BR112020003474A2 - composição farmacêutica, e, método para produzir uma composição farmacêutica - Google Patents

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Norihiro Nishimoto
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Abstract

São providos uma composição farmacêutica compreendendo (i) um conjugado anticorpo-fármaco, em que um ligador de fármaco representado pela seguinte fórmula (em que A representa uma posição de conexão em um anticorpo) é conjugado ao anticorpo por meio de uma ligação tioéter, (ii) um tampão de histidina, (iii) sacarose ou trealose, e (iv) um agente tensoativo; e um método para liofilizar a composição farmacêutica.

Description

1 / 90 COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, MÉTODO PARA PRODUZIR UMA
COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CAMPO TÉCNICO
[001] A presente invenção se refere a uma formulação específica de conjugado anticorpo-fármaco e um método para liofilizar a formulação.
FUNDAMENTOS DA TÉCNICA
[002] Um conjugado anticorpo-fármaco (ADC) que apresenta um fármaco com citotoxicidade conjugado a um anticorpo, cujo antígeno é expresso na superfície de células de câncer e que também se liga a um antígeno capaz de internalização celular, e portanto pode liberar o fármaco seletivamente nas células de câncer, é assim esperado para causar o acúmulo do fármaco em células de câncer e para matar as células de câncer (Literatura não associada às patentes 1 a 5).
[003] Como um tal conjugado anticorpo-fármaco, um conjugado anticorpo-fármaco compreendendo um anticorpo e exatecano, que é um inibidor de topoisomerase I, uma vez que seus componentes são conhecidos (Literaturas patentárias 1 a 8, e Literatura não associada às patentes 6, 7). Uma vez que estes conjugados anticorpo-fármaco exercem um efeito antitumoral particularmente superior e são seguros, estes estão atualmente em estudos clínicos.
[004] As formulações de tais conjugados anticorpo-fármaco, uma formulação de um conjugado anticorpo-fármaco compreendendo maitansinóide como um componente (Literaturas patentárias 9 a 12), uma formulação de um conjugado anticorpo-fármaco compreendendo monometil auristatina E como um componente (Literaturas patentárias 13 a 15), uma formulação de um conjugado anticorpo-fármaco compreendendo SN-38 como um componente (Literatura patentária 16) e similares são conhecidas. Lista de Citação
[005] Literaturas associadas à patente
2 / 90
Literatura patentária 1: Publicação internacional WO 2014/057687 Literatura patentária 2: Publicação internacional WO 2014/061277 Literatura patentária 3: Publicação internacional WO 2015/098099 Literatura patentária 4: Publicação internacional WO 2015/115091 Literatura patentária 5: Publicação internacional WO 2015/146132 Literatura patentária 6: Publicação internacional WO 2015/155976 Literatura patentária 7: Publicação internacional WO 2015/155998 Literatura patentária 8: Publicação internacional WO 2018/135501 Literatura patentária 9: Publicação internacional WO 2004/004639 Literatura patentária 10: Publicação internacional WO 2004/110498 Literatura patentária 11: Publicação internacional WO 2007/019232 Literatura patentária 12: Publicação internacional WO 2015/059147 Literatura patentária 13: Publicação internacional WO 2010/081004 Literatura patentária 14: Publicação internacional WO 2014/143765 Literatura patentária 15: Publicação internacional WO
3 / 90 2015/157286 Literatura patentária 16: Publicação internacional WO 2014/092804
[006] Literaturas não patentárias Literatura não patentária 1: Ducry, L., et al., Bioconjugate Chem. (2010) 21, 5-13. Literatura não patentária 2: Alley, S. C, et al., Current Opinion in Chemical Biology (2010) 14, 529-537. Literatura não patentária 3: Damle N. K Expert Opin. Biol. Ther. (2004) 4, 1445-1452. Literatura não patentária 4: Senter P. D, et al., Nature Biotechnology (2012) 30, 631-637. Literatura não patentária 5: Howard A. et al., J Clin Oncol 29: 398-405. Literatura não patentária 6: Ogitani Y. et al., Clinical Cancer Research (2016) 22 (20), 5097-5108. Literatura não patentária 7: Ogitani Y. et al., Cancer Science (2016) 107, 1039-1046.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO Problema técnico
[007] Em formulações de anticorpo, a formação de agregados e a geração de produtos de decomposição causam efeitos medicamente indesejáveis, por exemplo, se tornam um fator de imunogenicidade ou distúrbios venosos para pacientes que recebem as formulações. Assim, ao formular anticorpos, é necessário suprimir a formação de agregados e a geração de produtos de decomposição, e em vista disso, várias composições farmacêuticas (por exemplo, nas formas de uma injeção aquosa e uma injeção liofilizada) foram estudadas.
[008] Entretanto, ao formular conjugados anticorpo-fármaco, estudos
4 / 90 mais complicados são necessários, em decorrência de se fazer necessário considerar não apenas as propriedades específicas da parte do anticorpo, mas também as propriedades específicas da parte do ligador de fármaco.
[009] Além disso, ao preparar uma injeção liofilizada a partir de uma solução aquosa contendo sacarose ou trealose, existem problemas tais como (1) o processo primário de secagem é longo, e (2) encolhimento tende a ocorrer no produto liofilizado.
[0010] Assim, um objetivo principal da presente invenção é prover, para um conjugado anticorpo-fármaco específico, uma composição farmacêutica (especialmente nas formas de uma injeção aquosa e uma injeção liofilizada) na formação de agregados e a geração de produtos de decomposição é suprimida, e um método eficiente para liofilizar uma solução aquosa em uma injeção liofilizada. Solução para o Problema
[0011] Os presentes inventores descobriram, para um conjugado anticorpo-fármaco específico, uma composição farmacêutica (especialmente nas formas de uma injeção aquosa e uma injeção liofilizada), em que a formação de agregados e a geração de produtos de decomposição é suprimida, e também descobriram um método eficiente para liofilizar uma solução aquosa em uma injeção liofilizada.
[0012] Especificamente, a presente invenção se refere ao seguinte.
[0013] [1] Uma composição farmacêutica compreendendo: (i) um conjugado anticorpo-fármaco, (ii) um tampão de histidina, (iii) sacarose ou trealose, e (iv) um agente tensoativo, em que o conjugado anticorpo-fármaco é um conjugado anticorpo-fármaco em que um ligador de fármaco representado pela seguinte fórmula:
5 / 90 [Fórmula 1] em que A representa uma posição de conexão em um anticorpo, é conjugado ao anticorpo por meio de uma ligação tioéter.
[0014] [2] A composição farmacêutica de acordo com [1], em que o agente tensoativo é polissorbato 80 ou polissorbato 20.
[0015] [3] A composição farmacêutica de acordo com [1] ou [2] compreendendo, (i) por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 3 a 80 mmol do tampão de histidina, (iii) 24 a 320 mg de sacarose ou trealose, e (iv) 0,05 a 1,6 mg de polissorbato 80 ou polissorbato 20.
[0016] [4] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de
[1] a [3] compreendendo, (i) por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 10 a 40 mmol do tampão de histidina, (iii) 90 mg de sacarose ou 100 mg de hidrato de trealose, e (iv) 0,2 a 0,4 mg de polissorbato 80 ou polissorbato 20.
[0017] [5] A composição farmacêutica de acordo com [1] ou [2] compreendendo: (i) o conjugado anticorpo-fármaco,
6 / 90 (ii) o tampão de histidina, (iii) sacarose, e (iv) polissorbato 80 ou polissorbato 20.
[0018] [6] A composição farmacêutica de acordo com [1], [2] ou [5] compreendendo, (i) por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 3 a 80 mmol do tampão de histidina, (iii) 24 a 320 mg de sacarose, e (iv) 0,05 a 1,6 mg de polissorbato 80 ou polissorbato 20.
[0019] [7] A composição farmacêutica de acordo com [1], [2], [5] ou
[6] compreendendo, (i) por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 10 a 40 mmol do tampão de histidina, (iii) 90 mg de sacarose, e (iv) 0,2 a 0,4 mg de polissorbato 80 ou polissorbato 20.
[0020] [8] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de
[1] a [7] compreendendo, (i) por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 10 ou 25 mmol do tampão de histidina, (iii) 90 mg de sacarose, e (iv) 0,2 ou 0,3 mg de polissorbato 80 ou polissorbato 20.
[0021] [9] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de
[1] a [8], em que o pH da composição, quando o conjugado anticorpo-fármaco é dissolvido em água em uma concentração de 20 mg/mL, é de 4,0 a 7,0.
[0022] [10] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [1] a [9], em que o número médio de unidades do ligador de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 2 a 8.
[0023] [11] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um
7 / 90 de [1] a [10], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER2, um anticorpo anti-HER3, um anticorpo anti-TROP2, um anticorpo anti-B7-H3, ou um anticorpo anti-GPR20.
[0024] [12] A composição farmacêutica de acordo com [11], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER2.
[0025] [13] A composição farmacêutica de acordo com [12], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácidos 1 a 449 de SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácidos 1 a 214 de SEQ ID NO: 2, ou um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 2.
[0026] [14] A composição farmacêutica de acordo com [12] ou [13], em que o número médio de unidades do ligador de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
[0027] [15] A composição farmacêutica de acordo com [12] a [14] compreendendo, (i) por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 25 mmol do tampão de histidina, (iii) 90 mg de sacarose, e (iv) 0,3 mg de polissorbato 80, em que o pH da composição, quando o conjugado anticorpo- fármaco é dissolvido em água em uma concentração de 20 mg/mL, é 5,5.
[0028] [16] A composição farmacêutica de acordo com [12] a [14] compreendendo, (i) por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 0,89 mg de L-histidina e 4,04 mg de hidrato de cloridrato
8 / 90 de L-histidina, (iii) 90 mg de sacarose, e (iv) 0,3 mg de polissorbato 80.
[0029] [17] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [12] a [14] compreendendo: (i) 100 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 4,45 mg de L-histidina e 20,2 mg de hidrato de cloridrato de L-histidina, (iii) 450 mg de sacarose, e (iv) 1,5 mg de polissorbato 80.
[0030] [18] A composição farmacêutica de acordo com [11], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER3.
[0031] [19] A composição farmacêutica de acordo com [18], em que o anticorpo anti-HER3 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 4, ou uma variação do anticorpo em que um resíduo de lisina na terminação carboxila da cadeia pesada é eliminado.
[0032] [20] A composição farmacêutica de acordo com [18] ou [19], em que o número médio de unidades do ligador de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
[0033] [21] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [18] a [20] compreendendo, (i) por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 25 mmol do tampão de histidina, (iii) 90 mg de sacarose, e (iv) 0,3 mg de polissorbato 20, em que o pH da composição, quando o conjugado anticorpo- fármaco é dissolvido em água em uma concentração de 20 mg/mL, é 5,4.
9 / 90
[0034] [22] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [18] a [20] compreendendo, (i) por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 0,81 mg de L-histidina e 4,14 mg de hidrato de cloridrato de L-histidina, (iii) 90 mg de sacarose, e (iv) 0,3 mg de polissorbato 20.
[0035] [23] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [18] a [20] compreendendo: (i) 100 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 4,06 mg de L-histidina e 20,7 mg de hidrato de cloridrato de L-histidina, (iii) 450 mg de sacarose, e (iv) 1,5 mg de polissorbato 20.
[0036] [24] A composição farmacêutica de acordo com [11], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-TROP2.
[0037] [25] A composição farmacêutica de acordo com [24], em que o anticorpo anti-TROP2 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácidos 20 a 470 de SEQ ID NO: 5 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácidos 21 a 234 de SEQ ID NO: 6, ou uma variação do anticorpo em que um resíduo de lisina na terminação carboxila da cadeia pesada é eliminado.
[0038] [26] A composição farmacêutica de acordo com [24] ou [25], em que o número médio de unidades do ligador de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 3 a 5.
[0039] [27] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [24] a [26] compreendendo, (i) por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco,
10 / 90 (ii) 10 mmol do tampão de histidina, (iii) 90 mg de sacarose, e (iv) 0,2 ou 0,3 mg de polissorbato 80, em que o pH da composição, quando o conjugado anticorpo- fármaco é dissolvido em água em uma concentração de 20 mg/mL, é 6,0.
[0040] [28] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [24] a [26] compreendendo, (i) por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 0,78 mg de L-histidina e 1,05 mg de hidrato de cloridrato de L-histidina, (iii) 90 mg de sacarose, e (iv) 0,2 ou 0,3 mg de polissorbato 80.
[0041] [29] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [24] a [26] compreendendo: (i) 100 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 3,88 mg de L-histidina e 5,26 mg de hidrato de cloridrato de L-histidina, (iii) 450 mg de sacarose, e (iv) 1,0 ou 1,5 mg de polissorbato 80.
[0042] [30] A composição farmacêutica de acordo com [11], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-B7-H3.
[0043] [31] A composição farmacêutica de acordo com [30], em que o anticorpo anti-B7-H3 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácidos 20 a 471 de SEQ ID NO: 7, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácidos 21 a 233 de SEQ ID NO: 8, ou uma variação do anticorpo em que um resíduo de lisina na terminação carboxila da cadeia pesada é eliminado.
[0044] [32] A composição farmacêutica de acordo com [30] ou [31],
11 / 90 em que o número médio de unidades do ligador de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 3 a 5.
[0045] [33] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [30] a [32] compreendendo, (i) por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 10 mmol de um tampão de histidina, (iii) 90 mg de sacarose, e (iv) 0,2 ou 0,3 mg de polissorbato 20, em que o pH da composição, quando o conjugado anticorpo- fármaco é dissolvido em água em uma concentração de 20 mg/mL, é 5,9.
[0046] [34] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [30] a [32] compreendendo, (i) por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 0,65 mg de L-histidina e 1,22 mg de hidrato de cloridrato de L-histidina, (iii) 90 mg de sacarose, e (iv) 0,2 ou 0,3 mg de polissorbato 20.
[0047] [35] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [30] a [32] compreendendo: (i) 100 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 3,23 mg de L-histidina e 6,12 mg de hidrato de cloridrato de L-histidina, (iii) 450 mg de sacarose, e (iv) 1,0 ou 1,5 mg de polissorbato 20.
[0048] [36] A composição farmacêutica de acordo com [11], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-GPR20.
[0049] [37] A composição farmacêutica de acordo com [36], em que o anticorpo anti-GPR20 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de
12 / 90 aminoácidos 20 a 472 de SEQ ID NO: 9, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácidos 21 a 234 de SEQ ID NO: 10, ou uma variação do anticorpo em que um resíduo de lisina na terminação carboxila da cadeia pesada é eliminado.
[0050] [38] A composição farmacêutica de acordo com [36] ou [37], em que o número médio de unidades do ligador de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
[0051] [39] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [36] a [38] compreendendo, (i) por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 10 mmol do tampão de histidina, (iii) 90 mg de sacarose, e (iv) 0,3 mg de polissorbato 80, em que o pH da composição, quando o conjugado anticorpo- fármaco é dissolvido em água em uma concentração de 20 mg/mL, é 5,4.
[0052] [40] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [36] a [38] compreendendo, (i) por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 0,32 mg de L-histidina e 1,66 mg de hidrato de cloridrato de L-histidina, (iii) 90 mg de sacarose, e (iv) 0,3 mg de polissorbato 80.
[0053] [41] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [36] a [38] compreendendo: (i) 100 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 1,62 mg de L-histidina e 8,29 mg de hidrato de cloridrato de L-histidina, (iii) 450 mg de sacarose, e (iv) 1,5 mg de polissorbato 80.
13 / 90
[0054] [42] Uma composição farmacêutica compreendendo, (i) por 20 mg de um conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 0,89 mg de L-histidina e 4,04 mg de hidrato de cloridrato de L-histidina, (iii) 90 mg de sacarose, e (iv) 0,3 mg de polissorbato 80, em que o conjugado anticorpo-fármaco é um conjugado anticorpo-fármaco em que um ligador de fármaco representado pela seguinte fórmula: Fórmula 2 em que A representa uma posição de conexão em um anticorpo, é conjugado ao anticorpo por meio de uma ligação tioéter.
[0055] [43] A composição farmacêutica de acordo com [42] compreendendo: (i) 100 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 4,45 mg de L-histidina e 20,2 mg de hidrato de cloridrato de L-histidina, (iii) 450 mg de sacarose, e (iv) 1,5 mg de polissorbato 80.
[0056] [44] A composição farmacêutica de acordo com [42] ou [43], em que o número médio de unidades do ligador de fármaco conjugado por
14 / 90 molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
[0057] [45] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [42] a [44], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER2.
[0058] [46] A composição farmacêutica de acordo com [45], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácidos 1 a 449 de SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácidos 1 a 214 de SEQ ID NO: 2.
[0059] [47] A composição farmacêutica de acordo com [45], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 2.
[0060] [48] Uma composição farmacêutica compreendendo, (i) por 20 mg de um conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 0,81 mg de L-histidina e 4,14 mg de hidrato de cloridrato de L-histidina, (iii) 90 mg de sacarose, e (iv) 0,3 mg de polissorbato 20, em que o conjugado anticorpo-fármaco é um conjugado anticorpo-fármaco em que um ligador de fármaco representado pela seguinte fórmula: Fórmula 3
15 / 90 em que A representa uma posição de conexão em um anticorpo, é conjugado ao anticorpo por meio de uma ligação tioéter.
[0061] [49] A composição farmacêutica de acordo com [48] compreendendo: (i) 100 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 4,06 mg de L-histidina e 20,7 mg de hidrato de cloridrato de L-histidina, (iii) 450 mg de sacarose, e (iv) 1,5 mg de polissorbato 20.
[0062] [50] A composição farmacêutica de acordo com [48] ou [49], em que o número médio de unidades do ligador de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
[0063] [51] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [48] a [50], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER3.
[0064] [52] A composição farmacêutica de acordo com [51], em que o anticorpo anti-HER3 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 4.
[0065] [53] A composição farmacêutica de acordo com [52], em que o
16 / 90 anticorpo anti-HER3 não apresenta um resíduo de lisina na terminação carboxila da cadeia pesada.
[0066] [54] Uma composição farmacêutica compreendendo, (i) por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 0,78 mg de L-histidina e 1,05 mg de hidrato de cloridrato de L-histidina, (iii) 90 mg de sacarose, e (iv) 0,2 ou 0,3 mg de polissorbato 80, em que o conjugado anticorpo-fármaco é um conjugado anticorpo-fármaco em que um ligador de fármaco representado pela seguinte fórmula: Fórmula 4 em que A representa uma posição de conexão em um anticorpo, é conjugado ao anticorpo por meio de uma ligação tioéter.
[0067] [55] A composição farmacêutica de acordo com [54] compreendendo: (i) 100 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 3,88 mg de L-histidina e 5,26 mg de hidrato de cloridrato de L-histidina, (iii) 450 mg de sacarose, e
17 / 90 (iv) 1,0 ou 1,5 mg de polissorbato 80.
[0068] [56] A composição farmacêutica de acordo com [54] ou [55], em que o número médio de unidades do ligador de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 3 a 5.
[0069] [57] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [54] a [56], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-TROP2.
[0070] [58] A composição farmacêutica de acordo com [57], em que o anticorpo anti-TROP2 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácidos 20 a 470 de SEQ ID NO: 5 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácidos 21 a 234 de SEQ ID NO: 6.
[0071] [59] A composição farmacêutica de acordo com [58], em que o anticorpo anti-TROP2 não apresenta um resíduo de lisina na terminação carboxila da cadeia pesada.
[0072] [60] Uma composição farmacêutica compreendendo, (i) por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 0,65 mg de L-histidina e 1,22 mg de hidrato de cloridrato de L-histidina, (iii) 90 mg de sacarose, e (iv) 0,2 ou 0,3 mg de polissorbato 20, em que o conjugado anticorpo-fármaco é um conjugado anticorpo-fármaco em que um ligador de fármaco representado pela seguinte fórmula: Fórmula 5
18 / 90 em que A representa uma posição de conexão em um anticorpo, é conjugado ao anticorpo por meio de uma ligação tioéter.
[0073] [61] A composição farmacêutica de acordo com [60] compreendendo: (i) 100 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 3,23 mg de L-histidina e 6,12 mg de hidrato de cloridrato de L-histidina, (iii) 450 mg de sacarose, e (iv) 1,0 ou 1,5 mg de polissorbato 20.
[0074] [62] A composição farmacêutica de acordo com [60] ou [61], em que o número médio de unidades do ligador de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 3 a 5.
[0075] [63] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [60] a [62], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-B7-H3.
[0076] [64] A composição farmacêutica de acordo com [63], em que o anticorpo anti-B7-H3 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácidos 20 a 471 de SEQ ID NO: 7, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácidos 21 a 233 de SEQ ID NO: 8.
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[0077] [65] A composição farmacêutica de acordo com [64], em que o anticorpo anti-B7-H3 não apresenta um resíduo de lisina na terminação carboxila de cadeia pesada.
[0078] [66] Uma composição farmacêutica compreendendo, (i) por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 0,32 mg de L-histidina e 1,66 mg de hidrato de cloridrato de L-histidina, (iii) 90 mg de sacarose, e (iv) 0,3 mg de polissorbato 80 em que o conjugado anticorpo-fármaco é um conjugado anticorpo-fármaco em que um ligador de fármaco representado pela seguinte fórmula: Fórmula 6 em que A representa uma posição de conexão em um anticorpo, é conjugado ao anticorpo por meio de uma ligação tioéter.
[0079] [67] A composição farmacêutica de acordo com [66] compreendendo: (i) 100 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 1,62 mg de L-histidina e 8,29 mg de hidrato de cloridrato de L-histidina,
20 / 90 (iii) 450 mg de sacarose, e (iv) 1,5 mg de polissorbato 80.
[0080] [68] A composição farmacêutica de acordo com [66] ou [67], em que o número médio de unidades do ligador de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
[0081] [69] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [66] a [68], em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-GPR20.
[0082] [70] A composição farmacêutica de acordo com [69], em que o anticorpo anti-GPR20 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácidos 20 a 472 de SEQ ID NO: 9, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácidos 21 a 234 de SEQ ID NO: 10.
[0083] [71] A composição farmacêutica de acordo com [70], em que o anticorpo anti-GPR20 não apresenta um resíduo de lisina na terminação carboxila da cadeia pesada.
[0084] [72] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [1] a [71], em que a composição está na forma de uma injeção.
[0085] [73] A composição farmacêutica de acordo com [72], em que a composição está na forma de uma injeção aquosa.
[0086] [74] A composição farmacêutica de acordo com [73], em que a concentração do conjugado anticorpo-fármaco é 20 mg/mL.
[0087] [75] A composição farmacêutica de acordo com [73] ou [74], em que a composição está congelada.
[0088] [76] A composição farmacêutica de acordo com [72], em que a composição está na forma de uma injeção liofilizada.
[0089] [77] A composição farmacêutica de acordo com [76], em que a composição é armazenada em um frasco marrom.
21 / 90
[0090] [78] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um de [1] a [77], em que a composição é para tratar câncer.
[0091] [79] Um método para produzir a composição farmacêutica de acordo com [76], compreendendo as etapas de: (1) preparar uma solução aquosa compreendendo quantidades pré-determinadas de: (i) um conjugado anticorpo-fármaco, (ii) um tampão de histidina, (iii) sacarose ou trealose, e (iv) um agente tensoativo, (2) se necessário, ajustar o pH da solução aquosa para um valor pré-determinado e, a seguir, (3) liofilizar a solução aquosa.
[0092] [80] O método de produção de acordo com [79], em que a etapa de liofilizar a solução aquosa compreende um processo para anelar a uma temperatura de armazenamento que é próxima ao ponto eutético da solução aquosa, em que próximo ao ponto eutético indica a faixa de uma temperatura que é 1,5 ºC menor que o ponto eutético a uma temperatura que é 1,5 ºC maior que o ponto eutético.
[0093] [81] O método de produção de acordo com [80], em que a etapa de liofilizar a solução aquosa compreende um processo para anelar a uma temperatura de armazenamento que é a mesma do ponto eutético da solução aquosa.
[0094] [82] O método de produção de acordo com [80] ou [81], caracterizado pelo fato de que o tempo para um processo de secagem primária é menor, comparado com aquele durante o anelamento a uma temperatura de armazenamento que é 5 ºC menor que o ponto eutético realizado.
[0095] [83] O método de produção de acordo com qualquer um de
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[80] a [82], caracterizado pelo fato de que um produto liofilizado com menos encolhimento é obtido, comparado com aqueles durante o anelamento a uma temperatura de armazenamento que é 5 ºC menor que o ponto eutético realizado.
[0096] [84] O método de produção de acordo com [79], em que a etapa de liofilizar a solução aquosa compreende um processo para realizar anelamento a uma temperatura de armazenamento de -4 a -1 ºC.
[0097] [85] O método de produção de acordo com [79], em que a etapa de liofilizar a solução aquosa compreende um processo para realizar anelamento a uma temperatura de armazenamento de -4 a -2 ºC.
[0098] [86] O método de produção de acordo com [79], em que a etapa de liofilizar a solução aquosa compreende um processo para realizar anelamento a uma temperatura de armazenamento de -2,5 ºC.
[0099] [87] O método de produção de acordo com qualquer um de
[84] a [86], em que a etapa de liofilizar a solução aquosa compreende adicionalmente um processo de secagem primária em uma temperatura de armazenamento de -5 a 5 ºC em um vácuo de 5 a 15 Pa.
[00100] [88] O método de produção de acordo com qualquer um de
[84] a [86], em que a etapa de liofilizar a solução aquosa compreende adicionalmente um processo de secagem primária em uma temperatura de armazenamento de 0 ºC em um vácuo de 10 Pa.
[00101] [89] O método de produção de acordo com [87] ou [88], em que a etapa de liofilizar a solução aquosa compreende adicionalmente um processo de secagem secundária em uma temperatura de armazenamento de 40 a 50 ºC em um vácuo de 5 a 15 Pa.
[00102] [90] O método de produção de acordo com [87] ou [88], em que a etapa de liofilizar a solução aquosa compreende adicionalmente um processo de secagem secundária em uma temperatura de armazenamento de 45 ºC em um vácuo de 10 Pa.
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[00103] [91] Um kit compreendendo a composição farmacêutica de acordo com [42] ou [43], e água para injeção.
[00104] [92] O kit de acordo com [91], em que a água para injeção é armazenada em uma ampola.
[00105] [93] Um método para produzir uma injeção liofilizada compreendendo um processo para anelar uma solução aquosa contendo sacarose ou trealose em uma temperatura de armazenamento que é próxima ao ponto eutético da solução aquosa, em que próximo ao ponto eutético indica a faixa de uma temperatura que é 1,5 ºC menor que o ponto eutético a uma temperatura que é 1,5 ºC maior que o ponto eutético.
[00106] [94] Um método para produzir uma injeção liofilizada compreendendo um processo para anelar uma solução aquosa contendo sacarose ou trealose em uma temperatura de armazenamento que é a mesma do ponto eutético da solução aquosa. Efeitos Vantajosos da Invenção
[00107] A presente invenção pode prover uma composição farmacêutica (especialmente nas formas de uma injeção aquosa e uma injeção liofilizada) que suprime a formação de agregados e a geração de produtos de decomposição, e também pode prover um método de liofilização eficiente a partir de uma solução aquosa para uma injeção liofilizada, em que um conjugado anticorpo-fármaco específico é incluído.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS
[00108] [Figura 1] A figura 1 é um diagrama que mostra uma sequência de aminoácido de uma cadeia pesada de um anticorpo anti-HER2 (SEQ ID NO: 1).
[00109] [Figura 2] A figura 2 é um diagrama que mostra uma sequência de aminoácido de uma cadeia leve de um anticorpo anti-HER2 (SEQ ID NO: 2).
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[00110] [Figura 3] A figura 3 é um diagrama relacionado à seleção de excipiente. A abscissa representa o período de tempo em cada formulação e a ordenada representa o teor dos agregados.
[00111] [Figura 4] A figura 4 é um diagrama relacionado à seleção de tampão. A abscissa representa o período de tempo em cada formulação e a ordenada representa o teor dos agregados.
[00112] [Figura 5] A figura 5 é um diagrama relacionado à seleção de pH. A abscissa representa o período de tempo em cada formulação e a ordenada representa o teor dos agregados.
[00113] [Figura 6] A figura 6 é um diagrama relacionado à seleção de pH. A abscissa representa o período de tempo em cada formulação e a ordenada representa o teor de NPI.
[00114] [Figura 7] A figura 7 é um diagrama relacionado à seleção do agente tensoativo. A abscissa representa o período de tempo em cada formulação e a ordenada representa a razão do teor do número de micropartículas insolúveis menores que 10 mm. Na figura, “PS” significa polissorbato, “PS20” significa polissorbato 20, e “PS80” significa polissorbato 80.
[00115] [Figura 8] A figura 8 é um diagrama relacionado a um estudo em frascos. A abscissa representa quantidade de irradiação de luz e a ordenada representa o teor dos agregados.
[00116] [Figura 9] A figura 9 é um diagrama relacionado a um estudo em frascos. A abscissa representa quantidade de irradiação de luz e a ordenada representa o teor de IoP.
[00117] [Figura 10] A figura 10 é uma curva de nível da temperatura do produto de solução aquosa (1) durante a variação da temperatura de armazenamento e do grau de vácuo da câmara em um processo primário de secagem.
[00118] [Figura 11] A figura 11 é uma curva de nível do tempo de
25 / 90 secagem da solução aquosa (1) durante a variação da temperatura de armazenamento e do grau de vácuo da câmara no processo primário de secagem.
[00119] [Figura 12] A figura 12 é um quadro que mostra as temperaturas do produto (durante anelamento) e formas de produtos liofilizados durante a realização do anelamento com temperaturas de armazenamento de -7 a 0,5 ºC e liofilização.
[00120] [Figura 13] A figura 13 é um diagrama que mostra desnaturação térmica de conjugado anticorpo-fármaco (1) por um calorímetro capilar diferencial de varredura.
[00121] [Figura 14] A figura 14 é um diagrama que mostra uma sequência de aminoácido de uma cadeia pesada de um anticorpo anti-HER3 (SEQ ID NO: 3).
[00122] [Figura 15] A figura 15 é um diagrama que mostra uma sequência de aminoácido de uma cadeia leve de um anticorpo anti-HER3 (SEQ ID NO: 4).
[00123] [Figura 16] A figura 16 é um diagrama que mostra uma sequência de aminoácido de uma cadeia pesada de um anticorpo anti-TROP2 (SEQ ID NO: 5).
[00124] [Figura 17] A figura 17 é um diagrama que mostra uma sequência de aminoácido de uma cadeia leve de um anticorpo anti-TROP2 (SEQ ID NO: 6).
[00125] [Figura 18] A figura 18 é um diagrama que mostra uma sequência de aminoácido de uma cadeia pesada de um anticorpo anti-B7-H3 (SEQ ID NO: 7).
[00126] [Figura 19] A figura 19 é um diagrama que mostra uma sequência de aminoácido de uma cadeia leve de um anticorpo anti-B7-H3 (SEQ ID NO: 8).
[00127] [Figura 20] A figura 20 é um diagrama que mostra uma
26 / 90 sequência de aminoácido de uma cadeia pesada de um anticorpo anti-GPR20 (SEQ ID NO: 9).
[00128] [Figura 21] A figura 21 é um diagrama que mostra uma sequência de aminoácido de uma cadeia leve de um anticorpo anti-GPR20 (SEQ ID NO: 10). Descrição das Modalidades
[00129] Daqui em diante, modos preferidos para realizar a presente invenção são descritos com referência aos desenhos. As modalidades descritas a seguir são fornecidas meramente para ilustrar um exemplo de uma modalidade típica da presente invenção, e não são pretendidas para limitar o escopo da presente invenção. [Conjugado anticorpo-fármaco]
[00130] O conjugado anticorpo-fármaco usado na presente invenção é um conjugado anticorpo-fármaco, em que um ligador de fármaco representado pela seguinte fórmula: [Fórmula 7] em que A representa uma posição de conexão em um anticorpo, é conjugado ao anticorpo por meio de uma ligação tioéter.
[00131] Na presente invenção, a estrutura parcial que consiste em um ligador e um fármaco no conjugado anticorpo-fármaco é referida como um
27 / 90 “ligador de fármaco”. O ligador de fármaco é conectado a um grupo tiol (em outras palavras, o átomo de enxofre de um resíduo de cisteína) formado em um sítio de ligação dissulfeto inter-cadeia (dois sítios entre cadeias pesadas, e dois sítios entre uma cadeia pesada e uma cadeia leve) do anticorpo.
[00132] O ligador de fármaco da presente invenção inclui exatecano (nome IUPAC: (1S,9S)-1-amino-9-etil-5-flúor-1,2,3,9,12,15-hexa-hidro-9- hidroxi-4-metil-10H,13H-benzo[de]pirano[3’,4’:6,7]indolizino[1,2-b]quinolin 13-diona, (também expresso como nome químico: (1S,9S)-1-amino-9-etil-5- flúor-2,3-di-hidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H- benzo[de]pirano[3’,4’:6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-10,13(9H,15H)-diona)), que é um inibidor de topoisomerase I, como um componente. Exatecano é um derivado de camptotecina com um efeito antitumoral, representado pela seguinte fórmula: [Fórmula 8]
[00133] O conjugado anticorpo-fármaco usado na presente invenção também pode ser representado pela seguinte fórmula: [Fórmula 9] Anticorpo n em que, o ligador de fármaco é conjugado com um anticorpo
28 / 90 por meio de uma ligação tioéter. O significado de n é o mesmo daquele que é denominado o número médio de moléculas de fármaco conjugado (DAR; Razão Fármaco-para-Anticorpo), e indica o número médio de unidades do ligador de fármaco conjugado por molécula de anticorpo.
[00134] Após migrar para células de câncer, o conjugado anticorpo- fármaco usado na presente invenção libera o composto, representado pela seguinte fórmula: [Fórmula 10] e com um efeito inibitório de topoisomerase I (daqui em diante referido como “composto (1)”).
[00135] O composto (1) é inferido a ser formado por decomposição de uma estrutura aminal do composto representado pela seguinte fórmula: [Fórmula 11] que é inferida a ser formada por clivagem da parte ligadora do conjugado anticorpo-fármaco usado na presente invenção.
[00136] O conjugado anticorpo-fármaco usado na presente invenção é conhecido por apresentar um efeito espectador (Ogitani Y. et al., Cancer Science (2016) 107, 1039-1046).
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[00137] O efeito espectador é exercido através de um processo em que o conjugado anticorpo-fármaco usado na presente invenção é internalizado em células de câncer que expressam um alvo, e o composto (1) então liberado exerce um efeito antitumoral também em células de câncer que estão presentes ao redor e não expressam o alvo. [Anticorpo em Conjugado anticorpo-fármaco]
[00138] O anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco usado na presente invenção pode ser derivado a partir de qualquer espécie, e é preferivelmente um anticorpo derivado a partir de um humano, um rato, um camundongo, ou um coelho. Em casos onde o anticorpo é derivado a partir de espécie sem ser a espécie humana, é preferivelmente quimerizado ou humanizado usando uma técnica bem conhecida. O anticorpo da presente invenção pode ser um anticorpo policlonal ou um anticorpo monoclonal, e é preferivelmente um anticorpo monoclonal.
[00139] O anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco na presente invenção é um anticorpo preferivelmente com um propriedade de ser capaz de alvejar células de câncer, e é preferivelmente um anticorpo que possui, por exemplo, a propriedade de reconhecer uma célula de câncer, a propriedade de se ligar a uma célula de câncer, a propriedade de internalizar em uma célula de câncer, e/ou atividade citocida contra uma célula de câncer.
[00140] A atividade de ligação do anticorpo contra células de câncer pode ser confirmada usando citometria de fluxo. A internalização do anticorpo nas células de câncer pode ser confirmada usando (1) um ensaio de visualizar um anticorpo incorporado em células por um microscópio de fluorescência usando um anticorpo secundário (marcado fluorescentemente) que se liga ao anticorpo terapêutico (Cell Death and Differentiation (2008) 15, 751-761), (2) um ensaio de medir uma intensidade de fluorescência incorporada em células que usam um anticorpo secundário (marcado fluorescentemente) que se liga ao anticorpo terapêutico (Molecular Biology of
30 / 90 the Cell, Vol. 15, 5268-5282, Dezembro de 2004), ou (3) um ensaio Mab- ZAP que usa uma imunotoxina que se liga ao anticorpo terapêutico, em que a toxina é liberada mediante incorporação nas células para inibir o crescimento celular (Bio Techniques 28: 162-165, Janeiro de 2000). Como a imunotoxina, uma proteína complexa recombinante de uma região catalítica de toxina diftérica e proteína G podem ser usadas.
[00141] A atividade antitumoral do anticorpo pode ser confirmada in vitro determinando a atividade inibitória contra o crescimento celular. Por exemplo, uma linhagem de célula de câncer que superexpressa uma proteína alvo para o anticorpo é cultivada, e o anticorpo é adicionado no sistema de cultura em concentrações variadas para determinar a atividade inibitória contra a formação de foco, formação de colônia e crescimento esferoide. A atividade antitumoral pode ser confirmada in vivo, por exemplo, administrando o anticorpo a um camundongo sem pelo com uma linhagem de célula de câncer transplantada que expressa altamente a proteína alvo, e determinando a alteração na célula de câncer.
[00142] Uma vez que o composto conjugado no conjugado anticorpo- fármaco exerce um efeito antitumoral, é preferível, mas não essencial, que o próprio anticorpo possa apresentar um efeito antitumoral. Com o propósito de exercer específica e seletivamente a atividade citotóxica do composto antitumoral contra células de câncer, é importante e também preferível que o anticorpo possa apresentar a propriedade de internalizar para migrar em células de câncer.
[00143] O anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco usado na presente invenção pode ser obtido por um procedimento conhecido na técnica. Por exemplo, o anticorpo da presente invenção pode ser obtido usando um método comumente realizado na técnica, que envolve imunizar animais com um polipeptídeo antigênico e coletar e purificar anticorpos produzidos in vivo. A origem do antígeno não é limitada aos humanos, e os animais podem ser
31 / 90 imunizados com um antígeno derivado a partir de um animal não humano, tal como um camundongo, um rato e similares. Neste caso, a reatividade cruzada de anticorpos que se ligam ao antígeno heterólogo obtido com os antígenos humanos pode ser testada para selecionar um anticorpo aplicável a uma doença humana.
[00144] Alternativamente, células produtoras de anticorpo que produzem anticorpos contra o antígeno são fundidas com células de mieloma de acordo com um método conhecido na técnica (por exemplo, Kohler and Milstein, Nature (1975) 256, p. 495-497; e Kennet, R. ed., Monoclonal Antibodies, p. 365-367, Plenum Press, N.Y. (1980)), para estabelecer hibridomas, a partir dos quais, por sua vez, os anticorpos monoclonais podem ser obtidos.
[00145] O antígeno pode ser obtido modificando geneticamente células hospedeiras para produzir um gene que codifica a proteína antigênica. Especificamente, os vetores que permitem a expressão do gene do antígeno são preparados e transferidos para células hospedeiras de maneira tal que o gene seja expresso. O antígeno assim expresso pode ser purificado. O anticorpo também pode ser obtido por um método para imunizar animais com as células que expressam antígeno geneticamente modificadas anteriormente descritas, ou uma linhagem celular que expressa o antígeno.
[00146] O anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco usado na presente invenção é preferivelmente um anticorpo recombinante obtido pela modificação artificial, com o propósito de diminuir a antigenicidade heteróloga em humanos, tal como um anticorpo quimérico ou um anticorpo humanizado, ou é preferivelmente um anticorpo apenas com a sequência de genes de um anticorpo derivado a partir de um humano, isto é, um anticorpo humano. Estes anticorpos podem ser produzidos usando um método conhecido.
[00147] Como o anticorpo quimérico, um anticorpo em que regiões
32 / 90 variáveis e constantes do anticorpo são derivadas de espécie diferente, por exemplo, um anticorpo quimérico em que uma região variável do anticorpo derivado de camundongo ou rato é conectada a uma região constante de anticorpo derivado de humano, pode ser exemplificado (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 81, 6851-6855,(1984)).
[00148] Como o anticorpo humanizado, um anticorpo obtido integrando apenas a região determinante de complementariedade (CDR) de um anticorpo heterólogo em um anticorpo derivado de humano (Nature (1986) 321, pp. 522-525), e um anticorpo obtido enxertando uma parte dos resíduos de aminoácidos da estrutura de um anticorpo heterólogo, bem como a sequência CDR do anticorpo heterólogo em um anticorpo humano por um método de enxerto de CDR (WO 90/07861), e um anticorpo humanizado usando uma estratégia de conversão de gene (patente U.S. 5821337) podem ser exemplificados.
[00149] Como o anticorpo humano, um anticorpo gerado usando um camundongo que produz anticorpo humano com um fragmento de cromossomo humano, que inclui genes de uma cadeia pesada e cadeia leve de um anticorpo humano (vide, por exemplo, Tomizuka, K. et al., Nature Genetics (1997) 16, p.133-143; Kuroiwa, Y. et. al., Nucl. Acids Res. (1998) 26, p.3447-3448; Yoshida, H. et. al., Animal Cell Technology: Basic and Applied Aspects vol.10, p.69-73 (Kitagawa, Y., Matsuda, T. e Iijima, S. eds.), Kluwer Academic Publishers, 1999; Tomizuka, K. et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos (2000) 97, p.722-727), pode ser exemplificado. Alternativamente, o anticorpo obtido selecionando a partir de uma biblioteca de anticorpo humano por exibição de fago (vide, por exemplo, Wormstone, I. M. et al, Investigative Ophthalmology & Visual Science (2002) 43(7), p. 2301-2308; Carmen, S. et al., Briefings in Functional Genomics and Proteomics (2002), 1(2), p.189-203;. Siriwardena, D. et al, Ophthalmology (2002) 109(3), p.427-431) pode ser exemplificado.
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[00150] Na presente invenção, variações modificadas do anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco usado na presente invenção também são incluídas. A variação modificada se refere a uma variação obtida submetendo o anticorpo de acordo com a presente invenção, à modificação química ou biológica. Exemplos da variação quimicamente modificada incluem variações incluindo uma ligação de uma fração química a um esqueleto de aminoácido, variações que incluem uma ligação de uma fração química a uma cadeia de carboidrato ligada ao N ou ligada ao O, etc. Exemplos da variação biologicamente modificada incluem variações obtidas por modificação pós- traducional (tal como glicosilação ligada ao N ou ligada ao O, processamento N ou C-terminal, desamidação, isomerização de ácido aspártico, ou oxidação de metionina), e variações em que um resíduo de metionina foi adicionado na terminação N, sendo expresso em uma célula hospedeira procariótica. Adicionalmente, um anticorpo marcado de maneira a permitir a detecção ou isolamento do anticorpo ou um antígeno de acordo com a presente invenção, por exemplo, um anticorpo marcado com enzima, um anticorpo marcado com fluorescência, e um anticorpo marcado com afinidade também são incluídos no significado da variação modificada. Uma variação modificada do anticorpo como essa de acordo com a presente invenção, é usada para melhorar a estabilidade e retenção sanguínea do anticorpo, reduzindo a antigenicidade do mesmo, detectando ou isolando um anticorpo ou um antígeno, e assim por diante.
[00151] Além disso, regulando a modificação de um glicano, que está ligado ao anticorpo de acordo com a presente invenção (glicosilação, desfucosilação, etc.), é possível melhorar a atividade citotóxica celular dependente do anticorpo. Como a técnica para regular a modificação de um glicano dos anticorpos, WO 99/54342, WO 00/61739, WO 02/31140, etc. são conhecidos. Entretanto, a técnica não é limitada aos mesmos. No anticorpo de acordo com a presente invenção, anticorpos nos quais a modificação de um
34 / 90 glicano é regulada também são incluídos.
[00152] Sabe-se que um resíduo de lisina na terminação carboxila da cadeia pesada de um anticorpo produzido em uma célula cultivada de mamífero é eliminado (Journal of Chromatography A, 705: 129-134 (1995)), e também sabe-se que dois resíduos de aminoácidos (glicina e lisina) na terminação carboxila da cadeia pesada de um anticorpo produzido em uma célula cultivada de mamífero são eliminados, e um resíduo de prolina recém localizado na terminação carboxila é amidado (Analytical Biochemistry, 360: 75-83 (2007)). Entretanto, tal eliminação e modificação da sequência de cadeia pesada não afetam a afinidade de ligação de antígeno e a função efetora (a ativação do complemento, citotoxicidade celular dependente do anticorpo, etc.) do anticorpo. Portanto, no anticorpo de acordo com a presente invenção, anticorpos submetidos a tal modificação e fragmentos funcionais do anticorpo também são incluídos, e variações de eliminação em que um ou dois aminoácidos foram eliminados na terminação carboxila da cadeia pesada, variações obtidas por amidação de variações por eliminação (por exemplo, uma cadeia pesada em que o resíduo de prolina terminal carboxila foi amidado), e similares também são incluídos. O tipo de variação por eliminação com uma eliminação na terminação carboxila da cadeia pesada do anticorpo de acordo com a presente invenção, não é limitado às variações anteriores, contanto que a afinidade de ligação ao antígeno e a função efetora sejam conservadas. As duas cadeias pesadas que constituem o anticorpo de acordo com a presente invenção podem ser de um tipo selecionado a partir do grupo que consiste em uma cadeia pesada de tamanho completo e a variação por eliminação anteriormente descrita, ou podem ser de dois tipos em combinação selecionada das mesmas. A razão da quantidade de cada variação por eliminação pode ser realizada pelos tipos de células cultivadas de mamífero que produzem o anticorpo de acordo com a presente invenção, e as condições de cultivo; entretanto, um anticorpo em que um resíduo de
35 / 90 aminoácido na terminação carboxila foi eliminado em ambas das duas cadeias pesadas no anticorpo de acordo com a presente invenção, pode ser preferivelmente exemplificado.
[00153] Como isótipos do anticorpo de acordo com a presente invenção, por exemplo, IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) pode ser exemplificada, e IgG1 ou IgG2 pode ser exemplificada preferivelmente.
[00154] Exemplos de anticorpos no conjugado anticorpo-fármaco usados na presente invenção podem incluir, mas não são particularmente limitados a, um anticorpo anti-HER2, um anticorpo anti-HER3, um anticorpo anti-TROP2, um anticorpo anti-B7-H3, um anticorpo anti-CD3, um anticorpo anti-CD30, um anticorpo anti-CD33, um anticorpo anti-CD37, um anticorpo anti-CD56, um anticorpo anti-CD98, um anticorpo anti-DR5, um anticorpo anti-EGFR, um anticorpo anti-EPHA2, um anticorpo anti-FGFR2, um anticorpo anti-FGFR4, um anticorpo anti-FOLR1, um anticorpo anti-VEGF, e um anticorpo anti-GPR20, e preferivelmente um anticorpo anti-HER2, um anticorpo anti-HER3, um anticorpo anti-TROP2, um anticorpo anti-B7-H3, e um anticorpo anti-GPR20 podem ser exemplificados.
[00155] Na presente invenção, o termo “anticorpo anti-HER2” se refere a um anticorpo que se liga especificamente ao HER2 (receptor do fator de crescimento epidérmico humano tipo 2; ErbB-2), e preferivelmente apresenta uma atividade de internalizar em células que expressam HER2 pela ligação ao HER2.
[00156] Exemplos do anticorpo anti-HER2 incluem trastuzumabe (patente U.S. 5821337) e pertuzumabe (Publicação internacional WO 01/00245), e trastuzumabe pode ser preferivelmente exemplificado.
[00157] Na presente invenção, o termo “trastuzumabe” é um anticorpo monoclonal anti-HER2 humanizado compreendendo uma cadeia pesada, consistindo em uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácidos 1 a 449 de SEQ ID NO: 1 (Figura 1) e uma cadeia leve que
36 / 90 consiste em uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácidos 1 a 214 de SEQ ID NO: 2 (Figura 2).
[00158] Na presente invenção, o termo “anticorpo anti-HER3” se refere a um anticorpo que se liga especificamente ao HER3 (Receptor do fator de crescimento epidérmico humano tipo 3; ErbB-3), e apresenta preferivelmente uma atividade de internalizar em células que expressam HER3 pela ligação ao HER3 na superfície das células que expressam HER3.
[00159] Exemplos do anticorpo anti-HER3 incluem Patritumabe (U3- 1287), U1-59 (Publicação internacional WO 2007/077028), MM-121 (seribantumabe), um anticorpo anti-ERBB3 descrito na Publicação internacional WO 2008/100624, RG-7116 (Lumretuzumabe) e LJM-716 (Elgemtumabe), e Patritumabe e U1-59 podem ser preferivelmente exemplificados.
[00160] Na presente invenção, o termo “anticorpo anti-TROP2” se refere a um anticorpo que se liga especificamente ao TROP2 (TACSTD2: transdutor de sinal de cálcio associado ao tumor 2; EGP-1), e preferivelmente apresenta uma atividade de internalizar em células que expressam TROP2- pela ligação ao TROP2.
[00161] Exemplos do anticorpo anti-TROP2 incluem hTINA1-H1L1 (Publicação internacional WO 2015/098099).
[00162] Na presente invenção, o termo “anticorpo anti-B7-H3” se refere a um anticorpo que se liga especificamente ao B7-H3 (antígeno de célula B #7 homólogo 3; PD-L3; CD276), e preferivelmente apresenta uma atividade de internalizar em células que expressam B7-H3 pela ligação a B7- H3.
[00163] Exemplos do anticorpo anti-B7-H3 incluem M30-H1-L4 (Publicação internacional WO 2014/057687).
[00164] Na presente invenção, o termo “anticorpo anti-GPR20” se refere a um anticorpo que se liga especificamente ao GPR20 (receptor 20
37 / 90 acoplado à proteína G), e preferivelmente apresenta uma atividade de internalizar em células que expressam GPR20 pela ligação em GPR20.
[00165] Exemplos do anticorpo anti-GPR20 incluem h046-H4e/L7 (Publicação internacional WO 2018/135501). [Intermediário de ligador de fármaco para uso na produção de conjugado anticorpo-fármaco]
[00166] Um intermediário de ligador de fármaco para uso na produção do conjugado anticorpo-fármaco de acordo com a presente invenção, é representado pela seguinte fórmula. [Fórmula 12]
[00167] O intermediário de ligador de fármaco pode ser produzido com referência às descrições na Publicação internacional WO 2014/057687, Publicação internacional WO 2015/098099, Publicação internacional WO 2015/115091, Publicação internacional WO 2015/155998, e assim por diante. [Conjugação entre o anticorpo e o intermediário de ligador de fármaco]
[00168] O conjugado anticorpo-fármaco usado na presente invenção pode ser produzido através da reação do intermediário de ligador de fármaco anteriormente descrito com um anticorpo que apresenta um grupo tiol (alternativamente referido como um grupo sulfidrila).
[00169] O anticorpo com um grupo sulfidrila pode ser obtido por um método bem conhecido na técnica (Hermanson, G. T, Bioconjugate
38 / 90 Techniques, pp.56-136, pp.456-493, Academic Press(1996)). Por exemplo, usando 0,3 a 3 equivalentes molares de um agente redutor tal como cloridrato de tris(2-carboxietil)fosfino (TCEP) por dissulfeto inter-cadeia no anticorpo, e reagindo com o anticorpo em uma solução tampão contendo um agente quelante tal como ácido etilenodiamina tetra-acético (EDTA), um anticorpo com um grupo sulfidrila com dissulfetos inter-cadeia parcialmente ou completamente reduzidos no anticorpo pode ser obtido.
[00170] Além disso, usando 2 a 20 equivalentes molares do intermediário de ligador de fármaco por anticorpo com um grupo sulfidrila, um conjugado anticorpo-fármaco, em que 2 a 8 moléculas de fármaco são conjugadas por molécula de anticorpo, pode ser produzido.
[00171] O número médio de moléculas de fármaco conjugado por molécula de anticorpo do conjugado anticorpo-fármaco produzido pode ser determinado, por exemplo, por um método de cálculo baseado na medição da absorbância de UV para o conjugado anticorpo-fármaco, e o precursor de conjugação do mesmo, em dois comprimentos de onda de 280 nm e 370 nm (método UV), ou um método de cálculo baseado na quantificação por meio da medição de HPLC para fragmentos obtidos tratando o conjugado anticorpo- fármaco com um agente redutor (método HPLC).
[00172] A conjugação entre o anticorpo e o intermediário de ligador de fármaco e o cálculo do número médio de moléculas de fármaco conjugado por molécula de anticorpo do conjugado anticorpo-fármaco pode ser realizada com referência às descrições na Publicação internacional WO 2014/057687, Publicação internacional WO 2015/098099, Publicação internacional WO 2015/115091, Publicação internacional WO 2015/155998, Publicação internacional WO 2018/135501, e assim por diante.
[00173] Na presente invenção, o termo “conjugado anticorpo anti- HER2-fármaco” se refere a um conjugado anticorpo-fármaco em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER2.
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[00174] O anticorpo anti-HER2 é preferivelmente um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácidos 1 a 449 de SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácidos 1 a 214 de SEQ ID NO: 2, ou um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 2.
[00175] O número médio de unidades do ligador de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo anti-HER2-fármaco usado na presente invenção é preferivelmente 2 a 8, mais preferivelmente 3 a 8, ainda mais preferivelmente 7 a 8, ainda mais preferivelmente 7,5 a 8, e ainda mais preferivelmente cerca de 8.
[00176] O conjugado anticorpo anti-HER2-fármaco usado na presente invenção pode ser produzido com referência às descrições na Publicação internacional WO 2015/115091 e assim por diante.
[00177] Na presente invenção, o termo “conjugado anticorpo anti- HER3-fármaco” se refere a um conjugado anticorpo-fármaco em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER3.
[00178] O anticorpo anti-HER3 é preferivelmente um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 4, ou uma variação do anticorpo em que um resíduo de lisina na terminação carboxila da cadeia pesada é eliminado.
[00179] O número médio de unidades do ligador de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo anti-HER3-fármaco usado na presente invenção é preferivelmente 2 a 8, mais preferivelmente 3 a 8, ainda mais preferivelmente 7 a 8, ainda mais preferivelmente 7,5 a 8, e ainda
40 / 90 mais preferivelmente cerca de 8.
[00180] O conjugado anticorpo anti-HER3-fármaco usado na presente invenção pode ser produzido com referência às descrições na Publicação internacional WO 2015/155998 e assim por diante.
[00181] Na presente invenção, o termo “conjugado anticorpo anti- TROP2-fármaco” se refere a um conjugado anticorpo-fármaco em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-TROP2.
[00182] O anticorpo anti-TROP2 é preferivelmente um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácidos 20 a 470 de SEQ ID NO: 5, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácidos 21 a 234 de SEQ ID NO: 6, ou uma variação do anticorpo em que um resíduo de lisina na terminação carboxila da cadeia pesada é eliminado.
[00183] O número médio de unidades do ligador de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo anti-TROP2-fármaco usado na presente invenção é preferivelmente 2 a 8, mais preferivelmente 3 a 5, ainda mais preferivelmente 3,5 a 4,5, e ainda mais preferivelmente cerca de
4.
[00184] O conjugado anticorpo anti-TROP2-fármaco usado na presente invenção pode ser produzido com referência às descrições na Publicação internacional WO 2015/098099 e assim por diante.
[00185] Na presente invenção, o termo “conjugado anticorpo anti-B7- H3-fármaco” se refere a um conjugado anticorpo-fármaco em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-B7-H3.
[00186] O anticorpo anti-B7-H3 é preferivelmente um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácidos 20 a 471 de SEQ ID NO: 7, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido que
41 / 90 consiste em resíduos de aminoácidos 21 a 233 de SEQ ID NO: 8, ou uma variação do anticorpo em que um resíduo de lisina na terminação carboxila da cadeia pesada é eliminado.
[00187] O número médio de unidades do ligador de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo anti-B7-H3-fármaco usado na presente invenção é preferivelmente 2 a 8, mais preferivelmente 3 a 5, ainda mais preferivelmente 3,5 a 4,5, e ainda mais preferivelmente cerca de 4.
[00188] O conjugado anticorpo anti-B7-H3-fármaco usado na presente invenção pode ser produzido com referência às descrições na Publicação internacional WO 2014/057687 e assim por diante.
[00189] Na presente invenção, o termo “conjugado anticorpo anti- GPR20-fármaco” se refere a um conjugado anticorpo-fármaco em que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-GPR20.
[00190] O anticorpo anti-GPR20 é preferivelmente um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácidos 20 a 472 de SEQ ID NO: 9, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácidos 21 a 234 de SEQ ID NO: 10, ou uma variação do anticorpo em que um resíduo de lisina na terminação carboxila da cadeia pesada é eliminado.
[00191] O número médio de unidades do ligador de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo anti-GPR20-fármaco usado na presente invenção é preferivelmente 2 a 8, mais preferivelmente 3 a 8, ainda mais preferivelmente 7 a 8, ainda mais preferivelmente 7,5 a 8, e ainda mais preferivelmente cerca de 8.
[00192] O conjugado anticorpo anti-GPR20-fármaco usado na presente invenção pode ser produzido com referência às descrições na Publicação internacional WO 2018/135501 e assim por diante. [Composições farmacêuticas]
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[00193] Daqui em diante, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é descrita.
[00194] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende (i) um conjugado anticorpo-fármaco, (ii) um tampão de histidina, (iii) sacarose ou trealose, e (iv) um agente tensoativo, em que o conjugado anticorpo-fármaco é um conjugado anticorpo-fármaco em que um ligador de fármaco representado pela seguinte fórmula: [Fórmula 13] em que A representa uma posição de conexão em um anticorpo, é conjugado ao anticorpo por meio de uma ligação tioéter.
[00195] Na presente invenção, o termo “tampão de histidina” é uma mistura de histidina e um sal de histidina (um aduto ácido), preferivelmente, uma mistura de L-histidina e cloridrato de L-histidina (e/ou um hidrato do mesmo). A água na qual um tampão de histidina é dissolvido na presente invenção é sinônimo de uma solução de tampão de histidina.
[00196] A quantidade do tampão de histidina é preferivelmente 3 a 80
43 / 90 mmol por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco, mais preferivelmente 10 a 80 mmol por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco, ainda mais preferivelmente 10 a 40 mmol por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco, ainda mais preferivelmente 10 a 25 mmol por 20 mg do conjugado anticorpo- fármaco, e ainda mais preferivelmente 10 ou 25 mmol por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco.
[00197] Observa-se que o pH de um estado onde a composição farmacêutica da presente invenção é dissolvida em água depende da proporção de conteúdo de histidina e sais de histidina na solução de tampão de histidina. Em outras palavras, ajustando a proporção de conteúdo de histidina e sais de histidina, uma composição farmacêutica com um pH desejado em um estado dissolvido em água pode ser provida.
[00198] O pH da composição farmacêutica da presente invenção, quando o conjugado anticorpo-fármaco é dissolvido em água em uma concentração de 20 mg/mL, é 4,0 a 7,0, preferivelmente 5.0 a 6,0. Além disso, dependendo do tipo de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco, um pH mais adequado pode ser selecionado.
[00199] A quantidade de sacarose ou trealose é preferivelmente 24 a 320 mg por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco. Em relação à sacarose, a quantidade é mais preferivelmente 90 mg. Em relação à trealose, quando calculada como hidrato de trealose, a quantidade é mais preferivelmente 100 mg. Em relação à sacarose e trealose, as composições farmacêuticas da presente invenção podem empregar sacarose mais preferivelmente.
[00200] Na presente invenção, o termo “agente tensoativo” se refere a uma substância com um grupo hidrofílico e um grupo hidrofóbico, e é usado como um dos constituintes da formulação farmacêutica. O agente tensoativo na presente invenção é preferivelmente polissorbato, tal como polissorbato 80 (Tween 80), polissorbato 20 (Tween20), e polissorbato 60 (Tween 60), polioxietileno(160) polioxipropileno(30) glicol, óleo de rícino hidrogenado de
44 / 90 polioxietileno 60, ou óleo de rícino de polioxietileno ou lauril sulfato de sódio, e mais preferivelmente polissorbato 80 ou polissorbato 20.
[00201] A quantidade de polissorbato 80 ou polissorbato 20 é, por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco, preferivelmente 0,05 a 1,6 mg, mais preferivelmente 0,1 a 1,6 mg, ainda mais preferivelmente 0,2 a 0,4 mg, ainda mais preferivelmente 0,2 a 0,3 mg, e ainda mais preferivelmente 0,2 ou 0,3 mg.
[00202] Com consideração geral ao descrito anteriormente, as composições farmacêuticas da invenção são preferivelmente, uma composição farmacêutica compreendendo, (i) por 20 mg de um conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 3 a 80 mmol de um tampão de histidina, (iii) 24 a 320 mg de sacarose ou trealose, e (iv) 0,05 a 1,6 mg de polissorbato 80 ou polissorbato 20, mais preferivelmente, uma composição farmacêutica compreendendo, (i) por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 10 a 40 mmol do tampão de histidina, (iii) 90 mg de sacarose ou 100 mg de hidrato de trealose, e (iv) 0,2 a 0,4 mg de polissorbato 80 ou polissorbato 20, ainda mais preferivelmente, uma composição farmacêutica compreendendo, (i) por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 10 ou 25 mmol do tampão de histidina, (iii) 90 mg de sacarose, e (iv) 0,2 ou 0,3 mg de polissorbato 80 ou polissorbato 20.
[00203] Quando expressa como uma solução aquosa compreendendo o conjugado anticorpo-fármaco na concentração de 20 mg/mL, a composição farmacêutica descrita anteriormente pode ser reformulada da maneira a seguir.
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[00204] Isto é, a composição farmacêutica da presente invenção é preferivelmente, uma composição farmacêutica compreendendo (i) 20 mg/mL do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) um tampão de histidina, (iii) sacarose ou trealose, e (iv) um agente tensoativo, e (v) água, mais preferivelmente, uma composição farmacêutica compreendendo (i) 20 mg/mL do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 3 a 80 mM do tampão de histidina, (iii) 2,4 a 32 % de sacarose ou trealose, (iv) 0,005 a 0,16 % de polissorbato 80 ou polissorbato 20, e (v) água, ainda mais preferivelmente, uma composição farmacêutica compreendendo (i) 20 mg/mL do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 10 a 40 mM do tampão de histidina, (iii) 9 % de sacarose ou 10 % de trealose, (iv) 0,02 a 0,04 % de polissorbato 80 ou polissorbato 20, e (v) água, ainda mais preferivelmente, uma composição farmacêutica compreendendo (i) 20 mg/mL do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 10 ou 25 mM do tampão de histidina, (iii) 9 % de sacarose, e (iv) 0,02 ou 0,03 % de polissorbato 80 ou polissorbato 20, e (v) água.
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[00205] Na presente invenção, “ %” no teor de sacarose e trealose se refere ao % em peso em 1 mL de água. Assim, por exemplo, “9 % de sacarose” significa que contém 90 mg de sacarose em 1 mL de água, e “10 % de hidrato de trealose” significa que contém 100 mg de hidrato de trealose em 1 mL de água.
[00206] Similarmente, na presente invenção, “ %” como o teor de polissorbato 80 e polissorbato 20 se refere ao % em peso em 1 mL de água. Assim, por exemplo, “0,03 % de polissorbato 80” significa que contém 0,3 mg de polissorbato 80 a 1 mL de água, e “0,03 % de polissorbato 20” significa que contém 0,3 mg de polissorbato 20 a 1 mL de água.
[00207] Em relação à composição farmacêutica da presente invenção, dependendo do tipo de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco, formulações mais adequadas podem ser selecionadas.
[00208] Por exemplo, quando o anticorpo no conjugado anticorpo- fármaco é um anticorpo anti-HER2 (preferivelmente, um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácidos 1 a 449 de SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácidos 1 a 214 de SEQ ID NO: 2, ou um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 2), a composição farmacêutica da presente invenção é preferivelmente uma composição farmacêutica compreendendo, (i) por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 25 mmol de um tampão de histidina, (iii) 90 mg de sacarose, e (iv) 0,3 mg de polissorbato 80.
[00209] Além disso, o pH da composição farmacêutica quando o
47 / 90 conjugado anticorpo-fármaco é dissolvido em água em uma concentração de 20 mg/mL é preferivelmente 5,3 a 5,7, mais preferivelmente 5,4 a 5,6, ainda mais preferivelmente 5,5.
[00210] Quando o tampão de histidina é expresso pelo teor de L- histidina e cloridrato de L-histidina, a composição farmacêutica anteriormente descrita quando o pH da mesma é 5,5 pode ser expressa como uma composição farmacêutica compreendendo, (i) por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 0,89 mg de L-histidina e 4,04 mg de hidrato de cloridrato de L-histidina, (iii) 90 mg de sacarose, e (iv) 0,3 mg de polissorbato 80.
[00211] Além disso, quando expressa como uma formulação unitária compreendendo 100 mg do conjugado anticorpo-fármaco, a composição farmacêutica anteriormente descrita quando o pH da mesma é 5,5 pode ser expressa como uma composição farmacêutica compreendendo: (i) 100 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 4,45 mg de L-histidina e 20,2 mg de hidrato de cloridrato de L-histidina, (iii) 450 mg de sacarose, e (iv) 1,5 mg de polissorbato 80.
[00212] Alternativamente, quando expressa como uma solução aquosa compreendendo o conjugado anticorpo-fármaco na concentração de 20 mg/mL, a composição farmacêutica anteriormente descrita pode ser expressa como uma composição farmacêutica compreendendo: (i) 20 mg/mL do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 25 mM de um tampão de histidina, (iii) 9 % de sacarose, (iv) 0,03 % de polissorbato 80, e
48 / 90 (v) água, em que o pH da composição é 5,5.
[00213] Quando o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER3 (preferivelmente, um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 4, ou uma variação do anticorpo em que um resíduo de lisina na terminação carboxila da cadeia pesada é eliminado), a composição farmacêutica da presente invenção é preferivelmente uma composição farmacêutica compreendendo, (i) por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 25 mmol de um tampão de histidina, (iii) 90 mg de sacarose, e (iv) 0,3 mg de polissorbato 20.
[00214] Além disso, o pH da composição farmacêutica quando o conjugado anticorpo-fármaco é dissolvido em água em uma concentração de 20 mg/mL é preferivelmente 5,2 a 5,6, mais preferivelmente 5,3 a 5,5, ainda mais preferivelmente 5,4.
[00215] Quando o tampão de histidina é expresso pelo teor de L- histidina e cloridrato de L-histidina, a composição farmacêutica anteriormente descrita quando o pH da mesma é 5,4 pode ser expressa como uma composição farmacêutica compreendendo, (i) por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 0,81 mg de L-histidina e 4,14 mg de hidrato de cloridrato de L-histidina, (iii) 90 mg de sacarose, e (iv) 0,3 mg de polissorbato 20.
[00216] Além disso, quando expressa como uma formulação unitária compreendendo 100 mg do conjugado anticorpo-fármaco, a composição
49 / 90 farmacêutica anteriormente descrita quando o pH da mesma é 5,4 pode ser expressa como uma composição farmacêutica compreendendo: (i) 100 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 4,06 mg de L-histidina e 20,7 mg de hidrato de cloridrato de L-histidina, (iii) 450 mg de sacarose, e (iv) 1,5 mg de polissorbato 20.
[00217] Alternativamente, quando expressa como uma solução aquosa compreendendo o conjugado anticorpo-fármaco na concentração de 20 mg/mL, a composição farmacêutica anteriormente descrita pode ser expressa como uma composição farmacêutica compreendendo: (i) 20 mg/mL do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 25 mM de um tampão de histidina, (iii) 9 % de sacarose, (iv) 0,03 % de polissorbato 20, e (v) água, em que o pH da composição é 5,4.
[00218] Quando o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-TROP2 (preferivelmente, um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácidos 20 a 470 de SEQ ID NO: 5 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácidos 21 a 234 de SEQ ID NO: 6, ou uma variação do anticorpo em que um resíduo de lisina na terminação carboxila da cadeia pesada é eliminado), a composição farmacêutica da presente invenção é preferivelmente, uma composição farmacêutica compreendendo, (i) por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 10 mmol do tampão de histidina,
50 / 90 (iii) 90 mg de sacarose, e (iv) 0,2 ou 0,3 mg de polissorbato 80.
[00219] Além disso, o pH da composição farmacêutica quando o conjugado anticorpo-fármaco é dissolvido em água em uma concentração de 20 mg/mL é preferivelmente 5,8 a 6,2, mais preferivelmente 5,9 a 6,1, ainda mais preferivelmente 6,0.
[00220] Quando o tampão de histidina é expresso pelo teor de L- histidina e cloridrato de L-histidina, a composição farmacêutica anteriormente descrita quando o pH da mesma é 6,0 pode ser expressa preferivelmente como uma composição farmacêutica compreendendo, (i) por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 0,78 mg de L-histidina e 1,05 mg de hidrato de cloridrato de L-histidina, (iii) 90 mg de sacarose, e (iv) 0,2 ou 0,3 mg de polissorbato 80.
[00221] Quando expressa como uma formulação unitária compreendendo 100 mg do conjugado anticorpo-fármaco, a composição farmacêutica anteriormente descrita quando o pH da mesma é 6,0 pode ser expressa como uma composição farmacêutica compreendendo: (i) 100 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 3,88 mg de L-histidina e 5,26 mg de hidrato de cloridrato de L-histidina, (iii) 450 mg de sacarose, e (iv) 1,0 ou 1,5 mg de polissorbato 80.
[00222] Alternativamente, quando expressa como uma solução aquosa compreendendo o conjugado anticorpo-fármaco na concentração de 20 mg/mL, a composição farmacêutica anteriormente descrita pode ser expressa como uma composição farmacêutica compreendendo: (i) 20 mg/mL do conjugado anticorpo-fármaco,
51 / 90 (ii) 10 mM do tampão de histidina, (iii) 9 % de sacarose, (iv) 0,02 ou 0,03 % de polissorbato 80, e (v) água, em que o pH da composição é 6,0.
[00223] Quando o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-B7-H3 (preferivelmente, em que o anticorpo é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácidos 20 a 471 de SEQ ID NO: 7, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácidos 21 a 233 de SEQ ID NO: 8, ou uma variação do anticorpo em que um resíduo de lisina na terminação carboxila da cadeia pesada é eliminado), a composição farmacêutica da presente invenção é preferivelmente uma composição farmacêutica compreendendo, (i) por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 10 mmol de um tampão de histidina, (iii) 90 mg de sacarose, e (iv) 0,2 ou 0,3 mg de polissorbato 20.
[00224] Além disso, o pH da composição farmacêutica quando o conjugado anticorpo-fármaco é dissolvido em água em uma concentração de 20 mg/mL é preferivelmente 5,7 a 6,1, mais preferivelmente 5,8 a 6,0, ainda mais preferivelmente 5,9.
[00225] Quando o tampão de histidina é expresso pelo teor de L- histidina e cloridrato de L-histidina, a composição farmacêutica anteriormente descrita quando o pH da mesma é 5,9 pode ser expressa como uma composição farmacêutica compreendendo, (i) por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 0,65 mg de L-histidina e 1,22 mg de hidrato de cloridrato de L-histidina,
52 / 90 (iii) 90 mg de sacarose, e (iv) 0,2 ou 0,3 mg de polissorbato 20.
[00226] Além disso, quando expressa como uma formulação unitária compreendendo 100 mg do conjugado anticorpo-fármaco, a composição farmacêutica anteriormente descrita quando o pH da mesma é 5,9 pode ser expressa como uma composição farmacêutica compreendendo: (i) 100 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 3,23 mg de L-histidina e 6,12 mg de hidrato de cloridrato de L-histidina, (iii) 450 mg de sacarose, e (iv) 1,0 ou 1,5 mg de polissorbato 20.
[00227] Alternativamente, quando expressa como uma solução aquosa compreendendo o conjugado anticorpo-fármaco na concentração de 20 mg/mL, a composição farmacêutica anteriormente descrita pode ser expressa como uma composição farmacêutica compreendendo: (i) 20 mg/mL do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 10 mM de um tampão de histidina, (iii) 9 % de sacarose, e (iv) 0,02 ou 0,03 % de polissorbato 20, e (v) água, em que o pH da composição é 5,9.
[00228] Quando o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-GPR20 (preferivelmente, um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácidos 20 a 472 de SEQ ID NO: 9, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácidos 21 a 234 de SEQ ID NO: 10, ou uma variação do anticorpo em que um resíduo de lisina na terminação carboxila da cadeia pesada é eliminado, a composição farmacêutica da presente invenção é,
53 / 90 preferivelmente, compreendendo, (i) por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 10 mmol de um tampão de histidina, (iii) 90 mg de sacarose, e (iv) 0,3 mg de polissorbato 80.
[00229] Além disso, o pH da composição farmacêutica quando o conjugado anticorpo-fármaco é dissolvido em água em uma concentração de 20 mg/mL é preferivelmente 5,2 a 5,6, mais preferivelmente 5,3 a 5,5, ainda mais preferivelmente 5,4.
[00230] Quando o tampão de histidina é expresso pelo teor de L- histidina e cloridrato de L-histidina, a composição farmacêutica anteriormente descrita quando o pH da mesma é 5,4 pode ser expressa, preferivelmente, como uma composição farmacêutica compreendendo, (i) por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 0,32 mg de L-histidina e 1,66 mg de hidrato de cloridrato de L-histidina, (iii) 90 mg de sacarose, e (iv) 0,3 mg de polissorbato 80.
[00231] Além disso, quando expressa como uma formulação unitária compreendendo 100 mg do conjugado anticorpo-fármaco, a composição farmacêutica anteriormente descrita quando o pH da mesma é 5,4 pode ser expressa como uma composição farmacêutica compreendendo: (i) 100 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 1,62 mg de L-histidina e 8,29 mg de hidrato de cloridrato de L-histidina, (iii) 450 mg de sacarose, e (iv) 1,5 mg de polissorbato 80.
[00232] Alternativamente, quando expressa como uma solução aquosa compreendendo o conjugado anticorpo-fármaco na concentração de 20
54 / 90 mg/mL, a composição farmacêutica anteriormente descrita pode ser expressa como uma composição farmacêutica compreendendo: (i) 20 mg/mL do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 10 mM do tampão de histidina, (iii) 9 % de sacarose, e (iv) 0,03 % de polissorbato 80, e (v) água, em que o pH da composição é 5,4.
[00233] A composição farmacêutica da presente invenção está na forma de preferivelmente uma injeção, mais preferivelmente, uma injeção aquosa ou uma injeção liofilizada, ainda mais preferivelmente uma injeção liofilizada.
[00234] Na presente invenção, o termo “injeção” se refere a uma composição farmacêutica para administração com uma agulha em tecidos biológicos, por exemplo, intravenosa, intradérmica, subcutânea, intramuscular e intraperitoneal. Nas injeções da presente invenção, não apenas injeções líquidas, mas também injeções sólidas dissolvidas no momento de uso para uso em líquidos são incluídas. Para a injeção líquida, o solvente pode ser água, ou um solvente sem ser água, ou um solvente misto de água e um solvente sem ser água.
[00235] Na presente invenção, o termo “injeção aquosa” se refere a uma composição farmacêutica que está na forma de uma injeção líquida e o solvente do qual é água (preferivelmente, água para injeção).
[00236] Na presente invenção, o termo “injeção liofilizada” é uma injeção sólida que pode ser usada dissolvendo no momento de uso em água (preferivelmente, água para injeção), que é obtida liofilizando uma solução aquosa compreendendo uma quantidade pré-determinada de um componente farmacêutico.
[00237] Quando a composição farmacêutica da presente invenção está
55 / 90 na forma de uma injeção aquosa, a concentração do conjugado anticorpo- fármaco é preferivelmente 5 a 60 mg/mL, mais preferivelmente 15 a 40 mg/mL, além disso preferivelmente 20 mg/mL.
[00238] Quando a composição farmacêutica da presente invenção está na forma de uma injeção aquosa, a composição farmacêutica da presente invenção pode ser preferivelmente armazenada em um estado congelado.
[00239] Quando a composição farmacêutica da presente invenção está na forma de uma injeção liofilizada, a composição farmacêutica da presente invenção pode ser preferivelmente armazenada em um frasco marrom.
[00240] Quando a composição farmacêutica da presente invenção está na forma de uma injeção liofilizada, um kit compreendendo a composição farmacêutica da presente invenção e água para injeção pode ser adequadamente usado. Aqui, a água para injeção pode ser preferivelmente armazenada em um estado de ser armazenada em uma ampola.
[00241] Uma injeção liofilizada, na qual o conteúdo do conjugado anticorpo-fármaco usado na presente invenção é 20 mg, pode ser adequadamente usada redissolvendo em 1 mL de água para injeção. Além disso, uma injeção liofilizada na qual o conteúdo do conjugado anticorpo- fármaco usado na presente invenção é 100 mg pode ser usado adequadamente redissolvendo em 5 mL de água para injeção.
[00242] Quando a composição farmacêutica da presente invenção está na forma de uma injeção liofilizada, o método para produzir uma composição farmacêutica da presente invenção, preferivelmente, compreende as etapas de: (1) preparar uma solução aquosa compreendendo as quantidades pré-determinadas de: (i) um conjugado anticorpo-fármaco, (ii) um tampão de histidina, (iii) sacarose ou trealose, e (iv) um agente tensoativo,
56 / 90 (2) se necessário, ajustar o pH da solução aquosa para um valor pré-determinado e, a seguir, (3) liofilizar a solução aquosa.
[00243] A etapa de liofilizar a solução aquosa preferivelmente compreende um processo para anelar a uma temperatura de armazenamento próxima do ponto eutético da solução aquosa. Aqui, “próxima do ponto eutético” indica a faixa da temperatura que é 1,5 ºC menor que o ponto eutético até a temperatura que é 1,5 ºC maior que o ponto eutético.
[00244] Na presente invenção, o termo “anelamento” significa um processo de crescimento cristais de gelo no corpo congelado em uma temperatura do produto igual a ou maior que o ponto de transição vítrea de congelamento (Tg’). Uma vez que cristais de gelo ficam maiores, as passagens de água (vapor de água) que sublimam na secagem se tornam maiores. Isto reduz a resistência à sublimação, e espera-se que possa melhorar a forma do produto liofilizado e diminuir o tempo de secagem.
[00245] Na presente invenção, o termo “temperatura de armazenamento” significa a temperatura no aparelho (no sistema) para realizar a liofilização.
[00246] Na presente invenção, o termo “temperatura do produto” significa a temperatura do objeto (produto) a ser liofilizado.
[00247] Na presente invenção, o termo “produto liofilizado” significa o corpo liofilizado (sólido com uma estrutura porosa) obtido pela série de processos de liofilização.
[00248] O anelamento, da maneira descrita anteriormente, pode ser realizado adequadamente a partir de uma temperatura 1,5 ºC menor que o ponto eutético da solução aquosa até uma temperatura 1,5 ºC maior que o ponto eutético, mais preferivelmente pode ser realizado em uma temperatura de armazenamento que é a mesma do ponto eutético da solução aquosa.
[00249] Estes métodos de produção são preferivelmente caracterizados
57 / 90 pelo fato de que o tempo para o processo de secagem primária é menor, comparado com aquele durante o anelamento a uma temperatura de armazenamento que é 5 ºC menor que o ponto eutético realizado. Além disso, estes métodos de produção são preferivelmente caracterizados pelo fato de que um produto liofilizado com menos encolhimento é obtido, comparado com aqueles durante o anelamento a uma temperatura de armazenamento que é 5 ºC menor que o ponto eutético realizado.
[00250] Uma vez que o ponto eutético da composição farmacêutica da presente invenção é cerca de -3 ºC a cerca de -1 ºC, o anelamento pode ser realizado preferivelmente em uma temperatura de armazenamento de -4,5 ºC a 0,5 ºC, mais preferivelmente em uma temperatura de armazenamento de -4 a -1 ºC, ainda mais preferivelmente em uma temperatura de armazenamento de -4 a -2 ºC, ainda mais preferivelmente em uma temperatura de armazenamento de -3 a -2 ºC, e ainda mais preferivelmente mais em uma temperatura de armazenamento de -2,5 ºC.
[00251] Após o anelamento, o primeiro processo de secagem e o segundo processo de secagem são realizados, a seguir a composição farmacêutica da presente invenção é produzida na forma de uma injeção liofilizada.
[00252] Na presente invenção, o termo “processo primário de secagem” é um dos processos de produção da injeção liofilizada, e significa um processo para sublimar água livre no corpo congelado.
[00253] Na presente invenção, o termo “processo de secagem secundário” na presente invenção é um dos processos de produção da injeção liofilizada, e significa um processo para sublimar água ligada ao soluto (água ligada).
[00254] O processo primário de secagem pode ser realizado preferivelmente em uma temperatura de armazenamento de -5 a 5 ºC em um vácuo de 5 a 15 Pa, mais preferivelmente em uma temperatura de
58 / 90 armazenamento de -4 a 4 ºC em um vácuo de 7 a 13 Pa, ainda mais preferivelmente em uma temperatura de armazenamento de -3 a 3 ºC em um vácuo de 8 a 12 Pa, ainda mais preferivelmente em uma temperatura de armazenamento de -2 a 2 ºC em um vácuo de 9 a 11 Pa, ainda mais preferivelmente em uma temperatura de armazenamento de -1 a 1 ºC em um vácuo de 9 a 11 Pa, e ainda mais preferivelmente em uma temperatura de armazenamento de 0 ºC em um vácuo de cerca de 10 Pa.
[00255] O processo de secagem secundário pode ser realizado preferivelmente em uma temperatura de armazenamento de 40 a 50 ºC em um vácuo de 5 a 15 Pa ou sem vácuo, mais preferivelmente em uma temperatura de armazenamento de 42 a 48 ºC em um vácuo de 7 a 13 Pa, ainda mais preferivelmente em uma temperatura de armazenamento de 44 a 46 ºC em um vácuo de 9 a 11 Pa, e ainda mais preferivelmente em uma temperatura de armazenamento de 45 ºC em um vácuo de 10 Pa.
[00256] A qualidade das composições farmacêuticas da presente invenção pode ser confirmada avaliando as estabilidades de armazenamento em 1 mês, 3 meses, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 24 meses, ou 36 meses a 50 ºC, a 40 ºC/75 % de RH, a 25 ºC/60 % de RH, ou a 5 ºC empregando concentração de proteína, umidade, micropartículas insolúveis, DAR, razões de monômeros, agregados e fragmentos, NPI, IoP, isômeros de carga, e pH como índices. Além disso, dependendo do tipo de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco, a qualidade pode ser avaliada empregando, por exemplo, atividade ou eficiência de ligação (Bioensaio) a um antígeno como um índice. Além disso, a avaliação da qualidade que emprega a distribuição de fármaco ou rCE-SDS como um índice, e a avaliação da qualidade por observação da propriedade (aparência) também pode ser realizada. Quando a composição farmacêutica está na forma de uma injeção aquosa, a qualidade pode ser avaliada empregando razão de pressão osmótica como um índice, e quando a composição farmacêutica está na forma de uma injeção liofilizada, a
59 / 90 qualidade pode ser avaliada empregando tempo de redissolução como um índice. Com estas avaliações de qualidade, também é possível confirmar a superioridade da presente composição farmacêutica em relação às composições farmacêuticas existentes.
[00257] Espera-se que o método de liofilização da presente invenção apresente aplicabilidade geral, não apenas para a composição farmacêutica compreendendo o conjugado anticorpo-fármaco usado na presente invenção, mas também para uma solução aquosa contendo sacarose ou trealose.
[00258] Assim, um método para produzir uma injeção liofilizada compreendendo um processo para anelar uma solução aquosa contendo sacarose ou trealose em uma temperatura de armazenamento próxima ao ponto eutético da solução aquosa, em que próximo ao ponto eutético indica a faixa de uma temperatura que é 1,5 ºC menor que o ponto eutético a uma temperatura que é 1,5 ºC maior que o ponto eutético, também é incluído no escopo da presente invenção.
[00259] Além disso, o anelamento pode ser realizado adequadamente em uma temperatura de armazenamento semelhante ao ponto eutético das soluções aquosas contendo sacarose ou trealose.
[00260] Estes métodos de produção são preferivelmente caracterizados pelo fato de que o tempo para o processo de secagem primária é menor, comparado com aquele durante o anelamento a uma temperatura de armazenamento que é 5 ºC menor que o ponto eutético realizado.
[00261] Além disso, estes métodos de produção são preferivelmente caracterizados pelo fato de que um produto liofilizado com menos encolhimento é obtido, comparado com aqueles durante o anelamento a uma temperatura de armazenamento que é 5 ºC menor que o ponto eutético realizado. [Uso de composição farmacêutica]
[00262] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser
60 / 90 esperada para exercer um efeito terapêutico por aplicação como uma terapia sistêmica aos pacientes e, adicionalmente, por aplicação local em tecidos de câncer.
[00263] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser preferivelmente usada para um mamífero, mas é mais preferivelmente usada para um humano.
[00264] Exemplos da via de administração que pode ser usada para administrar as composições farmacêuticas da presente invenção incluem vias intravenosas, intradérmicas, subcutâneas, intramusculares e intraperitoneais, mas a administração intravenosa é uma via de administração preferida.
[00265] Quando as composições farmacêuticas da presente invenção estão na forma de uma injeção aquosa, a injeção aquosa pode ser preferivelmente infundida intravenosamente após ser diluída com um diluente adequado. Exemplos do diluente incluem solução de glicose (preferivelmente, 5 % de solução de glicose) e salina fisiológica.
[00266] Quando a composição farmacêutica da presente invenção está na forma de uma injeção liofilizada, a injeção liofilizada pode ser dissolvida por água (preferivelmente, água para injeção), e infundida intravenosamente após a diluição com um diluente adequado. Exemplos do diluente incluem a solução de glicose (preferivelmente, 5 % de solução de glicose) e salina fisiológica.
[00267] A composição farmacêutica da presente invenção pode exibir um efeito farmacêutico mesmo em uma pequena dosagem, quando o conjugado anticorpo-fármaco apresenta uma maior afinidade por um antígeno, isto é, em termos da constante de dissociação (valor de Kd), uma maior afinidade (menor valor de Kd) com o antígeno pelo conjugado anticorpo-fármaco da presente invenção. Assim, a dosagem da composição farmacêutica da presente invenção pode ser determinada em vista da situação relacionada à afinidade com o antígeno. Quando a composição farmacêutica
61 / 90 da presente invenção é administrada a um humano, por exemplo, cerca de 0,001 a 100 mg/kg como um conjugado anticorpo-fármaco, em que o “mg/kg” significa a dose do conjugado anticorpo-fármaco por 1 kg de peso corporal de humano, pode ser administrado uma vez ou administrado em várias porções com intervalos de 1 a 180 dias. Por exemplo, quando o conjugado anticorpo-fármaco usado na presente invenção é um conjugado anticorpo anti-HER2-fármaco, exemplos do método de administração da composição farmacêutica da presente invenção incluem um método de administração de 0,8 mg/kg a 8 mg/kg uma vez a cada três semanas, mais preferivelmente, 0,8 mg/kg, 1,6 mg/kg, 3,2 mg/kg, 5,4 mg/kg, 6,4 mg/kg, 7,4 mg/kg, ou 8 mg/kg uma vez a cada três semanas, ainda mais preferivelmente, 5,4 mg/kg, 6,4 mg/kg, 7,4 mg/kg, ou 8 mg/kg uma vez a cada três semanas, e ainda mais preferivelmente, 5,4 mg/kg, 6,4 mg/kg, 7,4 mg/kg, ou 8 mg/kg uma vez a cada três semanas, e ainda mais preferivelmente, 5,4 mg/kg e 6,4 mg/kg uma vez a cada três semanas.
[00268] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser usada para o tratamento de câncer, preferivelmente, pode ser usada para o tratamento de pelo menos um câncer selecionado do grupo que consiste em câncer de mama, câncer gástrico, (também denominado adenocarcinoma gástrico), câncer colorretal (também denominado câncer de cólon e reto, e incluindo câncer de cólon e câncer de reto), câncer de pulmão (incluindo câncer de pulmão de célula pequena e câncer de pulmão de célula não pequena), câncer esofágico, câncer de glândula salivar, adenocarcinoma da junção gastroesofágica, câncer do duto biliar, doença de Paget, câncer pancreático, câncer ovariano, sarcoma de câncer uterino, câncer urotelial, câncer de próstata, câncer de bexiga, tumor estromal gastrointestinal, tumor estromal gastrointestinal, câncer cervical, carcinoma de célula escamosa, câncer peritoneal, câncer de fígado, carcinoma hepatocelular, câncer de cólon, câncer de reto, câncer endometrial, câncer uterino, câncer renal, câncer
62 / 90 vulval, câncer de tireoide, câncer peniano, leucemia, linfoma maligno, plasmacitoma, mieloma, tumores de tecido epitelial do nervo, tumores da bainha nervosa, câncer de cabeça e pescoço, câncer de pele, câncer de garganta, vesícula biliar, câncer do duto biliar, mesotelioma e sarcoma. Por exemplo, quando os conjugados anticorpo-fármaco usados na presente invenção são um conjugado anticorpo anti-ER2-fármaco, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser mais preferivelmente usadas para o tratamento de pelo menos um câncer selecionado do grupo que consiste em câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer de pulmão de célula não pequena, câncer esofágico, câncer de glândula salivar, adenocarcinoma da junção esôfago-gástrica, câncer do duto biliar, doença de Paget, câncer pancreático, câncer ovariano, e sarcoma de câncer uterino; mais preferivelmente podem ser usadas para o tratamento de pelo menos um câncer selecionado do grupo que consiste em câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer de pulmão de célula não pequena, câncer esofágico, câncer de glândula salivar, adenocarcinoma da junção esôfago-gástrica, câncer do duto biliar, e doença de Paget; e ainda mais preferivelmente pode ser usado para o tratamento de câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal ou câncer de pulmão de célula não pequena.
[00269] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser usada seletivamente como um agente para terapia com fármaco, que é um método principal para tratar câncer e, em função disso, pode retardar o desenvolvimento de células de câncer, inibir o crescimento das mesmas, e matar adicionalmente células de câncer. Estes efeitos podem permitir que pacientes com câncer sejam livres de sintomas causados por câncer ou possam atingir melhorias em QOL de pacientes com câncer, e atingir um efeito terapêutico promovendo a qualidade de vida dos pacientes com câncer. Mesmo se a composição farmacêutica e o método terapêutico da presente invenção não realizarem o extermínio de células de câncer, podem atingir
63 / 90 maior QOL de pacientes com câncer, atingindo ao mesmo tempo sobrevivência a longo prazo, inibindo ou controlando o crescimento de células de câncer.
[00270] Em uma terapia com fármaco como essa, a composição farmacêutica da presente invenção pode ser usada sozinha e, além disso, pode ser usada em combinação com uma terapia adicional em terapia com adjuvante, e pode ser combinada com cirurgia, radioterapia, terapia com hormônio ou similares. Além disso, também pode ser usada para terapia com fármaco em terapia com neoadjuvante.
[00271] Além do uso terapêutico da maneira descrita anteriormente, por exemplo, um efeito profilático, tal como suprimir o crescimento de células de câncer pequenas metastáticas e também matar adicionalmente as mesmas, pode ser esperado para a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção. Por exemplo, um efeito de inibir e matar células de câncer em um fluido corporal no curso de metástase ou um efeito de, por exemplo, inibir e matar células pequenas de câncer imediatamente após a implantação em qualquer tecido pode ser esperado. Dessa maneira, a inibição de metástase de câncer ou um efeito profilático pode ser esperada, particularmente após a remoção cirúrgica de câncer.
[00272] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada em combinação com outros agentes para tratar câncer. O efeito anticâncer pode ser melhorado dessa maneira. Exemplos dos outros agentes de tratamento de câncer usados para tal propósito incluem 5-fluoruracila (5- FU), pertuzumabe, trastuzumabe, paclitaxel, carboplatina, cisplatine, gemcitabina, capecitabina, irinotecano (CPT-11), docetaxel, pemetrexede, sorafenibe, vinblastina, vinorelbina, everolimus, tanespimicina, bevacizumabe, oxaliplatina, lapatinibe, trastuzumabe entansina (T-DM1) ou agentes descritos na Publicação internacional WO 2003/038043, análogos de LH-RH (leuprorelina, goserelina ou similares), fosfato de estramustina
64 / 90 fosfato, antagonistas de estrogênio (tamoxifeno, raloxifeno ou similares), e inibidores de aromatase (anastrozol, letrozol, exemestano ou similares), mas não são limitados, contanto que sejam agentes com uma atividade antitumoral. Exemplos
[00273] A presente invenção é especificamente descrita em vista dos exemplos mostrados a seguir. Entretanto, a presente invenção não é limitada aos mesmos. Adicionalmente, não deve ser de maneira alguma interpretada de uma maneira limitada. [Exemplo 1: Produção de conjugado anticorpo-fármaco (1)]
[00274] De acordo com um método de produção descrito na Publicação internacional WO 2015/115091 com uso de um anticorpo humanizado anti- HER2 (trastuzumabe), um conjugado anticorpo-fármaco, em que um ligador de fármaco representado pela seguinte fórmula: [Fórmula 14] em que A representa uma posição de conexão em um anticorpo, é conjugado ao anticorpo por meio de uma ligação tioéter (daqui em diante referido como conjugado anticorpo-fármaco (1)), foi produzido. DAR de conjugado anticorpo-fármaco (1) foi 7,8. [Exemplo 2: Preparação de formulação de conjugado anticorpo-fármaco (1)] Método de Preparação de Formulação (1)
65 / 90
[00275] Uma solução aquosa (pH 5,8) contendo conjugado anticorpo- fármaco (1) (20 mg/mL), 10 mM de um tampão de histidina, 11,1 % de hidrato de trealose, e 0,02 % de polissorbato 20 foi dispensada em um cassete de diálise (membrana de diálise, Slide-A-lyzer, MWCO 20,000), e dialisado com um tampão contendo excipiente de formulação de propósito em 50 vezes ou mais do volume da amostra injetado no cassete de diálise. A diálise foi realizada duas vezes a 5 ºC por 5 horas ou mais. Após a diálise, a concentração ou diluição foi realizada apropriadamente, de maneira tal que a concentração de proteína passou a ser cerca de 20 mg/mL. Esta solução foi filtrada através de um filtro de 0,22 µm. A solução filtrada foi preenchida em frascos de vidro de 1 mL, os frascos foram rolhados pela metade com plugues de borracha, e a liofilização foi realizada nas condições mostradas na tabela 1. Após liofilização, os frascos rolhados com plugues de borracha foram selados com tampas. As operações de filtração e preenchimento foram realizadas em uma bancada limpa. [Tabela 1] Temperatura de Grau de vácuo da Processo Número da etapa Tempo (min) armazenamento (ºC) câmara (Pa) 1 5 30 2 5 120 3 -40 60 4 -40 120 Congelamento Sem vácuo 5 -5 60 6 -5 120 7 -40 60 8 -40 120 Secagem 9 -20 60 10 primária 10 -20 1200 a 1800 Secagem 11 30 120 Controle sem vácuo secundária 12 30 900 a 1800 13 5 60 Método de preparação de Formulação (2)
[00276] Uma solução aquosa (pH 5,8) contendo conjugado anticorpo- fármaco (1) (20 mg/mL), 10 mM de um tampão de histidina, 11,1 % de hidrato de trealose, e 0,02 % de polissorbato 20 foi dispensada em um kit e membrana UF (AMICON ULTRA-15, 30kDa) e centrifugada em um ajuste
66 / 90 de 3000 rpm e 5 ºC para ficar concentrada em cerca de 2 vezes. O polissorbato 20 contido na solução concentrada foi removido adsorvendo em um adsorvente hidrofóbico (Amberlite XAD7HP). A solução química obtida após a remoção de polissorbato 20 foi injetada em um cassete de diálise (membrana de diálise, Slide-A-lyzer, MWCO 20,000), e dialisada com um tampão contendo excipiente de formulação de propósito em 50 vezes ou mais do volume da amostra injetado no cassete de diálise. A diálise foi realizada duas vezes a 5 ºC por 5 horas ou mais. Após a diálise, a concentração ou diluição foi realizada apropriadamente, de maneira tal que a concentração de proteína passou a ser cerca de 20 mg/mL, e a seguir polissorbato 20 ou polissorbato 80 foi adicionado à solução resultante e misturado. Esta solução foi filtrada através de um filtro de 0,22 µm. A solução filtrada foi preenchida em frascos de vidro de 1 mL, os frascos foram rolhados pela metade com plugues de borracha, e a liofilização foi realizada nas condições mostradas na tabela 2. Após liofilização, os frascos rolhados com plugues de borracha foram selados com tampas. As operações de filtração e preenchimento foram realizadas em uma bancada limpa. [Tabela 2] Temperatura de Grau de vácuo da Processo Número da etapa Tempo (min) armazenamento (ºC) câmara (Pa) 1 5 30 2 5 120 3 -40 60 4 -40 120 Congelamento Sem vácuo 5 -7 60 6 -7 120 7 -40 60 8 -40 120 Secagem 9 -20 60 primária 10 -20 2400 Controle sem vácuo Secagem 11 40 120 secundária 12 40 900 13 5 60 [Exemplo 3: Teste de estabilidade]
[00277] Injeções liofilizadas foram armazenadas a 40 ºC/75 % de RH por 3 meses. Suas estabilidades foram comparadas e avaliadas empregando
67 / 90 concentração de proteína (medida pelo método de UV), umidade (medida pelo método de Karl Fischer), micropartículas insolúveis (medidas por imageamento de micro fluxo), Razão Fármaco Anticorpo (DAR) (medida pelo método HPLC), razões de monômeros, agregados e fragmentos (medidos por SE-HPLC (SEC)), Impureza não proteinosa (NPI) (medida pelo método HPLC), Impureza de carga útil (IoP) (medida pelo método HPLC), isômeros de carga (medido por CZE), pH, e atividade de ligação de HER2 (medida pelo método de ELISA) como índices. [Exemplo 4: Seleção de Excipiente]
[00278] O excipiente de injeções liofilizadas foi selecionado a partir de 10 % de hidrato de trealose, 9 % de sacarose e 5 % de sorbitol, que foram usados atualmente em produtos biofarmacêuticos e, nestas concentrações, tornam a pressão osmótica substancialmente isotônica. Outros componentes nas injeções liofilizadas foram comumente definidos como conjugado anticorpo-fármaco (1) (20 mg/mL), 40 mM de um tampão de histidina, e 0,02 % de polissorbato 20, e o pH das formulações foi ajustado para 5,8.
[00279] Os resultados são mostrados na tabela 3. Observa-se que a geração de agregados foi menor durante o uso de 9 % de sacarose ou 10 % de hidrato de trealose, comparado durante o uso de 5 % de sorbitol. Em particular, observa-se que a geração de agregados se torna menor durante o uso de 9 % de sacarose (Figura 3). [Tabela 3] 10 % de formulação de 9 % de formulação de 5 % de formulação de trealose sacarose sorbitol Itens de teste 40 ºC/75 % de RH 40 ºC/75 % de RH 40 ºC/75 % de RH Inicial 1M 2M 3M Inicial 1M 2M 3M Inicial 1M 2M 3M Teor de proteína (mg/mL) 21,3 21,9 20,6 17,9 21,9 22,0 19,9 20,1 23,1 22,8 21,6 20,9 Umidade (%) 0,35 0,64 0,77 1,28 0,40 0,61 1,39 1,33 0,22 0,44 1,49 1,08 Micropartículas ≥10 µm 19 5 83 86 26 17 167 12 N.A. 63 44 31 insolúveis (partículas/mL) ≥25 µm 2 0 2 12 2 0 28 0 N.A. 5 10 0 DAR 7,8 7,7 7,7 7,8 7,8 7,8 7,7 7,8 7,8 7,8 7,7 7,8 Monômeros 97,3 97,3 98,0 98,1 97,4 97,5 98,2 98,2 97,5 96,9 97,9 97,7 SEC (%) Agregados 0,8 0,9 0,9 1,0 0,8 0,8 0,7 0,8 0,8 1,2 1,1 1,3
68 / 90 Fragmentos 1,9 1,7 1,1 1,0 1,7 1,7 1,0 1,0 1,6 1,9 1,0 1,0 NPI (%) 0,65 0,69 0,70 0,66 0,64 0,66 0,66 0,57 0,60 0,60 0,66 0,61 IoP (%) 1,02 1,02 0,99 1,29 0,92 0,99 0,85 1,71 1,00 2,84 1,10 1,88 Isômeros de carga (% de pico 54,5 N.A. N.A. 56,7 53,4 N.A. N.A. 56,7 51,1 N.A. N.A. 51,3 principal) [Exemplo 5: Seleção de tampão]
[00280] O tampão de injeções liofilizadas foi selecionado a partir de histidina, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido succínico e ácido glutâmico, que foram usados em produtos biofarmacêuticos e apresentam capacidades de tamponamento próximo ao pH 4 a pH 7. A concentração de destes tampões foi uniformemente 25 mM. Outros componentes nas injeções liofilizadas foram comumente definidos como conjugados anticorpo-fármaco (1) (20 mg/mL), 10 % de hidrato de trealose e 0,02 % de polissorbato 20, e o pH das formulações foi ajustado para 5,8.
[00281] Os resultados são mostrados na tabela 4. Observa-se que a geração de agregados se torna menor durante o uso de histidina como o tampão (Figura 4). [Tabela 4] Formulação Formulação Formulação Formulação Formulação de Ácido de Ácido de Ácido de Ácido de histidina cítrico fosfórico succínico glutâmico Itens de teste 40 ºC/75 % de 40 ºC/75 % de 40 ºC/75 % de 40 ºC/75 % de 40 ºC/75 % de
RH RH RH RH RH Inicial 3M Inicial 3M Inicial 3M Inicial 3M Inicial 3M Teor de proteína (mg/mL) 19,6 19,0 22,9 20,8 22,4 20,5 19,6 20,0 22,7 19,9 Umidade (%) 0,26 1,12 0,43 1,19 0,45 1,31 0,37 1,30 0,47 1,15 Micropartículas ≥10 µm 10 19 5 24 12 34 10 12 N.A. 7 insolúveis 2 2 0 0 7 7 0 2 N.A. 0 (partículas/mL) ≥25 µm DAR 7,8 7,7 7,8 7,8 7,8 7,8 7,7 7,8 7,8 7,8 Monômeros 97,6 98,2 97,4 97,7 97,3 97,6 97,2 97,6 97,4 97,9 SEC (%) Agregados 0,7 1,1 0,9 1,5 1,0 1,6 0,9 1,6 0,9 1,4 Fragmentos 1,7 0,7 1,6 0,7 1,7 0,8 1,8 0,7 1,7 0,7 NPI (%) 0,71 0,84 0,64 0,78 0,62 0,83 0,73 0,79 0,63 0,76 IoP (%) 1,10 1,00 1,54 2,36 1,15 2,29 1,27 2,96 1,35 0,94 Isômeros de carga (% de pico 53,4 57,9 58,8 58,4 58,2 58,7 58,6 56,3 55,9 58,4 principal) [Exemplo 6:Seleção de pH]
[00282] Em relação ao pH de injeções liofilizadas reconstituídas, um pH foi selecionado a partir de pH 4 a pH 7, considerando o uso de tampão de histidina que foi selecionado pela seleção de tampão, e biocompatibilidade e
69 / 90 segurança tal como irritação na administração por infusão por gotejamento intravenoso. Outros componentes nas injeções liofilizadas foram comumente definidos como conjugados anticorpo-fármaco (1) (20 mg/mL), 9 % de sacarose e 25 mM de um tampão de histidina e 0,02 % de polissorbato 20. A preparação das amostras foi realizada pelo método de preparação de formulação (1).
[00283] Os resultados são mostrados na tabela 5. Revelou-se que à medida que o pH diminui, os agregados aumentam (Figura 5), e à medida que o pH diminui, NPI aumenta (Figura 6). Consequentemente, observa-se que é possível suprimir o aumento de agregados e o aumento de NPI em bom equilíbrio quando o pH é 5,5. [Tabela 5] Formulação Formulação Formulação Formulação Formulação com pH 4,0 com pH 5,0 com pH 5,5 com pH 6,0 com pH 7,0 Itens de teste 40 ºC/75 % de 40 ºC/75 % de 40 ºC/75 % de 40 ºC/75 % de 40 ºC/75 % de
RH RH RH RH RH Inicial 3M Inicial 3M Inicial 3M Inicial 3M Inicial 3M Teor de proteína (mg/mL) 18,1 18,4 18,2 19,0 18,7 19,1 18,4 19,1 18,9 19,2 Umidade (%) 0,64 1,35 0,41 1,26 0,54 1,28 N.D. 1,29 0,63 1,29 Micropartículas ≥10 µm 36 7 0 10 17 7 38 14 19 15 insolúveis 2 0 0 2 0 0 5 0 2 0 (partículas/mL) ≥25 µm DAR 7,7 7,7 7,7 7,7 7,8 7,7 7,7 7,7 7,7 7,7 Monômeros 99,0 98,8 98,9 98,7 98,8 98,7 98,8 98,6 98,5 98,0 SEC (%) Agregados 0,5 0,7 0,6 0,7 0,7 0,8 0,7 0,9 1,1 1,4 Fragmentos 0,5 0,5 0,4 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,4 0,5 NPI (%) 0,82 1,02 0,77 0,92 0,78 0,83 0,67 0,78 0,63 0,63 IoP (%) 1,18 0,77 0,74 0,82 0,84 0,96 0,94 1,27 0,90 2,12 Isômeros de carga (% de pico 61,6 62,9 62,4 62,9 60,4 62,6 59,1 61,0 51,5 57,1 principal) [Exemplo 7: Seleção em Concentração de Tampão]
[00284] A concentração do tampão de histidina, que foi selecionado como o tampão de injeções liofilizadas, foi selecionado a partir da faixa de 10 mM a 40 mM. Outros componentes nas injeções liofilizadas foram comumente definidos como conjugados anticorpo-fármaco (1) (20 mg/mL), 9 % de sacarose e 0,02 % de polissorbato 20, e o pH das formulações foi 5,5. A preparação das amostras foi realizada de acordo com o Método de Preparação de Formulação (1).
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[00285] Os resultados são mostrados na tabela 6. Qualquer das amostras exibiu estabilidades comparáveis quando a concentração do tampão de histidina foi 10 mM a 40 mM. [Tabela 6] Concentração de tampão de histidina 10mM 25mM 40mM Itens de teste 40 ºC/75 % de RH 40 ºC/75 % de RH 40 ºC/75 % de RH Inicial 3M Inicial 3M Inicial 3M Teor de proteína (mg/mL) 19,2 19,2 18,7 19,1 18,5 19,0 pH 5,59 5,55 5,52 5,47 5,56 5,51 Umidade (%) 0,44 1,27 0,54 1,28 0,50 1,28 Micropartículas ≥10 µm 10 19 17 7 14 17 insolúveis (partículas/mL) ≥25 µm 0 0 0 0 0 5 DAR 7,7 7,7 7,8 7,7 7,8 7,7 Monômeros 98,9 98,7 98,8 98,7 98,8 98,7 SEC (%) Agregados 0,6 0,8 0,7 0,8 0,7 0,8 Fragmentos 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 NPI (%) 0,72 0,84 0,78 0,83 0,73 0,86 IoP (%) 0,81 1,01 0,84 0,96 0,90 0,98 Isômeros de carga (% de pico 59,6 61,6 60,4 62,6 60,4 61,9 principal) [Exemplo 8: Seleção de agente tensoativo]
[00286] Em injeções liofilizadas, espera-se que um agente tensoativo funcione como um agente de proteção de interface da concentração de camada de proteína durante o congelamento, ou como um agente de proteção de interface contra micro bolhas geradas durante a redissolução do corpo liofilizado. Considerando isto, 0,02 % a 0,04 % de polissorbato 20 (Tween 20) e polissorbato 80 (Tween 80) foram estudados como agentes tensoativos. Outros componentes nas injeções liofilizadas foram comumente definidos como conjugados anticorpo-fármaco (1) (20 mg/mL), 9 % de sacarose e 25 mM de um tampão de histidina, e o pH das formulações foi ajustado para 5,5. A preparação das amostras foi realizada de acordo com o Método de Preparação de Formulação (2).
[00287] Os resultados são mostrados nas tabelas 7 e 8 (em que, “PS” significa polissorbato, “PS20” significa polissorbato 20, e “PS80” significa polissorbato 80. A supressão do número de partículas finas foi observado pelo uso de 0,02 % a 0,04 % de polissorbato 20 ou 80, e observa-se que o uso de
71 / 90 0,02 % a 0,04 % de polissorbato 80 suprime particularmente o número de micropartículas (Figura 7). [Tabela 7] 0 % PS 0,02 % PS20 0,04 % PS20 Itens de teste 40 ºC/75 % de RH 40 ºC/75 % de RH 40 ºC/75 % de RH Inicial 1M 2M 3M Inicial IM 2M 3M Inicial 1M 2M 3M Teor de proteína (mg/mL) 17,8 18,5 18,3 17,9 18,2 18,6 18,6 18,4 18,8 18,9 19,1 18,8 pH 5,6 5,6 5,5 5,5 5,6 5,6 5,5 5,5 5,6 5,5 5,5 5,5 Umidade (%) 0,4 0,6 0,9 1,1 0,3 0,6 0,8 1,1 0,4 0,7 0,9 1,1 Micropartículas <10 µm 132 3120 3788 7570 314 2832 2214 3419 154 2810 1334 1107 insolúveis ≥10 µm 0 81 138 72 2 0 83 61 2 16 89 44 (partículas/mL) ≥25 µm 0 22 28 0 0 0 6 11 0 0 11 17 DAR 7,7 7,7 7,6 7,7 7,7 7,7 7,6 7,6 7,7 7,7 7,6 7,7 Monômeros 98,8 98,8 98,8 98,8 98,8 98,7 98,7 98,8 98,8 98,8 98,8 98,8 SEC (%) Agregados 0,7 0,8 0,8 0,8 0,7 0,8 0,8 0,8 0,7 0,8 0,8 0,8 Fragmentos 0,5 0,4 0,4 0,4 0,5 0,5 0,4 0,4 0,5 0,4 0,4 0,4 NPI (%) 0,00 0,05 0,07 0,09 0,00 0,05 0,07 0,09 0,00 0,05 0,07 0,10 IoP (%) 0,78 0,79 0,94 0,83 0,78 0,79 0,98 0,81 0,79 0,83 0,99 0,82 HER2 atividade de ligação 86 n.t. n.t. 83 82 n.t. n.t. 78 n.t. n.t. n.t. n.t. (%) [Tabela 8] 0,02 % PS80 0,04 % PS80 Itens de teste 40 ºC/75 % de RH 40 ºC/75 % de RH Inicial 1 M 2M 3M Inicial 1M 2M 3M Teor de proteína (mg/mL) 18,7 18,8 19,3 18,7 18,7 18,9 19,2 18,7 pH 5,6 5,5 5,5 5,6 5,6 5,6 5,6 5,5 Umidade (%) 0,4 0,6 0,9 1,2 0,4 0,8 0,9 1,1 Micropartículas <10 µm 918 2663 476 1068 134 2411 694 1030 insolúveis ≥10 µm 7 38 28 28 5 22 11 83 (partículas/mL) ≥25 µm 5 0 0 17 0 6 6 33 DAR 7,7 7,7 7,7 7,6 7,7 7,7 7,6 7,6 Monômeros 98,8 98,8 98,8 98,8 98,8 98,8 98,8 98,8 SEC (%) Agregados 0,7 0,8 0,8 0,8 0,7 0,8 0,8 0,8 Fragmentos 0,5 0,4 0,4 0,4 0,5 0,4 0,4 0,4 NPI (%) 0,00 0,05 0,07 0,09 0,00 0,05 0,07 0,09 IoP (%) 0,75 0,86 0,99 0,82 0,79 0,82 0,97 0,85 HER2 atividade de ligação (%) 86 n.t. n.t. 87 n.t. n.t. n.t. n.t.
[Exemplo 9: Estudo em frasco]
[00288] Em cada um dos frascos de vidro marrom e frascos de vidro transparente, injeções liofilizadas foram preenchidas, e alterações na qualidade das formulações mediante exposição à luz em uma lâmpada fluorescente branca de 1.000 lx foram comparadas e estudadas. Os componentes das injeções liofilizadas foram comumente definidos como
72 / 90 conjugado anticorpo-fármaco (1) (20 mg/mL), 9 % de sacarose, 25 mM de um tampão de histidina, e 0,02 % de polissorbato 20, e o pH das formulações foi ajustado para 5,5. A preparação das amostras foi realizada de acordo com o Método de Preparação de Formulação (1).
[00289] Os resultados são mostrados na tabela 9. Observa-se que a geração de agregados (Figura 8) e IoP (Figura 9) pode ser mais suprimida quando frascos de vidro marrom foram usados, em comparação com quando frascos de vidro transparente foram usados. [Tabela 9] Frasco transparente Frasco marrom lâmpada fluorescente Itens de teste lâmpada fluorescente branca 1000 lx branca 1000 lx 0h 8h 24h 48h 72h 144h 168h 0h 72h 168h Teor de proteína (mg/mL) 18,9 19,2 19,3 19,4 18,7 19,1 19,3 18,7 18,9 18,9 pH 5,54 5,49 5,52 5,51 5,51 5,50 5,47 5,52 5,50 5,47 DAR 7,6 7,6 7,6 7,6 7,6 7,6 7,6 7,8 7,6 7,7 Monômeros 98,5 96,5 95,2 94,0 93,1 91,7 91,6 98,8 97,3 96,8 SEC (%) Agregados 0,7 2,8 4,1 5,3 6,2 7,6 7,7 0,7 2,1 2,7 Fragmentos 0,7 0,7 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,5 0,6 0,5 NPI (%) 0,84 0,72 0,71 0,74 0,74 0,79 0,74 0,78 0,70 0,75 IoP (%) 0,98 1,95 2,07 2,33 2,55 3,53 3,20 0,84 1,28 1,15 [Exemplo 10: Ajuste no Método de liofilização]
[00290] Propriedade físicas importantes como índices para ajustar um método de liofilização de injeções são o ponto de transição vítrea de congelamento (Tg’) da solução aquosa contendo fármaco a ser liofilizada, e a temperatura de colapso (Tc) do bolo obtido com uma estrutura porosa, que é produzida durante a liofilização. Secando em uma temperatura do produto igual ou menor que Tg’ ou Tc, um corpo liofilizado com uma estrutura porosa do tipo bolo é obtido. O processo de secagem consiste em geral em um primeiro processo de secagem para sublimar água livre no corpo congelado, e um processo de secagem secundário para sublimar água ligada aos solutos (água ligada). No processo primário de secagem, é apropriado que a água livre seja sublimada em uma temperatura do produto que é igual ou menor que Tg’, e também é possível ser sublimada em uma temperatura do produto que é igual ou menor que Tc.
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[00291] Para uma solução aquosa compreendendo conjugado anticorpo-fármaco (1) (20 mg/mL), 9 % de sacarose, 25 mM de um tampão de histidina, e 0,03 % de polissorbato 80 e com um pH de 5,5 (daqui em diante referida como “solução aquosa (1)”), Tg’ é -31 ºC e Tc é -27 ºC.
[00292] O estudo nos métodos de liofilização foi realizado preenchendo 5,2 a 5,5 mL da solução aquosa (1) em frascos de vidro de cerca de 10 mL de volume. (1) Estudo em parâmetros de processo primário de secagem
[00293] Os parâmetros mais importantes no processo primário de secagem são temperatura de armazenamento e grau de vácuo da câmara. Forma (estabilidade) e redissolubilidade do produto liofilizado e tempo de secagem são afetados significativamente por estes parâmetros, assim, temperaturas de armazenamento na faixa de -20 ºC a 0 ºC e grau de vácuo das câmaras na faixa de 5 Pa a 15Pa foram estudados por um método experimental projetado. A liofilização foi realizada usando os parâmetros mostrados na tabela 9 (temperatura de armazenamento do anelamento foi -7 ºC). [Tabela 10] Temperatura de Grau de vácuo da câmara Processo Número da etapa Tempo (min) armazenamento (ºC) (Pa) 1 5 30 2 5 120 3 -40 60 4 -40 120 Congelamento Sem vácuo 5 -7 60 6 -7 120 7 -40 60 8 -40 120 9 -20 a 0 60 Secagem primária 5 a 15 10 -20 a 0 2400 a 4800 11 30 60 a 120 Secagem secundária 12 30 480 a 600 Controle sem vácuo Descarga 13 5 60
[00294] A figura 10 é uma curva de nível da temperatura do produto da solução aquosa (1) durante a variação da temperatura de armazenamento e do grau de vácuo da câmara no processo primário de secagem. A temperatura do
74 / 90 produto mostrou um comportamento de temperatura do produto geral em que, em condições de baixa temperatura de armazenamento e alto grau de vácuo da câmara, a temperatura do produto durante secagem primária se torna menor, enquanto em condições de alta temperatura de armazenamento e baixo grau de vácuo da câmara, a temperatura do produto se torna maior. Em temperaturas de armazenamento de -20 ºC a 0 ºC e graus de vácuo da câmara de 5 Pa a 15 Pa, a temperatura do produto mostrou Tc ou menos. Entretanto, revelou-se que colapso parcial ocorre na estrutura porosa do produto liofilizado em parâmetros sem ser a porção circundada por um triângulo, e a aparência do produto liofilizado se torna contraída (encolhimento).
[00295] A figura 11 é uma curva de nível de tempos de secagem da solução aquosa (1) durante a variação da temperatura de armazenamento e do grau de vácuo da câmara no processo primário de secagem. O tempo de secagem mostrou um comportamento de taxa de secagem geral em que, em condições de baixa temperatura de armazenamento e alto grau de vácuo da câmara, o tempo de secagem primária se torna mais longo, enquanto em condições de alta temperatura de armazenamento e baixo grau de vácuo da câmara, o tempo de secagem se torna menor. A correlação entre o tempo de secagem e temperatura do produto foi observado. Com relação à área do parâmetro da porção circundada por um triângulo na temperatura da curva de nível do produto, revelou-se que é possível obter um produto liofilizado de boa forma, mas um longo processo primário de secagem é exigido.
[00296] Uma vez que é desejado que a forma do produto liofilizado não apresente nenhum estado de encolhimento em termos de qualidade da aparência, se torna óbvio com base no resultado deste estudo que o processo primário de secagem leva pelo menos 58 horas. Assim, conclui-se que o tempo total de liofilização se torna 81 horas, uma vez que o processo de congelamento exige pelo menos 11 horas, e os processos de secagem secundária e descarga exigem pelo menos 12 horas. Em outras palavras,
75 / 90 estima-se que o período do processo de liofilização exige 3 dias ou mais, e que o tempo de fabricação exige 5 dias, adicionando a data do início e a data de finalização para liofilização.
[00297] Entretanto, um tempo curto ou período curto é desejado para liofilização em termos de eficiência de produção e custo de produção. Assim, a necessidade do processo de liofilização a longo prazo foi considerada como um problema.
[00298] Para resolver este problema e obter um produto liofilizado com menos encolhimento, mesmo quando o tempo do processo primário de secagem for diminuído, um estudo em parâmetros de anelamento foi conduzido com foco na etapa de anelamento que pode ser esperada para melhorar a estrutura porosa do produto liofilizado. (2) Ajustes de parâmetro no anelamento
[00299] Um importante parâmetro no processo de anelamento é a temperatura de armazenamento. Variando a temperatura de armazenamento, é possível ajustar a temperatura do produto do corpo congelado.
[00300] Neste estudo, a otimização da temperatura de armazenamento no anelamento foi conduzida considerando a estrutura porosa do produto liofilizado, que é preparada por sublimação de gelo em cristais de gelo. A temperatura de armazenamento do anelamento tem sido convencionalmente ajustada, de maneira tal que existe uma margem de segurança a partir do ponto eutético. Considerando isto, o anelamento foi realizado em uma temperatura de armazenamento de -7 ºC, uma vez que o ponto eutético da solução aquosa (1) é -2,5 ºC. Além disso, para crescer cristais de gelo no corpo congelado e reduzir a resistência à sublimação do gelo para continuar a secagem sem problemas, e a seguir obter uma estrutura porosa com uma área de superfície específica pequena, que dificilmente causa encolhimento no produto liofilizado, o anelamento em temperaturas de armazenamento maiores que -7 ºC também foi testado. Dessa maneira, ajustando a faixa de
76 / 90 temperaturas de armazenamento no anelamento a partir de -7 ºC a 0,5 ºC, para preparar uma estrutura porosa com área de superfície específica pequena, melhorias na qualidade da aparência do produto liofilizado foram estudadas. A liofilização deste estudo foi realizada empregando os parâmetros na tabela 11, e o tempo de secagem primária foi ajustado em um total de cerca de 42 horas. [Tabela 11] Número da Temperatura de Grau de vácuo da câmara Processo Tempo (min) etapa armazenamento (ºC) (Pa) 1 5 30 2 5 120 3 -40 60 4 -40 120 Congelamento Sem vácuo 5 -7,0 a 0,5 60 6 -7,0 a 0,5 120 7 -40 60 8 -40 120 9 -15 60 10 -15 300 11 -10 30 12 -10 300 Secagem primária 5 13 -5 30 14 -5 300 15 0 30 16 0 1500 17 40 60 Secagem secundária 5 18 40 600 Descarga 19 5 60 5
[00301] O anelamento foi realizado em temperaturas de armazenamento na faixa de -7 ºC a 0,5 ºC. A temperatura do produto (no anelamento) e a forma do produto liofilizado, quando a liofilização foi realizada, foram mostradas na figura 12. Quando a temperatura do produto no anelamento estava na faixa de -7,0 ºC a -4,6 ºC, o encolhimento notável foi observado no produto liofilizado a partir do fundo do frasco para a lateral inferior, e quando a temperatura do produto estava na faixa de -4,2 ºC a -3,4 ºC, leve encolhimento foi observado. Entretanto, quando a temperatura do produto estava na faixa de -2,6 ºC a -1,5 ºC, um produto liofilizado sem nenhum encolhimento foi obtido. A partir destes resultados, revelou-se que à medida que o anelamento é realizado em uma temperatura de armazenamento
77 / 90 que é mais próxima do ponto eutético, o encolhimento do produto liofilizado diminui, e quando o anelamento é realizado em uma temperatura de armazenamento que é próxima ao ponto eutético, um produto liofilizado sem nenhum encolhimento pode ser obtido. Além disso, revelou-se que, mesmo quando a temperatura do produto é aumentada para -1,5 ºC, que está abaixo do ponto eutético, o estado sólido é mantido e um produto liofilizado na forma normal pode ser obtido.
[00302] Embora o anelamento tenha sido convencionalmente realizado em uma temperatura de armazenamento de cerca de 5 ºC abaixo do ponto eutético, observou-se a partir do presente estudo que, anelando em uma temperatura próxima ao ponto eutético, um produto liofilizado com uma melhor aparência pode ser obtido. A partir do resultado deste estudo, a temperatura de armazenamento do anelamento foi ajustada para -4 ºC a -2 ºC, que são temperaturas próximas ao ponto eutético.
[00303] Além disso, a partir deste estudo, observou-se que, anelando em uma temperatura próxima ponto eutético, o tempo de processo primário de secagem pode ser diminuído em cerca de 40 horas. Com base nos resultados das figuras 10 e 11, uma temperatura de armazenamento de -5 ºC e um grau de vácuo da câmara de 7 Pa foram ajustados como os parâmetros de secagem primária, em decorrência de serem considerados como uma condição que permite que a secagem seja conduzida com uma temperatura do produto relativamente baixa e espera-se encurtar o tempo de secagem em cerca de 18 horas. (3) Ajustes de parâmetro em processo de secagem secundário
[00304] O processo de secagem secundário é um processo para secar a água ligada ao soluto (água ligada), e em geral sabe-se que o grau de secagem após secagem secundária afeta muito a estabilidade de armazenamento de uma injeção liofilizada. Embora a água ligada possa ser diminuída à medida em que a secagem é conduzida em temperaturas mais elevadas, a parte do
78 / 90 anticorpo de um conjugado anticorpo-fármaco é geralmente lábil ao aquecimento. Em vista disso, o início da desnaturação térmica das proteínas foi medido por um calorímetro capilar diferencial de varredura. Da maneira mostrada na figura 13, o início da desnaturação térmica de conjugado anticorpo-fármaco (1) foi 52 ºC a 53 ºC, assim a secagem (umidade residual) foi avaliada durante o ajuste da temperatura de armazenamento da secagem secundária em 50 ºC ou menos.
[00305] Com temperaturas de armazenamento da secagem secundária na faixa de 30 ºC a 50 ºC, a avaliação da secagem foi realizada. A liofilização deste estudo foi realizada empregando os parâmetros da tabela 12. [Tabela 12] Temperatura de Grau de vácuo da câmara Processo Número da etapa Tempo (min) armazenamento (ºC) (Pa) 1 5 30 2 5 120 3 -40 60 4 -40 120 Congelamento Sem vácuo 5 -7 60 6 -7 120 7 -40 60 8 -40 120 9 -10 a 0 60 Secagem primária 7,5 a 15 10 -10 a 0 2400 11 30 a 50 60 Secagem secundária 12 30 a 50 600 Controle sem vácuo Descarga 13 5 60
[00306] Os resultados da umidade residual em injeções liofilizadas em cada temperatura de armazenamento da secagem secundária são mostrados na tabela 13. Foi confirmado que a estabilidade é mantida até a umidade residual na injeção liofilizada ser 5 %. Entretanto, para alvejar um maior nível de estabilidade, a umidade residual na formulação foi ajustada para 1 % ou menos. Embora a umidade residual seja mais ou menos afetada por condições de secagem primária, foi confirmado que o teor da umidade residual se torna 1 % ou menos quando a temperatura de armazenamento da secagem secundária está na faixa de 40 ºC a 50 ºC. Com base no início da desnaturação térmica e nos resultados deste estudo, um valor intermediário de 45 ºC na
79 / 90 faixa de 40 ºC a 50 ºC foi ajustado como a temperatura de armazenamento da secagem secundária. [Tabela 13] Secagem secundária Secagem primária temperatura de Umidade residual (%) Temperatura de Grau de vácuo da armazenamento (ºC) armazenamento (ºC) câmara (Pa) 1,1 -10 7,5 1,2 0 7,5 30 1,7 -10 15 1,9 0 15 0,8 -10 7,5 1,1 -10 15 40 0,9 -5 10 1,0 0 7,5 1,2 0 15 0,4 -10 7,5 0,7 0 7,5 50 0,6 -10 15 0,9 0 15 (4) Sumário
[00307] Os excipientes em injeções liofilizadas de produtos biofarmacêuticos (produtos biofarmacêuticos proteicos) apresentam uma ação crioprotetora em proteínas, e dissacarídeos não redutores são em geral selecionados nas formulações farmacêuticas, tais como sacarose e trealose que não apresentam risco de reação de Maillard durante o armazenamento. Estes dissacarídeos apresentam menor Tg’ e Tc do que outros sacarídeos, sendo assim exigidos para serem secos em baixas temperaturas de armazenamento, de maneira tal que a temperatura do produto não exceda Tg’ e Tc. Assim, existem problemas que tornam o processo de liofilização mais longo, e que o produto liofilizado tende a apresentar encolhimento. Considerou-se também que a solução aquosa (1) apresentava os mesmos problemas, assim, para resolver estes problemas, estudos na primeira secagem, o processo de anelamento e o primeiro processo de secagem foram conduzidos, e com base nos resultados destes estudos, o método de liofilização da solução aquosa (1) foi ajustado da maneira mostrada na tabela
14. Uma característica deste método de liofilização são os parâmetros de
80 / 90 anelamento e observa-se que, anelando em uma temperatura próxima ponto eutético, um produto liofilizado com encolhimento significativamente reduzido pode ser produzido em um tempo curto. [Tabela 14] Número da Temperatura de Grau de vácuo da Processo Tempo (min) etapa armazenamento (ºC) câmara (Pa) 1 5 30 2 5 120 3 -40 60 4 -40 120 Congelamento Sem vácuo 5 -4 a -2 60 6 -4 a -2 120 7 -40 60 8 -40 120 9 -5 60 Secagem primária 7 10 -5 2400 11 45 180 Secagem secundária 12 45 480 7 Descarga 13 5 60
[00308] Em relação às injeções liofilizadas produzidas pelo presente método de liofilização, as estabilidades de armazenamento em 1 mês a 50 ºC, 3 meses a 40 ºC/75 % de RH, 3 meses a 25 ºC/60 % de RH, e 3 meses a 5 ºC foram avaliadas empregando concentração de proteína, umidade, micropartículas insolúveis, DAR, razões de monômeros, agregados e fragmentos, NPI, IoP, isômeros de carga, e pH como índices. Em função disso, revelou-se que nenhuma alteração de qualidade significativa é observada. [Exemplo 11: Avaliação de estabilidade de armazenamento a longo prazo]
[00309] Em relação à injeção liofilizada produzida no exemplo 10, estabilidades de armazenamento em 6 meses a 40 ºC/75 % de RH, 12 meses a 25 ºC/60 % de RH, e 18 meses a 5 ºC foram avaliadas empregando concentração de proteína, umidade, micropartículas insolúveis, DAR, razões de monômeros, agregados e fragmentos, NPI, IoP, isômeros de carga, e pH como índices. Em função disso, revelou-se que nenhuma alteração de qualidade significativa é observada. [Exemplo 12: Estudo adicional em método liofilizado]
81 / 90 (1) Ajuste de parâmetro no anelamento
[00310] Como o método de liofilização de soluções aquosas (1), para crescer cristais de gelo no corpo congelado, um método para realizar anelamento, mantendo ao mesmo tempo a temperatura de armazenamento a - 2,5 ºC por 120 minutos, foi empregado. Entretanto, revelou-se que 120 minutos não conseguiram aumentar a temperatura da porção superior do corpo congelado para -2,5 ºC, de maneira tal que o crescimento de cristal de gelo se torna insuficiente e o produto liofilizado um pouco encolhido. Além disso, revelou-se que quando o tempo de anelamento é estendido em 240 minutos, a temperatura da porção superior do corpo congelado atinge -2,5 ºC, assim, o ajuste do tempo de anelamento foi alterado para 4 horas. Revelou-se que, alterando o tempo de anelamento para 4 horas, o crescimento de cristal de gelo se torna suficiente, assim a taxa de sublimação de água se torna mais rápida e o tempo de secagem primária é reduzido. (2) Ajuste de parâmetro em processo primário de secagem
[00311] O anelamento foi realizado a -2,5 ºC por 4 horas, e os parâmetros do processo primário de secagem foram estudados em relação às temperaturas de armazenamento de -10 ºC a 15 ºC, e em relação aos graus de vácuo da câmara de 4 Pa a 30 Pa. A liofilização foi realizada com os parâmetros da tabela 15. [Tabela 15] Temperatura de Grau de vácuo da Processo Número da etapa Tempo (min) armazenamento (ºC) câmara (Pa) 1 5 120 2 -40 60 3 -40 120 Congelamento 4 -2,5 60 Sem vácuo 5 -2,5 240 6 -40 60 7 -40 120 8 -10 a 15 60 Secagem primária 4 a 30 9 -10 a 15 2100 a 3840 10 45 180 Secagem secundária 4 a 30 11 45 480 12 5 60 Descarga 4 a 30 13 5 3600
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[00312] Quando a temperatura de armazenamento estava na faixa de - 10 ºC a 10 ºC e o grau de vácuo da câmara era 4 Pa a 30 Pa, a temperatura do produto foi Tc ou menos, e a aparência do produto liofilizado foi uma forma de bolo sem nenhum encolhimento ou colapso.
[00313] Em particular, uma temperatura de armazenamento de -5 ºC a 5 ºC e um grau de vácuo da câmara de 5 Pa a 15 Pa foram considerados particularmente como faixas seguras, e também em vista do tempo de secagem, uma temperatura de armazenamento de 0 ºC e um grau de vácuo da câmara de 10 Pa, que foram as condições intermediárias destas faixas, foram ajustados como condições adequadas. (3) Sumário
[00314] Com base nos resultados anteriores, o método de liofilização da solução aquosa (1) foi ajustado da maneira mostrada na tabela 16. [Tabela 16] Número da Temperatura de Grau de vácuo da câmara Processo Tempo (min) etapa armazenamento (ºC) (Pa) 1 5 120 2 -40 60 3 -40 120 Congelamento 4 -2,5 60 Sem vácuo 5 -2,5 240 6 -40 60 7 -40 120 8 0 60 Secagem primária 10 9 0 2400 10 45 180 Secagem secundária 10 11 45 480 Descarga 12 5 60 10
[00315] Em relação à injeção liofilizada produzida pelo presente método de liofilização, a estabilidade ao armazenamento em 3 meses a 40 ºC/75 % de RH foi avaliada empregando concentração de proteína, umidade, micropartículas insolúveis, DAR, razões de monômeros, agregados e fragmentos, NPI, IoP, isômeros de carga, e pH como índices. Mudanças significativas na qualidade a partir do tempo inicial não foram observadas. [Exemplo 13: Estudo de outras formulações e condições de liofilização] (1) Preparação da formulação
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[00316] Ingredientes farmacêuticos ativos (conjugado anticorpo- fármaco (1) (20 mg/mL), 25 mM de histidina, 9 % de sacarose, pH 5,5) foram dispensados em um kit e membrana UF (AMICON ULTRA-15, 30 kDa), e contrifugados em um ajuste de 3000 rpm e 5 ºC para concentrar em cerca de 3 vezes. Os ingredientes farmacêuticos ativos concentrados obtidos foram injetados em um cassete de diálise (membrana de diálise, Slide-A-lyzer, MWCO 20,000), e dialisados com um tampão de formulação de propósito em 50 vezes ou mais volume da amostra injetada no cassete de diálise. A diálise foi realizada duas vezes por mais de 5 horas a 5 ºC. Após a diálise, a concentração ou diluição foi realizada apropriadamente, de maneira tal que a concentração de proteína passou a ser cerca de 5 mg/mL ou cerca de 50 mg/mL, e a seguir o polissorbato 80 foi adicionado e misturado para preparar uma solução aquosa compreendendo conjugado anticorpo-fármaco (1) (5 mg/mL), 8 % de sacarose, 20 mM de um tampão de histidina, e 0,04 % de polissorbato 80, e com um pH de 4,0 (daqui em diante referida como “solução aquosa (2)”); uma solução aquosa compreendendo conjugado anticorpo- fármaco (1) (50 mg/mL), 6 % de sacarose, 40 mM do tampão de histidina, e 0,04 % de polissorbato 80, e com um pH de 7,0 (daqui em diante referida como “solução aquosa (3)”); uma solução aquosa compreendendo conjugado anticorpo-fármaco (1) (5 mg/mL), 8 % de hidrato de trealose, 20 mM de um tampão de histidina, e 0,04 % de polissorbato 80, e com um pH de 4,0 (daqui em diante referida como “solução aquosa (4)”); e uma solução aquosa compreendendo conjugado anticorpo-fármaco (1) (50 mg/mL), 6 % de hidrato de trealose, 40 mM de tampão de histidina, e 0,04 % de polissorbato 80, e com um pH de 7,0 (daqui em diante referida como “solução aquosa (5)”).
[00317] Quando expressa por 20 mg de conjugado anticorpo-fármaco (1), a solução aquosa (2) compreende 320 mg de sacarose, 80 mM do tampão de histidina, e 1,6 mg de polissorbato 80; a solução aquosa (3) compreende 24 mg de sacarose, 16 mM do tampão de histidina, e 0,16 mg de polissorbato 80;
84 / 90 a solução aquosa (4) compreende 320 mg de hidrato de trealose, 80 mM do tampão de histidina, e 1,6 mg de polissorbato 80; e a solução aquosa (5) compreende 24 mg de hidrato de trealose, 16 mM do tampão de histidina, e 0,16 mg de polissorbato 80.
[00318] Estas soluções foram filtradas por meio de um filtro de 0,22 µm. As soluções filtradas foram cada qual preenchidas em um frasco de vidro marrom com 5 mL, e no caso da formulação liofilizada, os frascos foram rolhados pela metade com plugues de borracha, e a liofilização foi realizada nas condições mostradas na tabela 17. Após a liofilização, os frascos rolhados com plugues de borracha foram selados com tampas. [Tabela 17] Número da Temperatura de Grau de vácuo da câmara Processo Tempo (min) etapa armazenamento (ºC) (Pa) 1 5 30 2 -40 60 3 -40 120 Congelamento 4 -1 60 Sem vácuo 5 -1 240 6 -40 60 7 -40 120 8 -20 a 10 60 Secagem primária 4 a 30 9 -20 a 10 1800 a 3600 10 45 180 Secagem secundária 4 a 30 11 45 780 12 5 60 Descarga 4 a 30 13 5 3600 (2) Teste de estabilidade
[00319] Em relação às injeções liofilizadas produzidas pelo presente método de liofilização, a estabilidade ao armazenamento a 40 ºC/75 % de RH foi avaliada empregando concentração de proteína, umidade, micropartículas insolúveis, DAR, razões de monômeros, agregados e fragmentos, NPI, IoP, isômeros de carga, e pH como índices. [Exemplo 14: Estudo em produção e formulação de conjugado anticorpo- fármaco (2)]]
[00320] Com referência a um método de produção descrito na Publicação internacional WO 2015/155998, usando um anticorpo anti-HER3
85 / 90 (um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 4), um conjugado anticorpo-fármaco em que um ligador de fármaco representado pela seguinte fórmula: [Fórmula 15] em que A representa uma posição de conexão em um anticorpo, é conjugado ao anticorpo por meio de uma ligação tioéter (daqui em diante referido como “conjugado anticorpo-fármaco (2)”), foi produzido. A DAR de conjugado anticorpo-fármaco (2) foi 7,7.
[00321] Em relação ao conjugado anticorpo-fármaco (2), a seleção em formulações (20 mg/mL de conjugado anticorpo-fármaco (2), 9 % de sacarose, 25 mM do tampão de histidina, 0,01 a 0,1 % de polissorbato 20, pH 4,9 a 5,9) foi realizada por um método similar aos métodos dos exemplos 2 a
8. Em função disso, observa-se que uma solução aquosa compreendendo conjugado anticorpo-fármaco (2) (20 mg/mL), 9 % de sacarose, 25 mM do tampão de histidina, e 0,03 % de polissorbato 20, e com um pH de 5,4 (daqui em diante referida como “solução aquosa (6)”) é uma formulação preferida. [Exemplo 15: Estudo em produção e formulação de conjugado anticorpo- fármaco (3)]
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[00322] Com referência a um método de produção descrito na Publicação internacional WO 2015/098099, usando um anticorpo anti-TROP2 (um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácidos 20 a 470 de SEQ ID NO: 5 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácidos 21 a 234 de SEQ ID NO: 6), um conjugado anticorpo-fármaco em que um ligador de fármaco representado pela seguinte fórmula: [Fórmula 16] em que A representa uma posição de conexão em um anticorpo, é conjugado com o anticorpo anti-TROP2 por meio de uma ligação tioéter (daqui em diante referido como “conjugado anticorpo-fármaco (3)”) foi produzido. A DAR de conjugado anticorpo-fármaco (3) foi 4,3.
[00323] Em relação ao conjugado anticorpo-fármaco (3), a seleção em formulações (conjugado anticorpo-fármaco (3) (20 mg/mL), sacarose (3 a 9 %), tampão de histidina (3 a 15 mM), polissorbato 20 ou polissorbato 80 (0,01 a 0,1 %), pH 5 a 7; ou conjugado anticorpo-fármaco (3) (15 a 40 mg/mL), 9 % de sacarose, 10 mM do tampão de histidina, 0,02 % de polissorbato 80, pH 6,0) foi realizado no método similar aos métodos dos exemplos 2 a 8. Em função disso, observa-se que uma solução aquosa compreendendo conjugado
87 / 90 anticorpo-fármaco (3) (20 mg/mL), 9 % de sacarose, 10 mM do tampão de histidina, e 0,02 % de polissorbato 80, e com um pH de 6,0 (daqui em diante referida como “solução aquosa (7)”); bem como uma solução aquosa compreendendo conjugado anticorpo-fármaco (3) (20 mg / mL), 9 % de sacarose, 10 mM do tampão de histidina, e 0,03 % de polissorbato 80, e com um pH de 6,0 (daqui em diante referida como “solução aquosa (8)”) são formulações preferidas. [Exemplo 16: Estudo em produção e formulação de conjugado anticorpo- fármaco (4)]
[00324] Com referência a um método de produção descrito na Publicação internacional WO 2014/057687, usando um anticorpo anti-B7-H3 (um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácidos 20 a 470 de SEQ ID NO: 7, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácidos 21 a 233 de SEQ ID NO: 8), um conjugado anticorpo-fármaco em que um ligador de fármaco representado pela seguinte fórmula: [Fórmula 17] em que A representa uma posição de conexão em um anticorpo, é conjugado com o anticorpo anti-B7-H3 por meio de uma
88 / 90 ligação tioéter (daqui em diante referido como “conjugado anticorpo-fármaco (4)”), foi produzido. A DAR de conjugado anticorpo-fármaco (4) foi 4,6.
[00325] Em relação ao conjugado anticorpo-fármaco (4), a seleção em formulações (Conjugado anticorpo-fármaco (4) (20 mg/mL), 9 % de sacarose ou 10 % de hidrato de trealose, 10 mM de um tampão de histidina ou 10 mM de um tampão de succinato, polissorbato 20 ou polissorbato 80 (0,005 a 0,04 %), pH 5,2 a 6,2; ou conjugado anticorpo-fármaco (4) (20 a 60 mg/mL), 9 % de sacarose, 10 mM do tampão de histidina, polissorbato 20 (0,005 a 0,04 %), pH 5,2 a 6,2) foi realizado no método similar aos métodos dos exemplos 2 a
8. Em função disso, observa-se que uma solução aquosa compreendendo conjugado anticorpo-fármaco (4) (20 mg/mL), 9 % de sacarose, 10 mM do tampão de histidina, e 0,02 % polissorbato 20, e com um pH de 5,9 (daqui em diante referida como “solução aquosa (9)”); bem como uma solução aquosa compreendendo conjugado anticorpo-fármaco (4) (20 mg/mL), 9 % de sacarose, 10 mM tampão de histidina, e 0,03 % polissorbato 20, e com um pH de 5,9 (daqui em diante referida como “solução aquosa (10)”) são formulações preferidas. [Produção Exemplo 17: Estudo em produção e formulação de conjugado anticorpo-fármaco (5)]
[00326] Com referência a um método de produção descrito na Publicação internacional WO 2018/135501, usando um anticorpo anti-GPR20 (um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácidos 20 a 470 de SEQ ID NO: 9, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácidos 21 a 234 de SEQ ID NO: 10), um conjugado anticorpo-fármaco em que um ligador de fármaco representado pela seguinte fórmula: [Fórmula 18]
89 / 90 em que A representa uma posição de conexão em um anticorpo, é conjugado com o anticorpo anti-GPR20 por meio de uma ligação tioéter (daqui em diante referido como “conjugado anticorpo-fármaco (5)”), foi produzido. A DAR de conjugado anticorpo-fármaco (5) foi 7,8.
[00327] Em relação ao conjugado anticorpo-fármaco (5), seleção em uma formulação (Conjugado anticorpo-fármaco (5) (20 a 60 mg/mL), 9 % de sacarose, 10 mM do tampão de histidina, e polissorbato 80 (0,01 a 0,1 %), pH 5,0 a 6,5) foi realizado no método similar aos métodos dos exemplos 2 a 8. Em função disso, observa-se que uma solução aquosa compreendendo conjugado anticorpo-fármaco (5) (20 mg/mL), 9 % de sacarose, 10 mM do tampão de histidina, e 0,03 % de polissorbato 80, e com um pH de 5,4 (daqui em diante referida como “solução aquosa (11)”), é uma formulação preferida. [Exemplo 18: Preparação de injeção liofilizada e teste de estabilidade]
[00328] As soluções aquosas (6) a (11) ajustadas nos exemplos 14 a 17 foram liofilizadas de uma maneira similar àquela descrita nos exemplos 10 e 12, respectivamente, para produzir injeções liofilizadas.
[00329] Em relação a estas injeções liofilizadas obtidas, a estabilidade ao armazenamento em 1 mês e 3 meses a 40 ºC/75 % de RH foi avaliada empregando concentração de proteína, umidade, micropartículas insolúveis, DAR, razões de monômeros, agregados e fragmentos, NPI, IoP, isômeros de carga, e pH como índices. Mudanças significativas na qualidade do tempo de
90 / 90 início não foram observadas.
Texto livre de Listagem de Sequência SEQ ID NO: 1 - Sequência de aminoácido de uma cadeia pesada do anticorpo anti-HER2 SEQ ID NO: 2 - Sequência de aminoácido de uma cadeia leve do anticorpo anti-HER2 SEQ ID NO: 3 - Sequência de aminoácido de uma cadeia pesada do anticorpo anti-HER3 SEQ ID NO: 4 - Sequência de aminoácido de uma cadeia leve do anticorpo anti-HER3 SEQ ID NO: 5 - Sequência de aminoácido de uma cadeia pesada do anticorpo anti-TROP2 SEQ ID NO: 6 - Sequência de aminoácido de uma cadeia leve do anticorpo anti-TROP2 SEQ ID NO: 7 - Sequência de aminoácido de uma cadeia pesada do anticorpo anti-B7-H3 SEQ ID NO: 8 - Sequência de aminoácido de uma cadeia leve do anticorpo anti-B7-H3 SEQ ID NO: 9 - Sequência de aminoácido de uma cadeia pesada do anticorpo anti-GPR20 SEQ ID NO: 10 - Sequência de aminoácido de uma cadeia leve do anticorpo anti-GPR20

Claims (51)

1 / 11 REIVINDICAÇÕES
1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (i) um conjugado anticorpo-fármaco, (ii) um tampão de histidina, (iii) sacarose ou trealose, e (iv) um agente tensoativo, em que o conjugado anticorpo-fármaco é um conjugado anticorpo-fármaco em que um ligador de fármaco representado pela seguinte fórmula: [Fórmula 1] em que A representa uma posição de conexão em um anticorpo, é conjugado ao anticorpo por meio de uma ligação tioéter.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente tensoativo é polissorbato 80 ou polissorbato 20.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que compreende, (i) por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 3 a 80 mmol do tampão de histidina, (iii) 24 a 320 mg de sacarose ou trealose, e
2 / 11 (iv) 0,05 a 1,6 mg de polissorbato 80 ou polissorbato 20.
4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que compreende, (i) por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 10 a 40 mmol do tampão de histidina, (iii) 90 mg de sacarose ou 100 mg de hidrato de trealose, e (iv) 0,2 a 0,4 mg de polissorbato 80 ou polissorbato 20.
5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que compreende, (i) por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 10 ou 25 mmol do tampão de histidina, (iii) 90 mg de sacarose, e (iv) 0,2 ou 0,3 mg de polissorbato 80 ou polissorbato 20.
6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o pH da composição, quando o conjugado anticorpo-fármaco é dissolvido em água em uma concentração de 20 mg/mL, é 4,0 a 7,0.
7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER2, um anticorpo anti-HER3, um anticorpo anti-TROP2, um anticorpo anti-B7-H3, ou um anticorpo anti- GPR20.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER2.
9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácidos 1 a 449 de SEQ ID NO:
3 / 11 1, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácidos 1 a 214 de SEQ ID NO: 2, ou um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 2.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizada pelo fato de que o número médio de unidades do ligador de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo- fármaco está na faixa de 7 a 8.
11. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, caracterizada pelo fato de que compreende, (i) por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 25 mmol do tampão de histidina, (iii) 90 mg de sacarose, e (iv) 0,3 mg de polissorbato 80, em que o pH da composição, quando o conjugado anticorpo- fármaco é dissolvido em água em uma concentração de 20 mg/mL, é 5,5.
12. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, caracterizada pelo fato de que compreende, (i) por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 0,89 mg de L-histidina e 4,04 mg de hidrato de cloridrato de L-histidina, (iii) 90 mg de sacarose, e (iv) 0,3 mg de polissorbato 80.
13. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, caracterizada pelo fato de que compreende: (i) 100 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 4,45 mg de L-histidina e 20,2 mg de hidrato de cloridrato de L-histidina,
4 / 11 (iii) 450 mg de sacarose, e (iv) 1,5 mg de polissorbato 80.
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER3.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o anticorpo anti-HER3 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 3 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 4, ou uma variação do anticorpo em que um resíduo de lisina na terminação carboxila da cadeia pesada é eliminado.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizada pelo fato de que o número médio de unidades do ligador de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
17. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 16, caracterizada pelo fato de que compreende, (i) por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 25 mmol do tampão de histidina, (iii) 90 mg de sacarose, e (iv) 0,3 mg de polissorbato 20, em que o pH da composição, quando o conjugado anticorpo- fármaco é dissolvido em água em uma concentração de 20 mg/mL, é 5,4.
18. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 16, caracterizada pelo fato de que compreende, (i) por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 0,81 mg de L-histidina e 4,14 mg de hidrato de cloridrato de L-histidina,
5 / 11 (iii) 90 mg de sacarose, e (iv) 0,3 mg de polissorbato 20.
19. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 16, caracterizada pelo fato de que compreende: (i) 100 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 4,06 mg de L-histidina e 20,7 mg de hidrato de cloridrato de L-histidina, (iii) 450 mg de sacarose, e (iv) 1,5 mg de polissorbato 20.
20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-TROP2.
21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que o anticorpo anti-TROP2 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácidos 20 a 470 de SEQ ID NO: 5 e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácidos 21 a 234 de SEQ ID NO: 6, ou uma variação do anticorpo em que um resíduo de lisina na terminação carboxila da cadeia pesada é eliminado.
22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 20 ou 21, caracterizada pelo fato de que o número médio de unidades do ligador de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 3 a 5.
23. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 22, caracterizada pelo fato de que compreende, (i) por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 10 mmol do tampão de histidina, (iii) 90 mg de sacarose, e
6 / 11 (iv) 0,2 ou 0,3 mg de polissorbato 80, em que o pH da composição, quando o conjugado anticorpo- fármaco é dissolvido em água em uma concentração de 20 mg/mL, é 6,0.
24. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 22, caracterizada pelo fato de que compreende, (i) por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 0,78 mg de L-histidina e 1,05 mg de hidrato de cloridrato de L-histidina, (iii) 90 mg de sacarose, e (iv) 0,2 ou 0,3 mg de polissorbato 80.
25. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 22, caracterizada pelo fato de que compreende: (i) 100 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 3,88 mg de L-histidina e 5,26 mg de hidrato de cloridrato de L-histidina, (iii) 450 mg de sacarose, e (iv) 1,0 ou 1,5 mg de polissorbato 80.
26. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-B7-H3.
27. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de que o anticorpo anti-B7-H3 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácidos 20 a 471 de SEQ ID NO: 7, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácidos 21 a 233 de SEQ ID NO: 8, ou uma variação do anticorpo em que um resíduo de lisina na terminação carboxila da cadeia pesada é eliminado.
28. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação
7 / 11 26 ou 27, caracterizada pelo fato de que o número médio de unidades do ligador de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 3 a 5.
29. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 26 a 28, caracterizada pelo fato de que compreende, (i) por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 10 mmol do tampão de histidina, (iii) 90 mg de sacarose, e (iv) 0,2 ou 0,3 mg de polissorbato 20, em que o pH da composição, quando o conjugado anticorpo- fármaco é dissolvido em água em uma concentração de 20 mg/mL, é 5,9.
30. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 26 a 28, caracterizada pelo fato de que compreende, (i) por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 0,65 mg de L-histidina e 1,22 mg de hidrato de cloridrato de L-histidina, (iii) 90 mg de sacarose, e (iv) 0,2 ou 0,3 mg de polissorbato 20.
31. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 26 a 28, caracterizada pelo fato de que compreende: (i) 100 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 3,23 mg de L-histidina e 6,12 mg de hidrato de cloridrato de L-histidina, (iii) 450 mg de sacarose, e (iv) 1,0 ou 1,5 mg de polissorbato 20.
32. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-GPR20.
33. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação
8 / 11 32, caracterizada pelo fato de que o anticorpo anti-GPR20 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácidos 20 a 472 de SEQ ID NO: 9, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácidos 21 a 234 de SEQ ID NO: 10, ou uma variação do anticorpo em que um resíduo de lisina na terminação carboxila da cadeia pesada é eliminado.
34. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 32 ou 33, caracterizada pelo fato de que o número médio de unidades do ligador de fármaco conjugado por molécula de anticorpo no conjugado anticorpo-fármaco está na faixa de 7 a 8.
35. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 34, caracterizada pelo fato de que compreende, (i) por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 10 mmol do tampão de histidina, (iii) 90 mg de sacarose, e (iv) 0,3 mg de polissorbato 80, em que o pH da composição, quando o conjugado anticorpo- fármaco é dissolvido em água em uma concentração de 20 mg/mL, é 5,4.
36. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 34, caracterizada pelo fato de que compreende, (i) por 20 mg do conjugado anticorpo-fármaco, (ii) 0,32 mg de L-histidina e 1,66 mg de hidrato de cloridrato de L-histidina, (iii) 90 mg de sacarose, e (iv) 0,3 mg de polissorbato 80.
37. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 34, caracterizada pelo fato de que compreende: (i) 100 mg do conjugado anticorpo-fármaco,
9 / 11 (ii) 1,62 mg de L-histidina e 8,29 mg de hidrato de cloridrato de L-histidina, (iii) 450 mg de sacarose, e (iv) 1,5 mg de polissorbato 80.
38. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37, caracterizada pelo fato de que a composição está na forma de uma injeção.
39. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 38, caracterizada pelo fato de que a composição está na forma de uma injeção aquosa.
40. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 39, caracterizada pelo fato de que a concentração do conjugado anticorpo- fármaco é 20 mg/mL.
41. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 39 ou 40, caracterizada pelo fato de que a composição está congelada.
42. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 38, caracterizada pelo fato de que a composição está na forma de uma injeção liofilizada.
43. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 42, caracterizada pelo fato de que a composição é armazenada em um frasco marrom.
44. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 43, caracterizada pelo fato de que a composição é para tratar câncer.
45. Método para produzir uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 42, caracterizada pelo fato de que compreende as etapas de: (1) preparar uma solução aquosa compreendendo quantidades pré-determinadas de
10 / 11 (i) um conjugado anticorpo-fármaco, (ii) um tampão de histidina, (iii) sacarose ou trealose, e (iv) um agente tensoativo, (2) se necessário, ajustar o pH da solução aquosa para um valor pré-determinado, e a seguir (3) liofilizar a solução aquosa.
46. Método de produção de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que a etapa de liofilizar a solução aquosa compreende um processo para anelar a uma temperatura de armazenamento que é próxima ao ponto eutético da solução aquosa, em que próximo ao ponto eutético indica a faixa de uma temperatura 1,5 ºC menor que o ponto eutético a uma temperatura 1,5 ºC maior que o ponto eutético.
47. Método de produção de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que o tempo para um processo de secagem primária é menor, comparado com aquele durante o anelamento a uma temperatura de armazenamento que é 5 ºC menor que o ponto eutético realizado.
48. Método de produção de acordo com a reivindicação 46 ou 47, caracterizado pelo fato de que um produto liofilizado com menos encolhimento é obtido, comparado com aqueles durante o anelamento a uma temperatura de armazenamento que é 5 ºC menor que o ponto eutético realizado.
49. Método de produção de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que a etapa de liofilizar a solução aquosa compreende um processo para realizar anelamento a uma temperatura de armazenamento de -4 a -1 ºC.
50. Método de produção de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que a etapa de liofilizar a solução aquosa
11 / 11 compreende adicionalmente um processo de secagem primária em uma temperatura de armazenamento de -5 a 5 ºC em um vácuo de 5 a 15 Pa.
51. Método de produção de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que a etapa de liofilizar a solução aquosa compreende adicionalmente um processo de secagem secundária em uma temperatura de armazenamento de 40 a 50 ºC em um vácuo de 5 a 15 Pa.
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