TW202011998A - 利用抗體－藥物結合物投予之轉移性腦腫瘤之治療 - Google Patents

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Abstract

一種轉移性腦腫瘤之治療劑，其含有下式
Figure 108126926-A0202-11-0001-79
(式中，A係表示與抗體的結合位置)所示的藥物連接子(linker)與抗體藉由硫醚鍵而結合的抗體-藥物結合物作為有效成分；及/或一種轉移性腦腫瘤之治療方法，其特徵為對需要轉移性腦腫瘤之治療的個體投予該抗體-藥物結合物。

Description

利用抗體-藥物結合物投予之轉移性腦腫瘤之治療
本發明係關於含有特定之抗體-藥物結合物的轉移性腦腫瘤之治療劑、及/或以對個體投予特定之抗體-藥物結合物為特徵的轉移性腦腫瘤之治療方法。
轉移性腦腫瘤係由於原發癌轉移至腦而發病的疾病，已知於20~40%之癌症患者中可見到。癌症轉移到腦不僅對預後有很大影響，而且因與QOL的顯著降低有關，而有需求開發對轉移性腦腫瘤的有效治療法(非專利文獻1、2)。
就轉移性腦腫瘤之原發癌而言，可列舉肺癌、乳癌、黑色素瘤、腎細胞癌、腎臟癌、大腸癌、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌、肝臟癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、胰臟癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、惡性淋巴瘤、及肉瘤等。其中，已知尤其是以肺癌、乳癌、及黑色素瘤為原發癌的轉移性腦腫瘤以高比例存在(非專利文獻1、2)。
就以肺癌作為原發癌的轉移性腦腫瘤之治療而言，已知有使用為表皮生長因子受體(EGFR)酪胺酸激酶抑制藥的吉非替尼(Gefitinib)(非專利文獻3)、厄洛替尼 (Erlotinib)(非專利文獻4)、阿法替尼(Afatinib)(非專利文獻5)、及奧希替尼(Osimertinib)(非專利文獻6)、為ALK抑制藥的克唑替尼(Crizotinib)(非專利文獻7)等的臨床研究。
就以乳癌作為原發癌的轉移性腦腫瘤之治療而言，已知有使用為抗HER2抗體的曲妥珠單抗(Trastuzumab)(非專利文獻8)、為人類表皮生長因子受體2(HER2)酪胺酸激酶抑制藥的拉帕替尼(Lapatinib)(非專利文獻9)等的臨床研究。
就以黑色素瘤作為原發癌的轉移性腦腫瘤之治療而言，已知使用為BRAF抑制藥的維羅非尼(Vemurafenib)(非專利文獻10)等的臨床研究。
然而，此種的藥物療法尚未被確立為標準治療，放射線療法及手術治療被認為是第一選擇。
使可與癌細胞表面上表現的抗原結合，且可於細胞中內在化的抗體，與具有細胞毒性的藥物結合的抗體-藥物結合物(Antibody-Drug Conjugate；ADC)，由於可選擇性地將藥物送達至癌細胞，而可期待使藥物於細胞內蓄積，且使癌細胞死亡(非專利文獻11~15)。
作為抗體-藥物結合物之一例，已知將抗體與為拓樸異構酶I抑制劑的依喜替康(exatecan)之衍生物作為構成要素的抗體-藥物結合物(專利文獻1~5、非專利文獻16~19)。此等之抗體-藥物結合物因具有優異的抗腫瘤效果及安全性，而目前正進行臨床試驗中。
就使用抗體-藥物結合物的轉移性腦腫瘤之治療而言，已知下述與以乳癌作為原發癌的轉移性腦腫瘤之治療有關 的非臨床及臨床研究，其係使用將為微管蛋白(tubulin)抑制劑的DM1作為構成要素的抗HER2抗體-藥物結合物的曲妥珠單抗美坦新(Trastuzumab emtansine)(非專利文獻20~23)。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2014/057687號
[專利文獻2]國際公開第2015/098099號
[專利文獻3]國際公開第2015/115091號
[專利文獻4]國際公開第2015/155998號
[專利文獻5]國際公開第2018/066626號
[非專利文獻]
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[非專利文獻2] Rahmathulla G., et al., Journal of Oncology 2012, Article ID 723541.
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[發明概要]
作為癌治療劑，雖已使用低分子化合物、抗體等，但通常此等通過血腦障壁(Blood-Brain barrier；BBB)有困難。特別是抗體因分子量非常大，幾乎無法期待通過血腦障壁(Bendell JC.,et al.,Cancer 2003；97(12)：2972-7)。另一方面，亦有以轉移性腦腫瘤之治療為目的而被靜脈內投予的抗體通過了血腦障壁的報告(Tamura K.,et al.,J.Nucl.Med.2013；54(11)：1869-75)。作為其理由，認為是血腦障壁被轉移到腦的腫瘤破壞，因此抗體移行到大腦的能力相對增加了。
然而，即使於低分子化合物或抗體的腦內濃度顯示相當程度的值的情形，亦有未能獲得如所期待之治療效果的報告。作為其理由，認為是因為轉移到腦的腫瘤獲得了耐藥性(例如，對下游訊息有影響的基因變異或P糖蛋白等之藥劑排泄機構等)(Saunus JM.,et al.,J.Pathol.2015；237：363-78、 Brastianos PK.,et al.,Cancer Discov.2015；5：1164-77)。
又，亦已知血液腫瘤障蔽(Blood-Tumor barrier；BTB)於轉移到腦的腫瘤與腦內的正常組織之間形成，而耐藥性產生(Quail DF.et al.,Cancer Cell 2017；31：326-41)。
本發明係以驗證以依喜替康之衍生物作為構成要素的特定抗體-藥物結合物是否會通過血腦障壁，還有是否會對獲得耐藥性的轉移性腦腫瘤顯示所冀望的抗腫瘤效果為課題。而且，以提供含有該抗體-藥物結合物的轉移性腦腫瘤之治療劑、及/或以將該抗體-藥物結合物對個體投予為特徵的轉移性腦腫瘤之治療方法為課題。
本發明者等人為了解決上述課題而專心檢討的結果，發現以依喜替康之衍生物作為構成要素的特定之抗體-藥物結合物，對轉移性腦腫瘤顯示優異的抗腫瘤效果，而完成了本發明。
即，本發明提供以下之〔1〕至〔272〕。
〔1〕一種轉移性腦腫瘤之治療劑，其含有下式
Figure 108126926-A0202-12-0007-4
(式中，A係表示與抗體的結合位置)所示的藥物連接子(linker)與抗體藉由硫醚鍵而結合的抗體-藥物結合物作為有效成分。
〔2〕如〔1〕記載之治療劑，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為選自包含乳癌、肺癌、黑色素瘤、腎細胞癌、腎臟癌、大腸癌、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌、肝臟癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、胰臟癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、惡性淋巴瘤、及肉瘤的群組的至少一者。
〔3〕如〔1〕記載之治療劑，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為選自包含乳癌、肺癌、及黑色素瘤的群組的至少一者。
〔4〕如〔1〕記載之治療劑，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為乳癌。
〔5〕如〔1〕記載之治療劑，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為肺癌。
〔6〕如〔1〕記載之治療劑，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為黑色素瘤。
〔7〕如〔1〕至〔6〕中任一項記載之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗 TROP2抗體、抗B7-H3抗體、抗GPR20抗體、或抗CDH6抗體。
〔8〕如〔7〕記載之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體。
〔9〕如〔8〕記載之治療劑，其中抗HER2抗體係包含由序列識別號1中胺基酸編號1至449記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號2中胺基酸編號1至214記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔10〕如〔8〕記載之治療劑，其中抗HER2抗體係包含由序列識別號1記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號2記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔11〕如〔8〕至〔10〕中任一項記載之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
〔12〕如〔7〕記載之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER3抗體。
〔13〕如〔12〕記載之治療劑，其中抗HER3抗體係包含由序列識別號3記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號4記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔14〕如〔13〕記載之治療劑，其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
〔15〕如〔12〕至〔14〕中任一項記載之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
〔16〕如〔7〕記載之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的 抗體為抗TROP2抗體。
〔17〕如〔16〕記載之治療劑，其中抗TROP2抗體係包含由序列識別號5中胺基酸編號20至470記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號6中胺基酸編號21至234記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔18〕如〔17〕記載之治療劑，其中抗TROP2抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
〔19〕如〔16〕至〔18〕中任一項記載之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個之範圍。
〔20〕如〔7〕記載之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗B7-H3抗體。
〔21〕如〔20〕記載之治療劑，其中抗B7-H3抗體係包含由序列識別號7中胺基酸編號20至471記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號8中胺基酸編號21至233記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔22〕如〔21〕記載之治療劑，其中抗B7-H3抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
〔23〕如〔20〕至〔22〕中任一項記載之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個之範圍。
〔24〕如〔7〕記載之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗GPR20抗體。
〔25〕如〔24〕記載之治療劑，其中抗GPR20抗體係包含由序列識別號9中胺基酸編號20至472記載之胺基酸序列所 構成的重鏈及由序列識別號10中胺基酸編號21至234記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔26〕如〔25〕記載之治療劑，其中抗GPR20抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
〔27〕如〔24〕至〔26〕中任一項記載之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
〔28〕如〔7〕記載之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗CDH6抗體。
〔29〕如〔28〕記載之治療劑，其中抗CDH6抗體係包含由序列識別號11中胺基酸編號20至471記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號12中胺基酸編號21至233記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔30〕如〔29〕記載之治療劑，其中抗CDH6抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
〔31〕如〔28〕至〔30〕中任一項記載之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
〔32〕一種轉移性腦腫瘤之治療劑，其含有下式
Figure 108126926-A0202-12-0010-5
(式中，藥物連接子係藉由硫醚鍵與抗體結合，n係表示每1抗體的藥物連接子之平均結合數)所示的抗體-藥物結合物作為有效成分。
〔33〕如〔32〕記載之治療劑，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為選自包含乳癌、肺癌、黑色素瘤、腎細胞癌、腎臟癌、大腸癌、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌、肝臟癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、胰臟癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、惡性淋巴瘤、及肉瘤的群組的至少一者。
〔34〕如〔32〕記載之治療劑，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為選自包含乳癌、肺癌、及黑色素瘤的群組的至少一者。
〔35〕如〔32〕記載之治療劑，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為乳癌。
〔36〕如〔32〕記載之治療劑，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為肺癌。
〔37〕如〔32〕記載之治療劑，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為黑色素瘤。
〔38〕如〔32〕至〔37〕中任一項記載之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、抗GPR20抗體、或抗CDH6抗體。
〔39〕如〔38〕記載之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體。
〔40〕如〔39〕記載之治療劑，其中抗HER2抗體係包含由序列識別號1中胺基酸編號1至449記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號2中胺基酸編號1至214記載之胺基 酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔41〕如〔39〕記載之治療劑，其中抗HER2抗體係包含由序列識別號1記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號2記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔42〕如〔39〕至〔41〕中任一項記載之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
〔43〕如〔38〕記載之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER3抗體。
〔44〕如〔43〕記載之治療劑，其中抗HER3抗體係包含由序列識別號3記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號4記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔45〕如〔44〕記載之治療劑，其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
〔46〕如〔43〕至〔45〕中任一項記載之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
〔47〕如〔38〕記載之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗TROP2抗體。
〔48〕如〔47〕記載之治療劑，其中抗TROP2抗體係包含由序列識別號5中胺基酸編號20至470記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號6中胺基酸編號21至234記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔49〕如〔48〕記載之治療劑，其中抗TROP2抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
〔50〕如〔47〕至〔49〕中任一項記載之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個之範圍。
〔51〕如〔38〕記載之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗B7-H3抗體。
〔52〕如〔51〕記載之治療劑，其中抗B7-H3抗體係包含由序列識別號7中胺基酸編號20至471記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號8中胺基酸編號21至233記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔53〕如〔52〕記載之治療劑，其中抗B7-H3抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
〔54〕如〔51〕至〔53〕中任一項記載之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個之範圍。
〔55〕如〔38〕記載之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗GPR20抗體。
〔56〕如〔55〕記載之治療劑，其中抗GPR20抗體係包含由序列識別號9中胺基酸編號20至472記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號10中胺基酸編號21至234記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔57〕如〔56〕記載之治療劑，其中抗GPR20抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
〔58〕如〔55〕至〔57〕中任一項記載之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
〔59〕如〔38〕記載之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗CDH6抗體。
〔60〕如〔59〕記載之治療劑，其中抗CDH6抗體係包含由序列識別號11中胺基酸編號20至471記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號12中胺基酸編號21至233記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔61〕如〔60〕記載之治療劑，其中抗CDH6抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
〔62〕如〔59〕至〔61〕中任一項記載之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
〔63〕一種轉移性腦腫瘤之治療方法，其特徵為對需要轉移性腦腫瘤之治療的個體投予抗體-藥物結合物，其中該抗體-藥物結合物係將下式
Figure 108126926-A0202-12-0014-6
(式中，A係表示與抗體的結合位置)所示的藥物連接子與抗體藉由硫醚鍵而結合。
〔64〕如〔63〕記載之治療方法，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為選自包含乳癌、肺癌、黑色素瘤、腎細胞癌、腎臟癌、 大腸癌、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌、肝臟癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、胰臟癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、惡性淋巴瘤、及肉瘤的群組的至少一者。
〔65〕如〔63〕記載之治療方法，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為選自包含乳癌、肺癌、及黑色素瘤的群組的至少一者。
〔66〕如〔63〕記載之治療方法，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為乳癌。
〔67〕如〔63〕記載之治療方法，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為肺癌。
〔68〕如〔63〕記載之治療方法，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為黑色素瘤。
〔69〕如〔63〕至〔68〕中任一項記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、抗GPR20抗體、或抗CDH6抗體。
〔70〕如〔69〕記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體。
〔71〕如〔70〕記載之治療方法，其中抗HER2抗體係包含由序列識別號1中胺基酸編號1至449記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號2中胺基酸編號1至214記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔72〕如〔70〕記載之治療方法，其中抗HER2抗體係包含由序列識別號1記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號2記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔73〕如〔70〕至〔72〕中任一項記載之治療方法，其中 抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
〔74〕如〔69〕記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER3抗體。
〔75〕如〔74〕記載之治療方法，其中抗HER3抗體係包含由序列識別號3記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號4記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔76〕如〔75〕記載之治療方法，其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
〔77〕如〔74〕至〔76〕中任一項記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
〔78〕如〔69〕記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗TROP2抗體。
〔79〕如〔78〕記載之治療方法，其中抗TROP2抗體係包含由序列識別號5中胺基酸編號20至470記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號6中胺基酸編號21至234記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔80〕如〔79〕記載之治療方法，其中抗TROP2抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
〔81〕如〔78〕至〔80〕中任一項記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個之範圍。
〔82〕如〔69〕記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗B7-H3抗體。
〔83〕如〔82〕記載之治療方法，其中抗B7-H3抗體係包含由序列識別號7中胺基酸編號20至471記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號8中胺基酸編號21至233記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔84〕如〔83〕記載之治療方法，其中抗B7-H3抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
〔85〕如〔82〕至〔84〕中任一項記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個之範圍。
〔86〕如〔69〕記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗GPR20抗體。
〔87〕如〔86〕記載之治療方法，其中抗GPR20抗體係包含由序列識別號9中胺基酸編號20至472記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號10中胺基酸編號21至234記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔88〕如〔87〕記載之治療方法，其中抗GPR20抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
〔89〕如〔86〕至〔88〕中任一項記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
〔90〕如〔69〕記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗CDH6抗體。
〔91〕如〔90〕記載之治療方法，其中抗CDH6抗體係包含由序列識別號11中胺基酸編號20至471記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號12中胺基酸編號21至233記載 之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔92〕如〔91〕記載之治療方法，其中抗CDH6抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
〔93〕如〔90〕至〔92〕中任一項記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
〔94〕一種轉移性腦腫瘤之治療方法，其特徵為對需要轉移性腦腫瘤之治療的個體投予下式
Figure 108126926-A0202-12-0018-7
(式中，藥物連接子係藉由硫醚鍵與抗體結合，n係表示每1抗體的藥物連接子之平均結合數)所示的抗體-藥物結合物。
〔95〕如〔94〕記載之治療方法，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為選自包含乳癌、肺癌、黑色素瘤、腎細胞癌、腎臟癌、大腸癌、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌、肝臟癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、胰臟癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、惡性淋巴瘤、及肉瘤的群組的至少一者。
〔96〕如〔94〕記載之治療方法，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為選自包含乳癌、肺癌、及黑色素瘤的群組的至少一者。
〔97〕如〔94〕記載之治療方法，其中轉移性腦腫瘤之原 發癌為乳癌。
〔98〕如〔94〕記載之治療方法，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為肺癌。
〔99〕如〔94〕記載之治療方法，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為黑色素瘤。
〔100〕如〔94〕至〔99〕中任一項記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、抗GPR20抗體、或抗CDH6抗體。
〔101〕如〔100〕記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體。
〔102〕如〔101〕記載之治療方法，其中抗HER2抗體係包含由序列識別號1中胺基酸編號1至449記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號2中胺基酸編號1至214記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔103〕如〔101〕記載之治療方法，其中抗HER2抗體係包含由序列識別號1記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號2記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔104〕如〔101〕至〔103〕中任一項記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
〔105〕如〔100〕記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER3抗體。
〔106〕如〔105〕記載之治療方法，其中抗HER3抗體係包含由序列識別號3記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列 識別號4記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔107〕如〔106〕記載之治療方法，其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
〔108〕如〔105〕至〔107〕中任一項記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
〔109〕如〔100〕記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗TROP2抗體。
〔110〕如〔109〕記載之治療方法，其中抗TROP2抗體係包含由序列識別號5中胺基酸編號20至470記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號6中胺基酸編號21至234記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔111〕如〔110〕記載之治療方法，其中抗TROP2抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
〔112〕如〔109〕至〔111〕中任一項記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個之範圍。
〔113〕如〔100〕記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗B7-H3抗體。
〔114〕如〔113〕記載之治療方法，其中抗B7-H3抗體係包含由序列識別號7中胺基酸編號20至471記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號8中胺基酸編號21至233記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔115〕如〔114〕記載之治療方法，其中抗B7-H3抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
〔116〕如〔113〕至〔115〕中任一項記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個之範圍。
〔117〕如〔100〕記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗GPR20抗體。
〔118〕如〔117〕記載之治療方法，其中抗GPR20抗體係包含由序列識別號9中胺基酸編號20至472記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號10中胺基酸編號21至234記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔119〕如〔118〕記載之治療方法，其中抗GPR20抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
〔120〕如〔117〕至〔119〕中任一項記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
〔121〕如〔100〕記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗CDH6抗體。
〔122〕如〔121〕記載之治療方法，其中抗CDH6抗體係包含由序列識別號11中胺基酸編號20至471記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號12中胺基酸編號21至233記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔123〕如〔122〕記載之治療方法，其中抗CDH6抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
〔124〕如〔121〕至〔123〕中任一項記載之治療方法，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
〔125〕一種用於轉移性腦腫瘤之治療之抗體-藥物結合物，其係下式
Figure 108126926-A0202-12-0022-8
(式中，A係表示與抗體的結合位置)所示的藥物連接子與抗體藉由硫醚鍵而結合的抗體-藥物結合物。
〔126〕如〔125〕記載之抗體-藥物結合物，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為選自包含乳癌、肺癌、黑色素瘤、腎細胞癌、腎臟癌、大腸癌、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌、肝臟癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、胰臟癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、惡性淋巴瘤、及肉瘤的群組的至少一者。
〔127〕如〔125〕記載之抗體-藥物結合物，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為選自包含乳癌、肺癌、及黑色素瘤的群組的至少一者。
〔128〕如〔125〕記載之抗體-藥物結合物，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為乳癌。
〔129〕如〔125〕記載之抗體-藥物結合物，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為肺癌。
〔130〕如〔125〕記載之抗體-藥物結合物，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為黑色素瘤。
〔131〕如〔125〕至〔130〕中任一項記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、抗GPR20抗體、或抗CDH6抗體。
〔132〕如〔131〕記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體。
〔133〕如〔132〕記載之抗體-藥物結合物，其中抗HER2抗體係包含由序列識別號1中胺基酸編號1至449記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號2中胺基酸編號1至214記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔134〕如〔132〕記載之抗體-藥物結合物，其中抗HER2抗體係包含由序列識別號1記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號2記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔135〕如〔132〕至〔134〕中任一項記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
〔136〕如〔131〕記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER3抗體。
〔137〕如〔136〕記載之抗體-藥物結合物，其中抗HER3抗體係包含由序列識別號3記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號4記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔138〕如〔137〕記載之抗體-藥物結合物，其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
〔139〕如〔136〕至〔138〕中任一項記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
〔140〕如〔131〕記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗TROP2抗體。
〔141〕如〔140〕記載之抗體-藥物結合物，其中抗TROP2抗體係包含由序列識別號5中胺基酸編號20至470記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號6中胺基酸編號21至234記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔142〕如〔141〕記載之抗體-藥物結合物，其中抗TROP2抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
〔143〕如〔140〕至〔142〕中任一項記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個之範圍。
〔144〕如〔131〕記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗B7-H3抗體。
〔145〕如〔144〕記載之抗體-藥物結合物，其中抗B7-H3抗體係包含由序列識別號7中胺基酸編號20至471記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號8中胺基酸編號21至233記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔146〕如〔145〕記載之抗體-藥物結合物，其中抗B7-H3抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
〔147〕如〔144〕至〔146〕中任一項記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個之範圍。
〔148〕如〔131〕記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗GPR20抗體。
〔149〕如〔148〕記載之抗體-藥物結合物，其中抗GPR20抗體係包含由序列識別號9中胺基酸編號20至472記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號10中胺基酸編號21至234記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔150〕如〔149〕記載之抗體-藥物結合物，其中抗GPR20抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
〔151〕如〔148〕至〔150〕中任一項記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
〔152〕如〔131〕記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗CDH6抗體。
〔153〕如〔152〕記載之抗體-藥物結合物，其中抗CDH6抗體係包含由序列識別號11中胺基酸編號20至471記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號12中胺基酸編號21至233記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔154〕如〔153〕記載之抗體-藥物結合物，其中抗CDH6抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
〔155〕如〔152〕至〔154〕中任一項記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
〔156〕一種下式
Figure 108126926-A0202-12-0026-9
(式中，藥物連接子係藉由硫醚鍵與抗體結合，n係表示每1抗體的藥物連接子之平均結合數)所示的抗體-藥物結合物，其係用於轉移性腦腫瘤之治療。
〔157〕如〔156〕記載之抗體-藥物結合物，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為選自包含乳癌、肺癌、黑色素瘤、腎細胞癌、腎臟癌、大腸癌、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌、肝臟癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、胰臟癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、惡性淋巴瘤、及肉瘤的群組的至少一者。
〔158〕如〔156〕記載之抗體-藥物結合物，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為選自包含乳癌、肺癌、及黑色素瘤的群組的至少一者。
〔159〕如〔156〕記載之抗體-藥物結合物，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為乳癌。
〔160〕如〔156〕記載之抗體-藥物結合物，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為肺癌。
〔161〕如〔156〕記載之抗體-藥物結合物，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為黑色素瘤。
〔162〕如〔156〕至〔161〕中任一項記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體、抗 HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、抗GPR20抗體、或抗CDH6抗體。
〔163〕如〔162〕記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體。
〔164〕如〔163〕記載之抗體-藥物結合物，其中抗HER2抗體係包含由序列識別號1中胺基酸編號1至449記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號2中胺基酸編號1至214記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔165〕如〔163〕記載之抗體-藥物結合物，其中抗HER2抗體係包含由序列識別號1記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號2記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔166〕如〔163〕至〔165〕中任一項記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
〔167〕如〔162〕記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER3抗體。
〔168〕如〔167〕記載之抗體-藥物結合物，其中抗HER3抗體係包含由序列識別號3記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號4記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔169〕如〔168〕記載之抗體-藥物結合物，其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
〔170〕如〔167〕至〔169〕中任一項記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均 結合數為7至8個之範圍。
〔171〕如〔162〕記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗TROP2抗體。
〔172〕如〔171〕記載之抗體-藥物結合物，其中抗TROP2抗體係包含由序列識別號5中胺基酸編號20至470記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號6中胺基酸編號21至234記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔173〕如〔172〕記載之抗體-藥物結合物，其中抗TROP2抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
〔174〕如〔171〕至〔173〕中任一項記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個之範圍。
〔175〕如〔162〕記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗B7-H3抗體。
〔176〕如〔175〕記載之抗體-藥物結合物，其中抗B7-H3抗體係包含由序列識別號7中胺基酸編號20至471記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號8中胺基酸編號21至233記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔177〕如〔176〕記載之抗體-藥物結合物，其中抗B7-H3抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
〔178〕如〔175〕至〔177〕中任一項記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個之範圍。
〔179〕如〔162〕記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗GPR20抗體。
〔180〕如〔179〕記載之抗體-藥物結合物，其中抗GPR20抗體係包含由序列識別號9中胺基酸編號20至472記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號10中胺基酸編號21至234記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔181〕如〔180〕記載之抗體-藥物結合物，其中抗GPR20抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
〔182〕如〔179〕至〔181〕中任一項記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
〔183〕如〔162〕記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗CDH6抗體。
〔184〕如〔183〕記載之抗體-藥物結合物，其中抗CDH6抗體係包含由序列識別號11中胺基酸編號20至471記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號12中胺基酸編號21至233記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔185〕如〔184〕記載之抗體-藥物結合物，其中抗CDH6抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
〔186〕如〔183〕至〔185〕中任一項記載之抗體-藥物結合物，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
〔187〕一種抗體-藥物結合物之用途，其係用於製造轉移性腦腫瘤之治療用之醫藥，其中該抗體-藥物結合物係下式
Figure 108126926-A0202-12-0030-10
(式中，A係表示與抗體的結合位置)所示的藥物連接子與抗體藉由硫醚鍵而結合的抗體-藥物結合物。
〔188〕如〔187〕記載之用途，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為選自包含乳癌、肺癌、黑色素瘤、腎細胞癌、腎臟癌、大腸癌、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌、肝臟癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、胰臟癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、惡性淋巴瘤、及肉瘤的群組的至少一者。
〔189〕如〔187〕記載之用途，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為選自包含乳癌、肺癌、及黑色素瘤的群組的至少一者。
〔190〕如〔187〕記載之用途，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為乳癌。
〔191〕如〔187〕記載之用途，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為肺癌。
〔192〕如〔187〕記載之用途，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為黑色素瘤。
〔193〕如〔187〕至〔192〕中任一項記載之用途，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、抗GPR20抗體、或抗CDH6 抗體。
〔194〕如〔193〕記載之用途，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體。
〔195〕如〔194〕記載之用途，其中抗HER2抗體係包含由序列識別號1中胺基酸編號1至449記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號2中胺基酸編號1至214記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔196〕如〔194〕記載之用途，其中抗HER2抗體係包含由序列識別號1記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號2記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔197〕如〔194〕至〔196〕中任一項記載之用途，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
〔198〕如〔193〕記載之用途，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER3抗體。
〔199〕如〔198〕記載之用途，其中抗HER3抗體係包含由序列識別號3記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號4記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔200〕如〔199〕記載之用途，其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
〔201〕如〔198〕至〔200〕中任一項記載之用途，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
〔202〕如〔193〕記載之用途，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗TROP2抗體。
〔203〕如〔202〕記載之用途，其中抗TROP2抗體係包含由序列識別號5中胺基酸編號20至470記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號6中胺基酸編號21至234記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔204〕如〔203〕記載之用途，其中抗TROP2抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
〔205〕如〔202〕至〔204〕中任一項記載之用途，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個之範圍。
〔206〕如〔193〕記載之用途，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗B7-H3抗體。
〔207〕如〔206〕記載之用途，其中抗B7-H3抗體係包含由序列識別號7中胺基酸編號20至471記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號8中胺基酸編號21至233記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔208〕如〔207〕記載之用途，其中抗B7-H3抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
〔209〕如〔206〕至〔208〕中任一項記載之用途，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個之範圍。
〔210〕如〔193〕記載之用途，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗GPR20抗體。
〔211〕如〔210〕記載之用途，其中抗GPR20抗體係包含由序列識別號9中胺基酸編號20至472記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號10中胺基酸編號21至234記載之 胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔212〕如〔211〕記載之用途，其中抗GPR20抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
〔213〕如〔210〕至〔212〕中任一項記載之用途，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
〔214〕如〔193〕記載之用途，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗CDH6抗體。
〔215〕如〔214〕記載之用途，其中抗CDH6抗體係包含由序列識別號11中胺基酸編號20至471記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號12中胺基酸編號21至233記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔216〕如〔215〕記載之用途，其中抗CDH6抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
〔217〕如〔214〕至〔216〕中任一項記載之用途，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
〔218〕一種抗體-藥物結合物之用途，其係用於製造轉移性腦腫瘤之治療用之醫藥，其中該抗體-藥物結合物係下式
Figure 108126926-A0202-12-0033-11
(式中，藥物連接子係藉由硫醚鍵與抗體結合，n係表示每1抗體的藥物連接子之平均結合數)所示的抗體-藥物結合物。
〔219〕如〔218〕記載之用途，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為選自包含乳癌、肺癌、黑色素瘤、腎細胞癌、腎臟癌、大腸癌、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌、肝臟癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、胰臟癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、惡性淋巴瘤、及肉瘤的群組的至少一者。
〔220〕如〔218〕記載之用途，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為選自包含乳癌、肺癌、及黑色素瘤的群組的至少一者。
〔221〕如〔218〕記載之用途，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為乳癌。
〔222〕如〔218〕記載之用途，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為肺癌。
〔223〕如〔218〕記載之用途，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為黑色素瘤。
〔224〕如〔218〕至〔223〕中任一項記載之用途，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、抗GPR20抗體、或抗CDH6抗體。
〔225〕如〔224〕記載之用途，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體。
〔226〕如〔225〕記載之用途，其中抗HER2抗體係包含由序列識別號1中胺基酸編號1至449記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號2中胺基酸編號1至214記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔227〕如〔225〕記載之用途，其中抗HER2抗體係包含由序列識別號1記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號2記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔228〕如〔225〕至〔227〕中任一項記載之用途，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
〔229〕如〔224〕記載之用途，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER3抗體。
〔230〕如〔229〕記載之用途，其中抗HER3抗體係包含由序列識別號3記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號4記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔231〕如〔230〕記載之用途，其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
〔232〕如〔229〕至〔231〕中任一項記載之用途，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
〔233〕如〔224〕記載之用途，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗TROP2抗體。
〔234〕如〔233〕記載之用途，其中抗TROP2抗體係包含由序列識別號5中胺基酸編號20至470記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號6中胺基酸編號21至234記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔235〕如〔234〕記載之用途，其中抗TROP2抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
〔236〕如〔233〕至〔235〕中任一項記載之用途，其中 抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個之範圍。
〔237〕如〔224〕記載之用途，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗B7-H3抗體。
〔238〕如〔237〕記載之用途，其中抗B7-H3抗體係包含由序列識別號7中胺基酸編號20至471記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號8中胺基酸編號21至233記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔239〕如〔238〕記載之用途，其中抗B7-H3抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
〔240〕如〔237〕至〔239〕中任一項記載之用途，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個之範圍。
〔241〕如〔224〕記載之用途，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗GPR20抗體。
〔242〕如〔241〕記載之用途，其中抗GPR20抗體係包含由序列識別號9中胺基酸編號20至472記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號10中胺基酸編號21至234記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔243〕如〔242〕記載之用途，其中抗GPR20抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
〔244〕如〔241〕至〔243〕中任一項記載之用途，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
〔245〕如〔244〕記載之用途，其中抗體-藥物結合物中 的抗體為抗CDH6抗體。
〔246〕如〔245〕記載之用途，其中抗CDH6抗體係包含由序列識別號11中胺基酸編號20至471記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號12中胺基酸編號21至233記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
〔247〕如〔246〕記載之用途，其中抗CDH6抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
〔248〕如〔245〕至〔247〕中任一項記載之用途，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
〔249〕一種轉移性癌之治療劑，其含有下式
Figure 108126926-A0202-12-0037-12
(式中，A係表示與抗體的結合位置)所示的藥物連接子與抗體藉由硫醚鍵而結合的抗體-藥物結合物作為有效成分。
〔250〕如〔249〕記載之治療劑，其中轉移性癌為選自包含轉移性腦腫瘤、轉移性骨腫瘤、轉移性肺腫瘤、及轉移性肝臟癌的群組的至少一者。
〔251〕如〔250〕記載之治療劑，其中轉移性癌為轉移性骨腫瘤。
〔252〕一種轉移性癌之治療劑，其含有下式
Figure 108126926-A0202-12-0038-13
(式中，藥物連接子係藉由硫醚鍵與抗體結合，n係表示每1抗體的藥物連接子之平均結合數)所示的抗體-藥物結合物作為有效成分。
〔253〕如〔252〕記載之治療劑，其中轉移性癌為選自包含轉移性腦腫瘤、轉移性骨腫瘤、轉移性肺腫瘤、及轉移性肝臟癌的群組的至少一者。
〔254〕如〔253〕記載之治療劑，其中轉移性癌為轉移性骨腫瘤。
〔255〕一種轉移性癌之治療方法，其特徵為對需要轉移性癌之治療的個體，投予下式
Figure 108126926-A0202-12-0038-15
(式中，A係表示與抗體的結合位置)所示的藥物連接子與 抗體藉由硫醚鍵而結合的抗體-藥物結合物。
〔256〕如〔255〕記載之治療方法，其中轉移性癌為選自包含轉移性腦腫瘤、轉移性骨腫瘤、轉移性肺腫瘤、及轉移性肝臟癌的群組的至少一者。
〔257〕如〔256〕記載之治療方法，其中轉移性癌為轉移性骨腫瘤。
〔258〕一種轉移性癌之治療方法，其特徵為對需要轉移性癌之治療的個體投予下式
Figure 108126926-A0202-12-0039-16
(式中，藥物連接子係藉由硫醚鍵與抗體結合，n係表示每1抗體的藥物連接子之平均結合數)所示的抗體-藥物結合物。
〔259〕如〔258〕記載之治療方法，其中轉移性癌為選自包含轉移性腦腫瘤、轉移性骨腫瘤、轉移性肺腫瘤、及轉移性肝臟癌的群組的至少一者。
〔260〕如〔259〕記載之治療方法，其中轉移性癌為轉移性骨腫瘤。
〔261〕一種抗體-藥物結合物，其用於轉移性癌之治療，該抗體-藥物結合物係下式
Figure 108126926-A0202-12-0040-17
(式中，A係表示與抗體的結合位置)所示的藥物連接子與抗體藉由硫醚鍵結合的抗體-藥物結合物。
〔262〕如〔261〕記載之抗體-藥物結合物，其中轉移性癌為選自包含轉移性腦腫瘤、轉移性骨腫瘤、轉移性肺腫瘤、及轉移性肝臟癌的群組的至少一者。
〔263〕如〔262〕記載之抗體-藥物結合物，其中轉移性癌為轉移性骨腫瘤。
〔264〕一種下式所示之抗體-藥物結合物，其用於轉移性癌之治療，
Figure 108126926-A0202-12-0040-18
(式中，藥物連接子係藉由硫醚鍵與抗體結合，n係表示每1抗體的藥物連接子之平均結合數)。
〔265〕如〔264〕記載之抗體-藥物結合物，其中轉移性 癌為選自包含轉移性腦腫瘤、轉移性骨腫瘤、轉移性肺腫瘤、及轉移性肝臟癌的群組的至少一者。
〔266〕如〔265〕記載之抗體-藥物結合物，其中轉移性癌為轉移性骨腫瘤。
〔267〕一種抗體-藥物結合物之用途，其用於製造轉移性癌之治療用之醫藥，該抗體-藥物結合物係下式
Figure 108126926-A0202-12-0041-19
(式中，A係表示與抗體的結合位置)所示的藥物連接子與抗體藉由硫醚鍵而結合的抗體-藥物結合物。
〔268〕如〔267〕記載之用途，其中轉移性癌為選自包含轉移性腦腫瘤、轉移性骨腫瘤、轉移性肺腫瘤、及轉移性肝臟癌的群組的至少一者。
〔269〕如〔268〕記載之用途，其中轉移性癌為轉移性骨腫瘤。
〔270〕一種下式
Figure 108126926-A0202-12-0042-20
(式中，藥物連接子係藉由硫醚鍵與抗體結合，n係表示每1抗體的藥物連接子之平均結合數)所示的抗體-藥物結合物之用途，其係用於製造轉移性癌之治療用之醫藥。
〔271〕如〔270〕記載之用途，其中轉移性癌為選自包含轉移性腦腫瘤、轉移性骨腫瘤、轉移性肺腫瘤、及轉移性肝臟癌的群組的至少一者。
〔272〕如〔271〕記載之用途，其中轉移性癌為轉移性骨腫瘤。
可依據本發明，而提供含有特定之抗體-藥物結合物的轉移性腦腫瘤之治療劑、及/或以對個體投予特定之抗體-藥物結合物為特徵的轉移性腦腫瘤之治療方法。
[圖1]呈示抗HER2抗體重鏈之胺基酸序列(序列識別號1)的圖。
[圖2]呈示抗HER2抗體輕鏈之胺基酸序列(序列識別號2的圖。
[圖3]呈示抗HER3抗體重鏈之胺基酸序列(序列識別號3 的圖。
[圖4]呈示抗HER3抗體輕鏈之胺基酸序列(序列識別號4的圖。
[圖5]呈示抗TROP2抗體重鏈之胺基酸序列(序列識別號5的圖。
[圖6]呈示抗TROP2抗體輕鏈之胺基酸序列(序列識別號6的圖。
[圖7]呈示抗B7-H3抗體重鏈之胺基酸序列(序列識別號7的圖。
[圖8]呈示抗B7-H3抗體輕鏈之胺基酸序列(序列識別號8的圖。
[圖9]呈示被腦內移植了KPL-4-Luc的小鼠中的抗體-藥物結合物(1)之延長壽命效果的圖。
[圖10]呈示被腦內移植了KPL-4-Luc的小鼠中的抗體-藥物結合物(1)之抗腫瘤效果的圖。腫瘤量藉由KPL-4-Luc之發光強度而確認。
[圖11]呈示溶媒投予組的小鼠(No.1及No.2)之利用蘇木精‧伊紅染色(hematoxylin and eosin stain)的腦之病理像的圖。中央顯示全體之病理像，左右顯示放大的病理像。於點線包圍的部分或箭頭所示的部分確認到腫瘤塊。
[圖12]呈示抗GPR20抗體重鏈之胺基酸序列(序列識別號9的圖。
[圖13]呈示抗GPR20抗體輕鏈之胺基酸序列(序列識別號10的圖。
[圖14]呈示抗CDH6抗體重鏈之胺基酸序列(序列識別號 11的圖。
[圖15]呈示抗CDH6抗體輕鏈之胺基酸序列(序列識別號12的圖。
[用以實施發明的形態]
以下，針對用以實施本發明的適當形態進行說明。又，以下說明的實施形態為呈示本發明之代表性的實施形態之一例，本發明之範圍並不因此而被狹義解釋。
1.轉移性腦腫瘤
於本發明，「轉移性腦腫瘤」係意指由於在腦以外之活體組織發生的癌(原發癌)轉移至腦而發生的腫瘤。本發明中的轉移性腦腫瘤不僅為轉移至腦實質中的腫瘤，亦包含浸潤於軟膜、蜘蛛膜的腫瘤(腦膜癌病(meningeal carcinomatosis))。轉移處有為單一處的情形，亦有為複數的情形。又，轉移性腦腫瘤幾乎於看到原發癌的症狀後被發現，但亦有時於看到原發癌之症前被發現。
就轉移性腦腫瘤之症狀而言，可列舉例如，頭痛、嘔吐、視力障礙、意識障礙、痙攣發作、麻痺、及言語障礙等。此等之症狀被認為是由於因腫瘤所致之腦組織的直接損傷、或頭蓋內的壓力上升等所引起的。
轉移性腦腫瘤之檢査可使用例如，CT(電腦斷層攝影(Computed Tomography))、PET(正子斷層造影(Positron Emission Tomography))、及MRI(核磁共振造影(Magnetic Resonance Imaging))等來進行。
就轉移性腦腫瘤之原發癌而言，可列舉例如，肺癌、乳癌、黑色素瘤、腎細胞癌、腎臟癌、大腸癌、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌、肝臟癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、胰臟癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、惡性淋巴瘤、及肉瘤等。其中尤其是肺癌、乳癌、及黑色素瘤係作為轉移性腦腫瘤之原發癌而高比例存在。
2.抗體-藥物結合物
於本發明所使用的抗體-藥物結合物，係下式
Figure 108126926-A0202-12-0045-21
(式中，A係表示與抗體的結合位置)所示的藥物連接子與抗體藉由硫醚鍵而結合的抗體-藥物結合物。
於本發明，將抗體-藥物結合物之中包含連接子及藥物的部分構造稱為「藥物連接子」。此藥物連接子係與於抗體的鏈間之雙硫鍵部位(2處的重鏈-重鏈間、及2處的重鏈-輕鏈間)所產生的硫醇基(換言之，半胱胺酸殘基之硫原子)結合。
本發明之藥物連接子係以為拓樸異構酶I抑制劑的依喜替康(IUPAC名：(1S,9S)-1-胺基-9-乙基-5-氟-1,2,3,9,12,15-六氫-9-羥基-4-甲基-10H,13H-苯并[de]哌喃并 [3’,4’：6,7]吲
Figure 108126926-A0202-12-0046-76
并[1,2-b]喹啉-10,13-二酮，(亦可表示為化學名：(1S,9S)-1-胺基-9-乙基-5-氟-2,3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]哌喃并[3’,4’：6,7]吲
Figure 108126926-A0202-12-0046-77
并[1,2-b]喹啉-10,13(9H,15H)-二酮))作為構成要素。依喜替康係下式所示之具有抗腫瘤效果的喜樹鹼(camptothecin)衍生物。
Figure 108126926-A0202-12-0046-22
於本發明所使用的抗體-藥物結合物亦可以下式表示。
Figure 108126926-A0202-12-0046-23
其中，藥物連接子係與抗體藉由硫醚鍵而結合。又，n係與所謂的平均藥物結合數(DAR；藥物抗體比(Drug-to-Antibody Ratio))同意義，表示每1抗體的藥物連接子之平均結合數。
於本發明所使用的抗體-藥物結合物，係於移行至 癌細胞內後，藉由游離出下式所表示的化合物，而發揮抗腫瘤效果。
Figure 108126926-A0202-12-0047-24
上述化合物被認為是於本發明所使用的抗體-藥物結合物之抗腫瘤活性之本體，確認具有拓樸異構酶I抑制作用(Ogitani Y.et al.,Clinical Cancer Research,2016,Oct 15；22(20)：5097-5108,Epub 2016 Mar 29)。
於本發明所使用的抗體-藥物結合物亦已知具有旁觀者效應(bystander efect)(Ogitani Y.et al.,Cancer Science(2016)107,1039-1046)。
此旁觀者效應係藉由下述而發揮：本發明所使用的抗體-藥物結合物內化於標的表現癌細胞中之後，上述化合物游離，而對未表現標的之附近的癌細胞亦發揮抗腫瘤效果。
3.抗體-藥物結合物中的抗體
於本發明所使用的抗體-藥物結合物中的抗體係可源自任一物種，但較佳地為源自人類、大鼠、小鼠及兔的抗體。抗體源自人類以外的物種的情形，較佳為使用周知之技術，而嵌合化或人類化。本發明之抗體可為多株抗體，亦可為單株抗體，但較佳為單株抗體。
於本發明所使用的抗體-藥物結合物中的抗體，係 較佳為具有可以癌細胞為標的的性質者，較佳為具備可辨識癌細胞的特性、可與癌細胞結合的特性、可被納入癌細胞內而內在化的特性、及/或對癌細胞的殺細胞活性等。
抗體對癌細胞的結合性，係可使用流動式細胞測量術來確認。對癌細胞內之抗體的納入，係可以使用下列來確認：(1)使用與治療抗體結合的二次抗體(螢光標識)，而以螢光顯微鏡將被納入細胞內的抗體可視化之試驗(Cell Death and Differentiation(2008)15,751-761)；(2)使用與治療抗體結合的二次抗體(螢光標識)，而測量被納入細胞內的螢光量之試驗(Molecular Biology of the Cell Vol.15,5268-5282,December 2004)；或(3)所謂使用與治療抗體結合的免疫毒素，於被納入細胞內時毒素被釋放而細胞增殖被抑制的Mab-ZAP試驗(Bio Techniques 28：162-165,January 2000)。就免疫毒素而言，亦能夠使用白喉毒素的觸媒區域與蛋白質G的重組複合蛋白質。
抗體之抗腫瘤活性，於活體外，可藉由測量細胞的增殖之抑制活性而確認。例如，可培養過度表現抗體的標的蛋白質的癌細胞株，以各種濃度於培養系統中添加抗體，而測量對病灶形成、群落形成及球狀體增殖的抑制活性。於活體內，則可藉由下述來確認抗腫瘤活性：例如，對移植了高度表現標的蛋白質的癌細胞株的裸鼠投予抗體，且測量癌細胞的變化。
抗體本身具有抗腫瘤效果雖較佳，但由於抗體-藥物結合物係結合會發揮抗腫瘤效果的化合物，故抗體本身的抗腫瘤效果並非必須。從在癌細胞使抗腫瘤性化合物之細胞障礙 性特異性‧選擇性發揮的目的來看，具有抗體內在化而移行至癌細胞內的性質係重要且較佳。
於本發明所使用的抗體-藥物結合物中的抗體，可藉由周知手段而取得。例如，可使用此領域中通常實施的方法，將成為抗原的多肽對動物免疫，藉由採取、純化於活體內所產生的抗體而獲得。抗原的來源並未限定於人類，亦可將源自小鼠、大鼠等之人類以外的動物的抗原對動物免疫。於此情形，藉由試驗所取得之會結合於異種抗原的抗體與人類抗原的交叉性，而可篩選能適用人類疾病的抗體。
又，亦可按照周知之方法(例如，Kohler and Milstein,Nature(1975)256,p.495-497；Kennet,R.ed.,Monoclonal Antibodies,p.365-367,Plenum Press,N.Y.(1980))，藉由使產生對抗抗原的抗體的抗體產生細胞與骨髓瘤細胞融合來建立融合瘤，而獲得單株抗體。
又，可藉由遺傳工程操作使宿主細胞產生編碼抗原蛋白質的基因，而獲得抗原。具體而言，製作可表現抗原基因的載體，將其導入宿主細胞而使該基因表現，純化表現的抗原即可。藉由使用將利用上述的基因操作而獲得之抗原表現細胞、或表現抗原的細胞株對動物免疫的方法，亦可取得抗體。
於本發明所使用的抗體-藥物結合物中的抗體，較佳為以使對人類的異種抗原性降低等為目的而經人為改變之基因重組型抗體，例如嵌合(Chimeric)抗體、人類化(Humanized)抗體，或較佳為僅具有源自人類的抗體的基因序列的抗體，即人類抗體。此等之抗體可使用已知方法來製造。
就嵌合抗體而言，可列舉抗體的可變區與恆定區 彼此為異種的抗體，例如將源自小鼠或大鼠的抗體的可變區接合在源自人類的恆定區之嵌合抗體(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,81,6851-6855,(1984))。
就人類化抗體而言，可列舉僅將異種抗體的互補性決定區(CDR；complementarity determining region)併入源自人類的抗體的抗體(Nature(1986)321,p.522-525)；藉由CDR移植法，而於異種抗體的CDR序列之外，異種抗體的一部分的框架的胺基酸殘基亦移植至人類抗體的抗體(國際公開第90/07861號)；使用基因轉換突變誘發(gene conversion mutagenesis)策略而人類化的抗體(美國專利第5821337號)。
就人類抗體而言，可列舉使用具有包含人類抗體的重鏈及輕鏈基因之人類染色體片段的人類抗體產生小鼠而作成的抗體(參照Tomizuka,K.et al.,Nature Genetics(1997)16,p.133-143；Kuroiwa,Y.et.al.,Nucl.Acids Res.(1998)26,p.3447-3448；Yoshida,H.et.al.,Animal Cell Technology：Basic and Applied Aspects vol.10,p.69-73(Kitagawa,Y.,Matsuda,T.and Iijima,S.eds.),Kluwer Academic Publishers,1999；Tomizuka,K.et.al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2000)97,p.722-727等)。或者，亦可列舉由人類抗體庫篩選的噬菌體展示而取得的抗體(參照Wormstone,I.M.et.al,Investigative Ophthalmology & Visual Science.(2002)43(7),p.2301-2308；Carmen,S.et.al.,Briefings in Functional Genomics and Proteomics(2002),1(2),p.189-203；Siriwardena,D.et.al.,Ophthalmology(2002)109(3),p.427-431等)。
於本發明所使用的抗體-藥物結合物中的抗體，亦包含抗體之修飾體。該修飾體意指對本發明之抗體施加化學的或生物學的修飾者。化學的修飾體中，係包含具有對胺基酸骨架之化學部分之鍵結、對N-鍵結或O-鍵結碳水化物鏈之化學部分之鍵結的化學修飾體等。生物學的修飾體中，係包含經轉譯後修飾(例如，N-鍵結或O-鍵結型糖鏈之附加、N末端或C末端之加工、脫醯胺化、天冬胺酸之異構化、甲硫胺酸之氧化)者；藉由使用原核生物宿主細胞來表現，而於N末端附加甲硫胺酸殘基者等。又，為了可進行本發明之相關抗體或抗原之檢測或單離而被標示者，例如，酵素標示體、螢光標示體、親和性標示體亦包含於該修飾體之意義中。此種本發明之相關抗體之修飾體，係有用於抗體之安定性及血中滯留性之改善、抗原性之減輕、抗體或抗原之檢出或單離等。
又，可藉由調節結合於本發明之相關抗體的糖鏈修飾(糖苷化(glycosylation)、脫岩藻糖化(defucosylation)等)，而增強抗體依賴性細胞毒殺活性。就抗體之糖鏈修飾的調節技術而言，已知國際公開第99/54342號、國際公開第00/61739號、國際公開第02/31140號、國際公開第2007/133855號、及國際公開第2013/120066號等，但並未限定於此等，本發明之相關抗體亦包含該糖鏈修飾經調節的抗體。
又，已知哺乳類培養細胞所生產的抗體，其重鏈之羧基末端之離胺酸殘基缺失(Journal of Chromatography A,705：129-134(1995))，又，已知相同地重鏈羧基末端之甘胺酸、離胺酸之2個胺基酸殘基缺失，且新位於羧基末端的脯 胺酸殘基被醯胺化(Analytical Biochemistry,360：75-83(2007))。然而，此等重鏈序列之缺失及修飾對於抗體之抗原結合能力及效應機能(effector function)(補體之活化、抗體依賴性細胞毒殺作用等)並無影響。因此，本發明之相關抗體中，亦包含受該修飾的抗體及該抗體之機能性片段，且亦包含於重鏈羧基末端有1或2個胺基酸缺失的缺失體、及經醯胺化的該缺失體(例如，羧基末端部位之脯胺酸殘基經醯胺化的重鏈)等。惟，只要保有抗原結合能力及效應機能，則本發明之相關抗體之重鏈羧基末端的缺失體並未限定於上述之種類。構成本發明之相關抗體的2條重鏈，係可為選自包含完全長度及上述之缺失體的群組中的重鏈之任一種，亦可為組合任二種者。各缺失體之量比係受產生本發明之相關抗體的哺乳類培養細胞之種類及培養條件的影響，但本發明之相關抗體，係較佳可列舉在2條重鏈的雙方，羧基末端之一個胺基酸殘基缺失者。
就本發明之相關抗體之同型(isotype)而言，可列舉例如IgG(IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)等，但較佳可列舉IgG1或IgG2。
於本發明所使用的抗體-藥物結合物中的抗體並未特別限制，可列舉例如，抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、抗CD3抗體、抗CD30抗體、抗CD33抗體、抗CD37抗體、抗CD56抗體、抗CD98抗體、抗DR5抗體、抗EGFR抗體、抗EPHA2抗體、抗FGFR2抗體、抗FGFR4抗體、抗FOLR1抗體、抗VEGF抗體、抗CD20抗體、抗CD22抗體、抗CD70抗體、抗PSMA抗體、抗CEA抗體、抗Mesothelin抗體、抗A33抗體、抗 CanAg抗體、抗Cripto抗體、抗G250抗體、抗MUC1抗體、抗GPNMB抗體、抗Integrin抗體、抗Tenascin-C抗體、抗SLC44A4抗體、抗GPR20抗體、及抗CDH6抗體，較佳可列舉抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、抗GPR20抗體、及抗CDH6抗體，更佳可列舉抗HER2抗體。
於本發明，「抗HER2抗體」係表示與HER2(人類表皮生長因子受體第二型(Human Epidermal Growth Factor Receptor Type 2)；ErbB-2)特異性結合，較佳為具有藉由與HER2結合而內化至HER2表現細胞的活性的抗體。
就抗HER2抗體而言，可列舉例如曲妥珠單抗(Trastuzumab)(美國專利第5821337號)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)(國際公開第01/00245號)，更佳可列舉曲妥珠單抗。
於本發明，「抗HER3抗體」係表示與HER3(人類表皮生長因子受體第三型；ErbB-3)特異性結合，較佳為具有藉由與HER3結合而內化至HER3表現細胞的活性的抗體。
就抗HER3抗體而言，可列舉例如，派崔單抗(Patritumab；U3-1287)、U1-59(國際公開第2007/077028號)、MM-121(絲里班圖單抗(Seribantumab))、國際公開2008/100624號記載之抗ERBB3抗體、RG-7116(倫雷珠單抗(Lumretuzumab))、及LJM-716(依根妥單抗(Elgemtumab))，較佳可列舉派崔單抗、及U1-59。
於本發明，「抗TROP2抗體」係表示與TROP2(TACSTD2：腫瘤關聯鈣訊息傳遞因子2(Tumor-associated calcium signal transducer 2)；EGP-1)特異性結合，較佳為具有藉由與TROP2結合而內化至TROP2表現細胞的活性的抗體。
就抗TROP2抗體而言，可列舉例如hTINA1-H1L1(國際公開第2015/098099號)。
於本發明，「抗B7-H3抗體」係表示與B7-H3(B細胞抗原# 7同源物3；PD-L3；CD276)特異性結合，較佳為具有藉由與B7-H3結合而內化至B7-H3表現細胞的活性的抗體。
就抗B7-H3抗體而言，可列舉例如、M30-H1-L4(國際公開第2014/057687號)。
於本發明，「抗GPR20抗體」係表示與GPR20(G蛋白偶聯受體20(G Protein-coupled receptor 20))特異性結合，較佳為具有藉由與GPR20結合而內化至GPR20表現細胞的活性的抗體。
就抗GPR20抗體而言，可列舉例如，h046-H4e/L7(國際公開第2018/135501號)。
於本發明，「抗CDH6抗體」係表示與CDH6(黏附蛋白-6(Cadherin-6))特異性結合，較佳為具有藉由與CDH6結合而內化至CDH6表現細胞的活性的抗體。
就抗CDH6抗體而言，可列舉例如，H01L02(國際公開第2018/212136號)。
4.抗體-藥物結合物之製造
於本發明所使用的抗體-藥物結合物之製造所使用的藥物連接子中間體係下式所示者。
Figure 108126926-A0202-12-0055-25
上述之藥物連接子中間體可藉由所謂N-[6-(2,5--二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯基]甘胺醯基甘胺醯基-L-苯基丙胺醯基-N-[(2-{[(1S,9S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13--二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3’,4’：6,7]吲
Figure 108126926-A0202-12-0055-78
并[1,2-b]喹啉-1-基]胺基}-2-側氧基乙氧)甲基]甘胺醯胺的化學名表示，可參考國際公開第2014/057687號、國際公開第2015/098099號、國際公開第2015/115091號、國際公開第2015/155998號、及國際公開第2019/044947號等之記載而製造。
於本發明所使用的抗體-藥物結合物，可藉由使前述之藥物連接子中間體與具有硫醇基(或亦稱為硫氫基(sulfhydryl))的抗體反應而製造。
具有硫氫基的抗體可藉由所屬技術領域中具通常知識者周知之方法獲得(Hermanson,G.T,Bioconjugate Techniques,pp.56-136,pp.456-493,Academic Press(1996))。例如，可將參(2-羧乙基)膦鹽酸鹽(tris(2-carboxyethyl)phosphine hydrochloride)(TCEP)等之還原劑，相對於每1個抗體內鏈間雙硫鍵，使用0.3至3莫耳當量，於含乙二胺四乙酸(EDTA)等之螯合劑的緩衝液中，使其與抗體反應，而藉此獲得抗體內鏈間雙硫鍵被部分或完全還原之具有硫氫基的抗體。
再者，可對每1個具有硫氫基的抗體，使用2至20莫耳當量之藥物連接子中間體，而製造每1個抗體有2個至8個之藥物結合的抗體-藥物結合物。
所製造的抗體-藥物結合物之抗體每一分子的平均藥物結合數的算出，可藉由例如下列方法進行：藉由測定280nm及370nm之二波長下的抗HER2抗體-藥物結合物與其結合前軀體的UV吸光度而算出的方法(UV法)；將以還原劑處理抗體-藥物結合物而得的各片段藉由HPLC測定而定量並算出的方法(HPLC法)。
抗體與藥物連接子中間體之結合、及抗體-藥物結合物之抗體每一分子的平均藥物結合數之算出，可參考國際公開第2014/057687號、國際公開第2015/098099號、國際公開第2015/115091號、國際公開第2015/155998號、國際公開第2018/135501號、及國際公開第2018/212136號等之記載而實施。
於本發明，「抗HER2抗體-藥物結合物」係表示本發明之相關抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體之抗體-藥物結合物。
抗HER2抗體，係較佳為包含由序列識別號1中 胺基酸編號1至449記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號2中胺基酸編號1至214記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體、或包含由序列識別號1記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號2記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
抗HER2抗體-藥物結合物之每1抗體的藥物連接子之平均結合數，係較佳為2至8，更佳為3至8，進一步更佳為7至8，進一步更佳為7.5至8，進一步更佳為約8。
抗HER2抗體-藥物結合物可參考國際公開第2015/115091號等之記載而製造。
於本發明，「抗HER3抗體-藥物結合物」係表示本發明之相關抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER3抗體的抗體-藥物結合物。
抗HER3抗體係較佳為包含下述重鏈以及輕鏈的抗體：包含由序列識別號3中胺基酸編號26至35記載之胺基酸序列所構成的CDRH1、由序列識別號3中胺基酸編號50至65記載之胺基酸序列所構成的CDRH2、及由序列識別號3中胺基酸編號98至106記載之胺基酸序列所構成的CDRH3的重鏈；包含由序列識別號4中胺基酸編號24至39記載之胺基酸序列所構成的CDRL1、由序列識別號4中胺基酸編號56至62記載之胺基酸序列所構成的CDRL2、及由序列識別號4中胺基酸編號95至103記載之胺基酸序列所構成的CDRL3的輕鏈。
更佳為包含下述重鏈及輕鏈的抗體：包含由序列識別號3中胺基酸編號1至117記載之胺基酸序列所構成的重鏈可變區的重鏈；包含由序列識別號4中胺基酸編號1至113記載之胺基酸 序列所構成的輕鏈可變區的輕鏈的抗體。
進一步更佳為，包含由序列識別號3記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號4記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體、或該抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失的抗體。
抗HER3抗體-藥物結合物之每1抗體的藥物連接子之平均結合數，係較佳為2至8，更佳為3至8，進一步更佳為7至8，進一步更佳為7.5至8，進一步更佳為約8。
抗HER3抗體-藥物結合物可參考國際公開第2015/155998號等之記載而製造。
於本發明，「抗TROP2抗體-藥物結合物」係表示本發明之相關抗體-藥物結合物中的抗體為抗TROP2抗體的抗體-藥物結合物。
抗TROP2抗體，係較佳為包含下述重鏈以及輕鏈的抗體：包含由序列識別號5中胺基酸編號50至54記載之胺基酸序列所構成的CDRH1、由序列識別號5中胺基酸編號69至85記載之胺基酸序列所構成的CDRH2、及由序列識別號5中胺基酸編號118至129記載之胺基酸序列所構成的CDRH3的重鏈；包含由序列識別號6中胺基酸編號44至54記載之胺基酸序列所構成的CDRL1、由序列識別號6中胺基酸編號70至76記載之胺基酸序列所構成的CDRL2、及由序列識別號6中胺基酸編號109至117記載之胺基酸序列所構成的CDRL3的輕鏈。
更佳為包含下述重鏈及輕鏈的抗體：包含由序列識別號5中胺基酸編號20至140記載之胺基酸序列所構成的重鏈可變區的重 鏈；包含由序列識別號6中胺基酸編號21至129記載之胺基酸序列所構成的輕鏈可變區的輕鏈。
進一步更佳為包含由序列識別號5中胺基酸編號20至470記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號6中胺基酸編號21至234記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體、或該抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失的抗體。
抗TROP2抗體-藥物結合物之每1抗體的藥物連接子之平均結合數，係較佳為2至8，更佳為3至5，進一步更佳為3.5至4.5，進一步更佳為約4。
抗TROP2抗體-藥物結合物可參考國際公開第2015/098099號等之記載而製造。
於本發明，「抗B7-H3抗體-藥物結合物」係表示本發明之相關抗體-藥物結合物中的抗體為抗B7-H3抗體的抗體-藥物結合物。
抗B7-H3抗體，係較佳為包含下述重鏈以及輕鏈的抗體：包含由序列識別號7中胺基酸編號50至54記載之胺基酸序列所構成的CDRH1、由序列識別號7中胺基酸編號69至85記載之胺基酸序列所構成的CDRH2、及由序列識別號7中胺基酸編號118至130記載之胺基酸序列所構成的CDRH3的重鏈；包含由序列識別號8中胺基酸編號44至53記載之胺基酸序列所構成的CDRL1、由序列識別號8中胺基酸編號69至75記載之胺基酸序列所構成的CDRL2、及由序列識別號8中胺基酸編號108至116記載之胺基酸序列所構成的CDRL3的輕鏈。
更佳為包含下述重鏈及輕鏈的抗體：包含由序列識別號7 中胺基酸編號20至141記載之胺基酸序列所構成的重鏈可變區的重鏈；包含由序列識別號8中胺基酸編號21至128記載之胺基酸序列所構成的輕鏈可變區的輕鏈。
進一步更佳為包含由序列識別號7中胺基酸編號20至471記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號8中胺基酸編號21至233記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體、或該抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失的抗體。
抗B7-H3抗體-藥物結合物之每1抗體的藥物連接子之平均結合數，較佳為2至8，更佳為3至5，進一步更佳為3.5至4.5，進一步更佳為約4。
於本發明所使用的抗B7-H3抗體-藥物結合物，可參考國際公開第2014/057687號等之記載而製造。
於本發明，「抗GPR20抗體-藥物結合物」係表示本發明之相關抗體-藥物結合物中的抗體為抗GPR20抗體的抗體-藥物結合物。
抗GPR20抗體，係較佳為包含下述重鏈以及輕鏈的抗體：包含由序列識別號9中胺基酸編號45至54記載之胺基酸序列所構成的CDRH1、由序列識別號9中胺基酸編號69至78記載之胺基酸序列所構成的CDRH2、及由序列識別號9中胺基酸編號118至131記載之胺基酸序列所構成的CDRH3的重鏈；包含由序列識別號10中胺基酸編號44至54記載之胺基酸序列所構成的CDRL1、由序列識別號10中胺基酸編號70至76記載之胺基酸序列所構成的CDRL2、及由序列識別號10中胺基酸編號109至117記載之胺基酸序列所構成的CDRL3的輕鏈。
更佳為包含下述重鏈以及輕鏈的抗體：包含由序列識別號9中胺基酸編號20至142記載之胺基酸序列所構成的重鏈可變區的重鏈；包含由序列識別號10中胺基酸編號21至129記載之胺基酸序列所構成的輕鏈可變區的輕鏈。
進一步更佳為包含由序列識別號9中胺基酸編號20至472記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號10中胺基酸編號21至234記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體、或該抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失的抗體。
抗GPR20抗體-藥物結合物之每1抗體的藥物連接子之平均結合數，較佳為2至8，更佳為3至8，進一步更佳為7至8，進一步更佳為7.5至8，進一步更佳為約8。
抗GPR20抗體-藥物結合物可參考國際公開第2018/135501號等之記載而製造。
於本發明，「抗CDH6抗體-藥物結合物」係表示本發明之相關抗體-藥物結合物中的抗體為抗CDH6抗體的抗體-藥物結合物。
抗CDH6抗體，係較佳為包含下述重鏈以及輕鏈的抗體：包含由序列識別號11中胺基酸編號45至54記載之胺基酸序列所構成的CDRH1、由序列識別號11中胺基酸編號69至78記載之胺基酸序列所構成的CDRH2、及由序列識別號11中胺基酸編號118至130記載之胺基酸序列所構成的CDRH3的重鏈；包含由序列識別號12中胺基酸編號44至54記載之胺基酸序列所構成的CDRL1、由序列識別號12中胺基酸編號70至76記載之胺基酸序列所構成的CDRL2、及由序列識別號12中胺基酸編號109至116記載之胺基酸序列所構成的CDRL3 的輕鏈。
更佳為包含下述重鏈及輕鏈的抗體：包含由序列識別號11中胺基酸編號20至141記載之胺基酸序列所構成的重鏈可變區的重鏈；包含由序列識別號12胺基酸編號21至128記載之胺基酸序列所構成的輕鏈可變區的輕鏈。
進一步更佳為包含由序列識別號11中胺基酸編號20至471記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號12中胺基酸編號21至233記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體、或該抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失的抗體。
抗CDH6抗體-藥物結合物之每1抗體的藥物連接子之平均結合數，較佳為2至8，更佳為3至8，進一步更佳為7至8，進一步更佳為7.5至8，進一步更佳為約8。
抗CDH6抗體-藥物結合物可參考國際公開第2018/212136號等之記載而製造。
5.治療劑及/或治療方法
本發明之治療劑係以含有本發明所使用的抗體-藥物結合物為特徵。又，本發明之治療方法係以投予本發明所使用的抗體-藥物結合物為特徵。此等之治療劑及治療方法可為了轉移性腦腫瘤之治療而使用。
就可使用本發明之治療劑及/或治療方法的轉移性腦腫瘤之原發癌而言，只要是有轉移至腦的可能性的癌症，則未特別限定，但可列舉例如，乳癌、肺癌(包含小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、黑色素瘤、腎細胞癌、腎臟癌、大腸癌(有時亦稱為結腸直腸癌，包含結腸癌及直腸癌)、胃癌(有時亦稱為胃 腺癌)、頭頸部癌、肝細胞癌、肝臟癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、胰臟癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、惡性淋巴瘤、及肉瘤等，較佳可列舉乳癌、肺癌、及黑色素瘤，更佳可列舉乳癌、及肺癌，進一步更佳可列舉乳癌。
本發明所使用的抗體-藥物結合物之中，特別是具有何種抗體的抗體-藥物結合物為較佳一事，係可藉由檢查原發癌的性質、或腫瘤標記來決定。例如，原發癌為乳癌或肺癌，而HER2的表現被確認的情形，係可較佳使用抗HER2抗體-藥物結合物，而HER3的表現被確認的情形，係可較佳使用抗HER3抗體-藥物結合物，而TROP2的表現被確認的情形，係可較佳使用抗TROP2抗體-藥物結合物，而B7-H3的表現被確認的情形，係可較佳使用抗B7-H3抗體-藥物結合物。又，原發癌為黑色素瘤，而HER3的表現被確認的情形，係可較佳使用抗HER3抗體-藥物結合物，而TROP2的表現被確認的情形，係可較佳使用抗TROP2抗體-藥物結合物，而B7-H3的表現被確認的情形，係可較佳使用抗B7-H3抗體-藥物結合物。再者，原發癌為腎臟癌，而CDH6的表現被確認的情形，係可較佳使用抗CDH6抗體-藥物結合物。
HER2、HER3、TROP2、B7-H3、GPR20、及CDH6、以及其他之腫瘤標記的有無，係可藉由下述的檢査而確認，例如，自癌症患者採取腫瘤組織，將經福馬林固定石蠟包埋的檢體(FFPE)，利用免疫組織化學(IHC)法、流式細胞儀、西方墨點法(western blot)法等之在基因產物(蛋白質)層次的檢査；或利用原位雜交法(ISH)、或定量的PCR法(q-PCR)、微陣列解析等之在基因之轉錄層次的檢査；或者，亦可藉由下述 檢査而確認：自癌症患者採取無細胞血中循環腫瘤DNA(ctDNA)，且使用了次世代定序(NGS)等之方法的檢査。
本發明之治療劑及治療方法，係對於哺乳動物可較佳使用，但更佳可對人類使用。
本發明之治療劑及治療方法之抗腫瘤效果，可藉由下述而確認，例如，作成對被檢動物之腦內移植了於源自原發癌的癌細胞中導入有標記基因(例如螢光素酶基因)者的模型，且施予本發明之治療劑或治療方法的延長壽命效果；或將標記之發光強度的推移藉由任意之成像手法來測定。例如，於移植了導入有螢光素酶基因的細胞之情形，投予螢光素(luciferin)而調查發光強度，藉由施予本發明之治療劑或治療方法而發光強度與對照相比為減弱的情形，可認定有抗腫瘤效果。
又，本發明之治療劑及治療方法之抗腫瘤效果，亦可藉由作成對被檢動物移植了源自轉移性腦腫瘤的患者的生檢的模型(例如，PDX腦移植模型)，且施予本發明之治療劑或治療方法而確認，再者，亦可藉由對轉移性腦腫瘤之患者投予本發明之治療劑或施予治療方法而確認。抗腫瘤效果之測定，例如，可藉由使用CT、PET、及/或MRI等，而確認在施予本發明之治療劑或治療方法的前後之腫瘤體積的變化來進行。
又，本發明之治療劑及治療方法之抗腫瘤效果，係可於臨床試驗中，藉由固體腫瘤的療效評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST))評價法、WHO評價法、Macdonald評價法、體重測定、及其他手法而確認，可藉由完全緩解(Complete response；CR)、部分緩解 (Partial response；PR)、惡化(Progressive disease；PD)、客觀緩解率(Objective Response Rate；ORR)、緩解持續時間(Duration of response；DoR)、無進展生存期(Progression-Free Survival；PFS)、總生存期(Overall Survival；OS)等之指標來判定。
可藉由上述之方法，而針對本發明之治療劑及治療方法之對轉移性腦腫瘤的抗腫瘤效果，確認相對於現存抗癌劑的優越性。
又，本發明之治療劑及治療方法，係不僅是對於轉移性腦腫瘤的抗腫瘤效果，對於轉移性腦腫瘤以外的轉移性癌亦可顯示抗腫瘤效果。就轉移性腦腫瘤以外的轉移性癌而言，可列舉例如，轉移性骨腫瘤、轉移性肺腫瘤、及轉移性肝臟癌，較佳可列舉轉移性骨腫瘤。轉移性腦腫瘤以外之轉移性癌有與轉移性腦腫瘤併發的情形，亦有與轉移性腦腫瘤各別發病的情形，但於任一情形，本發明之治療劑及治療方法都可發揮抗腫瘤效果。
本發明之治療劑及治療方法可延遲癌細胞的成長，且抑制增殖，進而破壞癌細胞。可藉由此等之作用，而於癌症患者達成自癌所致的症狀的解放、或QOL的改善，且維持癌症患者的生命而達成治療效果。即使於未到達癌細胞的破壞的情形，亦可藉由抑制或控制癌細胞的增殖而於癌症患者達成較高QOL，並同時達成更長期的生存。
本發明之治療劑除了對患者以全身療法應用之外，亦可對癌組織局部應用而期待治療效果。
本發明之治療劑可作為含有1種以上之藥學上適 合性的成分的醫藥組成物而被投予。藥學上適合性之成分，係可因應於本發明所使用的抗體-藥物結合物之投予量、投予濃度等，自此領域通常使用的各種製劑添加物適當選擇而應用。例如，本發明之治療劑可作為含有組胺酸緩衝劑等之緩衝劑、蔗糖或海藻糖等之賦形劑、以及聚山梨醇酯80或20等之界面活性劑的醫藥組成物(以下，稱為「本發明之醫藥組成物」)而被投予。本發明之醫藥組成物係較佳可作為注射劑使用，更佳可作為水性注射劑或冷凍乾燥注射劑使用，進一步更佳可作為冷凍乾燥注射劑使用。
本發明之醫藥組成物為水性注射劑的情形，較佳可藉由適當稀釋液稀釋後，點滴投予至靜脈內。就稀釋液而言，可列舉葡萄糖溶液、生理食鹽液等，較佳可列舉葡萄糖溶液，更佳可列舉5%葡萄糖溶液。
本發明之醫藥組成物為冷凍乾燥注射劑的情形，較佳可藉由注射用水溶解後，將必要量以適當稀釋液稀釋後，點滴投予至靜脈內。就稀釋液而言，可列舉葡萄糖溶液、生理食鹽液等，較佳可列舉葡萄糖溶液，更佳可列舉5%葡萄糖溶液。
就為了投予本發明之醫藥組成物可使用的導入路徑而言，可列舉例如，靜脈內、皮內、皮下、肌肉內、及腹腔內之路徑，較佳可列舉靜脈內之路徑。又，本發明之醫藥組成物亦可藉由對腦實質、軟膜、或蜘蛛膜的直接注入而投予。
本發明所使用的抗體-藥物結合物，係可對於人類，以於1~180日1次的間隔來投予，較佳可以1週、2週、3週、或4週1次的間隔來投予，進一步更佳為為可以3週1 次的間隔來投予。又，於本發明所使用的抗體-藥物結合物可以每1次約0.001~100mg/kg之投予量來投予，較佳可以每1次0.8~12.4mg/kg之投予量來投予。本發明所使用的抗體-藥物結合物為抗ER2抗體-藥物結合物的情形，係較佳可每1次將0.8mg/kg、1.6mg/kg、3.2mg/kg、5.4mg/kg、6.4mg/kg、7.4mg/kg、或8mg/kg之投予量以每3週1次的間隔來投予，更佳可每1次將5.4、6.4、或7.4mg/kg之投予量以3週1次的間隔來投予，進一步更佳可每1次將5.4mg/kg或6.4mg/kg之投予量以3週1次的間隔來投予。本發明所使用的抗體-藥物結合物為抗HER3抗體-藥物結合物的情形，較佳可每1次將1.6mg/kg、3.2mg/kg、4.8mg/kg、5.6mg/kg、6.4mg/kg、8.0mg/kg、9.6mg/kg、或12.8mg/kg之投予量以3週1次的間隔來投予，更佳可每1次將4.8mg/kg、5.6mg/kg、或6.4mg/kg之投予量以3週1次的間隔來投予。本發明所使用的抗體-藥物結合物為抗TROP2抗體-藥物結合物的情形，較佳可每1次將0.27mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kg、6.0mg/kg、或8.0mg/kg之投予量以3週1次的間隔來投予，更佳可每1次將4.0mg/kg、6.0mg/kg、或8.0mg/kg之投予量以3週1次的間隔來投予。
本發明之治療劑亦可與本發明所使用的抗體-藥物結合物以外之癌治療劑併用而投予，可藉此而使抗腫瘤效果增強。以此種目的使用的其他癌治療劑，可於與本發明之治療劑同時、分別、或連續投予至個體，亦可變換各自的投予間隔而投予。就此種癌治療劑而言，只要具有抗腫瘤活性的藥劑，則 並未限定，但可列舉例如，選自包含愛萊諾迪肯(Irinotecan、CPT-11)、順鉑(Cisplatin)、卡鉑(Carboplatin)、奧沙利鉑(Oxaliplatin)、5-氟尿嘧啶(Fluorouracil、5-FU)、吉西他濱(Gemcitabine)、卡培他濱(Capecitabine)、紫杉醇(Paclitaxel)、歐洲紫杉醇(Docetaxel)、阿黴素(Doxorubicin)、泛艾黴素(Epirubicin)、環磷醯胺(Cyclophosphamide)、絲裂黴素C(Mitomycin C)、替加氟(Tegafur)‧吉美嘧啶(Gimeracil)‧奧替拉西(Oteracil)摻合劑、西妥昔單抗(Cetuximab)、帕尼單抗(Panitumumab)、貝伐單抗(Bevacizumab)、雷莫司單抗(Ramucirumab)、瑞格非尼(Regorafenib)、曲氟尿苷(Trifluridine)‧替吡嘧啶(Tipiracil)摻合劑、吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、阿法替尼(Afatinib)、胺甲喋呤(Methotrexate)、培美曲塞(Pemetrexed)、泰莫西芬(Tamoxifen)、托瑞米芬(Toremifene)、氟維司群(Fulvestrant)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、戈舍瑞林(Goserelin)、來曲唑(Letrozole)、阿那曲唑(Anastrozole)、助孕酮製劑(Progesterone formulation)、曲妥珠單抗美坦新(Trastuzumab emtansine)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)、及拉帕替尼(Lapatinib)的群組的至少一者。
本發明之治療劑亦可與放射線療法組合而使用。例如，癌症患者於接受本發明之治療劑的治療前及/或後、或者於同時接受放射線療法。就放射線療法之方法而言，可列舉例如，全腦照射(Whole brain radiation therapy；WBRT)、或 定位放射線照射(Stereotactic irradiation；STI)、定位手術的照射(Stereotactic radiosurgery；SRS)。
本發明之治療劑亦可作為與外科手術組合的輔助化學療法來使用。外科手術，係藉由例如，將腦腫瘤之全部或一部分物理性移除而進行。本發明之治療劑可以於外科手術之前使腦腫瘤的大小減少的目的被投予(稱為術前輔助化學療法、或新輔助療法(neoadjuvant therapy))，亦可於外科手術後，以防止腦腫瘤的再發的目的被投予(稱為術後輔助化學療法、或輔助療法)。
[實施例]
藉由以下所示的例子具體說明本發明，但本發明並未限定於此等。又，此等在任何意義上都不應被限定解釋。
實施例1：抗體-藥物結合物之製造
按照國際公開第2015/115091號記載之製造方法，使用人類化抗HER2抗體(包含由序列識別號1中胺基酸編號1至449記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號2中胺基酸編號1至214記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體)，製造下式
Figure 108126926-A0202-12-0070-26
(式中，A係表示與抗體的結合位置)所示的藥物連接子與抗HER2抗體藉由硫醚鍵而結合的抗體-藥物結合物(以下，稱為「抗體-藥物結合物(1)」)。抗體-藥物結合物(1)之DAR為7.8。
實施例2：延長壽命試驗
小鼠：將5-6週齡之雌BALB/c裸鼠(日本Charles River公司)供應於實驗。
抗體-藥物結合物(1)以ABS緩衝液(10mM乙酸緩衝液(pH5.5)，5%山梨糖醇)稀釋，將10mL/kg之液量進行了尾靜脈內投予。
使用自川崎醫科大學‧紅林淳一先生(British Journal of Cancer,(1999)79(5/6).707-717)取得之對為人類乳癌株的KPL-4細胞導入有螢光素酶基因的KPL-4-Luc。KPL-4-Luc係懸浮於生理食鹽水，且對雌裸鼠腦內移植1×104個細胞，於移植7日後實施隨機分組(第0日)。抗體-藥物結合物(1)係於第0及21日以10mg/kg之用量進行了尾靜脈內投予。對於對照組係投予了溶媒。各組之小鼠隻數設為5隻，觀測了至第28日 為止生存之有無。由動物倫理的觀點，被認定有30%以上之體重減少或異常行動(旋回運動、攝食‧飲水障礙等)的情形，係進行了安樂死。又，將KPL-4-Luc之螢光素酶活性作為指標，而為了確認腫瘤的局部存在及腫瘤量，於第14、21、及28日，對各小鼠腹腔內投予螢光素，藉由活體內影像系統(In Vivo Imaging System(IVIS))測量了頭部的發光。於陪病部(satellite)亦設定溶媒投予組(2隻)，於第14日製作小鼠頭部之福馬林固定石蠟包埋切片，實施了蘇木精‧伊紅染色。
將結果示於圖9至11。對照組係於第14日起認定有死亡，至第26日為止全部病例死亡。相對於此，抗體-藥物結合物(1)投予組係至第28日為止全部病例存活(圖9)。於因KPL-4-Luc的發光中，抗體-藥物結合物(1)投予組之小鼠被認定至第21日為止有腫瘤的增殖，但在第2次投予1週後之第28日被認定發光減弱，暗示了抗體-藥物結合物(1)對於腦內之腫瘤顯示有效性(圖10)。於第14日之腦之病理像中，在2/2例，認定於嗅球周圍、鼻甲骨、大腦實質、腦底部、腦室內、及小腦周圍有腫瘤塊(圖11)。
由以上之結果，暗示了抗體-藥物結合物(1)係對轉移性腦腫瘤顯示有效性，且顯示延長壽命效果。
[序列表非關鍵詞文字]
序列識別號1：抗HER2抗體重鏈之胺基酸序列
序列識別號2：抗HER2抗體輕鏈之胺基酸序列
序列識別號3：抗HER3抗體重鏈之胺基酸序列
序列識別號4：抗HER3抗體輕鏈之胺基酸序列
序列識別號5：抗TROP2抗體重鏈之胺基酸序列
序列識別號6：抗TROP2抗體輕鏈之胺基酸序列
序列識別號7：抗B7-H3抗體重鏈之胺基酸序列
序列識別號8：抗B7-H3抗體輕鏈之胺基酸序列
序列識別號9：抗GPR20抗體重鏈之胺基酸序列
序列識別號10：抗GPR20抗體輕鏈之胺基酸序列
序列識別號11：抗CDH6抗體重鏈之胺基酸序列
序列識別號12：抗CDH6抗體輕鏈之胺基酸序列
<110> 第一三共股份有限公司
<120> 包含投予抗體-藥物結合物之轉移性腦腫瘤之治療
<130> FP1913
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<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗HER2抗體之重鏈
<400> 1
Figure 108126926-A0202-12-0073-27
Figure 108126926-A0202-12-0074-28
Figure 108126926-A0202-12-0075-29
<210> 2
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗HER2抗體之輕鏈
<400> 2
Figure 108126926-A0202-12-0075-30
Figure 108126926-A0202-12-0076-31
<210> 3
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> H抗HER3抗體之重鏈
<400> 3
Figure 108126926-A0202-12-0076-32
Figure 108126926-A0202-12-0077-33
Figure 108126926-A0202-12-0078-34
<210> 4
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗HER3抗體之輕鏈
<400> 4
Figure 108126926-A0202-12-0079-35
Figure 108126926-A0202-12-0080-36
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗TROP2抗體之重鏈
<400> 5
Figure 108126926-A0202-12-0080-37
Figure 108126926-A0202-12-0081-38
Figure 108126926-A0202-12-0082-39
<210> 6
<211> 234
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗TROP2抗體之輕鏈
<400> 6
Figure 108126926-A0202-12-0082-40
Figure 108126926-A0202-12-0083-41
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<212> PRT
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<223> 抗B7-H3抗體之重鏈
<400> 7
Figure 108126926-A0202-12-0083-42
Figure 108126926-A0202-12-0084-43
Figure 108126926-A0202-12-0085-44
<210> 8
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗B7-H3抗體之輕鏈
<400> 8
Figure 108126926-A0202-12-0086-45
Figure 108126926-A0202-12-0087-46
<210> 9
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<212> PRT
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<220>
<223> 抗GPR20抗體之重鏈
<400> 9
Figure 108126926-A0202-12-0087-47
Figure 108126926-A0202-12-0088-48
Figure 108126926-A0202-12-0089-49
<210> 10
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<212> PRT
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<220>
<223> 抗GPR20抗體之輕鏈
<400> 10
Figure 108126926-A0202-12-0089-50
Figure 108126926-A0202-12-0090-51
<210> 11
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗CDH6抗體之重鏈
<400> 11
Figure 108126926-A0202-12-0090-52
Figure 108126926-A0202-12-0091-53
Figure 108126926-A0202-12-0092-54
Figure 108126926-A0202-12-0093-55
<210> 12
<211> 233
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗CDH6抗體之輕鏈
<400> 12
Figure 108126926-A0202-12-0093-56
Figure 108126926-A0202-12-0094-57
Figure 108126926-A0202-11-0002-3

Claims (62)

  1. 一種轉移性腦腫瘤之治療劑，其含有下式
    Figure 108126926-A0202-13-0001-80
    (式中，A係表示與抗體的結合位置)所示的藥物連接子(linker)與抗體藉由硫醚鍵而結合的抗體-藥物結合物作為有效成分。
  2. 如請求項1之治療劑，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為選自包含乳癌、肺癌、黑色素瘤、腎細胞癌、腎臟癌、大腸癌、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌、肝臟癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、胰臟癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、惡性淋巴瘤、及肉瘤的群組的至少一者。
  3. 如請求項1之治療劑，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為選自包含乳癌、肺癌、及黑色素瘤的群組的至少一者。
  4. 如請求項1之治療劑，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為乳癌。
  5. 如請求項1之治療劑，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為肺癌。
  6. 如請求項1之治療劑，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為黑色素瘤。
  7. 如請求項1至6中任一項之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、抗GPR20抗體、或抗CDH6抗體。
  8. 如請求項7之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體。
  9. 如請求項8之治療劑，其中抗HER2抗體係包含由序列識別號1中胺基酸編號1至449記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號2中胺基酸編號1至214記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
  10. 如請求項8之治療劑，其中抗HER2抗體係包含由序列識別號1記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號2記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
  11. 如請求項8至10中任一項之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
  12. 如請求項7之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER3抗體。
  13. 如請求項12之治療劑，其中抗HER3抗體係包含由序列識別號3記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號4記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
  14. 如請求項13之治療劑，其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
  15. 如請求項12至14中任一項之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
  16. 如請求項7之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗TROP2抗體。
  17. 如請求項16之治療劑，其中抗TROP2抗體係包含由序列識別號5中胺基酸編號20至470記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號6中胺基酸編號21至234記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
  18. 如請求項17之治療劑，其中抗TROP2抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
  19. 如請求項16至18中任一項之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個之範圍。
  20. 如請求項7之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗B7-H3抗體。
  21. 如請求項20之治療劑，其中抗B7-H3抗體係包含由序列識別號7中胺基酸編號20至471記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號8中胺基酸編號21至233記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
  22. 如請求項21之治療劑，其中抗B7-H3抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
  23. 如請求項20至22中任一項之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個之範圍。
  24. 如請求項7之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗GPR20抗體。
  25. 如請求項24之治療劑，其中抗GPR20抗體係包 含由序列識別號9中胺基酸編號20至472記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號10中胺基酸編號21至234記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
  26. 如請求項25之治療劑，其中抗GPR20抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
  27. 如請求項24至26中任一項之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
  28. 如請求項7之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗CDH6抗體。
  29. 如請求項28之治療劑，其中抗CDH6抗體係包含由序列識別號11中胺基酸編號20至471記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號12中胺基酸編號21至233記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
  30. 如請求項29之治療劑，其中抗CDH6抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
  31. 如請求項28至30中任一項之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
  32. 一種轉移性腦腫瘤之治療劑，其含有下式
    Figure 108126926-A0202-13-0005-81
    (式中，藥物連接子係藉由硫醚鍵與抗體結合，n係表示每1抗體的藥物連接子之平均結合數)所示的抗體-藥物結合物作為有效成分。
  33. 如請求項32之治療劑，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為選自包含乳癌、肺癌、黑色素瘤、腎細胞癌、腎臟癌、大腸癌、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌、肝臟癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、胰臟癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、惡性淋巴瘤、及肉瘤的群組的至少一者。
  34. 如請求項32之治療劑，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為選自包含乳癌、肺癌、及黑色素瘤的群組的至少一者。
  35. 如請求項32之治療劑，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為乳癌。
  36. 如請求項32之治療劑，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為肺癌。
  37. 如請求項32之治療劑，其中轉移性腦腫瘤之原發癌為黑色素瘤。
  38. 如請求項32至37中任一項之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體、抗HER3抗體、抗TROP2抗體、抗B7-H3抗體、抗GPR20抗體、或抗CDH6 抗體。
  39. 如請求項38之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER2抗體。
  40. 如請求項39之治療劑，其中抗HER2抗體係包含由序列識別號1中胺基酸編號1至449記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號2中胺基酸編號1至214記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
  41. 如請求項39之治療劑，其中抗HER2抗體係包含由序列識別號1記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號2記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
  42. 如請求項39至41中任一項之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
  43. 如請求項38之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗HER3抗體。
  44. 如請求項43之治療劑，其中抗HER3抗體係包含由序列識別號3記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號4記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
  45. 如請求項44之治療劑，其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
  46. 如請求項43至45中任一項之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
  47. 如請求項38之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗TROP2抗體。
  48. 如請求項47之治療劑，其中抗TROP2抗體係包含由序列識別號5中胺基酸編號20至470記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號6中胺基酸編號21至234記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
  49. 如請求項48之治療劑，其中抗TROP2抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
  50. 如請求項47至49中任一項之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個之範圍。
  51. 如請求項38之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗B7-H3抗體。
  52. 如請求項51之治療劑，其中抗B7-H3抗體係包含由序列識別號7中胺基酸編號20至471記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號8中胺基酸編號21至233記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
  53. 如請求項52之治療劑，其中抗B7-H3抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
  54. 如請求項51至53中任一項之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為3.5至4.5個之範圍。
  55. 如請求項38之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗GPR20抗體。
  56. 如請求項55之治療劑，其中抗GPR20抗體係包含由序列識別號9中胺基酸編號20至472記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號10中胺基酸編號21至234記載之 胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
  57. 如請求項56之治療劑，其中抗GPR20抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
  58. 如請求項55至57中任一項之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
  59. 如請求項38之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的抗體為抗CDH6抗體。
  60. 如請求項59之治療劑，其中抗CDH6抗體係包含由序列識別號11中胺基酸編號20至471記載之胺基酸序列所構成的重鏈及由序列識別號12中胺基酸編號21至233記載之胺基酸序列所構成的輕鏈而成的抗體。
  61. 如請求項60之治療劑，其中抗CDH6抗體之重鏈羧基末端之離胺酸殘基缺失。
  62. 如請求項59至61中任一項之治療劑，其中抗體-藥物結合物中的每1抗體的藥物連接子之平均結合數為7至8個之範圍。
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