JP7441165B2 - 抗her2抗体-薬物コンジュゲート投与によるher2変異がんの治療 - Google Patents
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HER2は乳がん、胃がん等様々ながん種において過剰発現しており(非特許文献7~12)、乳がんにおいては負の予後因子であることが報告されている(非特許文献13、14)。HER2過剰発現がんに対し有効な抗HER2薬として、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、ペルツズマブ、及びラパチニブ等が知られている。
[1]
式
で示される薬物リンカーと、抗HER2抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗HER2抗体-薬物コンジュゲートを有効成分として含有する、HER2変異がんの治療剤。
[2]
HER2変異がんにおけるHER2変異が、Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、V659E、G660D、S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、R647G、I654V、I655V、I661V、R678Q、Q680H、V697L、G704R、Q709L、Q711H、G727A、T733I、E744G、N745D、L755P、L755A、L755F、S760F、D769H、D769N、D769Y、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、A775G、G776delinsLC、G776C、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776L、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779P、S779_P780insVGS、P780_Y781insGSP、R784C、R784H、L785R、L786V、T791I、G804S、L807F、S819F、I829T、V842I、L846F、T862I、R868W、L869R、T875I、W906*、T917S、Q943*、S1007*、及びS1151Lからなる群より選択される少なくとも一つである、[1]に記載の治療剤。
[3]
HER2変異がんにおけるHER2変異が、Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、及びS310Fからなる群より選択される少なくとも一つである、[2]に記載の治療剤。
[4]
HER2変異がんにおけるHER2変異が、Exon 20 insertion変異である、[1]に記載の治療剤。
[5]
Exon 20 insertion変異が、Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、G776delinsLC、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779_P780insVGS、及びP780_Y781insGSPからなる群より選択される少なくとも一つである、[4]に記載の治療剤。
[6]
Exon 20 insertion変異が、Y772_A775dup、G778_P780dup、及びG776delinsVCからなる群より選択される少なくとも一つである、[5]に記載の治療剤。
[7]
HER2変異がんにおけるHER2変異が、HER2蛋白の膜貫通ドメインにおけるSingle base pair substitution変異である、[1]に記載の治療剤。
[8]
HER2蛋白の膜貫通ドメインにおけるSingle base pair substitution変異が、V659E、G660D、I654V、I655V、及びI661Vからなる群より選択される少なくとも一つである、[7]に記載の治療剤。
[9]
HER2蛋白の膜貫通ドメインにおけるSingle base pair substitution変異が、G660Dである、[8]に記載の治療剤。
[10]
HER2変異がんにおけるHER2変異が、HER2蛋白の細胞外ドメインにおけるSingle base pair substitution変異である、[1]に記載の治療剤。
[11]
HER2蛋白の細胞外ドメインにおけるSingle base pair substitution変異が、S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、及びR647Gからなる群より選択される少なくとも一つである、[10]に記載の治療剤。
[12]
HER2蛋白の細胞外ドメインにおけるSingle base pair substitution変異が、S310Fである、[11]に記載の治療剤。
[13]
HER2変異がんにおけるがんが、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、大腸がん、食道がん、唾液腺がん、胃食道接合部腺がん、胆道がん、ページェット病、膵臓がん、卵巣がん、及び子宮がん肉腫からなる群より選択される少なくとも一つである、[1]~[12]のいずれか1項に記載の治療剤。
[14]
HER2変異がんにおけるがんが、非小細胞肺がんである、[1]~[12]のいずれか1項に記載の治療剤。
[15]
非小細胞肺がんが、切除不能及び/又は転移性の非小細胞肺がんである、[14]に記載の治療剤。
[16]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[1]~[15]のいずれか1項に記載の治療剤。
[17]
抗HER2抗体が、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[1]~[15]のいずれか1項に記載の治療剤。
[18]
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[1]~[17]のいずれか1項に記載の治療剤。
[19]
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7.5から8個の範囲である、[1]~[17]のいずれか1項に記載の治療剤。
[20]
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が5.4mg/kgから8mg/kgの範囲である、[1]~[19]のいずれか1項に記載の治療剤。
[21]
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が6.4mg/kgである、[1]~[19]のいずれか1項に記載の治療剤。
[22]
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートが3週に1回の間隔で投与される、[1]~[21]のいずれか1項に記載の治療剤。
[23]
式
で示される抗HER2抗体-薬物コンジュゲートを有効成分として含有する、HER2変異がんの治療剤。
[24]
HER2変異がんにおけるHER2変異が、Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、V659E、G660D、S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、R647G、I654V、I655V、I661V、R678Q、Q680H、V697L、G704R、Q709L、Q711H、G727A、T733I、E744G、N745D、L755P、L755A、L755F、S760F、D769H、D769N、D769Y、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、A775G、G776delinsLC、G776C、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776L、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779P、S779_P780insVGS、P780_Y781insGSP、R784C、R784H、L785R、L786V、T791I、G804S、L807F、S819F、I829T、V842I、L846F、T862I、R868W、L869R、T875I、W906*、T917S、Q943*、S1007*、及びS1151Lからなる群より選択される少なくとも一つである、[23]に記載の治療剤。
[25]
HER2変異がんにおけるHER2変異が、Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、及びS310Fからなる群より選択される少なくとも一つである、[24]に記載の治療剤。
[26]
HER2変異がんにおけるHER2変異が、Exon 20 insertion変異である、[23]に記載の治療剤。
[27]
Exon 20 insertion変異が、Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、G776delinsLC、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779_P780insVGS、及びP780_Y781insGSPからなる群より選択される少なくとも一つである、[26]に記載の治療剤。
[28]
Exon 20 insertion変異が、Y772_A775dup、G778_P780dup、及びG776delinsVCからなる群より選択される少なくとも一つである、[27]に記載の治療剤。
[29]
HER2変異がんにおけるHER2変異が、HER2蛋白の膜貫通ドメインにおけるSingle base pair substitution変異である、[23]に記載の治療剤。
[30]
HER2蛋白の膜貫通ドメインにおけるSingle base pair substitution変異が、V659E、G660D、I654V、I655V、及びI661Vからなる群より選択される少なくとも一つである、[29]に記載の治療剤。
[31]
HER2蛋白の膜貫通ドメインにおけるSingle base pair substitution変異が、G660Dである、[30]に記載の治療剤。
[32]
HER2変異がんにおけるHER2変異が、HER2蛋白の細胞外ドメインにおけるSingle base pair substitution変異である、[23]に記載の治療剤。
[33]
HER2蛋白の細胞外ドメインにおけるSingle base pair substitution変異が、S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、及びR647Gからなる群より選択される少なくとも一つである、[32]に記載の治療剤。
[34]
HER2蛋白の細胞外ドメインにおけるSingle base pair substitution変異が、S310Fである、[33]に記載の治療剤。
[35]
HER2変異がんにおけるがんが、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、大腸がん、食道がん、唾液腺がん、胃食道接合部腺がん、胆道がん、ページェット病、膵臓がん、卵巣がん、及び子宮がん肉腫からなる群より選択される少なくとも一つである、[23]~[34]のいずれか1項に記載の治療剤。
[36]
HER2変異がんにおけるがんが、非小細胞肺がんである、[23]~[34]のいずれか1項に記載の治療剤。
[37]
非小細胞肺がんが、切除不能及び/又は転移性の非小細胞肺がんである、[36]に記載の治療剤。
[38]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[23]~[37]のいずれか1項に記載の治療剤。
[39]
抗HER2抗体が、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[23]~[37]のいずれか1項に記載の治療剤。
[40]
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[23]~[39]のいずれか1項に記載の治療剤。
[41]
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7.5から8個の範囲である、[23]~[39]のいずれか1項に記載の治療剤。
[42]
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が5.4mg/kgから8mg/kgの範囲である、[23]~[41]のいずれか1項に記載の治療剤。
[43]
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が6.4mg/kgである、[23]~[41]のいずれか1項に記載の治療剤。
[44]
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートが3週に1回の間隔で投与される、[23]~[43]のいずれか1項に記載の治療剤。
[45]
式
で示される薬物リンカーと、抗HER2抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗HER2抗体-薬物コンジュゲートを、HER2変異がんを有することが確認された患者に投与することを特徴とする、がんの治療方法。
[46]
HER2変異がんにおけるHER2変異が、Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、V659E、G660D、S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、R647G、I654V、I655V、I661V、R678Q、Q680H、V697L、G704R、Q709L、Q711H、G727A、T733I、E744G、N745D、L755P、L755A、L755F、S760F、D769H、D769N、D769Y、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、A775G、G776delinsLC、G776C、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776L、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779P、S779_P780insVGS、P780_Y781insGSP、R784C、R784H、L785R、L786V、T791I、G804S、L807F、S819F、I829T、V842I、L846F、T862I、R868W、L869R、T875I、W906*、T917S、Q943*、S1007*、及びS1151Lからなる群より選択される少なくとも一つである、[45]に記載の治療方法。
[47]
HER2変異がんにおけるHER2変異が、Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、及びS310Fからなる群より選択される少なくとも一つである、[46]に記載の治療方法。
[48]
HER2変異がんにおけるHER2変異が、Exon 20 insertion変異である、[45]に記載の治療方法。
[49]
Exon 20 insertion変異が、Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、G776delinsLC、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779_P780insVGS、及びP780_Y781insGSPからなる群より選択される少なくとも一つである、[48]に記載の治療方法。
[50]
Exon 20 insertion変異が、Y772_A775dup、G778_P780dup、及びG776delinsVCからなる群より選択される少なくとも一つである、[49]に記載の治療方法。
[51]
HER2変異がんにおけるHER2変異が、HER2蛋白の膜貫通ドメインにおけるSingle base pair substitution変異である、[45]に記載の治療方法。
[52]
HER2蛋白の膜貫通ドメインにおけるSingle base pair substitution変異が、V659E、G660D、I654V、I655V、及びI661Vからなる群より選択される少なくとも一つである、[51]に記載の治療方法。
[53]
HER2蛋白の膜貫通ドメインにおけるSingle base pair substitution変異が、G660Dである、[52]に記載の治療方法。
[54]
HER2変異がんにおけるHER2変異が、HER2蛋白の細胞外ドメインにおけるSingle base pair substitution変異である、[45]に記載の治療方法。
[55]
HER2蛋白の細胞外ドメインにおけるSingle base pair substitution変異が、S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、及びR647Gからなる群より選択される少なくとも一つである、[54]に記載の治療方法。
[56]
HER2蛋白の細胞外ドメインにおけるSingle base pair substitution変異が、S310Fである、[55]に記載の治療方法。
[57]
HER2変異がんにおけるがんが、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、大腸がん、食道がん、唾液腺がん、胃食道接合部腺がん、胆道がん、ページェット病、膵臓がん、卵巣がん、及び子宮がん肉腫からなる群より選択される少なくとも一つである、[45]~[56]のいずれか1項に記載の治療方法。
[58]
HER2変異がんにおけるがんが、非小細胞肺がんである、[45]~[56]のいずれか1項に記載の治療方法。
[59]
非小細胞肺がんが、切除不能及び/又は転移性の非小細胞肺がんである、[58]に記載の治療方法。
[60]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[45]~[59]のいずれか1項に記載の治療方法。
[61]
抗HER2抗体が、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[45]~[59]のいずれか1項に記載の治療方法。
[62]
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[45]~[61]のいずれか1項に記載の治療方法。
[63]
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7.5から8個の範囲である、[45]~[61]のいずれか1項に記載の治療方法。
[64]
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が5.4mg/kgから8mg/kgの範囲である、[45]~[63]のいずれか1項に記載の治療方法。
[65]
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が6.4mg/kgである、[45]~[63]のいずれか1項に記載の治療方法。
[66]
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートが3週に1回の間隔で投与される、[45]~[65]のいずれか1項に記載の治療方法。
[67]
式
で示される抗HER2抗体-薬物コンジュゲートを、HER2変異がんを有することが確認された患者に投与することを特徴とする、がんの治療方法。
[68]
HER2変異がんにおけるHER2変異が、Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、V659E、G660D、S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、R647G、I654V、I655V、I661V、R678Q、Q680H、V697L、G704R、Q709L、Q711H、G727A、T733I、E744G、N745D、L755P、L755A、L755F、S760F、D769H、D769N、D769Y、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、A775G、G776delinsLC、G776C、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776L、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779P、S779_P780insVGS、P780_Y781insGSP、R784C、R784H、L785R、L786V、T791I、G804S、L807F、S819F、I829T、V842I、L846F、T862I、R868W、L869R、T875I、W906*、T917S、Q943*、S1007*、及びS1151Lからなる群より選択される少なくとも一つである、[67]に記載の治療方法。
[69]
HER2変異がんにおけるHER2変異が、Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、及びS310Fからなる群より選択される少なくとも一つである、[68]に記載の治療方法。
[70]
HER2変異がんにおけるHER2変異が、Exon 20 insertion変異である、[67]に記載の治療方法。
[71]
Exon 20 insertion変異が、Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、G776delinsLC、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779_P780insVGS、及びP780_Y781insGSPからなる群より選択される少なくとも一つである、[70]に記載の治療方法。
[72]
Exon 20 insertion変異が、Y772_A775dup、G778_P780dup、及びG776delinsVCからなる群より選択される少なくとも一つである、[71]に記載の治療方法。
[73]
HER2変異がんにおけるHER2変異が、HER2蛋白の膜貫通ドメインにおけるSingle base pair substitution変異である、[67]に記載の治療方法。
[74]
HER2蛋白の膜貫通ドメインにおけるSingle base pair substitution変異が、V659E、G660D、I654V、I655V、及びI661Vからなる群より選択される少なくとも一つである、[73]に記載の治療方法。
[75]
HER2蛋白の膜貫通ドメインにおけるSingle base pair substitution変異が、G660Dである、[74]に記載の治療方法。
[76]
HER2変異がんにおけるHER2変異が、HER2蛋白の細胞外ドメインにおけるSingle base pair substitution変異である、[67]に記載の治療方法。
[77]
HER2蛋白の細胞外ドメインにおけるSingle base pair substitution変異が、S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、及びR647Gからなる群より選択される少なくとも一つである、[76]に記載の治療方法。
[78]
HER2蛋白の細胞外ドメインにおけるSingle base pair substitution変異が、S310Fである、[77]に記載の治療方法。
[79]
HER2変異がんにおけるがんが、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、大腸がん、食道がん、唾液腺がん、胃食道接合部腺がん、胆道がん、ページェット病、膵臓がん、卵巣がん、及び子宮がん肉腫からなる群より選択される少なくとも一つである、[67]~[78]のいずれか1項に記載の治療方法。
[80]
HER2変異がんにおけるがんが、非小細胞肺がんである、[67]~[78]のいずれか1項に記載の治療方法。
[81]
非小細胞肺がんが、切除不能及び/又は転移性の非小細胞肺がんである、[80]に記載の治療方法。
[82]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[67]~[81]のいずれか1項に記載の治療方法。
[83]
抗HER2抗体が、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[67]~[81]のいずれか1項に記載の治療方法。
[84]
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[67]~[83]のいずれか1項に記載の治療方法。
[85]
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7.5から8個の範囲である、[67]~[83]のいずれか1項に記載の治療方法。
[86]
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が5.4mg/kgから8mg/kgの範囲である、[67]~[85]のいずれか1項に記載の治療方法。
[87]
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が6.4mg/kgである、[67]~[85]のいずれか1項に記載の治療方法。
[88]
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートが3週に1回の間隔で投与される、[67]~[87]のいずれか1項に記載の治療方法。
[89]
HER2変異がんの治療のための、
式
で示される薬物リンカーと、抗HER2抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
[90]
HER2変異がんにおけるHER2変異が、Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、V659E、G660D、S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、R647G、I654V、I655V、I661V、R678Q、Q680H、V697L、G704R、Q709L、Q711H、G727A、T733I、E744G、N745D、L755P、L755A、L755F、S760F、D769H、D769N、D769Y、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、A775G、G776delinsLC、G776C、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776L、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779P、S779_P780insVGS、P780_Y781insGSP、R784C、R784H、L785R、L786V、T791I、G804S、L807F、S819F、I829T、V842I、L846F、T862I、R868W、L869R、T875I、W906*、T917S、Q943*、S1007*、及びS1151Lからなる群より選択される少なくとも一つである、[89]に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
[91]
HER2変異がんにおけるHER2変異が、Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、及びS310Fからなる群より選択される少なくとも一つである、[90]に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
[92]
HER2変異がんにおけるHER2変異が、Exon 20 insertion変異である、[89]に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
[93]
Exon 20 insertion変異が、Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、G776delinsLC、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779_P780insVGS、及びP780_Y781insGSPからなる群より選択される少なくとも一つである、[92]に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
[94]
Exon 20 insertion変異が、Y772_A775dup、G778_P780dup、及びG776delinsVCからなる群より選択される少なくとも一つである、[93]に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
[95]
HER2変異がんにおけるHER2変異が、HER2蛋白の膜貫通ドメインにおけるSingle base pair substitution変異である、[89]に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
[96]
HER2蛋白の膜貫通ドメインにおけるSingle base pair substitution変異が、V659E、G660D、I654V、I655V、及びI661Vからなる群より選択される少なくとも一つである、[95]に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
[97]
HER2蛋白の膜貫通ドメインにおけるSingle base pair substitution変異が、G660Dである、[96]に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
[98]
HER2変異がんにおけるHER2変異が、HER2蛋白の細胞外ドメインにおけるSingle base pair substitution変異である、[89]に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
[99]
HER2蛋白の細胞外ドメインにおけるSingle base pair substitution変異が、S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、及びR647Gからなる群より選択される少なくとも一つである、[98]に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
[100]
HER2蛋白の細胞外ドメインにおけるSingle base pair substitution変異が、S310Fである、[99]に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
[101]
HER2変異がんにおけるがんが、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、大腸がん、食道がん、唾液腺がん、胃食道接合部腺がん、胆道がん、ページェット病、膵臓がん、卵巣がん、及び子宮がん肉腫からなる群より選択される少なくとも一つである、[89]~[100]のいずれか1項に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
[102]
HER2変異がんにおけるがんが、非小細胞肺がんである、[89]~[100]のいずれか1項に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
[103]
非小細胞肺がんが、切除不能及び/又は転移性の非小細胞肺がんである、[102]に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
[104]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[89]~[103]のいずれか1項に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
[105]
抗HER2抗体が、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[89]~[103]のいずれか1項に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
[106]
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[89]~[105]のいずれか1項に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
[107]
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7.5から8個の範囲である、[89]~[105]のいずれか1項に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
[108]
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が5.4mg/kgから8mg/kgの範囲である、[89]~[107]のいずれか1項に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
[109]
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が6.4mg/kgである、[89]~[107]のいずれか1項に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
[110]
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートが3週に1回の間隔で投与される、[89]~[109]のいずれか1項に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
[111]
HER2変異がんの治療のための、
式
で示される抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
[112]
HER2変異がんにおけるHER2変異が、Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、V659E、G660D、S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、R647G、I654V、I655V、I661V、R678Q、Q680H、V697L、G704R、Q709L、Q711H、G727A、T733I、E744G、N745D、L755P、L755A、L755F、S760F、D769H、D769N、D769Y、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、A775G、G776delinsLC、G776C、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776L、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779P、S779_P780insVGS、P780_Y781insGSP、R784C、R784H、L785R、L786V、T791I、G804S、L807F、S819F、I829T、V842I、L846F、T862I、R868W、L869R、T875I、W906*、T917S、Q943*、S1007*、及びS1151Lからなる群より選択される少なくとも一つである、[111]に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
[113]
HER2変異がんにおけるHER2変異が、Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、及びS310Fからなる群より選択される少なくとも一つである、[112]に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
[114]
HER2変異がんにおけるHER2変異が、Exon 20 insertion変異である、[111]に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
[115]
Exon 20 insertion変異が、Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、G776delinsLC、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779_P780insVGS、及びP780_Y781insGSPからなる群より選択される少なくとも一つである、[114]に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
[116]
Exon 20 insertion変異が、Y772_A775dup、G778_P780dup、及びG776delinsVCからなる群より選択される少なくとも一つである、[115]に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
[117]
HER2変異がんにおけるHER2変異が、HER2蛋白の膜貫通ドメインにおけるSingle base pair substitution変異である、[111]に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
[118]
HER2蛋白の膜貫通ドメインにおけるSingle base pair substitution変異が、V659E、G660D、I654V、I655V、及びI661Vからなる群より選択される少なくとも一つである、[117]に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
[119]
HER2蛋白の膜貫通ドメインにおけるSingle base pair substitution変異が、G660Dである、[118]に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
[120]
HER2変異がんにおけるHER2変異が、HER2蛋白の細胞外ドメインにおけるSingle base pair substitution変異である、[111]に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
[121]
HER2蛋白の細胞外ドメインにおけるSingle base pair substitution変異が、S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、及びR647Gからなる群より選択される少なくとも一つである、[120]に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
[122]
HER2蛋白の細胞外ドメインにおけるSingle base pair substitution変異が、S310Fである、[121]に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
[123]
HER2変異がんにおけるがんが、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、大腸がん、食道がん、唾液腺がん、胃食道接合部腺がん、胆道がん、ページェット病、膵臓がん、卵巣がん、及び子宮がん肉腫からなる群より選択される少なくとも一つである、[111]~[122]のいずれか1項に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
[124]
HER2変異がんにおけるがんが、非小細胞肺がんである、[111]~[122]のいずれか1項に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
[125]
非小細胞肺がんが、切除不能及び/又は転移性の非小細胞肺がんである、[124]に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
[126]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[111]~[125]のいずれか1項に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
[127]
抗HER2抗体が、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[111]~[125]のいずれか1項に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
[128]
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[111]~[127]のいずれか1項に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
[129]
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7.5から8個の範囲である、[111]~[127]のいずれか1項に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
[130]
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が5.4mg/kgから8mg/kgの範囲である、[111]~[129]のいずれか1項に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
[131]
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が6.4mg/kgである、[111]~[129]のいずれか1項に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
[132]
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートが3週に1回の間隔で投与される、[111]~[131]のいずれか1項に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
[133]
HER2変異がんの治療用の医薬を製造するための、
式
で示される薬物リンカーと、抗HER2抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗HER2抗体-薬物コンジュゲートの使用。
[134]
HER2変異がんにおけるHER2変異が、Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、V659E、G660D、S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、R647G、I654V、I655V、I661V、R678Q、Q680H、V697L、G704R、Q709L、Q711H、G727A、T733I、E744G、N745D、L755P、L755A、L755F、S760F、D769H、D769N、D769Y、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、A775G、G776delinsLC、G776C、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776L、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779P、S779_P780insVGS、P780_Y781insGSP、R784C、R784H、L785R、L786V、T791I、G804S、L807F、S819F、I829T、V842I、L846F、T862I、R868W、L869R、T875I、W906*、T917S、Q943*、S1007*、及びS1151Lからなる群より選択される少なくとも一つである、[133]に記載の使用。
[135]
HER2変異がんにおけるHER2変異が、Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、及びS310Fからなる群より選択される少なくとも一つである、[134]に記載の使用。
[136]
HER2変異がんにおけるHER2変異が、Exon 20 insertion変異である、[133]に記載の使用。
[137]
Exon 20 insertion変異が、Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、G776delinsLC、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779_P780insVGS、及びP780_Y781insGSPからなる群より選択される少なくとも一つである、[136]に記載の使用。
[138]
Exon 20 insertion変異が、Y772_A775dup、G778_P780dup、及びG776delinsVCからなる群より選択される少なくとも一つである、[137]に記載の使用。
[139]
HER2変異がんにおけるHER2変異が、HER2蛋白の膜貫通ドメインにおけるSingle base pair substitution変異である、[133]に記載の使用。
[140]
HER2蛋白の膜貫通ドメインにおけるSingle base pair substitution変異が、V659E、G660D、I654V、I655V、及びI661Vからなる群より選択される少なくとも一つである、[139]に記載の使用。
[141]
HER2蛋白の膜貫通ドメインにおけるSingle base pair substitution変異が、G660Dである、[140]に記載の使用。
[142]
HER2変異がんにおけるHER2変異が、HER2蛋白の細胞外ドメインにおけるSingle base pair substitution変異である、[133]に記載の使用。
[143]
HER2蛋白の細胞外ドメインにおけるSingle base pair substitution変異が、S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、及びR647Gからなる群より選択される少なくとも一つである、[142]に記載の使用。
[144]
HER2蛋白の細胞外ドメインにおけるSingle base pair substitution変異が、S310Fである、[143]に記載の使用。
[145]
HER2変異がんにおけるがんが、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、大腸がん、食道がん、唾液腺がん、胃食道接合部腺がん、胆道がん、ページェット病、膵臓がん、卵巣がん、及び子宮がん肉腫からなる群より選択される少なくとも一つである、[133]~[144]のいずれか1項に記載の使用。
[146]
HER2変異がんにおけるがんが、非小細胞肺がんである、[133]~[144]のいずれか1項に記載の使用。
[147]
非小細胞肺がんが、切除不能及び/又は転移性の非小細胞肺がんである、[146]に記載の使用。
[148]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[133]~[147]のいずれか1項に記載の使用。
[149]
抗HER2抗体が、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[133]~[147]のいずれか1項に記載の使用。
[150]
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[133]~[149]のいずれか1項に記載の使用。
[151]
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7.5から8個の範囲である、[133]~[149]のいずれか1項に記載の使用。
[152]
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が5.4mg/kgから8mg/kgの範囲である、[133]~[151]のいずれか1項に記載の使用。
[153]
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が6.4mg/kgである、[133]~[151]のいずれか1項に記載の使用。
[154]
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートが3週に1回の間隔で投与される、[133]~[153]のいずれか1項に記載の使用。
[155]
HER2変異がんの治療用の医薬を製造するための、
式
で示される抗HER2抗体-薬物コンジュゲートの使用。
[156]
HER2変異がんにおけるHER2変異が、Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、V659E、G660D、S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、R647G、I654V、I655V、I661V、R678Q、Q680H、V697L、G704R、Q709L、Q711H、G727A、T733I、E744G、N745D、L755P、L755A、L755F、S760F、D769H、D769N、D769Y、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、A775G、G776delinsLC、G776C、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776L、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779P、S779_P780insVGS、P780_Y781insGSP、R784C、R784H、L785R、L786V、T791I、G804S、L807F、S819F、I829T、V842I、L846F、T862I、R868W、L869R、T875I、W906*、T917S、Q943*、S1007*、及びS1151Lからなる群より選択される少なくとも一つである、[155]に記載の使用。
[157]
HER2変異がんにおけるHER2変異が、Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、及びS310Fからなる群より選択される少なくとも一つである、[156]に記載の使用。
[158]
HER2変異がんにおけるHER2変異が、Exon 20 insertion変異である、[155]に記載の使用。
[159]
Exon 20 insertion変異が、Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、G776delinsLC、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779_P780insVGS、及びP780_Y781insGSPからなる群より選択される少なくとも一つである、[158]に記載の使用。
[160]
Exon 20 insertion変異が、Y772_A775dup、G778_P780dup、及びG776delinsVCからなる群より選択される少なくとも一つである、[159]に記載の使用。
[161]
HER2変異がんにおけるHER2変異が、HER2蛋白の膜貫通ドメインにおけるSingle base pair substitution変異である、[155]に記載の使用。
[162]
HER2蛋白の膜貫通ドメインにおけるSingle base pair substitution変異が、V659E、G660D、I654V、I655V、及びI661Vからなる群より選択される少なくとも一つである、[161]に記載の使用。
[163]
HER2蛋白の膜貫通ドメインにおけるSingle base pair substitution変異が、G660Dである、[162]に記載の使用。
[164]
HER2変異がんにおけるHER2変異が、HER2蛋白の細胞外ドメインにおけるSingle base pair substitution変異である、[155]に記載の使用。
[165]
HER2蛋白の細胞外ドメインにおけるSingle base pair substitution変異が、S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、及びR647Gからなる群より選択される少なくとも一つである、[164]に記載の使用。
[166]
HER2蛋白の細胞外ドメインにおけるSingle base pair substitution変異が、S310Fである、[165]に記載の使用。
[167]
HER2変異がんにおけるがんが、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、大腸がん、食道がん、唾液腺がん、胃食道接合部腺がん、胆道がん、ページェット病、膵臓がん、卵巣がん、及び子宮がん肉腫からなる群より選択される少なくとも一つである、[155]~[166]のいずれか1項に記載の使用。
[168]
HER2変異がんにおけるがんが、非小細胞肺がんである、[155]~[166]のいずれか1項に記載の使用。
[169]
非小細胞肺がんが、切除不能及び/又は転移性の非小細胞肺がんである、[168]に記載の使用。
[170]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[155]~[169]のいずれか1項に記載の使用。
[171]
抗HER2抗体が、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[155]~[169]のいずれか1項に記載の使用。
[172]
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[155]~[171]のいずれか1項に記載の使用。
[173]
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7.5から8個の範囲である、[155]~[171]のいずれか1項に記載の使用。
[174]
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が5.4mg/kgから8mg/kgの範囲である、[155]~[173]のいずれか1項に記載の使用。
[175]
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が6.4mg/kgである、[155]~[173]のいずれか1項に記載の使用。
[176]
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートが3週に1回の間隔で投与される、[155]~[175]のいずれか1項に記載の使用。
〔1〕
式
で示される薬物リンカーと、抗HER2抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗HER2抗体-薬物コンジュゲートを有効成分として含有する、HER2遺伝子変異がんの治療剤。
〔2〕
がんが、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、大腸がん、食道がん、唾液腺がん、胃食道接合部腺がん、胆管がん、ページェット病、膵臓がん、卵巣がん、及び子宮がん肉腫からなる群より選択される少なくとも一つである、〔1〕に記載の治療剤。
〔3〕
がんが、非小細胞肺がんである、〔1〕に記載の治療剤。
〔4〕
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、〔1〕~〔3〕のいずれか1項に記載の治療剤。
〔5〕
抗HER2抗体が、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、〔1〕~〔3〕のいずれか1項に記載の治療剤。
〔6〕
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、〔1〕~〔5〕のいずれか1項に記載の治療剤。
〔7〕
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7.5から8個の範囲である、〔1〕~〔5〕のいずれか1項に記載の治療剤。
〔8〕
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が5.4mg/kgから8mg/kgの範囲である、〔1〕~〔7〕のいずれか1項に記載の治療剤。
〔9〕
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が6.4mg/kgである、〔1〕~〔7〕のいずれか1項に記載の治療剤。
〔10〕
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートが3週に1回の間隔で投与される、〔1〕~〔9〕のいずれか1項に記載の治療剤。
〔11〕
式
で示される薬物リンカーと、抗HER2抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗HER2抗体-薬物コンジュゲートを、HER2遺伝子変異がんを有することが確認された患者に投与することを特徴とする、がんの治療方法。
〔12〕
がんが、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、大腸がん、食道がん、唾液腺がん、胃食道接合部腺がん、胆管がん、ページェット病、膵臓がん、卵巣がん、及び子宮がん肉腫からなる群より選択される少なくとも一つである、〔11〕に記載の治療方法。
〔13〕
がんが、非小細胞肺がんである、〔11〕に記載の治療方法。
〔14〕
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、〔11〕~〔13〕のいずれか1項に記載の治療方法。
〔15〕
抗HER2抗体が、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、〔11〕~〔13〕のいずれか1項に記載の治療方法。
〔16〕
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、〔11〕~〔15〕のいずれか1項に記載の治療方法。
〔17〕
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7.5から8個の範囲である、〔11〕~〔15〕のいずれか1項に記載の治療方法。
〔18〕
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が5.4mg/kgから8mg/kgの範囲である、〔11〕~〔17〕のいずれか1項に記載の治療方法。
〔19〕
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が6.4mg/kgである、〔11〕~〔17〕のいずれか1項に記載の治療方法。
〔20〕
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートが3週に1回の間隔で投与される、〔11〕~〔19〕のいずれか1項に記載の治療方法。
〔21〕
HER2遺伝子変異がんの治療のための、
式
で示される薬物リンカーと、抗HER2抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
〔22〕
がんが、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、大腸がん、食道がん、唾液腺がん、胃食道接合部腺がん、胆管がん、ページェット病、膵臓がん、卵巣がん、及び子宮がん肉腫からなる群より選択される少なくとも一つである、〔21〕に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
〔23〕
がんが、非小細胞肺がんである、〔21〕に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
〔24〕
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、〔21〕~〔23〕のいずれか1項に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
〔25〕
抗HER2抗体が、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、〔21〕~〔23]〕のいずれか1項に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
〔26〕
1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、〔21〕~〔25〕のいずれか1項に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
〔27〕
1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7.5から8個の範囲である、〔21〕~〔25〕のいずれか1項に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
〔28〕
1回あたりの投与量が5.4mg/kgから8mg/kgの範囲である、〔21〕~〔27〕のいずれか1項に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
〔29〕
1回あたりの投与量が6.4mg/kgである、〔21〕~〔27〕のいずれか1項に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
〔30〕
3週に1回の間隔で投与される、〔21〕~〔29〕のいずれか1項に記載の抗HER2抗体-薬物コンジュゲート。
〔31〕
HER2遺伝子変異がんの治療用の医薬を製造するための、
式
で示される薬物リンカーと、抗HER2抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗HER2抗体-薬物コンジュゲートの使用。
〔32〕
がんが、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、大腸がん、食道がん、唾液腺がん、胃食道接合部腺がん、胆管がん、ページェット病、膵臓がん、卵巣がん、及び子宮がん肉腫からなる群より選択される少なくとも一つである、〔31〕に記載の使用。
〔33〕
がんが、非小細胞肺がんである、〔31〕に記載の使用。
〔34〕
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、〔31〕~〔33〕のいずれか1項に記載の使用。
〔35〕
抗HER2抗体が、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、〔31〕~〔33〕のいずれか1項に記載の使用。
〔36〕
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、〔31〕~〔35〕のいずれか1項に記載の使用。
〔37〕
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7.5から8個の範囲である、〔31〕~〔35〕のいずれか1項に記載の使用。
〔38〕
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が5.4mg/kgから8mg/kgの範囲である、〔31〕~〔37〕のいずれか1項に記載の使用。
〔39〕
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が6.4mg/kgである、〔31〕~〔37〕のいずれか1項に記載の使用。
〔40〕
抗HER2抗体-薬物コンジュゲートが3週に1回の間隔で投与される、〔31〕~〔39〕のいずれか1項に記載の使用。
本発明において、「HER2」とは、ヒト上皮増殖因子受容体2(neu、ErbB-2と呼ばれることもある)と同義であり、HER1(EGFR、ErbB-1)、HER3(ErbB-3)及びHER4(ErbB-4)とともに受容体蛋白質チロシンキナーゼの上皮増殖因子受容体(EGFR)サブファミリーに属する膜貫通受容体である。HER2は、HER1、HER3、又はHER4とのヘテロダイマー形成により細胞内チロシン残基が自己リン酸化されて活性化することにより、正常細胞及び腫瘍細胞において細胞の増殖・分化・生存に重要な役割を果たすことが知られている。
本発明において、「HER2蛋白」という語は、HER2と同じ意味で用いている。HER2蛋白の発現は、免疫組織化学(IHC)法等、当業者に周知の方法を用いて検出することができる。
HER2変異の有無は、例えば、がん患者から腫瘍組織を採取し、ホルマリン固定パラフィン包埋された検体(FFPE)をリアルタイム定量PCR(qRT-PCR)又はマイクロアレイ解析等の方法を行うことにより確認することができる。
[抗HER2抗体-薬物コンジュゲート]
本発明において使用される抗HER2抗体-薬物コンジュゲートは、式
で示される薬物リンカーと、抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗HER2抗体-薬物コンジュゲートである。
本発明で用いるHER2蛋白は、ヒト、非ヒト哺乳動物(ラット、マウス等)のHER2発現細胞から直接精製して使用するか、或は当該細胞の細胞膜画分を調製して使用することができ、また、HER2をin vitroにて合成する、或は遺伝子操作によって宿主細胞に産生させることによって得ることができる。遺伝子操作では、具体的には、HER2 cDNAを発現可能なベクターに組み込んだ後、転写と翻訳に必要な酵素、基質及びエネルギー物質を含む溶液中で合成する、或は他の原核生物、又は真核生物の宿主細胞を形質転換してHER2を発現させることによって、該蛋白質を得ることができる。また、前記の遺伝子操作によるHER2発現細胞、或はHER2を発現している細胞株をHER2蛋白として使用することも可能である。
本発明で用いるHER2蛋白質は、ヒトのHER2発現細胞から直接精製して使用するか、或は、抗原として使用する際には、当該細胞の細胞膜画分をHER2蛋白質として使用することができ、また、HER2をin vitroにて合成する、又は遺伝子操作によって宿主細胞に産生させることによって得ることができる。遺伝子操作では、具体的には、HER2 cDNAを発現可能なベクターに組み込んだ後、当該ベクターを転写と翻訳に必要な酵素、基質及びエネルギー物質を含む溶液中でインキュベートすることにより、HER2を合成することができる。或は他の原核生物、又は真核生物の宿主細胞を当該ベクターにて形質転換させ、HER2を発現させることによって、該蛋白質を得ることができる。また、前記の遺伝子操作によるHER2発現細胞、又はHER2を発現している細胞株をHER2蛋白質抗原として使用することも可能である。
HER2のDNA配列及びアミノ酸配列は公的データベース上に公開されており、例えば、M11730(Genbank)、NP_004439.2(NCBI)等のアクセッション番号により参照可能である。
(1)配列番号1においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、
(2)配列番号1に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である。
本発明に係る抗HER2抗体-薬物コンジュゲートの製造に使用される薬物リンカー中間体は、次式で示される。
本発明の治療剤及び/又は治療方法は、特定の抗HER2抗体-薬物コンジュゲートを投与することを特徴とし、HER2変異がんの治療のために使用することができる。
国際公開第2015/115091号に記載の製造方法に従って、ヒト化抗HER2抗体(配列番号1においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体)を用いて、式
で示される薬物リンカーと、抗HER2抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗HER2抗体-薬物コンジュゲート(本発明において「HER2-ADC(1)」と称する)を製造した。HER2-ADC(1)における1抗体あたりの平均薬物結合数は7~8の範囲である。
HER2-ADC(1)のフェーズI試験は、HER2陽性乳がん患者(トラスツズマブエムタンシンの治療歴あり)、HER2陽性胃がん患者(トラスツズマブの治療歴あり)、HER2低発現乳がん患者(IHCが1+、又はIHCが2+でISHがー)、及び、HER2発現(IHCが1+以上)又はHER2変異が確認されたその他の固形がん患者(IHC、FISH、NGS、又はその他の方法により確認)を対象に行われた。副作用(AEs)、奏効率(ORR:CR(完全奏効)+PR(部分奏効))、及び、病勢コントロール率(DCR:CR+PR+SD(安定))を評価した。
実施例2に引き続き、HER2-ADC(1)のフェーズI試験を行った。これまでにHER2-ADC(1)の投与(6.4mg/kg)を受けたHER2発現又はHER2変異が確認された非小細胞肺がんの患者は18人である。患者の年齢のメジアン値は58.0歳であり、患者の前治療歴はメジアン値で3回である。18人の患者のうち、HER2変異が確認された患者は11人(61.1%)である。
HER2-ADC(1)のフェーズII試験は、HER2過剰発現(IHCが3+又は2+)が確認された切除不能及び/又は転移性の非小細胞肺がん患者(約40人: Cohort 1)、及び、HER2変異が確認された切除不能及び/又は転移性の非小細胞肺がん患者(約40人: Cohort 2)を対象に行う。HER2-ADC(1)は6.4mg/kgの投与量を3週に1回の間隔で投与し、奏効率(ORR)、奏効期間(DoR)、無憎悪生存期間(PFS)、全生存期間(OS)等を評価する。
配列番号2:ヒト化抗HER2抗体軽鎖のアミノ酸配列
配列番号3:HER2蛋白のアミノ酸配列
配列番号4:HER2遺伝子(cDNA)のヌクレオチド配列
Claims (22)
- 式
(式中、Aは抗HER2抗体との結合位置を示す)
で示される薬物リンカーと、抗HER2抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗HER2抗体-薬物コンジュゲートを有効成分として含有する、HER2変異がんの治療剤であり、
抗HER2抗体が、
配列番号1においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、又は、
配列番号1に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、
治療剤。 - HER2変異がんにおけるHER2変異が、Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、V659E、G660D、S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、R647G、I654V、I655V、I661V、R678Q、Q680H、V697L、G704R、Q709L、Q711H、G727A、T733I、E744G、N745D、L755P、L755A、L755F、S760F、D769H、D769N、D769Y、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、A775G、G776delinsLC、G776C、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776L、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779P、S779_P780insVGS、P780_Y781insGSP、R784C、R784H、L785R、L786V、T791I、G804S、L807F、S819F、I829T、V842I、L846F、T862I、R868W、L869R、T875I、W906*、T917S、Q943*、S1007*、及びS1151Lからなる群より選択される少なくとも一つである、請求項1に記載の治療剤。
- HER2変異がんにおけるHER2変異が、Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、及びS310Fからなる群より選択される少なくとも一つである、請求項2に記載の治療剤。
- HER2変異がんにおけるHER2変異が、Exon 20 insertion変異である、請求項1に記載の治療剤。
- Exon 20 insertion変異が、Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、G776delinsLC、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779_P780insVGS、及びP780_Y781insGSPからなる群より選択される少なくとも一つである、請求項4に記載の治療剤。
- Exon 20 insertion変異が、Y772_A775dup、G778_P780dup、及びG776delinsVCからなる群より選択される少なくとも一つである、請求項5に記載の治療剤。
- HER2変異がんにおけるHER2変異が、HER2蛋白の膜貫通ドメインにおけるSingle base pair substitution変異である、請求項1に記載の治療剤。
- HER2蛋白の膜貫通ドメインにおけるSingle base pair substitution変異が、V659E、G660D、I654V、I655V、及びI661Vからなる群より選択される少なくとも一つである、請求項7に記載の治療剤。
- HER2蛋白の膜貫通ドメインにおけるSingle base pair substitution変異が、G660Dである、請求項8に記載の治療剤。
- HER2変異がんにおけるHER2変異が、HER2蛋白の細胞外ドメインにおけるSingle base pair substitution変異である、請求項1に記載の治療剤。
- HER2蛋白の細胞外ドメインにおけるSingle base pair substitution変異が、S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、及びR647Gからなる群より選択される少なくとも一つである、請求項10に記載の治療剤。
- HER2蛋白の細胞外ドメインにおけるSingle base pair substitution変異が、S310Fである、請求項11に記載の治療剤。
- HER2変異がんにおけるがんが、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、大腸がん、食道がん、唾液腺がん、胃食道接合部腺がん、胆道がん、ページェット病、膵臓がん、卵巣がん、及び子宮がん肉腫からなる群より選択される少なくとも一つである、請求項1~12のいずれか1項に記載の治療剤。
- HER2変異がんにおけるがんが、非小細胞肺がんである、請求項1~12のいずれか
1項に記載の治療剤。 - 非小細胞肺がんが、切除不能及び/又は転移性の非小細胞肺がんである、請求項14に記載の治療剤。
- 抗HER2抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、請求項1~15のいずれか1項に記載の治療剤。
- 抗HER2抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7.5から8個の範囲である、請求項1~15のいずれか1項に記載の治療剤。
- 抗HER2抗体-薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が5.4mg/kgから8mg/kgの範囲である、請求項1~17のいずれか1項に記載の治療剤。
- 抗HER2抗体-薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が5.4mg/kg又は6.4mg/kgである、請求項1~17のいずれか1項に記載の治療剤。
- 抗HER2抗体-薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が5.4mg/kgである、請求項1~17のいずれか1項に記載の治療剤。
- 抗HER2抗体-薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が6.4mg/kgである、請求項1~17のいずれか1項に記載の治療剤。
- 抗HER2抗体-薬物コンジュゲートが3週に1回の間隔で投与される、請求項1~21のいずれか1項に記載の治療剤。
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