신생제일 수 있다. 본원에서 사용되는, 용어 "항혈관신생제"는 혈관의 성장 및 발달인 혈관신생을 감소 또는 방지하는 분자를 의미한다. CEND-1과 항혈관신생제의 조합은 혈관신생과 관련된 암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 다양한 항혈관신생제는 일반적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 항혈관신생제는 소분자; 우성 음성 형태의 혈관신생 인자, 전사 인자 및 항체와 같은 단백질; 펩티드; 및 리보자임, 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함하는 핵산 분자 및 예를 들어, 우성 음성 형태의 혈관신생 인자 및 수용체, 전사 인자 및 항체 및 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 핵산 분자를 포함하나, 이로 제한되지는 않는다. 예를 들어, 문헌[Hagedorn and Bikfalvi, Crit. Rev. Oncol. Hematol. 34:89-110 (2000)], 및 [Kirsch et al., J. Neurooncol. 50:149-163 (2000)]을 참조한다.
특정 실시형태에서, 항암제 또는 요법은, 화학요법제, 소분자, 항체, 항체 약물 접합체, 나노입자, 세포 요법, 폴리펩티드, 펩티드, 펩티드모방체, 핵산-분자, 리보자임, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 및 전이유전자를 인코딩하는 핵산 분자, 바이러스, 사이토카인, 세포독성 폴리펩티드; 전세포사멸 폴리펩티드, 항혈관신생 폴리펩티드. 세포독성 세포 예컨대 세포독성 T 세포, 및/또는 백신(mRNA 또는 DNA)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
다른 실시형태에서, 화학요법제는, 탁산, 도세탁셀, 파클리탁셀, 나브-파클리탁셀, 뉴클레오시드, 젬시타빈, 안트라시클린, 독소루비신, 알킬화제, 빈카 알칼로이드, 항-대사물질, 백금 제제, 시스플라틴, 카르보플라틴, 스테로이드, 메토트렉세이트, 항생제, 아드리아마이신, 이소파미드, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 메이탄시노이드, 메르탄신, 엠탄신, 아우리스타틴, 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE) 및 F(MMAF), 천연 항유사분열 약물, 항체, 트라스투주맙, 항-표피 성장 인자 수용체 2(HER2) 항체, 트라스투주맙, 카스파제, 카스파제-8; 디프테리아 독소 A 사슬, 슈도모나스 외독소 A, 콜레라 독소, 리간드 융합 독소, DAB389EGF, 리시누스 코뮤니스 독소(리신); 키메라 항원 수용체 T 세포(CAR-T), 키메라 항원 수용체 대식세포(CAR-M), 키메라 항원 수용체 자연 살해 세포(CAR-K), 및 종양-침윤 림프구(TIL), 항-PD-1 항체, 니볼루맙, 파니투무맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙; 항-CTLA-4 항체. 이필리무맙; 이중특이적 항체, 카투막소마브, 항-CD47 항체, 엔포르투맙, 사시투주맙, 항체-약물 접합체, Moderna의 mRNA-4157 및/또는 BioNTech의 BNT122로 이루어지는 군 중 하나 이상으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, CEND-1(도 2에 제시된 iRGD-유사체)은, 약 0.2 내지 20 mg/kg 체중/암 요법의 투여량당, 약 0.3 내지 17 mg/kg 체중/암 요법의 투여량당, 약 0.4 내지 14 mg/kg 체중/암 요법의 투여량당, 약 0.5 내지 11 mg/kg 체중/암 요법의 투여량당, 약 0.6 내지 8 mg/kg 체중/암 요법의 투여량당, 약 0.7 내지 5 mg/kg 체중/암 요법의 투여량당, 약 0.8 내지 3.2 mg/kg 체중/암 요법의 투여량당으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 양으로 투여된다. 특정 실시형태에서, CEND-1은 3.2 mg/kg 체중/암 요법의 투여량당에 해당하는 양으로 투여된다.
본원에서 사용되는, "암 요법의 투여량당"이라는 어구는, 항암 요법이 투여될 때마다, CEND-1이 마찬가지로 종양으로의 치료제 침투를 용이하게 하기 위해 공동-투여되는, CEND-1과 하나 이상의 항암제의 공동-투여를 나타낸다. CEND-1의 투여량당 공동-투여는 치료제(들)와 정확히 동시일 필요는 없으며, CEND-1은 치료제의 투여 이전 또는 이후에 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서, CEND-1은 항암 요법의 투여 이전 또는 도중에 투여되며, 암 요법은 1일 4회, 1일 3회, 매일 2회, 매일 1회, 격일에 1회, 2일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 5일에 1회, 6일에 1회, 매주 1회, 8일에 1회, 9일에 1회, 10일에 1회, 11일에 1회, 12일에 1회, 13일에 1회, 2주에 1회, 3주에 1회 및/또는 1개월에 1회로 이루어지는 군으로부터 선택되는 투여 레지먼에 있다. 한 실시형태에서, CEND-1은 건조 제형으로 존재하거나 생체적합성 매질에 현탁된다.
특정 실시형태에서, 생체적합성 매질은 물, 완충된 수성 매질, 식염수, 완충된 식염수, 선택적으로 완충된 아미노산 용액, 선택적으로 완충된 단백질 용액, 선택적으로 완충된 당 용액, 선택적으로 완충된 비타민 용액, 선택적으로 완충된 합성 중합체 용액 및 지질-함유 에멀젼으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, CEND-1은 정맥내 투여된다.
본 발명의 방법은 약물 장입에 대한 물리적 장벽으로서 작용하는 현저한 조밀한 종양 스트로마를 특징으로 하는, 췌장암의 치료에 특히 적합하다. 따라서 진행성 췌장암은 CEND-1에 대한 제1 임상 징후로서 선택되었다. 임상적 유용성의 예로서, 본 출원인은 CEND-1을 단독으로 또는 나브-파클리탁셀 및 젬시타빈과 조합하여 주었을 때, 종양 반응을 향상시키는 능력을 포함한 CEND-1의 안전성 및 유효성 결과를 나타낸다.
또한 본원에서 제공되는 것은, 유효량의 CEND-1을 젬시타빈 및/또는 나브-파클리탁셀, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여, 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서의 췌장암의 치료 방법이다. 특정 실시형태에서, 췌장암은 원발성 췌장암, 전이성 췌장암, 난치성 췌장암, 암 약물 내성 췌장암 및 선암종으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 암은 도관 선암종(0 내지 IV기)이다.
또 다른 실시형태에서, 췌장암의 치료에 사용하기 위한 상기 기재된 CEND-1은 바람직하게는 젬시타빈과 같은 췌장암에 효과적인 것으로 알려진 적어도 하나의 추가적 항암 약물과 조합하여 투여될 수 있다. 본 발명의 맥락에서, CEND-1을 사용하는 것이 정맥내 경로에 의해 투여되는 젬시타빈 및 나브-파클리탁셀과 같은 다른 췌장암 약물의 임상적 활성을 향상시킬 수 있음을 발견하였다.
또한 본원에서 제공되는 것은 유효량의 CEND-1을, 폴피리녹스(Folfirinox) 및/또는 파니투무맙, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 췌장암, 결장암 또는 충수암의 치료 방법이다. 특정 실시형태에서, 췌장암은 원발성 췌장암, 전이성 췌장암, 난치성 췌장암, 암 약물 내성 췌장암 및 선암종으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 암은 도관 선암종(0 내지 IV기)이다.
본원에서 사용되는, 용어 "폴피리녹스", 폴피리녹스 레지먼, 또는 이의 문법적 변형은, 암 치료의 맥락에서, 옥살리플라틴, 류코보린 칼슘(폴린산), 이리노테칸 히드로클로라이드 및 플루오로우라실 각각의 익히 알려진 조합을 나타낸다. 다른 실시형태에서, 폴피리녹스-기반 조합 예컨대 옥살리플라틴, 류코보린 칼슘(폴린산) 및 플루오로우라실에 해당하는 폴폭스; 및 류코보린 칼슘(폴린산), 플루오로우라실 및 이리노테칸 히드로클로라이드에 해당하는 폴피리가 사용될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 췌장암의 치료에 사용하기 위한 상기 기재된 CEND-1은 바람직하게는 젬시타빈과 같은 췌장암에 효과적인 것으로 알려진 적어도 하나의 추가적 항암 약물과 조합하여 투여될 수 있다. 본 발명의 맥락에서, CEND-1을 사용하는 것은 정맥내 경로에 의해 투여되는 젬시타빈 및 나브-파클리탁셀과 같은 다른 췌장암 약물의 임상적 활성을 향상시킬 수 있음이 밝혀졌다.
특정 실시형태에서, CEND-1은 약 0.2 내지 20 mg/kg 체중/암 요법의 투여량당, 약 0.3 내지 17 mg/kg 체중/암 요법의 투여량당, 약 0.4 내지 14 mg/kg 체중/암 요법의 투여량당, 약 0.5 내지 11 mg/kg 체중/암 요법의 투여량당, 약 0.6 내지 8 mg/kg 체중/암 요법의 투여량당, 약 0.7 내지 5 mg/kg 체중/암 요법의 투여량당, 약 0.8 내지 3.2 mg/kg 체중/암 요법의 투여량당으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 양으로 투여된다. 한 실시형태에서, CEND-1은 3.2 mg/kg 체중/암 요법의 투여량당에 해당하는 양으로 투여된다.
특정 실시형태에서, CEND-1은 항암 요법의 투여 이전 또는 도중에 투여되며, 암 요법은 1일 4회, 1일 3회, 매일 2회, 매일 1회, 격일에 1회, 2일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 5일에 1회, 6일에 1회, 주1회, 8일에 1회, 9일에 1회, 10일에 1회, 11일에 1회, 12일에 1회, 13일에 1회, 2주에 1회, 3주에 1회, 및/또는 1개월에 1회로 이루어지는 군으로부터 선택되는 투여 레지먼에 있다. 췌장암의 치료에 관한 특정 실시형태에서,
CEND-1은 0.01-100, 0.02-90, 0.03-80, 0.04-70, 0.05-60, 0.06-50, 0.07-40, 0.08-30, 0.09-30, 0.1-25, 0.11-20, 0.12-15, 0.13-10, 0.14-9, 0.15-8, 0.16-7, 0.17-6, 0.18-5, 0.19-4, 또는 0.2-3.2 mg/kg 체중/일 또는 화학요법의 투여량당으로부터 선택되는 범위의 양으로 투여되고;
나브-파클리탁셀은 1-500, 10-450, 20-400, 30-350, 40-300, 50-250, 60-200, 70-175, 80-160, 90-150, 100-140, 110-140, 115-135 또는 120-130 mg/m2로부터 선택되는 범위의 양으로 투여되고;
젬시타빈은 1-5000, 100-4500, 200-4000, 300-3500, 400-3000, 500-2500, 550-2000, 600-1750, 650-1500, 700-1400, 750-1300, 800-1200, 또는 900-1100 mg/m2로부터 선택되는 범위의 양으로 투여된다.
췌장암의 치료에 관한 보다 또 다른 실시형태에서: CEND-1은 0.2-3.2 mg/kg 체중/일 또는 화학요법의 투여량당의 범위로 투여되고; 나브-파클리탁셀은 125 mg/m2로 투여되고; 젬시타빈은 1000 mg/m2로 투여된다.
췌장암, 결장암 및 충수암의 치료에 관한 또 다른 실시형태에서, CEND-1은 0.01-100, 0.02-90, 0.03-80, 0.04-70, 0.05-60, 0.06-50, 0.07-40, 0.08-30, 0.09-30, 0.1-25, 0.11-20, 0.12-15, 0.13-10, 0.14-9, 0.15-8, 0.16-7, 0.17-6, 0.18-5, 0.19-4, 또는 0.2-3.2 mg/kg 체중/일 또는 화학요법의 투여량당으로부터 선택되는 범위의 양으로 투여되고;
옥살리플라틴, 류코보린 및 이리노테칸 각각의 형태의 폴피리녹스는 각각 1-500, 10-450, 20-400, 30-350, 40-300, 50-250, 60-200, 70-175, 80-160, 90-150, 100-140, 110-140, 115-135 또는 120-130 mg/m2으로부터 선택되는 범위의 양으로 투여되고;
플루오로우라실은 1-5000, 100-4500, 200-4000, 300-3500, 400-3000, 500-2500, 550-2000, 600-1750, 650-1500, 700-1400, 750-1300, 800-1200, 또는 900-1100 mg/m2으로부터 선택되는 범위의 양으로 투여되고;
및/또는 판티투맙은 0.01-100, 0.02-90, 0.03-80, 0.04-70, 0.05-60, 0.06-50, 0.07-40, 0.08-30, 0.09-30, 0.1-25, 0.11-20, 0.12-15, 0.13-10, 0.14-9, 0.15-8, 0.16-7, 0.17-6, 0.18-5, 0.19-4, 또는 0.2-3.2 mg/kg 체중/일 또는 화학요법의 투여량당; 또는 1-20 mg/kg/14일; 2-15 mg/kg/14일; 3-12 mg/kg/14일; 4-10 mg/kg/14일, 5-8 mg/kg/14일; 또는 6 mg/kg/14일로부터 선택되는 범위의 양으로 투여된다.
췌장암, 결장암 및 충수암의 치료에 관한 보다 또 다른 실시형태에서: CEND-1은 0.2-3.2 mg/kg 체중/일 또는 화학요법의 투여량당의 범위로 투여되고; 옥살리플라틴은 85 mg/m2로 투여된다. 류코보린은 400 mg/m2로 투여되고, 이리노테칸은 180 mg/m2로 투여되고; 플루오로우라실은 2400 mg/m2로 투여되고; 및/또는 판티투맙은 6 mg/kg/14일로 투여된다.
본원에 제공된 본 발명의 방법의 특정 실시형태에서, 방법의 유효성 또는 임상 활성은 전체 반응률(ORR), 무진행 생존(PFS) 및/또는 전체 생존(OS)을 결정함으로써 측정된다. 보다 추가의 실시형태에서, 방법의 유효성 또는 임상 활성은, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 초과, 또는 95% 초과로부터 선택되는 전체 반응률(ORR); 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 초과, 또는 95% 초과로부터 선택되는 무진행 생존(PFS); 및/또는 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 초과, 또는 95% 초과로부터 선택되는 전체 생존(OS) 중 하나 이상을 결정함으로써 측정된다.
또한 본원에서 제공되는 것은 iRGD-유사체 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이다. 일 실시형태에서, iRGD-유사체는 CEND-1이다. 약학적으로 허용 가능한 부형제는 당업계에 잘 알려져 있다. CEND-1 조성물은 다양한 경로, 예컨대 예를 들어 정맥내, 동맥내, 복강내, 폐내, 경구 및 흡입, 피하를 통해, 볼루스 주사 또는 인퓨전을 통해, 개체(예컨대 인간)에게 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 정맥내 투여된다.
제형은 앰플 및 바이알과 같은 단위-투여량 또는 다중-투여량 밀봉 용기에 제공될 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 부형제, 예를 들어 주사용 식염수의 첨가만을 필요로 하는 동결-건조(냉동건조) 상태로 저장될 수 있다.
특정 실시형태에서, 주사를 위한 CEND-1은 정맥내 투여를 위한 활성 성분 투여량 강도의 바이알당 100 mg으로서 공급된 멸균, 백색, 동결건조 분말이다. CEND-1 주사는 부형제로서 소듐 아세테이트 트리히드레이트 및 만니톨을 갖는 CEND-1 약물 물질로 이루어진다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 도 2의 구조로서 제시된 iRGD-유사체(CEND-1)에 해당한다. 본 발명의 iRGD-유사체는 아미노 및 카르복시 말단을 차단하는 데 사용된 특정 모이어티에서 종래 기술의 iRGD 펩티드와 상이하며, 이는 종래 기술 시클릭 iRGD 펩티드에 비해 상당한 이점을 야기하였다. 일부 실시형태에서, 모이어티는 아세틸 기 및 카르복시아미드 기이다. 일부 실시형태에서, N-말단 아민은 아세틸화되고, C-말단 카르복실은 아미드화된다. 일부 실시형태에서, N-말단 아미노 기는 아세틸 기에 의해 차단되고, C-말단 카르복시 말단, 즉, C-말단 카르보닐 기는 카르복시아미드 기에 의해 차단된다. 예를 들어, 본 발명의 iRGD-유사체(CEND-1로서 도 2에 제시됨)는 하기 분자식 C37 H60 N14 O14 S2; MW 989.1; 및 최근 CAS 등록#: 2580154-02-3을 갖는다. 반면 적어도 하나의 열등한 치료 특성을 갖는 한 종래 기술 iRGD는 분자식: C35H57N13O14S₂; 분자량 948.04; 및 CAS 등록 번호 1392278-76-0을 갖는 "학술적" 또는 "통상적" iRGD에 해당한다. 일부 실시형태에서, D-아미노산은 L-아미노산보다 펩티드에서 사용된다. 일부 실시형태에서, 당업계에 알려진 개질된 아미노산은 비개질된 아미노산 대신에 사용되고; 상기 개질은 본원에서 그 전체가 참조 인용되는 Wang(문헌[Current Biotechnology, Volume 1, Number 1, 2012, pp. 72-79(8)])에 의해 기재된 것을 포함할 수 있다.
종래 기술 CAS 등록 번호 1392278-76-0 시클릭 펩티드 및 다른 알려진 iRGD 분자에 비하여, 본 발명의 CEND-1 iRGD-유사체(도 2; C37 H60 N14 O14 S2; MW 989.1)의 이점은, 유리한 시험관내/생체내 역가 및/또는 유효성을 유지하면서, 하기 중 하나 이상을 포함한다:
유리한 약동학적 특성;
혈장/혈청 내의 개선된 안정성;
제형화된 용액 중의 개선된 안정성;
저장 시의 개선된 안정성; 및/또는
아미노펩티다아제 및 카르복시펩티다아제와 같은 프로테아제로부터의 개선된 보호.
특정 실시형태에서, 유리한 그리고/또는 개선된 약동학적 특성은 흡수, 분포, 대사 및/또는 배설 중 하나 이상으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, CEND-1은 포스페이트 완충된 식염수, 37℃ 및 pH=7.4에서 iRGD의 분해 속도보다 3배 더 낮은 분해 속도(즉, 개선된 안정성)를 갖는다. 추가 실시형태에서, CEND-1은 풀링된 인간 혈장에서 iRGD의 분해 속도보다 1.6배 더 낮은 분해 속도(즉, 개선된 안정성)를 갖는다.
본원에서 사용되는,"유리한 시험관내/생체내 역가 및/또는 유효성을 유지하면서"라는 어구는 각각의 치료제에 대한 CEND-1의 지속적 효과를 나타내어, 유효성 및/또는 역가는 CEND-1에 의해 감소되지 않는다.
또한 본원에서 제공되는 것은 iRGD-유사체(CEND-1); 및 항암제를 포함하는 키트 또는 조성물이다. 청구항 제26항의 키트로서, iRGD-유사체가 도 2의 구조로서 제시되는 키트.
또한 본원에 제공되는 것은 iRGD-유사체 예컨대 CEND-1의 제조 방법이다. 실시형태에서, iRGD-유사체 예컨대 CEND-1은 Fmoc(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐) 또는 Boc(tert-부틸옥시카르보닐) 화학을 사용하여 현재 이용가능한 실험 장비를 사용하여 화학적으로 합성된다. 대안적으로, iRGD-유사체 예컨대 CEND-1은 무세포 발현 시스템을 통해 또는 당업자에 알려진 바이오제조 방법에 따라 포유류, 미생물, 곤충 또는 조류 세포를 사용하여 합성된다. Boc/Bzl 보호는, 제자리(in situ) 중성화와 함께 이용될 때, 긴 또는 상이한 펩티드 서열에 대한 우수한 결과를 제공할 수 있다. 수지로부터의 펩티드 생성물의 분해는 강산 예컨대 TFMSA 또는 HF를 필요로 한다. Fmoc/tBu 보호는 전형적으로 측쇄 보호기를 제거하고 수지 지지체로부터 펩티드를 절단하기 위해 50% TFA보다 더 강한 시약을 필요로 하지 않으므로, 이는 실험에서 쉽게 스케일업될 수 있다. 측쇄는 N-말단 Fmoc이 제자리에서 유지되면서 탈보호될 수 있어, 측쇄 개질을 허용한다. 또한, 특정 부위에서 선택적 탈보호를 허용하는 이용가능한 다양한 다른 측쇄 보호기가 존재한다.
본원에 기재된 아세틸화 및 아미드화 개질은 또한 당업자에게 알려진 방법에 따라 적용된다. 실시형태에서, C-말단 아미드는 아미드-형성 수지 예컨대 MBHA, Rink 또는 Sieber 수지에서 제조된다. 다른 실시형태에서, C-말단 아미드는 아미노분해에 의해 수지로부터 펩티드를 절단하여 형성된다. 비록 아미노분해가 많은 표준 수지 예컨대 Merrifield 및 Wang 수지에서 수행될 수 있기는 하지만, Oxime 및 HMBA 수지가 바람직하다. 실시형태에서, N-말단 아세틸화는 펩티드 합성 프로토콜에 최종 캡핑 단계를 더하여 달성된다. 실시형태에서, 캡핑은 DMF 중 6 vol% Ac2O 및 3 vol% DIPEA, 2 × 10분을 사용하여 수행된다.
실시예
실시예 1: 비아세틸화, 비아미드화 iRGD에 비한 CEND-1의 안정성
CEND-1의 N-말단의 아세틸화(도 2) 및 CEND-1의 C-말단의 아미드화가, 포스페이트-완충된 식염수, 풀링된 인간 혈장, 및 카르복시펩티다아제 및 아미노펩티다아제의 존재 하의 그것의 안정성에 미치는 영향을 평가하였다. CEND-1(CAS 등록 번호: 2580154-02-3)은 비아세틸화 및 비아미드화되는 "통상적" 시클릭 iRGD(CAS 번호 1392278-76-0)와 비교되었다.
방법:
포스페이트-완충된 식염수(PBS), pH=7.4에서의 안정성 연구를 위해, 10x PBS 스톡은 일반적 1x PBS 농도로 희석되었고, CEND-1 또는 iRGD는 약 1 mg/mL의 최종 농도로 용해되었다. 풀링된 인간 혈장에서의 안정성 연구를 위해, 동결된 풀링된 인간 혈장은 먼저 해동되고, 혼합된 후, 원심분리에 의해 청징화되었다. CEND-1 또는 iRGD는 청징화된 풀링된 인간 혈장에서 약 2.5 mg/mL의 최종 농도로 용해되었다. 카르복시펩티다아제 Y(CY)에 의한 안정성 연구를 위해, 0.15 M 소듐 클로라이드, 6 단위/mL의 카르복시펩티다아제 및 약 0.1 mg/mL CEND-1 또는 iRGD를 함유하는 pH=6.5의 50 mM 소듐 포스페이트 완충액이 제조되었다. 카르복시펩티다아제 B(CB)에 의한 안정성 연구를 위해, 0.10 M 소듐 클로라이드, 14 단위/mL의 카르복시펩티다아제 B 및 약 0.1 mg/mL CEND-1 또는 iRGD를 함유하는 pH=7.7의 25 mM Tris·HCl 완충액이 제조되었다. 아미노펩티다아제(AP)에 의한 안정성 연구를 위해, 10 단위/mL의 카르복시펩티다아제 B 및 약 0.1 mg/mL CEND-1 또는 iRGD를 함유하는 pH=8의 20 mM Tris·HCl 완충액이 제조되었다.
용액은 25℃ 및 37℃에서 인큐베이션되었고, 샘플은 분석을 위해 적절한 시간 간격으로 채취되었다. PBS 중의 샘플, 카르복시펩티다아제 Y 및 B 및 아미노펩티다아제를 갖는 샘플은 사전 희석 없이 HPLC 분석에 바로 사용되었다. 풀링된 인간 혈장(0.1 mL)을 함유하는 샘플은 메탄올 중 0.1% 트리플루오로아세트산 0.15 mL로 희석되고, 혼합되고, 원심분리되어, 불용성 혈장 단백질을 제거하였다.
결과:
37℃에서 CEND-1은 포스페이트 완충된 식염수, pH=7.4에서 1일당 1.1%의 속도로 분해되었다(도 3). 37℃에서 iRGD는 포스페이트 완충된 식염수, pH=7.4에서 1일당 3.3%의 속도로 분해되었다(도 3). iRGD와 CEND-1 사이의 분해 속도의 비율은, CEND-1이 iRGD에 비하여 포스페이트 완충된 식염수, pH=7.4에서 더 안정함을 입증하는 3배이다(표 1).
[표 1]
37℃에서 CEND-1은 풀링된 인간 혈장에서 1일당 2.5%의 속도로 분해되었다(도 2). 37℃에서 iRGD는 풀링된 인간 혈장에서 1일당 4%의 속도로 분해되었다(도 4). 인간 혈장에서 iRGD와 CEND-1 사이의 분해 속도의 비율은 CEND-1이 iRGD보다 풀링된 인간 혈장에서 더 안정함을 입증하는 1.6이다(표 1).
카르복시펩티드 Y 및 B는 효소 공급사에 의해 권장되는 바와 같이 각각의 완충액에서 25℃에서 CEND-1 또는 iRGD를 분해하지 않았다(도 5). CEND-1 및 iRGD의 순도는 효소에 의해 영향을 받지 않았다. 아미노펩티다아제는 효소 공급사에 의해 권장되는 바와 같이 완충액에서 25℃에서 CEND-1 또는 iRGD를 분해하지 않았다(도 6). CEND-1 및 iRGD의 순도는 효소에 의해 영향을 받지 않았다.
결론:
포스페이트 완충된 식염수(PBS)(pH=7.4)에서 CEND-1은 37℃에서 인큐베이션될 때 3배(300%)로 iRGD에 비해 더 안정하였다. 풀링된 인간 혈장에서 CEND-1은 37℃에서 인큐베이션될 때 1.6배(60%)로 iRGD에 비해 더 안정하였다. 카르복시펩티다아제 Y 및 B는 효소 제조사에 의해 권장되는 바와 같이 완충액에서 25℃에서 CEND-1 또는 iRGD를 상당히 분해시키지 않았다. 아미노펩티다아제는 효소 제조사에 의해 권장되는 바와 같이 완충액에서 25℃에서 CEND-1 또는 iRGD를 상당히 분해시키지 않았다.
따라서, iRGD는 CEND-1에 비하여 PBS 및 풀링된 인간 혈장에서 덜 안정하다. CEND-1 및 iRGD 둘 모두의 안정성은 사용된 카르복시펩티다아제 및 아미노펩티다아제에 의해 영향을 받지 않는다. 펩티드의 고리화는 이를 카르복시펩티다아제 및 아미노펩티다아제에 대해 내성으로 만들 수 있다. CEND-1 및 iRGD의 선형 형태는 카르복시펩티다아제 및 아미노펩티다아제에 대해 덜 내성일 수 있다.
실시예 2: 마우스에서 약동학적 연구.
이 실시예는 생체내에서 증가된 반감기를 포함하여, iRGD에 비하여 CEND-1의 유리한 약동학적 특성을 입증한다. CEND-1 또는 iRGD는 두 군 모두에서 4.5 mg/kg의 명목 투여량으로 IV 볼루스에 의해 CD-1 ICR 마우스에게 주어졌고, 이때 각각의 군에는 4마리의 마우스가 있고, 실제 투여된 투여량은 CEND-1의 경우 3.87 mg/kg이고 iRGD의 경우 4.33 mg이다. CEND-1 및 iRGD는 0.9 mg/ml의 농도로 식염수 중에 제형화되었다. 액체 크로마토그래피-질량 분광분석(LC-MS)은 상이한 시점에 마우스에서 CEND-1 및 iRGD의 혈장 수준을 결정하는 데 사용되었다. 이후 약동학적 매개변수가 계산되었다. 투여 이후 1시간에, iRGD의 평균 혈장 농도는 209 ng/ml인 반면, CEND-1의 평균 혈장 농도는 535 ng/ml이어서, 2.56배 증가한다. 반감기는 CEND-1의 경우 0.243시간으로서 iRGD의 경우 0.167시간으로서 계산되었고, 이는 생체내 종래 기술 iRGD에 비하여 46% 증가된 반감기를 갖는 CEND-1에 해당한다. 이러한 예상치 못한 반감기의 증가는 CEND-1에 대한 유의하게 향상된 치료 효과를 제공하는 것으로 예상된다.
[표 2]
[표 3]
실시예 3: 전이성 췌장암을 갖는 환자에서 젬시타빈 및 나브-파클리탁셀과 조합된 CEND-1의 I 상 시험(CEND-001 시험으로 나타냄).
이 실시예는 CEND-1이 젬시타빈 및 나브-파클리탁셀과의 조합으로 내약성이 좋으며 진행성 췌장암을 갖는 환자에서 임상적 이점을 제공했음을 입증한다. 벤치마크 시험과 비교할 때, 응답률은 두 배 초과이다. CEND-1은 도 2 및 CAS 등록 # 2580154-02-3에 제시된 화학 구조에 해당하는 iRGD-유사체로서 본원에서 나타난다.
물질:
CEND-1 약품은 화학적 순도가 높은 고체상 펩티드 합성 기술을 사용하여 제조된 합성 펩티드이다. 주사용 CEND-1은 정맥내 투여를 위한 활성 성분 투여량 강도의 바이알당 100 mg으로 공급되는 멸균 백색 동결건조 분말이다. CEND-1 주사는 부형제로서 소듐 아세테이트 트리히드레이트 및 만니톨을 갖는 CEND-1 약물 물질로 이루어진다.
방법:
오픈-라벨, 투여량 증량, 다기관(호주 내의 3개의 활성 지역) 시험은, CEND-1 단독요법의 투여량의 증량(1 내지 7일)을 사용한 런-인(run-in) 상(phase), 이후 21-일 치료 주기의 제1일, 제8일, 제15일에 나브-파클리탁셀(125 mg/m2) 및 젬시타빈(1000 mg/m2)과 CEND-1의 조합을 포함하였다. 환자는 먼저 나브파클리탁셀(30분(±3분)에 걸쳐 125 mg/m2)의 정맥내 인퓨전을 받을 것이다. CEND-1은 파클리탁셀 이후 식염수 플러싱의 완료 직후 1분(±30초)에 걸쳐 느린 IV 푸시로 이용가능한 투여량 수준에서 정맥내로 주어진다. 젬시타빈(30분(±3분)에 걸쳐 1000 mg/m2)의 정맥내 인퓨전은 가능한 한 빨리 시작되나, 늦어도 CEND-1 투여의 10분 이내에 시작될 것이다.
측정 가능한 전이성 췌장암을 갖고 전이성 질환에 대한 사전 치료가 없고, ECOG PS가 0 내지 1인 환자(n=31)가 포함되었다. 1차 평가변수는 안전성 및 최적 생물학적 투여량이고, 2차 및 탐색적 평가변수는 반응률, 약동학 및 바이오마커를 포함하였다.
결과: 29명의 환자가 제1 치료 주기를 완료하였고 반응에 대해 평가가 가능했다(데이터 컷오프, 2020년 4월 27일). 투여량 제한 독성은 관찰되지 않았다. AE는 일반적으로 나브파클리탁셀 및 젬시타빈의 것과 일치했다. 3명 이상의 환자에서 존재하는 유일한 약물 관련 3등급 내지 4등급(gr) 이상사례(AE: adverse event)는 18명(62%)의 환자에서의 호중구감소증 및 5명(17%)의 환자에서의 빈혈이었다. 조사자가 평가한 RECIST 1.1 기준으로, 1명의 환자(pt.)는 완전 관해(3.4%)를 가졌고, 16명의 pt.는 부분 관해(55%), 10명의 pt.는 안정한 질환(34%) 및 2명의 pt.는 진행성 질환(6.9%)을 가졌다. 베이스라인 이후 평가가 이용가능한 CA19-9가 상승된 환자 중에서, 환자 중 총 96%는 베이스라인으로부터 적어도 20%의 감소를 가졌고, 74%는 적어도 90%의 감소를 가졌고, 그리고/또는 CA19-9 수준은 베이스라인으로 정규화되었다.
결론: 나브-파클리탁셀 및 젬시타빈과 조합된 CEND-1의 투여는 투여량-제한 독성 없이 안전하다. 3등급 및 4등급 이상사례의 발생률(incidence)은 유사한 공개된 시험보다 더 낮다. 치료 기간의 중앙값은 더 길었고, 반응률은 벤치마크 시험에서보다 2배 초과로 더 높았다.
하기 빈도는 괄호 안의 데이터인 iMPACT3 시험과 비교되었다(Von Hoff 등, 2013).
유효성 결과 - 반응률
모든 평가 가능한 환자(N = 29)에 대한 전체 반응률(ORR)은 59%(대 23%)이었다. 16주 동안의 전체 질환 통제율은 79%(대 48%)이었다.
도 1은 고형 종양에서의 반응 평가 기준 1.1(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors 1.1)에 따른 표적 병변의 크기에서 베이스라인으로부터의 최대 백분율 변화의 폭포 플롯에 해당한다. 총 16명의 환자가 부분 반응(55%)을 나타냈고 10명의 환자가 안정한 질환(34%)을 가졌다.
CA19-9
총 24명의 환자는 상승된 베이스라인 CA19-9(≥37 U/L)를 가졌다. 이들 중, 23명의 환자는 적어도 하나의 치료 중 CA19-9 측정을 가졌다. 환자 중 총 96%는 베이스라인으로부터 적어도 20%(대 61%)의 감소를 가졌고 74%는 적어도 90%의 감소 및/또는 베이스라인으로 정규화된 CA19-9 수준을 가졌다.
연구 종료시에, 중앙값(IQR) PFS는 9.7개월[6.2-11.6]이었고, 중앙값 OS는 13.2[9·7-22·5]개월이었다.
치료 노출
안전성
하기 표 2는 국립 암 연구소 이상사례에 대한 공통 용어 기준(CTCAE: National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), 버전 5에 따라 관찰된 골수 독성의 빈도를 나타낸다. 이러한 물질에서 3 등급 내지 4 등급 골수 독성의 빈도는 호중구감소증의 경우 55%, 백혈구감소증의 경우 14%, 혈소판감소증의 경우 3% 및 빈혈의 경우 24%이었다.
CEND1-001 연구
CEND1-001 시험에서, 상기 제시된 바와 같이, CEND-1은 초기에 1 내지 7일의 런-인 기간 동안 0.2 mg/kg으로부터 3.2 mg/kg으로 증량되는 투여량으로 주어졌고, 그 동안 단일 작용제의 PK 및 안전성이 평가되었다.
코호트 1a에는 하기의 8명의 환자가 있었다: 투여량 수준 1(CEND-1 0.2 mg/kg)에서 1명의 환자, 투여량 수준 2(0.8 mg/kg)에서 1명의 환자, 투여량 수준 3(1.6 mg/kg)에서 3명의 환자 및 투여량 수준 4(3.2 mg/kg)에서 3명의 환자. 코호트 1b에는 23명의 환자가 있었는데, 투여량 수준 3(1.6 mg/kg)에서 11명의 환자, 투여량 수준 4(3.2 mg/kg)에서 11명의 환자, 투여량 수준 4(3.2 mg/kg)에 지정되었으나 런-인 기간 이후 연구로부터 제명되었고 오로지 CEND-1 0.2 mg/kg의 런-인 투여만 받은 1명의 환자가 있었다.
등록된 31명의 환자 중, 29명이 유효성에 대해 평가되었고, 31명이 PK에 대해 평가되었고, 30명이 PD에 대해 평가되었다(1.6 mg/kg CEND-1 투여량에서 N=14 및 3.2 mg/kg CEND-1 투여량 수준에서 N=14, CEND-1 저투여량 군의 2명의 환자는 미포함). 연구 동안 보고된 10명의 환자 사망이 있었는데, 9명은 원발성 질환(전이성 췌장암)의 진행에 의해 야기되었고, 1명은 좌측 중간대뇌동맥 뇌졸중(마지막 CEND-1 투여량 이후 대략 3개월)으로 인한 것이다.
확인된 객관적 반응(OR)은 17/29(58.6%) 환자에서 발생했다(95% CI = 38.9, 76.5). 전체적으로, 진행이 있는 환자의 수는 16/29(55.2%)이었고 진행까지의 시간의 중앙값은 대략 9.7개월이었다.
이러한 반응률(OR)은 표 3과 같이 역사적으로 비교가능한 시험에서 달성된 것보다 명백하게 더 높고 눈에 띄게 개선되었다. 나브-파클리탁셀에 대한 3상 등록 시험에서, 젬시타빈 / 나브-파클리탁셀 조합으로 치료된 1차(first-line) 전이성 췌장암 환자에서의 반응률은 23%이었고 PFS 5.5개월이었다(Von Hoff 등, 2013년).
[표 5]
3.2 mg/kg 투여량 수준으로 개선된 결과에 대한 경향으로 인해, 이는 향후 연구에서 추가적 탐구를 위한 투여량으로서 선택되었다.
종양 바이오마커
CA19-9가 베이스라인으로부터 50% 이상 감소된 환자의 수는 주기 5 제1일에 최고 20/22(90.9%)로 증가하였다.
1.6 mg/kg 및 3.2 mg/kg의 투여량 수준에서 CEND-1의 종양 바이오마커 결과는 연속적인 투여 주기에 걸쳐 CA 값의 감소 경향을 나타낸다. 이는 전이성 암을 갖는 환자에서, 나브-파클리탁셀 및 젬시타빈과 같은 약물과 조합된, CEND-1의 추가적인 개발을 뒷받침한다.
CEND-1 약동학
전반적으로, CEND-1에 대한 Tmax의 중앙값은 PK 샘플링의 전일에 걸쳐 0.067시간이었다(최솟값 0.03, 최댓값 0.55). 반복 투여에 따른 증가 없이 Cmax의 투여량 비례적 증가가 있었다.
혈장 CEND-1 매개변수의 평가는, 노출(AUC0-t, AUC0-6h 및 AUC0-inf)이 증가된 투여량에 따른 증가 경향과 함께 Cmax에 대해 기재된 동일한 패턴을 따랐음을 입증하였다. 투여량 정규화된 PK 매개변수(AUC0-t/D, AUC0-6h/D 및 AUC0-inf/D)는 방문과 투여 사이에 유사했다.
CEND-1은 PK 샘플링의 전일에 걸쳐 1.6시간과 1.8시간 사이의 T1/2 값의 중앙값으로 제거되었다. CL 평균 값은 106.8 mL/h/kg 내지 266.5 mL/h/kg이었다. 최종 분포 용적(Vz) 평균 값은 PK 샘플링의 전일에 걸쳐 220.9 mL/kg 내지 277.4 mL/kg이었다.
CEND-1 안전성
투여량 증량 도중 CEND-1 런-인 동안, 하기의 DLT 정의가 사용되었다:
CEND-1 단독요법:
런-인 기간 중 DLT는 하기와 같이 정의되었다:
- 5일 이상 지속되는 4등급 호중구감소증 또는 발열 및/또는 감염을 동반한 3 등급 또는 4등급 호중구감소증
- 4등급 혈소판감소증(또는 출혈이 있는 3등급)
- 3 등급 또는 4등급 치료-관련 비혈액학적 독성(최대 치료에도 불구하고 72시간 초과로 지속되는 3등급 구역질, 구토 또는 설사는 DLT를 구성하고, 불충분한 치료는 이것이 부적절한 연구 수행으로 여겨질 것이므로 DLT 기준에 대한 예외를 구성하지 않을 것임)
- 치료-응급 AE 또는 관련된 심각한 실험실 이상으로 인한 2주 초과의 투여 지연.
연구의 단일 작용제 런-인 일부 동안 임의의 CEND-1 투여량 수준에서 DLT 또는 3 등급 또는 4 등급 이상사례는 없었으며 CEND-1에 기인하는 임상적으로 유의한 이상사례는 보고되지 않았다.
연구의 조합 부분 동안, 투여량-제한 독성의 하기의 정의가 사용되었다:
- 나브-파클리탁셀 및 젬시타빈 패키지 삽입물로부터 예상되는 부작용보다 더 심각하거나, 기간이 더 길거나, 더 빈번한 임의의 부작용.
- 상기 단독요법의 DLT 정의를 충족하는 나브-파클리탁셀 및 젬시타빈 패키지 삽입물에 포함되지 않은 모든 부작용.
연구 동안 보고된 DLT는 없었다. 대부분의 TEAE는 CTCAE 등급 1 또는 등급 2이었다. 각각의 등급에서 보고된 TEAE의 수는 CEND-1 투여량 수준들 사이에 유사하였다. 전반적으로, TEAE의 중증도는 CEND-1 투여량에 따라 증가하지 않았다. SOC에 의한 가장 통상적인 CTCAE 등급 3 내지 등급 4의 TEAE는 혈액 및 림프계 장애이었다.
실시예 4: 췌장암, 결장암 및 충수암에서 네오아쥬반트(Neoadjuvant) 폴피리녹스 기반 요법과 조합된 CEND-1의 시험(CENDIFOX).
코호트 1 췌장암
보관된 조직이 이용불가능한 경우 조직 면역 프로파일에 대한 생검. 3주기 동안 폴피리녹스 인퓨전 이후 제2 조직 면역 프로파일링을 위한 반복 생검이 뒤따른다. 3주기 동안 폴피리녹스 + CEND1 인퓨전. 마지막 인퓨전 이후 72시간에 참가자는 수술을 받을 것이다.
CEND-1에 의한 치료는 14일마다 1회(또는 주기 4에서 시작하여 14일 주기마다 제1일에) 클리닉에서 정맥내(IV) 인퓨전(정맥에서 바늘을 통해)으로서 주어질 것이다. 폴피리녹스는 하기와 같이, 특정 순서로 주어지는 수 개의 상이한 약물을 포함하는 화학요법 레지먼에 관한 명칭이다:
이러한 약물 모두는 14일마다 1회(또는 14일 주기마다 제1일) 클리닉에서 정맥내(IV) 인퓨전(정맥에서 바늘을 통해)으로서 주어진다.
옥살리플라틴 - 투여량은 85 mg / m2이고, 인퓨전은 약 2시간이 걸림. 이후
류코보린 - 투여량은 400 mg / m2이고 - 이는 이리노테칸(하기)과 동시에 주어지고 인퓨전은 약 1.5시간이 걸림.
이리노테칸 - 투여량은 180 mg / m2이고 - 이는 류코보린(상기)과 동시에 주어지고, 인퓨전은 약 1.5시간이 걸림.
이후
플루오로우라실 - 투여량은 2400 mg/m2이고 - 이러한 인퓨전은 집에서 IV 펌프를 사용하여 46 내지 48시간(2일)이 걸림.
코호트 2 복막 전이(Mets)
보관된 조직이 이용불가능한 경우 조직 면역 프로파일에 대한 생검. 3주기 동안 폴피리녹스 + 파니투무맙(RAS/BRAF의 경우) 인퓨전 이후 제2 조직 면역 프로파일링을 위한 반복 생검이 뒤따른다. 3주기 동안 폴피리녹스 + 파니투무맙(RAS/BRAF 양성인 경우) 및 CEND1 인퓨전. 마지막 인퓨전 이후 72시간에 참가자는 수술을 받을 것이다.
CEND-1에 의한 치료는 14일마다 1회(또는 주기 4에서 시작하여 14일 주기마다 제1일에) 클리닉에서 정맥내(IV) 인퓨전(정맥에서 바늘을 통해)으로서 주어질 것이다. 신체의 특정 영역으로 확산되고 "RAS/BRAF 야생형"으로 칭해지는 종양에서의 특정 유전자를 갖는 암을 갖는 이를 필요로 하는 환자는, CEND-1 및 폴피리녹스(상기 제시된 바와 같음) 이외에 치료적 유효량의 파니투무맙을 받을 것이다.
폴피리녹스는 특정 순서로 주어지는 수 개의 상이한 약물을 포함하는 화학요법 레지먼의 명칭이고; 이러한 약물 모두는 하기와 같이, 14일마다 1회(또는 14일 주기마다 제1일에) 클리닉에서 정맥내(IV) 인퓨전(정맥에서 바늘을 통해)으로서 주어진다:
옥살리플라틴 - 투여량은 85 mg / m2이고, 인퓨전은 약 2시간이 걸림. 이후
류코보린 - 투여량은 400 mg / m2이고 - 이는 이리노테칸(하기)과 동시에 주어지고 인퓨전은 약 1.5시간이 걸림.
이리노테칸 - 투여량은 180 mg / m2이고 - 이는 류코보린(상기)과 동시에 주어지고, 인퓨전은 약 1.5시간이 걸림.
이후
플루오로우라실 - 투여량은 2400 mg/m2이고 - 이러한 인퓨전은 집에서 IV 펌프를 사용하여 46 내지 48시간(2일)이 걸림.
코호트 3 소수전이(Oligomets) 결장암
보관된 조직이 이용불가능한 경우 조직 면역 프로파일에 대한 생검. 3주기 동안 폴피리녹스 + 파니투무맙(RAS/BRAF의 경우) 인퓨전 이후 제2 조직 면역 프로파일링을 위한 반복 생검이 뒤따른다. 3주기 동안 폴피리녹스 + 파니투무맙(RAS/BRAF 양성인 경우) 및 CEND1 인퓨전. 마지막 인퓨전 이후 72시간에 참가자는 수술을 받을 것이다.
CEND-1에 의한 치료는 14일마다 1회(또는 주기 4에서 시작하여 14일 주기마다 제1일에) 클리닉에서 정맥내(IV) 인퓨전(정맥에서 바늘을 통해)으로서 주어질 것이다. 신체의 특정 영역으로 확산되고 "RAS/BRAF 야생형"으로 칭해지는 종양에서의 특정 유전자를 갖는 암을 갖는 이를 필요로 하는 환자는, CEND-1 및 폴피리녹스(상기 제시된 바와 같음) 이외에 치료적 유효량의 파니투무맙을 받을 것이다.
폴피리녹스는 특정 순서로 주어지는 수 개의 상이한 약물을 포함하는 화학요법 레지먼의 명칭이고; 이러한 약물 모두는 하기와 같이, 14일마다 1회(또는 14일 주기마다 제1일에) 클리닉에서 정맥내(IV) 인퓨전(정맥에서 바늘을 통해)으로서 주어진다:
옥살리플라틴 - 투여량은 85 mg / m2이고, 인퓨전은 약 2시간이 걸림. 이후
류코보린 - 투여량은 400 mg / m2이고 - 이는 이리노테칸(하기)과 동시에 주어지고 인퓨전은 약 1.5시간이 걸림.
이리노테칸 - 투여량은 180 mg / m2이고 - 이는 류코보린(상기)과 동시에 주어지고, 인퓨전은 약 1.5시간이 걸림.
이후
플루오로우라실 - 투여량은 2400 mg/m2이고 - 이러한 인퓨전은 집에서 IV 펌프를 사용하여 46 내지 48시간(2일)이 걸림.
결과는 하기 중 하나 이상에서 90% 신뢰 구간으로 유리한 결과를 나타낸다: 전체 생존(OS)은 생존 시간의 중앙값을 사용하여 보고될 것이고; 무질환 생존(DFS)은 생존 시간의 중앙값; 전체 반응률(ORR); RO 절제율(RORR); 및/또는 병리학적 반응률(PCR)을 사용하여 보고될 것이다.

Claims (40)

  1. iRGD-유사체 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, iRGD-유사체가 종래 기술 iRGD 분자에 비해 하나 이상의 개선된 특성을 가지며, 개선된 특성은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물:
    개선된 약동학적 특성;
    혈장/혈청 내의 개선된 안정성;
    제형화된 용액 중의 개선된 안정성;
    저장 시의 개선된 안정성; 및/또는
    아미노펩티다아제 및 카르복시펩티다아제와 같은 프로테아제로부터의 개선된 보호.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 개선된 약동학적 특성이 흡수, 분포, 대사, 및/또는 배설 중 하나 이상으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, iRGD-유사체가 유리한 시험관내(in vitro) 또는 생체내(in vivo) 역가 및/또는 유효성을 유지하는, 약학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, iRGD-유사체가 도 2의 구조에서 제시되는 CEND-1(CAS 등록 번호: 2580154-02-3)인, 약학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, CEND-1이 포스페이트 완충된 식염수, 37℃ 및 pH=7.4에서 iRGD의 분해 속도보다 3배 더 낮은 분해 속도 및/또는 풀링된 인간 혈장에서 iRGD의 분해 속도보다 1.6배 더 낮은 분해 속도를 갖는, 약학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, CEND-1이 생체내 iRGD에 비해 46% 증가된 반감기를 갖는, 약학적 조성물.
  8. CEND-1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 적어도 하나의 항암제 또는 요법의 동시, 개별 또는 순차적 투여와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체 또는 환자에서의 암의 종양의 치료, 저해 또는 부피 감소 방법.
  9. 제8항에 있어서, 종양이 조밀한 종양 스트로마(stroma)를 특징으로 하는 악성 고형 종양인, 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 종양이 유방암, 편평 세포암, 소세포 폐암, 비(非)소세포 폐암, 위장관암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간세포암, 방광암, 간암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막암, 침샘암, 신장암, 간암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종 및 두경부암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 암의 고형 종양인, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 췌장암이 원발성 췌장암, 전이성 췌장암, 난치성 췌장암, 암 약물 내성 췌장암 및 선암종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 도관 선암종(0 내지 IV기)인, 방법.
  13. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 항암제 또는 요법이 화학요법제, 소분자, 항체, 항체 약물 접합체, 나노입자, 세포 요법, 폴리펩티드, 펩티드, 펩티드모방체, 핵산-분자, 리보자임, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 이식유전자를 인코딩하는 핵산 분자, 바이러스, 사이토카인, 세포독성 폴리펩티드, 전세포사멸성 폴리펩티드, 항혈관신생 폴리펩티드, 세포독성 T 세포와 같은 세포독성 세포, 및 백신(mRNA 또는 DNA)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 화학요법제가 탁산, 도세탁셀, 파클리탁셀, 나브-파클리탁셀, 뉴클레오시드, 젬시타빈, 안트라시클린, 독소루비신, 알킬화제, 빈카 알칼로이드, 항-대사물질, 백금 제제, 시스플라틴, 카르보플라틴, 스테로이드, 메토트렉세이트, 항생제, 아드리아마이신, 이소파미드, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 메이탄시노이드, 메르탄신, 엠탄신, 항체, 트라스투주맙, 항-표피 성장 인자 수용체 2(HER2) 항체, 트라스투주맙, 카스파제, 카스파제-8; 디프테리아 독소 A 사슬, 슈도모나스 외독소 A, 콜레라 독소, 리간드 융합 독소, DAB389EGF, 리시누스 코뮤니스 독소(리신); 키메라 항원 수용체 T 세포(CAR-T), 키메라 항원 수용체 대식세포(CAR-M), 키메라 항원 수용체 자연 살해 세포(CAR-K), 및 종양-침윤 림프구(TIL), 항-PD-1 항체, 니볼루맙, 파니투무맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙; 항-CTLA-4 항체. 이필리무맙; 이중특이적 항체, 카투막소마브, Moderna의 mRNA-4157 및/또는 BioNTech의 BNT122로 이루어지는 군 중 하나 이상으로부터 선택되는, 방법.
  15. 제8항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, CEND-1이 약 0.2 내지 20 mg/kg 체중/항암제 또는 요법의 투여량당, 약 0.3 내지 17 mg/kg 체중/항암제 또는 암 요법의 투여량당, 약 0.4 내지 14 mg/kg 체중/항암제 또는 암 요법의 투여량당, 약 0.5 내지 11 mg/kg 체중/항암제 또는 암 요법의 투여량당, 약 0.6 내지 8 mg/kg 체중/항암제 또는 암 요법의 투여량당, 약 0.7 내지 5 mg/kg 체중/항암제 또는 암 요법의 투여량당, 약 0.8 내지 3.2 mg/kg 체중/항암제 또는 암 요법의 투여량당으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 양으로 투여되는, 방법.
  16. 제8항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, CEND-1이 3.2 mg/kg 체중/암 요법의 투여량당에 해당하는 양으로 투여되는, 방법.
  17. 제8항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, CEND-1이 항암제 또는 요법의 투여 이전 또는 도중에 투여되며, 항암제 또는 요법은 1일 4회, 1일 3회, 매일 2회, 매일 1회, 격일에 1회, 2일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 5일에 1회, 6일에 1회, 매주 1회, 8일에 1회, 9일에 1회, 10일에 1회, 11일에 1회, 12일에 1회, 13일에 1회, 2주에 1회, 3주에 1회, 및 1개월에 1회로 이루어지는 군으로부터 선택되는 투여 레지먼에 있는, 방법.
  18. 제8항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, CEND-1이 건조 제형에 존재하거나 생체적합성 매질에 현탁되는, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 생체적합성 매질이 물, 완충된 수성 매질, 식염수, 완충된 식염수, 선택적으로 완충된 아미노산 용액, 선택적으로 완충된 단백질 용액, 선택적으로 완충된 당 용액, 선택적으로 완충된 비타민 용액, 선택적으로 완충된 합성 중합체의 용액, 및 지질-함유 에멀젼으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
  20. 제8항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, CEND-1이 정맥내 투여되는, 방법.
  21. 유효량의 CEND-1을 항암 요법과의 조합으로 환자에게 투여하는 것을 포함하는 이를 필요로 하는 환자에서의 췌장암의 치료 방법으로서, 항암 요법이 젬시타빈 및/또는 나브-파클리탁셀, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 췌장암이 원발성 췌장암, 전이성 췌장암, 난치성 췌장암, 암 약물 내성 췌장암 및 선암종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 암이 도관 선암종(0 내지 IV기)인, 방법.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, CEND-1이 약 0.2 내지 20 mg/kg 체중/항암 요법의 투여량당, 약 0.3 내지 17 mg/kg 체중/항암 요법의 투여량당, 약 0.4 내지 14 mg/kg 체중/항암 요법의 투여량당, 약 0.5 내지 11 mg/kg 체중/항암 요법의 투여량당, 약 0.6 내지 8 mg/kg 체중/항암 요법의 투여량당, 약 0.7 내지 5 mg/kg 체중/항암 요법의 투여량당, 약 0.8 내지 3.2 mg/kg 체중/항암 요법의 투여량당으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 양으로 투여되는, 방법.
  25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, CEND-1이 3.2 mg/kg 체중/항암 요법의 투여량당에 해당하는 양으로 투여되는, 방법.
  26. 제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, CEND-1이 항암 요법의 투여 이전 또는 도중에 투여되며, 항암 요법은 1일 4회, 1일 3회, 매일 2회, 매일 1회, 격일에 1회, 2일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 5일에 1회, 6일에 1회, 매주 1회, 8일에 1회, 9일에 1회, 10일에 1회, 11일에 1회, 12일에 1회, 13일에 1회, 2주에 1회, 3주에 1회, 및 1개월에 1회로 이루어지는 군으로부터 선택되는 투여 레지먼에 있는, 방법.
  27. 제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은, 방법:
    CEND-1은 0.01-100, 0.02-90, 0.03-80, 0.04-70, 0.05-60, 0.06-50, 0.07-40, 0.08-30, 0.09-30, 0.1-25, 0.11-20, 0.12-15, 0.13-10, 0.14-9, 0.15-8, 0.16-7, 0.17-6, 0.18-5, 0.19-4, 및 0.2-3.2 mg/kg 체중/일 또는 화학요법의 투여량당으로부터 선택되는 범위의 양으로 투여되고;
    나브-파클리탁셀은 1-500, 10-450, 20-400, 30-350, 40-300, 50-250, 60-200, 70-175, 80-160, 90-150, 100-140, 110-140, 115-135 및 120-130 mg/m2으로부터 선택되는 범위의 양으로 투여되고;
    젬시타빈은 1-5000, 100-4500, 200-4000, 300-3500, 400-3000, 500-2500, 550-2000, 600-1750, 650-1500, 700-1400, 750-1300, 800-1200, 및 900-1100 mg/m2으로부터 선택되는 범위의 양으로 투여됨.
  28. 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, CEND-1이 0.2-3.2 mg/kg 체중/일 또는 화학요법의 투여량당의 범위로 투여되고; 나브-파클리탁셀이 125 mg/m2로 투여되고; 젬시타빈이 1000 mg/m2로 투여되는, 방법.
  29. 유효량의 CEND-1을 항암 요법과의 조합으로 환자에게 투여하는 것을 포함하는 이를 필요로 하는 환자에서의 췌장암, 결장암 또는 충수암의 치료 방법으로서, 항암 요법이 폴피리녹스(FOLFIRINOX), 폴폭스, 또는 폴피리; 및/또는 파니투무맙, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 췌장암이 원발성 췌장암, 전이성 췌장암, 난치성 췌장암, 암 약물 내성 췌장암 및 선암종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
  31. 제29항 또한 제30항에 있어서, 암이 도관 선암종(0 내지 IV기)인, 방법.
  32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, CEND-1이 약 0.2 내지 20 mg/kg 체중/항암 요법의 투여량당, 약 0.3 내지 17 mg/kg 체중/항암 요법의 투여량당, 약 0.4 내지 14 mg/kg 체중/항암 요법의 투여량당, 약 0.5 내지 11 mg/kg 체중/항암 요법의 투여량당, 약 0.6 내지 8 mg/kg 체중/항암 요법의 투여량당, 약 0.7 내지 5 mg/kg 체중/항암 요법의 투여량당, 약 0.8 내지 3.2 mg/kg 체중/항암 요법의 투여량당으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 양으로 투여되는, 방법.
  33. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, CEND-1이 3.2 mg/kg 체중/항암 요법의 투여량당에 해당하는 양으로 투여되는, 방법.
  34. 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, CEND-1이 항암 요법의 투여 이전 또는 도중에 투여되며, 항암 요법은 1일 4회, 1일 3회, 매일 2회, 매일 1회, 격일에 1회, 2일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 5일에 1회, 6일에 1회, 매주 1회, 8일에 1회, 9일에 1회, 10일에 1회, 11일에 1회, 12일에 1회, 13일에 1회, 2주에 1회, 3주에 1회, 및 1개월에 1회로 이루어지는 군으로부터 선택되는 투여 레지먼에 있는, 방법.
  35. 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은, 방법:
    CEND-1은 0.01-100, 0.02-90, 0.03-80, 0.04-70, 0.05-60, 0.06-50, 0.07-40, 0.08-30, 0.09-30, 0.1-25, 0.11-20, 0.12-15, 0.13-10, 0.14-9, 0.15-8, 0.16-7, 0.17-6, 0.18-5, 0.19-4, 및 0.2-3.2 mg/kg 체중/일 또는 화학요법의 투여량당으로부터 선택되는 범위의 양으로 투여되고;
    옥살리플라틴, 류코보린 및 이리노테칸 각각의 형태의 폴피리녹스는 각각 1-500, 10-450, 20-400, 30-350, 40-300, 50-250, 60-200, 70-175, 80-160, 90-150, 100-140, 110-140, 115-135 또는 120-130 mg/m2으로부터 선택되는 범위의 양으로 투여되고;
    플루오로우라실은 1-5000, 100-4500, 200-4000, 300-3500, 400-3000, 500-2500, 550-2000, 600-1750, 650-1500, 700-1400, 750-1300, 800-1200, 또는 900-1100 mg/m2으로부터 선택되는 범위의 양으로 투여되고;
    그리고/또는 판티투맙은 0.01-100, 0.02-90, 0.03-80, 0.04-70, 0.05-60, 0.06-50, 0.07-40, 0.08-30, 0.09-30, 0.1-25, 0.11-20, 0.12-15, 0.13-10, 0.14-9, 0.15-8, 0.16-7, 0.17-6, 0.18-5, 0.19-4, 또는 0.2-3.2 mg/kg 체중/일 또는 화학요법의 투여량당; 또는 1-20 mg/kg/14일; 2-15 mg/kg/14일; 3-12 mg/kg/14일; 4-10 mg/kg/14일, 5-8 mg/kg/14일; 또는 6 mg/kg/14일로부터 선택되는 범위의 양으로 투여됨.
  36. 제29항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, CEND-1이 0.2-3.2 mg/kg 체중/일 또는 화학요법의 투여량당의 범위로 투여되고; 옥살리플라틴이 85 mg/m2로 투여되고, 류코보린이 400 mg/m2로 투여되고, 이리노테칸이 180 mg/m2로 투여되고; 플루오로우라실이 2400 mg/m2로 투여되고; 및/또는 파니투무맙이 6 mg/kg/14일로 투여되는, 방법.
  37. 제8항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 방법의 유효성 또는 임상적 활성이 전체 반응률(ORR: overall response rate), 무진행 생존(PFS: progression free survival) 및/또는 전체 생존(OS: overall survival)을 결정함으로써 측정되는, 방법.
  38. 제8항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 방법의 유효성 또는 임상 활성이 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 초과, 또는 95% 초과로부터 선택되는 전체 반응률(ORR); 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 초과, 또는 95% 초과로부터 선택되는 무진행 생존(PFS); 및/또는 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 초과, 또는 95% 초과로부터 선택되는 전체 생존(OS) 중 하나 이상을 결정함으로써 측정되는, 방법.
  39. 제1항 내지 제7항의 iRGD-유사체 및 항암제를 포함하는, 키트 또는 조성물.
  40. 제39항에 있어서, iRGD-유사체가 도 2의 구조에 제시된 CEND-1인, 키트.
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