TW202015738A - 藉由投與抗her2抗體-藥物結合物之her2突變型癌症之治療 - Google Patents
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Abstract
一種HER2突變型癌症的治療劑,其含有下式(式中,A表示與抗HER2抗體的鍵結位置)所示藥物連接子與抗HER2抗體藉由硫醚鍵而鍵結之抗HER2抗體-藥物結合物作為有效成分;及/或一種癌症的治療方法,其特徵為對已被確認有HER2突變型癌症之患者投與該抗HER2抗體-藥物結合物。
Description
本發明有關於一種含有特定之抗HER2抗體-藥物結合物之HER2突變型癌症的治療劑、及/或一種以對已被確認有HER2突變型癌症之患者投與特定之抗HER2抗體-藥物結合物作為特徵之癌症的治療方法。
第二型人類表皮生長因子受體(HER2)係屬受體蛋白質酪胺酸激酶之表皮生長因子受體次家族(subfamily)的跨膜受體(非專利文獻1~6)。
HER2被報告於乳癌、胃癌等各種的癌種類中過度表現(非專利文獻7~12),在乳癌中為不良的預後因子(非專利文獻13、14)。作為對HER2過度表現癌症有效的抗HER2藥,已知有曲妥珠單抗(Trastuzumab)、曲妥珠單抗美坦新(Trastuzumab emtansin)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)、及拉帕替尼(Lapatinib)等。
另一方面,已知於HER2存在有突變體,且為癌
症的驅動突變(driver mutation)之一。這種HER2突變型癌症被報告例如於非小細胞肺癌當中以約2%~3%的比例存在(非專利文獻15~20)。已進行驗證抗HER2藥對於HER2突變型癌症之效果的試驗(非專利文獻21、22)。
在會與表現於癌細胞表面且可內化(internalization)至細胞的抗原結合之抗體上,使具有細胞毒性之藥物鍵結而成的抗體-藥物結合物(Antibody-Drug Conjugate;ADC),係藉由可將藥物選擇性地送達癌細胞,而可期待使藥物於癌細胞內蓄積,使癌細胞死亡(非專利文獻23~27)。
作為抗體-藥物結合物之一,已知有以抗HER2抗體與為第一型拓樸異構酶(topoisomerase I)抑制劑之依喜替康(Exatecan)的衍生物作為構成要素之抗體-藥物結合物(專利文獻1~3、非專利文獻28~31)。
[專利文獻1]國際公開第2015/115091號
[專利文獻2]國際公開第2015/155976號
[專利文獻3]國際公開第2018/066626號
[非專利文獻1]Coussens L, et al., Science. 1985; 230(4730): 1132-1139.
[非專利文獻2]Graus-Porta G, et al., EMBO J. 1997;16:1647-1655.
[非專利文獻3]Karnagaran D, et al., EMBO J. 1996;15:254-264.
[非專利文獻4]Sliwkowski MX, et al., J Biom Chem. 1994; 269: 14661-14665.
[非專利文獻5]Di Fore PP, et al., Science. 1987; 237: 178-182.
[非專利文獻6]Hudziak RM, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 1987; 84: 7159-7163.
[非專利文獻7]Hardwick R, et al., Eur. J Surg Oncol. 1997 (23):30-35.
[非專利文獻8]Korkaya H, et al., Oncogene. 2008;27(47):6120-6130.
[非專利文獻9]Yano T, et al., Oncol Rep. 2006; 15(1): 65-71.
[非專利文獻10]Slamon DJ, et al., Science. 1987; 235: 177-182.
[非專利文獻11]Gravalos C, et al., Ann Oncol 19: 1523-1529, 2008.
[非專利文獻12]Fukushige S et al., Mol Cell Biol 6: 955-958, 1986.
[非專利文獻13]Slamon DJ, et al., Science. 1989; 244: 707-712.
[非專利文獻14]Kaptain S, et al., Diagn Mol Pathol 10:
139-152, 2001.
[非專利文獻15]Mazieres J, et al., J Clin Oncol 2013; 31: 1997-2003.
[非專利文獻16]Arcila ME, et al., Clin Cancer Res 2012; 18: 4910-8.
[非專利文獻17]Li C, et al., J Thorac Oncol 2012; 7: 85-9.
[非專利文獻18]Tomizaka K, et al., Lung Cancer 2011; 74: 139-44.
[非專利文獻19]Shigematsu H, et al., Cancer Res 2005; 65: 1642-6.
[非專利文獻20]Yokoyama T, et al., Cancer Sci 2006; 97: 753-9.
[非專利文獻21]Connell CM, et al., ESMO Open 2017; 2:e000279.
[非專利文獻22]M. G.Kris, et al., Annals of Oncology 26: 1421-1427, 2015.
[非專利文獻23]Ducry, L., et al., Bioconjugate Chem. (2010) 21, 5-13.
[非專利文獻24]Alley, S. C., et al., Current Opinion in Chemical Biology (2010) 14, 529-537.
[非專利文獻25]Damle N. K. Expert Opin. Biol. Ther. (2004) 4, 1445-1452.
[非專利文獻26]Senter P. D., et al., Nature Biotechnology (2012) 30, 631-637.
[非專利文獻27]Howard A.et al., J Clin Oncol 29: 398-405.
[非專利文獻28]Ogitani Y. et al., Clinical Cancer Research (2016) 22(20), 5097-5108.
[非專利文獻29]Ogitani Y. et al., Cancer Science (2016) 107, 1039-1046.
[非專利文獻30]Doi T, et al., Lancet Oncol 2017; 18: 1512-22.
[非專利文獻31]Takegawa N, et al., Int. J. Cancer: 141, 1682-1689 (2017)
[發明之概要]
以抗HER2抗體與為第一型拓樸異構酶抑制劑之依喜替康作為構成要素之抗HER2抗體-藥物結合物,已知對已確認HER2過度表現之癌症發揮抗腫瘤效果。但是,尚未解明該抗HER2抗體-藥物結合物對HER2突變型癌症可發揮抗腫瘤效果。本發明之課題為提供一種含有特定之抗HER2抗體-藥物結合物之HER2突變型癌症的治療劑、及/或一種以對已被確認有HER2突變型癌症之患者投與特定之抗HER2抗體-藥物結合物作為特徵之癌症的治療方法。
本發明人等為了解決上述課題而專心致力研討的結果,發現特定之抗HER2抗體-藥物結合物對於HER2突變型癌症顯示優異的抗腫瘤效果,完成本發明。
亦即,本發明提供以下的[1]~[176]。
(式中,A表示與抗HER2抗體的鍵結位置)
所示藥物連接子與抗HER2抗體藉由硫醚鍵而鍵結之抗HER2抗體-藥物結合物。
[2]如[1]記載之治療劑,其中HER2突變型癌症之HER2突變係選自包含Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、V659E、G660D、S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、R647G、I654V、I655V、I661V、R678Q、Q680H、V697L、G704R、Q709L、Q711H、G727A、T733I、E744G、N745D、L755P、L755A、L755F、S760F、D769H、D769N、D769Y、
E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、A775G、G776delinsLC、G776C、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776L、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779P、S779_P780insVGS、P780_Y781insGSP、R784C、R784H、L785R、L786V、T791I、G804S、L807F、S819F、I829T、V842I、L846F、T862I、R868W、L869R、T875I、W906*、T917S、Q943*、S1007*、及S1151L之群組的至少一種。
[3]如[2]記載之治療劑,其中HER2突變型癌症之HER2突變係選自包含Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、及S310F之群組的至少一種。
[4]如[1]記載之治療劑,其中HER2突變型癌症之HER2突變為外顯子20(Exon 20)插入突變。
[5]如[4]記載之治療劑,其中外顯子20插入突變係選自包含Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、G776delinsLC、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779_P780insVGS、及P780_Y781insGSP之群組的至少一種。
[6]如[5]記載之治療劑,其中外顯子20插入突變係選自包含Y772_A775dup、G778_P780dup、及G776delinsVC之群組的至少一種。
[7]如[1]記載之治療劑,其中HER2突變型癌症之HER2突變為HER2蛋白的跨膜區域(transmembrane domain)中之單一鹼基對取代(Single base pair substitution)突變。
[8]如[7]記載之治療劑,其中HER2蛋白的跨膜區域中之單一鹼基對取代突變係選自包含V659E、G660D、I654V、I655V、及I661V之群組的至少一種。
[9]如[8]記載之治療劑,其中HER2蛋白的跨膜區域中之單一鹼基對取代突變為G660D。
[10]如[1]記載之治療劑,其中HER2突變型癌症之HER2突變為HER2蛋白的細胞外區域(extracellular domain)中之單一鹼基對取代突變。
[11]如[10]記載之治療劑,其中HER2蛋白的細胞外區域中之單一鹼基對取代突變係選自包含S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、及R647G之群組的至少一種。
[12]如[11]記載之治療劑,其中HER2蛋白的細胞外區域中之單一鹼基對取代突變為S310F。
[13]如[1]~[12]中任一項記載之治療劑,其中HER2突變型癌症之癌症係選自包含非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、
大腸癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道接合處腺癌(gastroesophageal junction adenocarcinoma)、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、及子宮癌肉瘤之群組的至少一種。
[14]如[1]~[12]中任一項記載之治療劑,其中HER2突變型癌症之癌症為非小細胞肺癌。
[15]如[14]記載之治療劑,其中非小細胞肺癌為無法切除及/或轉移性的非小細胞肺癌。
[16]如[1]~[15]中任一項記載之治療劑,其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體:由序列識別號1中胺基酸編號1至449記載之胺基酸序列所構成之重鏈、及由序列識別號2中胺基酸編號1至214記載之胺基酸序列所構成之輕鏈。
[17]如[1]~[15]中任一項記載之治療劑,其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體:由序列識別號1記載之胺基酸序列所構成之重鏈、及由序列識別號2記載之胺基酸序列所構成之輕鏈。
[18]如[1]~[17]中任一項記載之治療劑,其中抗HER2抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均鍵結數為7至8個的範圍。
[19]如[1]~[17]中任一項記載之治療劑,其中抗HER2抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均鍵結數為7.5至8個的範圍。
[20]如[1]~[19]中任一項記載之治療劑,其中抗HER2抗體-藥物結合物之每一次的投與量為5.4mg/kg至8mg/kg的範圍。
[21]如[1]~[19]中任一項記載之治療劑,其中抗HER2抗體-藥物結合物之每一次的投與量為6.4mg/kg。
[22]如[1]~[21]中任一項記載之治療劑,其中抗HER2抗體-藥物結合物係以三週一次的間隔投與。
(式中,藥物連接子係藉由硫醚鍵而與抗HER2抗體鍵結,n表示每1抗體之藥物連接子的平均鍵結數)
所示抗HER2抗體-藥物結合物。
[24]如[23]記載之治療劑,其中HER2突變型癌症之HER2突變係選自包含Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、V659E、G660D、S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、R647G、I654V、I655V、I661V、R678Q、Q680H、V697L、G704R、Q709L、Q711H、G727A、T733I、E744G、N745D、L755P、L755A、L755F、S760F、D769H、D769N、D769Y、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、
M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、A775G、G776delinsLC、G776C、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776L、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779P、S779_P780insVGS、P780_Y781insGSP、R784C、R784H、L785R、L786V、T791I、G804S、L807F、S819F、I829T、V842I、L846F、T862I、R868W、L869R、T875I、W906*、T917S、Q943*、S1007*、及S1151L之群組的至少一種。
[25]如[24]記載之治療劑,其中HER2突變型癌症之HER2突變係選自包含Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、及S310F之群組的至少一種。
[26]如[23]記載之治療劑,其中HER2突變型癌症之HER2突變為外顯子20插入突變。
[27]如[26]記載之治療劑,其中外顯子20插入突變係選自包含Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、G776delinsLC、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779_P780insVGS、及P780_Y781insGSP之群組的至少一種。
[28]如[27]記載之治療劑,其中外顯子20插入突
變係選自包含Y772_A775dup、G778_P780dup、及G776delinsVC之群組的至少一種。
[29]如[23]記載之治療劑,其中HER2突變型癌症之HER2突變為HER2蛋白的跨膜區域中之單一鹼基對取代突變。
[30]如[29]記載之治療劑,其中HER2蛋白的跨膜區域中之單一鹼基對取代突變係選自包含V659E、G660D、I654V、I655V、及I661V之群組的至少一種。
[31]如[30]記載之治療劑,其中HER2蛋白的跨膜區域中之單一鹼基對取代突變為G660D。
[32]如[23]記載之治療劑,其中HER2突變型癌症之HER2突變為HER2蛋白的細胞外區域中之單一鹼基對取代突變。
[33]如[32]記載之治療劑,其中HER2蛋白的細胞外區域中之單一鹼基對取代突變係選自包含S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、及R647G之群組的至少一種。
[34]如[33]記載之治療劑,其中HER2蛋白的細胞外區域中之單一鹼基對取代突變為S310F。
[35]如[23]~[34]中任一項記載之治療劑,其中HER2突變型癌症之癌症係選自包含非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、大腸癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道接合處腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、及子宮癌肉瘤之群組的至少一種。
[36]如[23]~[34]中任一項記載之治療劑,其中HER2突變型癌症之癌症為非小細胞肺癌。
[37]如[36]記載之治療劑,其中非小細胞肺癌為無法切除及/或轉移性的非小細胞肺癌。
[38]如[23]~[37]中任一項記載之治療劑,其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體:由序列識別號1中胺基酸編號1至449記載之胺基酸序列所構成之重鏈、及由序列識別號2中胺基酸編號1至214記載之胺基酸序列所構成之輕鏈。
[39]如[23]~[37]中任一項記載之治療劑,其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體:由序列識別號1記載之胺基酸序列所構成之重鏈、及由序列識別號2記載之胺基酸序列所構成之輕鏈。
[40]如[23]~[39]中任一項記載之治療劑,其中抗HER2抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均鍵結數為7至8個的範圍。
[41]如[23]~[39]中任一項記載之治療劑,其中抗HER2抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均鍵結數為7.5至8個的範圍。
[42]如[23]~[41]中任一項記載之治療劑,其中抗HER2抗體-藥物結合物之每一次的投與量為5.4mg/kg至8mg/kg的範圍。
[43]如[23]~[41]中任一項記載之治療劑,其中抗HER2抗體-藥物結合物之每一次的投與量為6.4mg/kg。
[44]如[23]~[43]中任一項記載之治療劑,其中
抗HER2抗體-藥物結合物係以三週一次的間隔投與。
(式中,A表示與抗HER2抗體的鍵結位置)
所示藥物連接子與抗HER2抗體藉由硫醚鍵而鍵結之抗HER2抗體-藥物結合物。
[46]如[45]記載之治療方法,其中HER2突變型癌症之HER2突變係選自包含Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、V659E、G660D、S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、R647G、I654V、I655V、I661V、R678Q、Q680H、V697L、G704R、Q709L、Q711H、G727A、T733I、E744G、N745D、L755P、L755A、L755F、S760F、D769H、D769N、D769Y、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、A775G、G776delinsLC、G776C、G776delinsAVGC、G776delinsVV、
G776_V777insL、G776L、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779P、S779_P780insVGS、P780_Y781insGSP、R784C、R784H、L785R、L786V、T791I、G804S、L807F、S819F、I829T、V842I、L846F、T862I、R868W、L869R、T875I、W906*、T917S、Q943*、S1007*、及S1151L之群組的至少一種。
[47]如[46]記載之治療方法,其中HER2突變型癌症之HER2突變係選自包含Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、及S310F之群組的至少一種。
[48]如[45]記載之治療方法,其中HER2突變型癌症之HER2突變為外顯子20插入突變。
[49]如[48]記載之治療方法,其中外顯子20插入突變係選自包含Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、G776delinsLC、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779_P780insVGS、及P780_Y781insGSP之群組的至少一種。
[50]如[49]記載之治療方法,其中外顯子20插入突變係選自包含Y772_A775dup、G778_P780dup、及G776delinsVC之群組的至少一種。
[51]如[45]記載之治療方法,其中HER2突變型癌症之HER2突變為HER2蛋白的跨膜區域中之單一鹼基對取代突變。
[52]如[51]記載之治療方法,其中HER2蛋白的跨膜區域中之單一鹼基對取代突變係選自包含V659E、G660D、I654V、I655V、及I661V之群組的至少一種。
[53]如[52]記載之治療方法,其中HER2蛋白的跨膜區域中之單一鹼基對取代突變為G660D。
[54]如[45]記載之治療方法,其中HER2突變型癌症之HER2突變為HER2蛋白的細胞外區域中之單一鹼基對取代突變。
[55]如[54]記載之治療方法,其中HER2蛋白的細胞外區域中之單一鹼基對取代突變係選自包含S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、及R647G之群組的至少一種。
[56]如[55]記載之治療方法,其中HER2蛋白的細胞外區域中之單一鹼基對取代突變為S310F。
[57]如[45]~[56]中任一項記載之治療方法,其中HER2突變型癌症之癌症係選自包含非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、大腸癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道接合處腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、及子宮癌肉瘤之群組的至少一種。
[58]如[45]~[56]中任一項記載之治療方法,其中HER2突變型癌症之癌症為非小細胞肺癌。
[59]如[58]記載之治療方法,其中非小細胞肺癌為無法切除及/或轉移性的非小細胞肺癌。
[60]如[45]~[59]中任一項記載之治療方法,其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體:由序列識別號1中胺基酸編號1至449記載之胺基酸序列所構成之重鏈、及由序列識別號2中胺基酸編號1至214記載之胺基酸序列所構成之輕鏈。
[61]如[45]~[59]中任一項記載之治療方法,其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體:由序列識別號1記載之胺基酸序列所構成之重鏈、及由序列識別號2記載之胺基酸序列所構成之輕鏈。
[62]如[45]~[61]中任一項記載之治療方法,其中抗HER2抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均鍵結數為7至8個的範圍。
[63]如[45]~[61]中任一項記載之治療方法,其中抗HER2抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均鍵結數為7.5至8個的範圍。
[64]如[45]~[63]中任一項記載之治療方法,其中抗HER2抗體-藥物結合物之每一次的投與量為5.4mg/kg至8mg/kg的範圍。
[65]如[45]~[63]中任一項記載之治療方法,其中抗HER2抗體-藥物結合物之每一次的投與量為6.4mg/kg。
[66]如[45]~[65]中任一項記載之治療方法,其中抗HER2抗體-藥物結合物係以三週一次的間隔投與。
(式中,藥物連接子係藉由硫醚鍵而與抗HER2抗體鍵結,n表示每1抗體之藥物連接子的平均鍵結數)
所示抗HER2抗體-藥物結合物。
[68]如[67]記載之治療方法,其中HER2突變型癌症之HER2突變係選自包含Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、V659E、G660D、S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、R647G、I654V、I655V、I661V、R678Q、Q680H、V697L、G704R、Q709L、Q711H、G727A、T733I、E744G、N745D、L755P、L755A、L755F、S760F、D769H、D769N、D769Y、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、A775G、G776delinsLC、G776C、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776L、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779P、S779_P780insVGS、
P780_Y781insGSP、R784C、R784H、L785R、L786V、T791I、G804S、L807F、S819F、I829T、V842I、L846F、T862I、R868W、L869R、T875I、W906*、T917S、Q943*、S1007*、及S1151L之群組的至少一種。
[69]如[68]記載之治療方法,其中HER2突變型癌症之HER2突變係選自包含Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、及S310F之群組的至少一種。
[70]如[67]記載之治療方法,其中HER2突變型癌症之HER2突變為外顯子20插入突變。
[71]如[70]記載之治療方法,其中外顯子20插入突變係選自包含Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、G776delinsLC、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779_P780insVGS、及P780_Y781insGSP之群組的至少一種。
[72]如[71]記載之治療方法,其中外顯子20插入突變係選自包含Y772_A775dup、G778_P780dup、及G776delinsVC之群組的至少一種。
[73]如[67]記載之治療方法,其中HER2突變型癌症之HER2突變為HER2蛋白的跨膜區域中之單一鹼基對取代突變。
[74]如[73]記載之治療方法,其中HER2蛋白的跨膜區域中之單一鹼基對取代突變係選自包含V659E、G660D、I654V、I655V、及I661V之群組的至少一種。
[75]如[74]記載之治療方法,其中HER2蛋白的跨膜區域中之單一鹼基對取代突變為G660D。
[76]如[67]記載之治療方法,其中HER2突變型癌症之HER2突變為HER2蛋白的細胞外區域中之單一鹼基對取代突變。
[77]如[76]記載之治療方法,其中HER2蛋白的細胞外區域中之單一鹼基對取代突變係選自包含S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、及R647G之群組的至少一種。
[78]如[77]記載之治療方法,其中HER2蛋白的細胞外區域中之單一鹼基對取代突變為S310F。
[79]如[67]~[78]中任一項記載之治療方法,其中HER2突變型癌症之癌症係選自包含非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、大腸癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道接合處腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、及子宮癌肉瘤之群組的至少一種。
[80]如[67]~[78]中任一項記載之治療方法,其中HER2突變型癌症之癌症為非小細胞肺癌。
[81]如[80]記載之治療方法,其中非小細胞肺癌為無法切除及/或轉移性的非小細胞肺癌。
[82]如[67]~[81]中任一項記載之治療方法,其
中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體:由序列識別號1中胺基酸編號1至449記載之胺基酸序列所構成之重鏈、及由序列識別號2中胺基酸編號1至214記載之胺基酸序列所構成之輕鏈。
[83]如[67]~[81]中任一項記載之治療方法,其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體:由序列識別號1記載之胺基酸序列所構成之重鏈、及由序列識別號2記載之胺基酸序列所構成之輕鏈。
[84]如[67]~[83]中任一項記載之治療方法,其中抗HER2抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均鍵結數為7至8個的範圍。
[85]如[67]~[83]中任一項記載之治療方法,其中抗HER2抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均鍵結數為7.5至8個的範圍。
[86]如[67]~[85]中任一項記載之治療方法,其中抗HER2抗體-藥物結合物之每一次的投與量為5.4mg/kg至8mg/kg的範圍。
[87]如[67]~[85]中任一項記載之治療方法,其中抗HER2抗體-藥物結合物之每一次的投與量為6.4mg/kg。
[88]如[67]~[87]中任一項記載之治療方法,其中抗HER2抗體-藥物結合物係以三週一次的間隔投與。
(式中,A表示與抗HER2抗體的鍵結位置)
所示藥物連接子與抗HER2抗體藉由硫醚鍵而鍵結之抗HER2抗體-藥物結合物,其係用於HER2突變型癌症之治療。
[90]如[89]記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中HER2突變型癌症之HER2突變係選自包含Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、V659E、G660D、S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、R647G、I654V、I655V、I661V、R678Q、Q680H、V697L、G704R、Q709L、Q711H、G727A、T733I、E744G、N745D、L755P、L755A、L755F、S760F、D769H、D769N、D769Y、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、A775G、G776delinsLC、G776C、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776L、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779P、S779_P780insVGS、
P780_Y781insGSP、R784C、R784H、L785R、L786V、T791I、G804S、L807F、S819F、I829T、V842I、L846F、T862I、R868W、L869R、T875I、W906*、T917S、Q943*、S1007*、及S1151L之群組的至少一種。
[91]如[90]記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中HER2突變型癌症之HER2突變係選自包含Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、及S310F之群組的至少一種。
[92]如[89]記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中HER2突變型癌症之HER2突變為外顯子20插入突變。
[93]如[92]記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中外顯子20插入突變係選自包含Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、G776delinsLC、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779_P780insVGS、及P780_Y781insGSP之群組的至少一種。
[94]如[93]記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中外顯子20插入突變係選自包含Y772_A775dup、G778_P780dup、及G776delinsVC之群組的至少一種。
[95]如[89]記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中HER2突變型癌症之HER2突變為HER2蛋白的跨膜區域中之單一鹼基對取代突變。
[96]如[95]記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中HER2蛋白的跨膜區域中之單一鹼基對取代突變係選自包含V659E、G660D、I654V、I655V、及I661V之群組的至少一種。
[97]如[96]記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中HER2蛋白的跨膜區域中之單一鹼基對取代突變為G660D。
[98]如[89]記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中HER2突變型癌症之HER2突變為HER2蛋白的細胞外區域中之單一鹼基對取代突變。
[99]如[98]記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中HER2蛋白的細胞外區域中之單一鹼基對取代突變係選自包含S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、及R647G之群組的至少一種。
[100]如[99]記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中HER2蛋白的細胞外區域中之單一鹼基對取代突變為S310F。
[101]如[89]~[100]中任一項記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中HER2突變型癌症之癌症係選自包含非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、大腸癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道接合處腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、及子宮癌肉瘤之群組的至少一種。
[102]如[89]~[100]中任一項記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中HER2突變型癌症之癌症為非小細胞肺癌。
[103]如[102]記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中非小細胞肺癌為無法切除及/或轉移性的非小細胞肺癌。
[104]如[89]~[103]中任一項記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體:由序列識別號1中胺基酸編號1至449記載之胺基酸序列所構成之重鏈、及由序列識別號2中胺基酸編號1至214記載之胺基酸序列所構成之輕鏈。
[105]如[89]~[103]中任一項記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體:由序列識別號1記載之胺基酸序列所構成之重鏈、及由序列識別號2記載之胺基酸序列所構成之輕鏈。
[106]如[89]~[105]中任一項記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中抗HER2抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均鍵結數為7至8個的範圍。
[107]如[89]~[105]中任一項記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中抗HER2抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均鍵結數為7.5至8個的範圍。
[108]如[89]~[107]中任一項記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中抗HER2抗體-藥物結合物之每一次的投與量為5.4mg/kg至8mg/kg的範圍。
[109]如[89]~[107]中任一項記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中抗HER2抗體-藥物結合物之每一次的投與量為6.4mg/kg。
[110]如[89]~[109]中任一項記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中抗HER2抗體-藥物結合物係以三週一次的
間隔投與。
(式中,藥物連接子係藉由硫醚鍵而與抗HER2抗體鍵結,n表示每1抗體之藥物連接子的平均鍵結數)
所示抗HER2抗體-藥物結合物,其係用於HER2突變型癌症之治療。
[112]如[111]記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中HER2突變型癌症之HER2突變係選自包含Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、V659E、G660D、S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、R647G、I654V、I655V、I661V、R678Q、Q680H、V697L、G704R、Q709L、Q711H、G727A、T733I、E744G、N745D、L755P、L755A、L755F、S760F、D769H、D769N、D769Y、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、A775G、G776delinsLC、G776C、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、
G776L、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779P、S779_P780insVGS、P780_Y781insGSP、R784C、R784H、L785R、L786V、T791I、G804S、L807F、S819F、I829T、V842I、L846F、T862I、R868W、L869R、T875I、W906*、T917S、Q943*、S1007*、及S1151L之群組的至少一種。
[113]如[112]記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中HER2突變型癌症之HER2突變係選自包含Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、及S310F之群組的至少一種。
[114]如[111]記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中HER2突變型癌症之HER2突變為外顯子20插入突變。
[115]如[114]記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中外顯子20插入突變係選自包含Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、G776delinsLC、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779_P780insVGS、及P780_Y781insGSP之群組的至少一種。
[116]如[115]記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中外顯子20插入突變係選自包含Y772_A775dup、G778_P780dup、及G776delinsVC之群組的至少一種。
[117]如[111]記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中HER2突變型癌症之HER2突變為HER2蛋白的跨膜區域中之單一鹼基對取代突變。
[118]如[117]記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中HER2蛋白的跨膜區域中之單一鹼基對取代突變係選自包含V659E、G660D、I654V、I655V、及I661V之群組的至少一種。
[119]如[118]記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中HER2蛋白的跨膜區域中之單一鹼基對取代突變為G660D。
[120]如[111]記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中HER2突變型癌症之HER2突變為HER2蛋白的細胞外區域中之單一鹼基對取代突變。
[121]如[120]記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中HER2蛋白的細胞外區域中之單一鹼基對取代突變係選自包含S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、及R647G之群組的至少一種。
[122]如[121]記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中HER2蛋白的細胞外區域中之單一鹼基對取代突變為S310F。
[123]如[111]~[122]中任一項記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中HER2突變型癌症之癌症係選自包含非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、大腸癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道
接合處腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、及子宮癌肉瘤之群組的至少一種。
[124]如[111]~[122]中任一項記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中HER2突變型癌症之癌症為非小細胞肺癌。
[125]如[124]記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中非小細胞肺癌為無法切除及/或轉移性的非小細胞肺癌。
[126]如[111]~[125]中任一項記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體:由序列識別號1中胺基酸編號1至449記載之胺基酸序列所構成之重鏈、及由序列識別號2中胺基酸編號1至214記載之胺基酸序列所構成之輕鏈。
[127]如[111]~[125]中任一項記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體:由序列識別號1記載之胺基酸序列所構成之重鏈、及由序列識別號2記載之胺基酸序列所構成之輕鏈。
[128]如[111]~[127]中任一項記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中抗HER2抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均鍵結數為7至8個的範圍。
[129]如[111]~[127]中任一項記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中抗HER2抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均鍵結數為7.5至8個的範圍。
[130]如[111]~[129]中任一項記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中抗HER2抗體-藥物結合物之每一次的投與量為5.4mg/kg至8mg/kg的範圍。
[131]如[111]~[129]中任一項記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中抗HER2抗體-藥物結合物之每一次的投與量為6.4mg/kg。
[132]如[111]~[131]中任一項記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中抗HER2抗體-藥物結合物係以三週一次的間隔投與。
(式中,A表示與抗HER2抗體的鍵結位置)
所示藥物連接子與抗HER2抗體藉由硫醚鍵而鍵結之抗HER2抗體-藥物結合物之用途,其係用於製造HER2突變型癌症之治療用的醫藥。
[134]如[133]記載之用途,其中HER2突變型癌症之HER2突變係選自包含Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、V659E、G660D、S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、R647G、I654V、I655V、I661V、R678Q、Q680H、V697L、G704R、Q709L、
Q711H、G727A、T733I、E744G、N745D、L755P、L755A、L755F、S760F、D769H、D769N、D769Y、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、A775G、G776delinsLC、G776C、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776L、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779P、S779_P780insVGS、P780_Y781insGSP、R784C、R784H、L785R、L786V、T791I、G804S、L807F、S819F、I829T、V842I、L846F、T862I、R868W、L869R、T875I、W906*、T917S、Q943*、S1007*、及S1151L之群組的至少一種。
[135]如[134]記載之用途,其中HER2突變型癌症之HER2突變係選自包含Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、及S310F之群組的至少一種。
[136]如[133]記載之用途,其中HER2突變型癌症之HER2突變為外顯子20插入突變。
[137]如[136]記載之用途,其中外顯子20插入突變係選自包含Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、G776delinsLC、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、
G778_S779insG、S779_P780insVGS、及P780_Y781insGSP之群組的至少一種。
[138]如[137]記載之用途,其中外顯子20插入突變係選自包含Y772_A775dup、G778_P780dup、及G776delinsVC之群組的至少一種。
[139]如[133]記載之用途,其中HER2突變型癌症之HER2突變為HER2蛋白的跨膜區域中之單一鹼基對取代突變。
[140]如[139]記載之用途,其中HER2蛋白的跨膜區域中之單一鹼基對取代突變係選自包含V659E、G660D、I654V、I655V、及I661V之群組的至少一種。
[141]如[140]記載之用途,其中HER2蛋白的跨膜區域中之單一鹼基對取代突變為G660D。
[142]如[133]記載之用途,其中HER2突變型癌症之HER2突變為HER2蛋白的細胞外區域中之單一鹼基對取代突變。
[143]如[142]記載之用途,其中HER2蛋白的細胞外區域中之單一鹼基對取代突變係選自包含S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、及R647G之群組的至少一種。
[144]如[143]記載之用途,其中HER2蛋白的細胞外區域中之單一鹼基對取代突變為S310F。
[145]如[133]~[144]中任一項記載之用途,其中
HER2突變型癌症之癌症係選自包含非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、大腸癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道接合處腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、及子宮癌肉瘤之群組的至少一種。
[146]如[133]~[144]中任一項記載之用途,其中HER2突變型癌症之癌症為非小細胞肺癌。
[147]如[146]記載之用途,其中非小細胞肺癌為無法切除及/或轉移性的非小細胞肺癌。
[148]如[133]~[147]中任一項記載之用途,其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體:由序列識別號1中胺基酸編號1至449記載之胺基酸序列所構成之重鏈、及由序列識別號2中胺基酸編號1至214記載之胺基酸序列所構成之輕鏈。
[149]如[133]~[147]中任一項記載之用途,其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體:由序列識別號1記載之胺基酸序列所構成之重鏈、及由序列識別號2記載之胺基酸序列所構成之輕鏈。
[150]如[133]~[149]中任一項記載之用途,其中抗HER2抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均鍵結數為7至8個的範圍。
[151]如[133]~[149]中任一項記載之用途,其中抗HER2抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均鍵結數為7.5至8個的範圍。
[152]如[133]~[151]中任一項記載之用途,其中抗HER2抗體-藥物結合物之每一次的投與量為5.4mg/kg至8mg/kg的範圍。
[153]如[133]~[151]中任一項記載之用途,其中抗HER2抗體-藥物結合物之每一次的投與量為6.4mg/kg。
[154]如[133]~[153]中任一項記載之用途,其中抗HER2抗體-藥物結合物係以三週一次的間隔投與。
(式中,藥物連接子係藉由硫醚鍵而與抗HER2抗體鍵結,n表示每1抗體之藥物連接子的平均鍵結數)
所示抗HER2抗體-藥物結合物之用途,其係用於製造HER2突變型癌症之治療用的醫藥。
[156]如[155]記載之用途,其中HER2突變型癌症之HER2突變係選自包含Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、V659E、G660D、S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、R647G、I654V、I655V、I661V、R678Q、Q680H、V697L、G704R、Q709L、Q711H、G727A、T733I、E744G、N745D、L755P、L755A、L755F、S760F、D769H、D769N、D769Y、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、
M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、A775G、G776delinsLC、G776C、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776L、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779P、S779_P780insVGS、P780_Y781insGSP、R784C、R784H、L785R、L786V、T791I、G804S、L807F、S819F、I829T、V842I、L846F、T862I、R868W、L869R、T875I、W906*、T917S、Q943*、S1007*、及S1151L之群組的至少一種。
[157]如[156]記載之用途,其中HER2突變型癌症之HER2突變係選自包含Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、及S310F之群組的至少一種。
[158]如[155]記載之用途,其中HER2突變型癌症之HER2突變為外顯子20插入突變。
[159]如[158]記載之用途,其中外顯子20插入突變係選自包含Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、G776delinsLC、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779_P780insVGS、及P780_Y781insGSP之群組的至少一種。
[160]如[159]記載之用途,其中外顯子20插入突
變係選自包含Y772_A775dup、G778_P780dup、及G776delinsVC之群組的至少一種。
[161]如[155]記載之用途,其中HER2突變型癌症之HER2突變為HER2蛋白的跨膜區域中之單一鹼基對取代突變。
[162]如[161]記載之用途,其中HER2蛋白的跨膜區域中之單一鹼基對取代突變係選自包含V659E、G660D、I654V、I655V、及I661V之群組的至少一種。
[163]如[162]記載之用途,其中HER2蛋白的跨膜區域中之單一鹼基對取代突變為G660D。
[164]如[155]記載之用途,其中HER2突變型癌症之HER2突變為HER2蛋白的細胞外區域中之單一鹼基對取代突變。
[165]如[164]記載之用途,其中HER2蛋白的細胞外區域中之單一鹼基對取代突變係選自包含S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、及R647G之群組的至少一種。
[166]如[165]記載之用途,其中HER2蛋白的細胞外區域中之單一鹼基對取代突變為S310F。
[167]如[155]~[166]中任一項記載之用途,其中HER2突變型癌症之癌症係選自包含非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、大腸癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道接合處腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、及子宮癌肉瘤之群組的至少一種。
[168]如[155]~[166]中任一項記載之用途,其中HER2突變型癌症之癌症為非小細胞肺癌。
[169]如[168]記載之用途,其中非小細胞肺癌為無法切除及/或轉移性的非小細胞肺癌。
[170]如[155]~[169]中任一項記載之用途,其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體:由序列識別號1中胺基酸編號1至449記載之胺基酸序列所構成之重鏈、及由序列識別號2中胺基酸編號1至214記載之胺基酸序列所構成之輕鏈。
[171]如[155]~[169]中任一項記載之用途,其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體:由序列識別號1記載之胺基酸序列所構成之重鏈、及由序列識別號2記載之胺基酸序列所構成之輕鏈。
[172]如[155]~[171]中任一項記載之用途,其中抗HER2抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均鍵結數為7至8個的範圍。
[173]如[155]~[171]中任一項記載之用途,其中抗HER2抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均鍵結數為7.5至8個的範圍。
[174]如[155]~[173]中任一項記載之用途,其中抗HER2抗體-藥物結合物之每一次的投與量為5.4mg/kg至8mg/kg的範圍。
[175]如[155]~[173]中任一項記載之用途,其中抗HER2抗體-藥物結合物之每一次的投與量為6.4mg/kg。
[176]如[155]~[175]中任一項記載之用途,其中
抗HER2抗體-藥物結合物係以三週一次的間隔投與。
又,本發明亦可表示如下。
(式中,A表示與抗HER2抗體的鍵結位置)
所示藥物連接子與抗HER2抗體藉由硫醚鍵而鍵結之抗HER2抗體-藥物結合物。
〔2〕如〔1〕記載之治療劑,其中癌症係選自包含非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、大腸癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道接合處腺癌、膽管癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、及子宮癌肉瘤之群組的至少一種。
〔3〕如〔1〕記載之治療劑,其中癌症為非小細胞肺癌。
〔4〕如〔1〕~〔3〕中任一項記載之治療劑,其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體:由序列識別號1中胺基酸編號1至449記載之胺基酸序列所構成之重鏈、及由序列識別號2中胺基酸編號1至214記載之胺基酸序列所構成之輕鏈。
〔5〕如〔1〕~〔3〕中任一項記載之治療劑,其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體:由序列識別號1記載之胺基酸序列所構成之重鏈、及由序列識別號2記載之胺基酸序列所構成之輕鏈。
〔6〕如〔1〕~〔5〕中任一項記載之治療劑,其中抗HER2抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均鍵結數為7至8個的範圍。
〔7〕如〔1〕~〔5〕中任一項記載之治療劑,其中抗HER2抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均鍵結數為7.5至8個的範圍。
〔8〕如〔1〕~〔7〕中任一項記載之治療劑,其中抗HER2抗體-藥物結合物之每一次的投與量為5.4mg/kg至8mg/kg的範圍。
〔9〕如〔1〕~〔7〕中任一項記載之治療劑,其中抗HER2抗體-藥物結合物之每一次的投與量為6.4mg/kg。
〔10〕如〔1〕~〔9〕中任一項記載之治療劑,其中抗HER2抗體-藥物結合物係以三週一次的間隔投與。
(式中,A表示與抗HER2抗體的鍵結位置)
所示藥物連接子與抗HER2抗體藉由硫醚鍵而鍵結之抗HER2抗體-藥物結合物。
〔12〕如〔11〕記載之治療方法,其中癌症係選自包含非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、大腸癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道接合處腺癌、膽管癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、及子宮癌肉瘤之群組的至少一種。
〔13〕如〔11〕記載之治療方法,其中癌症為非小細胞肺癌。
〔14〕如〔11〕~〔13〕中任一項記載之治療方法,其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體:由序列識別號1中胺基酸編號1至449記載之胺基酸序列所構成之重鏈、及由序列識別號2中胺基酸編號1至214記載之胺基酸序列所構成之輕鏈。
〔15〕如〔11〕~〔13〕中任一項記載之治療方法,其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體:由序列識別號1記載之胺基酸序列所構成之重鏈、及由序列識別號2記載之胺基酸序列所構成之輕鏈。
〔16〕如〔11〕~〔15〕中任一項記載之治療方法,其中抗HER2抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均鍵結數為7至8個的範圍。
〔17〕如〔11〕~〔15〕中任一項記載之治療方法,其中抗HER2抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均鍵結數為7.5至8個的範圍。
〔18〕如〔11〕~〔17〕中任一項記載之治療方法,其中抗HER2抗體-藥物結合物之每一次的投與量為5.4mg/kg至8mg/kg的範圍。
〔19〕如〔11〕~〔17〕中任一項記載之治療方法,其中抗HER2抗體-藥物結合物之每一次的投與量為6.4mg/kg。
〔20〕如〔11〕~〔19〕中任一項記載之治療方法,其中抗HER2抗體-藥物結合物係以三週一次的間隔投與。
(式中,A表示與抗HER2抗體的鍵結位置)
所示藥物連接子與抗HER2抗體藉由硫醚鍵而鍵結之抗HER2抗體-藥物結合物,其係用於HER2基因突變型癌症之治
療。
〔22〕如〔21〕記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中癌症係選自包含非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、大腸癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道接合處腺癌、膽管癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、及子宮癌肉瘤之群組的至少一種。
〔23〕如〔21〕記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中癌症為非小細胞肺癌。
〔24〕如〔21〕~〔23〕中任一項記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體:由序列識別號1中胺基酸編號1至449記載之胺基酸序列所構成之重鏈、及由序列識別號2中胺基酸編號1至214記載之胺基酸序列所構成之輕鏈。
〔25〕如〔21〕~〔23〕中任一項記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體:由序列識別號1記載之胺基酸序列所構成之重鏈、及由序列識別號2記載之胺基酸序列所構成之輕鏈。
〔26〕如〔21〕~〔25〕中任一項記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中每1抗體的藥物連接子之平均鍵結數為7至8個的範圍。
〔27〕如〔21〕~〔25〕中任一項記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其中每1抗體的藥物連接子之平均鍵結數為7.5至8個的範圍。
〔28〕如〔21〕~〔27〕中任一項記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其每一次的投與量為5.4mg/kg至8mg/kg的範圍。
〔29〕如〔21〕~〔27〕中任一項記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其每一次的投與量為6.4mg/kg。
〔30〕如〔21〕~〔29〕中任一項記載之抗HER2抗體-藥物結合物,其係以三週一次的間隔投與。
(式中,A表示與抗HER2抗體的鍵結位置)
所示藥物連接子與抗HER2抗體藉由硫醚鍵而鍵結之抗HER2抗體-藥物結合物之用途,其係用於製造HER2基因突變型癌症之治療用的醫藥。
〔32〕如〔31〕記載之用途,其中癌症係選自包含非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、大腸癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道接合處腺癌、膽管癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、及子宮癌肉瘤之群組的至少一種。
〔33〕如〔31〕記載之用途,其中癌症為非小細胞肺癌。
〔34〕如〔31〕~〔33〕中任一項記載之用途,其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體:由序列識別號1中胺基酸編號1至449記載之胺基酸序列所構成之重鏈、
及由序列識別號2中胺基酸編號1至214記載之胺基酸序列所構成之輕鏈。
〔35〕如〔31〕~〔33〕中任一項記載之用途,其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體:由序列識別號1記載之胺基酸序列所構成之重鏈、及由序列識別號2記載之胺基酸序列所構成之輕鏈。
〔36〕如〔31〕~〔35〕中任一項記載之用途,其中抗HER2抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均鍵結數為7至8個的範圍。
〔37〕如〔31〕~〔35〕中任一項記載之用途,其中抗HER2抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均鍵結數為7.5至8個的範圍。
〔38〕如〔31〕~〔37〕中任一項記載之用途,其中抗HER2抗體-藥物結合物之每一次的投與量為5.4mg/kg至8mg/kg的範圍。
〔39〕如〔31〕~〔37〕中任一項記載之用途,其中抗HER2抗體-藥物結合物之每一次的投與量為6.4mg/kg。
〔40〕如〔31〕~〔39〕中任一項記載之用途,其中抗HER2抗體-藥物結合物係以三週一次的間隔投與。
依據本發明,可提供一種含有特定之抗HER2抗體-藥物結合物的HER2突變型癌症的治療劑、及/或一種以對已被確認有HER2突變型癌症之患者投與特定之抗HER2抗體-藥物結合物作為特徵之癌症的治療方法。
圖1呈示人源化抗HER2抗體重鏈之胺基酸序列(序列識別號1)。
圖2呈示人源化抗HER2抗體輕鏈之胺基酸序列(序列識別號2)。
圖3呈示最大腫瘤縮小率,作為對於已確認HER2表現或HER2突變之非小細胞肺癌之患者的HER2-ADC(1)之有效性。圖中,「NE」表示未測定HER2突變或測定失敗之患者,「E20」表示於HER2蛋白已確認外顯子20插入突變之患者,「TM」表示於HER2蛋白的跨膜區域已確認單一鹼基對取代突變之患者,「EC」表示於HER2蛋白的細胞外區域已確認單一鹼基對取代突變之患者。
圖4呈示腫瘤縮小率的時間變遷,作為對於已確認HER2表現或HER2突變之非小細胞肺癌之患者的HER2-ADC(1)之有效性。
圖5呈示HER2蛋白的胺基酸序列(序列識別號3)。
以下,針對用以實施本發明之合適的形態進行說明。此外,以下所說明之實施形態係呈示本發明之代表性的實施形態之一例,本發明之範圍並不因此而被狹義解釋。
於本發明中,所謂「HER2」係與第二型人類表皮生長因子受體(有時亦被稱為neu、ErbB-2)同義,且與HER1(EGFR、ErbB-1)、HER3(ErbB-3)及HER4(ErbB-4)同屬受體蛋白質酪胺酸激酶之表皮生長因子受體(EGFR)次家族的跨膜受體。已知HER2係藉由與HER1、HER3、或HER4之異二聚體形成,而細胞內酪胺酸殘基被自磷酸化而活性化,藉此於正常細胞及腫瘤細胞中對細胞的增殖‧分化‧生存發揮重要作用。
於本發明中,所謂「HER2蛋白」之用語,係與HER2以相同意義使用。HER2蛋白的表現可使用免疫組織化學(IHC)法等該發明所屬技術領域中具有通常知識者周知的方法來檢測。
於序列識別號3(圖5)呈示HER2蛋白的胺基酸序列。於序列識別號3中,將胺基酸編號1至652記載之胺基酸序列稱為「HER2蛋白的細胞外區域」,將胺基酸編號653至675記載之胺基酸序列稱為「HER2蛋白的跨膜區域」,將胺基酸編號676至1255記載之胺基酸序列稱為「HER2蛋白的細胞內區域(intracellular domain)」。
於本發明中,所謂「HER2基因」係與第二型人類表皮細胞生長因子受體關聯癌症基因同義。HER2蛋白為HER2基因之基因產物之一。
於序列識別號4呈示HER2基因(cDNA)的核苷酸序列。
於本發明中,所謂「HER2突變」意指於HER2蛋白的胺基酸序列中有突變。
於本發明中,所謂「HER2突變型癌症」意指於HER2蛋白的胺基酸序列中有突變之癌症。又,即使不是於腫瘤組織整體有HER2突變,只要是包含具有HER2突變的癌細胞之癌症,則包含在HER2突變型癌症中。
於本發明中,所謂「HER2基因突變」意指於HER2基因中有突變。
於本發明中,所謂「HER2基因突變型癌症」意指於HER2基因中有突變之癌症。又,即使不是於腫瘤組織整體有HER2基因突變,只要是包含具有HER2基因突變的癌細胞之癌症,則包含在HER2基因突變型癌症中。
HER2基因突變,係於為基因產物之HER2蛋白的胺基酸序列中造成突變,使HER2突變產生。
就HER2突變之具體例而言,可舉出例如:為HER2蛋白的第772~775號之胺基酸序列的YVMA(酪胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸、丙胺酸)被再重覆一次之突變(亦稱為「Y772_A775dup」或「A775_G776insYVMA」)(參照Nature.2004 Sep 30;431(7008):525-6、Cancer Res.2005 Mar 1;65(5):1642-6、Cancer Res.2005 Sep 1;65(17):7591-5、Int J Cancer.2006 Dec 1;119(11):2586-91、Mol Cancer Res.2008 Nov;6(11):1678-90、Nat Med.2017 Jun;23(6):703-713、及Nature.2018 Feb 8;554(7691):189-194等);為HER2蛋白的第778~780號之胺基酸序列的GSP(甘胺酸、絲胺酸、脯胺酸)被再重覆一次之突變(亦稱為「G778_P780dup」或「P780_Y781insGSP」)(參照Cancer Res.2005 Mar 1;65(5):1642-6、Pathobiology.
2008;75(1):2-8、Nature.2012 May 16;486(7403):400-4、Clin Cancer Res.2013 May 15;19(10):2668-76、Nature.2016 Jun 2;534(7605):47-54、Cancer.2016 Sep 1;122(17):2654-62、PLoS Med.2016 Dec 27;13(12):e1002201、及Nat Med.2017 Jun;23(6):703-713等);為HER2蛋白的第776號之胺基酸的G(甘胺酸)被取代成VC(纈胺酸、半胱胺酸)之突變(亦稱為「G776delinsVC」或「G776>VC」)(參照Cancer Res.2005 Mar 1;65(5):1642-6、Cancer Sci.2006 Aug;97(8):753-9、Cancer Genet Cytogenet.2007 Mar;173(2):107-13、Clin Cancer Res.2012 Sep 15;18(18):4910-8、及Nature.2018 Feb 8;554(7691):189-194等);為HER2蛋白的第755號之胺基酸的L(白胺酸)被取代成S(絲胺酸)之突變(亦稱為「L755S」)(參照Clin Cancer Res.2006 Jan 1;12(1):57-61、Hum Mutat.2008 Mar;29(3):441-50、Nature.2012 Apr 4;486(7403):395-9、Breast Cancer Res Treat.2012 Jul;134(2):561-7、Clin Cancer Res.2012 Sep 15;18(18):4910-8、及Cancer Lett.2013 Mar 1;330(1):33-40等);為HER2蛋白的第777號之胺基酸的V(纈胺酸)被取代成L(白胺酸)之突變(亦稱為「V777L」)(參照Clin Cancer Res.2006 Jan 1;12(1):57-61、Int J Cancer.2006 Dec 1;119(11):2586-91、Nature.2010 Aug 12;466(7308):869-73、Nature.2012 Jun 10;486(7403):353-60、Cancer Cell.2016 Feb 8;29(2):229-40、及Cancer.2016 Sep 1;122(17):2654-62等);為HER2蛋白的第659號之胺基酸的
V(纈胺酸)被取代成E(麩胺酸)之突變(亦稱為「V659E」)(參照Cancer Discov.2013 Nov;3(11):1238-44、J Natl Cancer Inst.2014 Jan;106(1):djt338、Nat Med.2017 Jun;23(6):703-713、及Nature.2018 Feb 8;554(7691):189-194等);為HER2蛋白的第660號之胺基酸的G(甘胺酸)被取代成D(天冬胺酸)之突變(亦稱為「G660D」)(參照Nat Genet.2014 Dec;46(12):1264-6、Cancer Cell.2016 Feb 8;29(2):229-40、及Cell Rep.2016 Apr 26;15(4):857-865等);以及為HER2蛋白的第310號之胺基酸的S(絲胺酸)被取代成F(苯丙胺酸)之突變(亦稱為「S310F」)(參照Nature.2008 Oct 23;455(7216):1069-75、Nature.2011 Jun 29;474(7353):609-15、Nat Genet.2011 Oct 30;43(12):1219-23、Nature.2012 Apr 4;486(7403):395-9、Genome Res.2012 Nov;22(11):2109-19、及Clin Cancer Res.2013 May 15;19(10):2668-76等)。
又,作為HER2突變之其他的具體例,亦可舉出:為HER2蛋白的第20號之胺基酸的A(丙胺酸)被取代成T(蘇胺酸)之突變(亦稱為「A20T」)(參照Nature 2010;466(7308):869-73等);為HER2蛋白的第21號之胺基酸的A(丙胺酸)被取代成S(絲胺酸)之突變(亦稱為「A21S」)(參照Nature medicine 2017;23(6):703-713等);為HER2蛋白的第143號之胺基酸的R(精胺酸)被取代成Q(麩醯胺酸)之突變(亦稱為「R143Q」)(參照Nature communications 2015;6:10131、及Cancer biology & therapy 2014;15(9):1239-47等);為HER2蛋白的第200號之胺基酸
的K(離胺酸)被取代成N(天冬醯胺酸)之突變(亦稱為「K200N」)(參照Nature medicine 2017;23(6):703-713等);為HER2蛋白的第242號之胺基酸的A(丙胺酸)被取代成V(纈胺酸)之突變(亦稱為「A242V」)(參照Nature medicine 2017;23(6):703-713等);為HER2蛋白的第277號之胺基酸的D(天冬胺酸)被取代成Y(酪胺酸)之突變(亦稱為「D277Y」)(參照Nature medicine 2017;23(6):703-713、及Nature genetics 2013;45(12):1459-63等);為HER2蛋白的第293號之胺基酸的A(丙胺酸)被取代成P(脯胺酸)之突變(亦稱為「A293P」)(參照Nature medicine 2017;23(6):703-713等);為HER2蛋白的第302號之胺基酸的N(天冬醯胺酸)被取代成K(離胺酸)之突變(亦稱為「N302K」)(參照Nature medicine 2017;23(6):703-713等);為HER2蛋白的第308號之胺基酸的V(纈胺酸)被取代成M(甲硫胺酸)之突變(亦稱為「V308M」)(參照Cell Rep.2016 Apr 26;15(4):857-865等);為HER2蛋白的第310號之胺基酸的S(絲胺酸)被取代成Y(酪胺酸)之突變(亦稱為「S310Y」)(參照Nature genetics 2014;46(8):872-6、Nature 2016;534(7605):47-54、及Nature medicine 2017;23(6):703-713等);為HER2蛋白的第319號之胺基酸的N(天冬醯胺酸)被取代成Y(酪胺酸)之突變(亦稱為「N319Y」)(參照Cell.2018 May 3;173(4):864-878.e29等);為HER2蛋白的第335號之胺基酸的S(絲胺酸)被取代成C(半胱胺酸)之突變(亦稱為「S335C」)(參照Nature medicine 2017;23(6):703-713等);為HER2蛋白的第340號之胺基酸的R(精胺酸)被取代成P(脯胺酸)之突變(亦稱為
「R340P」)(參照Nature medicine 2017;23(6):703-713等);為HER2蛋白的第418號之胺基酸的S(絲胺酸)被取代成T(蘇胺酸)之突變(亦稱為「S418T」)(參照Cell 2012;150(6):1107-20等);為HER2蛋白的第452號之胺基酸的W(色胺酸)被取代成C(半胱胺酸)之突變(亦稱為「W452C」)(參照Cell.2018 May 3;173(4):864-878.e29等);為HER2蛋白的第541號之胺基酸的V(纈胺酸)被取代成M(甲硫胺酸)之突變(亦稱為「V541M」)(參照Cell.2018 May 3;173(4):864-878.e29等);為HER2蛋白的第613號之胺基酸的1(異白胺酸)被取代成V(纈胺酸)之突變(亦稱為「I613V」)(參照Scientific reports 2016;6:31628等);為HER2蛋白的第627號之胺基酸的P(脯胺酸)被取代成H(組胺酸)之突變(亦稱為「P627H」)(參照PloS one 2016;11(4):e0154133等);為HER2蛋白的第644號之胺基酸的A(丙胺酸)被取代成V(纈胺酸)之突變(亦稱為「A644V」)(參照Nat Genet.2012 Oct;44(10):1104-10、及Nature 2015;524(7563):47-53等);為HER2蛋白的第647號之胺基酸的R(精胺酸)被取代成G(甘胺酸)之突變(亦稱為「R647G」)(參照Cell.2018 May 3;173(4):864-878.e29等);為HER2蛋白的第654號之胺基酸的I(異白胺酸)被取代成V(纈胺酸)之突變(亦稱為「I654V」)(參照Br J Cancer.2017 Jun 27;117(1):136-143、及Cell.2018 May 3;173(4):864-878.e29等);為HER2蛋白的第655號之胺基酸的I(異白胺酸)被取代成V(纈胺酸)之突變(亦稱為「I655V」)(參照Oncotarget 2017;8(40):68026-68037、Nature communications 2015;6:10131、及Nature genetics 2014;46(6):595-600等);
為HER2蛋白的第661號之胺基酸的I(異白胺酸)被取代成V(纈胺酸)之突變(亦稱為「I661V」)(參照Nature medicine 2017;23(6):703-713等);為HER2蛋白的第678號之胺基酸的R(精胺酸)被取代成Q(麩醯胺酸)之突變(亦稱為「R678Q」)(參照Nature 2018;554(7691):189-194等);為HER2蛋白的第680號之胺基酸的Q(麩醯胺酸)被取代成H(組胺酸)之突變(亦稱為「Q680H」)(參照Nature medicine 2017;23(6):703-713等);為HER2蛋白的第697號之胺基酸的V(纈胺酸)被取代成L(白胺酸)之突變(亦稱為「V697L」)(參照Nature 2018;554(7691):189-194、Nature medicine 2017;23(6):703-713、及PLoS medicine 2016;13(12):e1002162等);為HER2蛋白的第704號之胺基酸的G(甘胺酸)被取代成R(精胺酸)之突變(亦稱為「G704R」)(參照Lung 2016;194(1):125-35等);為HER2蛋白的第709號之胺基酸的Q(麩醯胺酸)被取代成L(白胺酸)之突變(亦稱為「Q709L」)(參照Nature medicine 2017;23(6):703-713等);為HER2蛋白的第711號之胺基酸的Q(麩醯胺酸)被取代成H(組胺酸)之突變(亦稱為「Q711H」)(參照Nature medicine 2017;23(6):703-713等);為HER2蛋白的第727號之胺基酸的G(甘胺酸)被取代成A(丙胺酸)之突變(亦稱為「G727A」)(參照Nature medicine 2017;23(6):703-713等);為HER2蛋白的第733號之胺基酸的T(蘇胺酸)被取代成I(異白胺酸)之突變(亦稱為「T733I」)(參照Nature 2018;554(7691):189-194等);為HER2蛋白的第744號之胺基酸的E(麩胺酸)被取代成G(甘胺酸)之突變(亦稱為「E744G」)(參照Cancer research
2007;67(12):5667-72等);為HER2蛋白的第745號之胺基酸的N(天冬醯胺酸)被取代成D(天冬胺酸)之突變(亦稱為「N745D」)(參照Cancer research 2007;67(12):5667-72等);為HER2蛋白的第755號之胺基酸的L(白胺酸)被取代成P(脯胺酸)之突變(亦稱為「L755P」)(參照Oncotarget 2016;7(28):44322-44329、Nature 2004;431(7008):525-6、及Nature medicine 2017;23(6):703-713等);為HER2蛋白的第755號之胺基酸的L(白胺酸)被取代成A(丙胺酸)之突變(亦稱為「L755A」)(參照Nature 2018;554(7691):189-194、及Nature medicine 2017;23(6):703-713等);為HER2蛋白的第755號之胺基酸的L(白胺酸)被取代成F(苯丙胺酸)之突變(亦稱為「L755F」)(參照Clin Cancer Res.2015 Aug 15;21(16):3631-9等);為HER2蛋白的第760號之胺基酸的S(絲胺酸)被取代成F(苯丙胺酸)之突變(亦稱為「S760F」)(參照Clin Cancer Res.2006 Apr 15;12(8):2538-44等);為HER2蛋白的第769號之胺基酸的D(天冬胺酸)被取代成H(組胺酸)之突變(亦稱為「D769H」)(參照Cancer 2016;122(17):2654-62、Nature medicine 2017;23(6):703-713、及Nature 2018;554(7691):189-194等);為HER2蛋白的第769號之胺基酸的D(天冬胺酸)被取代成N(天冬醯胺酸)之突變(亦稱為「D769N」)(參照Nature 2018;554(7691):189-194等);以及為HER2蛋白的第769號之胺基酸的D(天冬胺酸)被取代成Y(酪胺酸)之突變(亦稱為「D769Y」)(參照Nature 2018;554(7691):189-194等)。
再者,作為HER2突變之其他的具體例,亦可舉
出:於為HER2蛋白的第770號之胺基酸的E(麩胺酸)與為第771號之胺基酸序列的A(丙胺酸)之間插入有AYVM(丙胺酸、酪胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸)之突變(亦稱為「E770_A771insAYVM」)(參照Nature medicine 2017;23(6):703-713、及Nature 2018;554(7691):189-194等);於為HER2蛋白的第771號之胺基酸序列的A(丙胺酸)與為第772號之胺基酸的Y(酪胺酸)之間插入有YVMA(酪胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸、丙胺酸)之突變(亦稱為「A771_Y772insYVMA」)(參照Nature 2018;554(7691):189-194等);於為HER2蛋白的第774號之胺基酸的M(甲硫胺酸)與為第775號之胺基酸序列的A(丙胺酸)之間插入有AYVM(丙胺酸、酪胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸)之突變(亦稱為「M774_A775insAYVM」)(參照J Thorac Oncol.2013 Feb;8(2):e19-20、及The American journal of surgical pathology 2006;30(10):1309-15等);於為HER2蛋白的第775號之胺基酸的A(丙胺酸)與為第776號之胺基酸的G(甘胺酸)之間插入有YVMA(酪胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸、丙胺酸)之突變(亦稱為「A775_G776insYVMA」)(參照Clin Cancer Res.2013 May 15;19(10):2668-76、Cancer 2016;122(17):2654-62、及European urology 2016;70(2):348-57等);為HER2蛋白的第775號之胺基酸的A(丙胺酸)被取代成G(甘胺酸)之突變(亦稱為「A775G」)(參照Anticancer research 2013;33(11):5127-33等);為HER2蛋白的第776號之胺基酸的G(甘胺酸)被取代成LC(白胺酸、半胱胺酸)之突變(亦稱為「G776delinsLC」或「G776>LC」)(參照Cancer research
2005;65(5):1642-6等);為HER2蛋白的第776號之胺基酸的G(甘胺酸)被取代成C(半胱胺酸)之突變(亦稱為「G776C」)(參照Clin Cancer Res.2012 Sep 15;18(18):4910-8等);為HER2蛋白的第776號之胺基酸的G(甘胺酸)被取代成AVGC(丙胺酸、纈胺酸、甘胺酸、半胱胺酸)之突變(亦稱為「G776delinsAVGC」或「G776>AVGC」)(參照Nature 2018;554(7691):189-194、及Nature medicine 2017;23(6):703-713等);為HER2蛋白的第776號之胺基酸的G(甘胺酸)被取代成VV(纈胺酸、纈胺酸)之突變(亦稱為「G776delinsVV」或「G776>VV」)(參照Nature medicine 2017;23(6):703-713等);於為HER2蛋白的第776號之胺基酸的G(甘胺酸)與為第777號之胺基酸序列的V(纈胺酸)之間插入有L(白胺酸)之突變(亦稱為「G776_V777insL」)(參照Oncotarget 2016;7(20):29761-9等);為HER2蛋白的第776號之胺基酸的G(甘胺酸)被取代成L(白胺酸)之突變(亦稱為「G776L」)(參照Lung Cancer.2012 Apr;76(1):123-7等);於為HER2蛋白的第776號之胺基酸的G(甘胺酸)與為第777號之胺基酸序列的V(纈胺酸)之間插入有VC(纈胺酸、半胱胺酸)之突變(亦稱為「G776_V777insVC」)(參照J Clin Oncol.2013 Jun 1;31(16):1997-2003等);於為HER2蛋白的第776號之胺基酸的G(甘胺酸)與為第777號之胺基酸序列的V(纈胺酸)之間插入有VGC(纈胺酸、甘胺酸、半胱胺酸)之突變(亦稱為「G776_V777insVGC」)(參照Nature 2018;554(7691):189-194等);於為HER2蛋白的第777號之胺基酸的V(纈胺酸)與為第778號之胺基酸序列的G(甘胺酸)之間插入有CG(半胱胺
酸、甘胺酸)之突變(亦稱為「V777_G778insCG」)(參照Clin Cancer Res.2012 Sep 15;18(18):4910-8等);於為HER2蛋白的第777號之胺基酸的V(纈胺酸)與為第778號之胺基酸序列的G(甘胺酸)之間插入有G(甘胺酸)之突變(亦稱為「「V777_G778insG」)(參照Nature 2018;554(7691):189-194等);於為HER2蛋白的第778號之胺基酸的G(甘胺酸)與為第779號之胺基酸序列的S(絲胺酸)之間插入有G(甘胺酸)之突變(亦稱為「G778_S779insG」)(參照Nature 2018;554(7691):189-194等);為HER2蛋白的第779號之胺基酸的S(絲胺酸)被取代成P(脯胺酸)之突變(亦稱為「S779P」)(參照Virchows Arch.2016 Jun;468(6):651-62等);於為HER2蛋白的第779號之胺基酸的S(絲胺酸)與為第780號之胺基酸序列的P(脯胺酸)之間插入有VGS(纈胺酸、甘胺酸、絲胺酸)之突變(亦稱為「S779_P780insVGS」)(參照Nature 2004;431(7008):525-6、及J Thorac Oncol.2009 Jan;4(1):5-11等);於為HER2蛋白的第780號之胺基酸的P(脯胺酸)與為第781號之胺基酸的Y(酪胺酸)之間插入有GSP(甘胺酸、絲胺酸、脯胺酸)之突變(亦稱為「P780_Y781insGSP」)(參照Nature medicine 2017;23(6):703-713等);為HER2蛋白的第784號之胺基酸的R(精胺酸)被取代成C(半胱胺酸)之突變(亦稱為「R784C」)(參照Gynecol Oncol.2018 Feb;148(2):311-316、Nature genetics 2014;46(12):1264-6、及Cell Rep.2016 Apr 26;15(4):857-865等);為HER2蛋白的第784號之胺基酸的R(精胺酸)被取代成H(組胺酸)之突變(亦稱為「R784H」)(參照Cell Rep.2016 Apr 26;15(4):857-865、
Virchows Arch.2016 Jun;468(6):651-62、及Eur J Cancer.2014 Jul;50(10):1740-1746等);為HER2蛋白的第785號之胺基酸的L(白胺酸)被取代成R(精胺酸)之突變(亦稱為「L785R」)(參照Br J Cancer.2015 Dec 22;113(12):1704-11等);為HER2蛋白的第786號之胺基酸的L(白胺酸)被取代成V(纈胺酸)之突變(亦稱為「L786V」)(參照Nature 2018;554(7691):189-194等);為HER2蛋白的第791號之胺基酸的T(蘇胺酸)被取代成I(異白胺酸)之突變(亦稱為「T791I」)(參照Cancer research 2007;67(12):5667-72等);為HER2蛋白的第804號之胺基酸的G(甘胺酸)被取代成S(絲胺酸)之突變(亦稱為「G804S」)(Clin Cancer Res.2006 Apr 15;12(8):2538-44);為HER2蛋白的第807號之胺基酸的L(白胺酸)被取代成F(苯丙胺酸)之突變(亦稱為「L807F」)(參照Eur J Cancer.2015 Sep;51(13):1803-11等);為HER2蛋白的第819號之胺基酸的S(絲胺酸)被取代成F(苯丙胺酸)之突變(亦稱為「S819F」)(參照PLoS medicine 2016;13(12):e1002162、及Cancer cell 2015;27(3):327-41等);為HER2蛋白的第829號之胺基酸的I(異白胺酸)被取代成T(蘇胺酸)之突變(亦稱為「I829T」)(參照Clin Cancer Res.2006 Apr 15;12(8):2538-44等);為HER2蛋白的第842號之胺基酸的V(纈胺酸)被取代成I(異白胺酸)之突變(亦稱為「V842I」)(參照Nature 2018;554(7691):189-194等);為HER2蛋白的第846號之胺基酸的L(白胺酸)被取代成F(苯丙胺酸)之突變(亦稱為「L846F」)(參照Oncotarget.2016 Sep 20;7(38):61755-61763等);為HER2蛋白的第862號之胺基酸的T(蘇胺酸)被
取代成I(異白胺酸)之突變(亦稱為「T862I」)(參照Nature 2018;554(7691):189-194等);為HER2蛋白的第868號之胺基酸的R(精胺酸)被取代成W(色胺酸)之突變(亦稱為「R868W」)(參照Nature 2012;487(7407):330-7、及Br J Cancer.2015 Dec 22;113(12):1704-11等);為HER2蛋白的第869號之胺基酸的L(白胺酸)被取代成R(精胺酸)之突變(亦稱為「L869R」)(參照Nature medicine 2017;23(6):703-713、Nature 2018;554(7691):189-194、及PLoS medicine 2016;13(12):e1002201等);為HER2蛋白的第875號之胺基酸的T(蘇胺酸)被取代成I(異白胺酸)之突變(亦稱為「T875I」)(參照Br J Cancer.2015 Dec 22;113(12):1704-11等);為HER2蛋白的第906號之胺基酸的W(色胺酸)缺失之突變(亦稱為「W906*」)(參照Nature 2008;455(7216):1069-75等);為HER2蛋白的第917號之胺基酸的T(蘇胺酸)被取代成S(絲胺酸)之突變(亦稱為「T917S」)(參照Carcinogenesis.2012 Jul;33(7):1270-6等);為HER2蛋白的第943號之胺基酸的Q(麩醯胺酸)缺失之突變(亦稱為「Q943*」)(參照Cell 2012;150(6):1107-20等);為HER2蛋白的第1007號之胺基酸的S(絲胺酸)缺失之突變(亦稱為「S1007*」)(參照Cell.2018 May 3;173(4):864-878.e29等);以及為HER2蛋白的第1151號之胺基酸的S(絲胺酸)被取代成L(白胺酸)之突變(亦稱為「S1151L」)(參照Nature medicine 2017;23(6):703-713等)。
本發明中之HER2突變,只要為於HER2蛋白的胺基酸序列中具有突變者,則不被特別限定,但可舉出例如選自包含作為具體例而在上述所示之HER2突變之群組的至少一種,
較佳可舉出選自包含Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、及S310F之群組的至少一種。
於本發明中,所謂「外顯子20插入突變」係表示藉由鹼基對被插入至HER2基因之外顯子20而產生的HER2突變。HER2基因之外顯子20係以序列識別號4的核苷酸編號2308至2493記載之核苷酸序列呈示,藉此所編碼之HER2蛋白係以序列識別號3的胺基編號770至831記載之胺基酸序列呈示。
本發明中之外顯子20插入突變,只要為藉由鹼基對被插入HER2基因之外顯子20而產生的HER2突變,則不被特別限定,但可舉出例如選自包含Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、G776delinsLC、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779_P780insVGS、及P780_Y781insGSP之群組的至少一種,較佳可舉出選自包含Y772_A775dup、G778_P780dup、及G776delinsVC之群組的至少一種。
於本發明中,所謂「單一鹼基對取代突變」係表示藉由HER2基因的某1個鹼基對被取代成其他的1個鹼基對而產生之HER2突變。
本發明中之單一鹼基對取代突變,只要為藉由HER2基因的某1個鹼基對被取代成其他的1個鹼基對而產生之
HER2突變,則不被特別限定,但可舉出例如選自包含L755S、V777L、V659E、G660D、S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、R647G、I654V、I655V、I661V、R678Q、Q680H、V697L、G704R、Q709L、Q711H、G727A、T733I、E744G、N745D、L755P、L755A、L755F、S760F、D769H、D769N、D769Y、G776C、G776L、S779P、R784C、R784H、L785R、L786V、T791I、G804S、L807F、S819F、I829T、V842I、L846F、T862I、R868W、L869R、T875I、W906*、T917S、Q943*、S1007*、及S1151L之群組的至少一種,較佳可舉出選自包含L755S、V777L、V659E、G660D、及S310F之群組的至少一種。
於本發明中,所謂「HER2蛋白的跨膜區域中之單一鹼基對取代突變」係表示藉由HER2基因的某1個鹼基對被取代成其他的1個鹼基對,而於HER2蛋白的跨膜區域中產生之HER2突變。
本發明中之HER2蛋白的跨膜區域中之單一鹼基對取代突變,只要為藉由HER2基因的某1個鹼基對被取代成其他的1個鹼基對,而於HER2蛋白的跨膜區域中產生之HER2突變,則不被特別限定,但可舉出例如選自包含V659E、G660D、I654V、I655V、及I661V之群組的至少一種,較佳可舉出G660D。
於本發明中,所謂「HER2蛋白的細胞外區域中之單一鹼基對取代突變」係表示藉由HER2基因的某1個鹼基對被
取代成其他的1個鹼基對,而於HER2蛋白的細胞外區域中產生之HER2突變。
本發明中之HER2蛋白的細胞外區域中之單一鹼基對取代突變,只要為藉由HER2基因的某1個鹼基對被取代成其他的1個鹼基對,而於HER2蛋白的細胞外區域中產生之HER2突變,則不被特別限定,但可舉出例如選自包含S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、及R647G之群組的至少一種,較佳可舉出S310F。
本發明之治療劑及/或治療方法可較佳對確認到上述的至少1個突變之HER2突變型癌症使用,但只要為於HER2具有突變之癌症,則不受限於此等。
HER2突變之有無,例如可藉由自癌症患者採集腫瘤組織,且將經福馬林固定石蠟包埋的檢體(FFPE)進行即時定量PCR(qRT-PCR)或微陣列分析等的方法來確認。
又,HER2突變之有無,亦可藉由自癌症患者採集無細胞血中循環腫瘤DNA(ctDNA),且進行次世代定序(NGS)等的方法來確認(參照J Clin Oncol 2013;31:1997-2003、Clin Cancer Res 2012;18:4910-8、J Thorac Oncol 2012;7:85-9、Lung Cancer 2011;74:139-44、Cancer Res 2005;65:1642-6、Cancer Sci 2006;97:753-9、ESMO Open 2017;2:e000279、及Annals of Oncology 26:1421-1427,2015等)。
於本發明中,所謂「HER2突變」之用語,係與
HER2基因突變以相同意義使用。
於本發明中,所謂「抗HER2抗體」,係特異性地結合至HER2,較佳為具有藉由與HER2結合而內化至HER2表現細胞之活性的抗體,換言之,表示具有與HER2結合後會移動至HER2表現細胞內之活性的抗體。
(式中,A表示與抗體的鍵結位置)
所示藥物連接子、與抗體藉由硫醚鍵而鍵結之抗HER2抗體-藥物結合物。
於本發明中,係將抗HER2抗體-藥物結合物當中由連接子(linker)及藥物構成之部分構造稱為「藥物連接子」。此藥物連接子係鍵結在抗體的鏈間之雙硫鍵部位(2處的重鏈-重鏈間、及2處的重鏈-輕鏈間)所產生的硫醇基(換言之,半胱胺酸殘基的硫原子)。
本發明之藥物連接子係將為第一型拓樸異構酶抑
制劑之依喜替康(IUPAC名:(1S,9S)-1-胺基-9-乙基-5-氟-1,2,3,9,12,15-六氫-9-羥基-4-甲基-10H,13H-苯并[de]哌喃并[3’,4’:6,7]吲并[1,2-b]喹啉-10,13-二酮(亦可表示為化學名:(1S,9S)-1-胺基-9-乙基-5-氟-2,3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]哌喃并[3’,4’:6,7]吲并[1,2-b]喹啉-10,13(9H,15H)-二酮))作為構成要素。依喜替康為式
所示之具有抗腫瘤效果的喜樹鹼衍生物。
本發明中所使用之抗HER2抗體-藥物結合物亦能以下式表示。
此處,藥物連接子係藉由硫醚鍵而與抗HER2抗體鍵結。又,n係與所謂的平均藥物鍵結數(DAR;Drug-to-Antibody Ratio)同義,表示每1抗體的藥物連接子之平均鍵結數。
本發明中所使用之抗HER2抗體-藥物結合物之每1抗體的藥物連接子之平均鍵結數較佳為2至8,更佳為3至8,
進一步更佳為7至8,進一步更佳為7.5至8,進一步更佳為約8。
所表示之化合物。
上述化合物被認為是本發明中所使用之上述抗HER2抗體-藥物結合物的抗腫瘤活性之主體,已確認具有第一型拓樸異構酶抑制作用(Ogitani Y.et al.,Clinical Cancer Research,2016,Oct 15;22(20):5097-5108,Epub 2016 Mar 29)。
此外,本發明中所使用之抗HER2抗體-藥物結合物亦已知具有旁觀者效應(Ogitani Y.et al.,Cancer Science(2016)107,1039-1046)。本發明中所使用之抗HER2抗體-藥物結合物內化至標的表現癌細胞後,上述化合物即使對於未表現標的之附近的癌細胞,也會發生抗腫瘤效果,藉此而發揮此旁觀者效應。
本發明中所使用之抗HER2抗體-藥物結合物,可參考國際公開第2015/115091號等之記載來製造。
本發明中使用的HER2蛋白,可自人類、非人類哺乳動物(大鼠、小鼠等)之HER2表現細胞直接純化而使用、或者調製該細胞之細胞膜部分(membrane fraction)而使用,又可藉由於活體外合成、或者利用基因操作使宿主細胞產生而得到HER2。在基因操作中,具體而言可將HER2 cDNA併入可表現之載體之後,在包含轉錄與轉譯所需之酵素、基質及能量物質的溶液中合成,或者將其他的原核生物、或真核生物的宿主細胞進行轉形而使HER2表現,藉此得到該蛋白質。又,亦能夠使用利用前述基因操作之HER2表現細胞、或者表現HER2之細胞株作為HER2蛋白。
本發明中使用的HER2蛋白質,可自人類之HER2表現細胞直接純化而使用、或者於作為抗原而使用之際可將該細胞之細胞膜部分作為HER2蛋白質使用,又可藉由於活體外合成、或利用基因操作使宿主細胞產生而得到HER2。在基因操作中,具體而言可將HER2 cDNA併入可表現之載體之後,將該載體在包含轉錄與轉譯所需之酵素、基質及能量物質的溶液中培養,藉此合成HER2。或者可使其他的原核生物、或真核生物的宿主細胞以該載體進行轉形而使HER2表現,藉此得到該蛋白質。又,亦能夠使用利用前述基因操作之HER2表現細胞、或表現HER2之細胞株作為HER2蛋白質抗原。
HER2的DNA序列及胺基酸序列被公開在公共的資料庫上,可藉由例如M11730(Genbank)、NP_004439.2(NCBI)等的登錄編號而參照。
又,HER2亦包含由上述HER2的胺基酸序列中有1或數個胺基酸被取代、缺失及/或加成之胺基酸序列所構成,且具有與該
蛋白質同等之生物活性的蛋白質。
人類HER2蛋白係由以下所構成:由N末端22個胺基酸殘基所構成之訊息序列、由630個胺基酸殘基所構成之細胞外區域、由23個胺基酸殘基所構成之跨細胞膜區域、由580個胺基酸殘基所構成之細胞內區域。
本發明中所使用之抗HER2抗體可藉由眾所周知的手段來取得。例如,可藉由使用此領域中一般所實施的方法,將成為抗原之HER2或選自HER2的胺基酸序列之任意的多肽對動物進行免疫,採集活體內所產生之抗體,進行純化而得到。抗原的來源不受限於人類,亦可將源自小鼠、大鼠等之人類以外的動物之抗原對動物進行免疫。於此情形,係藉由試驗結合至所取得之異種抗原的抗體與人類抗原之交叉性,而可篩選能夠應用於人類之疾病的抗HER2抗體。
又,亦可按照眾所周知的方法(例如Kohler and Milstein,Nature(1975)256,p.495-497;Kennet,R.ed.,Monoclonal Antibodies,p.365-367,Plenum Press,N.Y.(1980)),藉由使產生對抗原之抗體的抗體產生細胞與骨髓瘤細胞融合,而樹立融合瘤,得到單株抗體。
此外,抗原可藉由利用基因操作使宿主細胞產生編碼抗原蛋白質的基因而得到。具體而言,只要製作可表現抗原基因之載體,將其導入宿主細胞而使該基因表現,且純化表現之抗原即可。藉由使用將利用上述基因操作之抗原表現細胞、或表現抗原之細胞株對動物進行免疫之方法,亦可取得抗體。
本發明中所使用之抗HER2抗體,較佳為以使對人類之異種抗原性降低等作為目的而經人為改變之基因重組型
抗體,例如嵌合(Chimeric)抗體、人源化(Humanized)抗體,或較佳為僅具有源自人類之抗體的基因序列之抗體,亦即人類抗體。此等抗體可使用習知的方法來製造。
就嵌合抗體而言,可舉出抗體的可變區與恒定區互為異種之抗體,例如將源自小鼠或大鼠之抗體的可變區接合至源自人類之恒定區之嵌合抗體(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,81,6851-6855,(1984))。
就人源化抗體而言,可舉出:僅將異種抗體的互補性決定區(CDR;complementarity determining region)併入至源自人類之抗體的抗體(Nature(1986)321,p.522-525);藉由CDR移植法,而除了異種抗體之CDR之序列以外,還將異種抗體之一部分的框架(framework)之胺基酸殘基移植至人類抗體的抗體(國際公開第90/07861號);使用基因轉換突變誘發(gene conversion mutagenesis)策略而經人源化的抗體(美國專利第5821337號)。
就人類抗體而言,可舉出使用具有包含人類抗體的重鏈與輕鏈之基因的人類染色體片段之人類抗體產生小鼠所作成的抗體(參照Tomizuka,K.et al.,Nature Genetics(1997)16,p.133-143;Kuroiwa,Y.et.al.,Nucl.Acids Res.(1998)26,p.3447-3448;Yoshida,H.et.al.,Animal Cell Technology:Basic and Applied Aspects vol.10,p.69-73(Kitagawa,Y.,Matsuda,T.and Iijima,S.eds.),Kluwer Academic Publishers,1999;Tomizuka,K.et.al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2000)97,p.722-727等)。或者,亦可舉出藉由自人類抗體庫篩選之噬菌體顯示所取得的抗體(參照
Wormstone,I.M.et.al,Investigative Ophthalmology & Visual Science.(2002)43(7),p.2301-2308;Carmen,S.et.al.,Briefings in Functional Genomics and Proteomics(2002),1(2),p.189-203;Siriwardena,D.et.al.,Ophthalmology(2002)109(3),p.427-431等)。
本發明中所使用之抗HER2抗體亦包含抗體之修飾物。該修飾物意指對本發明之抗體施加化學性或生物學性之修飾而成者。化學性之修飾物包含:具有對胺基酸骨架之化學部分的結合、對N-鍵結或O-鍵結碳水化合物鏈之化學部分的結合之化學修飾物等。生物學性之修飾物包含:經轉譯後修飾(例如,N-鍵結或O-鍵結型糖鏈之加成、N末端或C末端之加工(processing)、去醯胺化、天冬胺酸的異構化、甲硫胺酸的氧化等)者、藉由使用原核生物宿主細胞來使其表現而於N末端加成有甲硫胺酸殘基者等。又,為了能夠檢測或分離本發明中所使用之抗HER2抗體或抗原而被標識者,例如酵素標識物、螢光標識物、親和性標識物亦包含在相關修飾物之意義中。這種本發明中所使用之抗HER2抗體的修飾物係有用於抗體之穩定性及血中滯留性的改善、抗原性的減低、抗體或抗原的檢測或分離等。
又,可藉由調節結合於本發明中所使用之抗HER2抗體的糖鏈修飾(醣苷化、去海藻糖化等),而增強抗體依賴性細胞毒殺活性(cytotoxic activity)。就抗體之糖鏈修飾的調節技術而言,已知有國際公開第99/54342號、國際公開第00/61739號、國際公開第02/31140號等,但不受限於此等。本發明中所使用之抗HER2抗體亦包含該糖鏈修飾經調節的抗體。
此外,以哺乳類培養細胞所生產的抗體,已知其重
鏈的羧基末端之離胺酸殘基缺失(Journal of Chromatography A,705:129-134(1995)),而且已知同樣地重鏈羧基末端之甘胺酸、離胺酸的2個胺基酸殘基缺失,且新位於羧基末端之脯胺酸殘基被醯胺化(Analytical Biochemistry,360:75-83(2007))。但是,此等之重鏈序列之缺失及修飾對於抗體之抗原結合能力及效應功能(effector function)(補體之活性化或抗體依賴性細胞傷害作用等)並不造成影響。因此,本發明中所使用之抗HER2抗體亦包含受到該修飾的抗體及該抗體的功能性片段,亦包含於重鏈羧基末端有1或2個胺基酸缺失的缺失體、及被醯胺化的該缺失體(例如,羧基末端部位的脯胺酸殘基被醯胺化之重鏈)等。但是,只要保持抗原結合能力及效應功能,則本發明中所使用之抗HER2抗體之重鏈的羧基末端之缺失體並不受限於上述之種類。構成本發明中所使用之抗HER2抗體的2條重鏈,可為選自包含完整長度及上述缺失體之群組的重鏈之任一種,亦可為將任二種組合者。各缺失體的量比會受到產生本發明中所使用之抗HER2抗體之哺乳類培養細胞的種類及培養條件影響,但本發明中所使用之抗HER2抗體,可舉出較佳為在2條重鏈的雙方,羧基末端之1個胺基酸殘基缺失者。
就本發明中所使用之抗HER2抗體的同型(isotype)而言,可舉出例如IgG(IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)等,但較佳可舉出IgG1或IgG2。又,此等之修飾物亦可作為本發明相關之抗HER2抗體來利用。
就本發明中所使用之抗HER2抗體而言,可舉出例如曲妥珠單抗(Trastuzumab)(美國專利第5821337號)、及帕妥珠單抗(Pertuzumab)(國際公開第01/00245號),較佳可舉出
曲妥珠單抗。
於本發明中,「曲妥珠單抗」係包含由序列識別號1(圖1)中胺基酸編號1至449記載之胺基酸序列所構成之重鏈、及由序列識別號2(圖2)中胺基酸編號1至214記載之胺基酸序列所構成之輕鏈而成的人源化抗HER2抗體。
被使用於本發明之抗HER2抗體-藥物結合物的製造之合適的抗HER2抗體,係
(1)包含由序列識別號1中胺基酸編號1至449記載之胺基酸序列所構成之重鏈、及由序列識別號2中胺基酸編號1至214記載之胺基酸序列所構成之輕鏈而成的抗體;或者
(2)包含由序列識別號1記載之胺基酸序列所構成之重鏈、及由序列識別號2記載之胺基酸序列所構成之輕鏈而成的抗體。
被使用於本發明之抗HER2抗體-藥物結合物的製造之藥物連接子中間體,係以下式表示。
上述之藥物連接子中間體能以所謂N-[6-(2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)己醯基]甘胺醯基甘胺醯基-L-
苯基丙胺醯基-N-[(2-{[(1S,9S)-9-乙基-5-氟-9-羥基-4-甲基-10,13-二側氧基-2,3,9,10,13,15-六氫-1H,12H-苯并[de]哌喃并[3’,4’:6,7]吲并[1,2-b]喹啉-1-基]胺基}-2-側氧乙氧基)甲基]甘胺醯胺之化學名表示,可參考國際公開第2015/115091號之記載來製造。
本發明中所使用之抗HER2抗體-藥物結合物,可藉由使前述之藥物連接子中間體、與具有硫醇基(或亦稱為巰基)之抗HER2抗體反應來製造。
具有巰基之抗HER2抗體,可藉由該發明所屬技術領域中具有通常知識者周知的方法來得到(Hermanson,G.T,Bioconjugate Techniques,pp.56-136,pp.456-493,Academic Press(1996))。例如,可藉由相對於每1個抗體內鏈間二硫化物而使用0.3至3莫耳當量之參(2-羧乙基)膦鹽酸鹽(TCEP)等之還原劑,使其在含乙二胺四乙酸(EDTA)等之螫合劑之緩衝液中與抗HER2抗體反應,而得到抗體內鏈間二硫化物被部分地或是完全地還原之具有巰基的抗HER2抗體。
再者,可對每1個具有巰基之抗HER2抗體,使用2至20莫耳當量的藥物連接子中間體,而製造每1個抗體結合有2個至8個藥物之抗HER2抗體-藥物結合物。
所製造之抗HER2抗體-藥物結合物之抗體每一分子的平均藥物鍵結數的計算,例如可藉由以下方法來進行:藉由測定280nm及370nm的二波長下之抗HER2抗體-藥物結合物與其結合前驅物(conjugation precursor)之UV吸光度而進行計算之方法(UV法);或以還原劑處理抗體-藥物結合物,將所得到之各片段藉由HPLC測定來定量且進行計算之方法(HPLC
法)。
抗HER2抗體與藥物連接子中間體的結合、及抗HER2抗體-藥物結合物之每1抗體的平均藥物鍵結數之計算,可參考國際公開第2015/115091號等之記載來實施。
本發明之治療劑及/或治療方法以投與特定之抗HER2抗體-藥物結合物作為特徵,可使用來治療HER2突變型癌症。
可使用本發明之治療劑及/或治療方法的HER2突變型癌症中之癌症,較佳為選自包含肺癌(包含非小細胞肺癌)、乳癌、胃癌(有時亦稱為胃腺癌)、大腸癌(有時亦稱為結腸直腸癌,包含結腸癌及直腸癌)、食道癌、唾液腺癌、胃食道接合處腺癌、膽道癌(包含膽管癌)、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、子宮癌肉瘤、泌尿上皮癌(urothelial carcinoma)、前列腺癌、膀胱癌、胃腸道基質瘤(gastrointestinal stromal tumor)、子宮頸癌、鱗狀細胞癌、腹膜癌、肝癌、肝腫瘤(hepatoma)、子宮癌、腎癌、陰門癌、甲狀腺癌、陰莖癌、白血病、惡性淋巴瘤、漿細胞瘤、骨髓瘤、頭頸部癌、咽癌、多形性神經膠質母細胞瘤、及黑色素瘤之群組的至少一種,更佳為選自包含非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、大腸癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道接合處腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、及子宮癌肉瘤之群組的至少一種,進一步更佳為非小細胞肺癌,進一步更佳為無法切除及/或轉移性的非小細胞肺癌。
本發明之治療劑及治療方法,較佳為本發明中所使
用之抗HER2抗體-藥物結合物之每一次的投與量為5.4mg/kg(表示每1kg體重的投與量為5.4mg。以下相同)至8mg/kg的範圍,更佳為5.4mg/kg、6.4mg/kg、7.4mg/kg、或8mg/kg,進一步更佳為5.4mg/kg、或6.4mg/kg,進一步更佳為6.4mg/kg。
本發明之治療劑及治療方法,較佳係特徵為本發明中所使用之抗HER2抗體-藥物結合物以三週一次的間隔投與。
本發明之治療劑及治療方法,亦可包含本發明中所使用之抗HER2抗體-藥物結合物以外的1種以上之其他的藥劑(例如,第二藥劑)。亦即,本發明之治療劑或本發明中所使用之抗HER2抗體-藥物結合物亦可與其他的藥劑併用而進行投與,可藉此而使抗癌效果增強。以這種目的所使用之其他的藥劑,可與本發明中所使用之抗HER2抗體-藥物結合物同時地、分別地、或者連續地投與至個體,亦可變更各自的投與間隔而投與。其他的藥劑或第二藥劑較佳為癌症治療劑。就這種癌症治療劑而言,只要為具有抗腫瘤活性之藥劑,則不受限,但可舉出例如選自包含愛萊諾迪肯(Irinotecan,CPT-11)、順鉑(Cisplatin)、卡鉑(Carboplatin)、奧沙利鉑(Oxaliplatin)、氟脲嘧啶(Fluorouracil,5-FU)、吉西他濱(Gemcitabine)、卡培他濱(Capecitabine)、紫杉醇(Paclitaxel)、歐洲紫杉醇(Docetaxel)、阿黴素(Doxorubicin)、泛艾黴素(Epirubicin)、環磷醯胺(Cyclophosphamide)、絲裂黴素C(Mitomycin C)、替加氟(Tegafur)/吉美嘧啶(Gimeracil)/奧替拉西(Oteracil)複方製劑、西妥昔單抗(Cetuximab)、帕尼單抗(Panitumumab)、貝伐單抗(Bevacizumab)、雷莫司單抗(Ramucirumab)、瑞格非
尼(Regorafenib)、曲氟尿苷(Trifluridine)/替比拉西(Tipiracil)複方製劑、吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、阿法替尼(Afatinib)、胺甲喋呤(Methotrexate)、培美曲塞(Pemetrexed)、曲妥珠單抗美坦新(Trastuzumab emtansin)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)、泰莫西芬(Tamoxifen)、托瑞米芬(Toremifene)、氟維司群(Fulvestrant)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、戈舍瑞林(Goserelin)、來曲唑(Letrozole)、阿那曲唑(Anastrozole)、及黃體酮製劑(Progesterone formulation)之群組的至少一種。
本發明之治療劑及治療方法,可選擇來使用作為用於為癌症治療之主要的治療法之藥物療法的藥劑,作為其結果,使癌細胞的成長延遲,抑制增殖,進而可破壞癌細胞。藉由此等之作用,而於癌症患者可達成解除癌症所致的症狀、或QOL的改善,且維持癌症患者的生命而達成治療效果。即使是未達到癌細胞的破壞之情形,亦可藉由癌細胞之增殖的抑制或控制,而於癌症患者達成更高的QOL並且達成更長期的存活。
除了這種於藥物療法中之藥物單獨之用途以外,本發明之治療劑及治療方法亦可使用來作為於輔助療法中與其他的療法組合之藥劑,可與外科手術、或放射線療法、荷爾蒙療法等組合。再者,亦可使用來作為新輔助治療(Neoadjuvant therapy)中之藥物療法的藥劑。
如上述之治療的用途以外,本發明之治療劑及治療方法亦可期待抑制細微之轉移癌細胞的增殖,且進而進行破壞等預防效果。可期待例如:在轉移過程抑制且破壞體液中之癌細胞
的效果、或對於剛著床於任一組織之細微之癌細胞的抑制、破壞等之效果。因此,尤其可期待在外科性之癌症的去除後之癌症轉移之抑制、預防效果。
本發明之治療劑及治療方法,對於患者除了作為全身療法來應用以外,亦可局部性地應用於癌組織而期待治療效果。
本發明之治療劑及治療方法,較佳可對哺乳動物使用,但更佳可對人類使用。
本發明之治療劑,可作為包含1種以上之藥學上適合性之成分的醫藥組成物來投與。藥學上適合性之成分,可因應本發明中所使用之抗HER2抗體-藥物結合物的投與量或投與濃度等,而自此領域中所一般使用之製劑添加物或其他適當選擇來應用。例如,本發明之治療劑,可作為包含組胺酸緩衝劑等之緩衝劑、蔗糖等之賦形劑、及聚山梨醇酯80等之界面活性劑的醫藥組成物(以下稱為「本發明中所使用之醫藥組成物」)來投與。本發明中所使用之醫藥組成物較佳為可作為注射劑使用,更佳為可作為水性注射劑或冷凍乾燥注射劑使用,進一步更佳為可作為冷凍乾燥注射劑使用。
本發明中所使用之醫藥組成物為水性注射劑之情形,較佳能以適合的稀釋液而稀釋後,點滴投與至靜脈內。就稀釋液而言,可舉出葡萄糖溶液、或生理食鹽溶液等,較佳可舉出葡萄糖溶液,更佳可舉出5%葡萄糖溶液。
本發明中所使用之醫藥組成物為冷凍乾燥注射劑之情形,較佳可藉由注射用水而溶解後,將需要量以適合的稀釋液而稀釋後,點滴投與至靜脈內。就稀釋液而言,可舉出葡萄糖
溶液、或生理食鹽溶液等,較佳可舉出葡萄糖溶液,更佳可舉出5%葡萄糖溶液。
就為了投與本發明中所使用之醫藥組成物而可使用之導入路徑而言,可舉出例如靜脈內、皮內、皮下、肌肉內、及腹腔內之路徑,較佳可舉出靜脈內之路徑。
藉由以下示之例來具體說明本發明,但本發明並不受限於此等。又,此等於任何意義中都並非被限定地解釋者。
實施例1:抗HER2抗體-藥物結合物之製造
按照國際公開第2015/115091號記載之製造方法,使用人源化抗HER2抗體(包含由序列識別號1中胺基酸編號1至449記載之胺基酸序列所構成之重鏈、及由序列識別號2中胺基酸編號1至214記載之胺基酸序列所構成之輕鏈而成的抗體),而製造式
(式中,A表示與抗體的鍵結位置)
所示藥物連接子與抗HER2抗體藉由硫醚鍵而鍵結之抗HER2抗體-藥物結合物(於本發明中稱為「HER2-ADC(1)」)。
HER2-ADC(1)中之每1抗體的平均藥物鍵結數為7~8之範圍。
HER2-ADC(1)的第一期試驗,係以HER2陽性乳癌患者(有曲妥珠單抗美坦新的治療紀錄)、HER2陽性胃癌患者(有曲妥珠單抗的治療紀錄)、HER2低表現乳癌患者(IHC為1+、或IHC為2+而ISH為-)、及HER2表現(IHC為1+以上)或被確認有HER2突變之其他的實體癌(solid cancer)患者(藉由IHC、FISH、NGS、或其他的方法確認)為對象而進行。評價副作用(AEs)、緩解率(ORR:CR(完全緩解)+PR(部分緩解))、及疾病控制率(DCR:CR+PR+SD(穩定))。
自2015年9月起到2018年4月,被確認有HER2表現或HER2突變之非小細胞肺癌的患者12人接受了HER2-ADC(1)的投與(6.4mg/kg)。患者之年齡的中位數值為58.5歳,患者的前治療紀錄之中位數值為3次。作為數據截止(data Cutoff),8/12(66.7%)的患者繼續投藥中。投藥期間的中位數值為3.663個月。於可評價之患者,ORR為62.5%(5/8),DCR為75.0%(6/8)。這當中,於4位患者被確認有HER2突變,PR為75.0%(3/4)。緩解持續時間的中位數值為11.5個月。經過1以上之後基準線掃描(post-baseline scan)的患者當中,8/10(80.0%)的患者被認定有腫瘤的萎縮(其中100%的患者於第1次(投與約6週後)的後基準線掃描顯示腫瘤的萎縮)。投藥中止的理由為PD(3/4,75.0%)及AE(1/4,25.0%)。於3/12(25.0%)的患者見到等級3以上的AE。就主要的AE而言,以41.7%(等級3以上為0.0%)的比例確認到脫毛症,以
41.7%(等級3以上0.0%)的比例確認到疲勞(2018年4月18日之時間點的數據)。
接續實施例2,進行HER2-ADC(1)的第一期試驗。迄今,接受HER2-ADC(1)的投與(6.4mg/kg)之被確認有HER2表現或HER2突變之非小細胞肺癌的患者為18人。患者的年齡之中位數值為58.0歳,患者的前治療紀錄之中位數值為3次。18位患者當中,被確認有HER2突變之患者為11人(61.1%)。
作為HER2-ADC(1)的抗腫瘤效果,於表1呈示客觀緩解率(Objective Response Rate;ORR)、疾病控制率(Disease Control Rate;DCR)、緩解持續時間(Duration of Response;DoR)、達到緩解之時間(Time to Response;TTR)、無惡化存活期(Progression-free Survival;PFS)。
於被確認有HER2表現或HER2突變之非小細胞肺癌的患者(18人)之群(cohort)中,HER2-ADC(1)顯示
58.8%(10/17)的ORR,顯示88.2%(15/17)的DCR。DoR的中位數值為9.9個月,TTR的中位數值為1.4個月,PFS的中位數值為14.1個月。
這當中,於被確認有HER2突變之非小細胞肺癌的患者(11人)之群中,HER2-ADC(1)顯示72.7%(8/11)的ORR,顯示100%(11/11)的DCR。DoR的中位數值為11.5個月,TTR的中位數值為1.4個月,PFS的中位數值為14.1個月。又,於圖3呈示最大腫瘤縮小率,於圖4呈示腫瘤縮小率的時間變遷。
於表2呈示在利用HER2-ADC(1)之治療下已被確認之主要的不良事件(AE)。任一AE皆為低等級者。
就其他尤其需要注意之AE而言,已確認間質性肺病(interstitial lung disease)為1名(5.6%),肺炎為1名
(5.6%)(2018年8月10日之時間點的數據)。
HER2-ADC(1)的第二期試驗,係以被確認有HER2過度表現(IHC為3+或2+)之無法切除及/或轉移性的非小細胞肺癌患者(約40人:群1)、及被確認有HER2突變之無法切除及/或轉移性的非小細胞肺癌患者(約40人:群2)為對象進行。HER2-ADC(1)係以三週一次的間隔投與6.4mg/kg的投與量,評價緩解率(ORR)、緩解持續時間(DoR)、無惡化存活期(PFS)、整體存活期(OS)等。
序列識別號1:人源化抗HER2抗體重鏈的胺基酸序列
序列識別號2:人源化抗HER2抗體輕鏈的胺基酸序列
序列識別號3:HER2蛋白的胺基酸序列
序列識別號4:HER2基因(cDNA)的核苷酸序列
<110> 第一三共股份有限公司
<120> 藉由投與抗HER2抗體-藥物結合物之HER2突變型癌症之治療
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<213> 人工序列
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<213> 智人
Claims (44)
- 如請求項1之治療劑,其中HER2突變型癌症之HER2突變係選自包含Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、V659E、G660D、S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、R647G、I654V、I655V、I661V、R678Q、Q680H、V697L、G704R、Q709L、Q711H、G727A、T733I、E744G、N745D、L755P、L755A、L755F、S760F、D769H、D769N、D769Y、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、A775G、G776delinsLC、G776C、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776L、G776_V777insVC、 G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779P、S779_P780insVGS、P780_Y781insGSP、R784C、R784H、L785R、L786V、T791I、G804S、L807F、S819F、I829T、V842I、L846F、T862I、R868W、L869R、T875I、W906*、T917S、Q943*、S1007*、及S1151L之群組的至少一種。
- 如請求項2之治療劑,其中HER2突變型癌症之HER2突變係選自包含Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、及S310F之群組的至少一種。
- 如請求項1之治療劑,其中HER2突變型癌症之HER2突變為外顯子20(Exon 20)插入突變。
- 如請求項4之治療劑,其中外顯子20插入突變係選自包含Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、G776delinsLC、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779_P780insVGS、及P780_Y781insGSP之群組的至少一種。
- 如請求項5之治療劑,其中外顯子20插入突變係選自包含Y772_A775dup、G778_P780dup、及G776delinsVC之群組的至少一種。
- 如請求項1之治療劑,其中HER2突變型癌症之HER2 突變為HER2蛋白的跨膜區域中之單一鹼基對取代(Single base pair substitution)突變。
- 如請求項7之治療劑,其中HER2蛋白的跨膜區域中之單一鹼基對取代突變係選自包含V659E、G660D、I654V、I655V、及I661V之群組的至少一種。
- 如請求項8之治療劑,其中HER2蛋白的跨膜區域中之單一鹼基對取代突變為G660D。
- 如請求項1之治療劑,其中HER2突變型癌症之HER2突變為HER2蛋白的細胞外區域中之單一鹼基對取代突變。
- 如請求項10之治療劑,其中HER2蛋白的細胞外區域中之單一鹼基對取代突變係選自包含S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、及R647G之群組的至少一種。
- 如請求項11之治療劑,其中HER2蛋白的細胞外區域中之單一鹼基對取代突變為S310F。
- 如請求項1至12中任一項之治療劑,其中HER2突變型癌症之癌症係選自包含非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、大腸癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道接合處腺癌(gastroesophageal junction adenocarcinoma)、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、及子宮癌肉瘤之群組的至少一種。
- 如請求項1至12中任一項之治療劑,其中HER2突變型癌症之癌症為非小細胞肺癌。
- 如請求項14之治療劑,其中非小細胞肺癌為無法切 除及/或轉移性的非小細胞肺癌。
- 如請求項1至15中任一項之治療劑,其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體:由序列識別號1中胺基酸編號1至449記載之胺基酸序列所構成之重鏈、及由序列識別號2中胺基酸編號1至214記載之胺基酸序列所構成之輕鏈。
- 如請求項1至15中任一項之治療劑,其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體:由序列識別號1記載之胺基酸序列所構成之重鏈、及由序列識別號2記載之胺基酸序列所構成之輕鏈。
- 如請求項1至17中任一項之治療劑,其中抗HER2抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均鍵結數為7至8個的範圍。
- 如請求項1至17中任一項之治療劑,其中抗HER2抗體-藥物結合物中之每1抗體的藥物連接子之平均鍵結數為7.5至8個的範圍。
- 如請求項1至19中任一項之治療劑,其中抗HER2抗體-藥物結合物之每一次的投與量為5.4mg/kg至8mg/kg的範圍。
- 如請求項1至19中任一項之治療劑,其中抗HER2抗體-藥物結合物之每一次的投與量為6.4mg/kg。
- 如請求項1至21中任一項之治療劑,其中抗HER2抗體-藥物結合物係以三週一次的間隔投與。
- 如請求項23之治療劑,其中HER2突變型癌症之HER2突變係選自包含Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、V659E、G660D、S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、R647G、I654V、I655V、I661V、R678Q、Q680H、V697L、G704R、Q709L、Q711H、G727A、T733I、E744G、N745D、L755P、L755A、L755F、S760F、D769H、D769N、D769Y、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、A775G、G776delinsLC、G776C、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776L、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779P、S779_P780insVGS、P780_Y781insGSP、R784C、R784H、L785R、L786V、T791I、 G804S、L807F、S819F、I829T、V842I、L846F、T862I、R868W、L869R、T875I、W906*、T917S、Q943*、S1007*、及S1151L之群組的至少一種。
- 如請求項24之治療劑,其中HER2突變型癌症之HER2突變係選自包含Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、L755S、V777L、及S310F之群組的至少一種。
- 如請求項23之治療劑,其中HER2突變型癌症之HER2突變為外顯子20插入突變。
- 如請求項26之治療劑,其中外顯子20插入突變係選自包含Y772_A775dup、G778_P780dup、G776delinsVC、E770_A771insAYVM、A771_Y772insYVMA、M774_A775insAYVM、A775_G776insYVMA、G776delinsLC、G776delinsAVGC、G776delinsVV、G776_V777insL、G776_V777insVC、G776_V777insVGC、V777_G778insCG、V777_G778insG、G778_S779insG、S779_P780insVGS、及P780_Y781insGSP之群組的至少一種。
- 如請求項27之治療劑,其中外顯子20插入突變係選自包含Y772_A775dup、G778_P780dup、及G776delinsVC之群組的至少一種。
- 如請求項23之治療劑,其中HER2突變型癌症之HER2突變為HER2蛋白的跨膜區域中之單一鹼基對取代突變。
- 如請求項29之治療劑,其中HER2蛋白的跨膜區域中之單一鹼基對取代突變係選自包含V659E、G660D、 I654V、I655V、及I661V之群組的至少一種。
- 如請求項30之治療劑,其中HER2蛋白的跨膜區域中之單一鹼基對取代突變為G660D。
- 如請求項23之治療劑,其中HER2突變型癌症之HER2突變為HER2蛋白的細胞外區域中之單一鹼基對取代突變。
- 如請求項32之治療劑,其中HER2蛋白的細胞外區域中之單一鹼基對取代突變係選自包含S310F、A20T、A21S、R143Q、K200N、A242V、D277Y、A293P、N302K、V308M、S310Y、N319Y、S335C、R340P、S418T、W452C、V541M、I613V、P627H、A644V、及R647G之群組的至少一種。
- 如請求項33之治療劑,其中HER2蛋白的細胞外區域中之單一鹼基對取代突變為S310F。
- 如請求項23至34中任一項之治療劑,其中HER2突變型癌症之癌症係選自包含非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、大腸癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道接合處腺癌、膽道癌、佩吉特氏病、胰臟癌、卵巢癌、及子宮癌肉瘤之群組的至少一種。
- 如請求項23至34中任一項之治療劑,其中HER2突變型癌症之癌症為非小細胞肺癌。
- 如請求項36之治療劑,其中非小細胞肺癌為無法切除及/或轉移性的非小細胞肺癌。
- 如請求項23至37中任一項之治療劑,其中抗HER2抗體係包含下列重鏈及輕鏈而成的抗體:由序列識別號1中胺基酸編號1至449記載之胺基酸序列所構成之重鏈、及由序列識別號2中胺基酸編號1至214記載之胺基酸序列所構成之輕鏈。
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