BR112020024061A2 - agente terapêutico para câncer com her2 mutado - Google Patents

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cancer
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mutation
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Yoshihiko FUJISAKI
Yuta Sato
Yui Serizawa
Ryota Shiga
Kaku Saito
Takahiro JIKOH
Shinya Tokuhiro
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Daiichi Sankyo Company, Limited
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Abstract

São providos: um agente terapêutico para câncer com HER2 mutado contendo, como ingredientes ativos, um conector de fármaco representado pela fórmula (onde A representa um local de ligação com um anticorpo anti-HER2) e um conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco no qual um anticorpo anti-HER2 é ligado por meio de uma ligação tioéter; e/ou um método para tratar câncer, o método sendo distinguido por administrar o conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco aos pacientes identificados apresentando câncer com HER2 mutado.

Description

1 / 80 AGENTE TERAPÊUTICO PARA CÂNCER COM HER2 MUTADO
CAMPO TÉCNICO
[001] A presente invenção se refere a um agente terapêutico para câncer com HER2 mutado, compreendendo um conjugado de anticorpo anti- HER2-fármaco específico e/ou um método de tratamento para câncer, compreendendo administrar o conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco específico a um sujeito determinado a apresentar câncer com HER2 mutado.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] Receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) é um receptor transmembrana que pertence à subfamília do receptor do fator de crescimento epidérmico de receptores de proteína tirosina quinase (Referências não associadas às patentes 1 a 6).
[003] HER2 é superexpresso em vários tipos de câncer, tais como câncer de mama e câncer gástrico (Referências não associadas às patentes 7 a 12), e foi relatado como sendo um fator prognóstico negativo em câncer de mama (Referências não associadas às patentes 13 e 14). Como fármacos anti- HER2 eficientes para cânceres que superexpressam HER2, trastuzumabe, trastuzumabe entansina, pertuzumabe, lapatinibe e similares são conhecidos.
[004] Enquanto isso, HER2 apresenta mutantes, que são conhecidos como uma das mutações condutoras de câncer. Tais cânceres com HER2 mutado foram relatados como presentes, por exemplo, em um percentual de cerca de 2% a 3% em cânceres de pulmão de célula não pequena (Referências não associadas às patentes 15 a 20). Foram realizados estudos para verificar os efeitos dos fármacos anti-HER2 em cânceres com HER2 mutado (Referências não associadas às patentes 21 e 22).
[005] Um conjugado de anticorpo-fármaco (ADC) com um fármaco com citotoxicidade conjugado a um anticorpo, cujo antígeno é expresso na superfície de células de câncer e que também se liga a um antígeno capaz de internalização celular, e pode liberar portanto o fármaco seletivamente nas
2 / 80 células de câncer, é assim esperado para causar acúmulo do fármaco nas células de câncer e matar as células de câncer (Referências não associadas às patentes 23 a 27).
[006] Como um conjugado de anticorpo-fármaco como este, um conjugado de anticorpo-fármaco compreendendo um anticorpo anti-HER2 e um derivado de exatecano, que é um inibidor de topoisomerase I, como seus componentes, é conhecido (Referências às patentes 1 a 3 e Referências não associadas às patentes 28 a 31).
LISTA DE CITAÇÕES Literatura associada à patente Referência associada à patente 1
[007] Publicação Internacional WO 2015/115091 Referência associada à patente 2
[008] Publicação Internacional WO 2015/155976 Referência associada à patente 3
[009] Publicação Internacional WO 2018/066626 Literatura não associada à patente
[0010] Referência não associada à patente 1: Coussens L, et al., Science. 1985; 230(4730): 1132-1139.
[0011] Referência não associada à patente 2: Graus-Porta G, et al., EMBO J. 1997;16:1647-1655.
[0012] Referência não associada à patente 3: Karnagaran D, et al., EMBO J. 1996;15:254-264.
[0013] Referência não associada à patente 4: Sliwkowski MX, et al., J Biom Chem. 1994; 269: 14661-14665.
[0014] Referência não associada à patente 5: Di Fore PP, et al., Science. 1987; 237: 178-182.
[0015] Referência não associada à patente 6: Hudziak RM, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 1987; 84: 7159-7163.
3 / 80
[0016] Referência não associada à patente 7: Hardwick R, et al., Eur. J Surg Oncol. 1997 (23):30-35.
[0017] Referência não associada à patente 8: Korkaya H, et al., Oncogene. 2008;27(47):6120-6130.
[0018] Referência não associada à patente 9: Yano T, et al., Oncol Rep. 2006; 15(1): 65-71.
[0019] Referência não associada à patente 10: Slamon DJ, et al., Science. 1987; 235: 177-182.
[0020] Referência não associada à patente 11: Gravalos C, et al., Ann Oncol 19: 1523-1529, 2008.
[0021] Referência não associada à patente 12: Fukushige S et al., Mol Cell Biol 6: 955-958, 1986.
[0022] Referência não associada à patente 13: Slamon DJ, et al., Science. 1989; 244: 707-712.
[0023] Referência não associada à patente 14: Kaptain S, et al., Diagn Mol Pathol 10: 139-152, 2001.
[0024] Referência não associada à patente 15: Mazieres J, et al., J Clin Oncol 2013; 31: 1997-2003.
[0025] Referência não associada à patente 16: Arcila ME, et al., Clin Cancer Res 2012; 18: 4910-8.
[0026] Referência não associada à patente 17: Li C, et al., J Thorac Oncol 2012; 7: 85-9.
[0027] Referência não associada à patente 18: Tomizaka K, et al., Lung Cancer 2011; 74: 139-44.
[0028] Referência não associada à patente 19: Shigematsu H, et al., Cancer Res 2005; 65: 1642-6.
[0029] Referência não associada à patente 20: Yokoyama T, et al., Cancer Sci 2006; 97: 753-9.
[0030] Referência não associada à patente 21: Connell CM, et al.,
4 / 80 ESMO Open 2017; 2:e000279.
[0031] Referência não associada à patente 22: M.G.Kris, et al., Annals of Oncology 26: 1421-1427, 2015.
[0032] Referência não associada à patente 23: Ducry, L., et al., Bioconjugate Chem. (2010) 21, 5-13.
[0033] Referência não associada à patente 24: Alley, S. C., et al., Current Opinion in Chemical Biology (2010) 14, 529-537.
[0034] Referência não associada à patente 25: Damle N. K. Expert Opin. Biol. Ther. (2004) 4, 1445-1452.
[0035] Referência não associada à patente 26: Senter P. D., et al., Nature Biotechnology (2012) 30, 631-637.
[0036] Referência não associada à patente 27: Howard A. et al., J Clin Oncol 29: 398-405.
[0037] Referência não associada à patente 28: Ogitani Y. et al., Clinical Cancer Research (2016) 22(20), 5097-5108.
[0038] Referência não associada à patente 29: Ogitani Y. et al., Cancer Science (2016) 107, 1039-1046.
[0039] Referência não associada à patente 30: Doi T, et al., Lancet Oncol 2017; 18: 1512-22.
[0040] Referência não associada à patente 31: Takegawa N, et al., Int. J. Cancer: 141, 1682-1689 (2017)
SUMÁRIO DA INVENÇÃO Problema Técnico
[0041] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco compreendendo um anticorpo anti-HER2 e um derivado de exatecano, que é um inibidor de topoisomerase I, como seus componentes é conhecido por exercer um efeito antitumor contra cânceres determinados por apresentar superexpressão de HER2. Entretanto, não foi demonstrado que o conjugado de anticorpo anti- HER2-fármaco possa exercer um efeito antitumor em cânceres com HER2
5 / 80 mutado. Um objetivo da presente invenção é prover um agente terapêutico para câncer com HER2 mutado compreendendo um conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco específico, e/ou um método de tratamento para câncer compreendendo administrar o conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco específico a um sujeito determinado a apresentar câncer com HER2 mutado. Solução para o Problema
[0042] Como um resultado de estudos aplicados a fim de solucionar os problemas anteriores, os presentes inventores observaram que um conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco específico exibe um excelente efeito antitumor em cânceres com HER2 mutado, realizando por meio disso a presente invenção.
[0043] Assim, a presente invenção provê os seguintes [1] a [176].
[0044] [1] Um agente terapêutico para câncer com HER2 mutado compreendendo, como um componente ativo, um conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco no qual um conector de fármaco representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 1] em que A representa uma posição de conexão com um anticorpo anti-HER2; é conjugado ao anticorpo anti-HER2 por meio de uma ligação tioéter.
6 / 80
[0045] [2] O agente terapêutico, de acordo com [1], em que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em Y772_A775dup, G778_P780dup, G776delinsVC, L755S, V777L, V659E, G660D, S310F, A20T, A21S, R143Q, K200N, A242V, D277Y, A293P, N302K, V308M, S310Y, N319Y, S335C, R340P, S418T, W452C, V541M, I613V, P627H, A644V, R647G, I654V, I655V, I661V, R678Q, Q680H, V697L, G704R, Q709L, Q711H, G727A, T733I, E744G, N745D, L755P, L755A, L755F, S760F, D769H, D769N, D769Y, E770_A771insAYVM, A771_Y772insYVMA, M774_A775insAYVM, A775_G776insYVMA, A775G, G776delinsLC, G776C, G776delinsAVGC, G776delinsVV, G776_V777insL, G776L, G776_V777insVC, G776_V777insVGC, V777_G778insCG, V777_G778insG, G778_S779insG, S779P, S779_P780insVGS, P780_Y781insGSP, R784C, R784H, L785R, L786V, T791I, G804S, L807F, S819F, I829T, V842I, L846F, T862I, R868W, L869R, T875I, W906*, T917S, Q943*, S1007* e S1151L.
[0046] [3] O agente terapêutico, de acordo com [2], em que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em Y772
[0047] _A775dup, G778_P780dup, G776delinsVC, L755S, V777L e S310F.
[0048] [4] O agente terapêutico, de acordo com [1], em que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é uma mutação de inserção do exon
20.
[0049] [5] O agente terapêutico, de acordo com [4], em que a mutação de inserção do exon 20 é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em Y772_A775dup, G778_P780dup, G776delinsVC, E770_A771insAYVM, A771_Y772insYVMA, M774_A775insAYVM, A775_G776insYVMA, G776delinsLC, G776delinsAVGC, G776delinsVV, G776_V777insL, G776_V777insVC, G776_V777insVGC, V777_G778insCG,
7 / 80 V777_G778insG, G778_S779insG, S779_P780insVGS e P780_Y781insGSP.
[0050] [6] O agente terapêutico, de acordo com [5], em que a mutação de inserção do exon 20 é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em Y772_A775dup, G778_P780dup e G776delinsVC.
[0051] [7] O agente terapêutico, de acordo com [1], em que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é uma mutação por substituição de único par de base em um domínio transmembrana de uma proteína do HER2.
[0052] [8] O agente terapêutico, de acordo com [7], em que a mutação por substituição de único par de base no domínio transmembrana da proteína HER2 é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em V659E, G660D, I654V, I655V e I661V.
[0053] [9] O agente terapêutico, de acordo com [8], em que a mutação por substituição de único par de base no domínio transmembrana da proteína HER2 é G660D.
[0054] [10] O agente terapêutico, de acordo com [1], em que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é uma mutação por substituição de único par de base em um domínio extracelular de uma proteína do HER2.
[0055] [11] O agente terapêutico, de acordo com [10], em que a mutação por substituição de único par de base no domínio extracelular da proteína HER2 é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em S310F, A20T, A21S, R143Q, K200N, A242V, D277Y, A293P, N302K, V308M, S310Y, N319Y, S335C, R340P, S418T, W452C, V541M, I613V, P627H, A644V e R647G.
[0056] [12] O agente terapêutico, de acordo com [11], em que a mutação por substituição de único par de base no domínio extracelular da proteína HER2 é S310F.
[0057] [13] O agente terapêutico de acordo com qualquer um de [1] a
[12], em que o câncer no câncer com HER2 mutado é pelo menos um
8 / 80 selecionado do grupo que consiste em câncer de pulmão de célula não pequena, câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer de glândula salivar, adenocarcinoma de junção gastroesofágica, câncer de trato biliar, doença de Paget, câncer pancreático, câncer ovariano e carcinossarcoma uterino.
[0058] [14] O agente terapêutico de acordo com qualquer um de [1] a
[12], em que o câncer é câncer de pulmão de célula não pequena.
[0059] [15] O agente terapêutico, de acordo com [14], em que o câncer de pulmão de célula não pequena é câncer de pulmão de célula não pequena irressecável e/ou metastático.
[0060] [16] O agente terapêutico de acordo com qualquer um de [1] a
[15], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo compreendendo um cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido consistindo em resíduos de aminoácido 1 a 449 de SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido consistindo em resíduos de aminoácido 1 a 214 de SEQ ID NO: 2.
[0061] [17] O agente terapêutico de acordo com qualquer um de [1] a
[15], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 2.
[0062] [18] O agente terapêutico de acordo com qualquer um de [1] a
[17], em que o número médio de unidades do conector de fármaco conjugadas por molécula de anticorpo no conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco é na faixa de 7 a 8.
[0063] [19] O agente terapêutico de acordo com qualquer um de [1] a
[17], em que o número médio de unidades do conector de fármaco conjugadas por molécula de anticorpo no conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco está na faixa de 7,5 a 8.
9 / 80
[0064] [20] O agente terapêutico de acordo com qualquer um de [1] a
[19], em que uma dose por administração do conjugado de anticorpo anti- HER2-fármaco está em uma faixa de 5,4 mg/kg a 8 mg/kg.
[0065] [21] O agente terapêutico de acordo com qualquer um de [1] a
[19], em que uma dose por administração do conjugado de anticorpo anti- HER2-fármaco é 6,4 mg/kg.
[0066] [22] O agente terapêutico de acordo com qualquer um de [1] a
[21], em que o conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco é administrado uma vez a cada 3 semanas.
[0067] [23] Um agente terapêutico para câncer com HER2 mutado compreendendo, como um componente ativo, um conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 2] em que o conector de fármaco é conjugado ao anticorpo anti- HER2 por meio de uma ligação tioéter, e n é o número médio de unidades do conector de fármaco conjugadas por molécula de anticorpo.
[0068] [24] O agente terapêutico, de acordo com [23], em que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em Y772_A775dup, G778_P780dup, G776delinsVC, L755S, V777L, V659E, G660D, S310F, A20T, A21S, R143Q, K200N, A242V, D277Y, A293P, N302K, V308M, S310Y, N319Y, S335C, R340P, S418T, W452C, V541M, I613V, P627H, A644V, R647G,
10 / 80 I654V, I655V, I661V, R678Q, Q680H, V697L, G704R, Q709L, Q711H, G727A, T733I, E744G, N745D, L755P, L755A, L755F, S760F, D769H, D769N, D769Y, E770_A771insAYVM, A771_Y772insYVMA, M774_A775insAYVM, A775_G776insYVMA, A775G, G776delinsLC, G776C, G776delinsAVGC, G776delinsVV, G776_V777insL, G776L, G776_V777insVC, G776_V777insVGC, V777_G778insCG, V777_G778insG, G778_S779insG, S779P, S779_P780insVGS, P780_Y781insGSP, R784C, R784H, L785R, L786V, T791I, G804S, L807F, S819F, I829T, V842I, L846F, T862I, R868W, L869R, T875I, W906*, T917S, Q943*, S1007* e S1151L.
[0069] [25] O agente terapêutico, de acordo com [24], em que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em Y772_A775dup, G778_P780dup, G776delinsVC, L755S, V777L e S310F.
[0070] [26] O agente terapêutico, de acordo com [23], em que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é uma mutação de inserção do exon 20.
[0071] [27] O agente terapêutico, de acordo com [26], em que a mutação de inserção do exon 20 é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em Y772_A775dup, G778_P780dup, G776delinsVC, E770_A771insAYVM, A771_Y772insYVMA, M774_A775insAYVM, A775_G776insYVMA, G776delinsLC, G776delinsAVGC, G776delinsVV, G776_V777insL, G776_V777insVC, G776_V777insVGC, V777_G778insCG, V777_G778insG, G778_S779insG, S779_P780insVGS e P780_Y781insGSP.
[0072] [28] O agente terapêutico, de acordo com [27], em que a mutação de inserção do exon 20 é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em Y772_A775dup, G778_P780dup e G776delinsVC.
[0073] [29] O agente terapêutico, de acordo com [23], em que a
11 / 80 mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é uma mutação por substituição de único par de base em um domínio transmembrana de uma proteína do HER2.
[0074] [30] O agente terapêutico, de acordo com [29], em que a mutação por substituição de único par de base no domínio transmembrana da proteína HER2 é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em V659E, G660D, I654V, I655V e I661V.
[0075] [31] O agente terapêutico, de acordo com [30], em que a mutação por substituição de único par de base no domínio transmembrana da proteína HER2 é G660D.
[0076] [32] O agente terapêutico, de acordo com [23], em que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é uma mutação por substituição de único par de base em um domínio extracelular de uma proteína do HER2.
[0077] [33] O agente terapêutico, de acordo com [32], em que a mutação por substituição de único par de base no domínio extracelular da proteína HER2 é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em S310F, A20T, A21S, R143Q, K200N, A242V, D277Y, A293P, N302K, V308M, S310Y, N319Y, S335C, R340P, S418T, W452C, V541M, I613V, P627H, A644V e R647G.
[0078] [34] O agente terapêutico, de acordo com [33], em que a mutação por substituição de único par de base no domínio extracelular da proteína HER2 é S310F.
[0079] [35] O agente terapêutico de acordo com qualquer um de [23] a [34], em que o câncer no câncer com HER2 mutado é pelo menos um selecionado do grupo que consiste em câncer de pulmão de célula não pequena, câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer de glândula salivar, adenocarcinoma de junção gastroesofágica, câncer de trato biliar, doença de Paget, câncer pancreático,
12 / 80 câncer ovariano e carcinossarcoma uterino.
[0080] [36] O agente terapêutico de acordo com qualquer um de [23] a [34], em que o câncer é câncer de pulmão de célula não pequena.
[0081] [37] O agente terapêutico, de acordo com [36], em que o câncer de pulmão de célula não pequena é câncer de pulmão de célula não pequena irressecável e/ou metastático.
[0082] [38] O agente terapêutico de acordo com qualquer um de [23] a [37], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido consistindo em resíduos de aminoácido 1 a 449 de SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido consistindo em resíduos de aminoácido 1 a 214 de SEQ ID NO: 2.
[0083] [39] O agente terapêutico de acordo com qualquer um de [23] a [37], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 2.
[0084] [40] O agente terapêutico de acordo com qualquer um de [23] a [39], em que o número médio de unidades do conector de fármaco conjugadas por molécula de anticorpo no conjugado de anticorpo anti-HER2- fármaco está na faixa de 7 a 8.
[0085] [41] O agente terapêutico de acordo com qualquer um de [23] a [39], em que o número médio de unidades do conector de fármaco conjugadas por molécula de anticorpo no conjugado de anticorpo anti-HER2- fármaco está na faixa de 7,5 a 8.
[0086] [42] O agente terapêutico de acordo com qualquer um de [23] a [41], em que uma dose por administração do conjugado de anticorpo anti- HER2-fármaco está em uma faixa de 5,4 mg/kg a 8 mg/kg.
[0087] [43] O agente terapêutico de acordo com qualquer um de [23]
13 / 80 a [41], em que uma dose por administração do conjugado de anticorpo anti- HER2-fármaco é 6,4 mg/kg.
[0088] [44] O agente terapêutico de acordo com qualquer um de [23] a [43], em que o conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco é administrado uma vez a cada 3 semanas.
[0089] [45] Um método de tratamento para câncer, compreendendo administrar um conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco no qual um conector de fármaco representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 3] em que A representa uma posição de conexão com um anticorpo anti-HER2; é conjugado ao anticorpo anti-HER2 por meio de uma ligação tioéter, a um sujeito determinado a apresentar câncer com HER2 mutado.
[0090] [46] O método de tratamento, de acordo com [45], em que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em Y772_A775dup, G778_P780dup, G776delinsVC, L755S, V777L, V659E, G660D, S310F, A20T, A21S, R143Q, K200N, A242V, D277Y, A293P, N302K, V308M, S310Y, N319Y, S335C, R340P, S418T, W452C, V541M, I613V, P627H, A644V, R647G, I654V, I655V, I661V, R678Q, Q680H, V697L, G704R, Q709L, Q711H, G727A, T733I, E744G, N745D, L755P, L755A, L755F, S760F, D769H,
14 / 80 D769N, D769Y, E770_A771insAYVM, A771_Y772insYVMA, M774_A775insAYVM, A775_G776insYVMA, A775G, G776delinsLC, G776C, G776delinsAVGC, G776delinsVV, G776_V777insL, G776L, G776_V777insVC, G776_V777insVGC, V777_G778insCG, V777_G778insG, G778_S779insG, S779P, S779_P780insVGS, P780_Y781insGSP, R784C, R784H, L785R, L786V, T791I, G804S, L807F, S819F, I829T, V842I, L846F, T862I, R868W, L869R, T875I, W906*, T917S, Q943*, S1007* e S1151L.
[0091] [47] O método de tratamento, de acordo com [46], em que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em Y772_A775dup, G778_P780dup, G776delinsVC, L755S, V777L e S310F.
[0092] [48] O método de tratamento, de acordo com [45], em que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é uma mutação de inserção do exon 20.
[0093] [49] O método de tratamento, de acordo com [48], em que a mutação de inserção do exon 20 é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em Y772_A775dup, G778_P780dup, G776delinsVC, E770_A771insAYVM, A771_Y772insYVMA, M774_A775insAYVM, A775_G776insYVMA, G776delinsLC, G776delinsAVGC, G776delinsVV, G776_V777insL, G776_V777insVC, G776_V777insVGC, V777_G778insCG, V777_G778insG, G778_S779insG, S779_P780insVGS e P780_Y781insGSP.
[0094] [50] O método de tratamento, de acordo com [49], em que a mutação de inserção do exon 20 é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em Y772_A775dup, G778_P780dup e G776delinsVC.
[0095] [51] O método de tratamento, de acordo com [45], em que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é uma mutação por substituição de único par de base em um domínio transmembrana de uma
15 / 80 proteína do HER2.
[0096] [52] O método de tratamento, de acordo com [51], em que a mutação por substituição de único par de base no domínio transmembrana da proteína HER2 é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em V659E, G660D, I654V, I655V e I661V.
[0097] [53] O método de tratamento, de acordo com [52], em que a mutação por substituição de único par de base no domínio transmembrana da proteína HER2 é G660D.
[0098] [54] O método de tratamento, de acordo com [45], em que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é uma mutação por substituição de único par de base em um domínio extracelular de uma proteína do HER2.
[0099] [55] O método de tratamento, de acordo com [54], em que a mutação por substituição de único par de base no domínio extracelular da proteína HER2 é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em S310F, A20T, A21S, R143Q, K200N, A242V, D277Y, A293P, N302K, V308M, S310Y, N319Y, S335C, R340P, S418T, W452C, V541M, I613V, P627H, A644V e R647G.
[00100] [56] O método de tratamento, de acordo com [55], em que a mutação por substituição de único par de base no domínio extracelular da proteína HER2 é S310F.
[00101] [57] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[45] a [56], em que o câncer no câncer com HER2 mutado é pelo menos um selecionado do grupo que consiste em câncer de pulmão de célula não pequena, câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer de glândula salivar, adenocarcinoma de junção gastroesofágica, câncer de trato biliar, doença de Paget, câncer pancreático, câncer ovariano e carcinossarcoma uterino.
[00102] [58] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
16 / 80
[45] a [56], em que o câncer é câncer de pulmão de célula não pequena.
[00103] [59] O método de tratamento, de acordo com [58], em que o câncer de pulmão de célula não pequena é câncer de pulmão de célula não pequena irressecável e/ou metastático.
[00104] [60] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[45] a [59], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido consistindo em resíduos de aminoácido 1 a 449 de SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido consistindo em resíduos de aminoácido 1 a 214 de SEQ ID NO: 2.
[00105] [61] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[45] a [59], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 2.
[00106] [62] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[45] a [61], em que o número médio de unidades do conector de fármaco conjugadas por molécula de anticorpo no conjugado de anticorpo anti-HER2- fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00107] [63] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[45] a [61], em que o número médio de unidades do conector de fármaco conjugadas por molécula de anticorpo no conjugado de anticorpo anti-HER2- fármaco está na faixa de 7,5 a 8.
[00108] [64] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[45] a [63], em que uma dose por administração do conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco está em uma faixa de 5,4 mg/kg a 8 mg/kg.
[00109] [65] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[45] a [63], em que uma dose por administração do conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco é 6,4 mg/kg.
17 / 80
[00110] [66] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[45] a [65], em que o conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco é administrado uma vez a cada 3 semanas.
[00111] [67] Um método de tratamento para câncer, compreendendo administrar um conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 4] em que o conector de fármaco é conjugado ao anticorpo anti- HER2 por meio de uma ligação tioéter, e n é o número médio de unidades do conector de fármaco conjugadas por molécula de anticorpo; a um sujeito determinado a apresentar câncer com HER2 mutado.
[00112] [68] O método de tratamento, de acordo com [67], em que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em Y772_A775dup, G778_P780dup, G776delinsVC, L755S, V777L, V659E, G660D, S310F, A20T, A21S, R143Q, K200N, A242V, D277Y, A293P, N302K, V308M, S310Y, N319Y, S335C, R340P, S418T, W452C, V541M, I613V, P627H, A644V, R647G, I654V, I655V, I661V, R678Q, Q680H, V697L, G704R, Q709L, Q711H, G727A, T733I, E744G, N745D, L755P, L755A, L755F, S760F, D769H, D769N, D769Y, E770_A771insAYVM, A771_Y772insYVMA, M774_A775insAYVM, A775_G776insYVMA, A775G, G776delinsLC,
18 / 80 G776C, G776delinsAVGC, G776delinsVV, G776_V777insL, G776L, G776_V777insVC, G776_V777insVGC, V777_G778insCG, V777_G778insG, G778_S779insG, S779P, S779_P780insVGS, P780_Y781insGSP, R784C, R784H, L785R, L786V, T791I, G804S, L807F, S819F, I829T, V842I, L846F, T862I, R868W, L869R, T875I, W906*, T917S, Q943*, S1007* e S1151L.
[00113] [69] O método de tratamento, de acordo com [68], em que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em Y772_A775dup, G778_P780dup, G776delinsVC, L755S, V777L e S310F.
[00114] [70] O método de tratamento, de acordo com [67], em que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é uma mutação de inserção do exon 20.
[00115] [71] O método de tratamento, de acordo com [70], em que a mutação de inserção do exon 20 é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em Y772_A775dup, G778_P780dup, G776delinsVC, E770_A771insAYVM, A771_Y772insYVMA, M774_A775insAYVM, A775_G776insYVMA, G776delinsLC, G776delinsAVGC, G776delinsVV, G776_V777insL, G776_V777insVC, G776_V777insVGC, V777_G778insCG, V777_G778insG, G778_S779insG, S779_P780insVGS e P780_Y781insGSP.
[00116] [72] O método de tratamento, de acordo com [71], em que a mutação de inserção do exon 20 é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em Y772_A775dup, G778_P780dup e G776delinsVC.
[00117] [73] O método de tratamento, de acordo com [67], em que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é uma mutação por substituição de único par de base em um domínio transmembrana de uma proteína do HER2.
[00118] [74] O método de tratamento, de acordo com [73], em que a
19 / 80 mutação por substituição de único par de base no domínio transmembrana da proteína HER2 é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em V659E, G660D, I654V, I655V e I661V.
[00119] [75] O método de tratamento, de acordo com [74], em que a mutação por substituição de único par de base no domínio transmembrana da proteína HER2 é G660D.
[00120] [76] O método de tratamento, de acordo com [67], em que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é uma mutação por substituição de único par de base em um domínio extracelular de uma proteína do HER2.
[00121] [77] O método de tratamento, de acordo com [76], em que a mutação por substituição de único par de base no domínio extracelular da proteína HER2 é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em S310F, A20T, A21S, R143Q, K200N, A242V, D277Y, A293P, N302K, V308M, S310Y, N319Y, S335C, R340P, S418T, W452C, V541M, I613V, P627H, A644V e R647G.
[00122] [78] O método de tratamento, de acordo com [77], em que a mutação por substituição de único par de base no domínio extracelular da proteína HER2 é S310F.
[00123] [79] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[67] a [78], em que o câncer no câncer com HER2 mutado é pelo menos um selecionado do grupo que consiste em câncer de pulmão de célula não pequena, câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer de glândula salivar, adenocarcinoma de junção gastroesofágica, câncer de trato biliar, doença de Paget, câncer pancreático, câncer ovariano e carcinossarcoma uterino.
[00124] [80] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[67] a [78], em que o câncer é câncer de pulmão de célula não pequena.
[00125] [81] O método de tratamento, de acordo com [80], em que o
20 / 80 câncer de pulmão de célula não pequena é câncer de pulmão de célula não pequena irressecável e/ou metastático.
[00126] [82] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[67] a [81], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido consistindo em resíduos de aminoácido 1 a 449 de SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido consistindo em resíduos de aminoácido 1 a 214 de SEQ ID NO: 2.
[00127] [83] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[67] a [81], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 2.
[00128] [84] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[67] a [83], em que o número médio de unidades do conector de fármaco conjugadas por molécula de anticorpo no conjugado de anticorpo anti-HER2- fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00129] [85] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[67] a [83], em que o número médio de unidades do conector de fármaco conjugadas por molécula de anticorpo no conjugado de anticorpo anti-HER2- fármaco está na faixa de 7,5 a 8.
[00130] [86] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[67] a [85], em que uma dose por administração do conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco está em uma faixa de 5,4 mg/kg a 8 mg/kg.
[00131] [87] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[67] a [85], em que uma dose por administração do conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco é 6,4 mg/kg.
[00132] [88] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[67] a [87], em que o conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco é
21 / 80 administrado uma vez a cada 3 semanas.
[00133] [89] Um conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco para uso em tratar câncer com HER2 mutado, no qual um conector de fármaco representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 5] em que A representa uma posição de conexão com um anticorpo anti-HER2; é conjugado ao anticorpo anti-HER2 por meio de uma ligação tioéter.
[00134] [90] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com [89], em que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em Y772_A775dup, G778_P780dup, G776delinsVC, L755S, V777L, V659E, G660D, S310F, A20T, A21S, R143Q, K200N, A242V, D277Y, A293P, N302K, V308M, S310Y, N319Y, S335C, R340P, S418T, W452C, V541M, I613V, P627H, A644V, R647G, I654V, I655V, I661V, R678Q, Q680H, V697L, G704R, Q709L, Q711H, G727A, T733I, E744G, N745D, L755P, L755A, L755F, S760F, D769H, D769N, D769Y, E770_A771insAYVM, A771_Y772insYVMA, M774_A775insAYVM, A775_G776insYVMA, A775G, G776delinsLC, G776C, G776delinsAVGC, G776delinsVV, G776_V777insL, G776L, G776_V777insVC, G776_V777insVGC,
22 / 80 V777_G778insCG, V777_G778insG, G778_S779insG, S779P, S779_P780insVGS, P780_Y781insGSP, R784C, R784H, L785R, L786V, T791I, G804S, L807F, S819F, I829T, V842I, L846F, T862I, R868W, L869R, T875I, W906*, T917S, Q943*, S1007* e S1151L.
[00135] [91] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com [90], em que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em Y772_A775dup, G778_P780dup, G776delinsVC, L755S, V777L e S310F.
[00136] [92] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com [89], em que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é uma mutação de inserção do exon 20.
[00137] [93] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com [92], em que a mutação de inserção do exon 20 é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em Y772_A775dup, G778_P780dup, G776delinsVC, E770_A771insAYVM, A771_Y772insYVMA, M774_A775insAYVM, A775_G776insYVMA, G776delinsLC, G776delinsAVGC, G776delinsVV, G776_V777insL, G776_V777insVC, G776_V777insVGC, V777_G778insCG, V777_G778insG, G778_S779insG, S779_P780insVGS e P780_Y781insGSP.
[00138] [94] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com [93], em que a mutação de inserção do exon 20 é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em Y772_A775dup, G778_P780dup e G776delinsVC.
[00139] [95] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com [89], em que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é uma mutação por substituição de único par de base em um domínio transmembrana de uma proteína do HER2.
[00140] [96] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com [95], em que a mutação por substituição de único par de base no domínio
23 / 80 transmembrana da proteína HER2 é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em V659E, G660D, I654V, I655V e I661V.
[00141] [97] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com [96], em que a mutação por substituição de único par de base no domínio transmembrana da proteína HER2 é G660D.
[00142] [98] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com [89], em que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é uma mutação por substituição de único par de base em um domínio extracelular de uma proteína do HER2.
[00143] [99] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com [98], em que a mutação por substituição de único par de base no domínio extracelular da proteína HER2 é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em S310F, A20T, A21S, R143Q, K200N, A242V, D277Y, A293P, N302K, V308M, S310Y, N319Y, S335C, R340P, S418T, W452C, V541M, I613V, P627H, A644V e R647G.
[00144] [100] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com [99], em que a mutação por substituição de único par de base no domínio extracelular da proteína HER2 é S310F.
[00145] [101] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com qualquer um de [89] a [100], em que o câncer no câncer com HER2 mutado é pelo menos um selecionado do grupo que consiste em câncer de pulmão de célula não pequena, câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer de glândula salivar, adenocarcinoma de junção gastroesofágica, câncer de trato biliar, doença de Paget, câncer pancreático, câncer ovariano e carcinossarcoma uterino.
[00146] [102] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com qualquer um de [89] a [100], em que o câncer é câncer de pulmão de célula não pequena.
[00147] [103] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de
24 / 80 acordo com [102], em que o câncer de pulmão de célula não pequena é câncer de pulmão de célula não pequena irressecável e/ou metastático.
[00148] [104] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com qualquer um de [89] a [103], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido consistindo em resíduos de aminoácido 1 a 449 de SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido consistindo em resíduos de aminoácido 1 a 214 de SEQ ID NO: 2.
[00149] [105] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com qualquer um de [89] a [103], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 2.
[00150] [106] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com qualquer um de [89] a [105], em que o número médio de unidades do conector de fármaco conjugadas por molécula de anticorpo no conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00151] [107] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com qualquer um de [89] a [105], em que o número médio de unidades do conector de fármaco conjugadas por molécula de anticorpo no conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco está na faixa de 7,5 a 8.
[00152] [108] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com qualquer um de [89] a [107], em que uma dose por administração do conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco está em uma faixa de 5,4 mg/kg a 8 mg/kg.
[00153] [109] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com qualquer um de [89] a [107], em que uma dose por administração do conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco é 6,4 mg/kg.
[00154] [110] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de
25 / 80 acordo com qualquer um de [89] a [109], em que o conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco é administrado uma vez a cada 3 semanas.
[00155] [111] Um conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco para uso no tratamento de câncer com HER2 mutado, representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 6] em que o conector de fármaco é conjugado ao anticorpo anti- HER2 por meio de uma ligação tioéter, e n é o número médio de unidades do conector de fármaco conjugadas por molécula de anticorpo.
[00156] [112] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com [111], em que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em Y772_A775dup, G778_P780dup, G776delinsVC, L755S, V777L, V659E, G660D, S310F, A20T, A21S, R143Q, K200N, A242V, D277Y, A293P, N302K, V308M, S310Y, N319Y, S335C, R340P, S418T, W452C, V541M, I613V, P627H, A644V, R647G, I654V, I655V, I661V, R678Q, Q680H, V697L, G704R, Q709L, Q711H, G727A, T733I, E744G, N745D, L755P, L755A, L755F, S760F, D769H, D769N, D769Y, E770_A771insAYVM, A771_Y772insYVMA, M774_A775insAYVM, A775_G776insYVMA, A775G, G776delinsLC, G776C, G776delinsAVGC, G776delinsVV, G776_V777insL, G776L, G776_V777insVC, G776_V777insVGC, V777_G778insCG, V777_G778insG, G778_S779insG, S779P,
26 / 80 S779_P780insVGS, P780_Y781insGSP, R784C, R784H, L785R, L786V, T791I, G804S, L807F, S819F, I829T, V842I, L846F, T862I, R868W, L869R, T875I, W906*, T917S, Q943*, S1007* e S1151L.
[00157] [113] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com [112], em que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em Y772_A775dup, G778_P780dup, G776delinsVC, L755S, V777L e S310F.
[00158] [114] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com [111], em que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é uma mutação de inserção do exon 20.
[00159] [115] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com [114], em que a mutação de inserção do exon 20 é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em Y772_A775dup, G778_P780dup, G776delinsVC, E770_A771insAYVM, A771_Y772insYVMA, M774_A775insAYVM, A775_G776insYVMA, G776delinsLC, G776delinsAVGC, G776delinsVV, G776_V777insL, G776_V777insVC, G776_V777insVGC, V777_G778insCG, V777_G778insG, G778_S779insG, S779_P780insVGS e P780_Y781insGSP.
[00160] [116] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com [115], em que a mutação de inserção do exon 20 é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em Y772_A775dup, G778_P780dup e G776delinsVC.
[00161] [117] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com [111], em que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é uma mutação por substituição de único par de base em um domínio transmembrana de uma proteína do HER2.
[00162] [118] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com [117], em que a mutação por substituição de único par de base no domínio transmembrana da proteína HER2 é pelo menos uma selecionada do
27 / 80 grupo que consiste em V659E, G660D, I654V, I655V e I661V.
[00163] [119] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com [118], em que a mutação por substituição de único par de base no domínio transmembrana da proteína HER2 é G660D.
[00164] [120] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com [111], em que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é uma mutação por substituição de único par de base em um domínio extracelular de uma proteína do HER2.
[00165] [121] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com [120], em que a mutação por substituição de único par de base no domínio extracelular da proteína HER2 é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em S310F, A20T, A21S, R143Q, K200N, A242V, D277Y, A293P, N302K, V308M, S310Y, N319Y, S335C, R340P, S418T, W452C, V541M, I613V, P627H, A644V e R647G.
[00166] [122] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com [121], em que a mutação por substituição de único par de base no domínio extracelular da proteína HER2 é S310F.
[00167] [123] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com qualquer um de [111] a [122], em que o câncer no câncer com HER2 mutado é pelo menos um selecionado do grupo que consiste em câncer de pulmão de célula não pequena, câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer de glândula salivar, adenocarcinoma de junção gastroesofágica, câncer de trato biliar, doença de Paget, câncer pancreático, câncer ovariano e carcinossarcoma uterino.
[00168] [124] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com qualquer um de [111] a [122], em que o câncer é câncer de pulmão de célula não pequena.
[00169] [125] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com [124], em que o câncer de pulmão de célula não pequena é câncer
28 / 80 de pulmão de célula não pequena irressecável e/ou metastático.
[00170] [126] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com qualquer um de [111] a [125], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido consistindo em resíduos de aminoácido 1 a 449 de SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido consistindo em resíduos de aminoácido 1 a 214 de SEQ ID NO:
2.
[00171] [127] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com qualquer um de [111] a [125], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO:
2.
[00172] [128] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com qualquer um de [111] a [127], em que o número médio de unidades do conector de fármaco conjugadas por molécula de anticorpo no conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00173] [129] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com qualquer um de [111] a [127], em que o número médio de unidades do conector de fármaco conjugadas por molécula de anticorpo no conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco está na faixa de 7,5 a 8.
[00174] [130] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com qualquer um de [111] a [129], em que uma dose por administração do conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco está em uma faixa de 5,4 mg/kg a 8 mg/kg.
[00175] [131] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com qualquer um de [111] a [129], em que uma dose por administração do conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco é 6,4 mg/kg.
29 / 80
[00176] [132] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com qualquer um de [111] a [131], em que o conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco é administrado uma vez a cada 3 semanas.
[00177] [133] Uso de um conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco para a fabricação de um medicamento para tratar câncer com HER2 mutado, no qual um conector de fármaco representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 7] em que A representa uma posição de conexão com um anticorpo anti-HER2; é conjugado ao anticorpo anti-HER2 por meio de uma ligação tioéter.
[00178] [134] O uso, de acordo com [133], em que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em Y772_A775dup, G778_P780dup, G776delinsVC, L755S, V777L, V659E, G660D, S310F, A20T, A21S, R143Q, K200N, A242V, D277Y, A293P, N302K, V308M, S310Y, N319Y, S335C, R340P, S418T, W452C, V541M, I613V, P627H, A644V, R647G, I654V, I655V, I661V, R678Q, Q680H, V697L, G704R, Q709L, Q711H, G727A, T733I, E744G, N745D, L755P, L755A, L755F, S760F, D769H, D769N, D769Y, E770_A771insAYVM, A771_Y772insYVMA, M774_A775insAYVM, A775_G776insYVMA, A775G, G776delinsLC, G776C, G776delinsAVGC, G776delinsVV, G776_V777insL, G776L, G776_V777insVC,
30 / 80 G776_V777insVGC, V777_G778insCG, V777_G778insG, G778_S779insG, S779P, S779_P780insVGS, P780_Y781insGSP, R784C, R784H, L785R, L786V, T791I, G804S, L807F, S819F, I829T, V842I, L846F, T862I, R868W, L869R, T875I, W906*, T917S, Q943*, S1007* e S1151L.
[00179] [135] O uso, de acordo com [134], em que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em Y772_A775dup, G778_P780dup, G776delinsVC, L755S, V777L e S310F.
[00180] [136] O uso, de acordo com [133], em que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é uma mutação de inserção do exon 20.
[00181] [137] O uso, de acordo com [136], em que a mutação de inserção do exon 20 é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em Y772_A775dup, G778_P780dup, G776delinsVC, E770_A771insAYVM, A771_Y772insYVMA, M774_A775insAYVM, A775_G776insYVMA, G776delinsLC, G776delinsAVGC, G776delinsVV, G776_V777insL, G776_V777insVC, G776_V777insVGC, V777_G778insCG, V777_G778insG, G778_S779insG, S779_P780insVGS e P780_Y781insGSP.
[00182] [138] O uso, de acordo com [137], em que a mutação de inserção do exon 20 é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em Y772_A775dup, G778_P780dup e G776delinsVC.
[00183] [139] O uso, de acordo com [133], em que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é uma mutação por substituição de único par de base em um domínio transmembrana de uma proteína do HER2.
[00184] [140] O uso, de acordo com [139], em que a mutação por substituição de único par de base no domínio transmembrana da proteína HER2 é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em V659E, G660D, I654V, I655V e I661V.
[00185] [141] O uso, de acordo com [140], em que a mutação por substituição de único par de base no domínio transmembrana da proteína
31 / 80 HER2 é G660D.
[00186] [142] O uso, de acordo com [133], em que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é uma mutação por substituição de único par de base em um domínio extracelular de uma proteína do HER2.
[00187] [143] O uso, de acordo com [142], em que a mutação por substituição de único par de base no domínio extracelular da proteína HER2 é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em S310F, A20T, A21S, R143Q, K200N, A242V, D277Y, A293P, N302K, V308M, S310Y, N319Y, S335C, R340P, S418T, W452C, V541M, I613V, P627H, A644V e R647G.
[00188] [144] O uso, de acordo com [143], em que a mutação por substituição de único par de base no domínio extracelular da proteína HER2 é S310F.
[00189] [145] O uso, de acordo com qualquer um de [133] a [144], em que o câncer no câncer com HER2 mutado é pelo menos um selecionado do grupo que consiste em câncer de pulmão de célula não pequena, câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer de glândula salivar, adenocarcinoma de junção gastroesofágica, câncer de trato biliar, doença de Paget, câncer pancreático, câncer ovariano e carcinossarcoma uterino.
[00190] [146] O uso, de acordo com qualquer um de [133] a [144], em que o câncer é câncer de pulmão de célula não pequena.
[00191] [147] O uso, de acordo com [146], em que o câncer de pulmão de célula não pequena é câncer de pulmão de célula não pequena irressecável e/ou metastático.
[00192] [148] O uso, de acordo com qualquer um de [133] a [147], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido consistindo em resíduos de aminoácido 1 a 449 de SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido consistindo em resíduos de
32 / 80 aminoácido 1 a 214 de SEQ ID NO: 2.
[00193] [149] O uso, de acordo com qualquer um de [133] a [147], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 2.
[00194] [150] O uso, de acordo com qualquer um de [133] a [149], em que o número médio de unidades do conector de fármaco conjugadas por molécula de anticorpo no conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00195] [151] O uso, de acordo com qualquer um de [133] a [149], em que o número médio de unidades do conector de fármaco conjugadas por molécula de anticorpo no conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco está na faixa de 7,5 a 8.
[00196] [152] O uso, de acordo com qualquer um de [133] a [151], em que uma dose por administração do conjugado de anticorpo anti-HER2- fármaco está em uma faixa de 5,4 mg/kg a 8 mg/kg.
[00197] [153] O uso, de acordo com qualquer um de [133] a [151], em que uma dose por administração do conjugado de anticorpo anti-HER2- fármaco é 6,4 mg/kg.
[00198] [154] O uso, de acordo com qualquer um de [133] a [153], em que o conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco é administrado uma vez a cada 3 semanas.
[00199] [155] Uso de um conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco para a fabricação de um medicamento para tratar câncer com HER2 mutado representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 8]
33 / 80 em que o conector de fármaco é conjugado ao anticorpo anti- HER2 por meio de uma ligação tioéter, e n é o número médio de unidades do conector de fármaco conjugadas por molécula de anticorpo.
[00200] [156] O uso, de acordo com [155], em que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em Y772_A775dup, G778_P780dup, G776delinsVC, L755S, V777L, V659E, G660D, S310F, A20T, A21S, R143Q, K200N, A242V, D277Y, A293P, N302K, V308M, S310Y, N319Y, S335C, R340P, S418T, W452C, V541M, I613V, P627H, A644V, R647G, I654V, I655V, I661V, R678Q, Q680H, V697L, G704R, Q709L, Q711H, G727A, T733I, E744G, N745D, L755P, L755A, L755F, S760F, D769H, D769N, D769Y, E770_A771insAYVM, A771_Y772insYVMA, M774_A775insAYVM, A775_G776insYVMA, A775G, G776delinsLC, G776C, G776delinsAVGC, G776delinsVV, G776_V777insL, G776L, G776_V777insVC, G776_V777insVGC, V777_G778insCG, V777_G778insG, G778_S779insG, S779P, S779_P780insVGS, P780_Y781insGSP, R784C, R784H, L785R, L786V, T791I, G804S, L807F, S819F, I829T, V842I, L846F, T862I, R868W, L869R, T875I, W906*, T917S, Q943*, S1007* e S1151L.
[00201] [157] O uso, de acordo com [156], em que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em Y772_A775dup, G778_P780dup, G776delinsVC, L755S, V777L e S310F.
[00202] [158] O uso, de acordo com [155], em que a mutação em
34 / 80 HER2 no câncer com HER2 mutado é uma mutação de inserção do exon 20.
[00203] [159] O uso, de acordo com [158], em que a mutação de inserção do exon 20 é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em Y772_A775dup, G778_P780dup, G776delinsVC, E770_A771insAYVM, A771_Y772insYVMA, M774_A775insAYVM, A775_G776insYVMA, G776delinsLC, G776delinsAVGC, G776delinsVV, G776_V777insL, G776_V777insVC, G776_V777insVGC, V777_G778insCG, V777_G778insG, G778_S779insG, S779_P780insVGS e P780_Y781insGSP.
[00204] [160] O uso, de acordo com [159], em que a mutação de inserção do exon 20 é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em Y772_A775dup, G778_P780dup e G776delinsVC.
[00205] [161] O uso, de acordo com [155], em que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é uma mutação por substituição de único par de base em um domínio transmembrana de uma proteína do HER2.
[00206] [162] O uso, de acordo com [161], em que a mutação por substituição de único par de base no domínio transmembrana da proteína HER2 é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em V659E, G660D, I654V, I655V e I661V.
[00207] [163] O uso, de acordo com [162], em que a mutação por substituição de único par de base no domínio transmembrana da proteína HER2 é G660D.
[00208] [164] O uso, de acordo com [155], em que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é uma mutação por substituição de único par de base em um domínio extracelular de uma proteína do HER2.
[00209] [165] O uso, de acordo com [164], em que a mutação por substituição de único par de base no domínio extracelular da proteína HER2 é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em S310F, A20T, A21S, R143Q, K200N, A242V, D277Y, A293P, N302K, V308M, S310Y, N319Y, S335C, R340P, S418T, W452C, V541M, I613V, P627H, A644V e R647G.
35 / 80
[00210] [166] O uso, de acordo com [165], em que a mutação por substituição de único par de base no domínio extracelular da proteína HER2 é S310F.
[00211] [167] O uso, de acordo com qualquer um de [155] a [166], em que o câncer no câncer com HER2 mutado é pelo menos um selecionado do grupo que consiste em câncer de pulmão de célula não pequena, câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer de glândula salivar, adenocarcinoma de junção gastroesofágica, câncer de trato biliar, doença de Paget, câncer pancreático, câncer ovariano e carcinossarcoma uterino.
[00212] [168] O uso, de acordo com qualquer um de [155] a [166], em que o câncer é câncer de pulmão de célula não pequena.
[00213] [169] O uso, de acordo com [168], em que o câncer de pulmão de célula não pequena é câncer de pulmão de célula não pequena irressecável e/ou metastático.
[00214] [170] O uso, de acordo com qualquer um de [155] a [169], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido consistindo em resíduos de aminoácido 1 a 449 de SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido consistindo em resíduos de aminoácido 1 a 214 de SEQ ID NO: 2.
[00215] [171] O uso, de acordo com qualquer um de [155] a [169], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 2.
[00216] [172] O uso, de acordo com qualquer um de [155] a [171], em que o número médio de unidades do conector de fármaco conjugadas por molécula de anticorpo no conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco está na
36 / 80 faixa de 7 a 8.
[00217] [173] O uso, de acordo com qualquer um de [155] a [171], em que o número médio de unidades do conector de fármaco conjugadas por molécula de anticorpo no conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco está na faixa de 7,5 a 8.
[00218] [174] O uso, de acordo com qualquer um de [155] a [173], em que uma dose por administração do conjugado de anticorpo anti-HER2- fármaco está em uma faixa de 5,4 mg/kg a 8 mg/kg.
[00219] [175] O uso, de acordo com qualquer um de [155] a [173], em que uma dose por administração do conjugado de anticorpo anti-HER2- fármaco é 6,4 mg/kg.
[00220] [176] O uso, de acordo com qualquer um de [155] a [175], em que o conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco é administrado uma vez a cada 3 semanas.
[00221] Adicionalmente, a presente invenção também pode ser expressa da maneira a seguir.
[00222] [1] Um agente terapêutico para câncer com gene de HER2 mutado compreendendo, como um componente ativo, um conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco no qual um conector de fármaco representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 9]
37 / 80 em que A representa uma posição de conexão com um anticorpo anti-HER2; é conjugado ao anticorpo anti-HER2 por meio de uma ligação tioéter.
[00223] [2] O agente terapêutico, de acordo com [1], em que o câncer é pelo menos um selecionado do grupo que consiste em câncer de pulmão de célula não pequena, câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer de glândula salivar, adenocarcinoma de junção gastroesofágica, câncer do ducto biliar, doença de Paget, câncer pancreático, câncer ovariano e carcinossarcoma uterino.
[00224] [3] O agente terapêutico, de acordo com [1], em que o câncer é câncer de pulmão de célula não pequena.
[00225] [4] O agente terapêutico de acordo com qualquer um de [1] a
[3], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido consistindo em resíduos de aminoácido 1 a 449 de SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido consistindo em resíduos de aminoácido 1 a 214 de SEQ ID NO: 2.
[00226] [5] O agente terapêutico de acordo com qualquer um de [1] a
[3], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 2.
[00227] [6] O agente terapêutico de acordo com qualquer um de [1] a
[5], em que o número médio de unidades do conector de fármaco conjugadas por molécula de anticorpo no conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00228] [7] O agente terapêutico de acordo com qualquer um de [1] a
[5], em que o número médio de unidades do conector de fármaco conjugadas
38 / 80 por molécula de anticorpo no conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco está na faixa de 7,5 a 8.
[00229] [8] O agente terapêutico de acordo com qualquer um de [1] a
[7], em que uma dose por administração do conjugado de anticorpo anti- HER2-fármaco está em uma faixa de 5,4 mg/kg a 8 mg/kg.
[00230] [9] O agente terapêutico de acordo com qualquer um de [1] a
[7], em que uma dose por administração do conjugado de anticorpo anti- HER2-fármaco é 6,4 mg/kg.
[00231] [10] O agente terapêutico de acordo com qualquer um de [1] a
[9], em que o conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco é administrado uma vez a cada 3 semanas.
[00232] [11] Um método de tratamento para câncer, compreendendo administrar um conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco no qual um conector de fármaco representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 10] em que A representa uma posição de conexão com um anticorpo anti-HER2; é conjugado ao anticorpo anti-HER2 por meio de uma ligação tioéter, a um sujeito determinado a apresentar câncer com gene de HER2 mutado.
[00233] [12] O método de tratamento, de acordo com [11], em que o
39 / 80 câncer é pelo menos um selecionado do grupo que consiste em câncer de pulmão de célula não pequena, câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer de glândula salivar, adenocarcinoma de junção gastroesofágica, câncer do ducto biliar, doença de Paget, câncer pancreático, câncer ovariano e carcinossarcoma uterino.
[00234] [13] O método de tratamento, de acordo com [11], em que o câncer é câncer de pulmão de célula não pequena.
[00235] [14] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[11] a [13], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido consistindo em resíduos de aminoácido 1 a 449 de SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido consistindo em resíduos de aminoácido 1 a 214 de SEQ ID NO: 2.
[00236] [15] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[11] a [13], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 2.
[00237] [16] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[11] a [15], em que o número médio de unidades do conector de fármaco conjugadas por molécula de anticorpo no conjugado de anticorpo anti-HER2- fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00238] [17] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[11] a [15], em que o número médio de unidades do conector de fármaco conjugadas por molécula de anticorpo no conjugado de anticorpo anti-HER2- fármaco está na faixa de 7,5 a 8.
[00239] [18] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[11] a [17], em que uma dose por administração do conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco está em uma faixa de 5,4 mg/kg a 8 mg/kg.
40 / 80
[00240] [19] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[11] a [17], em que uma dose por administração do conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco é 6,4 mg/kg.
[00241] [20] O método de tratamento de acordo com qualquer um de
[11] a [19], em que o conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco é administrado uma vez a cada 3 semanas.
[00242] [21] Um conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco para uso no tratamento de câncer com gene de HER2 mutado, no qual um conector de fármaco representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 11] em que A representa uma posição de conexão com um anticorpo anti-HER2; é conjugado ao anticorpo anti-HER2 por meio de uma ligação tioéter.
[00243] [22] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com [21], em que o câncer é pelo menos um selecionado do grupo que consiste em câncer de pulmão de célula não pequena, câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer de glândula salivar, adenocarcinoma de junção gastroesofágica, câncer do ducto biliar, doença de Paget, câncer pancreático, câncer ovariano e carcinossarcoma uterino.
[00244] [23] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo
41 / 80 com [21], em que o câncer é câncer de pulmão de célula não pequena.
[00245] [24] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com qualquer um de [21] a [23], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido consistindo em resíduos de aminoácido 1 a 449 de SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido consistindo em resíduos de aminoácido 1 a 214 de SEQ ID NO: 2.
[00246] [25] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com qualquer um de [21] a [23], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 2.
[00247] [26] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com qualquer um de [21] a [25], em que o número médio de unidades do conector de fármaco conjugadas por molécula de anticorpo está na faixa de 7 a 8.
[00248] [27] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com qualquer um de [21] a [25], em que o número médio de unidades do conector de fármaco conjugadas por molécula de anticorpo está na faixa de 7,5 a 8.
[00249] [28] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com qualquer um de [21] a [27], em que uma dose por administração está em uma faixa de 5,4 mg/kg a 8 mg/kg.
[00250] [29] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com qualquer um de [21] a [27], em que uma dose por administração é 6,4 mg/kg.
[00251] [30] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, de acordo com qualquer um de [21] a [29], a ser administrado uma vez a cada 3 semanas.
42 / 80
[00252] [31] Uso de um conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco para a fabricação de um medicamento para tratar câncer com gene de HER2 mutado, no qual um conector de fármaco representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 12] em que A representa uma posição de conexão com um anticorpo anti-HER2; é conjugado ao anticorpo anti-HER2 por meio de uma ligação tioéter.
[00253] [32] O uso, de acordo com [31], em que o câncer é pelo menos um selecionado do grupo que consiste em câncer de pulmão de célula não pequena, câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer de glândula salivar, adenocarcinoma de junção gastroesofágica, câncer do ducto biliar, doença de Paget, câncer pancreático, câncer ovariano e carcinossarcoma uterino.
[00254] [33] O uso, de acordo com [31], em que o câncer é câncer de pulmão de célula não pequena.
[00255] [34] O uso, de acordo com qualquer um de [31] a [33], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido consistindo em resíduos de aminoácido 1 a 449 de SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido consistindo em resíduos de aminoácido 1 a 214
43 / 80 de SEQ ID NO: 2.
[00256] [35] O uso, de acordo com qualquer um de [31] a [33], em que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 2.
[00257] [36] O uso, de acordo com qualquer um de [31] a [35], em que o número médio de unidades do conector de fármaco conjugadas por molécula de anticorpo no conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco está na faixa de 7 a 8.
[00258] [37] O uso, de acordo com qualquer um de [31] a [35], em que o número médio de unidades do conector de fármaco conjugadas por molécula de anticorpo no conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco está na faixa de 7,5 a 8.
[00259] [38] O uso, de acordo com qualquer um de [31] a [37], em que uma dose por administração do conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco está em uma faixa de 5,4 mg/kg a 8 mg/kg.
[00260] [39] O uso, de acordo com qualquer um de [31] a [37], em que uma dose por administração do conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco é 6,4 mg/kg.
[00261] [40] O uso, de acordo com qualquer um de [31] a [39], em que o conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco é administrado uma vez a cada 3 semanas. Efeitos Vantajosos da Invenção
[00262] A presente invenção pode prover um agente terapêutico para câncer com HER2 mutado compreendendo um conjugado de anticorpo anti- HER2-fármaco específico, e/ou um método de tratamento for câncer com HER2 mutado compreendendo administrar o conjugado de anticorpo anti- HER2-fármaco específico a um sujeito determinado a apresentar câncer com
44 / 80 HER2 mutado. Descrição Resumida dos Desenhos
[00263] [Figura 1] Figura 1 mostra uma sequência de aminoácido (SEQ ID No: 1) de uma cadeia pesada de um anticorpo anti-HER2 humanizado.
[00264] [Figura 2] Figura 2 mostra uma sequência de aminoácido (SEQ ID No: 2) de uma cadeia leve de um anticorpo anti-HER2 humanizado.
[00265] [Figura 3] Figura 3 mostra reduções máximas do tumor como a eficácia de HER2-ADC (1) em sujeitos com câncer de pulmão de célula não pequena, determinados a apresentar expressão de HER2 ou mutação por HER2. Na figura, “NE” representa sujeitos com mutação de HER2 não medida ou que não pode ser medida, “E20” representa sujeitos determinados a apresentar uma mutação de inserção do exon 20 na proteína HER2, “TM” representa sujeitos determinados a apresentar uma mutação por substituição de único par de base em um domínio transmembrana da proteína HER2, e “EC” representa sujeitos determinados a apresentar uma mutação por substituição de único par de base em um domínio extracelular da proteína HER2.
[00266] [Figura 4] Figura 4 mostra o curso de tempo das reduções de tumor como a eficácia de HER2-ADC (1) em sujeitos com câncer de pulmão de célula não pequena, determinados a apresentar expressão de HER2 ou mutação por HER2.
[00267] [Figura 5] Figura 5 mostra uma sequência de aminoácido (SEQ ID No: 3) de proteína HER2. Descrições das Modalidades
[00268] Daqui por diante, os modos preferidos para realizar a presente invenção são descritos. As modalidades descrita a seguir são fornecidas apenas para ilustrar um exemplo de uma modalidade típica da presente invenção, e não são pretendidos para limitar o escopo da presente invenção.
45 / 80 [Definições]
[00269] Na presente invenção, “HER2” é sinônimo de receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (que também pode ser referido como neu ou ErbB-2), e é um receptor transmembrana que pertence à subfamília do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), de receptores de proteína tirosina quinase, junto com HER1 (EGFR ou ErbB-1), HER3 (ErbB- 3) e HER4 (ErbB-4). HER2 é conhecido por desempenhar um importante papel na proliferação, diferenciação e sobrevivência da célula em células normais e células tumorais, sendo ativado por autofosforilação de resíduos de tirosina intercelular, em virtude da formação de heterodímero com HER1, HER3 ou HER4.
[00270] Na presente invenção, o termo “proteína HER2” é usado com o mesmo significado de HER2. A expressão da proteína HER2 pode ser detectada usando um método bem conhecido pelos versados na técnica, tal como imuno-histoquímica (IHC).
[00271] SEQ ID No: 3 (Figura 5) mostra a sequência de aminoácido da proteína HER2. Em SEQ ID No: 3, a sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácido 1 a 652 é referida como o “domínio extracelular da proteína HER2”, a sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácido 653 a 675 é referida como o “domínio transmembrana da proteína HER2”, e a sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácido 676 a 1255 é referida como o “domínio intercelular da proteína HER2”.
[00272] Na presente invenção, “gene HER2” é sinônimo de gene de câncer relacionado ao receptor do fator de crescimento de célula epitelial humana tipo 2. A proteína HER2 é um dos produtos de gene do gene HER2.
[00273] SEQ ID No: 4 mostra a sequência de nucleotídeo do gene HER2 (DNAc).
[00274] Na presente invenção, “HER2 com mutação” significa apresentar uma mutação na sequência de aminoácido da proteína HER2.
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[00275] Na presente invenção, “câncer com HER2 mutado” significa um câncer com uma mutação na sequência de aminoácido da proteína HER2. Adicionalmente, um câncer contendo células de câncer com a mutação em HER2, mesmo sem a mutação em HER2 no tecido tumoral inteiro, é incluído no termo câncer com HER2 mutado.
[00276] Na presente invenção, “HER2 com mutação genética” significa apresentar uma mutação no gene HER2.
[00277] Na presente invenção, “câncer com gene de HER2 mutado” significa um câncer com uma mutação no gene HER2. Adicionalmente, um câncer contendo células de câncer com o HER2 com mutação genética, mesmo sem o HER2 com mutação genética no tecido tumoral inteiro, é incluído no termo câncer com gene de HER2 mutado.
[00278] O HER2 com mutação genética causa uma mutação na sequência de aminoácido da proteína HER2, que é um produto de gene, causando assim a mutação em HER2.
[00279] Exemplos específicos da mutação em HER2 podem incluir uma mutação que duplica a sequência de aminoácido YVMA (tirosina, valina, metionina e alanina) nas posições 772 a 775 da proteína HER2 (que também pode ser referida como “Y772_A775dup” ou “A775_G776insYVMA”) (vide Nature. 2004 Sep 30;431(7008):525-6, Cancer Res. 2005 Mar 1;65(5):1642-6, Cancer Res. 2005 Sep 1;65(17):7591-5, Int J Cancer. 2006 Dec 1;119(11):2586-91, Mol Cancer Res. 2008 Nov;6(11):1678-90, Nat Med. 2017 Jun;23(6):703-713, e Nature. 2018 Feb 8;554(7691):189-194, por exemplo), uma mutação que duplica a sequência de aminoácido GSP (glicina, serina e prolina) nas posições 778 a 780 da proteína HER2 (que também pode ser referida como “G778_P780dup” ou “P780_Y781insGSP”) (vide Cancer Res. 2005 Mar 1;65(5):1642-6, Pathobiology. 2008;75(1):2-8, Nature. 2012 May 16;486(7403):400-4, Clin Cancer Res. 2013 May 15;19(10):2668-76, Nature. 2016 Jun 2;534(7605):47-54, Cancer. 2016 Sep 1;122(17):2654-62,
47 / 80
PLoS Med. 2016 Dec 27;13(12):e1002201, e Nat Med. 2017 Jun;23(6):703- 713, por exemplo), uma mutação que substitui G (glicina) na posição de aminoácido 776 da proteína HER2 por VC (valina e cisteína) (que também pode ser referida como “G776delinsVC” ou “G776>VC”) (vide Cancer Res. 2005 Mar 1;65(5):1642-6, Cancer Sci. 2006 Aug;97(8):753-9, Cancer Genet Cytogenet. 2007 Mar;173(2):107-13, Clin Cancer Res. 2012 Sep 15;18(18):4910-8, e Nature. 2018 Feb 8;554(7691):189-194, por exemplo), uma mutação que substitui L (leucina) na posição de aminoácido 755 da proteína HER2 por S (serina) (que também pode ser referida como “L755S”) (vide Clin Cancer Res. 2006 Jan 1;12(1):57-61, Hum Mutat. 2008 Mar;29(3):441-50, Nature. 2012 Apr 4;486(7403):395-9, Breast Cancer Res Treat. 2012 Jul;134(2):561-7, Clin Cancer Res. 2012 Sep 15;18(18):4910-8, e Cancer Lett. 2013 Mar 1;330(1):33-40, por exemplo), uma mutação que substitui V (valina) na posição de aminoácido 777 da proteína HER2 por L (leucina) (que também pode ser referida como “V777L”) (vide Clin Cancer Res. 2006 Jan 1;12(1):57-61, Int J Cancer. 2006 Dec 1;119(11):2586-91, Nature. 2010 Aug 12;466(7308):869-73, Nature. 2012 Jun 10;486(7403):353- 60, Cancer Cell. 2016 Feb 8;29(2):229-40, e Cancer. 2016 Sep 1;122(17):2654-62, por exemplo), uma mutação que substitui V (valina) na posição de aminoácido 659 da proteína HER2 por E (ácido glutâmico) (que também pode ser referida como “V659E”) (vide Cancer Discov. 2013 Nov;3(11):1238-44, J Natl Cancer Inst. 2014 Jan;106(1):djt338, Nat Med. 2017 Jun;23(6):703-713, e Nature. 2018 Feb 8;554(7691):189-194, por exemplo), uma mutação que substitui G (glicina) na posição de aminoácido 660 da proteína HER2 por D (ácido aspártico) (que também pode ser referida como “G660D”), (vide Nat Genet. 2014 Dec;46(12):1264-6, Cancer Cell. 2016 Feb 8;29(2):229-40, e Cell Rep. 2016 Apr 26;15(4):857-865, por exemplo), e uma mutação que substitui S (serina) na posição de aminoácido 310 da proteína HER2 por F (fenilalanina) (que também pode ser referida
48 / 80 como “S310F”) (vide Nature. 2008 Oct 23;455(7216):1069-75, Nature. 2011 Jun 29;474(7353):609-15, Nat Genet. 2011 Oct 30;43(12):1219-23, Nature. 2012 Apr 4;486(7403):395-9, Genome Res. 2012 Nov;22(11):2109-19, e Clin Cancer Res. 2013 May 15;19(10):2668-76, por exemplo).
[00280] Adicionalmente, outros exemplos específicos da mutação em HER2 também podem incluir uma mutação que substitui A (alanina) na posição de aminoácido 20 da proteína HER2 por T (treonina) (que também pode ser referida como “A20T”) (vide Nature 2010;466(7308):869-73, por exemplo), uma mutação que substitui A (alanina) na posição de aminoácido 21 da proteína HER2 por S (serina) (que também pode ser referida como “A21S”) (vide Nature medicine 2017;23(6):703-713, por exemplo), uma mutação que substitui R (arginina) na posição de aminoácido 143 da proteína HER2 por Q (glutamina) (que também pode ser referida como “R143Q”) (vide Nature communications 2015;6:10131, e Cancer biology & therapy 2014;15(9):1239-47, por exemplo), uma mutação que substitui K (lisina) na posição de aminoácido 200 da proteína HER2 por N (asparagina) (que também pode ser referida como “K200N”) (vide Nature medicine 2017;23(6):703-713, por exemplo), uma mutação que substitui A (alanina) na posição de aminoácido 242 da proteína HER2 por V (valina) (que também pode ser referida como “A242V”) (vide Nature medicine 2017;23(6):703-713, por exemplo), uma mutação que substitui D (ácido aspártico) na posição de aminoácido 277 da proteína HER2 por Y (tirosina) (que também pode ser referida como “D277Y”) (vide Nature medicine 2017;23(6):703-713, e Nature genetics 2013;45(12):1459-63, por exemplo), uma mutação que substitui A (alanina) na posição de aminoácido 293 da proteína HER2 por P (prolina) (que também pode ser referida como “A293P”) (vide Nature medicine 2017;23(6):703-713, por exemplo), uma mutação que substitui N (asparagina) na posição de aminoácido 302 da proteína HER2 por K (lisina) (que também pode ser referida como “N302K”) (vide Nature medicine
49 / 80
2017;23(6):703-713, por exemplo), uma mutação que substitui V (valina) na posição de aminoácido 308 da proteína HER2 por M (metionina) (que também pode ser referida como “V308M”) (vide Cell Rep. 2016 Apr 26;15(4):857-865, por exemplo), uma mutação que substitui S (serina) na posição de aminoácido 310 da proteína HER2 por Y (tirosina) (que também pode ser referida como “S310Y”) (vide Nature genetics 2014;46(8):872-6, Nature 2016;534(7605):47-54, e Nature medicine 2017;23(6):703-713, por exemplo), uma mutação que substitui N (asparagina) na posição de aminoácido 319 da proteína HER2 por Y (tirosina) (que também pode ser referida como “N319Y”) (vide Cell. 2018 May 3;173(4):864-878. e29, por exemplo), uma mutação que substitui S (serina) na posição de aminoácido 335 da proteína HER2 por C (cisteína) (que também pode ser referida como “S335C”) (vide Nature medicine 2017;23(6):703-713, por exemplo), uma mutação que substitui R (arginina) na posição de aminoácido 340 da proteína HER2 por P (prolina) (que também pode ser referida como “R340P”) (vide Nature medicine 2017;23(6):703-713, por exemplo), uma mutação que substitui S (serina) na posição de aminoácido 418 da proteína HER2 por T (treonina) (que também pode ser referida como “S418T”) (vide Cell 2012;150(6):1107-20, por exemplo), uma mutação que substitui W (triptofano) na posição de aminoácido 452 da proteína HER2 por C (cisteína) (que também pode ser referida como “W452C”) (vide Cell. 2018 May 3;173(4):864-878. e29, por exemplo), uma mutação que substitui V (valina) na posição de aminoácido 541 da proteína HER2 por M (metionina) (que também pode ser referida como “V541M”) (vide Cell. 2018 May 3;173(4):864-878. e29, por exemplo), uma mutação que substitui I (isoleucina) na posição de aminoácido 613 da proteína HER2 por V (valina) (que também pode ser referida como “I613V”) (vide Scientific reports 2016;6:31628, por exemplo), uma mutação que substitui P (prolina) na posição de aminoácido 627 da proteína HER2 por H (histidina) (que também
50 / 80 pode ser referida como “P627H”) (vide PloS one 2016;11(4):e0154133, por exemplo), uma mutação que substitui A (alanina) na posição de aminoácido 644 da proteína HER2 por V (valina) (que também pode ser referida como “A644V”) (vide Nat Genet. 2012 Oct;44(10):1104-10, e Nature 2015;524(7563):47-53, por exemplo), uma mutação que substitui R (arginina) na posição de aminoácido 647 da proteína HER2 por G (glicina) (que também pode ser referida como “R647G”) (vide Cell. 2018 May 3;173(4):864-878. e29, por exemplo), uma mutação que substitui I (isoleucina) na posição de aminoácido 654 da proteína HER2 por V (valina) (que também pode ser referida como “I654V”) (vide Br J Cancer. 2017 Jun 27;117(1):136-143, e Cell. 2018 May 3;173(4):864-878. e29, por exemplo), uma mutação que substitui I (isoleucina) na posição de aminoácido 655 da proteína HER2 por V (valina) (que também pode ser referida como “I655V”) (vide Oncotarget 2017;8(40):68026-68037, Nature communications 2015;6:10131, e Nature genetics 2014;46(6):595-600, por exemplo), uma mutação que substitui I (isoleucina) na posição de aminoácido 661 da proteína HER2 por V (valina) (que também pode ser referida como “I661V”) (vide Nature medicine 2017;23(6):703-713, por exemplo), uma mutação que substitui R (arginina) na posição de aminoácido 678 da proteína HER2 por Q (glutamina) (que também pode ser referida como “R678Q”) (vide Nature 2018;554(7691):189- 194, por exemplo), uma mutação que substitui Q (glutamina) na posição de aminoácido 680 da proteína HER2 por H (histidina) (que também pode ser referida como “Q680H”) (vide Nature medicine 2017;23(6):703-713, por exemplo), uma mutação que substitui V (valina) na posição de aminoácido 697 da proteína HER2 por L (leucina) (que também pode ser referida como “V697L”) (vide Nature 2018;554(7691):189-194, Nature medicine 2017;23(6):703-713, e PLoS medicine 2016;13(12):e1002162, por exemplo), uma mutação que substitui G (glicina) na posição de aminoácido 704 da proteína HER2 por R (arginina) (que também pode ser referida como
51 / 80
“G704R”) (vide Lung 2016;194(1):125-35, por exemplo), uma mutação que substitui Q (glutamina) na posição de aminoácido 709 da proteína HER2 por L (leucina) (que também pode ser referida como “Q709L”) (vide Nature medicine 2017;23(6):703-713, por exemplo), uma mutação que substitui Q (glutamina) na posição de aminoácido 711 da proteína HER2 por H (histidina) (que também pode ser referida como “Q711H”) (vide Nature medicine 2017;23(6):703-713, por exemplo), uma mutação que substitui G (glicina) na posição de aminoácido 727 da proteína HER2 por A (alanina) (que também pode ser referida como “G727A”) (vide Nature medicine 2017;23(6):703-713, por exemplo), uma mutação que substitui T (treonina) na posição de aminoácido 733 da proteína HER2 por I (isoleucina) (que também pode ser referida como “T733I”) (vide Nature 2018;554(7691):189-194, por exemplo), uma mutação que substitui E (ácido glutâmico) na posição de aminoácido 744 da proteína HER2 por G (glicina) (que também pode ser referida como “E744G”) (vide Cancer research 2007;67(12):5667-72, por exemplo), uma mutação que substitui N (asparagina) na posição de aminoácido 745 da proteína HER2 por D (ácido aspártico) (que também pode ser referida como “N745D”) (vide Cancer research 2007;67(12):5667-72, por exemplo), uma mutação que substitui L (leucina) na posição de aminoácido 755 da proteína HER2 por P (prolina) (que também pode ser referida como “L755P”) (vide Oncotarget 2016;7(28):44322-44329, Nature 2004;431(7008):525-6, e Nature medicine 2017;23(6):703-713, por exemplo), uma mutação que substitui L (leucina) na posição de aminoácido 755 da proteína HER2 por A (alanina) (que também pode ser referida como “L755A”) (vide Nature 2018;554(7691):189-194, e Nature medicine 2017;23(6):703-713, por exemplo), uma mutação que substitui L (leucina) na posição de aminoácido 755 da proteína HER2 por F (fenilalanina) (que também pode ser referida como “L755F”) (vide Clin Cancer Res. 2015 Aug 15;21(16):3631-9, por exemplo), uma mutação que substitui S (serina) na
52 / 80 posição de aminoácido 760 da proteína HER2 por F (fenilalanina) (que também pode ser referida como “S760F”) (vide Clin Cancer Res. 2006 Apr 15;12(8):2538-44, por exemplo), uma mutação que substitui D (ácido aspártico) na posição de aminoácido 769 da proteína HER2 por H (histidina) (que também pode ser referida como “D769H”) (vide Cancer 2016; 122(17):2654-62, Nature medicine 2017;23(6):703-713, e Nature 2018;554(7691):189-194, por exemplo), uma mutação que substitui D (ácido aspártico) na posição de aminoácido 769 da proteína HER2 por N (asparagina) (que também pode ser referida como “D769N”) (vide Nature 2018;554(7691):189-194, por exemplo), e uma mutação que substitui D (ácido aspártico) na posição de aminoácido 769 da proteína HER2 por Y (tirosina) (que também pode ser referida como “D769Y”) (vide Nature 2018;554(7691):189-194, por exemplo).
[00281] Adicionalmente, outros exemplos específicos da mutação em HER2 também podem incluir uma mutação que insere AYVM (alanina, tirosina, valina e metionina) entre E (ácido glutâmico) na posição de aminoácido 770 e A (alanina) na posição de aminoácido 771 da proteína HER2 (que também pode ser referida como “E770_A771insAYVM”) (vide Nature medicine 2017;23(6):703-713, e Nature 2018;554(7691):189-194, por exemplo), uma mutação que insere YVMA (tirosina, valina, metionina e alanina) entre A (alanina) na posição de aminoácido 771 e Y (tirosina) na posição de aminoácido 772 da proteína HER2 (que também pode ser referida como “A771_Y772insYVMA”) (vide Nature 2018;554(7691):189-194, por exemplo), uma mutação que insere AYVM (alanina, tirosina, valina e metionina) entre M (metionina) na posição de aminoácido 774 e A (alanina) na posição de aminoácido 775 da proteína HER2 (que também pode ser referida como “M774_A775insAYVM”) (vide J Thorac Oncol. 2013 Feb;8(2):e19-20, e The American journal of surgical pathology 2006;30(10):1309-15, por exemplo), uma mutação que insere YVMA
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(tirosina, valina, metionina e alanina) entre A (alanina) na posição de aminoácido 775 e G (glicina) na posição de aminoácido 776 da proteína HER2 (que também pode ser referida como “A775_G776insYVMA”) (vide Clin Cancer Res. 2013 May 15;19(10):2668-76, Cancer 2016;122(17):2654- 62, e European urology 2016;70(2):348-57, por exemplo), uma mutação que substitui A (alanina) na posição de aminoácido 775 da proteína HER2 por G (glicina) (que também pode ser referida como “A775G”) (vide Anticancer research 2013;33(11):5127-33, por exemplo), uma mutação que substitui G (glicina) na posição de aminoácido 776 da proteína HER2 por LC (leucina e cisteína) (que também pode ser referida como “G776delinsLC” ou “G776>LC”) (vide Cancer research 2005;65(5):1642-6, por exemplo), uma mutação que substitui G (glicina) na posição de aminoácido 776 da proteína HER2 por C (cisteína) (que também pode ser referida como “G776C”) (vide Clin Cancer Res. 2012 Sep 15;18(18):4910-8, por exemplo), uma mutação que substitui G (glicina) na posição de aminoácido 776 da proteína HER2 por AVGC (alanina, valina, glicina e cisteína) (que também pode ser referida como “G776delinsAVGC” ou “G776>AVGC”) (vide Nature 2018;554(7691):189-194, e Nature medicine 2017;23(6):703-713, por exemplo), uma mutação que substitui G (glicina) na posição de aminoácido 776 da proteína HER2 por VV (valina e valina) (que também pode ser referida como “G776delinsVV” ou “G776>VV”) (vide Nature medicine 2017;23(6):703-713, por exemplo), uma mutação que insere L (leucina) entre G (glicina) na posição de aminoácido 776 e V (valina) na posição de aminoácido 777 da proteína HER2 (que também pode ser referida como “G776_V777insL”) (vide Oncotarget 2016;7(20):29761-9, por exemplo), uma mutação que substitui G (glicina) na posição de aminoácido 776 da proteína HER2 por L (leucina) (que também pode ser referida como “G776L”) (vide Lung Cancer. 2012 Apr;76(1):123-7, por exemplo), uma mutação que insere VC (valina e cisteína) entre G (glicina) na posição de aminoácido 776 e V
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(valina) na posição de aminoácido 777 da proteína HER2 (que também pode ser referida como “G776_V777insVC”) (vide J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16):1997-2003, por exemplo), uma mutação que insere VGC (valina, glicina e cisteína) inserida entre G (glicina) na posição de aminoácido 776 e V (valina) na posição de aminoácido 777 da proteína HER2 (que também pode ser referida como “G776_V777insVGC”) (vide Nature 2018;554(7691):189- 194, por exemplo), uma mutação que insere CG (cisteína e glicina) entre V (valina) na posição de aminoácido 777 e G (glicina) na posição de aminoácido 778 da proteína HER2 (que também pode ser referida como “V777_G778insCG”) (vide Clin Cancer Res. 2012 Sep 15;18(18):4910-8, por exemplo), uma mutação que insere G (glicina) entre V (valina) na posição de aminoácido 777 e G (glicina) na posição de aminoácido 778 da proteína HER2 (que também pode ser referida como “V777_G778insG”) (vide Nature 2018;554(7691):189-194, por exemplo), uma mutação que insere G (glicina) entre G (glicina) na posição de aminoácido 778 e S (serina) na posição de aminoácido 779 da proteína HER2 (que também pode ser referida como “G778_S779insG”) (vide Nature 2018;554(7691):189-194, por exemplo), uma mutação que substitui S (serina) na posição de aminoácido 779 da proteína HER2 por P (prolina) (que também pode ser referida como “S779P”) (vide Virchows Arch. 2016 Jun;468(6):651-62, por exemplo), uma mutação que insere VGS (valina, glicina, e serina) entre S (serina) na posição de aminoácido 779 e P (prolina) na posição de aminoácido 780 da proteína HER2 (que também pode ser referida como “S779_P780insVGS”) (vide Nature 2004;431(7008):525-6, e J Thorac Oncol. 2009 Jan;4(1):5-11, por exemplo), uma mutação que insere GSP (glicina, serina e prolina) entre P (prolina) na posição de aminoácido 780 e Y (tirosina) na posição de aminoácido 781 da proteína HER2 (que também pode ser referida como “P780_Y781insGSP”) (vide Nature medicine 2017;23(6):703-713, por exemplo), uma mutação que substitui R (arginina) na posição de aminoácido
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784 da proteína HER2 por C (cisteína) (que também pode ser referida como “R784C”) (vide Gynecol Oncol. 2018 Feb;148(2):311-316, Nature genetics 2014;46(12):1264-6, e Cell Rep. 2016 Apr 26;15(4):857-865, por exemplo), uma mutação que substitui R (arginina) na posição de aminoácido 784 da proteína HER2 por H (histidina) (que também pode ser referida como “R784H”) (vide Cell Rep. 2016 Apr 26;15(4):857-865, Virchows Arch. 2016 Jun;468(6):651-62, e Eur J Cancer. 2014 Jul;50(10):1740-1746, por exemplo), uma mutação que substitui L (leucina) na posição de aminoácido 785 da proteína HER2 por R (arginina) (que também pode ser referida como “L785R”) (vide Br J Cancer. 2015 Dec 22;113(12):1704-11, por exemplo), uma mutação que substitui L (leucina) na posição de aminoácido 786 da proteína HER2 por V (valina) (que também pode ser referida como “L786V”) (vide Nature 2018;554(7691):189-194, por exemplo), uma mutação que substitui T (treonina) na posição de aminoácido 791 da proteína HER2 por I (isoleucina) (que também pode ser referida como “T791I”) (vide Cancer research 2007;67(12):5667-72, por exemplo), uma mutação que substitui G (glicina) na posição de aminoácido 804 da proteína HER2 por S (serina) (que também pode ser referida como “G804S”) (vide Clin Cancer Res. 2006 Apr 15;12(8):2538-44, por exemplo), uma mutação que substitui L (leucina) na posição de aminoácido 807 da proteína HER2 por F (fenilalanina) (que também pode ser referida como “L807F”) (vide Eur J Cancer. 2015 Sep;51(13):1803-11, por exemplo), uma mutação que substitui S (serina) na posição de aminoácido 819 da proteína HER2 por F (fenilalanina) (que também pode ser referida como “S819F”) (vide PLoS medicine 2016;13(12):e1002162, e Cancer cell 2015;27(3):327-41, por exemplo), uma mutação que substitui I (isoleucina) na posição de aminoácido 829 da proteína HER2 por T (treonina) (que também pode ser referida como “I829T”) (vide Clin Cancer Res. 2006 Apr 15;12(8):2538-44, por exemplo), uma mutação que substitui V (valina) na posição de aminoácido 842 da proteína HER2 por
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I (isoleucina) (que também pode ser referida como “V842I”) (vide Nature 2018;554(7691):189-194, por exemplo), uma mutação que substitui L (leucina) na posição de aminoácido 846 da proteína HER2 por F (fenilalanina) (que também pode ser referida como “L846F”) (vide Oncotarget. 2016 Sep 20;7(38):61755-61763, por exemplo), uma mutação que substitui T (treonina) na posição de aminoácido 862 da proteína HER2 por I (isoleucina) (que também pode ser referida como “T862I”) (vide Nature 2018;554(7691):189-194, por exemplo), uma mutação que substitui R (arginina) na posição de aminoácido 868 da proteína HER2 por W (triptofano) (que também pode ser referida como “R868W”) (vide Nature 2012;487(7407):330-7, e Br J Cancer. 2015 Dec 22;113(12):1704-11, por exemplo), uma mutação que substitui L (leucina) na posição de aminoácido 869 da proteína HER2 por R (arginina) (que também pode ser referida como “L869R”) (vide Nature medicine 2017;23(6):703-713, Nature 2018;554(7691):189-194, e PLoS medicine 2016;13(12):e1002201, por exemplo), uma mutação que substitui T (treonina) na posição de aminoácido 875 da proteína HER2 por I (isoleucina) (que também pode ser referida como “T875I”) (vide Br J Cancer. 2015 Dec 22;113(12):1704-11, por exemplo), uma mutação que elimina W (triptofano) na posição de aminoácido 906 da proteína HER2 (que também pode ser referida como “W906*”) (vide Nature 2008;455(7216):1069-75, por exemplo), uma mutação que substitui T (treonina) na posição de aminoácido 917 da proteína HER2 por S (serina) (que também pode ser referida como “T917S”) (vide Carcinogenesis. 2012 Jul;33(7):1270-6, por exemplo), uma mutação que elimina Q (glutamina) na posição de aminoácido 943 da proteína HER2 (que também pode ser referida como “Q943*”) (vide Cell 2012;150(6):1107-20, por exemplo), uma mutação que elimina S (serina) na posição de aminoácido 1007 da proteína HER2 (que também pode ser referida como “S1007*”) (vide Cell. 2018 May 3;173(4):864-878. e29, por exemplo), e uma mutação que substitui S (serina)
57 / 80 na posição de aminoácido 1151 da proteína HER2 por L (leucina) (que também pode ser referida como “S1151L”) (vide Nature medicine 2017;23(6):703-713, por exemplo).
[00282] A mutação em HER2 na presente invenção não é especificamente limitada, contanto que a sequência de aminoácido da proteína HER2 apresente uma mutação, mas exemplos específicos desta podem incluir pelo menos uma selecionada do grupo que consiste nnas mutações de HER2 anteriormente mencionadas e, preferivelmente, pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em Y772_A775dup, G778_P780dup, G776delinsVC, L755S, V777L e S310F.
[00283] Na presente invenção, “Mutação de inserção do exon 20” significa um HER2 com mutação causada pela inserção de um par de base no exon 20 do gene HER2. Exon 20 do gene HER2 é representado por uma sequência de nucleotídeo dos nucleotídeos 2308 a 2493 de SEQ ID No: 4, e a proteína HER2 assim codificada é representada por uma sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácido 770 a 831 de SEQ ID No: 3.
[00284] A mutação de inserção do exon 20 na presente invenção não é especificamente limitada, contanto que seja uma HER2 com mutação causada pela inserção de um par de base no exon 20 do gene HER2, mas exemplos desta podem incluir pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em Y772_A775dup, G778_P780dup, G776delinsVC, E770_A771insAYVM, A771_Y772insYVMA, M774_A775insAYVM, A775_G776insYVMA, G776delinsLC, G776delinsAVGC, G776delinsVV, G776_V777insL, G776_V777insVC, G776_V777insVGC, V777_G778insCG, V777_G778insG, G778_S779insG, S779_P780insVGS, e P780_Y781insGSP e, preferivelmente, pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em Y772_A775dup, G778_P780dup e G776delinsVC.
[00285] Na presente invenção, “mutação por substituição de único par
58 / 80 de base” significa uma mutação de HER2 causada por substituição de um par de base do gene HER2 por um outro par de base.
[00286] A mutação por substituição de único par de base na presente invenção não é especificamente limitada, contanto que seja uma mutação de HER2 causada por substituição de um par de base do gene HER2 por um outro par de base, mas exemplos destas podem incluir pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em L755S, V777L, V659E, G660D, S310F, A20T, A21S, R143Q, K200N, A242V, D277Y, A293P, N302K, V308M, S310Y, N319Y, S335C, R340P, S418T, W452C, V541M, I613V, P627H, A644V, R647G, I654V, I655V, I661V, R678Q, Q680H, V697L, G704R, Q709L, Q711H, G727A, T733I, E744G, N745D, L755P, L755A, L755F, S760F, D769H, D769N, D769Y, G776C, G776L, S779P, R784C, R784H, L785R, L786V, T791I, G804S, L807F, S819F, I829T, V842I, L846F, T862I, R868W, L869R, T875I, W906*, T917S, Q943*, S1007*, e S1151Le, preferivelmente, pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em L755S, V777L, V659E, G660D e S310F.
[00287] Na presente invenção, “mutação por substituição de único par de base em um domínio transmembrana de uma proteína do HER2” significa uma mutação de HER2 causada em um domínio transmembrana da proteína HER2, por substituição de um par de base do gene HER2 por um outro par de base.
[00288] A mutação por substituição de único par de base no domínio transmembrana da proteína HER2 na presente invenção não é especificamente limitada, contanto que seja uma mutação de HER2 causada em um domínio transmembrana da proteína HER2, por substituição de um par de base do gene HER2 por um outro par de base, mas exemplos destas podem incluir pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em V659E, G660D, I654V, I655V, e I661Ve, preferivelmente, G660D.
[00289] Na presente invenção, “mutação por substituição de único par
59 / 80 de base em um domínio extracelular de uma proteína do HER2” significa uma mutação de HER2 causada em um domínio extracelular da proteína HER2, por substituição de um par de base do gene HER2 por um outro par de base.
[00290] A mutação por substituição de único par de base no domínio extracelular da proteína HER2 na presente invenção não é especificamente limitada, contanto que seja uma mutação de HER2 causada em um domínio extracelular da proteína HER2, por substituição de um par de base do gene HER2 por um outro par de base, mas exemplos destas podem incluir pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em S310F, A20T, A21S, R143Q, K200N, A242V, D277Y, A293P, N302K, V308M, S310Y, N319Y, S335C, R340P, S418T, W452C, V541M, I613V, P627H, A644V e R647Ge, preferivelmente, S310F.
[00291] O agente terapêutico e/ou o método de tratamento da presente invenção pode ser preferivelmente usado para câncer com HER2 mutado determinado para apresentar pelo menos uma das mutações anteriormente mencionadas, mas não existe nenhuma limitação para estas mutações, contanto que o câncer apresente uma mutação em HER2.
[00292] A presença ou ausência de uma mutação de HER2 pode ser determinada, por exemplo, coletando tecido tumoral de um sujeito com câncer e submetendo um espécime embebido em parafina e fixo em formalina (FFPE) à PCR quantitativa em tempo real (qRT-PCR), ou análise de microarranjo.
[00293] Adicionalmente, a presença ou ausência de uma mutação de HER2 também pode ser determinada coletando DNA do tumor circulante sem célula (DNAct) de um sujeito com câncer, e submetendo-o à próxima sequência de geração (NGS) e assim por diante (vide J Clin Oncol 2013;31:1997-2003, Clin Cancer Res 2012;18:4910-8, J Thorac Oncol 2012;7:85-9, Lung Cancer 2011;74:139-44, Cancer Res2005;65:1642-6, Cancer Sci 2006;97:753-9, ESMO Open 2017;2:e000279, e Annals of
60 / 80 Oncology 26:1421-1427,2015, por exemplo).
[00294] Na presente invenção, o termo “HER2 com mutação” é usado com o mesmo significado de HER2 com mutação genética.
[00295] Na presente invenção, “anticorpo anti-HER2” significa um anticorpo que se liga especificamente ao HER2, preferivelmente, apresenta uma atividade de ligação ao HER2 e é por meio disso internalizado em células que expressam HER2, em outras palavras, um anticorpo com uma atividade de ligação ao HER2 e que se move depois disso para células que expressam HER2. [Conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco]
[00296] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco usado na presente invenção é um conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco no qual um conector de fármaco representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 13] em que A representa uma posição de conexão com um anticorpo; é conjugado ao anticorpo por meio de uma ligação tioéter.
[00297] Na presente invenção, uma estrutura parcial que consiste no conector e o fármaco do conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco é referido como “conector de fármaco”. O conector de fármaco é conectado a um grupo tiol (em outras palavras, o átomo de enxofre de um resíduo de
61 / 80 cisteína) formado em um sítio de ligação dissulfeto intercadeias (dois sítios entre cadeias pesadas e dois sítios entre uma cadeia pesada e uma cadeia leve) do anticorpo.
[00298] O conector de fármaco da presente invenção inclui exatecano (Nome IUPAC: (1S,9S)-1-amino-9-etil-5-flúor-1,2,3,9,12,15-hexa-hidro-9- hidróxi-4-metil-10H,13H-benzo[de]pirano[3’,4’:6,7]indolizino[1,2- b]quinolina-10,13-diona, (também expresso com o nome químico: (1S,9S)-1- amino-9-etil-5-flúor-2,3-di-hidro-9-hidróxi-4-metil-1H,12H- benzo[de]pirano[3’,4’:6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-10,13(9H,15H)-diona)), que é um inibidor de topoisomerase I, como um componente. Exatecano é um derivado de camptotecina representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 14] e com um efeito antitumor.
[00299] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco usado na presente invenção também pode ser representado pela fórmula a seguir. [Fórmula 15] em que o conector de fármaco é conjugado ao anticorpo anti- HER2 por meio de uma ligação tioéter. O significado de n é o mesmo daquele
62 / 80 que é denominado o número médio de moléculas de fármaco conjugado (DAR; Razão Fármaco-para-Anticorpo), e indica o número médio de unidades do conector de fármaco conjugadas por molécula de anticorpo.
[00300] O número médio de unidades do conector de fármaco conjugadas por molécula de anticorpo no conjugado de anticorpo anti-HER2- fármaco usado na presente invenção é preferivelmente 2 a 8, mais preferivelmente 3 a 8, ainda mais preferivelmente 7 a 8, ainda mais preferivelmente 7,5 a 8, ainda mais preferivelmente cerca de 8.
[00301] Após migrar para as células de câncer, o conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco usado na presente invenção é clivado na fração conectora e libera o composto representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 16]
[00302] O composto anteriormente mencionado é determinado para ser a fonte original da atividade antitumor do conjugado de anticorpo anti-HER2- fármaco usado na presente invenção, e foi confirmado apresentar um efeito inibitório de topoisomerase I (Ogitani Y. et al., Clinical Cancer Research, 2016, Oct15;22(20):5097-5108, Epub 2016 Mar 29).
[00303] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco usado na presente invenção também é conhecido por apresentar um efeito espectador (Ogitani Y. et al., Cancer Science (2016)107,1039-1046). O efeito espectador é exercido através de um processo, no qual o conjugado de anticorpo anti- HER2-fármaco usado na presente invenção é internalizado em células de câncer que expressam o alvo, e o composto anteriormente mencionado exerce
63 / 80 então um efeito antitumor igualmente em células de câncer, as quais estão presentes ao redor e não expressam o alvo.
[00304] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco usado na presente invenção pode ser produzido com referência às descrições na Publicação Internacional WO 2015/115091 e assim por diante. [Produção de Anticorpo anti-HER2]
[00305] A proteína HER2 usada na presente invenção pode ser purificada diretamente a partir de células que expressam HER2 de humanos ou mamíferos não humanos (tais como ratos e camundongos), ou preparada usando frações de membrana celular de tais células, ou pode ser obtida sintetizando HER2 in vitro ou produzindo HER2 em células hospedeiras por engenharia genética. Na engenharia genética, a proteína pode ser obtida especificamente incorporando DNAc de HER2 em um vetor expressível e sintetizando em seguida HER2 em uma solução contendo enzimas, substratos, e materiais de energia exigidos para transcrição e tradução, ou transformando outras células hospedeiras procariotas ou eucariotas para expressar HER2. Adicionalmente, também é possível usar as células que expressam HER2 por engenharia genética, ou a linhagem celular que expressa HER2 como a proteína HER2.
[00306] A proteína HER2 usada na presente invenção pode ser purificada diretamente a partir de células humanas que expressam HER2, pode ser preparada usando frações de membrana celular de tais células como a proteína HER2, quando usada como um antígeno, ou pode ser obtida sintetizando HER2 in vitro ou produzindo HER2 em células hospedeiras por engenharia genética. Em engenharia genética, HER2 pode ser sintetizado especificamente incorporando DNAc de HER2 em um vetor expressível e incubando posteriormente o vetor em uma solução contendo enzimas, substratos, e materiais de energia exigidos para transcrição e tradução. Alternativamente, a proteína pode ser obtida transformando outras células
64 / 80 hospedeiras procariotas ou eucariotas usando o vetor para expressar HER2. Adicionalmente, também é possível usar as células que expressam HER2 por engenharia genética ou a linhagem celular que expressa HER2 como antígeno da proteína HER2.
[00307] A sequência de DNA e a sequência de aminoácido de HER2 são publicadas em bases de dados públicas, e podem ser referidas, por exemplo, pelos números de acesso tais como M11730 (Genbank) e NP_004439.2 (NCBI).
[00308] Adicionalmente, uma proteína que consiste em uma sequência de aminoácido com um ou vários aminoácidos substituídos, eliminados e/ou adicionados na sequência de aminoácido de HER2, e com uma atividade biológica equivalente àquela da proteína, também é incluída em HER2.
[00309] Proteína HER2 humana é composta de uma sequência sinal que consiste em 22 resíduos de aminoácido N-terminais, um domínio extracelular que consiste em 630 resíduos de aminoácido, um domínio transmembrana celular que consiste em 23 resíduos de aminoácido, e um domínio intercelular que consiste em 580 resíduos de aminoácido.
[00310] O anticorpo anti-HER2 usado na presente invenção pode ser obtido por métodos conhecidos. Por exemplo, o anticorpo pode ser obtido usando um método realizado convencionalmente na técnica, que envolve imunizar animais com qualquer polipeptídeo selecionado a partir de HER2, que funciona como um antígeno ou a sequência de aminoácido de HER2, coletando um anticorpo produzido in vivo, e purificando o anticorpo. A origem do antígeno não é limitada aos humanos, e animais podem ser imunizados com um antígeno derivado de um animal não humano, tal como um camundongo, um rato e similares. Neste caso, a reatividade cruzada de anticorpos que se ligam ao antígeno heterólogo obtido com antígenos humanos pode ser testada para selecionar um anticorpo anti-HER2 aplicável a uma doença humana.
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[00311] Alternativamente, células produtoras de anticorpo, que produzem anticorpos contra o antígeno, são fundidas com células de mieloma, de acordo com um método conhecido na técnica (por exemplo, Kohler e Milstein, Nature (1975) 256, p.495-497; Kennet, R. ed., Monoclonal Antibodies, p.365-367, Plenum Press, N.Y. (1980)), para estabelecer hibridomas, a partir dos quais anticorpos monoclonais pode por sua vez ser obtidos.
[00312] O antígeno pode ser obtido modificando geneticamente células hospedeiras para produzir um gene que codifica a proteína antigênica. Especificamente, vetores que permitem a expressão do gene de antígeno são preparados e transferidos para células hospedeiras, de maneira tal que o gene seja expresso. O antígeno assim expresso pode ser purificado. O anticorpo também pode ser obtido por um método para imunizar animais com as células que expressam antígeno geneticamente modificado descrito anteriormente, ou uma linhagem celular que expressa o antígeno.
[00313] O anticorpo anti-HER2 usado na presente invenção é preferivelmente um anticorpo recombinante obtido por modificação artificial, com o propósito de diminuir antigenicidade heteróloga aos humanos, tal como um anticorpo quimérico ou um anticorpo humanizado, ou é preferivelmente um anticorpo apenas com a sequência de gene de um anticorpo derivado de um humano, isto é, um anticorpo humano. Estes anticorpos podem ser produzidos usando um método conhecido.
[00314] Como o anticorpo quimérico, um anticorpo no qual regiões variáveis e constantes do anticorpo são derivadas de diferentes espécies, por exemplo, um anticorpo quimérico no qual uma região variável de anticorpo derivada de camundongo ou rato é conectado a uma região constante de anticorpo derivada de humano, pode ser exemplificado (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81, 6851-6855, (1984)).
[00315] Como o anticorpo humanizado, um anticorpo obtido
66 / 80 integrando apenas a região determinante de complementaridade (CDR) de um anticorpo heterólogo em um anticorpo derivado de humano (Nature (1986) 321, pp. 522-525), e um anticorpo obtido enxertando uma parte dos resíduos de aminoácido do arcabouço de um anticorpo heterólogo, bem como a sequência CDR do anticorpo heterólogo em um anticorpo humano por um método de enxerto de CDR (WO 90/07861), e um anticorpo humanizado usando uma estratégia de mutagênese de conversão de gene (patente U.S. 5821337) pode ser exemplificado.
[00316] Como o anticorpo humano, um anticorpo gerado usando um camundongo que produz anticorpo humano com um fragmento de cromossomo humano, incluindo genes de uma cadeia pesada e cadeia leve de um anticorpo humano (vide Tomizuka, K. et al., Nature Genetics (1997) 16, p.133-143; Kuroiwa, Y. et. al., Nucl. Acids Res. (1998) 26, p.3447-3448; Yoshida, H. et. al., Animal Cell Technology: Basic and Applied Aspects vol.10, p.69-73 (Kitagawa, Y., Matsuda, T. and Iijima, S. eds.), Kluwer Academic Publishers, 1999; Tomizuka, K. et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2000) 97, p.722-727, etc.) pode ser exemplificado. Como uma alternativa, um anticorpo obtido por exibição de fago, o anticorpo que é selecionado a partir de uma bibçioteca de anticorpo humano (vide Wormstone, I. M. et. al, Investigative Ophthalmology & Visual Science. (2002) 43 (7), p.2301-2308; Carmen, S. et. al., Briefings in Functional Genomics and Proteomics (2002), 1 (2), p.189-203; Siriwardena, D. et. al., Ophthalmology (2002) 109 (3), p.427- 431, etc.) pode ser exemplificado.
[00317] Na presente invenção, variações modificadas do anticorpo anti-HER2 usado na presente invenção também são incluídas. A variação modificada se refere a uma variação obtida submetendo o anticorpo de acordo com a presente invenção à modificação química ou biológica. Exemplos da variação quimicamente modificada incluem variações incluindo uma ligação de uma fração química a um esqueleto de aminoácido, variações incluindo
67 / 80 uma ligação de uma fração química a uma cadeia de carboidrato ligada ao N ou ligada ao O, etc. Exemplos da variação biologicamente modificada incluem variações obtidas por modificação pós-traducional (tal como glicosilação ligada ao N ou ligada ao O, processamento N ou C-terminal, desaminação, isomerização de ácido aspártico, ou oxidação de metionina), e variações nas quais um resíduo de metionina foi adicionado na terminação N, sendo expressas em uma célula hospedeira procariota. Adicionalmente, um anticorpo marcado de maneira a possibilitar a detecção ou isolamento do anticorpo anti-HER2 usado na presente invenção, ou o antígeno, por exemplo, um anticorpo marcado por enzima, um anticorpo marcado por fluorescência, e um anticorpo marcado por afinidade também são incluídos no significado da variação modificada. Uma variação modificada como esta do anticorpo anti- HER2 usado na presente invenção é usada para melhorar a estabilidade e retenção sanguínea do anticorpo, reduzindo a antigenicidade deste, detectando ou isolando um anticorpo ou um antígeno, e assim por diante.
[00318] Adicionalmente, regulando a modificação de um glicano, que é ligado ao anticorpo anti-HER2 usado na presente invenção (glicosilação, desfucosilação, etc.), é possível intensificar a atividade citotóxica celular dependente de anticorpo. Como a técnica para regular a modificação de um glicano de anticorpos, WO 99/54342, WO 00/61739, e WO 02/31140, etc. são conhecidas. Entretanto, a técnica não é limitada a estas. No anticorpo anti- HER2 usado na presente invenção, anticorpos nos quais a modificação de um glicano é regulada também são incluídos.
[00319] Sabe-se que um resíduo de lisina, na terminação carboxila da cadeia pesada de um anticorpo produzido em uma célula de mamífero cultivada, é eliminado (Journal of Chromatography A, 705: 129-134 (1995)), e sabe-se também que dois resíduos de aminoácido (glicina e lisina), na terminação carboxila da cadeia pesada de um anticorpo produzido em uma célula de mamífero cultivado, são eliminados, e um resíduo de prolina
68 / 80 recentemente localizado na terminação carboxila é amidado (Analytical Biochemistry, 360: 75-83 (2007)). Entretanto, tal eliminação e modificação da cadeia pesada sequência não afetam a afinidade de ligação ao antígeno e a função efetora (a ativação do complemento, citotoxicidade celular dependente de anticorpo, etc.) do anticorpo. Portanto, no anticorpo anti-HER2 usado na presente invenção, anticorpos submetidos a tal modificação e fragmentos funcionais do anticorpo também são incluídos, e variações de eliminação nas quais um ou dois aminoácidos foram eliminados na terminação carboxila da cadeia pesada, variações obtidas por amidação de variações de eliminação (por exemplo, uma cadeia pesada na qual o resíduo prolina carboxil terminal foi amidado), e similares também são incluídos. O tipo de variação por eliminação, com uma eliminação na terminação carboxila da cadeia pesada do anticorpo anti-HER2 usado na presente invenção, não é limitado à variações anteriores, contanto que a afinidade de ligação ao antígeno e a função efetora sejam conservadas. As duas cadeias pesadas que constituem o anticorpo anti- HER2, usado na presente invenção, podem ser de um tipo selecionado do grupo que consiste em uma cadeia pesada de tamanho completo e a variação por eliminação descrita anteriormente, ou podem ser de dois tipos em combinação selecionada das mesmas. A razão da quantidade de cada variação por eliminação pode ser afetada pelo tipo de células de mamífero cultivadas, as quais produzem o anticorpo anti-HER2 usado na presente invenção, e pelas condições de cultivo. Entretanto, um anticorpo no qual um resíduo de aminoácido na terminação carboxila foi eliminado, em ambas das duas cadeias pesadas no anticorpo anti-HER2 usado na presente invenção, pode ser preferivelmente exemplificado.
[00320] Como isotipos do anticorpo anti-HER2 usados na presente invenção, por exemplo, IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) podem ser exemplificados, e IgG1 ou IgG2 pode ser preferivelmente exemplificado.
[00321] Exemplos do anticorpo anti-HER2 usado na presente invenção
69 / 80 incluem trastuzumabe (patente U.S. 5821337) e pertuzumabe (Publicação Internacional WO 01/00245), e trastuzumabe pode ser preferivelmente exemplificado.
[00322] Na presente invenção, “trastuzumabe” é um anticorpo humanizado anti-HER2 compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido consistindo em resíduos de aminoácido 1 a 449 de SEQ ID No: 1 (Figura 1), e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido consistindo em resíduos de aminoácido 1 a 214 de SEQ ID No: 2 (Figura 2).
[00323] Um anticorpo anti-HER2 preferido para uso na produção do conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco de acordo com a presente invenção é: (1) um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido consistindo em resíduos de aminoácido 1 a 449 de SEQ ID No: 1, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido consistindo em resíduos de aminoácido 1 a 214 de SEQ ID No: 2; ou (2) um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID No: 1, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID No: 2. [Produção de Conjugado de anticorpo anti-HER2-Fármaco]
[00324] Um intermediário de conector de fármaco, para uso na produção do conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco de acordo com a presente invenção, é representado pela fórmula a seguir. [Fórmula 17]
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[00325] O intermediário de conector de fármaco pode ser expresso como um nome químico, N-[6-(2,5-dioxo-2,5-di-hidro-1H-pirrol-1- il)hexanoil]glicilglicil-L-fenilalanil-N-[(2-{[(1S,9S)-9-etil-5-flúor-9-hidróxi- 4-metil-10,13-dioxo-2,3,9,10,13,15-hexa-hidro-1H,12H- benzo[de]pirano[3’,4’:6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-1-il]amino}-2- oxoetóxi)metil]glicina amida, e pode ser produzido com referência às descrições da Publicação Internacional WO 2015/115091.
[00326] O conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco usado na presente invenção pode ser produzido fazendo o intermediário de conector de fármaco anteriormente descrito reagir com um anticorpo anti-HER2 com um grupo tiol (alternativamente referido como grupo sulfidrila).
[00327] O anticorpo anti-HER2 com um grupo sulfidrila pode ser obtido por um método bem conhecido pelos versados na técnica (Hermanson, G.T, Bioconjugate Techniques, pp.56-136, pp.456-493, Academic Press (1996)). Por exemplo, usando 0,3 a 3 equivalente molar de um agente redutor, tal como cloridrato de tris(2-carboxietil)fosfina (TCEP), por dissulfeto intercadeia no anticorpo, e reagindo com o anticorpo anti-HER2 em uma solução tampão contendo um agente quelante tal como ácido etilenodiamino tetra-acético (EDTA), um anticorpo anti-HER2 com um grupo sulfidrila com dissulfetos intercadeia parcialmente ou completamente reduzidos no anticorpo pode ser obtido.
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[00328] Adicionalmente, usando 2 a 20 equivalentes molares do intermediário de conector de fármaco por anticorpo anti-HER2 com um grupo sulfidrila, um conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, no qual 2 a 8 moléculas de fármaco são conjugadas por molécula de anticorpo, pode ser produzido.
[00329] O número médio de moléculas de fármaco conjugado por molécula de anticorpo, do conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco produzido, pode ser determinado, por exemplo, por um método para cálculo baseado na medição de absorbância de UV para o conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco e o precursor de conjugação deste, em dois comprimentos de onda de 280 nm e 370 nm (método de UV), ou um método para cálculo baseado na quantificação através da medição por HPLC para fragmentos obtidos tratando o conjugado de anticorpo-fármaco com um agente redutor (método HPLC).
[00330] A conjugação entre o anticorpo anti-HER2 e o intermediário de conector de fármaco, e o cálculo do número médio de moléculas de fármaco conjugado por molécula de anticorpo do conjugado de anticorpo anti- HER2-fármaco, podem ser realizados com referência às descrições na Publicação Internacional WO 2015/115091, e assim por diante. [Agente Terapêutico e/ou Método de Tratamento]
[00331] O agente terapêutico e/ou o método de tratamento da presente invenção compreende administrar um conjugado de anticorpo anti-HER2- fármaco específico, e pode ser usado para o tratamento de câncer com HER2 mutado.
[00332] O câncer com HER2 mutado para o qual o agente terapêutico e/ou o método de tratamento da presente invenção pode ser usado é preferivelmente pelo menos um selecionado do grupo que consiste em câncer de pulmão (incluindo câncer de pulmão de célula não pequena), câncer de mama, câncer gástrico (também referido como adenocarcinoma gástrico),
72 / 80 câncer colorretal (também referido como câncer de cólon e retal, e inclui câncer de cólon e câncer retal), câncer esofágico, câncer de glândula salivar, adenocarcinoma de junção gastroesofágica, câncer de trato biliar (incluindo câncer do ducto biliar), doença de Paget, câncer pancreático, câncer ovariano, carcinossarcoma uterino, câncer urotelial, câncer de próstata, câncer de bexiga, tumor estromal gastrointestinal, câncer cervical, carcinoma de célula escamosa, câncer peritoneal, câncer hepático, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer renal, câncer vulvar, câncer de tireoide, câncer de pênis, leucemia, linfoma maligno, plasmacitoma, mieloma, câncer de cabeça e pescoço, câncer faringeano, glioblastoma multiforme e melanoma, mais preferivelmente pelo menos um selecionado do grupo que consiste em câncer de pulmão de célula não pequena, câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer de glândula salivar, adenocarcinoma de junção gastroesofágica, câncer de trato biliar, doença de Paget, câncer pancreático, câncer ovariano, e carcinossarcoma uterino, ainda mais preferivelmente câncer de pulmão de célula não pequena, e ainda mais preferivelmente câncer de pulmão de célula não pequena irressecável e/ou metastático.
[00333] No agente terapêutico e no método de tratamento da presente invenção, uma dose por administração do conjugado de anticorpo anti-HER2- fármaco usado na presente invenção está preferivelmente em uma faixa de 5,4 mg/kg (indicando que uma dose por kg do peso corporal é 5,4 mg, que se aplica às descrições à seguir) a 8 mg/kg, mais preferivelmente 5,4 mg/kg, 6,4 mg/kg, 7,4 mg/kg, ou 8 mg/kg, ainda mais preferivelmente 5,4 mg/kg ou 6,4 mg/kg, e ainda mais preferivelmente 6,4 mg/kg.
[00334] O agente terapêutico e o método de tratamento da presente invenção compreendem preferivelmente administrar o conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco usado na presente invenção uma vez a cada 3 semanas.
[00335] O agente terapêutico e o método de tratamento da presente
73 / 80 invenção podem conter um ou mais fármacos (tal como um segundo fármaco), sem ser o conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco usado na presente invenção. Assim, o agente terapêutico da presente invenção, ou o conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco usado na presente invenção, pode ser administrado em combinação com um outro fármaco, e o efeito anti- câncer pode ser assim reforçado. Um outro fármaco usado para um propósito como este pode ser administrado a um sujeito simultaneamente, separadamente ou sequencialmente com o conjugado de anticorpo anti-HER2- fármaco usado na presente invenção, ou pode ser administrado em diferentes intervalos de dosagem. Um outro fármaco ou o segundo fármaco é preferivelmente um agente terapêutico para câncer. Um agente terapêutico para câncer como este não é limitado, contanto que seja um fármaco com uma atividade antitumor, mas exemplos destes podem incluir pelo menos um selecionado do grupo que consiste em irinotecano (CPT-11), cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, fluoruracila (5-FU), gencitabina, capecitabina, paclitaxel, docetaxel, doxorubicina, epirubicina, ciclofosfamida, mitomicina C, combinação de tegafur-gimeracila-oteracila, cetuximabe, panitumumabe, bevacizumab, ramucirumabe, regorafenibe, combinação de trifluridina- tipiracil, gefitinibe, erlotinibe, afatinibe, metotrexato, pemetrexede, trastuzumabe entansina, trastuzumabe, pertuzumabe, tamoxifeno, toremifeno, fulvestrant, leuprorelina, goserelina, letrozol, anastrozol, e formulação de progesterona.
[00336] O agente terapêutico e o método de tratamento da presente invenção podem ser seletivamente usados como um agente para terapia com fármaco, que é um método principal para tratar câncer, e em função disso, pode retardar o desenvolvimento de células de câncer, inibir o crescimento destas, e adicionalmente matar células de câncer. Estes efeitos podem permitir que pacientes com câncer fiquem livres de sintomas causados por câncer ou atinjam melhorias em QOL de pacientes com câncer, e alcancem um efeito
74 / 80 terapêutico que mantém as vidas de pacientes com câncer. Mesmo se o agente terapêutico e o método de tratamento da presente invenção não matarem as células de câncer, estes podem atingir melhor QOL de pacientes com câncer, atingindo ao mesmo tempo sobrevivência a longo prazo inibindo ou controlando o crescimento das células de câncer.
[00337] Em uma terapia com fármaco como esta, o agente terapêutico e o método de tratamento da presente invenção podem ser usados sozinhos e, além disso, podem ser usados em combinação com uma terapia adicional em terapia adjuvante, e podem ser combinados com cirurgia, radioterapia, terapia hormonal ou similares. Adicionalmente, também podem ser usados para terapia com fármaco na terapia em terapia com neoadjuvante.
[00338] Além do uso terapêutico da maneira descrita anteriormente, por exemplo, um efeito profilático, tal como suprimir o crescimento de células de câncer metastáticas pequenas e matar as mesmas adicionalmente, também pode ser esperado pelo agente terapêutico e o método de tratamento da presente invenção. Por exemplo, um efeito de inibir e matar células de câncer em um fluido corporal no curso de metástase ou um efeito de, por exemplo, inibir e matar células de câncer pequenas imediatamente após a implantação em qualquer tecido pode ser esperado. Dessa maneira, a inibição da metástase do câncer ou um efeito profilático pode ser esperado, particularmente, após a remoção cirúrgica do câncer.
[00339] O agente terapêutico e o método de tratamento da presente invenção podem ser esperados para exercer um efeito terapêutico pela aplicação como uma terapia sistêmica aos pacientes e, adicionalmente, por aplicação local nos tecidos de câncer.
[00340] O agente terapêutico e o método de tratamento da presente invenção podem ser usados preferivelmente para mamíferos, e podem ser usados mais preferivelmente para humanos.
[00341] O agente terapêutico da presente invenção pode ser
75 / 80 administrado como uma composição farmacêutica contendo pelo menos um ingrediente farmacêutico adequado. Os ingredientes farmacêutico adequados podem ser selecionados adequadamente e aplicados a partir de aditivos de formulação, ou similares, os quais são em geral usados na técnica, em vista da dosagem, da concentração da administração ou similares do conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco usado na presente invenção. Por exemplo, o agente terapêutico da presente invenção pode ser administrado como uma composição farmacêutica (daqui por diante referida como “composição farmacêutica usada na presente invenção”) contendo um tampão, tal como tampão de histidina, um excipiente tal como sacarose, e um agente tensoativo tal como polissorbato 80. A composição farmacêutica usada na presente invenção pode ser preferivelmente usada como uma injeção, pode ser mais preferivelmente usada como uma injeção aquosa ou uma injeção liofilizada, e ainda mais preferivelmente ser usada como uma injeção liofilizada.
[00342] No caso em que a composição farmacêutica usada na presente invenção é uma injeção aquosa, esta pode ser preferivelmente diluída com um diluente adequado e a seguir fornecida como uma infusão intravenosa. Em relação ao diluente, uma solução de dextrose, salina fisiológica e similares, podem ser exemplificados, e uma solução de dextrose pode ser preferivelmente exemplificada, e uma solução de dextrose 5 % pode ser mais preferivelmente exemplificada.
[00343] No caso em que a composição farmacêutica usada na presente invenção é uma injeção liofilizada, a composição é preferivelmente dissolvida em água para injeção, subsequentemente uma quantidade exigida pode ser diluída com um diluente adequado e a seguir fornecida como uma infusão intravenosa. Em relação ao diluente, uma solução de dextrose, salina fisiológica e similares podem ser exemplificados, e uma solução de dextrose pode ser preferivelmente exemplificada, e uma solução de dextrose 5 % pode ser mais preferivelmente exemplificada
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[00344] Exemplos das vias de administração que podem ser usadas para administrar a composição farmacêutica usada na presente invenção incluem as vias intravenosa, intradérmica, subcutânea, intramuscular e intraperitoneal, e incluem preferivelmente uma via intravenosa.
EXEMPLOS
[00345] A presente invenção é especificamente descrita em vista dos exemplos mostrados a seguir. Entretanto, a presente invenção não é limitada a estes. Adicionalmente, não deve ser de modo algum interpretada de uma maneira limitada. Exemplo 1: Produção de Conjugado de anticorpo anti-HER2-Fármaco
[00346] De acordo com um método de produção descrito na Publicação Internacional WO 2015/115091, com o uso de um anticorpo humanizado anti- HER2 (um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada consistindo na sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácido 1 a 449 de SEQ ID No: 1, e uma cadeia leve consistindo na sequência de aminoácido que consiste em resíduos de aminoácido 1 a 214 de SEQ ID No: 2), foi produzido um conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco no qual um conector de fármaco representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 18] em que A representa uma posição de conexão com um anticorpo;
77 / 80 é conjugado ao anticorpo anti-HER2 por meio de uma ligação tioéter (referida como “HER2-ADC (1)” na presente invenção). O número médio de unidades do fármacos conjugadas por molécula de anticorpo em HER2-ADC (1) está na faixa de 7 a 8. Exemplo 2: Estudo clínico (Estudo de Fase I)
[00347] O estudo de fase I de HER2-ADC (1) foi realizado em sujeitos com câncer de mama HER2-positivo (previamente tratados com trastuzumabe entansina), sujeitos com câncer gástrico HER2-positivo (previamente tratados com trastuzumabe), sujeitos com câncer de mama com pouca expressão de HER2 (com IHC 1+, ou IHC 2+ e ISH -), e sujeitos com outro câncer sólido que expressa HER2 (com IHC 1+ ou mais) ou HER2-mutado (determinado por IHC, FISH, NGS, ou outros métodos). Os eventos adversos (AEs), a taxa de resposta (ORR: CR (resposta completa) + PR (resposta parcial)), e a taxa de controle de doença (DCR: CR + PR + SD (doença estável)) foram avaliados.
[00348] De setembro de 2015 até abril de 2018, HER2-ADC (1) foi administrado (6,4 mg/kg) aos 12 sujeitos com Câncer de pulmão de célula não pequena que expressa HER2 ou com HER2 mutado. O valor mediano da idade dos sujeitos foi 58,5 anos, e o valor mediano do tratamento prévio dos sujeitos foi 3 vezes. No corte de dados, 8/12 (66,7 %) dos sujeitos permaneceram no tratamento. O valor mediano da duração de tratamento foi 3,663 meses. A ORR e DCR nos sujeitos avaliados foram 62,5 % (5/8) e 75,0 % (6/8) respectivamente. Entre estes, 4 sujeitos foram determinados por apresentar HER2 com mutação, e a PR foi 75,0 % (3/4). O valor mediano da duração de resposta foi 11,5 meses. Redução do tumor foi observada em 8/10 (80,0 %) dos sujeitos submetidos a uma ou mais varredura pós-linha de base (100 % dos sujeitos mostraram redução do tumor na primeira varredura pós- linha de base (cerca de 6 semanas após administração)). As razões para descontinuação do tratamento foram PD (3/4, 75,0 %) e AE (1/4, 25,0 %).
78 / 80 AEs de grau 3 ou maior foram observados em 3/12 (25,0 %) sujeitos. Como AEs principais, alopecia foi observada em uma proporção de 41,7 % (grau 3 ou maior foi 0,0 %), e fadiga foi observada em uma proporção de 41,7 % (grau 3 ou maior foi 0,0 %) (dados de 18 de abril de 2018). Exemplo 3: Estudo Clínico (Estudo de Fase I)
[00349] Após o exemplo 2, o estudo de fase I de HER2-ADC (1) foi realizado. Até aqui, 18 sujeitos com câncer de pulmão de célula não pequena que expressa HER2 ou com HER2 mutado foram submetidos à administração de HER2-ADC (1) (6,4 mg/kg). O valor mediano da idade dos sujeitos foi 58,0 anos, e o valor mediano do tratamento prévio dos sujeitos foi 3 vezes. Além dos 18 sujeitos, determinou-se que 11 sujeitos apresentaram HER2 com mutação (61,1 %).
[00350] Como os efeitos antitumores de HER2-ADC (1), a tabela 1 mostra a taxa de resposta objetiva (ORR), a taxa de controle da doença (DCR), a duração de resposta (DoR), o tempo para resposta (TTR), e a sobrevivência sem progressão (PFS). [Tabela 1] Sujeitos com câncer de pulmão de Sujeitos com câncer de pulmão de célula não pequena que expressa HER2 célula não pequena com HER2-mutado ou com HER2 mutado (n = 18) (n = 11) ORR confirmada 58,8 % (10/17) 72,7 % (8/11) DCR confirmada 88,2 % (15/17) 100 % (11/11) DoR (Valor 9,9 meses 11,5 meses mediano) TTR (Valor 1,4 meses 1,4 meses mediano) PFS (Valor mediano) 14,1 meses 14,1 meses
[00351] No coorte de sujeitos com câncer de pulmão de célula não pequena que expressa HER2 ou com HER2 mutado (18 sujeitos), HER2-ADC (1) mostrou uma ORR de 58,8 % (10/17) e uma DCR de 88,2 % (15/17). O valor mediano da DoR foi 9,9 meses, o valor mediano da TTR foi 1,4 meses, e o valor mediano da PFS foi 14,1 meses.
[00352] No coorte de sujeitos com câncer de pulmão de célula não pequena com HER2 mutado (11 sujeitos), HER2-ADC (1) mostrou uma ORR
79 / 80 de 72,7 % (8/11) e uma DCR de 100 % (11/11). O valor mediano da DoR foi 11,5 meses, o valor mediano do TTR foi 1,4 meses, e o valor mediano da PFS foi 14,1 meses. Adicionalmente, a figura 3 mostra reduções máximas do tumor, e a figura 4 mostra o curso de tempo das reduções de tumor.
[00353] A tabela 2 mostra eventos adversos principais (AE) observados no tratamento com HER2-ADC (1). Todos os AEs foram em geral de grau baixo. [Tabela 2] Sujeitos com câncer de pulmão de célula não pequena que expressa HER2 ou com HER2 mutado (n = 18) Todos os graus Grau 3 ou maior Náusea 9 (50,0 %) 1 (5,6 %) Apetite diminuído 9 (50,0 %) 1 (5,6 %) Vômito 7 (38,9 %) 0 Anemia 2 (11,1 %) 0 Alopecia 9 (50,0 %) 0 Fadiga 8 (44,4 %) 0 Diarreia 3 (16,7 %) 0 Constipação 4 (22,2 %) 0 Contagem diminuída de plaquetas 2 (11,1 %) 1 (5,6 %) Contagem diminuída de neutrófilos 2 (11,1 %) 2 (11,1 %) Contagem diminuída de glóbulos brancos do 2 (11,1 %) 1 (5,6 %) sangue Desconforto 2 (11,1 %) 1 (5,6 %) Aspartato aminotransferase aumentada 1 (5,6 %) 0
[00354] Além dos anteriores, eventos adversos de interesse especial foram doença pulmonar intersticial observada em um paciente (5,6 %), e pneumonite observada em um paciente (5,6 %) (dados de 10 de agosto de 2018). Exemplo 4: Estudo clínico (Estudo de Fase II)
[00355] O estudo de fase II de HER2-ADC (1) é realizado em sujeitos com câncer de pulmão de célula não pequena irressecável e/ou metastático que superexpressa HER2 (com IHC 3+ ou 2+) (cerca de 40 sujeitos: Coorte 1), e sujeitos com câncer de pulmão de célula não pequena com HER2 mutado irressecável e/ou metastático (cerca de 40 sujeitos: Coorte 2). HER2- ADC (1) é administrado em uma dose de 6,4 mg/kg uma vez a cada 3 semanas, para avaliar a taxa de resposta (ORR), a duração de resposta (DoR), a sobrevivência sem progressão (PFS), e a sobrevivência geral (OS).
80 / 80 Texto Livre de Listagem de Sequência
[00356] SEQ ID No: 1 - Sequência de aminoácido de uma cadeia pesada do anticorpo humanizado anti-HER2 SEQ ID No: 2 - Sequência de aminoácido de uma cadeia leve do anticorpo humanizado anti-HER2 SEQ ID No: 3 - Sequência de aminoácido de proteína HER2 SEQ ID No: 4 - Nucleotídeo sequência de gene HER2 (DNAc)

Claims (44)

REIVINDICAÇÕES
1. Agente terapêutico para câncer com HER2 mutado, caracterizado pelo fato de que compreende como um componente ativo um conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco, no qual um conector de fármaco representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 1] em que A representa uma posição de conexão com um anticorpo anti-HER2; é conjugado ao anticorpo anti-HER2 por meio de uma ligação tioéter.
2. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em Y772_A775dup, G778_P780dup, G776delinsVC, L755S, V777L, V659E, G660D, S310F, A20T, A21S, R143Q, K200N, A242V, D277Y, A293P, N302K, V308M, S310Y, N319Y, S335C, R340P, S418T, W452C, V541M, I613V, P627H, A644V, R647G, I654V, I655V, I661V, R678Q, Q680H, V697L, G704R, Q709L, Q711H, G727A, T733I, E744G, N745D, L755P, L755A, L755F, S760F, D769H, D769N, D769Y, E770_A771insAYVM, A771_Y772insYVMA, M774_A775insAYVM, A775_G776insYVMA, A775G, G776delinsLC, G776C, G776delinsAVGC, G776delinsVV,
G776_V777insL, G776L, G776_V777insVC, G776_V777insVGC, V777_G778insCG, V777_G778insG, G778_S779insG, S779P, S779_P780insVGS, P780_Y781insGSP, R784C, R784H, L785R, L786V, T791I, G804S, L807F, S819F, I829T, V842I, L846F, T862I, R868W, L869R, T875I, W906*, T917S, Q943*, S1007* e S1151L.
3. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em Y772_A775dup, G778_P780dup, G776delinsVC, L755S, V777L e S310F.
4. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é uma mutação de inserção do exon 20.
5. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a mutação de inserção do exon 20 é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em Y772_A775dup, G778_P780dup, G776delinsVC, E770_A771insAYVM, A771_Y772insYVMA, M774_A775insAYVM, A775_G776insYVMA, G776delinsLC, G776delinsAVGC, G776delinsVV, G776_V777insL, G776_V777insVC, G776_V777insVGC, V777_G778insCG, V777_G778insG, G778_S779insG, S779_P780insVGS e P780_Y781insGSP.
6. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a mutação de inserção do exon 20 é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em Y772_A775dup, G778_P780dup e G776delinsVC.
7. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é uma mutação por substituição de único par de base em um domínio transmembrana de uma proteína do HER2.
8. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 7,
caracterizado pelo fato de que a mutação por substituição de único par de base no domínio transmembrana da proteína HER2 é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em V659E, G660D, I654V, I655V e I661V.
9. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a mutação por substituição de único par de base no domínio transmembrana da proteína HER2 é G660D.
10. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é uma mutação por substituição de único par de base em um domínio extracelular de uma proteína do HER2.
11. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a mutação por substituição de único par de base no domínio extracelular da proteína HER2 é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em S310F, A20T, A21S, R143Q, K200N, A242V, D277Y, A293P, N302K, V308M, S310Y, N319Y, S335C, R340P, S418T, W452C, V541M, I613V, P627H, A644V e R647G.
12. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a mutação por substituição de único par de base no domínio extracelular da proteína HER2 é S310F.
13. Agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o câncer no câncer com HER2 mutado é pelo menos um selecionado do grupo que consiste em câncer de pulmão de célula não pequena, câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer de glândula salivar, adenocarcinoma de junção gastroesofágica, câncer de trato biliar, doença de Paget, câncer pancreático, câncer ovariano e carcinossarcoma uterino.
14. Agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de pulmão de célula não pequena.
15. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o câncer de pulmão de célula não pequena é câncer de pulmão de célula não pequena irressecável e/ou metastático.
16. Agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido consistindo em resíduos de aminoácido 1 a 449 de SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido consistindo em resíduos de aminoácido 1 a 214 de SEQ ID NO:
2.
17. Agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO:
2.
18. Agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que o número médio de unidades do conector de fármaco conjugadas por anticorpo no conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco está na faixa de 7 a 8.
19. Agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que o número médio de unidades do conector de fármaco conjugadas por anticorpo no conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco está na faixa de 7,5 a 8.
20. Agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que uma dose por administração do conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco está em uma faixa de 5,4 mg/kg a 8 mg/kg.
21. Agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que uma dose por administração do conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco é 6,4 mg/kg.
22. Agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco é administrado uma vez a cada 3 semanas.
23. Agente terapêutico para câncer com HER2 mutado, caracterizado pelo fato de que compreende, como um componente ativo, um conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco representado pela fórmula a seguir: [Fórmula 2] em que o conector de fármaco é conjugado ao anticorpo anti- HER2 por meio de uma ligação tioéter, e n é o número médio de unidades do conector de fármaco conjugadas por anticorpo.
24. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em Y772_A775dup, G778_P780dup, G776delinsVC, L755S, V777L, V659E, G660D, S310F, A20T, A21S, R143Q, K200N, A242V, D277Y, A293P, N302K, V308M, S310Y, N319Y, S335C, R340P, S418T, W452C, V541M, I613V, P627H, A644V, R647G, I654V, I655V, I661V, R678Q, Q680H, V697L, G704R, Q709L, Q711H, G727A, T733I, E744G, N745D, L755P, L755A, L755F, S760F, D769H, D769N, D769Y, E770_A771insAYVM, A771_Y772insYVMA, M774_A775insAYVM, A775_G776insYVMA,
A775G, G776delinsLC, G776C, G776delinsAVGC, G776delinsVV, G776_V777insL, G776L, G776_V777insVC, G776_V777insVGC, V777_G778insCG, V777_G778insG, G778_S779insG, S779P, S779_P780insVGS, P780_Y781insGSP, R784C, R784H, L785R, L786V, T791I, G804S, L807F, S819F, I829T, V842I, L846F, T862I, R868W, L869R, T875I, W906*, T917S, Q943*, S1007* e S1151L.
25. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em Y772_A775dup, G778_P780dup, G776delinsVC, L755S, V777L e S310F.
26. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é uma mutação de inserção do exon 20.
27. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a mutação de inserção do exon 20 é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em Y772_A775dup, G778_P780dup, G776delinsVC, E770_A771insAYVM, A771_Y772insYVMA, M774_A775insAYVM, A775_G776insYVMA, G776delinsLC, G776delinsAVGC, G776delinsVV, G776_V777insL, G776_V777insVC, G776_V777insVGC, V777_G778insCG, V777_G778insG, G778_S779insG, S779_P780insVGS e P780_Y781insGSP.
28. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a mutação de inserção do exon 20 é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em Y772_A775dup, G778_P780dup e G776delinsVC.
29. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é uma mutação por substituição de único par de base em um domínio transmembrana de uma proteína do HER2.
30. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a mutação por substituição de único par de base no domínio transmembrana da proteína HER2 é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em V659E, G660D, I654V, I655V e I661V.
31. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que a mutação por substituição de único par de base no domínio transmembrana da proteína HER2 é G660D.
32. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a mutação em HER2 no câncer com HER2 mutado é uma mutação por substituição de único par de base em um domínio extracelular de uma proteína do HER2.
33. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que a mutação por substituição de único par de base no domínio extracelular da proteína HER2 é pelo menos uma selecionada do grupo que consiste em S310F, A20T, A21S, R143Q, K200N, A242V, D277Y, A293P, N302K, V308M, S310Y, N319Y, S335C, R340P, S418T, W452C, V541M, I613V, P627H, A644V e R647G.
34. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que a mutação por substituição de único par de base no domínio extracelular da proteína HER2 é S310F.
35. Agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 34, caracterizado pelo fato de que o câncer no câncer com HER2 mutado é pelo menos um selecionado do grupo que consiste em câncer de pulmão de célula não pequena, câncer de mama, câncer gástrico, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer de glândula salivar, adenocarcinoma de junção gastroesofágica, câncer de trato biliar, doença de Paget, câncer pancreático, câncer ovariano e carcinossarcoma uterino.
36. Agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 34, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de pulmão de célula não pequena.
37. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o câncer de pulmão de célula não pequena é câncer de pulmão de célula não pequena irressecável e/ou metastático.
38. Agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 37, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido consistindo em resíduos de aminoácido 1 a 449 de SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido consistindo em resíduos de aminoácido 1 a 214 de SEQ ID NO:
2.
39. Agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 37, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 1, e uma cadeia leve que consiste em uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO:
2.
40. Agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 39, caracterizado pelo fato de que o número médio de unidades do conector de fármaco conjugadas por anticorpo no conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco está na faixa de 7 a 8.
41. Agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 39, caracterizado pelo fato de que o número médio de unidades do conector de fármaco conjugadas por anticorpo no conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco está na faixa de 7,5 a 8.
42. Agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 41, caracterizado pelo fato de que uma dose por administração do conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco está em uma faixa de 5,4 mg/kg a 8 mg/kg.
43. Agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 41, caracterizado pelo fato de que uma dose por administração do conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco é 6,4 mg/kg.
44. Agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 43, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo anti-HER2-fármaco é administrado uma vez a cada 3 semanas.
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