CN112805036A - 通过施用抗体-药物缀合物对转移性脑肿瘤的治疗 - Google Patents

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Abstract

用于转移性脑肿瘤的治疗剂，其含有抗体‑药物缀合物作为活性成分，所述抗体‑药物缀合物包含通过硫醚键彼此键合的由式(1)表示的药物接头(其中A代表抗体‑结合位点)和抗体；和/或用于治疗转移性脑肿瘤的方法，其特征在于将抗体‑药物缀合物施用给需要治疗转移性脑肿瘤的个体。
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Description

通过施用抗体-药物缀合物对转移性脑肿瘤的治疗
技术领域
本发明涉及包含特异性抗体-药物缀合物的用于转移性脑肿瘤的治疗剂，和/或用于转移性脑肿瘤的治疗方法，所述方法包括给受试者施用特异性抗体-药物缀合物。
背景技术
转移性脑肿瘤是当原发癌转移至脑时发生的疾病，且已知发生在20-40%的癌症患者中。癌症向脑的转移不仅对预后具有显著影响，而且导致生活质量（QOL）的显著下降，所以需要开发用于转移性脑肿瘤的有效治疗方法(非专利参考文献1, 2)。
作为转移性脑肿瘤的原发癌，可以举例肺癌、乳腺癌、黑素瘤、肾细胞癌、肾癌、结直肠癌、胃癌、头颈癌、肝细胞癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、恶性淋巴瘤和肉瘤。在这些中，已知的是，转移性脑肿瘤特别地源自肺癌、乳腺癌和黑素瘤，因为原发癌以高百分比存在(非专利参考文献1, 2)。
关于源自肺癌作为原发癌的转移性脑肿瘤的治疗，已知使用吉非替尼(非专利参考文献3)、厄洛替尼(非专利参考文献4)、阿法替尼(非专利参考文献5)和奥希替尼(非专利参考文献6)（它们是表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂）以及克唑替尼(非专利参考文献7)（它是ALK抑制剂）等的临床研究。
关于源自乳腺癌作为原发癌的转移性脑肿瘤的治疗，已知使用曲妥珠单抗（它是抗-HER2抗体）(非专利参考文献8)和拉帕替尼（它是人表皮生长因子受体2 (HER2)酪氨酸激酶抑制剂）(非专利参考文献9)等的临床研究。
关于源自黑素瘤作为原发癌的转移性脑肿瘤的治疗，已知使用威罗菲尼（它是BRAF抑制剂）(非专利参考文献10)等的临床研究。
但是，这些药物疗法尚未确立为标准疗法，且放射疗法和外科手术疗法被视作第一选择。
抗体-药物缀合物(ADC)（其具有缀合至抗体的具有细胞毒性的药物，所述抗体能够结合在癌细胞的表面上表达的抗原并细胞内化）可以将药物选择性地递送至癌细胞，且因而可以预期会造成药物在癌细胞内的积累和杀死癌细胞(非专利参考文献11-15)。
作为一种这样的抗体-药物缀合物，包含抗体和依沙替康（它是拓扑异构酶I抑制剂）的衍生物作为其组分的抗体-药物缀合物已知的(专利参考文献1-5, 非专利参考文献16-19)。这些产生优秀的抗肿瘤作用和安全性的抗体-药物缀合物目前处于临床研究中。
关于使用抗体-药物缀合物治疗转移性脑肿瘤，已知使用曲妥珠单抗emtansine治疗源自乳腺癌作为原发癌的转移性脑肿瘤的非临床和临床研究，所述曲妥珠单抗emtansine是具有DM1（它是微管蛋白抑制剂）作为组分的抗-HER2抗体-药物缀合物(非专利参考文献20-23)。
引文列表
专利文献
专利参考文献1: 国际公开号WO 2014/057687
专利参考文献2: 国际公开号WO 2015/098099
专利参考文献3: 国际公开号WO 2015/115091
专利参考文献4: 国际公开号WO 2015/155998
专利参考文献5: 国际公开号WO 2018/066626
非专利文献
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非专利参考文献6: Ahn MJ., 等人, Eur.J.Cancer 2015; 51: S625-S626.
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发明内容
技术问题
低分子量化合物和抗体被用作癌症治疗剂，但是这些通常难以穿过血脑屏障(BBB)。具体地，由于抗体具有非常高的分子量，基本上不可期望它们穿过血脑屏障(Bendell JC., 等人, Cancer 2003; 97(12):2972-7)。另一方面，有报道称为了治疗转移性脑肿瘤的目的静脉内地施用的抗体穿过了血脑屏障(Tamura K., 等人, J. Nucl. Med.2013; 54(11):1869-75)。推断其原因为，血脑屏障已经被转移至脑的肿瘤破坏，且因而抗体迁移至脑的能力相对增加。
但是，也有报道称，即使在小分子化合物和抗体的大脑内浓度表现出高值的情况下，也没有得到预期的治疗效果。推断其原因为，转移至脑的肿瘤已经获得抗药性(例如，影响下游信号传递和药物消除机制等的基因突变，诸如P糖蛋白) (Saunus JM., 等人,J.Pathol.2015; 237:363-78, Brastianos PK., 等人, Cancer Discov.2015; 5:1164-77)。
此外，还已知的是，在转移至脑的肿瘤和脑中正常组织之间形成血液-肿瘤屏障(BTB)，由此出现抗药性(Quail DF.等人, Cancer Cell 2017; 31:326-41)。
本发明的一个目的是，验证包括依沙替康衍生物作为组分的特异性抗体-药物缀合物是否穿过血脑屏障以及它是否对已经获得抗药性的转移性脑肿瘤发挥预期的抗肿瘤作用。另外，另一个目的是，提供包含抗体-药物缀合物的用于转移性脑肿瘤的治疗剂，和/或用于转移性脑肿瘤的治疗方法，所述方法包括给受试者施用所述抗体-药物缀合物。
问题的解决方案
作为解决以上问题的勤勉研究的结果，本发明的发明人已经发现，包括依沙替康衍生物作为组分的特异性抗体-药物缀合物对转移性脑肿瘤表现出优秀的抗肿瘤作用，由此完成了本发明。
因而，本发明提供了以下[1]至[272]。
[1]用于转移性脑肿瘤的治疗剂，其包含抗体-药物缀合物作为活性组分，其中由下式表示的药物-接头通过硫醚键缀合至抗体：
[式1]
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE001
其中A代表与抗体的连接位置。
[2]根据[1]的治疗剂，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是选自以下的至少一种：乳腺癌、肺癌、黑素瘤、肾细胞癌、肾癌、结直肠癌、胃癌、头颈癌、肝细胞癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、恶性淋巴瘤和肉瘤。
[3]根据[1]的治疗剂，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是选自以下的至少一种：乳腺癌、肺癌和黑素瘤。
[4]根据[1]的治疗剂，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是乳腺癌。
[5]根据[1]的治疗剂，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是肺癌。
[6]根据[1]的治疗剂，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是黑素瘤。
[7]根据[1]至[6]中的任一项的治疗剂，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体、抗-HER3抗体、抗-TROP2抗体、抗-B7-H3抗体、抗-GPR20抗体或抗-CDH6抗体。
[8]根据[7]的治疗剂，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体。
[9]根据[8]的治疗剂，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 1的氨基酸残基1-449所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO: 2的氨基酸残基1-214所组成的氨基酸序列组成。
[10]根据[8]的治疗剂，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 1所表示的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO: 2所表示的氨基酸序列组成。
[11]根据[8]至[10]中的任一项的治疗剂，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在7-8的范围内。
[12]根据[7]的治疗剂，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER3抗体。
[13]根据[12]的治疗剂，其中所述抗-HER3抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 3所表示的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO: 4所表示的氨基酸序列组成。
[14]根据[13]的治疗剂，其中所述抗-HER3抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
[15]根据[12]至[14]中的任一项的治疗剂，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在7-8的范围内。
[16]根据[7]的治疗剂，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-TROP2抗体。
[17]根据[16]的治疗剂，其中所述抗-TROP2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 5的氨基酸残基20-470所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ IDNO: 6的氨基酸残基21-234所组成的氨基酸序列组成。
[18]根据[17]的治疗剂，其中所述抗-TROP2抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
[19]根据[16]至[18]中的任一项的治疗剂，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在3.5-4.5的范围内。
[20]根据[7]的治疗剂，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-B7-H3抗体。
[21]根据[20]的治疗剂，其中所述抗-B7-H3抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 7的氨基酸残基20-471所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ IDNO: 8的氨基酸残基21-233所组成的氨基酸序列组成。
[22]根据[21]的治疗剂，其中所述抗-B7-H3抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
[23]根据[20]至[22]中的任一项的治疗剂，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在3.5-4.5的范围内。
[24]根据[7]的治疗剂，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-GPR20抗体。
[25]根据[24]的治疗剂，其中所述抗-GPR20抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 9的氨基酸残基20-472所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ IDNO: 10的氨基酸残基21-234所组成的氨基酸序列组成。
[26]根据[25]的治疗剂，其中所述抗-GPR20抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
[27]根据[24]至[26]中的任一项的治疗剂，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在7-8的范围内。
[28]根据[7]的治疗剂，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-CDH6抗体。
[29]根据[28]的治疗剂，其中所述抗-CDH6抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 11的氨基酸残基20-471所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ IDNO: 12的氨基酸残基21-233所组成的氨基酸序列组成。
[30]根据[29]的治疗剂，其中所述抗-CDH6抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
[31]根据[28]至[30]中的任一项的治疗剂，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在7-8的范围内。
[32]用于转移性脑肿瘤的治疗剂，其包含由下式表示的抗体-药物缀合物作为活性组分：
[式2]
Figure 937405DEST_PATH_IMAGE002
其中药物-接头通过硫醚键缀合至抗体，且n是每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目。
[33]根据[32]的治疗剂，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是选自以下的至少一种：乳腺癌、肺癌、黑素瘤、肾细胞癌、肾癌、结直肠癌、胃癌、头颈癌、肝细胞癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、恶性淋巴瘤和肉瘤。
[34]根据[32]的治疗剂，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是选自以下的至少一种：乳腺癌、肺癌和黑素瘤。
[35]根据[32]的治疗剂，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是乳腺癌。
[36]根据[32]的治疗剂，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是肺癌。
[37]根据[32]的治疗剂，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是黑素瘤。
[38]根据[32]至[37]中的任一项的治疗剂，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体、抗-HER3抗体、抗-TROP2抗体、抗-B7-H3抗体、抗-GPR20抗体或抗-CDH6抗体。
[39]根据[38]的治疗剂，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体。
[40]根据[39]的治疗剂，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 1的氨基酸残基1-449所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO:2的氨基酸残基1-214所组成的氨基酸序列组成。
[41]根据[39]的治疗剂，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 1所表示的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO: 2所表示的氨基酸序列组成。
[42]根据[39]至[41]中的任一项的治疗剂，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在7-8的范围内。
[43]根据[38]的治疗剂，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER3抗体。
[44]根据[43]的治疗剂，其中所述抗-HER3抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 3所表示的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO: 4所表示的氨基酸序列组成。
[45]根据[44]的治疗剂，其中所述抗-HER3抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
[46]根据[43]至[45]中的任一项的治疗剂，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在7-8的范围内。
[47]根据[38]的治疗剂，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-TROP2抗体。
[48]根据[47]的治疗剂，其中所述抗-TROP2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 5的氨基酸残基20-470所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ IDNO: 6的氨基酸残基21-234所组成的氨基酸序列组成。
[49]根据[48]的治疗剂，其中所述抗-TROP2抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
[50]根据47-49中的任一项的治疗剂，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在3.5-4.5的范围内。
[51]根据[38]的治疗剂，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-B7-H3抗体。
[52]根据[51]的治疗剂，其中所述抗-B7-H3抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 7的氨基酸残基20-471所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ IDNO: 8的氨基酸残基21-233所组成的氨基酸序列组成。
[53]根据[52]的治疗剂，其中所述抗-B7-H3抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
[54]根据[51]至[53]中的任一项的治疗剂，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在3.5-4.5的范围内。
[55]根据[38]的治疗剂，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-GPR20抗体。
[56]根据[55]的治疗剂，其中所述抗-GPR20抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 9的氨基酸残基20-472所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ IDNO: 10的氨基酸残基21-234所组成的氨基酸序列组成。
[57]根据[56]的治疗剂，其中所述抗-GPR20抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
[58]根据[55]至[57]中的任一项的治疗剂，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在7-8的范围内。
[59]根据[38]的治疗剂，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-CDH6抗体。
[60]根据[59]的治疗剂，其中所述抗-CDH6抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 11的氨基酸残基20-471所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ IDNO: 12的氨基酸残基21-233所组成的氨基酸序列组成。
[61]根据[60]的治疗剂，其中所述抗-CDH6抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
[62]根据[59]至[61]中的任一项的治疗剂，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在7-8的范围内。
[63]用于转移性脑肿瘤的治疗方法，所述方法包括给需要治疗转移性脑肿瘤的受试者施用抗体-药物缀合物，其中由下式表示的药物-接头通过硫醚键缀合至抗体：
[式3]
Figure DEST_PATH_IMAGE003
其中A代表与抗体的连接位置。
[64]根据[63]的治疗方法，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是选自以下的至少一种：乳腺癌、肺癌、黑素瘤、肾细胞癌、肾癌、结直肠癌、胃癌、头颈癌、肝细胞癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、恶性淋巴瘤和肉瘤。
[65]根据[63]的治疗方法，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是选自以下的至少一种：乳腺癌、肺癌和黑素瘤。
[66]根据[63]的治疗方法，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是乳腺癌。
[67]根据[63]的治疗方法，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是肺癌。
[68]根据[63]的治疗方法，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是黑素瘤。
[69]根据[63]至[68]中的任一项的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体、抗-HER3抗体、抗-TROP2抗体、抗-B7-H3抗体、抗-GPR20抗体或抗-CDH6抗体。
[70]根据[69]的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体。
[71]根据[70]的治疗方法，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 1的氨基酸残基1-449所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ IDNO: 2的氨基酸残基1-214所组成的氨基酸序列组成。
[72]根据[70]的治疗方法，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 1所表示的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO: 2所表示的氨基酸序列组成。
[73]根据[70]至[72]中的任一项的治疗方法，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在7-8的范围内。
[74]根据[69]的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER3抗体。
[75]根据[74]的治疗方法，其中所述抗-HER3抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 3所表示的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO: 4所表示的氨基酸序列组成。
[76]根据[75]的治疗方法，其中所述抗-HER3抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
[77]根据[74]至[76]中的任一项的治疗方法，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在7-8的范围内。
[78]根据[69]的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-TROP2抗体。
[79]根据[78]的治疗方法，其中所述抗-TROP2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 5的氨基酸残基20-470所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ IDNO: 6的氨基酸残基21-234所组成的氨基酸序列组成。
[80]根据[79]的治疗方法，其中所述抗-TROP2抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
[81]根据[78]至[80]中的任一项的治疗方法，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在3.5-4.5的范围内。
[82]根据[69]的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-B7-H3抗体。
[83]根据[82]的治疗方法，其中所述抗-B7-H3抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 7的氨基酸残基20-471所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ IDNO: 8的氨基酸残基21-233所组成的氨基酸序列组成。
[84]根据[83]的治疗方法，其中所述抗-B7-H3抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
[85]根据[82]至[84]中的任一项的治疗方法，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在3.5-4.5的范围内。
[86]根据[69]的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-GPR20抗体。
[87]根据[86]的治疗方法，其中所述抗-GPR20抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 9的氨基酸残基20-472所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ IDNO: 10的氨基酸残基21-234所组成的氨基酸序列组成。
[88]根据[87]的治疗方法，其中所述抗-GPR20抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
[89]根据[86]至[88]中的任一项的治疗方法，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在7-8的范围内。
[90]根据[69]的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-CDH6抗体。
[91]根据[90]的治疗方法，其中所述抗-CDH6抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 11的氨基酸残基20-471所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ IDNO: 12的氨基酸残基21-233所组成的氨基酸序列组成。
[92]根据[91]的治疗方法，其中所述抗-CDH6抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
[93]根据[90]至[92]中的任一项的治疗方法，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在7-8的范围内。
[94]用于转移性脑肿瘤的治疗方法，所述方法包括给需要治疗转移性脑肿瘤的受试者施用由下式表示的抗体-药物缀合物：
[式4]
Figure 979179DEST_PATH_IMAGE004
其中药物-接头通过硫醚键缀合至抗体，且n是每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目。
[95]根据[94]的治疗方法，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是选自以下的至少一种：乳腺癌、肺癌、黑素瘤、肾细胞癌、肾癌、结直肠癌、胃癌、头颈癌、肝细胞癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、恶性淋巴瘤和肉瘤。
[96]根据[94]的治疗方法，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是选自以下的至少一种：乳腺癌、肺癌和黑素瘤。
[97]根据[94]的治疗方法，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是乳腺癌。
[98]根据[94]的治疗方法，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是肺癌。
[99]根据[94]的治疗方法，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是黑素瘤。
[100] 根据[94]至[99]中的任一项的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体、抗-HER3抗体、抗-TROP2抗体、抗-B7-H3抗体、抗-GPR20抗体或抗-CDH6抗体。
[101] 根据[100]的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体。
[102] 根据[101]的治疗方法，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 1的氨基酸残基1-449所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQID NO: 2的氨基酸残基1-214所组成的氨基酸序列组成。
[103] 根据[101]的治疗方法，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 1所表示的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO: 2所表示的氨基酸序列组成。
[104] 根据[101]至[103]中的任一项的治疗方法，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在7-8的范围内。
[105] 根据[100]的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER3抗体。
[106] 根据[105]的治疗方法，其中所述抗-HER3抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 3所表示的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO: 4所表示的氨基酸序列组成。
[107] 根据[106]的治疗方法，其中所述抗-HER3抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
[108] 根据[105]至[107]中的任一项的治疗方法，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在7-8的范围内。
[109] 根据[100]的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-TROP2抗体。
[110] 根据[109]的治疗方法，其中所述抗-TROP2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 5的氨基酸残基20-470所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQID NO: 6的氨基酸残基21-234所组成的氨基酸序列组成。
[111] 根据[110]的治疗方法，其中所述抗-TROP2抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
[112] 根据[109]至[111]中的任一项的治疗方法，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在3.5-4.5的范围内。
[113] 根据[100]的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-B7-H3抗体。
[114] 根据[113]的治疗方法，其中所述抗-B7-H3抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 7的氨基酸残基20-471所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQID NO: 8的氨基酸残基21-233所组成的氨基酸序列组成。
[115] 根据[114]的治疗方法，其中所述抗-B7-H3抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
[116] 根据[113]至[115]中的任一项的治疗方法，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在3.5-4.5的范围内。
[117] 根据[100]的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-GPR20抗体。
[118] 根据[117]的治疗方法，其中所述抗-GPR20抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 9的氨基酸残基20-472所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQID NO: 10的氨基酸残基21-234所组成的氨基酸序列组成。
[119] 根据[118]的治疗方法，其中所述抗-GPR20抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
[120] 根据[117]至[119]中的任一项的治疗方法，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在7-8的范围内。
[121] 根据[100]的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-CDH6抗体。
[122] 根据[121]的治疗方法，其中所述抗-CDH6抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 11的氨基酸残基20-471所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQID NO: 12的氨基酸残基21-233所组成的氨基酸序列组成。
[123] 根据[122]的治疗方法，其中所述抗-CDH6抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
[124] 根据[121]至[123]中的任一项的治疗方法，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在7-8的范围内。
[125] 用于治疗转移性脑肿瘤的抗体-药物缀合物，其中由下式表示的药物-接头通过硫醚键缀合至抗体：
[式5]
Figure DEST_PATH_IMAGE005
其中A代表与抗体的连接位置。
[126] 根据[125]的抗体-药物缀合物，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是选自以下的至少一种：乳腺癌、肺癌、黑素瘤、肾细胞癌、肾癌、结直肠癌、胃癌、头颈癌、肝细胞癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、恶性淋巴瘤和肉瘤。
[127] 根据[125]的抗体-药物缀合物，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是选自以下的至少一种：乳腺癌、肺癌和黑素瘤。
[128] 根据[125]的抗体-药物缀合物，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是乳腺癌。
[129] 根据[125]的抗体-药物缀合物，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是肺癌。
[130] 根据[125]的抗体-药物缀合物，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是黑素瘤。
[131] 根据[125]至[130]中的任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体、抗-HER3抗体、抗-TROP2抗体、抗-B7-H3抗体、抗-GPR20抗体或抗-CDH6抗体。
[132] 根据[131]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体。
[133] 根据[132]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 1的氨基酸残基1-449所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO: 2的氨基酸残基1-214所组成的氨基酸序列组成。
[134] 根据[132]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 1所表示的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO: 2所表示的氨基酸序列组成。
[135] 根据[132]至[134]中的任一项的抗体-药物缀合物，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在7-8的范围内。
[136] 根据[131]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER3抗体。
[137] 根据[136]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-HER3抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 3所表示的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO: 4所表示的氨基酸序列组成。
[138] 根据[137]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-HER3抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
[139] 根据[136]至[138]中的任一项的抗体-药物缀合物，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在7-8的范围内。
[140] 根据[131]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-TROP2抗体。
[141] 根据[140]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-TROP2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 5的氨基酸残基20-470所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO: 6的氨基酸残基21-234所组成的氨基酸序列组成。
[142] 根据[141]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-TROP2抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
[143] 根据[140]至[142]中的任一项的抗体-药物缀合物，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在3.5-4.5的范围内。
[144] 根据[131]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-B7-H3抗体。
[145] 根据[144]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-B7-H3抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 7的氨基酸残基20-471所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO: 8的氨基酸残基21-233所组成的氨基酸序列组成。
[146] 根据[145]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-B7-H3抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
[147] 根据[144]至[146]中的任一项的抗体-药物缀合物，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在3.5-4.5的范围内。
[148] 根据[131]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-GPR20抗体。
[149] 根据[148]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-GPR20抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 9的氨基酸残基20-472所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO: 10的氨基酸残基21-234所组成的氨基酸序列组成。
[150] 根据[149]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-GPR20抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
[151] 根据[148]至[150]中的任一项的抗体-药物缀合物，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在7-8的范围内。
[152] 根据[131]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-CDH6抗体。
[153] 根据[152]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-CDH6抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 11的氨基酸残基20-471所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO: 12的氨基酸残基21-233所组成的氨基酸序列组成。
[154] 根据[153]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-CDH6抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
[155] 根据[152]至[154]中的任一项的抗体-药物缀合物，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在7-8的范围内。
[156] 由下式表示的用于治疗转移性脑肿瘤的抗体-药物缀合物：
[式6]
Figure 758916DEST_PATH_IMAGE006
其中药物-接头通过硫醚键缀合至抗体，且n是每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目。
[157] 根据[156]的抗体-药物缀合物，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是选自以下的至少一种：乳腺癌、肺癌、黑素瘤、肾细胞癌、肾癌、结直肠癌、胃癌、头颈癌、肝细胞癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、恶性淋巴瘤和肉瘤。
[158] 根据[156]的抗体-药物缀合物，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是选自以下的至少一种：乳腺癌、肺癌和黑素瘤。
[159] 根据[156]的抗体-药物缀合物，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是乳腺癌。
[160] 根据[156]的抗体-药物缀合物，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是肺癌。
[161] 根据[156]的抗体-药物缀合物，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是黑素瘤。
[162] 根据[156]至[161]中的任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体、抗-HER3抗体、抗-TROP2抗体、抗-B7-H3抗体、抗-GPR20抗体或抗-CDH6抗体。
[163] 根据[162]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体。
[164] 根据[163]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 1的氨基酸残基1-449所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO: 2的氨基酸残基1-214所组成的氨基酸序列组成。
[165] 根据[163]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 1所表示的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO: 2所表示的氨基酸序列组成。
[166] 根据[163]至[165]中的任一项的抗体-药物缀合物，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在7-8的范围内。
[167] 根据[162]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER3抗体。
[168] 根据[167]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-HER3抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 3所表示的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO: 4所表示的氨基酸序列组成。
[169] 根据[168]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-HER3抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
[170] 根据[167]至[169]中的任一项的抗体-药物缀合物，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在7-8的范围内。
[171] 根据[162]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-TROP2抗体。
[172] 根据[171]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-TROP2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 5的氨基酸残基20-470所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO: 6的氨基酸残基21-234所组成的氨基酸序列组成。
[173] 根据[172]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-TROP2抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
[174] 根据[171]至[173]中的任一项的抗体-药物缀合物，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在3.5-4.5的范围内。
[175] 根据[162]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-B7-H3抗体。
[176] 根据[175]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-B7-H3抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 7的氨基酸残基20-471所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO: 8的氨基酸残基21-233所组成的氨基酸序列组成。
[177] 根据[176]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-B7-H3抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
[178] 根据[175]至[177]中的任一项的抗体-药物缀合物，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在3.5-4.5的范围内。
[179] 根据[162]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-GPR20抗体。
[180] 根据[179]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-GPR20抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 9的氨基酸残基20-472所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO: 10的氨基酸残基21-234所组成的氨基酸序列组成。
[181] 根据[180]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-GPR20抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
[182] 根据[179]至[181]中的任一项的抗体-药物缀合物，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在7-8的范围内。
[183] 根据[162]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-CDH6抗体。
[184] 根据[183]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-CDH6抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 11的氨基酸残基20-471所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO: 12的氨基酸残基21-233所组成的氨基酸序列组成。
[185] 根据[184]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-CDH6抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
[186] 根据[183]至[185]中的任一项的抗体-药物缀合物，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在7-8的范围内。
[187] 抗体-药物缀合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗转移性脑肿瘤，其中由下式表示的药物-接头通过硫醚键缀合至抗体：
[式7]
Figure DEST_PATH_IMAGE007
其中A代表与抗体的连接位置。
[188] 根据[187]的用途，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是选自以下的至少一种：乳腺癌、肺癌、黑素瘤、肾细胞癌、肾癌、结直肠癌、胃癌、头颈癌、肝细胞癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、恶性淋巴瘤和肉瘤。
[189] 根据[187]的用途，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是选自以下的至少一种：乳腺癌、肺癌和黑素瘤。
[190] 根据[187]的用途，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是乳腺癌。
[191] 根据[187]的用途，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是肺癌。
[192] 根据[187]的用途，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是黑素瘤。
[193] 根据[187]至[192]中的任一项的用途，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体、抗-HER3抗体、抗-TROP2抗体、抗-B7-H3抗体、抗-GPR20抗体或抗-CDH6抗体。
[194] 根据[193]的用途，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体。
[195] 根据[194]的用途，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 1的氨基酸残基1-449所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ IDNO: 2的氨基酸残基1-214所组成的氨基酸序列组成。
[196] 根据[194]的用途，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 1所表示的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO: 2所表示的氨基酸序列组成。
[197] 根据[194]至[196]中的任一项的用途，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在7-8的范围内。
[198] 根据[193]的用途，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER3抗体。
[199] 根据[198]的用途，其中所述抗-HER3抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 3所表示的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO: 4所表示的氨基酸序列组成。
[200] 根据[199]的用途，其中所述抗-HER3抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
[201] 根据[198]至[200]中的任一项的用途，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在7-8的范围内。
[202] 根据[193]的用途，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-TROP2抗体。
[203] 根据[202]的用途，其中所述抗-TROP2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 5的氨基酸残基20-470所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ IDNO: 6的氨基酸残基21-234所组成的氨基酸序列组成。
[204] 根据[203]的用途，其中所述抗-TROP2抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
[205] 根据[202]至[204]中的任一项的用途，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在3.5-4.5的范围内。
[206] 根据[193]的用途，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-B7-H3抗体。
[207] 根据[206]的用途，其中所述抗-B7-H3抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 7的氨基酸残基20-471所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ IDNO: 8的氨基酸残基21-233所组成的氨基酸序列组成。
[208] 根据[207]的用途，其中所述抗-B7-H3抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
[209] 根据[206]至[208]中的任一项的用途，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在3.5-4.5的范围内。
[210] 根据[193]的用途，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-GPR20抗体。
[211] 根据[210]的用途，其中所述抗-GPR20抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 9的氨基酸残基20-472所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ IDNO: 10的氨基酸残基21-234所组成的氨基酸序列组成。
[212] 根据[211]的用途，其中所述抗-GPR20抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
[213] 根据[210]至[212]中的任一项的用途，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在7-8的范围内。
[214] 根据[193]的用途，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-CDH6抗体。
[215] 根据[214]的用途，其中所述抗-CDH6抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 11的氨基酸残基20-471所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ IDNO: 12的氨基酸残基21-233所组成的氨基酸序列组成。
[216] 根据[215]的用途，其中所述抗-CDH6抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
[217] 根据[214]至[216]中的任一项的用途，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在7-8的范围内。
[218] 由下式表示的抗体-药物缀合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗转移性脑肿瘤：
[式8]
Figure 780224DEST_PATH_IMAGE008
其中药物-接头通过硫醚键缀合至抗体，且n是每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目。
[219] 根据[218]的用途，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是选自以下的至少一种：乳腺癌、肺癌、黑素瘤、肾细胞癌、肾癌、结直肠癌、胃癌、头颈癌、肝细胞癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、恶性淋巴瘤和肉瘤。
[220] 根据[218]的用途，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是选自以下的至少一种：乳腺癌、肺癌和黑素瘤。
[221] 根据[218]的用途，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是乳腺癌。
[222] 根据[218]的用途，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是肺癌。
[223] 根据[218]的用途，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是黑素瘤。
[224] 根据[218]至[223]中的任一项的用途，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体、抗-HER3抗体、抗-TROP2抗体、抗-B7-H3抗体、抗-GPR20抗体或抗-CDH6抗体。
[225] 根据[224]的用途，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体。
[226] 根据[225]的用途，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 1的氨基酸残基1-449所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ IDNO: 2的氨基酸残基1-214所组成的氨基酸序列组成。
[227] 根据[225]的用途，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 1所表示的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO: 2所表示的氨基酸序列组成。
[228] 根据[225]至[227]中的任一项的用途，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在7-8的范围内。
[229] 根据[224]的用途，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER3抗体。
[230] 根据[229]的用途，其中所述抗-HER3抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 3所表示的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO: 4所表示的氨基酸序列组成。
[231] 根据[230]的用途，其中所述抗-HER3抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
[232] 根据[229]至[231]中的任一项的用途，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在7-8的范围内。
[233] 根据[224]的用途，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-TROP2抗体。
[234] 根据[233]的用途，其中所述抗-TROP2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 5的氨基酸残基20-470所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ IDNO: 6的氨基酸残基21-234所组成的氨基酸序列组成。
[235] 根据[234]的用途，其中所述抗-TROP2抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
[236] 根据[233]至[235]中的任一项的用途，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在3.5-4.5的范围内。
[237] 根据[224]的用途，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-B7-H3抗体。
[238] 根据[237]的用途，其中所述抗-B7-H3抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 7的氨基酸残基20-471所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ IDNO: 8的氨基酸残基21-233所组成的氨基酸序列组成。
[239] 根据[238]的用途，其中所述抗-B7-H3抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
[240] 根据[237]至[239]中的任一项的用途，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在3.5-4.5的范围内。
[241] 根据[224]的用途，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-GPR20抗体。
[242] 根据[241]的用途，其中所述抗-GPR20抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 9的氨基酸残基20-472所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ IDNO: 10的氨基酸残基21-234所组成的氨基酸序列组成。
[243] 根据[242]的用途，其中所述抗-GPR20抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
[244] 根据[241]至[243]中的任一项的用途，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在7-8的范围内。
[245] 根据[244]的用途，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-CDH6抗体。
[246] 根据[245]的用途，其中所述抗-CDH6抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 11的氨基酸残基20-471所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ IDNO: 12的氨基酸残基21-233所组成的氨基酸序列组成。
[247] 根据[246]的用途，其中所述抗-CDH6抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
[248] 根据[245]至[247]中的任一项的用途，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在7-8的范围内。
[249] 用于转移性癌症的治疗剂，其包含抗体-药物缀合物作为活性组分，其中由下式表示的药物-接头通过硫醚键缀合至抗体：
[式9]
Figure DEST_PATH_IMAGE009
其中A代表与抗体的连接位置。
[250] 根据[249]的治疗剂，其中所述转移性癌症是选自以下的至少一种：转移性脑肿瘤、转移性骨肿瘤、转移性肺肿瘤和转移性肝癌。
[251] 根据[250]的治疗剂，其中所述转移性癌症是转移性骨肿瘤。
[252] 用于转移性癌症的治疗剂，其包含由下式表示的抗体-药物缀合物作为活性组分：
[式10]
Figure 594596DEST_PATH_IMAGE010
其中药物-接头通过硫醚键缀合至抗体，且n是每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目。
[253] 根据[252]的治疗剂，其中所述转移性癌症是选自以下的至少一种：转移性脑肿瘤、转移性骨肿瘤、转移性肺肿瘤和转移性肝癌。
[254] 根据[253]的治疗剂，其中所述转移性癌症是转移性骨肿瘤。
[255] 转移性癌症的治疗方法，所述方法包括给需要治疗转移性癌症的受试者施用抗体-药物缀合物，其中由下式表示的药物-接头通过硫醚键缀合至抗体：
[式11]
Figure DEST_PATH_IMAGE011
其中A代表与抗体的连接位置。
[256] 根据[255]的治疗方法，其中所述转移性癌症是选自以下的至少一种：转移性脑肿瘤、转移性骨肿瘤、转移性肺肿瘤和转移性肝癌。
[257] 根据[256]的治疗方法，其中所述转移性癌症是转移性骨肿瘤。
[258] 转移性癌症的治疗方法，所述方法包括给需要治疗转移性癌症的受试者施用由下式表示的抗体-药物缀合物：
[式12]
Figure 541693DEST_PATH_IMAGE012
其中药物-接头通过硫醚键缀合至抗体，且n是每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目。
[259] 根据[258]的治疗方法，其中所述转移性癌症是选自以下的至少一种：转移性脑肿瘤、转移性骨肿瘤、转移性肺肿瘤和转移性肝癌。
[260] 根据[259]的治疗方法，其中所述转移性癌症是转移性骨肿瘤。
[261] 用于治疗转移性癌症的抗体-药物缀合物，其中由下式表示的药物-接头通过硫醚键缀合至抗体：
[式13]
Figure DEST_PATH_IMAGE013
其中A代表与抗体的连接位置。
[262] 根据[261]的抗体-药物缀合物，其中所述转移性癌症是选自以下的至少一种：转移性脑肿瘤、转移性骨肿瘤、转移性肺肿瘤和转移性肝癌。
[263] 根据[262]的抗体-药物缀合物，其中所述转移性癌症是转移性骨肿瘤。
[264] 由下式表示的用于治疗转移性癌症的抗体-药物缀合物：
[式14]
Figure 434825DEST_PATH_IMAGE014
其中药物-接头通过硫醚键缀合至抗体，且n是每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目。
[265] 根据[264]的抗体-药物缀合物，其中所述转移性癌症是选自以下的至少一种：转移性脑肿瘤、转移性骨肿瘤、转移性肺肿瘤和转移性肝癌。
[266] 根据[265]的抗体-药物缀合物，其中所述转移性癌症是转移性骨肿瘤。
[267] 抗体-药物缀合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗转移性癌症，其中由下式表示的药物-接头通过硫醚键缀合至抗体：
[式15]
Figure DEST_PATH_IMAGE015
其中A代表与抗体的连接位置。
[268] 根据[267]的用途，其中所述转移性癌症是选自以下的至少一种：转移性脑肿瘤、转移性骨肿瘤、转移性肺肿瘤和转移性肝癌。
[269] 根据[268]的用途，其中所述转移性癌症是转移性骨肿瘤。
[270] 由下式表示的抗体-药物缀合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗转移性癌症：
[式16]
Figure 633725DEST_PATH_IMAGE016
其中药物-接头通过硫醚键缀合至抗体，且n是每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目。
[271] 根据[270]的用途，其中所述转移性癌症是选自以下的至少一种：转移性脑肿瘤、转移性骨肿瘤、转移性肺肿瘤和转移性肝癌。
[272] 根据[271]的用途，其中所述转移性癌症是转移性骨肿瘤。
发明的有利效果
本发明提供了包含特异性抗体-药物缀合物的用于转移性脑肿瘤的治疗剂，和/或用于转移性脑肿瘤的治疗方法，所述方法包括给受试者施用特异性抗体-药物缀合物。
附图说明
[图1]图1的简图显示了抗-HER2抗体的重链的氨基酸序列(SEQ ID NO: 1)。
[图2]图2的简图显示了抗-HER2抗体的轻链的氨基酸序列(SEQ ID NO: 2)。
[图3]图3的简图显示了抗-HER3抗体的重链的氨基酸序列(SEQ ID NO: 3)。
[图4]图4的简图显示了抗-HER3抗体的轻链的氨基酸序列(SEQ ID NO: 4)。
[图5]图5的简图显示了抗-TROP2抗体的重链的氨基酸序列(SEQ ID NO: 5)。
[图6]图6的简图显示了抗-TROP2抗体的轻链的氨基酸序列(SEQ ID NO: 6)。
[图7]图7的简图显示了抗-B7-H3抗体的重链的氨基酸序列(SEQ ID NO: 7)。
[图8]图8的简图显示了抗-B7-H3抗体的轻链的氨基酸序列(SEQ ID NO: 8)。
[图9]图9的简图显示了抗体-药物缀合物(1)对具有颅内移植的KPL-4-Luc的小鼠的寿命延长作用。
[图10]图10的简图显示了抗体-药物缀合物(1)对具有颅内移植的KPL-4-Luc的小鼠的抗肿瘤作用。通过KPL-4-Luc的发光强度证实肿瘤的量。
[图11]图11的简图显示了在溶剂施用组的小鼠(No.1和No.2)上通过苏木精和伊红染色得到的脑病理学图像。中央图像显示了总病理学图像，且左和右图像显示了放大的病理学图像。在虚线包围的区域或箭头所示的区域中发现了肿瘤块。
[图12]图12的简图显示了抗-GPR20抗体的重链的氨基酸序列(SEQ ID NO: 9)。
[图13]图13的简图显示了抗-GPR20抗体的轻链的氨基酸序列(SEQ ID NO: 10)。
[图14]图14的简图显示了抗-CDH6抗体的重链的氨基酸序列(SEQ ID NO: 11)。
[图15]图15的简图显示了抗-CDH6抗体的轻链的氨基酸序列(SEQ ID NO: 12)。
实施方案的描述
在下文中，描述了优选的实现本发明的模式。下面描述的实施方案仅仅为了说明本发明的典型实施方案的一个实施例而给出，且无意限制本发明的范围。
1. 转移性脑肿瘤
在本发明中，术语“转移性脑肿瘤”是指由原发癌(在除了脑以外的生物组织中发生的癌症)向脑的转移而发生的肿瘤。本发明中的转移性脑肿瘤不仅包括转移进脑实质中的肿瘤，而且包括侵入软脑膜和蛛网膜的肿瘤(脑膜癌扩散)。转移部位可以是一个或几个部位。进一步，转移性脑肿瘤大部分在原发癌的症状出现以后才发现，但是也可以在原发癌的症状出现以前发现。
作为转移性脑肿瘤的症状，可以举例例如头痛、呕吐、视力缺损、意识障碍、抽搐性癫痫发作、麻痹和语言障碍。推断这些症状由肿瘤对脑组织的直接损伤和增加的颅内压造成。
通过例如CT (计算机体层摄影术)、PET (正电子发射断层摄影术)、MRI (磁共振成像)等，可以进行转移性脑肿瘤的检查。
关于转移性脑肿瘤的原发癌，可以举例肺癌、乳腺癌、黑素瘤、肾细胞癌、肾癌、结直肠癌、胃癌、头颈癌、肝细胞癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、恶性淋巴瘤和肉瘤。在这些中，肺癌、乳腺癌和黑素瘤特别以高百分比作为转移性脑肿瘤的原发癌被发现。
2. 抗体-药物缀合物
在本发明中使用的抗体-药物缀合物是抗体-药物缀合物，其中由下式表示的药物-接头通过硫醚键缀合至抗体：
[式17]
Figure DEST_PATH_IMAGE017
其中A代表与抗体的连接位置。
在本发明中，在抗体-药物缀合物中的接头和药物所组成的部分结构被称作“药物-接头”。药物-接头连接至在抗体中的链间二硫键部位(在重链之间的两个部位，和在重链和轻链之间的两个部位)处形成的巯基(换而言之，半胱氨酸残基的硫原子)。
本发明的药物-接头包括依沙替康(IUPAC名称: (1S,9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-1,2,3,9,12,15-六氢-9-羟基-4-甲基-10H,13H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-10,13-二酮, (也表达为化学名称: (1S,9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-10,13(9H,15H)-二酮))（它是拓扑异构酶I抑制剂）作为组分。依沙替康是由下式表示的具有抗肿瘤作用的喜树碱衍生物：
[式18]
Figure 427237DEST_PATH_IMAGE018
在本发明中使用的抗体-药物缀合物也可以由下式表示：
[式19]
Figure DEST_PATH_IMAGE019
其中，药物-接头通过硫醚键缀合至抗体。n的含义与所谓的缀合的药物分子的平均数目(DAR；药物与抗体之比)的含义相同，并指示每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目。
迁移进癌细胞中以后，在本发明中使用的抗体-药物缀合物释放由下式表示的化合物：
[式20]
Figure 420601DEST_PATH_IMAGE020
并由此发挥抗肿瘤作用。
推断前述化合物是在本发明中使用的抗体-药物缀合物的抗肿瘤活性的原始来源，且已经被证实具有拓扑异构酶I抑制作用(Ogitani Y. 等人, Clinical CancerResearch, 2016年10月15日; 22(20):5097-5108，2016年3月29日电子公开)。
也已知在本发明中使用的抗体-药物缀合物具有旁观者效应(Ogitani Y.等人,Cancer Science (2016) 107, 1039-1046)。
旁观者效应通过特定过程产生：使得在本发明中使用的抗体-药物缀合物被内化进表达靶标的癌细胞中，且前述化合物被释放并然后也对存在于其周围且不表达靶标的癌细胞发挥抗肿瘤作用。
3. 抗体-药物缀合物中的抗体
在本发明中使用的抗体-药物缀合物中的抗体可以源自任何物种，且优选地是源自人、大鼠、小鼠或兔的抗体。在所述抗体源自人物种以外的物种的情况下，它优选地是使用众所周知的技术嵌合的或人源化的。本发明的抗体可以是多克隆抗体或单克隆抗体，且优选地是单克隆抗体。
在本发明中使用的抗体-药物缀合物中的抗体是优选地具有能够靶向癌细胞的特征的抗体，且优选地是具有能够识别癌细胞的性能、能够结合癌细胞的性能、整合和内化进癌细胞中的性能和/或针对癌细胞的杀细胞活性的抗体。
使用流式细胞计量术，可以证实抗体对癌细胞的结合活性。可以使用如下测定证实抗体向癌细胞中的内化：(1)使用结合治疗性抗体的第二抗体(被荧光地标记)在荧光显微镜下观察整合进细胞中的抗体的测定(Cell Death and Differentiation (2008) 15,751-761)，(2)使用结合治疗性抗体的第二抗体(被荧光地标记)测量整合进细胞中的荧光强度的测定(Molecular Biology of the Cell, 第15卷, 5268-5282, 2004年12月)，或(3)使用结合治疗性抗体的免疫毒素的Mab-ZAP测定，其中在整合进细胞中后释放毒素以抑制细胞生长(Bio Techniques 28: 162-165, 2000年1月)。作为免疫毒素，可以使用白喉毒素催化结构域和蛋白G的重组复合蛋白。
通过确定对细胞生长的抑制活性，可以在体外证实抗体的抗肿瘤活性。例如，培养过表达抗体的靶蛋白的癌细胞系，并将抗体以不同浓度加入培养系统中以能够确定对焦点形成（focus formation）、集落形成和球状体生长的抑制活性。可以在体内证实抗肿瘤活性，例如，通过将抗体施用给裸鼠，所述裸鼠具有移植的高表达靶蛋白的癌细胞系，并确定癌细胞的变化。
由于在抗体-药物缀合物中缀合的化合物发挥抗肿瘤作用，优选的但非必须的是，抗体自身应当具有抗肿瘤作用。为了特异性地和选择性地发挥抗肿瘤化合物对癌细胞的细胞毒性活性的目的，重要的且也优选的是，抗体应当具有被内化以迁移进癌细胞中的性质。
在本发明中使用的抗体-药物缀合物中的抗体可以通过本领域已知的规程得到。例如，使用本领域中常用的方法可以得到本发明的抗体，所述方法包括用抗原性多肽免疫动物并收集和纯化在体内产生的抗体。抗原的起源不限于人类，且可以用源自非人动物诸如小鼠、大鼠等的抗原免疫动物。在该情况下，可以测试结合得到的异种抗原的抗体与人抗原的交叉反应性以筛选适用于人疾病的抗体。
可替换地，根据本领域已知的方法(例如，Kohler和Milstein, Nature (1975)256, 第495-497页; Kennet, R. 编, Monoclonal Antibodies, 第365-367页, PlenumPress, N.Y. (1980))，可以使产生针对抗原的抗体的抗体生产细胞与骨髓瘤细胞融合以建立杂交瘤，从其又可以得到单克隆抗体。
通过遗传工程改造宿主细胞以产生编码抗原性蛋白的基因，可以得到抗原。具体地，制备允许表达抗原基因的载体并转移至宿主细胞使得所述基因被表达。可以纯化如此表达的抗原。通过用上述的遗传工程改造的抗原表达细胞或表达抗原的细胞系免疫动物的方法，也可以得到抗体。
在本发明中使用的抗体-药物缀合物中的抗体优选地是通过人工修饰得到的重组抗体（其为了降低对人类的异种抗原性的目的，诸如嵌合抗体或人源化抗体），或优选地是仅具有从人衍生出的抗体的基因序列的抗体，也就是说，人抗体。使用已知方法可以生产这些抗体。
作为嵌合抗体，可以举例这样的抗体，其中抗体可变区和恒定区源自不同的物种，例如，其中小鼠-或大鼠-衍生的抗体可变区连接至人-衍生的抗体恒定区的嵌合抗体(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81, 6851-6855, (1984))。
作为人源化抗体，可以举例通过仅将异源抗体的互补性决定区(CDR)整合进人-衍生的抗体中得到的抗体(Nature (1986) 321, 第522-525页)，通过CDR嫁接方法将异源抗体的框架的氨基酸残基的一部分以及异源抗体的CDR序列嫁接给人抗体而得到的抗体(WO90/07861)，和使用基因转变诱变策略人源化的抗体(美国专利号5821337)。
作为人抗体，可以举例使用产生人抗体的小鼠制备的抗体，所述小鼠具有人染色体片段，包括人抗体的重链和轻链的基因(参见Tomizuka, K.等人, Nature Genetics(1997) 16, 第133-143页; Kuroiwa, Y. 等人, Nucl. Acids Res. (1998) 26, 第3447-3448页; Yoshida, H. 等人, Animal Cell Technology: Basic and Applied Aspects ,第10卷, 第69-73页(Kitagawa, Y., Matsuda, T.和Iijima, S.编.), Kluwer AcademicPublishers, 1999; Tomizuka, K. 等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2000) 97, 第722-727页, 等)。作为一个替代方案，可以举例通过噬菌体展示得到的抗体，所述抗体选自人抗体文库(参见Wormstone, I. M. 等人, Investigative Ophthalmology & VisualScience. (2002)43 (7), 第2301-2308页；Carmen, S. 等人, Briefings in FunctionalGenomics and Proteomics (2002), 1(2), 第189-203页; Siriwardena, D. 等人,Ophthalmology (2002) 109(3), 第427-431页, 等)。
在本发明所用的抗体-药物缀合物中的抗体中，也包括抗体的经修饰变体。经修饰变体表示对根据本发明的抗体进行化学或生物修饰而得到的变体。化学修饰变体的例子包括包含化学部分与氨基酸骨架的连接的变体，包含化学部分与N-连接的或O-连接的碳水化合物链的连接的变体，等。生物修饰变体的例子包括通过翻译后修饰(诸如N-连接的或O-连接的糖基化、N-或C-端加工、脱酰胺化、天冬氨酸的异构化或甲硫氨酸的氧化)得到的变体，和其中通过在原核宿主细胞中表达已经将甲硫氨酸残基添加至N末端的变体。进一步，在修饰变体的含义中也包括经过标记从而实现根据本发明的抗体或抗原的检测或分离的抗体，例如，酶-标记的抗体、荧光-标记的抗体和亲和力-标记的抗体。根据本发明的抗体的这样的修饰变体可用于改善抗体的稳定性和血液保留，降低其抗原性，检测或分离抗体或抗原，诸如此类。
进一步，通过调节与根据本发明的抗体连接的聚糖的修饰(糖基化、去岩藻糖基化等)，可能增强抗体依赖性的细胞的细胞毒性活性。作为用于调节抗体聚糖的修饰的技术，已知WO 99/54342、WO 00/61739、WO 02/31140、WO 2007/133855、WO 2013/120066等。但是，技术不限于此。在根据本发明的抗体中，也包括其中聚糖的修饰被调节的抗体。
已知的是，在培养的哺乳动物细胞中生产的抗体的重链的羧基端处的赖氨酸残基被缺失(Journal of Chromatography A, 705: 129-134 (1995))，且还已知的是，在培养的哺乳动物细胞中生产的抗体的重链的羧基端处的两个氨基酸残基(甘氨酸和赖氨酸)被缺失，且新定位在羧基端处的脯氨酸残基被酰胺化(Analytical Biochemistry, 360: 75-83 (2007))。但是，重链序列的这样的缺失和修饰不会影响抗体的抗原结合亲和力和效应子功能(补体激活、抗体依赖性的细胞的细胞毒性等)。因此，在根据本发明的抗体中，也包括进行抗体的这样的修饰和功能片段的抗体，且也包括其中已经在重链的羧基端缺失一个或两个氨基酸的缺失变体，通过缺失变体的酰胺化得到的变体(例如，其中羧基端脯氨酸残基已经被酰胺化的重链)等。在根据本发明的抗体的重链的羧基端处具有缺失的缺失变体的类型不限于以上变体，只要抗原结合亲和力和效应子功能是保守的。构成根据本发明的抗体的两个重链可以是选自全长重链和上述的缺失变体的一种类型，或可以是选自其中的两种类型的组合。每种缺失变体的量的比例可以受培养的产生根据本发明的抗体的哺乳动物细胞的类型和培养条件影响；但是，可以优选地举例这样的抗体：其中在根据本发明的抗体的两个重链中，在羧基端的一个氨基酸残基已经被缺失。
作为根据本发明的抗体的同种型，可以举例例如IgG (IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)，且可以优选地举例IgG1或IgG2。
在本发明中使用的抗体-药物缀合物中的抗体的例子可以包括，但不特别限于，抗-HER2抗体、抗-HER3抗体、抗-TROP2抗体、抗-B7-H3抗体、抗-CD3抗体、抗-CD30抗体、抗-CD33抗体、抗-CD37抗体、抗-CD56抗体、抗-CD98抗体、抗-DR5抗体、抗-EGFR抗体、抗-EPHA2抗体、抗-FGFR2抗体、抗-FGFR4抗体、抗-FOLR1抗体、抗-VEGF抗体、抗-CD20抗体、抗-CD22抗体、抗-CD70抗体、抗-PSMA抗体、抗-CEA抗体、抗-间皮素抗体、抗-A33抗体、抗-CanAg抗体、抗-Cripto抗体、抗-G250抗体、抗-MUC1抗体、抗-GPNMB抗体、抗-整联蛋白抗体、抗-腱糖蛋白-C抗体、抗-SLC44A4抗体、抗-GPR20抗体和抗-CDH6抗体。进一步，可以优选地举例抗-HER2抗体、抗-HER3抗体、抗-TROP2抗体、抗-B7-H3抗体、抗-GPR20抗体和抗-CDH6抗体，且可以更优选地举例抗-HER2抗体。
在本发明中，术语“抗-HER2抗体”表示这样的抗体：其特异性地结合HER2 (人表皮生长因子受体类型2; ErbB-2)，且优选地具有通过结合HER2而内化进表达HER2的细胞中的活性。
抗-HER2抗体的例子包括曲妥珠单抗(美国专利号5821337)和培妥珠单抗(国际公开号WO 01/00245)。优选地，可以举例曲妥珠单抗。
在本发明中，术语“抗-HER3抗体”表示这样的抗体：其特异性地结合HER3 (人表皮生长因子受体类型3; ErbB-3)，且优选地具有通过结合HER3而内化进表达HER3的细胞中的活性。
抗-HER3抗体的例子包括patritumab (U3-1287)、U1-59 (国际公开号WO 2007/077028)、MM-121 (seribantumab)、在国际公开号WO 2008/100624中描述的抗-ERBB3抗体、RG-7116 (lumretuzumab)和LJM-716 (elgemtumab)。优选地，可以举例patritumab和U1-59。
在本发明中，术语“抗-TROP2抗体”表示这样的抗体：其特异性地结合TROP2(TACSTD2: 肿瘤-相关的钙信号转导蛋白2; EGP-1)，且优选地具有通过结合TROP2而内化进表达TROP2的细胞中的活性。
抗-TROP2抗体的例子包括hTINA1-H1L1 (国际公开号WO 2015/098099)。
在本发明中，术语“抗-B7-H3抗体”表示这样的抗体：其特异性地结合B7-H3 (B细胞抗原#7同系物3; PD-L3; CD276)，且优选地具有通过结合B7-H3而内化进表达B7-H3的细胞中的活性。
抗-B7-H3抗体的例子包括M30-H1-L4 (国际公开号WO 2014/057687)。
在本发明中，术语“抗-GPR20抗体”表示这样的抗体：其特异性地结合GPR20 (G蛋白偶联受体20)，且优选地具有通过结合GPR20而内化进表达GPR20的细胞中的活性。
抗-GPR20抗体的例子包括h046-H4e/L7 (国际公开号WO 2018/135501)。
在本发明中，术语“抗-CDH6抗体”表示这样的抗体：其特异性地结合CDH6 (钙粘着蛋白-6)，且优选地具有通过结合CDH6而内化进表达CDH6的细胞中的活性。
抗-CDH6抗体的例子包括H01L02 (国际公开号WO 2018/212136)。
4. 抗体-药物缀合物的生产
用于生产在本发明中使用的抗体-药物缀合物的药物-接头中间体由下式表示。
[式21]
Figure DEST_PATH_IMAGE021
药物-接头中间体可以表达为化学名称N-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基]甘氨酰甘氨酰-L-苯基丙氨酰基-N-[(2-{[(1S,9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-1-基]氨基}-2-氧代乙氧基)甲基]甘氨酰胺，且可以参考在国际公开号WO 2014/057687、国际公开号WO 2015/098099、国际公开号WO 2015/115091、国际公开号WO 2015/155998、国际公开号WO 2019/044947、诸如此类中的描述来生产。
通过使上述的药物-接头中间体和具有巯基(可替换地被称作硫氢基)的抗体反应，可以生产在本发明中使用的抗体-药物缀合物。
通过本领域众所周知的方法(Hermanson, G.T, Bioconjugate Techniques, 第56-136页, 第456-493页, Academic Press (1996))，可以得到具有巯基的抗体。例如，通过抗体内的每个链间二硫键使用0.3-3摩尔当量的还原剂诸如三(2-羧基乙基)膦盐酸盐(TCEP)和在含有螯合剂诸如乙二胺四乙酸(EDTA)的缓冲溶液中与抗体反应，可以得到具有巯基的抗体，在所述抗体内具有部分地或完全地还原的链间二硫键。
进一步，通过每个具有巯基的抗体使用2-20摩尔当量的药物-接头中间体，可以生产其中每个抗体分子缀合2-8个药物分子的抗体-药物缀合物。
可以确定生产的抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物分子的平均数目，例如，通过基于抗-HER2抗体-药物缀合物及其缀合前体在280 nm和370 nm的两个波长的紫外吸光度的测量的计算方法(紫外方法)，或基于通过用还原剂处理抗体-药物缀合物得到的片段的HPLC测量而定量的计算方法(HPLC方法)。
抗体和药物-接头中间体之间的缀合以及抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物分子的平均数目的计算，可以参考在国际公开号WO 2014/057687、国际公开号WO2015/098099、国际公开号WO 2015/115091、国际公开号WO 2015/155998、国际公开号WO2018/135501、国际公开号WO 2018/212136、诸如此类中的描述进行。
在本发明中，术语“抗-HER2抗体-药物缀合物”表示抗体-药物缀合物，使得根据本发明的抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体。
抗-HER2抗体优选地是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 1的氨基酸残基1-449所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO: 2的氨基酸残基1-214所组成的氨基酸序列组成，或包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 1所表示的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO: 2所表示的氨基酸序列组成。
抗-HER2抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目优选地是2-8，更优选地是3-8，甚至更优选7-8，甚至更优选7.5-8，且甚至更优选约8。
参考在国际公开号WO 2015/115091诸如此类中的描述，可以生产抗-HER2抗体-药物缀合物。
在本发明中，术语“抗-HER3抗体-药物缀合物”表示抗体-药物缀合物，使得根据本发明的抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER3抗体。
抗-HER3抗体优选地是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由SEQ ID NO: 3的氨基酸残基26-35所组成的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 3的氨基酸残基50-65所组成的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO: 3的氨基酸残基98-106所组成的氨基酸序列组成的CDRH3，所述轻链包含由SEQ ID NO: 4的氨基酸残基24-39所组成的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 4的氨基酸残基56-62所组成的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 4的氨基酸残基95-103所组成的氨基酸序列组成的CDRL3，
更优选包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由SEQ ID NO: 3的氨基酸残基1-117所组成的氨基酸序列组成的重链可变区，所述轻链包含由SEQ ID NO: 4的氨基酸残基1-113所组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，和
甚至更优选包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 3所表示的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO: 4所表示的氨基酸序列组成，或其中在重链的羧基端处的赖氨酸残基被缺失的抗体变体。
抗-HER3抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目优选地是2-8，更优选3-8，甚至更优选7-8，甚至更优选7.5-8，且甚至更优选约8。
参考在国际公开号WO 2015/155998诸如此类中的描述可以生产抗-HER3抗体-药物缀合物。
在本发明中，术语“抗-TROP2抗体-药物缀合物”表示抗体-药物缀合物，使得根据本发明的抗体-药物缀合物中的抗体是抗-TROP2抗体。
抗-TROP2抗体优选地是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由SEQ ID NO: 5的氨基酸残基50-54所组成的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 5的氨基酸残基69-85所组成的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO: 5的氨基酸残基118-129所组成的氨基酸序列组成的CDRH3，所述轻链包含由SEQ ID NO: 6的氨基酸残基44-54所组成的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 6的氨基酸残基70-76所组成的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 6的氨基酸残基109-117所组成的氨基酸序列组成的CDRL3，
更优选包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由SEQ ID NO: 5的氨基酸残基20-140所组成的氨基酸序列组成的重链可变区，所述轻链包含由SEQ ID NO: 6的氨基酸残基21-129所组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，和
甚至更优选包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 5的氨基酸残基20-470所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO: 6的氨基酸残基21-234所组成的氨基酸序列组成，或其中在重链的羧基端处的赖氨酸残基被缺失的抗体变体。
抗-TROP2抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目优选地是2-8，更优选3-5，甚至更优选3.5-4.5，且甚至更优选约4。
参考在国际公开号WO 2015/098099诸如此类中的描述，可以生产抗-TROP2抗体-药物缀合物。
在本发明中，术语“抗-B7-H3抗体-药物缀合物”表示抗体-药物缀合物，使得根据本发明的抗体-药物缀合物中的抗体是抗-B7-H3抗体。
抗-B7-H3抗体优选地是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由SEQ ID NO: 7的氨基酸残基50-54所组成的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 7的氨基酸残基69-85所组成的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO: 7的氨基酸残基118-130所组成的氨基酸序列组成的CDRH3，所述轻链包含由SEQ ID NO: 8的氨基酸残基44-53所组成的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 8的氨基酸残基69-75所组成的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 8的氨基酸残基108-116所组成的氨基酸序列组成的CDRL3，
更优选包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由SEQ ID NO: 7的氨基酸残基20-141所组成的氨基酸序列组成的重链可变区，所述轻链包含由SEQ ID NO: 8的氨基酸残基21-128所组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，和
甚至更优选包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 7的氨基酸残基20-471所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO: 8的氨基酸残基21-233所组成的氨基酸序列组成，或其中在重链的羧基端处的赖氨酸残基被缺失的抗体变体。
抗-B7-H3抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目优选地是2-8，更优选3-5，甚至更优选3.5-4.5，且甚至更优选约4。
参考在国际公开号WO 2014/057687诸如此类中的描述，可以生产在本发明中使用的抗-B7-H3抗体-药物缀合物。
在本发明中，术语“抗-GPR20抗体-药物缀合物”表示抗体-药物缀合物，其中根据本发明的抗体-药物缀合物中的抗体是抗-GPR20抗体。
抗-GPR20抗体优选地是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由SEQ ID NO: 9的氨基酸残基45-54所组成的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 9的氨基酸残基69-78所组成的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO: 9的氨基酸残基118-131所组成的氨基酸序列组成的CDRH3，所述轻链包含由SEQ ID NO: 10的氨基酸残基44-54所组成的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 10的氨基酸残基70-76所组成的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 10的氨基酸残基109-117所组成的氨基酸序列组成的CDRL3，
更优选包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由SEQ ID NO: 9的氨基酸残基20-142所组成的氨基酸序列组成的重链可变区，所述轻链包含由SEQ ID NO: 10的氨基酸残基21-129所组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，和
甚至更优选包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 9的氨基酸残基20-472所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO: 10的氨基酸残基21-234所组成的氨基酸序列组成，或其中在重链的羧基端处的赖氨酸残基被缺失的抗体变体。
抗-GPR20抗体-药物缀合物中的每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目优选地是2-8，更优选3-8，甚至更优选7-8，甚至更优选7.5-8，且甚至更优选约8。
参考在国际公开号WO 2018/135501诸如此类中的描述，可以生产抗-GPR20抗体-药物缀合物。
在本发明中，术语“抗-CDH6抗体-药物缀合物”表示抗体-药物缀合物，其中根据本发明的抗体-药物缀合物中的抗体是抗-CDH6抗体。
抗-CDH6抗体优选地是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由SEQ ID NO: 11的氨基酸残基45-54所组成的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO: 11的氨基酸残基69-78所组成的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO: 11的氨基酸残基118-130所组成的氨基酸序列组成的CDRH3，所述轻链包含由SEQ ID NO: 12的氨基酸残基44-54所组成的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO: 12的氨基酸残基70-76所组成的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO: 12的氨基酸残基109-116所组成的氨基酸序列组成的CDRL3，
更优选包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由SEQ ID NO: 11的氨基酸残基20-141所组成的氨基酸序列组成的重链可变区，所述轻链包含由SEQ ID NO: 12的氨基酸残基21-128所组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，和
甚至更优选包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 11的氨基酸残基20-471所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO: 12的氨基酸残基21-233所组成的氨基酸序列组成，或其中在重链的羧基端处的赖氨酸残基被缺失的抗体变体。
抗-CDH6抗体-药物缀合物中的每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目优选地是2-8，更优选3-8，甚至更优选7-8，甚至更优选7.5-8，且甚至更优选约8。
参考在国际公开号WO 2018/212136诸如此类中的描述，可以生产抗-CDH6抗体-药物缀合物。
5. 治疗剂和/或治疗方法
本发明的治疗剂包含在本发明中使用的抗体-药物缀合物。进一步，本发明的治疗方法包含施用在本发明中使用的抗体-药物缀合物。治疗剂和治疗方法可以用于治疗转移性脑肿瘤。
本发明的治疗剂和/或治疗方法可以应用的转移性脑肿瘤的原发癌没有特别限制，只要它们具有转移至脑的潜力，且可以举例乳腺癌、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、黑素瘤、肾细胞癌、肾癌、结直肠癌(也称为结肠和直肠癌，且包括结肠癌和直肠癌)、胃癌(也称为胃腺癌)、头颈癌、肝细胞癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、恶性淋巴瘤和肉瘤，且可以优选地举例乳腺癌、肺癌和黑素瘤，可以更优选地举例乳腺癌和肺癌，且可以甚至更优选地举例乳腺癌。
在本发明中使用的抗体-药物缀合物中，通过检查原发癌的特征和肿瘤标志物，可以确定优选的抗体-药物缀合物，特别是具有特异性抗体。例如，在原发癌是乳腺癌或肺癌且发现HER2的表达的情况下，可以优选地使用抗-HER2抗体-药物缀合物；在发现HER3的表达的情况下，可以优选地使用抗-HER3抗体-药物缀合物；在发现TROP2的表达的情况下，可以优选地使用抗-TROP2抗体-药物缀合物；和在发现B7-H3的表达的情况下，可以优选地使用抗-B7-H3抗体-药物缀合物。进一步，在原发癌是黑素瘤且发现HER3的表达的情况下，可以优选地使用抗-HER3抗体-药物缀合物；在发现TROP2的表达的情况下，可以优选地使用抗-TROP2抗体-药物缀合物；和在发现B7-H3的表达的情况下，可以优选地使用抗-B7-H3抗体-药物缀合物。进一步，在原发癌是肾癌且发现CDH6的表达的情况下，可以优选地使用抗-CDH6抗体-药物缀合物。
可以检查HER2、HER3、TROP2、B7-H3、GPR20和CDH6和其它肿瘤标志物的存在或不存在，例如通过从癌症患者收集肿瘤组织并对福尔马林固定的石蜡包埋的样本(FFPE)进行在基因产物(蛋白)水平的检查，诸如免疫组织化学(IHC)方法、流式细胞计量术、蛋白质印迹方法，或在基因转录水平的检查，诸如原位杂交方法(ISH)、定量PCR方法(q-PCR)或微阵列分析；可替换地，还可以如下检查：从癌症患者收集无细胞血液循环肿瘤DNA (ctDNA)，并进行使用方法诸如下一代测序(NGS)的检查。
本发明的治疗剂和治疗方法可以优选地用于哺乳动物，且可以更优选地用于人类。
可以证实本发明的治疗剂和治疗方法的抗肿瘤作用，例如，通过产生模型，其中将从原发癌（在其中已经转染了标记基因（例如，萤光素酶基因））衍生出的癌细胞移植进测试动物的脑中，并使用任何成像技术测量当应用本发明的治疗剂或治疗方法时的寿命延长作用和标志物的发光强度的转变。例如，在移植其中已经转染萤光素酶基因的细胞的情况下，施用萤光素以研究发光强度，且在当应用本发明的治疗剂或治疗方法时与对照组相比发光强度减少的情况下，认识到抗肿瘤作用。
可替换地，也可以产生模型来证实本发明的治疗剂和治疗方法的抗肿瘤作用，在模型中，给测试动物移植从具有转移性脑肿瘤的患者衍生出的活组织检查样品(例如，PDX脑移植物模型)，并应用本发明的治疗剂或治疗方法，并且进一步还可以通过给具有转移性脑肿瘤的患者施用治疗剂或应用本发明的治疗方法来证实。通过证实在应用本发明的治疗剂或治疗方法之前和之后肿瘤体积的变化，可以进行抗肿瘤作用的测量，例如，使用CT、PET和/或MRI。
另外，在临床研究中可以用以下方法证实本发明的治疗剂和治疗方法的抗肿瘤作用：在实体瘤中的应答评价标准(RECIST)评价方法、WHO的评价方法、Macdonald的评价方法、体重的测量和其它方法；且可以通过指标诸如完全应答(CR)、部分应答(PR)、进行性疾病(PD)、客观应答率(ORR)、应答持续时间(DoR)、无进展存活(PFS)和总存活(OS)来确定。
前述方法可以提供与现有抗癌剂相比本发明的治疗剂和治疗方法对转移性脑肿瘤的抗肿瘤作用方面的优越性的证实。
本发明的治疗剂和治疗方法可以不仅表现出对转移性脑肿瘤的抗肿瘤作用，而且表现出对转移性脑肿瘤以外的转移性癌症的抗肿瘤作用。转移性脑肿瘤以外的转移性癌症的例子可以包括转移性骨肿瘤、转移性肺肿瘤和转移性肝癌，且可以优选地举例转移性骨肿瘤。转移性脑肿瘤以外的转移性癌症可以与转移性脑肿瘤并发，或可以与转移性脑肿瘤分开发生，且本发明的治疗剂和治疗方法可以在两种情况下发挥抗肿瘤作用。
本发明的治疗剂和治疗方法可以阻碍癌细胞的生长，抑制它们的增殖，并进一步可以杀死癌细胞。这些效应可以允许癌症患者免受由癌症造成的症状，或可以实现癌症患者的生活质量的改善，和通过维持癌症患者的生命达到治疗效果。即使治疗剂和治疗方法没有完成癌细胞的杀死，通过抑制或控制癌细胞的生长，它们可以在实现更长期存活的同时实现癌症患者的更高生活质量。
可以预期本发明的治疗剂通过作为全身疗法应用于患者和另外局部应用于癌症组织而发挥治疗效果。
本发明的治疗剂可以作为含有至少一种药学上合适的成分的药物组合物施用。考虑到在本发明中使用的抗体-药物缀合物的剂量、施用浓度等，可以从本领域中常用的制剂添加剂等中适当地选择并应用药学上合适的成分。例如，本发明的治疗剂可以作为含有缓冲剂诸如组氨酸缓冲剂、赋形剂诸如蔗糖或海藻糖和表面活性剂诸如聚山梨酯80或20的药物组合物(在下文中，被称作“本发明的药物组合物”)施用。本发明的药物组合物可以优选地用作注射剂，可以更优选地用作水性注射液或低压冻干的注射剂，且可以甚至更优选地用作低压冻干的注射剂。
在本发明的药物组合物是水性注射液的情况下，它可以优选地用合适的稀释剂稀释并然后作为静脉内输注液施用。关于稀释剂，可以举例右旋糖溶液、生理盐水等，且可以优选地举例右旋糖溶液，且可以更优选地举例5%右旋糖溶液。
在本发明的药物组合物是低压冻干的注射剂的情况下，它可以优选地溶解于注射用水中，随后可以将需要的量用合适的稀释剂稀释并然后作为静脉内输注液施用。关于稀释剂，可以举例右旋糖溶液、生理盐水等，且可以优选地举例右旋糖溶液，且可以更优选地举例5%右旋糖溶液。
可以用于施用本发明的药物组合物的施用途径的例子包括静脉内、真皮内、皮下、肌肉内和腹膜内途径，且优选地包括静脉内途径。进一步，本发明的药物组合物也可以通过直接注射至脑实质、软脑膜或蛛网膜来施用。
在本发明中使用的抗体-药物缀合物可以以1-180天间隔1次施用给人，且可以优选地每周1次、每2周1次、每3周1次或每4周1次施用，且可以甚至更优选地每3周1次施用。并且，在本发明中使用的抗体-药物缀合物可以以约0.001-100 mg/kg的剂量施用，且可以优选地以0.8-12.4 mg/kg的剂量施用。在本发明所用的抗体-药物缀合物是抗-ER2抗体-药物缀合物的情况下，它可以优选地每3周1次以0.8 mg/kg、1.6 mg/kg、3.2 mg/kg、5.4 mg/kg、6.4 mg/kg、7.4 mg/kg或8 mg/kg的剂量施用，可以更优选地每3周1次以5.4、6.4或7.4 mg/kg的剂量施用，且可以甚至更优选地每3周1次以5.4 mg/kg或6.4 mg/kg的剂量施用。在本发明所用的抗体-药物缀合物是抗-HER3抗体-药物缀合物的情况下，它可以优选地每3周1次以1.6 mg/kg、3.2 mg/kg、4.8 mg/kg、5.6 mg/kg、6.4 mg/kg、8.0 mg/kg、9.6 mg/kg或12.8 mg/kg的剂量施用，且可以更优选地每3周1次以4.8 mg/kg、5.6 mg/kg或6.4 mg/kg的剂量施用。在本发明所用的抗体-药物缀合物是抗-TROP2抗体-药物缀合物的情况下，它可以优选地每3周1次以0.27 mg/kg、0.5 mg/kg、1.0 mg/kg、2.0 mg/kg、4.0 mg/kg、6.0 mg/kg或8.0 mg/kg的剂量施用，且可以更优选地每3周1次以4.0 mg/kg、6.0 mg/kg或8.0 mg/kg的剂量施用。
本发明的治疗剂也可以与除了在本发明中使用的抗体-药物缀合物以外的癌症治疗剂组合施用，由此增强抗肿瘤作用。用于这样的目的的其它癌症治疗剂可以与本发明的治疗剂同时、分开或随后施用给受试者，且可以在改变每种的施用间隔的同时施用。这样的癌症治疗剂没有限制，只要它们是具有抗肿瘤活性的药剂，且可以用选自以下的至少一种举例：伊立替康(CPT-11)、顺铂、卡铂、奥沙利铂、氟尿嘧啶(5-FU)、吉西他滨、卡培他滨、紫杉醇、多西他赛、多柔比星、表柔比星、环磷酰胺、丝裂霉素C、替加氟-吉美拉西-奥替拉西组合、西妥昔单抗、帕木单抗、贝伐珠单抗、雷莫芦单抗、瑞戈非尼、曲氟尿苷-tipiracil组合、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、甲氨蝶呤、培美曲塞、他莫昔芬、托瑞米芬、氟维司群、亮丙瑞林、戈舍瑞林、来曲唑、阿那曲唑、黄体酮制剂、曲妥珠单抗emtansine、曲妥珠单抗、培妥珠单抗和拉帕替尼。
本发明的治疗剂也可以与放射疗法组合使用。例如，癌症患者可以在接受本发明的治疗剂治疗之前和/或之后或同时接受放射疗法。放射疗法的例子可以包括全脑辐射疗法(WBRT)、立体定位辐照(STI)和立体定位放射外科手术(SRS)。
本发明的治疗剂也可以用作与外科手术组合的辅助化学疗法。通过例如除去脑肿瘤的全部或部分，进行外科手术。可以为了减小脑肿瘤的大小的目的在外科手术之前施用本发明的治疗剂(被称作外科手术前的辅助化学疗法或新辅助疗法)，或可以为了预防脑肿瘤的复发的目的在外科手术之后施用(被称作外科手术后的辅助化学疗法或辅助疗法)。
实施例
考虑到下面显示的实施例特别地描述本发明。但是，本发明不限于这些。进一步，决不应当以限制性方式解释它。
实施例1: 抗体-药物缀合物的生产
根据在国际公开号WO 2015/115091中描述的生产方法使用人源化的抗-HER2抗体(包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 1的氨基酸残基1-449所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO: 2的氨基酸残基1-214所组成的氨基酸序列组成)，生产抗体-药物缀合物，其中由下式表示的药物-接头通过硫醚键缀合至抗-HER2抗体(在下文中，被称作“抗体-药物缀合物(1)”)：
[式22]
Figure 801029DEST_PATH_IMAGE022
其中A代表与抗体的连接位置。抗体-药物缀合物(1)的DAR是7.8。
实施例2: 寿命延长测试
小鼠: 对5-6-周龄雌性BALB/c裸鼠(Charles River Laboratories Japan,Inc.)进行实验。
将抗体-药物缀合物(1)用ABS缓冲剂(10 mM乙酸盐缓冲液(pH 5.5), 5%山梨醇)稀释，并以10 mL/kg的溶液体积静脉内地施用进尾静脉中。
使用KPL-4-Luc，其中将萤光素酶基因转染进KPL-4细胞，其为从KawasakiMedical School (British Journal of Cancer, (1999) 79 (5/6).707-717)的JunichiKurebayashi博士得到的人乳腺癌系。将KPL-4-Luc悬浮于生理盐水中，将1 x 104个细胞颅内移植给雌性裸鼠，并在移植(第0天)后7天将小鼠随机分组。在第0和21天将抗体-药物缀合物(1)以10 mg/kg的剂量静脉内地施用至尾静脉。给对照组施用溶剂。每组中小鼠的数目为5，且观察存活的存在或不存在直到第28天。从动物伦理的观点，在发现30%或更多的重量减轻和异常行为(转圈运动、吃/喝障碍等)的情况下，进行安乐死。进一步，在第14、21和28天将萤光素腹膜内地施用给每只小鼠以证实肿瘤定位和肿瘤的量（用KPL-4-Luc的萤光素酶活性作为指标），并使用体内成像系统(IVIS)测量头的发光。建立溶剂施用组(2小鼠)作为伴随，在第14天产生小鼠头的福尔马林固定的石蜡包埋的切片，并进行苏木精和伊红染色。
结果显示在图9至11中。关于对照组，从第14天开始发现死亡，且所有小鼠在第26天之前死亡。相反，关于抗体-药物缀合物(1)施用组，所有小鼠存在至第28天(图9)。关于KPL-4-Luc发光，在第21天之前发现抗体-药物缀合物(1)施用组的小鼠中的肿瘤生长，但是在第28天发现发光减少，这是第二次施用后1周，从而提示，抗体-药物缀合物(1)对脑中的肿瘤发挥效力(图10)。在第14天的脑病理学图像中，在2/2病例中在嗅球周围、在鼻甲、脑实质中、在脑基础处、在脑室中和在小脑周围发现了肿瘤块(图11)。
这些结果提示，抗体-药物缀合物(1)对转移性脑肿瘤发挥效力且发挥寿命延长作用。
序列表的自由正文
SEQ ID NO: 1 -抗-HER2抗体的重链的氨基酸序列
SEQ ID NO: 2 -抗-HER2抗体的轻链的氨基酸序列
SEQ ID NO: 3 -抗-HER3抗体的重链的氨基酸序列
SEQ ID NO: 4 -抗-HER3抗体的轻链的氨基酸序列
SEQ ID NO: 5 -抗-TROP2抗体的重链的氨基酸序列
SEQ ID NO: 6 -抗-TROP2抗体的轻链的氨基酸序列
SEQ ID NO: 7 -抗-B7-H3抗体的重链的氨基酸序列
SEQ ID NO: 8 -抗-B7-H3抗体的轻链的氨基酸序列
SEQ ID NO: 9 -抗-GPR20抗体的重链的氨基酸序列
SEQ ID NO: 10 -抗-GPR20抗体的轻链的氨基酸序列
SEQ ID NO: 11 -抗-CDH6抗体的重链的氨基酸序列
SEQ ID NO: 12 -抗-CDH6抗体的轻链的氨基酸序列。
Figure IDA0003001183790000011
Figure IDA0003001183790000021
Figure IDA0003001183790000031
Figure IDA0003001183790000041
Figure IDA0003001183790000051
Figure IDA0003001183790000061
Figure IDA0003001183790000071
Figure IDA0003001183790000081
Figure IDA0003001183790000091
Figure IDA0003001183790000101
Figure IDA0003001183790000111
Figure IDA0003001183790000121
Figure IDA0003001183790000131
Figure IDA0003001183790000141
Figure IDA0003001183790000151
Figure IDA0003001183790000161

Claims (62)

1.用于转移性脑肿瘤的治疗剂，其包含抗体-药物缀合物作为活性组分，其中由下式表示的药物-接头通过硫醚键缀合至抗体：
[式1]
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中A代表与抗体的连接位置。
2.根据权利要求1的治疗剂，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是选自以下的至少一种：乳腺癌、肺癌、黑素瘤、肾细胞癌、肾癌、结直肠癌、胃癌、头颈癌、肝细胞癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、恶性淋巴瘤和肉瘤。
3.根据权利要求1的治疗剂，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是选自以下的至少一种：乳腺癌、肺癌和黑素瘤。
4.根据权利要求1的治疗剂，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是乳腺癌。
5.根据权利要求1的治疗剂，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是肺癌。
6.根据权利要求1的治疗剂，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是黑素瘤。
7.根据权利要求1-6中的任一项的治疗剂，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体、抗-HER3抗体、抗-TROP2抗体、抗-B7-H3抗体、抗-GPR20抗体或抗-CDH6抗体。
8.根据权利要求7的治疗剂，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体。
9.根据权利要求8的治疗剂，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 1的氨基酸残基1-449所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO:2的氨基酸残基1-214所组成的氨基酸序列组成。
10.根据权利要求8的治疗剂，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 1所表示的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO: 2所表示的氨基酸序列组成。
11.根据权利要求8-10中的任一项的治疗剂，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在7-8的范围内。
12.根据权利要求7的治疗剂，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER3抗体。
13.根据权利要求12的治疗剂，其中所述抗-HER3抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 3所表示的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO: 4所表示的氨基酸序列组成。
14.根据权利要求13的治疗剂，其中所述抗-HER3抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
15.根据权利要求12-14中的任一项的治疗剂，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在7-8的范围内。
16.根据权利要求7的治疗剂，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-TROP2抗体。
17.根据权利要求16的治疗剂，其中所述抗-TROP2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 5的氨基酸残基20-470所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ IDNO: 6的氨基酸残基21-234所组成的氨基酸序列组成。
18.根据权利要求17的治疗剂，其中所述抗-TROP2抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
19.根据权利要求16-18中的任一项的治疗剂，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在3.5-4.5的范围内。
20.根据权利要求7的治疗剂，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-B7-H3抗体。
21.根据权利要求20的治疗剂，其中所述抗-B7-H3抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 7的氨基酸残基20-471所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ IDNO: 8的氨基酸残基21-233所组成的氨基酸序列组成。
22.根据权利要求21的治疗剂，其中所述抗-B7-H3抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
23.根据权利要求20-22中的任一项的治疗剂，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在3.5-4.5的范围内。
24.根据权利要求7的治疗剂，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-GPR20抗体。
25.根据权利要求24的治疗剂，其中所述抗-GPR20抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 9的氨基酸残基20-472所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ IDNO: 10的氨基酸残基21-234所组成的氨基酸序列组成。
26.根据权利要求25的治疗剂，其中所述抗-GPR20抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
27.根据权利要求24-26中的任一项的治疗剂，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在7-8的范围内。
28.根据权利要求7的治疗剂，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-CDH6抗体。
29.根据权利要求28的治疗剂，其中所述抗-CDH6抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 11的氨基酸残基20-471所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ IDNO: 12的氨基酸残基21-233所组成的氨基酸序列组成。
30.根据权利要求29的治疗剂，其中所述抗-CDH6抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
31.根据权利要求28-30中的任一项的治疗剂，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在7-8的范围内。
32.用于转移性脑肿瘤的治疗剂，其包含由下式表示的抗体-药物缀合物作为活性组分：
[式2]
Figure 178051DEST_PATH_IMAGE002
其中药物-接头通过硫醚键缀合至抗体，且n是每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目。
33.根据权利要求32的治疗剂，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是选自以下的至少一种：乳腺癌、肺癌、黑素瘤、肾细胞癌、肾癌、结直肠癌、胃癌、头颈癌、肝细胞癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、恶性淋巴瘤和肉瘤。
34.根据权利要求32的治疗剂，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是选自以下的至少一种：乳腺癌、肺癌和黑素瘤。
35.根据权利要求32的治疗剂，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是乳腺癌。
36.根据权利要求32的治疗剂，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是肺癌。
37.根据权利要求32的治疗剂，其中所述转移性脑肿瘤的原发癌是黑素瘤。
38.根据权利要求32-37中的任一项的治疗剂，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体、抗-HER3抗体、抗-TROP2抗体、抗-B7-H3抗体、抗-GPR20抗体或抗-CDH6抗体。
39.根据权利要求38的治疗剂，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体。
40.根据权利要求39的治疗剂，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 1的氨基酸残基1-449所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ IDNO: 2的氨基酸残基1-214所组成的氨基酸序列组成。
41.根据权利要求39的治疗剂，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 1所表示的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO: 2所表示的氨基酸序列组成。
42.根据权利要求39-41中的任一项的治疗剂，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在7-8的范围内。
43.根据权利要求38的治疗剂，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER3抗体。
44.根据权利要求43的治疗剂，其中所述抗-HER3抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 3所表示的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ ID NO: 4所表示的氨基酸序列组成。
45.根据权利要求44的治疗剂，其中所述抗-HER3抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
46.根据权利要求43-45中的任一项的治疗剂，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在7-8的范围内。
47.根据权利要求38的治疗剂，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-TROP2抗体。
48.根据权利要求47的治疗剂，其中所述抗-TROP2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 5的氨基酸残基20-470所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ IDNO: 6的氨基酸残基21-234所组成的氨基酸序列组成。
49.根据权利要求48的治疗剂，其中所述抗-TROP2抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
50.根据权利要求47-49中的任一项的治疗剂，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在3.5-4.5的范围内。
51.根据权利要求38的治疗剂，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-B7-H3抗体。
52.根据权利要求51的治疗剂，其中所述抗-B7-H3抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 7的氨基酸残基20-471所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ IDNO: 8的氨基酸残基21-233所组成的氨基酸序列组成。
53.根据权利要求52的治疗剂，其中所述抗-B7-H3抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
54.根据权利要求51-53中的任一项的治疗剂，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在3.5-4.5的范围内。
55.根据权利要求38的治疗剂，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-GPR20抗体。
56.根据权利要求55的治疗剂，其中所述抗-GPR20抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 9的氨基酸残基20-472所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ IDNO: 10的氨基酸残基21-234所组成的氨基酸序列组成。
57.根据权利要求56的治疗剂，其中所述抗-GPR20抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
58.根据权利要求55-57中的任一项的治疗剂，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在7-8的范围内。
59.根据权利要求38的治疗剂，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-CDH6抗体。
60.根据权利要求59的治疗剂，其中所述抗-CDH6抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由SEQ ID NO: 11的氨基酸残基20-471所组成的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQ IDNO: 12的氨基酸残基21-233所组成的氨基酸序列组成。
61.根据权利要求60的治疗剂，其中所述抗-CDH6抗体在重链的羧基端处缺乏赖氨酸残基。
62.根据权利要求59-61中的任一项的治疗剂，其中在抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数目是在7-8的范围内。
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