TW202024133A - 利用投予抗her3抗體-藥物結合物之her3突變癌之治療 - Google Patents
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Abstract
一種含有抗HER3抗體-藥物結合物作為有效成分的HER3突變癌之治療劑、及/或一種特徵為對被確認有HER3突變癌的患者投予該抗HER3抗體-藥物結合物的癌之治療方法。
Description
本發明有關於一種含有抗HER3抗體-藥物結合物的HER3突變癌之治療劑、及/或一種特徵為對被確認有HER3突變癌的患者投予抗HER3抗體-藥物結合物的癌之治療方法。
人類表皮生長因子受體3(HER3;亦已知為ErbB3)係屬於受體蛋白質酪胺酸激酶之表皮生長因子受體次家族(subfamily)的跨膜受體。HER3係於乳癌、肺癌、大腸癌等各式各樣種類的癌中表現,且已知藉由與HER2或EGFR等酪胺酸激酶受體等形成異二聚體(heterodimer)而受到磷酸化,並誘導癌細胞的增殖、細胞凋亡抑制訊息(非專利文獻1~3)。
已知於HER3存在突變體,且為癌的驅動突變(driver mutation)之一(非專利文獻4~6)。此種HER3突變癌,被報告存在於例如乳癌的4%(非專利文獻7)、胃癌的10%(非專利文獻8)、卵巢癌的1%(非專利文獻9)、大腸癌的1%(非專利文獻5)、及頭頸部癌的1%(非專利文獻10)。
有報告於HER2過度表現之狀況下,曲妥珠單抗(Trastuzumab)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)、及拉帕替尼(Lapatinib)等抗HER2藥對於HER3突變癌,在活體外(in vitro)及活體內(in vivo)顯示有效性(非專利文獻11)。
在另一方面,亦被報告在使用為抗HER2藥之來那替尼(Neratinib)的臨床試驗,未觀察到對於HER3突變癌的有效性(非專利文獻12)。
作為抗HER2藥對於HER3突變癌不顯示有效性之事例存在的理由之一,有暗示HER3突變癌與HER2的過度表現係獨立地作用之狀況。即,HER3突變癌被報告於HER2未過度表現之狀況下亦能誘導癌細胞的增殖(非專利文獻13、14),可認為於HER2未過度表現之狀況下,抗HER2藥對於HER3突變癌並無法帶來抗腫瘤效果。
又,亦已知驗證抗HER3抗體對於HER3突變癌之有效性的研究(非專利文獻11)。然而,無關於HER2之過度表現的有無,未知有抗HER3抗體對於HER3突變癌顯示明確的有效性之意旨的報告。又,通常假定伴隨著HER3的突變,抗HER3抗體對HER3的結合性降低,可認為取得對於各種的HER3突變經常地顯示優異之抗腫瘤活性的抗HER3抗體係困難。因此,HER3突變癌之有效的治療法尚未被確立。
在與表現於癌細胞表面的抗原結合且可內化至細胞中之抗體上,使具有細胞毒性之藥物結合而成的抗體-藥物結合物(Antibody-Drug Conjugate;ADC),係藉由可將藥物選擇性地送達癌細胞,而使藥物蓄積於癌細胞內,可期待消滅癌細胞(非專利文獻15~19)。
就抗體-藥物結合物之一而言,已知以抗HER3抗體與為拓樸異構酶I(topoisomerase I)抑制劑的依喜替康(exatecan)之衍生物作為構成要素的抗HER3抗體-藥物結合物(專利文獻1)。關於抗HER3抗體-藥物結合物對於HER3突變癌之有效性的報告並無所知。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1] 國際公開第2015/155998號
[非專利文獻]
[非專利文獻1] Alimandi et al., Oncogene (1995) 10, 1813-1821.
[非專利文獻2] deFazio et al., Int. J. Cancer (2000) 87, 487-498.
[非專利文獻3] Naidu et al., Br. J. Cancer (1998) 78, 1385-1390.
[非專利文獻4] Sergina et al., Nature (2007) 445, 437-41.
[非專利文獻5] Jeong et al., Int. J. Cancer (2006) 119, 2986-7.
[非專利文獻6] Ding et al., Nature (2008) 455, 1069-75.
[非專利文獻7] Kan et al., Nature (2010) 466, 869-73.
[非專利文獻8] Wang et al., Nat. Genet. (2011) 43, 1219-23.
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[非專利文獻10] Stransky et al., Science (2011) 333, 1157-60.
[非專利文獻11] Jaiswal et al., Cancer cell (2013) 23, 603-17.
[非專利文獻12] Hyman et al., Cancer Res. (2017) Abstract CT001.
[非專利文獻13] Mishra et al., Oncotarget (2017) 69, 114371-114392.
[非專利文獻14] Mishra et al., Oncotarget (2018) 45, 27773-27788.
[非專利文獻15] Ducry et al., Bioconjugate Chem. (2010) 21, 5-13.
[非專利文獻16] Alley et al., Current Opinion in Chemical Biology (2010) 14, 529-537.
[非專利文獻17] Damle, Expert Opin. Biol. Ther. (2004) 4, 1445-1452.
[非專利文獻18] Senter et al., Nature Biotechnology (2012) 30, 631-637.
[非專利文獻19] Howard et al., J Clin Oncol (2011) 29, 398-405.
[發明欲解決之課題]
本發明之課題為提供一種含有抗HER3抗體-藥物結合物的HER3突變癌之治療劑、及/或一種特徵為對被確認有HER3突變癌的患者投予抗HER3抗體-藥物結合物的癌之治療方法。
[用以解決課題之手段]
本發明人等,為了解決上述課題而經專心致力研究,發現抗HER3抗體-藥物結合物係對於HER3突變癌顯示優異之抗腫瘤活性,而完成本發明。
即,本發明提供以下的[1]~[85]。
[1]一種HER3突變癌之治療劑,其含有抗HER3抗體-藥物結合物作為有效成分。
[2]如[1]所記載之治療劑,其中HER3突變癌中之HER3突變係選自包含V104L、V104M、A232V、P262H、G284R、D297Y、G325R、T355I、Q809R、S846I、及E928G之群組的至少一個。
[3]如[1]所記載之治療劑,其中HER3突變癌中之HER3突變為Q809R。
[4]如[1]~[3]中任1項所記載之治療劑,其中HER3突變癌過度表現HER2。
[5]如[1]~[3]中任1項所記載之治療劑,其中HER3突變癌並未過度表現HER2。
[6]如[1]~[5]中任1項所記載之治療劑,其中抗HER3抗體-藥物結合物之溶小體移行性在野生型HER3表現細胞與突變型HER3表現細胞之間並無實質上不同。
[7]如[1]~[6]中任1項所記載之治療劑,其中抗HER3抗體-藥物結合物之溶小體移行性在過度表現HER2的HER3表現細胞與未過度表現HER2的HER3表現細胞之間並無實質上不同。
[8]如[1]~[7]中任1項所記載之治療劑,其中抗HER3抗體-藥物結合物為式
(式中,A表示與抗HER3抗體的結合位置)
所示藥物連接子(linker)與抗HER3抗體藉由硫醚鍵而結合之抗HER3抗體-藥物結合物。
[9]如[1]~[7]中任1項所記載之治療劑,其中抗HER3抗體-藥物結合物為式
(式中,藥物連接子與抗HER3抗體藉由硫醚鍵而結合,n表示每1抗體之藥物連接子的平均結合數)
所示抗HER3抗體-藥物結合物。
[10]如[1]~[9]中任1項所記載之治療劑,其中抗HER3抗體為包含下述重鏈以及輕鏈之抗體:包含由序列識別號1所示胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號2所示胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號3所示胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈;包含由序列識別號4所示胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號5所示胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號6所示胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈。
[11]如[1]~[9]中任1項所記載之治療劑,其中抗HER3抗體為包含下述重鏈及輕鏈之抗體:包含由序列識別號7所示胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈;包含由序列識別號8所示胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈。
[12]如[1]~[9]中任1項所記載之治療劑,其中抗HER3抗體為包含由序列識別號9所示胺基酸序列構成的重鏈、及由序列識別號10所示胺基酸序列構成的輕鏈之抗體。
[13]如[12]所記載之治療劑,其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
[14]如[1]~[13]中任1項所記載之治療劑,其中抗HER3抗體-藥物結合物中之每1抗體之藥物連接子的平均結合數為7~8個之範圍。
[15]如[1]~[13]中任1項所記載之治療劑,其中抗HER3抗體-藥物結合物中之每1抗體之藥物連接子的平均結合數為7.5~8個之範圍。
[16]如[1]~[15]中任1項所記載之治療劑,其中癌為選自包含乳癌、肺癌、大腸癌、胃癌、卵巢癌、頭頸部癌、多形性神經膠質胚細胞瘤、黑色素瘤、腎臓癌、尿道上皮癌(urothelial carcinoma)、前列腺癌、胰臟癌、膀胱癌、胃腸道基質瘤(gastrointestinal stromal tumor)、子宮頸癌、食道癌、鱗狀細胞癌(squamous carcinoma)、腹膜癌、多形性神經膠質母細胞瘤、肝臓癌、肝細胞癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、陰門癌、甲狀腺癌、肝癌腫瘤、肛門癌腫瘤、及陰莖癌之群組的至少一個。
[17]如[1]~[15]中任1項所記載之治療劑,其中癌為選自包含乳癌、非小細胞肺癌、大腸癌、胃癌、卵巢癌、頭頸部癌、多形性神經膠質胚細胞瘤、及黑色素瘤之群組的至少一個。
[18]一種癌之治療方法,其特徵為對被確認有HER3突變癌的患者投予抗HER3抗體-藥物結合物。
[19]如[18]所記載之治療方法,其中HER3突變癌中之HER3突變為選自包含V104L、V104M、A232V、P262H、G284R、D297Y、G325R、T355I、Q809R、S846I、及E928G之群組的至少一個。
[20]如[18]所記載之治療方法,其中HER3突變癌中之HER3突變為Q809R。
[21]如[18]~[20]中任1項所記載之治療方法,其中HER3突變癌過度表現HER2。
[22]如[18]~[20]中任1項所記載之治療方法,其中HER3突變癌並未過度表現HER2。
[23]如[18]~[22]中任1項所記載之治療方法,其中抗HER3抗體-藥物結合物之溶小體移行性在野生型HER3表現細胞與突變型HER3表現細胞之間並無實質上不同。
[24]如[18]~[23]中任1項所記載之治療方法,其中抗HER3抗體-藥物結合物之溶小體移行性在過度表現HER2的HER3表現細胞與未過度表現HER2的HER3表現細胞之間並無實質上不同。
[25]如[18]~[24]中任1項所記載之治療方法,其中抗HER3抗體-藥物結合物為式
(式中,A表示與抗HER3抗體的結合位置)
所示藥物連接子與抗HER3抗體藉由硫醚鍵而結合之抗HER3抗體-藥物結合物。
[26]如[18]~[24]中任1項所記載之治療方法,其中抗HER3抗體-藥物結合物為式
(式中,藥物連接子與抗HER3抗體藉由硫醚鍵而結合,n表示每1抗體之藥物連接子的平均結合數)
所示抗HER3抗體-藥物結合物。
[27]如[18]~[26]中任1項所記載之治療方法,其中抗HER3抗體為包含下述重鏈以及輕鏈之抗體:包含由序列識別號1所示胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號2所示胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號3所示胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈;包含由序列識別號4所示胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號5所示胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號6所示胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈。
[28]如[18]~[26]中任1項所記載之治療方法,其中抗HER3抗體為包含下述重鏈及輕鏈之抗體:包含由序列識別號7所示胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈;包含由序列識別號8所示胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈。
[29]如[18]~[26]中任1項所記載之治療方法,其中抗HER3抗體為包含由序列識別號9所示胺基酸序列構成的重鏈、及由序列識別號10所示胺基酸序列構成的輕鏈之抗體。
[30]如[29]所記載之治療方法,其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
[31]如[18]~[30]中任1項所記載之治療方法,其中抗HER3抗體-藥物結合物中之每1抗體之藥物連接子的平均結合數為7~8個之範圍。
[32]如[18]~[30]中任1項所記載之治療方法,其中抗HER3抗體-藥物結合物中之每1抗體之藥物連接子的平均結合數為7.5~8個之範圍。
[33]如[18]~[32]中任1項所記載之治療方法,其中癌為選自包含乳癌、肺癌、大腸癌、胃癌、卵巢癌、頭頸部癌、多形性神經膠質胚細胞瘤、黑色素瘤、腎臓癌、尿道上皮癌、前列腺癌、胰臟癌、膀胱癌、胃腸道基質瘤、子宮頸癌、食道癌、鱗狀細胞癌、腹膜癌、多形性神經膠質母細胞瘤、肝臓癌、肝細胞癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、陰門癌、甲狀腺癌、肝癌腫瘤、肛門癌腫瘤、及陰莖癌之群組的至少一個。
[34]如[18]~[32]中任1項所記載之治療方法,其中癌為選自包含乳癌、非小細胞肺癌、大腸癌、胃癌、卵巢癌、頭頸部癌、多形性神經膠質胚細胞瘤、及黑色素瘤之群組的至少一個。
[35]一種抗HER3抗體-藥物結合物,其係用於HER3突變癌之治療。
[36]如[35]所記載之抗HER3抗體-藥物結合物,其中HER3突變癌中之HER3突變為選自包含V104L、V104M、A232V、P262H、G284R、D297Y、G325R、T355I、Q809R、S846I、及E928G之群組的至少一個。
[37]如[35]所記載之抗HER3抗體-藥物結合物,其中HER3突變癌中之HER3突變為Q809R。
[38]如[35]~[37]中任1項所記載之抗HER3抗體-藥物結合物,其中HER3突變癌過度表現HER2。
[39]如[35]~[37]中任1項所記載之抗HER3抗體-藥物結合物,其中HER3突變癌並未過度表現HER2。
[40]如[35]~[39]中任1項所記載之抗HER3抗體-藥物結合物,其中抗HER3抗體-藥物結合物之溶小體移行性在野生型HER3表現細胞與突變型HER3表現細胞之間並無實質上不同。
[41]如[35]~[40]中任1項所記載之抗HER3抗體-藥物結合物,其中抗HER3抗體-藥物結合物之溶小體移行性在過度表現HER2的HER3表現細胞與未過度表現HER2的HER3表現細胞之間並無實質上不同。
[42]如[35]~[41]中任1項所記載之抗HER3抗體-藥物結合物,其中抗HER3抗體-藥物結合物為式
(式中,A表示與抗HER3抗體的結合位置)
所示藥物連接子與抗HER3抗體藉由硫醚鍵而結合之抗HER3抗體-藥物結合物。
[43]如[35]~[41]中任1項所記載之抗HER3抗體-藥物結合物,其中抗HER3抗體-藥物結合物為式
(式中,藥物連接子與抗HER3抗體藉由硫醚鍵而結合,n表示每1抗體之藥物連接子的平均結合數)
所示抗HER3抗體-藥物結合物。
[44]如[35]~[43]中任1項所記載之抗HER3抗體-藥物結合物,其中抗HER3抗體為包含下述重鏈以及輕鏈之抗體:包含由序列識別號1所示胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號2所示胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號3所示胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈;包含由序列識別號4所示胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號5所示胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號6所示胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈。
[45]如[35]~[43]中任1項所記載之抗HER3抗體-藥物結合物,其中抗HER3抗體為包含下述重鏈及輕鏈之抗體:包含由序列識別號7所示胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈;包含由序列識別號8所示胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈。
[46]如[35]~[43]中任1項所記載之抗HER3抗體-藥物結合物,其中抗HER3抗體為包含由序列識別號9所示胺基酸序列構成的重鏈、及由序列識別號10所示胺基酸序列構成的輕鏈之抗體。
[47]如[46]所記載之抗HER3抗體-藥物結合物,其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
[48]如[35]~[47]中任1項所記載之抗HER3抗體-藥物結合物,其中抗HER3抗體-藥物結合物中之每1抗體之藥物連接子的平均結合數為7~8個之範圍。
[49]如[35]~[47]中任1項所記載之抗HER3抗體-藥物結合物,其中抗HER3抗體-藥物結合物中之每1抗體之藥物連接子的平均結合數為7.5~8個之範圍。
[50]如[35]~[49]中任1項所記載之抗HER3抗體-藥物結合物,其中癌為選自包含乳癌、肺癌、大腸癌、胃癌、卵巢癌、頭頸部癌、多形性神經膠質胚細胞瘤、黑色素瘤、腎臓癌、尿道上皮癌、前列腺癌、胰臟癌、膀胱癌、胃腸道基質瘤、子宮頸癌、食道癌、鱗狀細胞癌、腹膜癌、多形性神經膠質母細胞瘤、肝臓癌、肝細胞癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、陰門癌、甲狀腺癌、肝癌腫瘤、肛門癌腫瘤、及陰莖癌之群組的至少一個。
[51]如[35]~[49]中任1項所記載之抗HER3抗體-藥物結合物,其中癌為選自包含乳癌、非小細胞肺癌、大腸癌、胃癌、卵巢癌、頭頸部癌、多形性神經膠質胚細胞瘤、及黑色素瘤之群組的至少一個。
[52]一種抗HER3抗體-藥物結合物之用途,其係用以製造HER3突變癌之治療用的醫藥。
[53]如[52]所記載之用途,其中HER3突變癌中之HER3突變為選自包含V104L、V104M、A232V、P262H、G284R、D297Y、G325R、T355I、Q809R、S846I、及E928G之群組的至少一個。
[54]如[52]所記載之用途,其中HER3突變癌中之HER3突變為Q809R。
[55]如[52]~[54]中任1項所記載之用途,其中HER3突變癌過度表現HER2。
[56]如[52]~[54]中任1項所記載之用途,其中HER3突變癌並未過度表現HER2。
[57]如[52]~[56]中任1項所記載之用途,其中抗HER3抗體-藥物結合物之溶小體移行性在野生型HER3表現細胞與突變型HER3表現細胞之間並無實質上不同。
[58]如[52]~[57]中任1項所記載之用途,其中抗HER3抗體-藥物結合物之溶小體移行性在過度表現HER2的HER3表現細胞與未過度表現HER2的HER3表現細胞之間並無實質上不同。
[59]如[52]~[58]中任1項所記載之用途,其中抗HER3抗體-藥物結合物為式
(式中,A表示與抗HER3抗體的結合位置)
所示藥物連接子與抗HER3抗體藉由硫醚鍵而結合之抗HER3抗體-藥物結合物。
[60]如[52]~[58]中任1項所記載之用途,其中抗HER3抗體-藥物結合物為式
(式中,藥物連接子與抗HER3抗體藉由硫醚鍵而結合,n表示每1抗體之藥物連接子的平均結合數)
所示抗HER3抗體-藥物結合物。
[61]如[52]~[60]中任1項所記載之用途,其中抗HER3抗體為包含下述重鏈以及輕鏈之抗體:包含由序列識別號1所示胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號2所示胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號3所示胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈;包含由序列識別號4所示胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號5所示胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號6所示胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈。
[62]如[52]~[60]中任1項所記載之用途,其中抗HER3抗體為包含下述重鏈及輕鏈之抗體:包含由序列識別號7所示胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈;包含由序列識別號8所示胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈。
[63]如[52]~[60]中任1項所記載之用途,其中抗HER3抗體為包含由序列識別號9所示胺基酸序列構成的重鏈、及由序列識別號10所示胺基酸序列構成的輕鏈之抗體。
[64]如[63]所記載之用途,其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
[65]如[52]~[64]中任1項所記載之用途,其中抗HER3抗體-藥物結合物中之每1抗體之藥物連接子的平均結合數為7~8個之範圍。
[66]如[52]~[64]中任1項所記載之用途,其中抗HER3抗體-藥物結合物中之每1抗體之藥物連接子的平均結合數為7.5~8個之範圍。
[67]如[52]~[66]中任1項所記載之用途,其中癌為選自包含乳癌、肺癌、大腸癌、胃癌、卵巢癌、頭頸部癌、多形性神經膠質胚細胞瘤、黑色素瘤、腎臓癌、尿道上皮癌、前列腺癌、胰臟癌、膀胱癌、胃腸道基質瘤、子宮頸癌、食道癌、鱗狀細胞癌、腹膜癌、多形性神經膠質母細胞瘤、肝臓癌、肝細胞癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、陰門癌、甲狀腺癌、肝癌腫瘤、肛門癌腫瘤、及陰莖癌之群組的至少一個。
[68]如[52]~[66]中任1項所記載之用途,其中癌為選自包含乳癌、非小細胞肺癌、大腸癌、胃癌、卵巢癌、頭頸部癌、多形性神經膠質胚細胞瘤、及黑色素瘤之群組的至少一個。
[69]一種HER3突變癌之治療方法,其特徵為對需要HER3突變癌之治療的患者投予抗HER3抗體-藥物結合物。
[70]如[69]所記載之治療方法,其中HER3突變癌中之HER3突變為選自包含V104L、V104M、A232V、P262H、G284R、D297Y、G325R、T355I、Q809R、S846I、及E928G之群組的至少一個。
[71]如[69]所記載之治療方法,其中HER3突變癌中之HER3突變為Q809R。
[72]如[69]~[71]中任1項所記載之治療方法,其中HER3突變癌過度表現HER2。
[73]如[69]~[71]中任1項所記載之治療方法,其中HER3突變癌並未過度表現HER2。
[74]如[69]~[73]中任1項所記載之治療方法,其中抗HER3抗體-藥物結合物之溶小體移行性在野生型HER3表現細胞與突變型HER3表現細胞之間並無實質上不同。
[75]如[69]~[74]中任1項所記載之治療方法,其中抗HER3抗體-藥物結合物之溶小體移行性在過度表現HER2的HER3表現細胞與未過度表現HER2的HER3表現細胞之間並無實質上不同。
[76]如[69]~[75]中任1項所記載之治療方法,其中抗HER3抗體-藥物結合物為式
(式中,A表示與抗HER3抗體的結合位置)
所示藥物連接子與抗HER3抗體藉由硫醚鍵而結合之抗HER3抗體-藥物結合物。
[77]如[69]~[75]中任1項所記載之治療方法,其中抗HER3抗體-藥物結合物為式
(式中,藥物連接子與抗HER3抗體藉由硫醚鍵而結合,n表示每1抗體之藥物連接子的平均結合數)
所示抗HER3抗體-藥物結合物。
[78]如[69]~[77]中任1項所記載之治療方法,其中抗HER3抗體為包含下述重鏈以及輕鏈之抗體:包含由序列識別號1所示胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號2所示胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號3所示胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈;包含由序列識別號4所示胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號5所示胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號6所示胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈。
[79]如[69]~[77]中任1項所記載之治療方法,其中抗HER3抗體為包含下述重鏈及輕鏈之抗體:包含由序列識別號7所示胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈;包含由序列識別號8所示胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈。
[80]如[69]~[77]中任1項所記載之治療方法,其中抗HER3抗體為包含由序列識別號9所示胺基酸序列構成的重鏈、及由序列識別號10所示胺基酸序列構成的輕鏈之抗體。
[81]如[80]所記載之治療方法,其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
[82]如[69]~[81]中任1項所記載之治療方法,其中抗HER3抗體-藥物結合物中之每1抗體之藥物連接子的平均結合數為7~8個之範圍。
[83]如[69]~[81]中任1項所記載之治療方法,其中抗HER3抗體-藥物結合物中之每1抗體之藥物連接子的平均結合數為7.5~8個之範圍。
[84]如[69]~[83]中任1項所記載之治療方法,其中癌為選自包含乳癌、肺癌、大腸癌、胃癌、卵巢癌、頭頸部癌、多形性神經膠質胚細胞瘤、黑色素瘤、腎臓癌、尿道上皮癌、前列腺癌、胰臟癌、膀胱癌、胃腸道基質瘤、子宮頸癌、食道癌、鱗狀細胞癌、腹膜癌、多形性神經膠質母細胞瘤、肝臓癌、肝細胞癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、陰門癌、甲狀腺癌、肝癌腫瘤、肛門癌腫瘤、及陰莖癌之群組的至少一個。
[85]如[69]~[83]中任1項所記載之治療方法,其中癌為選自包含乳癌、非小細胞肺癌、大腸癌、胃癌、卵巢癌、頭頸部癌、多形性神經膠質胚細胞瘤、及黑色素瘤之群組的至少一個。
又,本發明亦可表示如以下的(1)~(48)。
(1)一種HER3基因突變癌之治療劑,其含有抗HER3抗體-藥物結合物作為有效成分。
(2)如(1)所記載之治療劑,其中HER3基因突變癌過度表現HER2。
(3)如(1)所記載之治療劑,其中HER3基因突變癌並未過度表現HER2。
(4)如(1)~(3)中任1項所記載之治療劑,其中抗HER3抗體-藥物結合物為式
(式中,A表示與抗HER3抗體的結合位置)
所示藥物連接子與抗HER3抗體藉由硫醚鍵而結合之抗HER3抗體-藥物結合物。
(5)如(1)~(4)中任1項所記載之治療劑,其中抗HER3抗體為包含下述重鏈以及輕鏈之抗體:包含由序列識別號1所示胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號2所示胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號3所示胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈;包含由序列識別號4所示胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號5所示胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號6所示胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈。
(6)如(1)~(5)中任1項所記載之治療劑,其中抗HER3抗體為包含下述重鏈及輕鏈之抗體:包含由序列識別號7所示胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈;包含由序列識別號8所示胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈。
(7)如(1)~(6)中任1項所記載之治療劑,其中抗HER3抗體為包含由序列識別號9所示胺基酸序列構成的重鏈、及由序列識別號10所示胺基酸序列構成的輕鏈之抗體。
(8)如(7)所記載之治療劑,其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
(9)如(1)~(8)中任1項所記載之治療劑,其中抗HER3抗體-藥物結合物中之每1抗體之藥物連接子的平均結合數為7~8個之範圍。
(10)如(1)~(8)中任1項所記載之治療劑,其中抗HER3抗體-藥物結合物中之每1抗體之藥物連接子的平均結合數為7.5~8個之範圍。
(11)如(1)~(10)中任1項所記載之治療劑,其中癌為選自包含乳癌、肺癌、大腸癌、胃癌、卵巢癌、頭頸部癌、多形性神經膠質胚細胞瘤、黑色素瘤、腎臓癌、尿道上皮癌、前列腺癌、胰臟癌、膀胱癌、胃腸道基質瘤、子宮頸癌、食道癌、鱗狀細胞癌、腹膜癌、多形性神經膠質母細胞瘤、肝臓癌、肝細胞癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、陰門癌、甲狀腺癌、肝癌腫瘤、肛門癌腫瘤、及陰莖癌之群組的至少一個。
(12)如(1)~(10)中任1項所記載之治療劑,其中癌為選自包含乳癌、非小細胞肺癌、大腸癌、胃癌、卵巢癌、頭頸部癌、多形性神經膠質胚細胞瘤、及黑色素瘤之群組的至少一個。
(13)一種癌之治療方法,其特徵為對被確認有HER3基因突變癌的患者投予抗HER3抗體-藥物結合物。
(14)如(13)所記載之治療方法,其中HER3基因突變癌過度表現HER2。
(15)如(13)所記載之治療方法,其中HER3基因突變癌並未過度表現HER2。
(16)如(13)~(15)中任1項所記載之治療方法,其中抗HER3抗體-藥物結合物為式
(式中,A表示與抗HER3抗體的結合位置)
所示藥物連接子與抗HER3抗體藉由硫醚鍵而結合之抗HER3抗體-藥物結合物。
(17)如(13)~(16)中任1項所記載之治療方法,其中抗HER3抗體為包含下述重鏈以及輕鏈之抗體:包含由序列識別號1所示胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號2所示胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號3所示胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈;包含由序列識別號4所示胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號5所示胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號6所示胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈。
(18)如(13)~(17)中任1項所記載之治療方法,其中抗HER3抗體為包含下述重鏈及輕鏈之抗體:包含由序列識別號7所示胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈;包含由序列識別號8所示胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈。
(19)如(13)~(18)中任1項所記載之治療方法,其中抗HER3抗體為包含由序列識別號9所示胺基酸序列構成的重鏈、及由序列識別號10所示胺基酸序列構成的輕鏈之抗體。
(20)如(19)所記載之治療方法,其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
(21)如(13)~(20)中任1項所記載之治療方法,其中抗HER3抗體-藥物結合物中之每1抗體之藥物連接子的平均結合數為7~8個之範圍。
(22)如(13)~(20)中任1項所記載之治療方法,其中抗HER3抗體-藥物結合物中之每1抗體之藥物連接子的平均結合數為7.5~8個之範圍。
(23)如(13)~(22)中任1項所記載之治療方法,其中癌為選自包含乳癌、肺癌、大腸癌、胃癌、卵巢癌、頭頸部癌、多形性神經膠質胚細胞瘤、黑色素瘤、腎臓癌、尿道上皮癌、前列腺癌、胰臟癌、膀胱癌、胃腸道基質瘤、子宮頸癌、食道癌、鱗狀細胞癌、腹膜癌、多形性神經膠質母細胞瘤、肝臓癌、肝細胞癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、陰門癌、甲狀腺癌、肝癌腫瘤、肛門癌腫瘤、及陰莖癌之群組的至少一個。
(24)如(13)~(22)中任1項所記載之治療方法,其中癌為選自包含乳癌、非小細胞肺癌、大腸癌、胃癌、卵巢癌、頭頸部癌、多形性神經膠質胚細胞瘤、及黑色素瘤之群組的至少一個。
(25)一種抗HER3抗體-藥物結合物,其係用於HER3基因突變癌之治療。
(26)如(25)所記載之抗HER3抗體-藥物結合物,其中HER3基因突變癌過度表現HER2。
(27)如(25)所記載之抗HER3抗體-藥物結合物,其中HER3基因突變癌並未過度表現HER2。
(28)如(25)~(27)中任1項所記載之抗HER3抗體-藥物結合物,其中抗HER3抗體-藥物結合物為式
(式中,A表示與抗HER3抗體的結合位置)
所示藥物連接子與抗HER3抗體藉由硫醚鍵而結合之抗HER3抗體-藥物結合物。
(29)如(25)~(28)中任1項所記載之抗HER3抗體-藥物結合物,其中抗HER3抗體為包含下述重鏈以及輕鏈之抗體:包含由序列識別號1所示胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號2所示胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號3所示胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈;包含由序列識別號4所示胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號5所示胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號6所示胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈。
(30)如(25)~(29)中任1項所記載之抗HER3抗體-藥物結合物,其中抗HER3抗體為包含下述重鏈及輕鏈之抗體:包含由序列識別號7所示胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈;包含由序列識別號8所示胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈。
(31)如(25)~(30)中任1項所記載之抗HER3抗體-藥物結合物,其中抗HER3抗體為包含由序列識別號9所示胺基酸序列構成的重鏈、及由序列識別號10所示胺基酸序列構成的輕鏈之抗體。
(32)如(31)所記載之抗HER3抗體-藥物結合物,其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
(33)如(25)~(32)中任1項所記載之抗HER3抗體-藥物結合物,其中抗HER3抗體-藥物結合物中之每1抗體之藥物連接子的平均結合數為7~8個之範圍。
(34)如(25)~(33)中任1項所記載之抗HER3抗體-藥物結合物,其中抗HER3抗體-藥物結合物中之每1抗體之藥物連接子的平均結合數為7.5~8個之範圍。
(35)如(25)~(34)中任1項所記載之抗HER3抗體-藥物結合物,其中癌為選自包含乳癌、肺癌、大腸癌、胃癌、卵巢癌、頭頸部癌、多形性神經膠質胚細胞瘤、黑色素瘤、腎臓癌、尿道上皮癌、前列腺癌、胰臟癌、膀胱癌、胃腸道基質瘤、子宮頸癌、食道癌、鱗狀細胞癌、腹膜癌、多形性神經膠質母細胞瘤、肝臓癌、肝細胞癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、陰門癌、甲狀腺癌、肝癌腫瘤、肛門癌腫瘤、及陰莖癌之群組的至少一個。
(36)如(25)~(34)中任1項所記載之抗HER3抗體-藥物結合物,其中癌為選自包含乳癌、非小細胞肺癌、大腸癌、胃癌、卵巢癌、頭頸部癌、多形性神經膠質胚細胞瘤、及黑色素瘤之群組的至少一個。
(37)一種抗HER3抗體-藥物結合物之用途,其係用以製造HER3基因突變癌之治療用的醫藥。
(38)如(37)所記載之用途,其中HER3基因突變癌過度表現HER2。
(39)如(37)所記載之用途,其中HER3基因突變癌並未過度表現HER2。
(40)如(37)~(39)中任1項所記載之用途,其中抗HER3抗體-藥物結合物為式
(式中,A表示與抗HER3抗體的結合位置)
所示藥物連接子與抗HER3抗體藉由硫醚鍵而結合之抗HER3抗體-藥物結合物。
(41)如(37)~(40)中任1項所記載之用途,其中抗HER3抗體為包含下述重鏈以及輕鏈之抗體:包含由序列識別號1所示胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號2所示胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號3所示胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈;包含由序列識別號4所示胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號5所示胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號6所示胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈。
(42)如(37)~(41)中任1項所記載之用途,其中抗HER3抗體為包含下述重鏈及輕鏈之抗體:包含由序列識別號7所示胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈;包含由序列識別號8所示胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈。
(43)如(37)~(42)中任1項所記載之用途,其中抗HER3抗體為包含由序列識別號9所示胺基酸序列構成的重鏈、及由序列識別號10所示胺基酸序列構成的輕鏈之抗體。
(44)如(43)所記載之用途,其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
(45)如(37)~(44)中任1項所記載之用途,其中抗HER3抗體-藥物結合物中之每1抗體之藥物連接子的平均結合數為7~8個之範圍。
(46)如(37)~(44)中任1項所記載之用途,其中抗HER3抗體-藥物結合物中之每1抗體之藥物連接子的平均結合數為7.5~8個之範圍。
(47)如(37)~(46)中任1項所記載之用途,其中癌為選自包含乳癌、肺癌、大腸癌、胃癌、卵巢癌、頭頸部癌、多形性神經膠質胚細胞瘤、黑色素瘤、腎臓癌、尿道上皮癌、前列腺癌、胰臟癌、膀胱癌、胃腸道基質瘤、子宮頸癌、食道癌、鱗狀細胞癌、腹膜癌、多形性神經膠質母細胞瘤、肝臓癌、肝細胞癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、陰門癌、甲狀腺癌、肝癌腫瘤、肛門癌腫瘤、及陰莖癌之群組的至少一個。
(48)如(37)~(46)中任1項所記載之用途,其中癌為選自包含乳癌、非小細胞肺癌、大腸癌、胃癌、卵巢癌、頭頸部癌、多形性神經膠質胚細胞瘤、及黑色素瘤之群組的至少一個。
[發明之效果]
可根據本發明而提供一種含有抗HER3抗體-藥物結合物的HER3突變癌之治療劑、及/或一種特徵為對被確認有HER3突變癌的患者投予抗HER3抗體-藥物結合物的癌之治療方法。
[用以實施發明的形態]
以下,針對用以實施本發明之合適的形態進行說明。此外,於以下說明之實施形態,係呈示本發明之代表性的實施形態之一例者,本發明之範圍並不藉此而被狹義地解釋。
[定義]
於本發明中,所謂「HER3」,係與人類表皮生長因子受體3(HER3;亦已知為ErbB3)同義,且與HER1(EGFR、ErbB1)、HER2(ErbB2)及HER4(ErbB4)一起為屬於受體蛋白質酪胺酸激酶之表皮生長因子受體次家族的跨膜受體。HER3係於乳癌、肺癌、大腸癌等各式各樣種類的癌中表現,且已知藉由與HER2或EGFR等酪胺酸激酶受體等形成異二聚體而受到磷酸化,並誘導癌細胞的增殖、細胞凋亡抑制訊息(Alimandi et al., Oncogene (1995) 10, 1813-1821、deFazio et al., Int. J. Cancer (2000) 87, 487-498、Naidu et al., Br. J. Cancer (1998) 78, 1385-1390)。
於本發明中,「HER3蛋白」一詞,係以與HER3相同的意思使用。HER3蛋白的表現,可使用免疫組織化學(IHC)法等該發明所屬技術領域中具有通常知識者所周知的方法來檢測。又,亦可將Flag胜肽導入HER3蛋白,藉由使用抗Flag胜肽抗體,而檢測HER3蛋白的表現。
於序列識別號69(圖65)呈示HER3蛋白的胺基酸序列。
於本發明中,所謂「HER3基因」,意指編碼HER3蛋白之基因。HER3蛋白為HER3基因的基因產物。
於本發明中,所謂「HER3突變」,意指於HER3蛋白的胺基酸序列有突變。
於本發明中,所謂「HER3突變癌」,意指於HER3蛋白的胺基酸序列有突變之癌。又,即使於腫瘤組織整體並沒有HER3突變,只要為包含具有HER3突變的癌細胞之癌,則亦被包含在HER3突變癌中。
於本發明中,所謂「HER3基因突變」,意指於HER3基因有突變。
於本發明中,所謂「HER3基因突變癌」,意指於HER3基因有突變之癌。又,即使於腫瘤組織整體並沒有HER3基因突變,只要為包含具有HER3基因突變的癌細胞之癌,則亦被包含在HER3基因突變癌中。HER3基因突變,係於為基因產物之HER3蛋白的胺基酸序列造成變異,使HER3突變產生。
就HER3突變的具體例而言,可舉出例如:為HER3蛋白之第104個胺基酸的V(纈胺酸)被L(白胺酸)所取代的突變(亦稱為「V104L」)(參照Cancer Cell. 2013 May 13;23(5):603-17、Nat Genet. 2014 Aug;46(8):872-6、Cancer Res. 2014 Nov 1;74(21):6071-81、Cancer. 2016 Sep 1;122(17):2654-62、Nat Med. 2017 Jun;23(6):703-713、及Nature. 2018 Feb 8;554(7691):189-194等)、為HER3蛋白之第104個胺基酸的V(纈胺酸)被M(甲硫胺酸)所取代的突變(亦稱為「V104M」)(參照Hum Mutat. 2008 Mar;29(3):441-50、Cancer Cell. 2013 May 13;23(5):603-17、Genome Biol. 2014 Apr 1;15(4):R55、Cancer Res. 2014 Jun 15;74(12):3238-47、Nat Genet. 2014 Aug;46(8):872-6、及Ann Oncol. 2016 Jan;27(1):127-33等)、為HER3蛋白之第232個胺基酸的A(丙胺酸)被V(纈胺酸)所取代的突變(亦稱為「A232V」)(參照Nat Genet. 2013 May;45(5):478-86、Cancer Cell. 2013 May 13;23(5):603-17、Cancer Cell. 2016 Feb 8;29(2):229-40、Cell Rep. 2016 Apr 26;15(4):857-865等)、為HER3蛋白之第262個胺基酸的P(脯胺酸)被H(組胺酸)所取代的突變(亦稱為「P262H」)(參照Cancer Cell. 2013 May 13;23(5):603-17、Gastroenterology. 2014 Feb;146(2):530-38.e5、及Nat Med. 2017 Jun;23(6):703-713等)、為HER3蛋白之第284個胺基酸的G(甘胺酸)被R(精胺酸)所取代的突變(亦稱為「G284R」)(參照Nature. 2008 Oct 23;455(7216):1069-75、Cancer Cell. 2013 May 13;23(5):603-17、Nat Genet. 2014 Jun;46(6):573-82、及Ann Oncol. 2015 Aug;26(8):1704-9等)、為HER3蛋白之第297個胺基酸的D(天冬胺酸)被Y(酪胺酸)所取代的突變(亦稱為「D297Y」)(參照PLoS One. 2014 Mar 5;9(3):e90459、Nat Genet. 2014 Jun;46(6):573-82、Nat Genet. 2014 Oct;46(10):1097-102、Ann Oncol. 2016 Jan;27(1):127-33、及Cancer. 2016 Sep 1;122(17):2654-62等)、為HER3蛋白之第325個胺基酸的G(甘胺酸)被R(精胺酸)所取代的突變(亦稱為「G325R」)(參照Nat Med. 2017 Jun;23(6):703-713等)、為HER3蛋白之第355個胺基酸的T(蘇胺酸)被I(異白胺酸)所取代的突變(亦稱為「T355I」)(參照Nat Med. 2017 Jun;23(6):703-713、及Nature. 2018 Feb 8;554(7691): 189-194等)、為HER3蛋白之第809個胺基酸的Q(麩醯胺酸)被R(精胺酸)所取代的突變(亦稱為「Q809R」)(參照Cancer Cell. 2013 May 13;23(5):603-17、Cell Rep. 2016 Apr 26;15(4):857-865、及Nat Med. 2017 Jun;23(6):703-713等)、為HER3蛋白之第846個胺基酸的S(絲胺酸)被I(異白胺酸)所取代的突變(亦稱為「S846I」)(參照Int J Cancer. 2006 Dec 15;119(12):2986-7、Nat Genet. 2014 Dec;46(12): 1264-6、及Cell Rep. 2016 Apr 26;15(4):857-865等)、及為HER3蛋白之第928個胺基酸的E(麩胺酸)被G(甘胺酸)所取代的突變(亦稱為「E928G」)(參照Nat Genet. 2011 Oct 30;43(12):1219-23、Clin Cancer Res. 2016 Apr 1;22(7):1583-91、Cancer. 2016 Sep 1;122(17):2654-62、Clin Cancer Res. 2016 Dec 15;22(24):6061-6068、Cancer Res. 2016 Oct 15;76(20):5954-5961、及PLoS Med. 2016 Dec 27;13(12):e1002201等)。
此外,上述的HER3突變之中,尤其是具有Q809R之癌,被暗示對於既存的抗HER2藥或抗HER3抗體顯示強的抵抗性(Jaiswal et al., Cancer cell (2013) 23, 603-17)。
本發明中之HER3突變,只要為於HER3蛋白的胺基酸序列有突變者,則不被特別限定,但較佳可舉出選自包含V104L、V104M、A232V、P262H、G284R、D297Y、G325R、T355I、Q809R、S846I、及E928G之群組的至少一個,更佳可舉出Q809R。
HER3突變的有無,可藉由例如自癌患者採集腫瘤組織,且將經福馬林固定石蠟包埋的檢體(FFPE)以進行即時定量PCR(qRT-PCR)或微陣列分析等之方法來確認。
又,HER3突變的有無,亦可藉由自癌患者採集無細胞血中循環腫瘤DNA(ctDNA),且進行次世代定序(NGS)等之方法來確認(參照Sergina et al., Nature (2007) 445, 437-41、Jeong et al., Int. J. Cancer (2006) 119, 2986-7、Ding et al., Nature (2008) 455, 1069-75、Kan et al., Nature (2010) 466, 869-73、Wang et al., Nat. Genet. (2011) 43, 1219-23、Greenman et al., Nature (2007) 446, 153-8、Stransky et al., Science (2011) 333, 1157-60、Jaiswal et al., Cancer cell (2013) 23, 603-17、Hyman et al., Cancer Res. (2017) Abstract CT001、Mishra et al., Oncotarget (2017) 69, 114371-114392、Mishra et al., Oncotarget (2018) 45, 27773-27788等)。
於本發明中,「HER3突變」一詞,係以與HER3基因突變相同的意思使用。
於本發明中,所謂「野生型HER3」,意指沒有HER3突變的HER3蛋白。於本發明中,有時亦將野生型表示為「WT」。
於本發明中,所謂「突變型HER3」,意指有HER3突變的HER3蛋白。
HER3穩定表現細胞,可藉由下述來製作:藉由利用陽離子性脂質、陽離子性聚合物、磷酸鈣等之轉染的化學性基因導入法;藉由電穿孔、顯微注射、聲穿孔(sonoporation)、雷射照射等的物理性基因導入法;利用病毒載體的生物學性基因導入法等。例如,生物學性基因導入法之中,在利用慢病毒(Lentivirus)之情形,可藉由將慢病毒蛋白質與套膜蛋白質(envelope protein)的表現質體及HER3表現質體一起導入Lenti-X 293T細胞等之包裝細胞(packaging cell)後,從培養上清液調製慢病毒溶液,且用其培養腫瘤細胞來製作。此處,可根據使用之HER3表現質體的種類,而分別製作野生型或突變型HER3表現細胞。突變型HER3表現質體,可使用HER3突變導入引子來製作。
於本發明中,所謂「抗HER3抗體」,係指特異性地與HER3結合,較佳為具有藉由與HER3結合而內化至HER3表現細胞之活性的抗體,換言之,表示具有在與HER3結合後移動至HER3表現細胞內之活性的抗體。
於本發明中,所謂「HER2」,係與人類表皮生長因子受體2(有時亦被稱為neu、ErbB-2)同義,且與HER1、HER3、及HER4一起為屬於受體蛋白質酪胺酸激酶之表皮生長因子受體次家族的跨膜受體。已知HER2藉由與HER1、HER3、或HER4之異二聚體形成,而細胞內酪胺酸殘基被自磷酸化而活化,藉此而於正常細胞及腫瘤細胞中對細胞的增殖・分化・生存發揮重要的作用。
於本發明中,「HER2蛋白」一詞,係以與HER2相同的意思使用。
於本發明中,所謂HER2之「過度表現」,係表示HER2的表現被判定為陽性,例如表示藉由免疫組織化學(IHC)法而HER2的表現被判定為3+、或藉由免疫組織化學法而HER2的表現被判定為2+且藉由原位雜交(ISH)法而HER2的表現被判定為陽性。免疫組織化學法、原位雜交法可使用該發明所屬技術領域中具有通常知識者所周知的方法來進行,例如可將HER2檢查指南乳癌篇第四版((日本)乳癌HER2檢查病理小組委員會作成)等作為參考來進行。
HER2過度表現細胞,可藉由來製作:藉由利用陽離子性脂質、陽離子性聚合物、磷酸鈣等之轉染的化學性基因導入法;藉由電穿孔、顯微注射、聲穿孔、雷射照射等的物理性基因導入法;利用病毒載體的生物學性基因導入法等。例如,生物學性基因導入法之中,在利用慢病毒之情形,可藉由將慢病毒蛋白質與套膜蛋白質的表現質體及HER2表現質體一起導入Lenti-X 293T細胞等之包裝細胞後,從培養上清液調製慢病毒溶液,用其培養腫瘤細胞來製作。再者,可使用藉由先前的HER3表現質體導入所得的慢病毒溶液,而培養此HER2過度表現細胞,藉此製作HER2過度表現HER3穩定表現細胞。
[抗HER3抗體-藥物結合物]
於本發明中,所謂「抗體-藥物結合物」,係表示使具有細胞毒性之藥物透過連接子來結合於抗體而成的複合物。就抗體-藥物結合物而言,可舉出例如美國專利第6214345號、國際公開第2002/083067號、國際公開第2003/026577號、國際公開第2004/054622號、國際公開第2005/112919號、國際公開第2006/135371號、國際公開第2007112193號、國際公開第2008/033891號、國際公開第2009/100194號、國際公開第2009/134976號、國際公開第2009/134977號、國際公開第2010/093395號、國際公開第2011/130613號、國際公開第2011/130616號、國際公開第2013/055993號、國際公開第2014/057687號、國際公開第2014/061277號、國際公開第2014/107024號、國際公開第2014/134457號、及國際公開第2014/145090號所記載者,較佳為國際公開第2014/057687號、及國際公開第2014/061277號所記載者,更佳為國際公開第2014/057687號所記載者。此等之抗體-藥物結合物,可藉由上述文獻所記載的方法來製造。
就具有細胞毒性之藥物而言,只要為具有抗腫瘤效果且具有可與連接子結合之取代基或部分結構者,則無特別限制,但可舉出例如喜樹鹼(Camptothecin)、卡奇黴素(Calicheamicin)、阿黴素(Doxorubicin)、道諾黴素(Daunorubicin)、絲裂黴素C(Mitomycin C)、博萊黴素(Bleomycin)、環胞苷(Cyclocytidine)、長春新鹼(Vincristine)、長春鹼(Vinblastine)、胺甲喋呤(Methotrexate)、順鉑(Cisplatin)、澳瑞他汀E(Auristatin E)、美登素(Maytansine)、紫杉醇(Paclitaxel)、吡咯苯二氮呯(Pyrrolobenzodiazepine)、及此等之衍生物,較佳可舉出喜樹鹼衍生物,更佳可舉出依喜替康(Exatecan)衍生物。
為拓樸異構酶I抑制劑的依喜替康(IUPAC名:(1S,9S)-1-胺基-9-乙基-5-氟-1,2,3,9,12,15-六氫-9-羥基-4-甲基-10H,13H-苯并[de]哌喃并[3’,4’:6,7]吲并[1,2-b]喹啉-10,13-二酮(亦可表示為化學名:(1S,9S)-1-胺基-9-乙基-5-氟-2,3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]哌喃并[3’,4’:6,7]吲并[1,2-b]喹啉-10,13(9H,15H)-二酮))為式
所示化合物。
於本發明中,所謂「藥物連接子」,係表示抗體-藥物結合物中之藥物與連接子部分,換言之,表示抗體-藥物結合物中之抗體以外的部分結構。
於本發明中,所謂「抗HER3抗體-藥物結合物」,係表示抗體-藥物結合物中之抗體為抗HER3抗體的抗體-藥物結合物。就抗HER3抗體-藥物結合物而言,可舉出例如國際公開第2012/019024號、國際公開第2012/064733號、及國際公開第2015/155998號所記載者,較佳可舉出國際公開第2015/155998號所記載者。此等之抗HER3抗體-藥物結合物,可藉由上述文獻所記載的方法來製造。
於本發明中所較佳使用的抗HER3抗體-藥物結合物為式
(式中,A表示與抗體的結合位置)
所示藥物連接子與抗體藉由硫醚鍵而結合之抗HER3抗體-藥物結合物。此藥物連接子係與於抗體之鏈間的雙硫鍵部位(2處之重鏈-重鏈間、及2處之重鏈-輕鏈間)中產生的硫醇基(換言之,半胱胺酸殘基的硫原子)結合。
於本發明中所較佳使用的上述的抗HER3抗體-藥物結合物亦能以次式表示。
此處,藥物連接子與抗HER3抗體藉由硫醚鍵而結合。又,n與所謂的平均藥物結合數(DAR;Drug-to-Antibody Ratio)同義,表示每1抗體之藥物連接子的平均結合數。
於本發明中所較佳使用的抗HER3抗體-藥物結合物的每1抗體之藥物連接子的平均結合數,較佳為2~8,更佳為3~8,進一步更佳為7~8,進一步更佳為7.5~8,進一步更佳為約8。
本發明中所使用的抗HER3抗體-藥物結合物的抗HER3抗體部分,較佳為包含下述重鏈以及輕鏈之抗體:包含由序列識別號1所示胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號2所示胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號3所示胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈;包含由序列識別號4所示胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號5所示胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號6所示胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈,
更佳為包含下述重鏈及輕鏈之抗體:包含由序列識別號7所示胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈、包含由序列識別號8所示胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈,
進一步更佳為包含由序列識別號9所示胺基酸序列構成的重鏈、及由序列識別號10所示胺基酸序列構成的輕鏈之抗體、或前述抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失之抗體。
上述化合物被認為是於本發明中所較佳使用的上述的抗HER3抗體-藥物結合物之抗腫瘤活性的本體,且被確認具有拓樸異構酶I抑制作用(Ogitani Y. et al., Clinical Cancer Research, 2016, Oct 15;22(20):5097-5108, Epub 2016 Mar 29)。
[抗HER3抗體之製造]
本發明中使用的HER3蛋白,可由人類的HER3表現細胞直接純化而使用,或者於作為抗原使用之際,可將該細胞的細胞膜部分(membrane fraction)作為HER3蛋白使用,又,可藉由在活體外合成HER3、或利用基因操作使寄主細胞產生來獲得。基因操作具體而言可藉由使HER3 cDNA併入至能夠表現的載體之後,將該載體在包含轉錄與轉譯所必要的酵素、基質及能量物質的溶液中培養(incubation)來合成HER3。或者可藉由以該載體使其他原核生物、或真核生物的寄主細胞轉形,使HER3表現來獲得該蛋白質。又,亦能夠將前述之藉由基因操作而得之HER3表現細胞、或表現HER3的細胞株作為HER3蛋白抗原使用。
HER3的RNA序列、cDNA序列及胺基酸序列被公開在公共的資料庫上,能夠藉由例如AAA35979(包含由胺基末端19個胺基酸殘基構成之訊息序列的前驅物)、M34309(NCBI)等之登錄號來參照。
又,由上述HER3的胺基酸序列中有1至10個胺基酸被取代、缺失、附加及/或插入之胺基酸序列所構成,且具有與該蛋白質同等生物活性的蛋白質,亦被包含在HER3中。
本發明中所使用的抗HER3抗體,可藉由公知的手段來取得。例如,可藉由使用此領域中所通常實施的方法,將成為抗原之HER3或選自HER3的胺基酸序列的任意之多肽對動物進行免疫,且採集、純化活體內所產生的抗體而獲得。抗原的來源並不被限定於人類,亦可將來自小鼠、大鼠等之人類以外的動物的抗原對動物進行免疫。於此情形,藉由試驗結合於所取得之異種抗原的抗體與人類抗原的交叉反應性,而可選出能夠應用於人類之疾病的抗HER3抗體。
又,亦可按照公知的方法(例如,Kohler and Milstein, Nature (1975) 256, p.495-497;Kennet, R. ed., Monoclonal Antibodies, p.365-367, Plenum Press, N.Y.(1980)),藉由使產生對抗抗原之抗體的抗體產生細胞與骨髓瘤細胞融合而樹立融合瘤,獲得單株抗體。
此外,抗原可藉由利用基因操作使寄主細胞產生編碼抗原蛋白質之基因來獲得。具體而言,只要製作能夠表現抗原基因的載體,且將其導入寄主細胞而使該基因表現,將所表現的抗原純化即可。藉由使用將上述利用基因操作而得的抗原表現細胞、或表現抗原的細胞株對動物進行免疫之方法,亦可取得抗體。
本發明中所使用的抗HER3抗體,較佳為以降低對人類之異種抗原性等作為目的而經人為地改變之基因重組型抗體,例如嵌合(Chimeric)抗體、人源化(Humanized)抗體,或較佳為僅具有來自人類的抗體之基因序列的抗體,即人類抗體。此等之抗體可使用已知的方法來製造。
就嵌合抗體而言,可舉出抗體之可變區與恆定區互為異種的抗體,例如將來自小鼠或大鼠的抗體之可變區接合在來自人類之恆定區的嵌合抗體(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 81, 6851-6855,(1984))。
就人源化抗體而言,可舉出:僅將異種抗體之互補性決定區(CDR;complementarity determining region)併入來自人類的抗體之抗體(Nature(1986) 321, p.522-525);藉由CDR移植法,而除了異種抗體之CDR的序列以外,還移植異種抗體之一部分的框架的胺基酸殘基至人類抗體之抗體(國際公開第90/07861號);使用基因轉換突變誘發(gene conversion mutagenesis)策略而經人源化之抗體(美國專利第5821337號)。
就人類抗體而言,可舉出使用具有包含人類抗體的重鏈與輕鏈之基因的人類染色體片段之人類抗體產生小鼠而作成之抗體(參照Tomizuka, K. et al., Nature Genetics(1997) 16, p.133-143;Kuroiwa, Y. et. al., Nucl. Acids Res.(1998) 26, p.3447-3448;Yoshida, H. et. al., Animal Cell Technology:Basic and Applied Aspects vol.10, p.69-73(Kitagawa, Y., Matsuda, T. and Iijima, S. eds.), Kluwer Academic Publishers, 1999;Tomizuka, K. et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA(2000) 97, p.722-727等)。或者,亦可舉出藉由從人類抗體庫選出的噬菌體顯示而取得之抗體(參照Wormstone, I. M. et. al, Investigative Ophthalmology & Visual Science. (2002)43 (7), p.2301-2308;Carmen, S. et. al., Briefings in Functional Genomics and Proteomics(2002), 1(2), p.189-203;Siriwardena, D. et. al., Ophthalmology(2002) 109(3), p.427-431等)。
本發明中所使用的抗HER3抗體中亦包含抗體的修飾體。該修飾體意指對本發明之抗體施予化學性或生物學性的修飾而成者。化學性的修飾體中包含:具有對胺基酸骨架之化學部分的結合、對N-鍵結或O-鍵結碳水化物鏈之化學部分的結合之化學修飾體等。生物學性的修飾體中包含:經轉譯後修飾(例如,N-鍵結或O-鍵結型糖鏈的附加、N末端或C末端的加工(processing)、脫醯胺化、天冬胺酸的異構化、甲硫胺酸的氧化等)者、藉由使用原核生物寄主細胞使其表現而於N末端附加有甲硫胺酸殘基者等。又,用以使本發明中所使用之抗HER3抗體或抗原的檢測或單離能夠進行而被標識者,例如酵素標識體、螢光標識體、親和性標識體亦包含在該修飾體的意義中。這種本發明中所使用的抗HER3抗體的修飾體,係有用於抗體之安定性及血中滯留性的改善、抗原性的減輕、抗體或抗原的檢測或單離等。
又,能夠藉由調節結合於本發明中所使用的抗HER3抗體的糖鏈修飾(醣苷化(glycosylation)、脫岩藻糖(fucose)化等),而增強抗體依賴性細胞毒殺活性。就抗體之糖鏈修飾的調節技術而言,已知國際公開第99/54342號、國際公開第00/61739號、國際公開第02/31140號、國際公開第2007/133855號、及國際公開第2013/120066號等,但並非受限於此等者。本發明中所使用的抗HER3抗體中亦包含該糖鏈修飾經調節之抗體。
此外,在以哺乳類培養細胞所生產之抗體,已知其重鏈之羧基末端的離胺酸殘基缺失(Journal of Chromatography A, 705: 129-134(1995));又,已知同樣地重鏈羧基末端的甘胺酸、離胺酸的2個胺基酸殘基缺失,且新位於羧基末端的脯胺酸殘基被醯胺化(Analytical Biochemistry, 360: 75-83(2007))。然而,此等之重鏈序列的缺失及修飾,對於抗體之抗原結合能力及效應機能(effector function)(補體的活化或抗體依賴性細胞毒殺作用等)並不造成影響。所以,本發明中所使用的抗HER3抗體中亦包含受到該修飾之抗體及該抗體的機能性片段,亦包含於重鏈羧基末端有1或2個胺基酸缺失的缺失體、及經醯胺化之該缺失體(例如,羧基末端部位的脯胺酸殘基經醯胺化的重鏈)等。惟,只要抗原結合能力及效應機能被維持,則本發明中所使用的抗HER3抗體的重鏈之羧基末端的缺失體並不被限定於上述的種類。構成本發明中所使用的抗HER3抗體之2條重鏈可為選自包含完全長及上述的缺失體之群組的重鏈之任一種,亦可為組合任二種者。各缺失體之量比會受產生本發明中所使用的抗HER3抗體之哺乳類培養細胞的種類及培養條件影響,但本發明中所使用的抗HER3抗體,較佳可舉出在2條重鏈之雙方,羧基末端的一個胺基酸殘基缺失者。
就本發明中所使用的抗HER3抗體的同型(isotype)而言,可舉出例如IgG(IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)等,但較佳可舉出IgG1或IgG2。又,此等之變異體亦可作為本發明中之抗HER3抗體利用。
就可於本發明中使用的抗HER3抗體而言,可舉出派崔單抗(Patritumab,U3-1287)、U1-59(國際公開第2007/077028號)、AV-203(國際公開第2011/136911號)、LJM-716(國際公開第2012/022814號)、度利戈妥單抗(Duligotumab,MEHD-7945A)(國際公開第2010/108127號)、依替珠單抗(Istiratumab,MM-141)(國際公開第2011/047180號)、鲁姆妥珠單抗(Lumretuzumab,RG-7116)(國際公開第2014/108484號)、西利班珠單抗(Seribantumab,MM-121)(國際公開第2008/100624號)、REGN-1400(國際公開第2013/048883號)、ZW-9(國際公開第2013/063702)、及彼等之變異體、活性片段、修飾體等,較佳可舉出派崔單抗、及U1-59。此等之抗HER3抗體,可藉由上述文獻所記載的方法來製造。
[抗HER3抗體-藥物結合物之製造]
本發明之抗HER3抗體-藥物結合物的製造中所使用之藥物連接子係以次式表示。
上述的藥物連接子中間體,能以所謂N-[6-(2,5-二側氧-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯基]甘胺醯基甘胺醯基-L-苯丙胺醯基-N-[(2-{[(1S,9S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]哌喃并[3’,4’:6,7]吲并[1,2-b]喹啉-1-基]胺基}-2-側氧乙氧基)甲基]甘胺醯胺的化學名表示,可將國際公開第2014/057687號、國際公開第2015/155998號、及國際公開第2019/044947號等之記載作為參考來製造。
本發明中所使用的抗HER3抗體-藥物結合物,可藉由使前述之藥物連接子中間體與具有硫醇基(或亦稱為氫硫基(sulfhydryl))的抗HER3抗體反應來製造。
具有氫硫基的抗HER3抗體,能以該發明所屬技術領域中具有通常知識者周知的方法來獲得(Hermanson, G. T, Bioconjugate Techniques, pp.56-136, pp.456-493, Academic Press(1996))。例如可藉由相對於每1個抗體內鏈間雙硫使用0.3至3莫耳當量的參(2-羧乙基)膦鹽酸鹽(TCEP)等之還原劑,在含乙二胺四乙酸(EDTA)等之螯合劑的緩衝液中,使其與抗HER3抗體反應,而得到抗體內鏈間雙硫被部分地或者完全地還原的具有氫硫基的抗HER3抗體。
再者,可相對於每1個具有氫硫基的抗HER3抗體,使用2至20莫耳當量的藥物連接子中間體,而製造每1個抗體結合有2個至8個藥物的抗HER3抗體-藥物結合物。
所製造的抗HER3抗體-藥物結合物之抗體每一分子的平均藥物結合數的算出,可藉由例如下述方法進行:藉由測定在280nm及370nm之二波長下之抗HER3抗體-藥物結合物與其結合前驅物的UV吸光度來算出的方法(UV法);或以還原劑處理抗體-藥物結合物,且將所獲得的各片段藉由HPLC測定而定量並算出的方法(HPLC法)。
抗HER3抗體與藥物連接子中間體的結合、及抗HER3抗體-藥物結合物之抗體每一分子的平均藥物結合數的算出,可將國際公開第2015/155998號等之記載作為參考來實施。
[治療劑及/或治療方法]
本發明之治療劑及/或治療方法,係以投予抗HER3抗體-藥物結合物作為特徵,可為了HER3突變癌之治療而使用。
可使用本發明之治療劑及/或治療方法的HER3突變癌中之癌,較佳為選自包含乳癌、肺癌(包含小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、大腸癌(有時亦稱為結腸直腸癌,包含結腸癌及直腸癌)、胃癌(有時亦稱為胃腺癌)、卵巢癌、頭頸部癌、多形性神經膠質胚細胞瘤、黑色素瘤、腎臓癌、尿道上皮癌、前列腺癌、胰臟癌、膀胱癌、胃腸道基質瘤、子宮頸癌、食道癌、鱗狀細胞癌、腹膜癌、多形性神經膠質母細胞瘤、肝臓癌、肝細胞癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、陰門癌、甲狀腺癌、肝癌腫瘤、肛門癌腫瘤、及陰莖癌之群組的至少一個,更佳為選自包含乳癌、非小細胞肺癌、大腸癌、胃癌、卵巢癌、頭頸部癌、多形性神經膠質胚細胞瘤、及黑色素瘤之群組的至少一個。
本發明之治療劑及治療方法,可較佳地對哺乳動物使用,但更佳可對人類使用。
本發明之治療劑及治療方法的抗腫瘤效果,可藉由例如於腫瘤細胞使突變型HER3表現,且於無HER2過度表現、及/或有HER2過度表現的狀況下,測定抗HER3抗體-藥物結合物的細胞增殖抑制活性來確認。又,亦可藉由作成將表現突變型HER3之腫瘤移植至被測動物的模式,且施予本發明之治療劑或治療方法來確認。
再者,本發明之治療劑及治療方法的抗腫瘤效果,亦可於臨床試驗中確認。即,可對於經確認HER3突變的癌患者施予本發明之治療劑或治療方法,且藉由實體腫瘤療效評估標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)評價法、WHO評價法、Macdonald評價法、體重測定、及其他的手法來確認,並可藉由完全緩解(Complete response;CR)、部分緩解(Partial response;PR)、疾病進展(Progressive disease;PD)、客觀緩解率(Objective Response Rate;ORR)、緩解持續時間(Duration of response;DoR)、無進展生存期(Progression-Free Survival;PFS)、總生存期(Overall Survival;OS)等之指標來判定。
可藉由上述的方法,而針對本發明之治療劑及治療方法對HER3突變癌的抗腫瘤效果,確認相對於既存的抗癌劑的優越性。
本發明之治療劑及治療方法,可延遲癌細胞的成長、抑制增殖,進而破壞癌細胞。藉由此等之作用,而可於癌患者達成從因癌所致症狀的解放、或QOL的改善,且維持癌患者的生命而達成治療效果。即使為未到達癌細胞的破壞之情形,亦可藉由癌細胞之增殖的抑制或控制,而於癌患者達成更高的QOL,並且達成更長期的生存。
本發明之治療劑,對於患者除了作為全身療法而應用之外,亦可局部性地應用於癌組織而期待治療效果。
本發明之治療劑可作為含1種以上之藥學上適合性的成分的醫藥組成物來投予。藥學上適合性的成分,可因應本發明中所使用的抗HER3抗體-藥物結合物的投予量或投予濃度等,而自此領域中所通常使用的製劑添加物等適當選擇來應用。例如,本發明之治療劑可作為含組胺酸緩衝劑等之緩衝劑、蔗糖或海藻糖等之賦形劑、以及聚山梨醇酯80或20等之界面活性劑的醫藥組成物(以下,稱為「本發明之醫藥組成物」) 來投予。本發明之醫藥組成物,較佳可作為注射劑來使用,更佳可作為水性注射劑或冷凍乾燥注射劑來使用,進一步更佳可作為冷凍乾燥注射劑來使用。
本發明之醫藥組成物為水性注射劑之情形,較佳能以適當的稀釋液來稀釋以後,對靜脈內進行點滴投予。就稀釋液而言,可舉出葡萄糖溶液或生理食鹽水等。
本發明之醫藥組成物為冷凍乾燥注射劑之情形,較佳可藉由注射用水來溶解以後,將必要量以適當的稀釋液來稀釋以後,對靜脈內進行點滴投予。就稀釋液而言,可舉出葡萄糖溶液或生理食鹽水等。
就為了投予本發明之醫藥組成物而可使用的導入途徑而言,可舉出例如靜脈內、皮內、皮下、肌肉內、及腹腔內的途徑,較佳可舉出靜脈內的途徑。
本發明中所使用的抗HER3抗體-藥物結合物,對於人類而較佳能以1週、2週、3週、或4週1次的間隔來投予,進一步更佳能以3週1次的間隔來投予。
又,本發明中所使用的抗HER3抗體-藥物結合物,對於人類而較佳能以每1次1.6mg/kg~12.8mg/kg的投予量來投予,更佳能以每1次1.6mg/kg、3.2mg/kg、4.8mg/kg、5.6mg/kg、6.4mg/kg、8.0mg/kg、9.6mg/kg、或12.8mg/kg的投予量來投予,進一步更佳能以每1次4.8mg/kg、5.6mg/kg、或6.4mg/kg的投予量來投予。
本發明之治療劑亦可與本發明中所使用的抗HER3抗體-藥物結合物以外的癌治療劑併用而投予,可藉此而使抗腫瘤效果增強。以這種目的所使用的其他的癌治療劑,可與本發明之治療劑同時地、分別地、或連續地對個體投予,亦可變更各別的投予間隔來投予。就這種癌治療劑而言,只要為具有抗腫瘤活性之藥劑,則並不被限定,但可舉出例如選自包含愛萊諾迪肯(Irinotecan,CPT-11)、順鉑(Cisplatin)、卡鉑(Carboplatin)、奧沙利鉑(Oxaliplatin)、5-氟尿嘧啶(Fluorouracil,5-FU)、吉西他濱(Gemcitabine)、卡培他濱(Capecitabine)、紫杉醇(Paclitaxel)、歐洲紫杉醇(Docetaxel)、阿黴素(Doxorubicin)、泛艾黴素(Epirubicin)、環磷醯胺(Cyclophosphamide)、絲裂黴素C(Mitomycin C)、替加氟(Tegafur)・吉美嘧啶(Gimeracil)・奧替拉西(Oteracil)摻合劑、西妥昔單抗(Cetuximab)、帕尼單抗(Panitumumab)、貝伐單抗(Bevacizumab)、雷莫司單抗(Ramucirumab)、瑞格非尼(Regorafenib)、曲氟尿苷(Trifluridine)・替吡嘧啶(Tipiracil)摻合劑、吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、阿法替尼(Afatinib)、奧希替尼(Osimertinib)、胺甲喋呤(Methotrexate)、培美曲塞(Pemetrexed)、泰莫西芬(Tamoxifen)、托瑞米芬(Toremifene)、氟維司群(Fulvestrant)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、戈舍瑞林(Goserelin)、來曲唑(Letrozole)、阿那曲唑(Anastrozole)、助孕酮製劑(Progesterone formulation)、曲妥珠單抗美坦新(Trastuzumab emtansine)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)、拉帕替尼(Lapatinib)、納武單抗(Nivolumab)、派姆單抗(Pembrolizumab)、阿特珠單抗(Atezolizumab)、德瓦魯單抗(Durvalumab)、阿維魯單抗(Avelumab)、伊匹單抗(Ipilimumab)、及曲美木單抗(Tremelimumab)之群組的至少一個。
本發明之治療劑亦可與放射線療法組合而使用。例如,癌患者於接受利用本發明之治療劑的治療之前及/或之後、或者同時接受放射線療法。
本發明之治療劑亦可作為與外科手術組合的輔助化學療法來使用。外科手術係例如,藉由將腦腫瘤的全部或一部分物理性地摘除而進行。本發明之治療劑可於外科手術之前,以使腦腫瘤的大小減小之目的來投予(稱為術前輔助化學療法、或新輔助療法(neoadjuvant therapy)),亦可於外科手術後,以防止腦腫瘤的再發之目的來投予(稱為術後輔助化學療法、或輔助療法)。
[實施例]
藉由以下所示的例子具體地說明本發明,但本發明並非受限於此等者。又,此等在任何意義上都不被限定地解釋。
[實施例1]抗HER3抗體-藥物結合物之製造
按照國際公開第2015/155998號所記載的製造方法,使用包含由序列識別號9所示胺基酸序列構成的重鏈及由序列識別號10所示胺基酸序列構成的輕鏈而成之抗HER3抗體(於本發明中稱為「HER3-Ab(1)」),進行與式
所示藥物連接子中間體(以下稱為「藥物連接子中間體(1)」)之結合反應,而製造式
(式中,A表示與抗體的結合位置)
所示藥物連接子與抗HER3抗體藉由硫醚鍵而結合之抗HER3抗體-藥物結合物(於本發明中稱為「HER3-ADC(1)」)。HER3-ADC(1)中之每1抗體的平均藥物結合數為7~8之範圍。
[實施例2]HER3穩定表現細胞之製作
實施例2-1:HER3突變表現慢病毒用載體之製作
1. pLVSIN EF1α HER3(WT)Pur之製作
以HER3 cDNA作為模板,以序列識別號11所示HER3 IF引子(Fw)、及序列識別號12所示HER3 IF引子(Rev)進行增幅,藉由InFusion System(CLONTECH公司製)而插入至pLVSIN EF1α Pur(Takara公司製,#6186)的XbaI切位(pLVSIN EF1α HER3(WT)Pur)。插入序列係藉由DNA定序進行確認。
2. pLVSIN EF1α flag-HER3(WT)Pur之製作
以pLVSIN EF1α HER3(WT)Pur作為模板,以序列識別號13所示Flag IF引子(Fw)、及序列識別號14所示Flag IF引子(Rev)將質體全長予以增幅,藉由利用InFusion System(CLONTECH公司製)的自接合(self-ligation)而取得pLVSIN EF1α flag-HER3(WT)Pur。序列係藉由DNA定序進行確認。將編碼Flag-HER3(WT)之cDNA的核苷酸序列呈示於序列識別號15,將Flag-HER3(WT)的胺基酸序列呈示於序列識別號16。
3. 各種HER3突變體表現質體之製作
i)pLVSIN EF1α flag-HER3(V104L)Pur
以pLVSIN EF1α flag-HER3(WT)作為模板,以序列識別號17所示HER3突變導入引子(Fw)、及序列識別號18所示HER3突變導入引子(Rev)將質體全長予以增幅,藉由利用InFusion System(CLONTECH公司製)的自接合,而取得HER3突變體表現質體(pLVSIN EF1α flag-HER3(V104L)Pur)。序列係藉由DNA定序進行確認。將編碼Flag-HER3(V104L)之cDNA的核苷酸序列呈示於序列識別號19,將Flag-HER3(V104L)的胺基酸序列呈示於序列識別號20。
ii)pLVSIN EF1α flag-HER3(V104M)Pur
以pLVSIN EF1α flag-HER3(WT)作為模板,以序列識別號21所示HER3突變導入引子(Fw)、及序列識別號22所示HER3突變導入引子(Rev)將質體全長予以增幅,藉由利用InFusion System(CLONTECH公司製)的自接合,而取得HER3突變體表現質體(pLVSIN EF1α flag-HER3(V104M)Pur)。序列係藉由DNA定序進行確認。將編碼Flag-HER3(V104M)之cDNA的核苷酸序列呈示於序列識別號23,將Flag-HER3(V104M)的胺基酸序列呈示於序列識別號24。
iii)pLVSIN EF1α flag-HER3(A232V)Pur
以pLVSIN EF1α flag-HER3(WT)作為模板,以序列識別號25所示HER3突變導入引子(Fw)、及序列識別號26所示HER3突變導入引子(Rev)將質體全長予以增幅,藉由利用InFusion System(CLONTECH公司製)的自接合,而取得HER3突變體表現質體(pLVSIN EF1α flag-HER3(A232V)Pur)。序列係藉由DNA定序進行確認。將編碼Flag-HER3(A232V)之cDNA的核苷酸序列呈示於序列識別號27,將Flag-HER3(A232V)的胺基酸序列呈示於序列識別號28。
iv)pLVSIN EF1α flag-HER3(P262H)Pur
以pLVSIN EF1α flag-HER3(WT)作為模板,以序列識別號29所示HER3突變導入引子(Fw)、及序列識別號30所示HER3突變導入引子(Rev)將質體全長予以增幅,藉由利用InFusion System(CLONTECH公司製)的自接合,而取得HER3突變體表現質體(pLVSIN EF1α flag-HER3(P262H)Pur)。序列係藉由DNA定序進行確認。將編碼Flag-HER3(P262H)之cDNA的核苷酸序列呈示於序列識別號31,將Flag-HER3(P262H)的胺基酸序列呈示於序列識別號32。
v)pLVSIN EF1α flag-HER3(G284R)Pur
以pLVSIN EF1α flag-HER3(WT)作為模板,以序列識別號33所示HER3突變導入引子(Fw)、及序列識別號34所示HER3突變導入引子(Rev)將質體全長予以增幅,藉由利用InFusion System(CLONTECH公司製)的自接合,而取得HER3突變體表現質體(pLVSIN EF1α flag-HER3(G284R)Pur)。序列係藉由DNA定序進行確認。將編碼Flag-HER3(G284R)之cDNA的核苷酸序列呈示於序列識別號35,將Flag-HER3(G284R)的胺基酸序列呈示於序列識別號36。
vi)pLVSIN EF1α flag-HER3(D297Y)Pur
以pLVSIN EF1α flag-HER3(WT)作為模板,以序列識別號37所示HER3突變導入引子(Fw)、及序列識別號38所示HER3突變導入引子(Rev)將質體全長予以增幅,藉由利用InFusion System(CLONTECH公司製)的自接合,而取得HER3突變體表現質體(pLVSIN EF1α flag-HER3(D297Y)Pur)。序列係藉由DNA定序進行確認。將編碼Flag-HER3(D297Y)之cDNA的核苷酸序列呈示於序列識別號39,將Flag-HER3(D297Y)的胺基酸序列呈示於序列識別號40。
vii)pLVSIN EF1α flag-HER3(G325R)Pur
以pLVSIN EF1α flag-HER3(WT)作為模板,以序列識別號41所示HER3突變導入引子(Fw)、及序列識別號42所示HER3突變導入引子(Rev)將質體全長予以增幅,藉由利用InFusion System(CLONTECH公司製)的自接合,而取得HER3突變體表現質體(pLVSIN EF1α flag-HER3(G325R)Pur)。序列係藉由DNA定序進行確認。將編碼Flag-HER3(G325R)之cDNA的核苷酸序列呈示於序列識別號43,將Flag-HER3(G325R)的胺基酸序列呈示於序列識別號44。
viii)pLVSIN EF1α flag-HER3(T355I)Pur
以pLVSIN EF1α flag-HER3(WT)作為模板,以序列識別號45所示HER3突變導入引子(Fw)、及序列識別號46所示HER3突變導入引子(Rev)將質體全長予以增幅,藉由利用InFusion System(CLONTECH公司製)的自接合,而取得HER3突變體表現質體(pLVSIN EF1α flag-HER3 (T355I)Pur)。序列係藉由DNA定序進行確認。將編碼Flag-HER3(T355I)之cDNA的核苷酸序列呈示於序列識別號47,將Flag-HER3(T355I)的胺基酸序列呈示於序列識別號48。
ix)pLVSIN EF1α flag-HER3(S846I)Pur
以pLVSIN EF1α flag-HER3(WT)作為模板,以序列識別號49所示HER3突變導入引子(Fw)、及序列識別號50所示HER3突變導入引子(Rev)將質體全長予以增幅,藉由利用InFusion System(CLONTECH公司製)的自接合,而取得HER3突變體表現質體(pLVSIN EF1α flag-HER3 (S846I)Pur)。序列係藉由DNA定序進行確認。將編碼Flag-HER3(S846I)之cDNA的核苷酸序列呈示於序列識別號51,將Flag-HER3(S846I)的胺基酸序列呈示於序列識別號52。
x)pLVSIN EF1α flag-HER3(E928G)Pur
以pLVSIN EF1α flag-HER3(WT)作為模板,以序列識別號53所示HER3突變導入引子(Fw)、及序列識別號54所示HER3突變導入引子(Rev)將質體全長予以增幅,藉由利用InFusion System(CLONTECH公司製)的自接合,而取得HER3突變體表現質體(pLVSIN EF1α flag-HER3 (E928G)Pur)。序列係藉由DNA定序進行確認。將編碼Flag-HER3(E928G)之cDNA的核苷酸序列呈示於序列識別號55,將Flag-HER3(E928G)的胺基酸序列呈示於序列識別號56。
實施例2-2:HER2表現慢病毒用載體之製作
1. pLVSIN EF1α HER2 Neo之製作
以HER2 cDNA作為模板,以序列識別號57所示HER2 IF引子(Fw)、及序列識別號58所示HER2 IF引子(Rev)進行增幅,藉由InFusion System(CLONTECH公司製)而插入至pLVSIN EF1α Neo(Takara公司製,#6184)的NotI切位(pLVSIN EF1α HER2 Neo)。插入序列係藉由DNA定序進行確認。將編碼HER2之cDNA的核苷酸序列呈示於序列識別號59,將HER2的胺基酸序列呈示於序列識別號60。
實施例2-3:HER3穩定表現細胞之製作
將Lenti-X 293T細胞(CLONTECH公司)以1×106
個細胞/孔接種於6孔盤,進行隔夜培養。將ViraPower (Thermofisher公司製)、與在實施例2-1所製作的各種HER3表現質體(pLVSIN EF1α flag-HER3(WT)Pur、pLVSIN EF1α flag-HER3(V104L)Pur、pLVSIN EF1α flag-HER3(V104M)Pur、pLVSIN EF1α flag-HER3(A232V)Pur、pLVSIN EF1α flag-HER3(P262H)Pur、pLVSIN EF1α flag-HER3(G284R)Pur、pLVSIN EF1α flag-HER3(D297Y)Pur、pLVSIN EF1α flag-HER3(G325R)Pur、pLVSIN EF1α flag-HER3(T355I)Pur、pLVSIN EF1α flag-HER3(S846I)Pur、及pLVSIN EF1α flag-HER3(E928G)Pur)各別使用Lipofectamine 2000 (Thermofisher公司製),而導入至Lenti-X 293T細胞。又,以製作空載體導入細胞之目的,而藉由與上述同樣的方法,將質體(pLVSIN EF1α Pur)導入至Lenti-X 293T細胞。於導入2日後回收培養上清液,並通過MILLEX-HP 0.45μM過濾器(Merck公司製),調製慢病毒溶液。將所調製的慢病毒溶液的1/2量移至RetroNectin塗布盤(12孔盤),在37℃靜置隔夜。以PBS清洗後,將MDA-MB-231細胞以1×105
個細胞/孔進行接種,培養3日。培養結束後,剝離細胞而將全量接種至6孔盤,以在0.5μg/mL嘌呤黴素(Thermofisher公司製)存在下的耐藥性作為指標而取得穩定表現細胞(多株)。從所取得的細胞萃取總RNA(total RNA),使用600ng的總RNA進行反轉錄反應。接著,以反轉錄反應產物的1/20容量作為模板,使用序列識別號61所示HER3引子(Fw)、及序列識別號62所示HER3引子(Rev)而進行PCR反應。PCR係以下述條件進行:於在94℃加熱2分鐘後,將在98℃ 10秒、在68℃ 1分鐘進行25循環。將RT-PCR產物供應至1%瓊脂糖凝膠電泳,確認HER3基因表現。
實施例2-4:HER2過度表現HER3穩定表現株之製作
1. HER2過度表現細胞之製作
將Lenti-X 293T細胞(CLONTECH公司)以1×106
個細胞/孔接種於6孔盤,進行隔夜培養。將ViraPower (Thermofisher公司製)與在實施例2-2所製作的HER2表現質體(pLVSIN EF1α HER2 Neo)使用Lipofectamine 2000(Thermofisher公司製),而導入至Lenti-X 293T細胞。於導入2日後回收培養上清液,並通過MILLEX-HP 0.45μM過濾器(Merck公司製),調製慢病毒溶液。將所調製的慢病毒溶液移至經RetroNectin(TAKARA)塗布之盤(6孔盤),在37℃靜置隔夜。以PBS清洗後,將MDA-MB-231細胞以4×105
個細胞/孔進行接種,培養3日。培養結束後,剝離細胞而將全量接種至T25燒瓶,以在800μg/mL遺傳黴素(geneticin)(Thermofisher公司製)存在下的耐藥性作為指標而取得HER2穩定表現細胞(多株)。從所取得的細胞萃取總RNA,使用600ng的總RNA進行反轉錄反應。接著,以反轉錄反應產物的1/20容量作為模板,使用序列識別號63所示HER2引子(Fw)、及序列識別號64所示HER2引子(Rev)而進行PCR反應。PCR係以下述條件進行:於在94℃加熱2分鐘後,將在98℃ 10秒、在68℃ 1分鐘進行23循環。將RT-PCR產物供應至1%瓊脂糖凝膠電泳,確認HER2基因表現。
2. HER2過度表現HER3穩定表現細胞之製作
將Lenti-X 293T細胞(CLONTECH公司)以1×106
個細胞/孔接種於6孔盤,進行隔夜培養。將ViraPower (Thermofisher公司製)、與在實施例2-1所製作的各種HER3表現質體(pLVSIN EF1α flag-HER3(WT)Pur、pLVSIN EF1α flag-HER3(V104L)Pur、pLVSIN EF1α flag-HER3(V104M)Pur、pLVSIN EF1α flag-HER3(A232V)Pur、pLVSIN EF1α flag-HER3(P262H)Pur、pLVSIN EF1α flag-HER3(G284R)Pur、pLVSIN EF1α flag-HER3(D297Y)Pur、pLVSIN EF1α flag-HER3(G325R)Pur、pLVSIN EF1α flag-HER3(T355I)Pur、pLVSIN EF1α flag-HER3(S846I)Pur、及pLVSIN EF1α flag-HER3(E928G)Pur)各別使用Lipofectamine 2000 (Thermofisher公司製),而導入至Lenti-X 293T細胞。又,以製作空載體導入細胞之目的,而藉由與上述同樣的方法,將質體(pLVSIN EF1α Pur)導入至Lenti-X 293T細胞。於導入2日後回收培養上清液,並通過MILLEX-HP 0.45μM過濾器(Merck公司製),調製慢病毒溶液。將所調製的慢病毒溶液的1/2量移至經RetroNectin (TAKARA)塗布之盤(12孔盤),在37℃靜置隔夜。以PBS清洗後,將過度表現HER2的MDA-MB-231細胞以1×105
個細胞/孔進行接種,培養3日。培養結束後,剝離細胞而將全量接種至6孔盤,以在0.5μg/mL嘌呤黴素(Thermofisher公司製)存在下的耐藥性作為指標而取得穩定表現細胞(多株)。從所取得的細胞萃取總RNA,使用600ng的總RNA進行反轉錄反應。接著,以反轉錄反應產物的1/20容量作為模板,使用序列識別號61所示HER3引子(Fw)、及序列識別號62所示HER3引子(Rev)而進行PCR反應。PCR係以下述條件進行:於在94℃加熱2分鐘後,將在98℃ 10秒、在68℃ 1分鐘進行25循環。將RT-PCR產物供應至1%瓊脂糖凝膠電泳,確認HER3基因表現。又,藉由上述記載的方法而亦確認HER2基因表現。
於圖3~圖5呈示結果。圖3呈示各種HER3穩定表現細胞之RT-PCR產物的1%瓊脂糖凝膠電泳的結果,圖4及圖5呈示各種HER2過度表現HER3穩定表現細胞之RT-PCR產物的1%瓊脂糖凝膠電泳的結果。
HER3穩定表現細胞,係於HER3野生型及突變型之任一者中均觀察到HER3基因表現。HER2過度表現HER3穩定表現細胞係於觀察到HER2之過度表現之同時,於HER3野生型及突變型之任一者中均觀察到HER3基因表現。
實施例2-5:細胞表面HER3表現陽性率之確認
HER3穩定表現MDA-MB-231細胞係以含有10%FBS (HyClone製)的RPMI1640培養基(ThermoFisher製)進行培養。將細胞以TrypLE(註冊商標)Express Enzyme (ThermoFisher製)自培養盤剝離,藉由台酚藍處理而測定活細胞數。於96孔U底盤添加相同數量的活細胞,藉由離心分離來使細胞沈澱,並將培養基取代成染色緩衝液(Stain Buffer)(BD製)。再次,藉由離心分離來使細胞沈澱,並添加100μL之經稀釋調製為1μg/mL的PE抗-DYKDDDDK標幟抗體(BioLegend,#637310)而使細胞懸浮。將以不添加PE抗-DYKDDDDK標幟抗體之染色緩衝液所處理的細胞當成控制組。使各細胞於黑暗中在冰上反應60分鐘之後,以染色緩衝液進行清洗。再次,懸浮於100μL之染色緩衝液之後,添加等量的4%聚甲醛磷酸緩衝液(和光純藥製),在黑暗中於冰上使其反應20分鐘。以染色緩衝液進行清洗之後,使用Attune NxT流式細胞儀(ThermoFisher製)測定螢光訊號,測定結果係使用FlowJo軟體(BD,Version 10.5.0)進行分析。表1係呈示以PE抗-DYKDDDDK標幟抗體進行處理的各種突變型HER3導入細胞株之HER3表現陽性率。
[表1]
細胞株 | 細胞表面之HER3表現陽性率(%) | |
無HER2過度表現 | 有HER2過度表現 | |
Mock | - | - |
WT | 65.4 | 76.3 |
V104L | 79.3 | 75.8 |
V104M | 67.2 | 61.8 |
A232V | 76.8 | 70.7 |
P262H | 79.0 | 65.0 |
G284R | 82.6 | 79.7 |
D297Y | 79.8 | 83.9 |
G325R | 76.8 | 79.0 |
T355I | 75.9 | 72.8 |
S846I | 81.6 | 80.3 |
E928G | 81.8 | 73.3 |
細胞表面的HER3表現率為65.0%~83.9%,且判斷其為對於在此等之細胞間進行比較抗HER3抗體-藥物結合物的特性而言沒有阻礙的範圍。
[實施例3]HER3-ADC(1)對野生型及各種突變型HER3導入細胞株的結合性之確認
野生型及各種突變型HER3導入MDA-MB-231細胞係以含有10%FBS(HyClone製)的RPMI1640培養基(Thermo Fisher製)進行培養。將細胞以TrypLE(註冊商標)Express Enzyme(ThermoFisher製)自培養盤剝離,藉由台酚藍處理而測定活細胞數。於96孔U底盤添加相同數量的活細胞,藉由離心分離來使細胞沈澱,並將培養基取代成染色緩衝液(BD製)。再次,藉由離心分離來使細胞沈澱,並懸浮於100μL之冰冷的HER3-ADC(1)稀釋液(藉由使用染色緩衝液之1/10的連續稀釋而調製成100nM~0.1nM)。將以不添加HER3-ADC(1)之染色緩衝液所處理的細胞當成控制組。使各細胞於冰上反應60分鐘之後,以染色緩衝液進行清洗。進而添加100μL之染色緩衝液、或稀釋調製成10μg/mL的二級抗體(山羊抗人類IgG(H+L)交叉吸附二級抗體(Goat anti-Human IgG(H+L)Cross-Adsorbed Secondary Antibody),Alexa Fluor647,ThermoFisher,#A-21445),而使細胞懸浮。在黑暗中於冰上使其反應60分鐘之後,以染色緩衝液進行清洗。懸浮於100μL之染色緩衝液之後,添加等量的4%聚甲醛磷酸緩衝液(和光純藥製),在黑暗中於冰上使其反應20分鐘。以染色緩衝液進行清洗之後,使用Attune NxT流式細胞儀(ThermoFisher製)測定螢光訊號,測定結果係使用FlowJo軟體(BD,Version 10.5.0)進行分析。此外,為了定量細胞中之來自HER3-ADC(1)的螢光訊號,而使用減去所謂以染色緩衝液進行處理之控制組的訊息之值。
於圖6及圖7呈示結果。縱軸表示在各濃度下之HER3-ADC(1)對野生型及各種突變型HER3導入細胞株的結合性(HER3陽性細胞之平均螢光強度)。
HER3-ADC(1)對各種突變型HER3穩定表現細胞之結合係濃度依賴性地增加,顯示與野生型HER3同樣的結合性(圖6)。在HER2過度表現HER3穩定表現細胞之HER3-ADC(1)的結合亦濃度依賴性地增加,顯示與野生型HER3同樣的結合性(圖7)。又,於此時作為比較對象,而再次使用無HER2過度表現的細胞來測定結合性,確認無法認定因HER2表現程度而於HER3-ADC(1)的結合性有差異(圖7)。
[實施例4]因HER3-ADC(1)所致之在野生型及各種突變型HER3導入細胞株的活體外細胞增殖抑制
HER3-ADC(1)對野生型及各種突變型HER3導入MDA-MB-231細胞之增殖阻害活性,係於含有10%FBS(HyClone製)的RPMI1640培養基(ThermoFisher製)存在下進行測定。細胞的增殖,係藉由測定未處理、HER3-ADC(1)、及HER3-Ab(1)處理組的腺苷三磷酸(adenosine triphosphate)(ATP)活性來進行評價。作為陰性對照,而使用藉由IgG抗體與藥物連接子中間體(1)的結合反應所製造的IgG抗體-藥物結合物(於本發明中稱為「IgG-ADC(1)」)。
實施例4-1:細胞之處理
野生型及各種突變型HER3導入MDA-MB-231細胞株,係作成500個細胞/100μL/孔的細胞懸浮液,而接種於96微孔盤(Corning,#3904,黑壁透明底)。次日,以含有10%FBS的RPMI1640培養基調製HER3-ADC(1)、HER3-Ab(1)、及作為陰性對照之IgG-ADC(1)的10倍濃縮液,添加其10μL,在37℃、5%CO2
下培養6日。對照之孔中僅添加10μL之培養基。測定係每1條件以3孔至5孔而實施。
實施例4-2:細胞增殖抑制效果之判定
在培養6日時之各種藥劑的細胞增殖抑制活性,係將有代謝活性的活細胞以ATP活性為基準而進行評價。將100μL之CellTiter-Glo(註冊商標)試劑(Promega,#G7573)或者100μL之ATPlite 1step螢光分析系統(PerkinElmer,#6016739)加入96微孔盤的各孔中,以EnVision Workstation(超靈敏螢光測量規程(Ultra-sensitive luminescence measurement protocol),h=0.9)進行測定。為了測定ATP活性的降低,而算出各條件各3孔至5孔的平均發光值。發光殘存率(%)係藉由與無處理組之細胞比較來算出,將此值解釋為細胞生存率(%)。
於圖8~圖33呈示結果。圖8~圖19係呈示在無HER2過度表現之野生型及各種突變型HER3導入細胞之各種藥劑的細胞增殖抑制活性之圖。圖20~圖31係呈示在有HER2過度表現之野生型及各種突變型HER3導入細胞之各種藥劑的細胞增殖抑制活性之圖。判明了HER3-ADC(1)係與對野生型HER3導入細胞同樣地,對各種突變型HER3導入細胞亦顯示細胞增殖抑制活性(圖8~圖19)。於HER2過度表現HER3穩定表現細胞中也判明了,HER3-ADC(1)係與對野生型HER3導入細胞同樣地,對各種突變型HER3導入細胞亦顯示細胞增殖抑制活性(圖20~圖31)。又,於此時作為比較對象,而再次測定在無HER2過度表現的細胞之各種藥劑的細胞增殖抑制活性(圖32、33),確認無法認定因HER2表現程度而於HER3-ADC(1)的細胞增殖抑制活性有差異。
[實施例5]突變型HER3(Q809R)導入細胞之製作與藥理評價
實施例5-1:HER3突變體表現質體之製作
以pLVSIN EF1α flag-HER3(WT)作為模板,以序列識別號65所示HER3突變導入引子(Fw)、及序列識別號66所示HER3突變導入引子(Rev)將質體全長予以增幅,藉由利用InFusion System(CLONTECH公司製)的自接合,而取得HER3突變體表現質體(pLVSIN EF1α flag-HER3 (Q809R)Pur)。序列係藉由DNA定序進行確認。將編碼Flag-HER3(Q809R)之cDNA的核苷酸序列呈示於序列識別號67,將Flag-HER3(Q809R)的胺基酸序列呈示於序列識別號68。
實施例5-2:突變型HER3(Q809R)導入細胞(有HER2過度表現)之製作
使用在實施例5-1所製作的HER3突變體表現質體(pLVSIN EF1α flag-HER3(Q809R)Pur),藉由與實施例2-4同樣的方法,而取得突變型HER3(Q809R)導入細胞作為HER2過度表現HER3穩定表現細胞(多株)。藉由與實施例2-4同樣的方法,從所取得的細胞萃取總RNA,將RT-PCR產物供應至1%瓊脂糖凝膠電泳,確認HER3基因表現(圖34)及HER2基因表現(圖35)。
實施例5-3:細胞表面HER3表現陽性率之確認
針對在實施例5-2所製作的突變型HER3(Q809R)導入細胞(有HER2過度表現),藉由與實施例2-5同樣的方法,確認細胞表面HER3表現陽性率。細胞表面的HER3表現率為58.8%,且判斷其為對於進行比較抗HER3抗體-藥物結合物的特性而言沒有阻礙之值。
實施例5-4:對突變型HER3(Q809R)導入細胞(有HER2過度表現)的結合性之確認
針對在實施例5-2所製作的突變型HER3(Q809R)導入細胞(有HER2過度表現),藉由與實施例3同樣的方法,進行在各濃度下之HER3-ADC(1)對野生型及突變型HER3(Q809R)導入細胞株的結合性評價。HER3-ADC(1)對突變型HER3(Q809R)導入細胞株之結合係濃度依賴性地增加,顯示與野生型HER3同樣的結合性(圖36)。
實施例5-5:在突變型HER3(Q809R)導入細胞(有HER2過度表現)之活體外細胞增殖抑制
針對在實施例5-2所製作的突變型HER3(Q809R)導入細胞(有HER2過度表現),藉由與實施例4同樣的方法,進行HER3-ADC(1)、HER3-Ab(1)、及IgG-ADC(1)之對野生型及突變型HER3(Q809R)導入細胞株的活體外細胞增殖抑制評價。判明了HER3-ADC(1)係與對野生型HER3導入細胞同樣地,對突變型HER3(Q809R)導入細胞亦顯示細胞增殖抑制活性(圖37)。
[實施例6]在野生型及各種突變型HER3導入細胞之HER3-ADC(1)的溶小體移行性之確認
在野生型及各種突變型HER3導入細胞之HER3-ADC(1)的溶小體移行,係於含有10%FBS(HyClone製)的RPMI1640培養基(ThermoFisher製)存在下進行測定。HER3-ADC(1)係以具有pH敏感性的螢光色素pHrodo進行標識,並測定藉由溶小體移行而發出的螢光訊號,藉此進行評價。
實施例6-1:pHrodo標識化HER3-ADC(1)之調製
於pHrodo標識係使用pHrodo(註冊商標)iFL微量蛋白質標識套組(Microscale Protein Labeling Kit)。將HER3-ADC(1)以10mM乙酸鹽/5%山梨醇(pH5.5,Nacalai Tesque製)調製成1mg/mL。將其100μL(相當於100μg)添加於反應管。將pHrodo(註冊商標)iFL Red STP ester溶解於DMSO,將相對於HER3-ADC(1)的蛋白質莫耳數為相當於10倍量之量加入反應管而混合以後,在室溫使其反應60分鐘。藉由使用Zeba-spin(註冊商標)脫鹽管柱(ThermoFisher製)及Amicon Ultra-0.5(Merk-Millipore公司製)將反應液離心,而純化pHrodo標識化HER3-ADC(1)。使用NanoDrop(註冊商標)8000分光光度計來測定在280nm及566nm的吸光度,算出標識效率。
實施例6-2:培養細胞中的溶小體移行
野生型及各種突變型HER3導入細胞係作成5×104
個細胞/100μL/孔的細胞懸浮液,而接種於96微孔盤(Cellcarrier-96 Ultra,ThermoFisher製)。次日,吸取培養基以後,添加50μL之以含有10%FBS的RPMI1640培養基稀釋成100ng/mL的Hoechst 33342(Life Technologies製)。於30分鐘後,添加50μL之以含有100ng/mL的Hoechst 33342之含有10%FBS的RPMI1640培養基調製成的pHrodo標識化HER3-ADC(1)的2倍濃縮液,陰性對照中係添加培養基而代替pHrodo標識化HER3-ADC(1)。將螢光訊號使用Opera Phenix(註冊商標)高通量高內涵影像系統(High-Throughput・High-Content Imaging System,Perkin Elmer製),而持續10小時每30分鐘取得活細胞成像圖像。測定係每1條件以3點/孔而實施。所取得之圖像係使用影像分析軟體Harmony(註冊商標)(Perkin Elmer製)進行定量分析。此外,定量值係表示為對每1細胞的螢光點(dot)數乘上每1點的螢光強度之值(運輸指數(Trafficking index))。
於圖38~64呈示結果。圖38~49呈示HER3穩定表現細胞(無HER2過度表現)的結果,圖50~62呈示HER3穩定表現細胞(有HER2過度表現)的結果。
pHrodo標識化HER3-ADC(1)係與對野生型HER3導入細胞同樣地,對各種突變型HER3導入細胞亦顯示濃度依賴的溶小體移行性(圖38~圖49)。藉此而判明了,HER3-ADC(1)之溶小體移行性在野生型HER3表現細胞與突變型HER3表現細胞之間並無實質上不同。
又判明了pHrodo標識化HER3-ADC(1)係於HER2過度表現HER3穩定表現細胞中亦顯示濃度依賴的溶小體移行性(圖50~圖62)。又,於此時作為比較對象,而再次確認在無HER2過度表現的細胞之HER3-ADC(1)的溶小體移行性(圖63、64)。藉此而判明了,HER3-ADC(1)之溶小體移行性在過度表現HER2的HER3表現細胞與未過度表現HER2的HER3表現細胞之間並無實質上不同。
從以上的結果確認,HER3-ADC(1)係無關於HER2之過度表現的有無,而對各種突變型HER3導入細胞顯示細胞增殖抑制活性。
現在,HER3-ADC(1)的臨床試驗正進行中,但已有暗示與對野生型HER3的病例同樣地,對突變型HER3的病例也可期待臨床有效性。
[序列表非關鍵詞文字]
序列識別號1:抗HER3抗體之CDRH1的胺基酸序列
序列識別號2:抗HER3抗體之CDRH2的胺基酸序列
序列識別號3:抗HER3抗體之CDRH3的胺基酸序列
序列識別號4:抗HER3抗體之CDRL1的胺基酸序列
序列識別號5:抗HER3抗體之CDRL2的胺基酸序列
序列識別號6:抗HER3抗體之CDRL3的胺基酸序列
序列識別號7:抗HER3抗體之重鏈可變區的胺基酸序列
序列識別號8:抗HER3抗體之輕鏈可變區的胺基酸序列
序列識別號9:抗HER3抗體之重鏈的胺基酸序列
序列識別號10:抗HER3抗體之輕鏈的胺基酸序列
序列識別號11:HER3 IF引子(Fw)的核苷酸序列
序列識別號12:HER3 IF引子(Rev)的核苷酸序列
序列識別號13:Flag IF引子(Fw)的核苷酸序列
序列識別號14:Flag IF引子(Rev)的核苷酸序列
序列識別號15:編碼Flag-HER3(WT)之cDNA的核苷酸序列
序列識別號16:Flag-HER3(WT)的胺基酸序列
序列識別號17:HER3突變導入引子(Fw)的核苷酸序列
序列識別號18:HER3突變導入引子(Rev)的核苷酸序列
序列識別號19:編碼Flag-HER3(V104L)之cDNA的核苷酸序列
序列識別號20:Flag-HER3(V104L)的胺基酸序列
序列識別號21:HER3突變導入引子(Fw)的核苷酸序列
序列識別號22:HER3突變導入引子(Rev)的核苷酸序列
序列識別號23:編碼Flag-HER3(V104M)之cDNA的核苷酸序列
序列識別號24:Flag-HER3(V104M)的胺基酸序列
序列識別號25:HER3突變導入引子(Fw)的核苷酸序列
序列識別號26:HER3突變導入引子(Rev)的核苷酸序列
序列識別號27:編碼Flag-HER3(A232V)之cDNA的核苷酸序列
序列識別號28:Flag-HER3(A232V)的胺基酸序列
序列識別號29:HER3突變導入引子(Fw)的核苷酸序列
序列識別號30:HER3突變導入引子(Rev)的核苷酸序列
序列識別號31:編碼Flag-HER3(P262H)之cDNA的核苷酸序列
序列識別號32:Flag-HER3(P262H)的胺基酸序列
序列識別號33:HER3突變導入引子(Fw)的核苷酸序列
序列識別號34:HER3突變導入引子(Rev)的核苷酸序列
序列識別號35:編碼Flag-HER3(G284R)之cDNA的核苷酸序列
序列識別號36:Flag-HER3(G284R)的胺基酸序列
序列識別號37:HER3突變導入引子(Fw)的核苷酸序列
序列識別號38:HER3突變導入引子(Rev)的核苷酸序列
序列識別號39:編碼Flag-HER3(D297Y)之cDNA的核苷酸序列
序列識別號40:Flag-HER3(D297Y)的胺基酸序列
序列識別號41:HER3突變導入引子(Fw)的核苷酸序列
序列識別號42:HER3突變導入引子(Rev)的核苷酸序列
序列識別號43:編碼Flag-HER3(G325R)之cDNA的核苷酸序列
序列識別號44:Flag-HER3(G325R)的胺基酸序列
序列識別號45:HER3突變導入引子(Fw)的核苷酸序列
序列識別號46:HER3突變導入引子(Rev)的核苷酸序列
序列識別號47:編碼Flag-HER3(T355I)之cDNA的核苷酸序列
序列識別號48:Flag-HER3(T355I)的胺基酸序列
序列識別號49:HER3突變導入引子(Fw)的核苷酸序列
序列識別號50:HER3突變導入引子(Rev)的核苷酸序列
序列識別號51:編碼Flag-HER3(S846I)之cDNA的核苷酸序列
序列識別號52:Flag-HER3(S846I)的胺基酸序列
序列識別號53:HER3突變導入引子(Fw)的核苷酸序列
序列識別號54:HER3突變導入引子(Rev)的核苷酸序列
序列識別號55:編碼Flag-HER3(E928G)之cDNA的核苷酸序列
序列識別號56:Flag-HER3(E928G)的胺基酸序列
序列識別號57:HER2 IF引子(Fw)的核苷酸序列
序列識別號58:HER2 IF引子(Rev)的核苷酸序列
序列識別號59:編碼HER2之cDNA的核苷酸序列
序列識別號60:HER2的胺基酸序列
序列識別號61:HER3引子(Fw)的核苷酸序列
序列識別號62:HER3引子(Rev)的核苷酸序列
序列識別號63:HER2引子(Fw)的核苷酸序列
序列識別號64:HER2引子(Rev)的核苷酸序列
序列識別號65:HER3突變導入引子(Fw)的核苷酸序列
序列識別號66:HER3突變導入引子(Rev)的核苷酸序列
序列識別號67:編碼Flag-HER3(Q809R)之cDNA的核苷酸序列
序列識別號68:Flag-HER3(Q809R)的胺基酸序列
序列識別號69:HER3蛋白的胺基酸序列
無。
[圖1]呈示抗HER3抗體重鏈的胺基酸序列(序列識別號9)。
[圖2]呈示抗HER3抗體輕鏈的胺基酸序列(序列識別號10)。
[圖3]呈示各種HER3穩定表現細胞之RT-PCR產物的1%瓊脂糖凝膠電泳的結果(HER3的表現)。
[圖4]呈示各種HER2過度表現HER3穩定表現細胞之RT-PCR產物的1%瓊脂糖凝膠電泳的結果(HER3的表現)。
[圖5]呈示各種HER2過度表現HER3穩定表現細胞之RT-PCR產物的1%瓊脂糖凝膠電泳的結果(HER2的表現)。
[圖6]呈示HER3穩定表現細胞之HER3-ADC(1)的結合性。
[圖7]呈示HER2過度表現HER3穩定表現細胞之HER3-ADC(1)的結合性。
[圖8]呈示HER3-ADC(1)、HER3-Ab(1)、及IgG-ADC(1)對空載體導入細胞(無HER2過度表現)之細胞增殖抑制活性。
[圖9]呈示HER3-ADC(1)、HER3-Ab(1)、及IgG-ADC(1)對野生型HER3導入細胞(無HER2過度表現)之細胞增殖抑制活性。
[圖10]呈示HER3-ADC(1)、HER3-Ab(1)、及IgG-ADC(1)對突變型HER3(V104L)導入細胞(無HER2過度表現)之細胞增殖抑制活性。
[圖11]呈示HER3-ADC(1)、HER3-Ab(1)、及IgG-ADC(1)對突變型HER3(V104M)導入細胞(無HER2過度表現)之細胞增殖抑制活性。
[圖12]呈示HER3-ADC(1)、HER3-Ab(1)、及IgG-ADC(1)對突變型HER3(A232V)導入細胞(無HER2過度表現)之細胞增殖抑制活性。
[圖13]呈示HER3-ADC(1)、HER3-Ab(1)、及IgG-ADC(1)對突變型HER3(P262H)導入細胞(無HER2過度表現)之細胞增殖抑制活性。
[圖14]呈示HER3-ADC(1)、HER3-Ab(1)、及IgG-ADC(1)對突變型HER3(G284R)導入細胞(無HER2過度表現)之細胞增殖抑制活性。
[圖15]呈示HER3-ADC(1)、HER3-Ab(1)、及IgG-ADC(1)對突變型HER3(D297Y)導入細胞(無HER2過度表現)之細胞增殖抑制活性。
[圖16]呈示HER3-ADC(1)、HER3-Ab(1)、及IgG-ADC(1)對突變型HER3(G325R)導入細胞(無HER2過度表現)之細胞增殖抑制活性。
[圖17]呈示HER3-ADC(1)、HER3-Ab(1)、及IgG-ADC(1)對突變型HER3(T355I)導入細胞(無HER2過度表現)之細胞增殖抑制活性。
[圖18]呈示HER3-ADC(1)、HER3-Ab(1)、及IgG-ADC(1)對突變型HER3(S846I)導入細胞(無HER2過度表現)之細胞增殖抑制活性。
[圖19]呈示HER3-ADC(1)、HER3-Ab(1)、及IgG-ADC(1)對突變型HER3(E928G)導入細胞(無HER2過度表現)之細胞增殖抑制活性。
[圖20]呈示HER3-ADC(1)、HER3-Ab(1)、及IgG-ADC(1)對空載體導入細胞(有HER2過度表現)之細胞增殖抑制活性。
[圖21]呈示HER3-ADC(1)、HER3-Ab(1)、及IgG-ADC(1)對野生型HER3導入細胞(有HER2過度表現)之細胞增殖抑制活性。
[圖22]呈示HER3-ADC(1)、HER3-Ab(1)、及IgG-ADC(1)對突變型HER3(V104L)導入細胞(有HER2過度表現)之細胞增殖抑制活性。
[圖23]呈示HER3-ADC(1)、HER3-Ab(1)、及IgG-ADC(1)對突變型HER3(V104M)導入細胞(有HER2過度表現)之細胞增殖抑制活性。
[圖24]呈示HER3-ADC(1)、HER3-Ab(1)、及IgG-ADC(1)對突變型HER3(A232V)導入細胞(有HER2過度表現)之細胞增殖抑制活性。
[圖25]呈示HER3-ADC(1)、HER3-Ab(1)、及IgG-ADC(1)對突變型HER3(P262H)導入細胞(有HER2過度表現)之細胞增殖抑制活性。
[圖26]呈示HER3-ADC(1)、HER3-Ab(1)、及IgG-ADC(1)對突變型HER3(G284R)導入細胞(有HER2過度表現)之細胞增殖抑制活性。
[圖27]呈示HER3-ADC(1)、HER3-Ab(1)、及IgG-ADC(1)對突變型HER3(D297Y)導入細胞(有HER2過度表現)之細胞增殖抑制活性。
[圖28]呈示HER3-ADC(1)、HER3-Ab(1)、及IgG-ADC(1)對突變型HER3(G325R)導入細胞(有HER2過度表現)之細胞增殖抑制活性。
[圖29]呈示HER3-ADC(1)、HER3-Ab(1)、及IgG-ADC(1)對突變型HER3(T355I)導入細胞(有HER2過度表現)之細胞增殖抑制活性。
[圖30]呈示HER3-ADC(1)、HER3-Ab(1)、及IgG-ADC(1)對突變型HER3(S846I)導入細胞(有HER2過度表現)之細胞增殖抑制活性。
[圖31]呈示HER3-ADC(1)、HER3-Ab(1)、及IgG-ADC(1)對突變型HER3(E928G)導入細胞(有HER2過度表現)之細胞增殖抑制活性。
[圖32]呈示HER3-ADC(1)、HER3-Ab(1)、及IgG-ADC(1)對空載體導入細胞(無HER2過度表現)之細胞增殖抑制活性。
[圖33]呈示HER3-ADC(1)、HER3-Ab(1)、及IgG-ADC(1)對野生型HER3導入細胞(無HER2過度表現)之細胞增殖抑制活性。
[圖34]呈示突變型HER3(Q809R)導入細胞(有HER2過度表現)之RT-PCR產物的1%瓊脂糖凝膠電泳的結果(HER3的表現)。
[圖35]呈示突變型HER3(Q809R)導入細胞(有HER2過度表現)之RT-PCR產物的1%瓊脂糖凝膠電泳的結果(HER2的表現)。
[圖36]呈示突變型HER3(Q809R)導入細胞(有HER2過度表現)之HER3-ADC(1)的結合性。
[圖37]呈示HER3-ADC(1)、HER3-Ab(1)、及IgG-ADC(1)對突變型HER3(Q809R)導入細胞(有HER2過度表現)之細胞增殖抑制活性。
[圖38]呈示HER3-ADC(1)對空載體導入細胞(無HER2過度表現)之溶小體移行性。
[圖39]呈示HER3-ADC(1)對野生型HER3導入細胞(無HER2過度表現)之溶小體移行性。
[圖40]呈示HER3-ADC(1)對突變型HER3(V104L)導入細胞(無HER2過度表現)之溶小體移行性。
[圖41]呈示HER3-ADC(1)對突變型HER3(V104M)導入細胞(無HER2過度表現)之溶小體移行性。
[圖42]呈示HER3-ADC(1)對突變型HER3(A232V)導入細胞(無HER2過度表現)之溶小體移行性。
[圖43]呈示HER3-ADC(1)對突變型HER3(P262H)導入細胞(無HER2過度表現)之溶小體移行性。
[圖44]呈示HER3-ADC(1)對突變型HER3(G284R)導入細胞(無HER2過度表現)之溶小體移行性。
[圖45]呈示HER3-ADC(1)對突變型HER3(D297Y)導入細胞(無HER2過度表現)之溶小體移行性。
[圖46]呈示HER3-ADC(1)對突變型HER3(G325R)導入細胞(無HER2過度表現)之溶小體移行性。
[圖47]呈示HER3-ADC(1)對突變型HER3(T355I)導入細胞(無HER2過度表現)之溶小體移行性。
[圖48]呈示HER3-ADC(1)對突變型HER3(S846I)導入細胞(無HER2過度表現)之溶小體移行性。
[圖49]呈示HER3-ADC(1)對突變型HER3(E928G)導入細胞(無HER2過度表現)之溶小體移行性。
[圖50]呈示HER3-ADC(1)對空載體導入細胞(有HER2過度表現)之溶小體移行性。
[圖51]呈示HER3-ADC(1)對野生型HER3導入細胞(有HER2過度表現)之溶小體移行性。
[圖52]呈示HER3-ADC(1)對突變型HER3(V104L)導入細胞(有HER2過度表現)之溶小體移行性。
[圖53]呈示HER3-ADC(1)對突變型HER3(V104M)導入細胞(有HER2過度表現)之溶小體移行性。
[圖54]呈示HER3-ADC(1)對突變型HER3(A232V)導入細胞(有HER2過度表現)之溶小體移行性。
[圖55]呈示HER3-ADC(1)對突變型HER3(P262H)導入細胞(有HER2過度表現)之溶小體移行性。
[圖56]呈示HER3-ADC(1)對突變型HER3(G284R)導入細胞(有HER2過度表現)之溶小體移行性。
[圖57]呈示HER3-ADC(1)對突變型HER3(D297Y)導入細胞(有HER2過度表現)之溶小體移行性。
[圖58]呈示HER3-ADC(1)對突變型HER3(G325R)導入細胞(有HER2過度表現)之溶小體移行性。
[圖59]呈示HER3-ADC(1)對突變型HER3(T355I)導入細胞(有HER2過度表現)之溶小體移行性。
[圖60]呈示HER3-ADC(1)對突變型HER3(Q809R)導入細胞(有HER2過度表現)之溶小體移行性。
[圖61]呈示HER3-ADC(1)對突變型HER3(S846I)導入細胞(有HER2過度表現)之溶小體移行性。
[圖62]呈示HER3-ADC(1)對突變型HER3(E928G)導入細胞(有HER2過度表現)之溶小體移行性。
[圖63]呈示HER3-ADC(1)對空載體導入細胞(無HER2過度表現)之溶小體移行性。
[圖64]呈示HER3-ADC(1)對野生型HER3導入細胞(無HER2過度表現)之溶小體移行性。
[圖65]呈示HER3蛋白的胺基酸序列(序列識別號69)。
無。
Claims (34)
- 一種HER3突變癌之治療劑,其含有抗HER3抗體-藥物結合物作為有效成分。
- 如請求項1之治療劑,其中HER3突變癌中之HER3突變為選自包含V104L、V104M、A232V、P262H、G284R、D297Y、G325R、T355I、Q809R、S846I、及E928G之群組的至少一個。
- 如請求項1之治療劑,其中HER3突變癌中之HER3突變為Q809R。
- 如請求項1至3中任一項之治療劑,其中HER3突變癌過度表現HER2。
- 如請求項1至3中任一項之治療劑,其中HER3突變癌並未過度表現HER2。
- 如請求項1至5中任一項之治療劑,其中抗HER3抗體-藥物結合物之溶小體移行性在野生型HER3表現細胞與突變型HER3表現細胞之間並無實質上不同。
- 如請求項1至6中任一項之治療劑,其中抗HER3抗體-藥物結合物之溶小體移行性在過度表現HER2的HER3表現細胞與未過度表現HER2的HER3表現細胞之間並無實質上不同。
- 如請求項1至9中任一項之治療劑,其中抗HER3抗體為包含下述重鏈以及輕鏈之抗體:包含由序列識別號1所示胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號2所示胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號3所示胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈;包含由序列識別號4所示胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號5所示胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號6所示胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈。
- 如請求項1至9中任一項之治療劑,其中抗HER3抗體為包含下述重鏈及輕鏈之抗體:包含由序列識別號7所示胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈;包含由序列識別號8所示胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈。
- 如請求項1至9中任一項之治療劑,其中抗HER3抗體為包含由序列識別號9所示胺基酸序列構成的重鏈、及由序列識別號10所示胺基酸序列構成的輕鏈之抗體。
- 如請求項12之治療劑,其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
- 如請求項1至13中任一項之治療劑,其中抗HER3抗體-藥物結合物中之每1抗體之藥物連接子的平均結合數為7~8個之範圍。
- 如請求項1至13中任一項之治療劑,其中抗HER3抗體-藥物結合物中之每1抗體之藥物連接子的平均結合數為7.5~8個之範圍。
- 如請求項1至15中任一項之治療劑,其中癌為選自包含乳癌、肺癌、大腸癌、胃癌、卵巢癌、頭頸部癌、多形性神經膠質胚細胞瘤、黑色素瘤、腎臓癌、尿道上皮癌(urothelial carcinoma)、前列腺癌、胰臟癌、膀胱癌、胃腸道基質瘤(gastrointestinal stromal tumor)、子宮頸癌、食道癌、鱗狀細胞癌(squamous carcinoma)、腹膜癌、多形性神經膠質母細胞瘤、肝臓癌、肝細胞癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、陰門癌、甲狀腺癌、肝癌腫瘤、肛門癌腫瘤、及陰莖癌之群組的至少一個。
- 如請求項1至15中任一項之治療劑,其中癌為選自包含乳癌、非小細胞肺癌、大腸癌、胃癌、卵巢癌、頭頸部癌、多形性神經膠質胚細胞瘤、及黑色素瘤之群組的至少一個。
- 一種癌之治療方法,其特徵為對被確認有HER3突變癌的患者投予抗HER3抗體-藥物結合物。
- 如請求項18之治療方法,其中HER3突變癌中之HER3突變為選自包含V104L、V104M、A232V、P262H、G284R、D297Y、G325R、T355I、Q809R、S846I、及E928G之群組的至少一個。
- 如請求項18之治療方法,其中HER3突變癌中之HER3突變為Q809R。
- 如請求項18至20中任一項之治療方法,其中HER3突變癌過度表現HER2。
- 如請求項18至20中任一項之治療方法,其中HER3突變癌並未過度表現HER2。
- 如請求項18至22中任一項之治療方法,其中抗HER3抗體-藥物結合物之溶小體移行性在野生型HER3表現細胞與突變型HER3表現細胞之間並無實質上不同。
- 如請求項18至23中任一項之治療方法,其中抗HER3抗體-藥物結合物之溶小體移行性在過度表現HER2的HER3表現細胞與未過度表現HER2的HER3表現細胞之間並無實質上不同。
- 如請求項18至26中任一項之治療方法,其中抗HER3抗體為包含下述重鏈以及輕鏈之抗體:包含由序列識別號1所示胺基酸序列構成的CDRH1、由序列識別號2所示胺基酸序列構成的CDRH2、及由序列識別號3所示胺基酸序列構成的CDRH3之重鏈;包含由序列識別號4所示胺基酸序列構成的CDRL1、由序列識別號5所示胺基酸序列構成的CDRL2、及由序列識別號6所示胺基酸序列構成的CDRL3之輕鏈。
- 如請求項18至26中任一項之治療方法,其中抗HER3抗體為包含下述重鏈及輕鏈之抗體:包含由序列識別號7所示胺基酸序列構成的重鏈可變區之重鏈;包含由序列識別號8所示胺基酸序列構成的輕鏈可變區之輕鏈。
- 如請求項18至26中任一項之治療方法,其中抗HER3抗體為包含由序列識別號9所示胺基酸序列構成的重鏈、及由序列識別號10所示胺基酸序列構成的輕鏈之抗體。
- 如請求項29之治療方法,其中抗HER3抗體之重鏈羧基末端的離胺酸殘基缺失。
- 如請求項18至30中任一項之治療方法,其中抗HER3抗體-藥物結合物中之每1抗體之藥物連接子的平均結合數為7~8個之範圍。
- 如請求項18至30中任一項之治療方法,其中抗HER3抗體-藥物結合物中之每1抗體之藥物連接子的平均結合數為7.5~8個之範圍。
- 如請求項18至32中任一項之治療方法,其中癌為選自包含乳癌、肺癌、大腸癌、胃癌、卵巢癌、頭頸部癌、多形性神經膠質胚細胞瘤、黑色素瘤、腎臓癌、尿道上皮癌、前列腺癌、胰臟癌、膀胱癌、胃腸道基質瘤、子宮頸癌、食道癌、鱗狀細胞癌、腹膜癌、多形性神經膠質母細胞瘤、肝臓癌、肝細胞癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、陰門癌、甲狀腺癌、肝癌腫瘤、肛門癌腫瘤、及陰莖癌之群組的至少一個。
- 如請求項18至32中任一項之治療方法,其中癌為選自包含乳癌、非小細胞肺癌、大腸癌、胃癌、卵巢癌、頭頸部癌、多形性神經膠質胚細胞瘤、及黑色素瘤之群組的至少一個。
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