BR112019015915A2 - método para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas resistentes a egfr-tki através da administração do conjugado de anticorpo anti-her3-fármaco - Google Patents

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Nakagawa Kazuhiko
Hirotani Kenji
Yonesaka Kimio
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Daiichi Sankyo Co Ltd
Univ Kinki
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Abstract

fornecer um agente terapêutico e um método terapêutico para o câncer de pulmão de células não pequenas resistentes a egfr-tki. são fornecidos: um agente terapêutico que contém um conjugado de anticorpo anti-her3-fármaco como um ingrediente ativo, ou um método terapêutico caracterizado pela administração de um conjugado de anticorpo anti-her3-fármaco.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE CÂNCER DE PULMÃO DE CÉLULAS NÃO PEQUENAS RESISTENTES A EGFR-TKI ATRAVÉS DA ADMINISTRAÇÃO DO CONJUGADO DE ANTICORPO ANTIHER3-FÁRMACO.
Campo Técnico [0001] A presente invenção refere-se a um agente terapêutico e a um método terapêutico para câncer de pulmão de células não pequenas resistentes a EGFR-TKI caracterizados pela administração de um conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco.
Técnica Antecedente [0002] No tratamento com um inibidor da tirosina cinase do EGFR (EGFR-TKI) eficaz para o câncer de pulmão de células não pequenas positivas para a mutação do gene do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), a resistência medicamentosa ao inibidor é reforçada em muitos casos no câncer a ser tratado quando o tratamento continua e, consequentemente, a doença progride. Aproximadamente metade dos cânceres resistentes ao gefitinib e ao erlotinib, que são EGFR-TKIs de primeira geração, e ao afatinib, que é um EGFR-TKI de segunda geração, é conhecida de ter uma mutação T790M em seus genes do EGFR. Um EGFR-TKI de terceira geração, osimertinib, é conhecido como um fármaco eficaz para o câncer de pulmão de não pequenas células em que a mutação T790M do EGFR foi confirmada de ser positiva (cfe. Literatura de Não Patente 1). No entanto, nenhum fármaco ideal para câncer de pulmão de células não pequenas resistentes a osimertinib ainda não foi aprovado. Além disso, nenhum fármaco ideal para o câncer de pulmão de não pequenas células que tenha sido confirmado de ser resistente aos EGFR-TKIs e negativo para a mutação T790M do EGFR ainda não foi aprovado.
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2/60 [0003] O receptor do fator de crescimento epidérmico humano 3 (HER3, também conhecido como ErbB3) é um receptor da transmembrana categorizado em uma subfamília de receptor do fator de crescimento epidérmico das proteínas tirosina cinases receptoras. Um aumento no nível de expressão do HER3 nas células cancerígenas é conhecido de estar associado com a aquisição de resistência aos EGFR-TKIs (cfe. Literatura de Não Patente 2). Além disso, vários estudos foram conduzidos para testar o efeito dos anticorpos anti-HER3 sobre o câncer de pulmão de não pequenas células (cfe. Literatura de Não Patente 3).
[0004] Um conjugado de anticorpo-fármaco (ADC) tendo um fármaco com citotoxicidade conjugado a um anticorpo, cujo antígeno é expresso na superfície das células cancerígenas e que também se liga a um antígeno capaz de internalização celular e, portanto, pode liberar o fármaco seletivamente nas células de câncer, é assim esperado de provocar acúmulo do fármaco dentro das células e neutralizar as células cancerígenas (cfe. Literaturas de Não Patente 4 a 8).
[0005] Como um dos conjugados de anticorpo-fármaco, um conjugado de anticorpo-fármaco compreendendo um anticorpo antiHER3 e exactecan, que é um inibidor da topoisomerase I, como componentes, é conhecido (cfe. Literatura de Patente 1).
Lista de Citações
Literatura de Patente [0006] Literatura de Patente 1: WO 2015/155998
Literatura de Não Patente [0007] Literatura de Não Patente 1: Sullivan et al. Ther Adv Respir Dis 2016, Vol. 10(6) 549-565.
[0008] Literatura de Não Patente 2: N.V. Sergina et al. Nature 2007 January 25; 445(7126): 437-441.
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3/60 [0009] Literatura de Não Patente 3: K Yonesaka et al., Oncogene (2016) 35, 878-886.
[0010] Literatura de Não Patente 4: Ducry, L., et al., Bioconjugate Chem. (2010) 21,5-13.
[0011] Literatura de Não Patente 5: Alley, S.C., et al., Current Opinion in Chemical Biology (2010) 14, 529-537.
[0012] Literatura de Não Patente 6: Damle N.K. Expert Opin. Biol. Ther. (2004) 4, 1445-1452.
[0013] Literatura de Não Patente 7: Senter P.D., et al., Nature Biotechnology (2012) 30, 631-637.
[0014] Literatura de Não Patente 8: Howard A. et al., J Clin Oncol 29: 398-405.
Sumário da Invenção
Problema técnico [0015] Um objetivo da presente invenção é fornecer um agente terapêutico e um método terapêutico para o câncer de pulmão de células não pequenas resistentes a EGFR-TKI.
Solução para o Problema [0016] Os inventores da presente invenção descobriram que um conjugado anticorpo anti-HER3-fármaco apresenta um excelente efeito antitumoral contra o câncer de pulmão de células não pequenas resistentes ao EGFR-TKI.
[0017] Isto é, a presente invenção refere-se ao que se segue:
[1] Um agente terapêutico para câncer de pulmão de células não pequenas resistentes a EGFR-TKI, compreendendo um conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco como um ingrediente ativo.
[2] O agente terapêutico de acordo com [1], em que o câncer de pulmão de não pequenas células é câncer de pulmão de células não pequenas negativas para a mutação T790M do EGFR.
[3] O agente terapêutico de acordo com [1] ou [2], em que
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4/60 o EGFR-TKI é gefitinib, erlotinib, afatinib ou osimertinib.
[4] O agente terapêutico de acordo com [1] ou [2], em que o EGFR-TKI é osimertinib.
[5] O agente terapêutico de acordo com [2], em que o EGFR-TKI é gefitinib, erlotinib ou afatinib.
[6] O agente terapêutico de acordo com [2], em que o EGFR-TKI é gefitinib ou erlotinib.
[7] O agente terapêutico de acordo com qualquer um de [1] a [6], em que o câncer de pulmão de não pequenas células expressa HER3.
[8] O agente terapêutico de acordo com qualquer um de [1] a [7], em que o conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco é um conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco em que um fármacoconector representado pela seguinte fórmula:
Fórmula 1
Figure BR112019015915A2_D0001
'OH’S em que A representa a posição de conexão a um anticorpo anti-HER3, é conjugado ao anticorpo anti-HER3 por meio de uma ligação de tioéter.
[9] O agente terapêutico de acordo com qualquer um de [1] a [8], em que o anticorpo anti-HER3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo CDRH1 que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID N-: 1, CDRH2 que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID N-: 2 e CDRH3 que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 3, e uma cadeia leve compreendendo
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5/60
CDRL1 que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 4, CDRL2 que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 5, e CDRL3 que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 6.
[10] O agente terapêutico de acordo com qualquer um de [1] a [8], em que o anticorpo anti-HER3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo uma região variável de cadeia pesada que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 7, e uma cadeia leve compreendendo uma região variável de cadeia leve que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 8.
[11] O agente terapêutico de acordo com qualquer um de [1] a [8], em que o anticorpo anti-HER3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 9, e uma cadeia leve que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 10.
[12] O agente terapêutico de acordo com [11], em que o anticorpo anti-HER3 carece de um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[13] O agente terapêutico de acordo com qualquer um de [1] a [12], em que o número médio de unidades do fármaco-conector conjugado por molécula de anticorpo no conjugado de anticorpo antiHER3-fármaco está na faixa de 7 a 8.
[14] O agente terapêutico de acordo com qualquer um de [1] a [12], em que o número médio de unidades do fármaco-conector conjugado por molécula de anticorpo no conjugado de anticorpo antiHER3-fármaco está na faixa de 7,5 a 8.
[15] O agente terapêutico de acordo com qualquer um de [1] a [14], em que o agente terapêutico é administrado em combinação com um segundo fármaco.
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6/60 [16] O agente terapêutico de acordo com [15], em que o segundo fármaco é gefitinib, erlotinib, afatinib ou osimertinib.
[17] O agente terapêutico de acordo com [16], em que o segundo fármaco é erlotinib.
[18] O agente terapêutico de acordo com [16], em que o segundo fármaco é osimertinib.
[19] Um método terapêutico para câncer de pulmão de células não pequenas resistentes a EGFR-TKI, que compreende a administração de um conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco.
[20] O método terapêutico de acordo com [19], em que o câncer de pulmão de não pequenas células é câncer de pulmão de células não pequenas negativas para a mutação T790M do EGFR.
[21] O método terapêutico de acordo com [19] ou [20], em que o EGFR-TKI é gefitinib, erlotinib, afatinib ou osimertinib.
[22] O método terapêutico de acordo com [19] ou [20], em que o EGFR-TKI é osimertinib.
[23] O método terapêutico de acordo com [20], em que o EGFR-TKI é gefitinib, erlotinib ou afatinib.
[24] O método terapêutico de acordo com [20], em que o EGFR-TKI é gefitinib ou erlotinib.
[25] O método terapêutico de acordo com qualquer um de [19] a [24], em que o câncer de pulmão de não pequenas células expressa HER3.
[26] O método terapêutico de acordo com qualquer um de [19] a [25], em que o conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco é um conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco em que um fármacoconector representado pela seguinte fórmula:
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7/60
Fórmula 2
Figure BR112019015915A2_D0002
w..· em que A representa a posição de conexão a um anticorpo anti-HER3, é conjugado ao anticorpo anti-HER3 por meio de uma ligação de tioéter.
[27] O método terapêutico de acordo com qualquer um de [19] a [26], em que o anticorpo anti-HER3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo CDRH1 que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID N-: 1, CDRH2 que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 2, e CDRH3 que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 3, e uma cadeia leve compreendendo CDRL1 que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 4, CDRL2 que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 5, e CDRL3 que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 6.
[28] O método terapêutico de acordo com qualquer um de [19] a [26], em que o anticorpo anti-HER3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo uma região variável de cadeia pesada que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 7, e uma cadeia leve compreendendo uma região variável de cadeia leve que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 8.
[29] O método terapêutico de acordo com qualquer um de [19] a [26], em que o anticorpo anti-HER3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste na sequência de
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8/60 aminoácido representada por SEQ ID NQ: 9, e uma cadeia leve que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 10.
[30] O método terapêutico de acordo com [29], em que o anticorpo anti-HER3 carece de um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[31] O método terapêutico de acordo com qualquer um de [19] a [30], em que o número médio de unidades do fármaco-conector conjugado por molécula de anticorpo no conjugado de anticorpo antiHER3-fármaco está na faixa de 7 a 8.
[32] O método terapêutico de acordo com qualquer um de [19] a [30], em que o número médio de unidades do fármaco-conector conjugado por molécula de anticorpo no conjugado de anticorpo antiHER3-fármaco está na faixa de 7,5 a 8.
[33] O método terapêutico de acordo com qualquer um de [19] a [32], em que o conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco é administrado em combinação com um segundo fármaco.
[34] O método terapêutico de acordo com [33], em que o segundo fármaco é gefitinib, erlotinib, afatinib ou osimertinib.
[35] O método terapêutico de acordo com [34], em que o segundo fármaco é erlotinib.
[36] O método terapêutico de acordo com [34], em que o segundo fármaco é osimertinib.
[37] Um conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas resistentes a EGFR-TKI.
[38] O conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco de acordo com [37], em que o câncer de pulmão de não pequenas células é câncer de pulmão de células não pequenas negativas para a mutação T790M do EGFR.
[39] O conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco de
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9/60 acordo com [37] ou [38], em que o EGFR-TKI é gefitinib, erlotinib, afatinib ou osimertinib.
[40] O conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco de acordo com [37] ou [38], em que o EGFR-TKI é osimertinib.
[41] O conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco de acordo com [38], em que o EGFR-TKI é gefitinib, erlotinib ou afatinib.
[42] O conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco de acordo com [38], em que o EGFR-TKI é gefitinib ou erlotinib.
[43] O conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco de acordo com qualquer um de [37] a [42], em que o câncer de pulmão de não pequenas células expressa HER3.
[44] O conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco de acordo com qualquer um de [37] a [43], em que o conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco é um conjugado de anticorpo anti-HER3fármaco em que um fármaco-conector representado pela seguinte fórmula:
Fórmula 3
Figure BR112019015915A2_D0003
W em que A representa a posição de conexão a um anticorpo anti-HER3, é conjugado ao anticorpo anti-HER3 por meio de uma ligação de tioéter.
[45] O conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco de acordo com qualquer um de [37] a [44], em que o anticorpo anti-HER3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo CDRH1 que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 1, CDRH2 que consiste na sequência de aminoácido
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10/60 representada por SEQ ID NQ: 2, e CDRH3 que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 3, e uma cadeia leve compreendendo CDRL1 que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 4, CDRL2 que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 5, e CDRL3 que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 6.
[46] O conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco de acordo com qualquer um de [37] a [44], em que o anticorpo anti-HER3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo uma região variável de cadeia pesada que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 7, e uma cadeia leve compreendendo uma região variável de cadeia leve que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 8.
[47] O conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco de acordo com qualquer um de [37] a [44], em que o anticorpo anti-HER3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 9, e uma cadeia leve que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 10.
[48] O conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco de acordo com [47], em que o anticorpo anti-HER3 carece de um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[49] O conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco de acordo com qualquer um de [37] a [48], em que o número médio de unidades do fármaco-conector conjugado por molécula de anticorpo no conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco está na faixa de 7 a 8.
[50] O conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco de acordo com qualquer um de [37] a [48], em que o número médio de unidades do fármaco-conector conjugado por molécula de anticorpo no conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco está na faixa de 7,5 a 8.
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11/60 [51] O conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco de acordo com qualquer um de [37] a [50], em que o conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco é administrado em combinação com um segundo fármaco.
[52] O conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco de acordo com [51], em que o segundo fármaco é gefitinib, erlotinib, afatinib ou osimertinib.
[53] O conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco de acordo com [52], em que o segundo fármaco é erlotinib.
[54] O conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco de acordo com [52], em que o segundo fármaco é osimertinib.
[55] Uso de um conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas resistentes a EGFR-TKI.
[56] O uso de acordo com [55], em que o câncer de pulmão de não pequenas células é câncer de pulmão de células não pequenas negativas para a mutação T790M do EGFR.
[57] O uso de acordo com [55] ou [56], em que o EGFR-TKI é gefitinib, erlotinib, afatinib ou osimertinib.
[58] O uso de acordo com [55] ou [56], em que o EGFR-TKI é osimertinib.
[59] O uso de acordo com [56], em que o EGFR-TKI é gefitinib, erlotinib ou afatinib.
[60] O uso de acordo com [56], em que o EGFR-TKI é gefitinib ou erlotinib.
[61] O uso de acordo com qualquer um de [55] a [60], em que o câncer de pulmão de não pequenas células expressa HER3.
[62] O uso de acordo com qualquer um de [55] a [61], em que o conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco é um conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco em que um fármaco-conector
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12/60 representado pela seguinte fórmula:
Fórmula 4
Figure BR112019015915A2_D0004
em que A representa a posição de conexão a um anticorpo anti-HER3, é conjugado ao anticorpo anti-HER3 por meio de uma ligação de tioéter.
[63] O uso de acordo com qualquer um de [55] a [62], em que o anticorpo anti-HER3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo CDRH1 que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 1, CDRH2 que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 2, e CDRH3 que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 3, e uma cadeia leve compreendendo CDRL1 que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 4, CDRL2 que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 5 e CDRL3 que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 6.
[64] O uso de acordo com qualquer um de [55] a [62], em que o anticorpo anti-HER3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo uma região variável de cadeia pesada que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 7, e uma cadeia leve compreendendo uma região variável de cadeia leve que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 8.
[65] O uso de acordo com qualquer um de [55] a [62], em que o anticorpo anti-HER3 é um anticorpo que compreende uma
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13/60 cadeia pesada que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 9, e uma cadeia leve que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 10.
[66] O uso de acordo com [65], em que o anticorpo antiHER3 carece de um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
[67] O uso de acordo com qualquer um de [55] a [66], em que o número médio de unidades do fármaco-conector conjugado por molécula de anticorpo no conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco está na faixa de 7 a 8.
[68] O uso de acordo com qualquer um de [55] a [66], em que o número médio de unidades do fármaco-conector conjugado por molécula de anticorpo no conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco está na faixa de 7,5 a 8.
[69] O uso de acordo com qualquer um de [55] a [68], em que o conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco é administrado em combinação com um segundo fármaco.
[70] O uso de acordo com [69], em que o segundo fármaco é gefitinib, erlotinib, afatinib ou osimertinib.
[71] O uso de acordo com [70], em que o segundo fármaco é erlotinib.
[72] O uso de acordo com [70], em que o segundo fármaco é osimertinib.
Efeitos Vantajosos da Invenção [0018] A presente invenção pode fornecer um agente terapêutico e um método terapêutico para câncer de pulmão de células não pequenas resistentes a EGFR-TKI, caracterizados pela administração de um conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco.
Breve Descrição dos Desenhos [0019] A Figura 1 mostra a sequência de aminoácido de cadeia
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14/60 pesada do anticorpo anti-HER3 (1).
[0020] A Figura 2 mostra a sequência de aminoácido de cadeia leve do anticorpo anti-HER3 (1).
[0021] A Figura 3 é um gráfico que mostra a atividade de supressão da proliferação celular de HER3-ADC (1) na cepa de célula HCC827 e cepa de célula HCC827GR5. As barras de erro no gráfico representam erros padrão (n = 6).
[0022] A Figura 4 é um gráfico que mostra níveis de mRNA do HER3 na cepa de célula HCC827 e cepa de célula HCC827GR5.
[0023] A Figura 5 é um gráfico que mostra a atividade de supressão da proliferação celular de HER3-ADC (1) isoladamente, erlotinib isoladamente, ou uso combinado de HER3-ADC (1) e erlotinib na cepa de célula HCC827GR5. As barras de erro no gráfico representam erros padrão (n = 6).
[0024] A Figura 6 é um gráfico que mostra os efeitos antitumorais de HER3-ADC (1) isoladamente, erlotinib isoladamente, ou uso combinado de HER3-ADC (1) e erlotinib na cepa de célula HCC827GR5 transplantada em camundongos nus. As barras de erro no gráfico representam os desvios padrão (n = 10).
[0025] A Figura 7 é um gráfico que mostra a atividade de supressão da proliferação celular de osimertinib na cepa de célula PC9 e cepa de célula PC9AZDR7. As barras de erro no gráfico representam os erros padrão (n = 6).
[0026] A Figura 8 é um gráfico que mostra os níveis de proteína do HER3 na cepa de célula PC9 e cepa de célula PC9AZDR7. As barras de erro no gráfico representam os desvios padrão (n = 3).
[0027] A Figura 9 é um gráfico que mostra os efeitos antitumorais de HER3-ADC (1) isoladamente na cepa de célula PC9 transplantada em camundongos nus. As barras de erro no gráfico representam os erros padrão (grupo de controle: n = 8, grupo de HER3-ADC (1): n =
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15/60
9), e a seta representa administração do fármaco.
[0028] A Figura 10 é um gráfico que mostra os efeitos antitumorais de HER3-ADC (1) isoladamente na cepa de célula PC9AZDR7 transplantada em camundongos nus. As barras de erro no gráfico representam os erros padrão (grupo de controle: n = 8, grupo de HER3-ADC (1): n = 9), e a seta representa administração do fármaco.
[0029] A Figura 11 é um gráfico que mostra os efeitos antitumorais de uso combinado de HER3-ADC (1) e osimertinib na cepa de célula PC9AZDR7 transplantada em camundongos nus. As barras de erro no gráfico representam os erros padrão (grupo de controle: n = 11, gripo isolado de HER3-ADC (1): n = 12, grupo isolado de osimertinib: n = 12, uso combinado de HER3-ADC (1) e grupo de osimertinib: n = 10), e as setas representam administração de cada fármaco.
Descrição das Modalidades [0030] Daqui em diante, as modalidades preferíveis para a realização da presente invenção serão descritas. Observar que as modalidades descritas a seguir apenas mostram alguns exemplos das modalidades representativas da presente invenção, e o escopo da invenção não é interpretado de ser limitado desse modo.
[0031] Na presente invenção, o termo EGFR-TKI representa um inibidor da tirosina cinase do EGFR, e pode incluir, por exemplo, gefitinib, erlotinib, afatinib e osimertinib.
[0032] Na presente invenção, gefitinib e erlotinib podem ser referidos como o EGFR-TKI de primeira geração, afatinib pode ser referido como o EGFR-TKI de segunda geração, e osimertinib pode ser referido como o EGFR-TKI de terceira geração.
[0033] Na presente invenção, câncer de pulmão de células não pequenas resistentes a EGFR-TKI representa câncer de pulmão de não pequenas células que foi confirmado de apresentar resistência a um ou mais EGFR-TKIs, e câncer de pulmão de não pequenas células
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16/60 que pode razoavelmente ser reconhecido ou previsto de apresentar resistência a um ou mais EGFR-TKIs.
[0034] Na presente invenção, mutação T790M do EGFR representa uma mutação em que o 790° aminoácido, treonina, que está localizada em uma região gatekeeper do sítio de ligação ATP no domínio de tirosina cinase do EGFR, foi convertida em metionina (Pao W, et al., PLoS Med. 2(3):e73, 2005, Kobayashi S, et al., N Engl J Med. 352(8):786-792, 2005). A presença ou ausência da mutação T790M do EGFR pode ser determinada pela coleta de uma amostra de tecido ou uma amostra de plasma sanguíneo de um paciente com câncer de pulmão de não pequenas células, e sujeição da amostra à PCR em tempo real ou outros métodos.
[0035] Na presente invenção, câncer de pulmão de células não pequenas positivas para a mutação T790M do EGFR representa câncer de pulmão de não pequenas células que foi confirmado de ser positivo para a mutação T790M do EGFR, e câncer de pulmão de não pequenas células que pode razoavelmente ser reconhecido ou previsto de ser positivo para a mutação T790M do EGFR.
[0036] O câncer de pulmão de células não pequenas positivas para a mutação T790M do EGFR é considerado de ter uma estrutura estérica alterada do sítio de ligação ATP no EGFR e desse modo apresenta resistência aos EGFR-TKIs de primeira geração e EGFRTKIs de segunda geração através de um mecanismo tal como impedimento estérico, e isto foi observado em aproximadamente metade dos casos onde o câncer apresenta resistência ao EGFR-TKIs de primeira geração e EGFR-TKIs de segunda geração. Um EGFRTKI de terceira geração, osimertinib, é conhecido como um fármaco eficaz para câncer de pulmão de células não pequenas positivas para a mutação T790M do EGFR.
[0037] Nenhum fármaco ideal para câncer de pulmão de células
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17/60 não pequenas resistentes a osimertinib foi aprovado ainda, e existe uma necessidade médica não satisfeita.
[0038] Exemplos de cepas de célula que correspondem ao câncer de pulmão de células não pequenas resistentes a osimertinib podem incluir a cepa de célula PC9AZDR7. A cepa de célula PC9AZDR7 é um cepa de célula derivada de PC9, uma cepa de célula de câncer de pulmão de células não pequenas humanas, e possui resistência adquirida a osimertinib. Esta cepa de célula pode ser estabelecida pelo método descrito no Exemplo 3-1 da presente descrição.
[0039] O efeito antitumoral de um fármaco sobre o câncer de pulmão de células não pequenas resistentes a osimertinib pode ser determinado através do teste do fármaco com relação à sua atividade de supressão da proliferação celular in vitro na cepa de célula acima mencionada, ou sua relação de supressão da proliferação do tumor in vivo em um modelo em que a linhagem celular mencionada acima é transplantada em camundongos nus.
[0040] Na presente invenção, câncer de pulmão de células não pequenas negativas para a mutação T790M do EGFR representa câncer de pulmão de não pequenas células que foi confirmado ser negativo para a mutação T790M do EGFR e câncer de pulmão de não pequenas células que pode razoavelmente ser reconhecido ou previsto de ser negativo para a mutação T790M do EGFR.
[0041] Entre os casos de resistência ao EGFR-TKI, o casos diferentes de câncer de pulmão de células não pequenas positivas para a mutação T790M do EGFR correspondem ao câncer de pulmão de células não pequenas negativas para a mutação T790M do EGFR. Tal câncer de pulmão de células não pequenas negativas para a mutação T790M do EGFR é considerado de ter adquirido a resistência através de uma mutação diferente da mutação T790M do EGFR (por exemplo, amplificação do gene MET) ou semelhante; no entanto, a
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18/60 existência de mecanismos de resistência desconhecidos também foi sugerida.
[0042] Nenhum fármaco ideal para câncer de pulmão de células não pequenas negativas para a mutação T790M do EGFR que apresenta resistência aos EGFR-TKIs foi aprovado ainda, e existe uma necessidade médica não satisfeita.
[0043] Exemplos de cepas de célula que correspondem ao câncer de pulmão de células não pequenas negativas para a mutação T790M do EGFR que apresentam resistência aos EGFR-TKIs podem incluir a cepa de célula HCC827GR5 (Engelman JA et al., Science 2007, 316 (5827), 1039-1043). A cepa de célula HCC827GR5 é uma cepa de célula derivada de HCC827, uma cepa de célula de câncer de pulmão de células não pequenas humanas, e tem adquirido resistência ao gefitinib, o qual é um EGFR-TKI. Além disso, a cepa de célula 11-18 (Proc Natl Acad Sei USA, Jul 31,2012; 109 (31): E2127-33) ou a cepa de célula Ma70GR (K. Yonesaka et al., Oncogene (2016) 35, 878-886) também pode ser utilizada como um cepa de célula que corresponde ao câncer de pulmão de células não pequenas negativas para a mutação T790M do EGFR que apresenta resistência aos EGFR-TKIs.
[0044] O efeito antitumoral de um fármaco sobre o câncer de pulmão de células não pequenas negativas para a mutação T790M do EGFR que apresenta resistência aos EGFR-TKIs pode ser determinado através do teste do fármaco com relação à sua atividade de supressão da proliferação celular in vitro nas cepas de célula acima mencionadas, ou sua relação de supressão da proliferação tumoral in vivo em um modelo em que as cepas de célula acima mencionadas são transplantadas em camundongos nus.
[0045] Na presente invenção, HER3 possui o mesmo significado como receptor do fator de crescimento epidérmico humano 3 (também referido como ErbB3) e é um receptor da transmembrana categorizado
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19/60 em uma subfamília de receptor do fator de crescimento epidérmico da proteína tirosina cinase receptora juntamente com HER1, HER2 e HER4. HER3 é expresso em muitos tipos de células cancerosas tais como câncer da mama, câncer gastrointestinal, câncer pancreático, etc. e é conhecido de formar um heterodímero com um receptor da tirosina cinase tal como EGFR ou HER2 por meio do qual o próprio HER3 é fosforilado e depois induz sinais de proliferação de câncer ou inibidores de apoptose.
[0046] As proteínas HER3 utilizadas para a presente invenção podem ser utilizadas diretamente após serem purificadas das células de expressão de HER3 humanas ou, quando utilizadas como antígenos, uma fração de membranas celulares das células pode ser utilizada como proteínas HER3. Além disso, as proteínas HER3 podem ser obtidas através da síntese de HER3 in vitro, ou fazem com que as células hospedeiras produzam HER3 através da manipulação genética. Especificamente, na manipulação genética, o HER3 pode ser sintetizado mediante a incorporação de cDNA de HER3 em um vetor capaz de expressar o cDNA de HER3, e depois a incubação do vetor em uma solução compreendendo enzimas, substratos, e fontes de energia necessárias para a transcrição e translação. Alternativamente, as proteínas podem ser obtidas através da transformação de outras células hospedeiras procarióticas ou eucarióticas com o vetor para expressar HER3. Além disso, as células de expressão de HER3 obtidas pela manipulação genética descrita acima ou uma cepa de célula que expressa o HER3 também podem ser utilizadas como antígenos da proteína do HER3.
[0047] A sequência de RNA, a sequência de cDNA e a sequência de aminoácidos de HER3 foram divulgadas em várias bases de dados públicas oficiais. Por exemplo, elas podem ser referenciadas com números de acesso tais como AAA35979 (um precursor
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20/60 compreendendo uma sequência de sinal que consiste dos 19 aminoácidos do amino-terminais), M34309 (NCBI), etc.
[0048] Além disso, o HER3 inclui uma proteína que consiste em uma sequência de aminoácido onde a substituição, eliminação, adição e/ou inserção de 1 a 10 aminoácidos foram efetuadas na sequência de aminoácido de HER3, mas mantendo uma atividade biológica equivalente na proteína.
[0049] Na presente invenção, o termo anticorpo anti-HER3 representa um anticorpo que se liga especificamente ao HER3, e preferivelmente possui uma atividade de ser internalizado em células de expressão de HER3 através da ligação ao HER3, em outras palavras, possui uma atividade de ligação ao HER3 e depois migra para dentro das células de expressão de HER3.
[0050] Os anticorpos anti-HER3 utilizados na presente invenção podem ser obtidos por meios conhecidos. Por exemplo, por meio de métodos convencionalmente realizados neste campo, os anticorpos podem ser obtidos através da imunização de um animal com, como um antígeno, HER3 ou qualquer polipeptídeo selecionado da sequência de aminoácido do HER3, e depois a coleta e purificação dos anticorpos produzidos in vivo. A origem do antígeno não está limitada a seres humanos, e um antígeno derivado de animais não humanos tais como camundongos ou ratos pode ser utilizado para imunizar um animal. Neste caso, os anticorpos anti-HER3 aplicáveis às doenças humanas podem ser submetidos a triagem através do teste dos anticorpos obtidos que se ligam ao antígeno heterólogo pela sua reatividade cruzada com o antígeno humano.
[0051] Alternativamente, de acordo com os métodos conhecidos (por exemplo, Kohler and Milstein, Nature (1975) 256, pp. 495-497; Kennet, R. ed., Monoclonal Antibodies, pp. 365-367, Plenum Press, N.Y. (1980), os anticorpos monoclonais podem ser obtidos pela fusão
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21/60 das células produtoras de anticorpos que produzem um anticorpo contra o antígeno com células de mieloma para estabelecer um hibridoma.
[0052] Enquanto isso, o antígeno pode ser obtido fazendo com que as células hospedeiras produzam um gene que codifica a proteína do antígeno através da manipulação genética. Especificamente, ele pode ser obtido através da preparação de um vetor capaz de expressar o gene do antígeno, introdução do vetor em uma célula hospedeira para expressar o gene e purificação do antígeno assim expresso. Os anticorpos também podem ser obtidos através da imunização de um animal com as células de expressão de antígeno, obtidas pela manipulação genética acima mencionada ou uma cepa de célula que expressa o antígeno.
[0053] O anticorpo anti-HER3 utilizado na presente invenção é preferivelmente um anticorpo recombinante de gene, tal como um anticorpo quimérico ou um anticorpo humanizado, que foi modificado artificialmente para o propósito de reduzir a antigenicidade heteróloga em seres humanos, ou um anticorpo tendo apenas a sequência genética de um anticorpo derivado de ser humano, isto é, um anticorpo humano. Estes anticorpos podem ser produzidos utilizando métodos conhecidos.
[0054] Exemplos do anticorpo quimérico podem incluir um anticorpo em que as regiões variáveis e constantes do anticorpo são heterólogas entre si, por exemplo, um anticorpo quimérico em que a região variável de um anticorpo derivado de camundongo ou rato é conjugada com a região constante derivada de seres humanos (Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A., 81, pp. 6851-6855 (1984)).
[0055] Exemplos do anticorpo humanizado podem incluir um anticorpo em que apenas a região determinante de complementaridade (CDR) de um anticorpo heterólogo é incorporada
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22/60 em um anticorpo derivado de ser humano (Nature (1986) 321, pp. 522525), um anticorpo no qual não apenas a sequência de CDR de um anticorpo heterólogo, mas também alguns resíduos de aminoácido estruturais do anticorpo heterólogo são esfregados em um anticorpo humano através do enxerto de CDR (WO 90/07861), e um anticorpo que foi humanizado utilizando estratégias de mutagénese de conversão gênica (US 5.821.337).
[0056] Exemplos do anticorpo humano podem incluir um anticorpo preparado utilizando um camundongo humano produtor de anticorpos tendo um fragmento de cromossoma humano que compreende genes de cadeia pesada e leve de um anticorpo humano (ver Tomizuka, K. et al., Nature Genetics (1997) 16, pp. 133-143; Kuroiwa, Y. et al., Nucl. Acids Res. (1998) 26, pp. 3447-3448; Yoshida, H. et al., Animal Cell Technology: Basic and Applied Aspects Vol. 10, pp. 69-73 (Kitagawa, Y., Matsuda, T. and lijima, S. eds.), Kluwer Academic Publishers, 1999; Tomizuka, K. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2000) 97, pp. 722-727; e similares). Alternativamente, exemplos do anticorpo humano podem incluir um anticorpo separado de bibliotecas de anticorpos humanos através da apresentação em fagos (ver Wormstone, I. M. et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, (2002)43(7), pp. 2301-2308; Carmen, S. et al., Briefings in Functional Genomics and Proteomics (2002), 1(2), pp. 189-203; Siriwardena, D. et al., Ophthalmology (2002) 109(3), pp. 427-431; e similares).
[0057] O anticorpo anti-HER3 utilizado na presente invenção também inclui formas modificadas de anticorpos. A forma modificada significa um composto em que alguma modificação química ou biológica foi efetuada no anticorpo da presente invenção. Exemplos das formas quimicamente modificadas podem incluir formas quimicamente modificadas em que algum componente químico está ligado a uma cadeia principal de aminoácido, ou em que algum
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23/60 componente químico está ligado a uma cadeia de hidrocarboneto ligada a N ou ligada a O. Exemplos de formas biologicamente modificadas podem incluir um composto ao qual uma modificação póstranslacional (por exemplo, adição de cadeias de açúcar ligadas a N ou ligadas a O, processamento de N- ou C-terminal, desamidação, isomerização de ácido aspártico e oxidação de metionina) foi adicionada, e um composto tendo um resíduo de metionina adicionado ao seu N-terminal através do uso de uma célula hospedeira procariótica para expressar o composto. Além disso, as formas modificadas podem incluir compostos que foram marcados de modo a permitir a detecção ou isolamento do anticorpo anti-HER3 ou do antígeno utilizado na presente invenção, por exemplo, compostos marcados com marcadores enzimáticos ou fluorescentes, ou compostos marcados por afinidade. Tais formas modificadas do anticorpo anti-HER3 utilizadas na presente invenção são úteis para a melhora da estabilidade e retentividade sanguínea do anticorpo, redução da antigenicidade, detecção ou isolamento do anticorpo ou antígeno e semelhantes.
[0058] Além disso, a modulação da modificação da cadeia de açúcar (glicosilação, defucosilação ou semelhantes) ligada ao anticorpo anti-HER3 utilizado na presente invenção pode conduzir ao aumento da atividade de citotoxicidade celular dependente de anticorpo. Em relação à tecnologia para modular a modificação da cadeia de açúcar dos anticorpos, o WO 99/54342, WO 00/61739, WO 02/31140, e semelhantes, são conhecidas; no entanto, as tecnologias não estão limitadas a estas. O anticorpo anti-HER3 utilizado na presente invenção inclui anticorpos nos quais uma ou mais modificações da cadeia de açúcar foram moduladas.
[0059] Sabe-se que um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada é eliminado nos anticorpos produzidos em células de
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24/60 mamífero cultivadas (Journal of Chromatography A, 705: 129-134 (1995)). Sabe-se também que dois resíduos de aminoácido, glicina e lisina, no terminal carboxila da cadeia pesada são eliminados, e o resíduo de prolina recentemente localizado no terminal carboxila é amidado (Analytical Biochemistry, 360: 75-83 (2007)). Contudo, estas eliminações e modificações nas sequências de cadeia pesada não afetam a capacidade de ligação ao antígeno e a função efetora (tal como a ativação do complemento e a citotoxicidade celular dependente do anticorpo) dos anticorpos. Portanto, o anticorpo antiHER3 utilizado na presente invenção também inclui um anticorpo tendo recebido a modificação e um fragmento funcional desta, e um supressor no qual um ou dois aminoácidos foram eliminados no terminal carboxila de cadeia pesada e um supressor que também foi amidado (por exemplo, uma cadeia pesada em que o resíduo de prolina no sítio terminal de carboxila foi amidado). No entanto, contanto que a capacidade de ligação ao antigénio e a função efetora sejam mantidas, o supressor tendo um terminal carboxila de cadeia pesada eliminado do anticorpo anti-HER3 utilizado na presente invenção não está limitado àqueles mencionados acima. As duas cadeias pesadas que constituem o anticorpo anti-HER3 utilizado na presente invenção podem ser derivadas de um único tipo de cadeia pesada selecionada do grupo que consiste do tamanho total e dos supressores acima descritos, ou podem ser uma combinação de qualquer um dos dois tipos. A relação quantitativa de cada supressor pode ser afetada pelas células de mamífero cultivadas que produzem o anticorpo anti-HER3 utilizado na presente invenção e pelas condições de cultura; no entanto, o anticorpo anti-HER3 utilizado na presente invenção é preferivelmente um anticorpo anti-HER3 que possui duas cadeias pesadas, cada uma das quais possui uma eliminação de resíduo de aminoácido no seu terminal carboxila.
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25/60 [0060] Exemplos de isótipos do anticorpo anti-HER3 utilizados na presente invenção podem incluir IgG (lgG1, lgG2, lgG3 e lgG4) e um isótipo preferido pode ser lgG1 ou lgG2. Além disso, as formas de modificação destes também podem ser utilizadas como o anticorpo anti-HER3 na presente invenção.
[0061] Exemplos do anticorpo anti-HER3 utilizado na presente invenção incluem patritumab (U3-1287), U1-59 (WO 2007/077028), AV203 (WO 2011/136911), LJM-716 (WO 2012/022814), duligotumab (MEHD7945A) (WO 2010/108127), istiratumab (MM-141) (WO 2011/047180), lumretuzumab (RG-7116) (WO 2014/108484), setibantumab (MM-121) (WO 2008/100624), REGN-1400 (WO 2013/048883), ZW-9 (WO 2013/063702), e suas formas modificadas, fragmentos ativos e formas de modificação. Exemplos preferidos do anticorpo incluem patritumab e U1-59. Estes anticorpos anti-HER3 podem ser produzidos pelos métodos descritos nas literaturas acima mencionadas.
[0062] Na presente invenção, o termo conjugado de anticorpofármaco representa um complexo em que um anticorpo é conjugado com um fármaco com citotoxicidade através de um ligante. Exemplos do conjugado de anticorpo-fármaco incluem aqueles descritos nas US 6.214.345, WO 2002/083067, WO 2003/026577, WO 2004/054622, WO 2005/112919, WO 2006/135371, WO 2007/112193, WO
2008/033891, WO 2009/100194, WO 2009/134976, WO 2009/134977, WO 2010/093395, WO 2011/130613, WO 2011/130616, WO
2013/055993, WO 2014/057687, WO 2014/061277, WO 2014/107024, WO 2014/134457 e WO 2014/145090. Exemplos preferíveis do conjugado incluem os conjugados de anticorpo-fármaco descritos nas WO 2014/057687 e WO 2014/061277, e os exemplos mais preferíveis incluem os conjugados descritos na WO 2014/057687. Estes conjugados de anticorpo-fármaco podem ser produzidos pelos métodos descritos nas literaturas acima mencionadas.
[0063] O fármaco tendo citotoxicidade não é particularmente
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26/60 limitado contanto que tenha um efeito antitumoral e tenha um substituinte ou uma estrutura parcial capaz de se ligar a um conector. Exemplos do fármaco incluem camptotecina, caliqueamicina, doxorrubicina, daunorrubicina, mitomicina C, bleomicina, ciclocitidina, vincristina, vinblastina, metotrexato, cisplatina, auristatina E, maitansina, paclitaxel, pirrolobenzodiazepina, e seus derivados. Exemplos preferidos incluem derivados de camptotecina e exemplos mais preferidos incluem derivados de exatecan. Exatecan (nome ILJPAC: (1S,9S)-1-amino-9-etil-5-fluoro-1,2,3,9,12,15-hexaidro-9hidróxi-4-metil-10H, 13H-benzo[de]pirano[3',4':6,7]indolidino[1,2b]quinolino-10,13-diona, também indicado como nome químico: ((1S,9S)-1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-di-hidro-9-hidróxi-4-metil-1 H,12Hbenzo[de]pirano[3',4':6,7]indolidino [1,2-b]quinolina-10,13(9H,15H)diona), que é um inibidor da topoisomerase I, é um composto representado pela seguinte fórmula:
Fórmula 5
Figure BR112019015915A2_D0005
[0064] Na presente invenção, o fármaco-conector representa um componente de fármaco e conector em um conjugado de anticorpofármaco, em outras palavras, uma estrutura parcial diferente do componente de anticorpo em um conjugado de anticorpo-fármaco.
[0065] Na presente invenção, o conjugado de anticorpo antiHER3-fármaco representa um conjugado de anticorpo-fármaco em que o anticorpo no conjugado de anticorpo-fármaco é um anticorpo anti-HER3. Exemplos do conjugado anticorpo anti-HER3-fármaco incluem aqueles descritos nos WO 2012/019024, WO 2012/064733 e WO 2015/155998, e os seus exemplos preferíveis incluem aqueles
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27/60 descritos no WO 2015/155998. Estes conjugados de anticorpo antiHER3-fármaco podem ser produzidos pelos métodos descritos nas literaturas acima mencionadas.
[0066] O conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco mais preferivelmente utilizado na presente invenção, é um conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco no qual um fármaco-conector representado pela seguinte fórmula:
Fórmula 6
Figure BR112019015915A2_D0006
em que A representa a posição de conexão a um anticorpo anti-HER3, é conjugado com o anticorpo anti-HER3 através de uma ligação de tioéter. Este fármaco-conector está conectado a um grupo de tiol (em outras palavras, um átomo de enxofre de um resíduo de cisteína) formado em um ou mais sítios de ligação de dissulfeto intercadeias do anticorpo (dois sítios entre cadeias pesadas e dois sítios entre uma cadeia pesada e uma cadeia leve).
[0067] O conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco mais preferivelmente utilizado na presente invenção, também pode ser representado pela seguinte fórmula:
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28/60
Fórmula 7
ΑτιίΕΒΓρο;3'πίΙΗ£Η2
Figure BR112019015915A2_D0007
OH Ο
W:
[0068] Na fórmula acima, o fármaco-conector é conjugado com o anticorpo através de uma ligação de tioéter. O significado de n é o mesmo como aquele que é chamado o número médio das moléculas de fármaco conjugadas (DAR; Relação de Fármaco para Anticorpo), e indica o número médio de unidades do conjugado de fármaco-conector por molécula de anticorpo.
[0069] Um conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco mais preferivelmente utilizado na presente invenção passa por divagem da parte de conector após ser transferido para uma célula tumoral e depois libera um composto representado pela seguinte fórmula: Fórmula 8
Figure BR112019015915A2_D0008
[0070] O composto é considerado de ser um corpo principal que confere a atividade antitumoral do conjugado de anticorpo anti-HER3fármaco mais preferivelmente utilizado na presente invenção, e foi confirmado de ter uma atividade inibidora da topoisomerase I (Ogitani Y. et al., Clinical Cancer Research, 2016, Oct 15; 22 (20): 5097-5108, Epub 2016 Mar 29).
[0071] O componente de anticorpo anti-HER3 no conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco utilizado na presente invenção é preferivelmente um anticorpo que compreende uma cadeia pesada
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29/60 compreendendo CDRH1 que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 1, CDRH2 que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 2 e CDRH3 que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 3; e uma cadeia leve compreendendo CDRL1 que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 4, CDRL2 que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 5 e CDRL3 que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 6, mais preferivelmente um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo uma região variável de cadeia pesada que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID N-: 7; e uma cadeia leve compreendendo uma região variável de cadeia leve que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 8, e ainda mais preferivelmente, um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 9; e uma cadeia leve que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 10, ou um anticorpo que compreende as mesmas sequências como aqueles mencionadas acima, exceto que o anticorpo carece de um resíduo de lisina no terminal carboxila de uma ou ambas as cadeias pesadas.
[0072] Um intermediário de fármaco-conector utilizado na produção do conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco pode ser representado pela seguinte fórmula:
Fórmula 9
Figure BR112019015915A2_D0009
[0073] O intermediário de fármaco-conector pode ser representado por um nome químico: N-[6-(2,5-dioxo-2,5-di-hidro-1 H-pirrol-1
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30/60 il)hexanoil]glicilglicil-L-fenilalanil-N-[(2-{[(1S,9S)-9-etil-5-fluoro-9hidróxi-4-metil-10,13-dioxo-2,3,9,10,13,15-hexaidro-1 H,12Hbenzo[de]pirano[3',4':6,7]indolidino[1,2-b]quinolin-1-il]amino}-2oxoetóxi)metil]glicinamida. O intermediário de fármaco-conector pode ser produzido referindo-se às divulgações nos WO 2014/057687, WO 2015/155998, e semelhantes.
[0074] Um conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco de preferência utilizado na presente invenção pode ser produzido através da reação do intermediário fármaco-conector acima mencionado com um anticorpo anti-HER3 tendo um grupo de tiol (ou também referido como um grupo de sulfidrila).
[0075] O anticorpo anti-HER3 tendo um grupo de sulfidrila pode ser obtido por métodos bem conhecidos daqueles tendo habilidade prática na técnica (por exemplo, Hermanson, G.T., Bioconjugate Techniques, pp. 56-136, pp. 456-493, Academic Press (1996)). Por exemplo, o anticorpo anti-HER3 tendo um grupo de sulfidrila em que os dissulfetos intercadeias são parcial ou completamente reduzidos pode ser obtido através da reação de um anticorpo anti-HER3 com um agente redutor tal como cloridrato de tris(2-carboxietil)fosfina (TCEP) em uma quantidade de 0,3 a 3 equivalentes molares em relação a um dissulfeto intercadeia em uma solução tampão que inclui um agente quelante tal como o ácido etilenodiaminatetracético (EDTA).
[0076] Além disso, mediante o uso de 2 a 20 equivalentes molares do intermediário de fármaco-conector pelo anticorpo anti-HER3 tendo um grupo de sulfidrila, um conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco no qual 2 a 8 moléculas de fármaco são conjugadas por molécula de anticorpo pode ser produzido.
[0077] O número médio de moléculas de fármaco conjugadas por molécula de anticorpo no conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco produzido pode ser determinado, por exemplo, através de um método
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31/60 de cálculo com base na medida de absorbância de UV para o conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco e o seu precursor de conjugação em dois comprimentos de onda de 280 nm e 370 nm (método UV), ou um método de cálculo baseado na quantificação através da medição de HPLC para fragmentos obtidos pelo tratamento do conjugado de anticorpo-fármaco com um agente redutor (método de HPLC).
[0078] A conjugação entre o anticorpo anti-HER3 e o intermediário de fármaco-conector e o cálculo do número médio de moléculas de fármaco conjugadas por molécula de anticorpo no conjugado de anticorpo-HER3-fármaco pode ser executada por referência às divulgações no WO 2015/155998 e semelhantes.
[0079] O número médio de unidades do conjugado de fármacoconector por molécula de anticorpo no conjugado de anticorpo antiHER3-fármaco utilizado na presente invenção é preferivelmente de 2 a 8, mais preferivelmente de 3 a 8, ainda mais preferivelmente de 7 a 8, ainda mais preferível de 7,5 a 8, e ainda mais preferível ao redor de 8.
[0080] Um agente terapêutico e um método terapêutico da presente invenção possuem uma característica de administrar um conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco e podem ser utilizados para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas resistentes a EGFR-TKI. O câncer de pulmão de não pequenas células pode ser o câncer de pulmão de células não pequenas negativas para a mutação T790M do EGFR, ou o câncer de pulmão de células não pequenas positivas para a mutação T790M do EGFR.
[0081] O EGFR-TKI no câncer de pulmão de células não pequenas resistentes a EGFR-TKI é de preferência gefitinib, erlotinib, afatinib ou osimertinib, e mais preferivelmente osimertinib. Além disso, quando o câncer de pulmão de não pequenas células no câncer de pulmão de células não pequenas resistentes a EGFR-TKI for o câncer
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32/60 de pulmão de células não pequenas negativas para a mutação T790M do EGFR, o EGFR-TKI é preferivelmente gefitinib, erlotinib ou afatinib, e mais preferivelmente gefitinib ou erlotinib.
[0082] O câncer de pulmão de células não pequenas resistentes a EGFR-TKI expressa de preferência o HER3, e mais preferivelmente expressa um nível elevado de HER3. A expressão de HER3 pode ser verificada, por exemplo, pela detecção de produtos do gene de HER3 (proteínas) por meio da imuno-histoquímica (IHC), citômetro de fluxo, Western blotting, ou semelhantes, ou detecção da transcrição do gene de HER3 por meio da hibridização in situ (ISH) ou PCR quantitativa (qPCR). Se o HER3 for altamente expresso ou não, pode ser determinado mediante o uso de quaisquer métodos bem conhecidos daqueles tendo habilidade prática na técnica.
[0083] Um agente terapêutico e um método terapêutico da presente invenção podem incluir um ou mais fármacos adicionais (por exemplo, um segundo fármaco) além do conjugado de anticorpo antiHER3-fármaco utilizado na presente invenção. Isto é, o agente terapêutico ou o conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco utilizado na presente invenção pode ser administrado em combinação com um ou mais fármacos adicionais, e desse modo um efeito anticâncer pode ser aumentado. O fármaco adicional utilizado para este propósito pode ser administrado a um indivíduo simultânea, separada ou sequencialmente com o conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco utilizado na presente invenção, ou pode ser administrado alterando o intervalo de administração de cada um. O fármaco adicional ou o segundo fármaco é de preferência um agente terapêutico para o câncer. O agente terapêutico para o câncer não é particularmente limitado, contanto que tenha uma atividade antitumoral. O agente terapêutico para o câncer é, por exemplo, pelo menos um selecionado do grupo que consiste em EGFR-TKIs, cisplatina, carboplatina,
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33/60 oxaliplatina, paclitaxel, docetaxel, gencitabina, capecitabina, irinotecano (CPT-11), etoposideo, ciclofosfamida, doxorrubicina, vinblastina e vincristina, e o agente terapêutico para o câncer é mais preferivelmente o EGFR-TKIs.
[0084] O EGFR-TKI mencionado acima é preferivelmente gefitinib, erlotinib, afatinib ou osimertinib; mais preferivelmente erlotinib ou osimertinib; e ainda mais preferivelmente o osimertinib.
[0085] O agente terapêutico e o método terapêutico da presente invenção podem ser escolhidos e utilizados como um fármaco para farmacoterapia, que é uma terapia importante para o tratamento de câncer. Como um resultado, o agente terapêutico e o método terapêutico da presente invenção podem retardar o crescimento de células cancerosas, suprimir a sua proliferação e destruir as células cancerosas. Por meio dessas ações, o alívio dos sintomas induzidos pelo câncer e a melhora da QOL pode ser alcançado em pacientes com câncer, a vida dos pacientes com câncer é mantida, e assim os efeitos terapêuticos podem ser alcançados. Mesmo que as células cancerosas não sejam destruídas, uma sobrevivência mais longa e uma maior QOL podem ser alcançadas em pacientes com câncer através da supressão ou controle da proliferação de células cancerígenas.
[0086] Além do uso do fármaco isoladamente nesta farmacoterapia, o agente terapêutico e o método terapêutico da presente invenção também podem ser utilizados em terapias adjuvantes como um fármaco a ser combinado com outra terapia. Pode ser combinado com operações cirúrgicas, terapia de radiação, terapia hormonal, e semelhantes. Além disso, o agente terapêutico e o método terapêutico também podem ser utilizados como um fármaco para farmacoterapia em terapias neoadjuvantes.
[0087] Além dos usos terapêuticos conforme mencionado acima,
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34/60 espera-se que o agente terapêutico e o método terapêutico da presente invenção forneçam um efeito profilático para inibir a proliferação de células cancerígenas metastáticas diminutas e/ou destruí-las. Por exemplo, espera-se fornecer um efeito na supressão e/ou destruição das células cancerígenas no fluido corporal durante o processo de metástase, ou na supressão e/ou destruição de células cancerígenas diminutas imediatamente após a implantação em quaisquer tecidos. Portanto, em particular, um efeito de supressão e prevenção da metástase do câncer após a remoção cirúrgica do câncer pode ser esperado.
[0088] O agente terapêutico e o método terapêutico da presente invenção podem ser aplicados não apenas como terapia de sistema, mas também localmente nos tecidos de câncer em um paciente, e desse modo um efeito terapêutico pode ser esperado.
[0089] O agente terapêutico e o método terapêutico da presente invenção podem ser preferivelmente utilizados para mamíferos, e preferivelmente para seres humanos.
[0090] O agente terapêutico da presente invenção pode ser administrado como uma composição farmacêutica que compreende um ou mais ingredientes farmaceuticamente aceitos. As substâncias a serem utilizadas para a composição farmacêutica da presente invenção podem ser apropriadamente selecionadas dos aditivos de formulação ou outros convencionalmente utilizados neste campo em quantidades ou concentrações apropriadas de administração. Por exemplo, a composição farmacêutica compreende, de um modo representativo, um ou mais veículos farmacêuticos (por exemplo, um líquido esterilizado). Exemplos do líquido incluem água e óleo (petróleo, óleo de origem animal, óleo de origem vegetal ou óleo de origem sintética). O óleo pode ser, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral ou óleo de gergelim. A água é um veículo
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35/60 mais representativo quando a composição farmacêutica é administrada por via intravenosa. Uma solução salina, uma solução aquosa de dextrose e uma solução aquosa de glicerol também podem ser utilizadas como veículos líquidos e particularmente como soluções injetáveis. Excipientes farmacêuticos apropriados podem ser selecionados conforme apropriado daqueles bem conhecidos neste campo. A composição farmacêutica pode compreender, se desejável, uma quantidade ínfima de um agente umectante, um emulsificante ou um agente tamponante de pH. Exemplos apropriados do veículo farmacêutico estão descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, escrito por E. W. Martin. A sua prescrição corresponde ao modo de administração.
[0091] Vários sistemas de liberação são conhecidos e podem ser utilizados para administrar a composição farmacêutica da presente invenção. Exemplos da via de introdução incluem as vias intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa e subcutânea; no entanto, a via de administração não se destina a ser limitada a estas. A administração pode ser feita, por exemplo, por infusão ou injeção em bolus. Em uma modalidade particularmente preferida, a administração do conjugado de anticorpo-fármaco é feita por infusão. A administração parenteral é uma via de administração preferida.
[0092] Em uma modalidade representativa, a composição farmacêutica é formulada como uma composição adequada para administração intravenosa em seres humanos de acordo com os procedimentos de rotina. Representativamente, a composição para administração intravenosa é uma solução em um tampão aquoso isotônico esterilizado. Se necessário, a composição farmacêutica pode compreender um agente solubilizante e um agente anestésico local (por exemplo, lidocaína) para aliviar a dor no local da injeção. Geralmente, estes ingredientes são fornecidos, por exemplo,
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36/60 separadamente como um pó seco liofilizado ou concentrado anidro em um recipiente lacrado tal como uma ampola, um sachê, ou semelhante, que indica a quantidade do agente ativo, ou completamente como uma mistura em uma dosagem unitária. Nas modalidades onde a composição farmacêutica é administrada por infusão, ela pode ser administrada, por exemplo, com um frasco de infusão contendo água esterilizada de grau farmacêutico ou solução salina. Nas modalidades em que o medicamento é administrado por injeção, a ampola contendo água esterilizada ou solução salina para injeção pode ser fornecida de modo a que os ingredientes acima descritos possam ser misturados entre si antes da administração.
[0093] A quantidade de administração por dose do conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco utilizado na presente invenção está preferivelmente na faixa de 1,6 mg/kg a 12,4 mg/kg; mais preferivelmente 3,2 mg/kg, 4,8 mg/kg, 6,4 mg/kg, 8 mg/kg, 9,6 mg/kg ou 12,4 mg/kg; e ainda mais preferivelmente 4,8 mg/kg, 6,4 mg/kg, 8 mg/kg, 9,6 mg/kg ou 12,4 mg/kg.
[0094] Nas modalidades onde o conjugado de anticorpo antiHER3-fármaco utilizado na presente invenção utilizado em combinação com um segundo fármaco (preferivelmente um EGFRTKI, mais preferivelmente erlotinib ou osimertinib, e ainda mais preferivelmente osimertinib), a quantidade de administração por dose do conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco utilizado na presente invenção está preferivelmente na faixa de 0,8 mg/kg a 12,4 mg/kg; mais preferivelmente 1,6 mg/kg, 3,2 mg/kg, 4,8 mg/kg, 6,4 mg/kg, 8 mg/kg, 9,6 mg/kg ou 12,4 mg/kg; e ainda mais preferivelmente 3,2 mg/kg, 4,8 mg/kg, 6,4 mg/kg, 8 mg/kg, 9,6 mg/kg ou 12,4 mg/kg.
[0095] O intervalo de administração do conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco utilizado na presente invenção é de preferência uma vez por semana (q1w), uma vez a cada duas semanas (q2w),
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37/60 uma vez a cada três semanas (q3w) ou uma vez a cada quatro semanas (q4w); e mais preferivelmente uma vez a cada três semanas (q3w).
Exemplos [0096] A presente invenção será descrita especificamente com os exemplos mostrados abaixo; no entanto, a invenção não se destina a ser limitada por estes exemplos. Estes exemplos não se destinam a serem interpretados de forma restritiva em qualquer sentido.
Exemplo 1: Preparação de um conjugado de anticorpo-fármaco [0097] De acordo com o método de produção descrito na WO 2015/155998, um anticorpo anti-HER3 compreendendo uma cadeia pesada que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 9 (Figura 1) e uma cadeia leve que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 10 (Figura 2) (referido como anticorpo anti-HER3 (1) na presente invenção) foi utilizado para produzir um conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco em que um fármaco-conector representado pela seguinte fórmula:
Fórmula 10
Figure BR112019015915A2_D0010
em que A representa a posição de conexão a um anticorpo anti-HER3, é conjugado com o anticorpo anti-HER3 através de uma ligação de tioéter (referida como HER3-ADC (1) na presente invenção). O número médio de moléculas de fármaco conjugadas por molécula de anticorpo em HER3-ADC (1) foi de 7,6.
Exemplo 2: Teste sobre a sensibilidade do HER3-ADC (1) para a cepa celular HCC827GR5
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Exemplo 2-1: Atividade supressora da proliferação de células contra a cepa celular HCC827 e a cepa celular HCC827GR5 [0098] A cepa celular HCC827 foi cultivada em meio RPMI1640 (fabricado por Sigma-Aldrich Corp.) contendo meio R10 (10% de soro fetal bovino e 1% de penicilina-estreptomicina B (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)). A cepa celular HCC827GR5 foi cultivada num meio obtido pela adição de gefitinib a uma concentração final de 1 μΜ no meio anteriormente mencionado. Observa-se que a cepa celular HCC827GR5 não foi relatada de apresentar uma sensibilidade forte à terapia de erlotinib isoladamente ou terapia com anticorpo anti-HER3 (1) (o componente de anticorpo de HER3-ADC (1)) isoladamente (cfe. K. Yonesaka et al., Oncogene (2016) 35, 878886). Depois que a cepa celular HCC827 e da cepa celular HCC827GR5 foram cultivadas, as células foram separadas por tratamento com tripsina e depois coletadas. O número de células na suspensão de células foi medido, as células foram colocadas em suspensão em meio RPMI1640 contendo 10% de soro bovino fetal e depois a suspensão foi ajustada para ter uma concentração de 100.000 células/ml. 50 μΙ de cada suspensão de células foram adicionados a cada reservatório da placa de 96 reservatórios SUMILON (fabricada pela Sumitomo Bakelite Co., Ltd.) (5.000 células/reservatório), e o cultivo foi realizado. Três dias após o início do cultivo, uma diluição de HER3-ADC (1) dissolvida em meio R10, ou meio R10 isoladamente não contendo qualquer fármaco como controle negativo foi adicionada ao sistema, e o cultivo foi realizado (a quantidade final de solução foi ajustada para 100 μΙ por reservatório, e a concentração final do fluido de cultura foi ajustada para 0, 0,0033, 0,01, 0,033, 0,1, 0,33, 1, 3,3 ou 10 pg/ml). No 7- dia do início do tratamento, 50 μΙ de CelITiter Glo (fabricado pela Promega Corp.) foram adicionados a cada reservatório e, em seguida, o sistema de
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39/60 cultura foi agitado durante 2 minutos com um misturador de placas. A placa foi deixada repousar durante 30 minutos sob condições de luz protegida. Uma alíquota de 120 μΙ foi retirada de cada reservatório, transferida para uma microplaca preta, e os valores de luminescência foram medidos com um luminômetro.
[0099] A atividade supressora da proliferação celular (% de controle) de cada fármaco foi determinada utilizando a seguinte fórmula.
% Controle = (Valor médio de luminescência em reservatórios adicionados com amostra Valor médio de luminescência em reservatórios de controle negativo) x 100 [00100] O experimento foi executado com 6 reservatórios para cada grupo.
[00101] Os resultados são mostrados na Figura 3. Na cepa celular HCC827GR5, 41,3%, 40,0% e 50,0% da atividade de supressão da proliferação celular foram observadas nos grupos adicionados com 10, 3,3 e 1 pg/mL de HER3-ADC (1), respectivamente. Ao contrário, na cepa celular HCC827, nenhuma atividade de supressão da proliferação celular foi observada em uma concentração de 3,3 pg/mL ou menos.
[00102] É revelado a partir destes resultados que o HER3-ADC (1) apresenta atividade de supressão da proliferação celular contra a cepa celular HCC827GR5.
Exemplo 2-2: Expressão do mRNA de HER3 na cepa celular HCC827 e na cepa celular HCC827GR5
Preparação de RNAs Totais [00103] Os RNAs totais foram preparados utilizando o RNeasy Mini Kit (fabricado por Qiagen N.V.). A cepa celular HCC827 foi cultivada em meio RPMI1640 (fabricado por Sigma-Aldrich Corp.) contendo meio R10 (10% de soro fetal bovino e 1% de penicilina-estreptomicina
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B (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)). A cepa celular HCC827GR5 foi cultivada num meio obtido pela adição de gefitinib em uma concentração final de 1 μΜ no meio anteriormente mencionado. Depois que a cepa celular HCC827 e a cepa celular HCC827GR5 foram cultivadas, as células foram separadas por tratamento com tripsina e depois coletadas. O número de células na suspensão de células foi medido, e as células foram colocadas em suspensão em meio RPMI1640 contendo 10% de soro bovino fetal. 5.000.000 células de cada cepa celular foram recuperadas e centrifugadas, e depois 600 pL de Tampão RLT (contendo β-mercaptoetanol a uma relação de 100:1) foram adicionados. A mistura foi agitada durante 30 segundos e depois armazenada a -80°C. A solução assim preparada foi dissolvida e depois adicionada a QIAShredder, e a centrifugação foi executada durante 2 minutos a 15.000 rpm. 600 μΙ de etanol a 70% foram adicionados ao extrato e a mistura foi agitada. Esta solução foi adicionada a uma coluna de centrifugação e depois a mistura foi centrifugada durante 15 segundos a 12.000 rpm. 80 pl de DNase (+) (70 pl de tampão RDD e 10 μΙ de solução estoque de DNase I) foram adicionados à coluna de centrifugação, a coluna de centrifugação foi deixada em repouso durante 15 minutos na temperatura ambiente, e depois 700 pl de tampão RW foram adicionados. A centrifugação foi executada durante 15 segundos em uma velocidade de 10.000 rpm ou maior. O tubo de coleta foi substituído, 500 μΙ de Tampão RPE foram adicionados, e a mistura foi centrifugada durante 15 segundos em uma velocidade de 10.000 rpm ou mais elevada. Um extrato obtido disso foi descartado. 500 μΙ de Tampão RPE foram adicionados novamente, e a centrifugação foi executada durante 2 minutos. Subsequentemente, o tubo para coleta foi substituído, 100 pL de água livre de RNase foram adicionados à coluna de centrifugação, e a mistura foi deixada em repouso durante 5 minutos. A centrifugação foi executada durante 15
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41/60 segundos em uma velocidade de 12.000 rpm ou mais, e então a quantidade total de RNAs no tubo para coleta foi medida.
2. Preparação de cDNAs [00104] A preparação de cDNAs foi realizada utilizando o High Capacity RNA-to-cDNA Kit (fabricado pela Applied Biosystems, Inc.). A uma solução preparada com 2x RT Buffer, 20x RT Enzyme Mix e H20 livre de nuclease, 2 pg de RNAs preparados pela operação descrita acima foram adicionados, e assim um volume total de 20 μΙ de solução foi preparado. A centrifugação foi executada para remover bolhas de ar e, em seguida, a solução foi montada em um termociclador. A solução foi motivada a reagir durante 60 minutos a 37°C e durante 5 minutos a 95°C, e depois foi esfriada para 4°C, e desse modo uma reação de transcrição reversa foi realizada. Assim, os cDNAs foram preparados.
3· Reação PCR quantitativa [00105] Uma reação em cadeia da polimerase quantitativa (qPCR) foi realizada utilizando MicroAmp Optical 96-well Reaction Plate. 50 ng de cDNAs preparados pela operação descrita acima foram adicionados à placa, e 12,5 μΙ de Soraris qPCR Master Mix (2x) (fabricado pela Thermo Fisher Scientific, Inc.), 12,5 μΙ do conjunto Soraris Primer/Probe (20x) para amplificação de mRNA de HER3 (fabricado pela Thermo Fisher Scientific, Inc.), e água destilada foram adicionados. De modo a produzir uma curva de calibração para calcular a quantidade de mRNAs, operações semelhantes foram realizadas para 200, 100 e 20 ng de cDNAs produzidos a partir de células HCT116 de câncer do cólon humano por uma técnica semelhante. A placa à qual vários espécimes foram adicionados foi montada em ABI 7900HT (fabricada por Applied Biosystems, Inc.), e o sistema foi motivado a reagir durante 15 minutos a 95°C. Subsequentemente, 60 ciclos de reação a 95°C durante 15 segundos
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42/60 e a 60°C durante 60 segundos foram realizados, e depois o sistema foi resfriado para 4°C durante 10 minutos. Subsequentemente, a intensidade de fluorescência de cada reservatório foi medida, a quantidade de produtos da PCR foi determinada de modo quantitativo, e desse modo a quantidade de mRNA de cada amostra foi medida. [00106] Os resultados são apresentados na Figura 4. A quantidade de mRNAs de HER3 na cepa celular HCC827GR5 foi significativamente mais elevada do que à quantidade de mRNAs de HER3 derivadas da cepa celular HCC827 (teste t de Student, p < 0,05).
Exemplo 2-3: Atividade supressora da proliferação celular contra a cepa celular HCC827GR5 [00107] A cepa celular HCC827GR5 foi cultivada em um meio obtido pela adição de gefitinib em uma concentração final de 1 μΜ em meio RPMI1640 (fabricado pela Sigma-Aldrich Corp.) contendo meio R10 (soro fetal de bovino a 10% e penicilina-estreptomicina B a 1% (fabricado pela Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)). Depois que a cepa celular HCC827GR5 foi cultivada, as células foram separadas através do tratamento com tripsina e depois coletadas. O número de células na suspensão de células foi medido, e as células foram colocadas em suspensão em meio RPMI1640 contendo 10% de soro bovino fetal. A suspensão foi ajustada para ter uma concentração de 100.000 células/mL. 50 μΙ de cada suspensão de células foram adicionados a cada reservatório da placa de 96 reservatórios SUMILON (fabricada pela Sumitomo Bakelite Co., Ltd.) (5.000 células/reservatório) e o cultivo foi realizado. Após três dias de cultivo, as diluições de HER3-ADC (1) foram dissolvidas em meio R10 (concentração final no fluido de cultura: 0, 0,0033, 0,01, 0,033, 0,1, 0,33, 1, 3,3 e 10 pg/mL), diluições de erlotinib (concentração final no fluido de cultivo: 0, 0,0033, 0,01, 0,033, 0,1, 0,33, 1, 3,3 e 10 μΜ), diluições de HER3-ADC (1) dissolvidas em meio R10 contendo
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43/60 erlotinib em uma concentração final de 1 μΜ (concentração final no fluido de cultivo: 0, 0,0033, 0,01,0,033, 0,1,0,33, 1,3,3 e 10 pg/mL), e como um controle negativo, o meio R10 que não continha qualquer fármaco foi adicionado à cultura, a quantidade final do fluido de cultivo em cada reservatório foi ajustada para 100 pi, e o cultivo foi realizado. No 7- dia do início do tratamento, 50 μΙ_ de CelITiter Glo (fabricado pela Promega Corp.) foram adicionados a cada reservatório e em seguida o sistema de cultura foi agitado durante 2 minutos com um misturador de placas. A placa foi deixada em repouso durante 30 minutos sob condições de luz protegida. Uma alíquota de 120 μΙ foi retirada de cada reservatório e transferida para uma microplaca preta, e os valores de luminescência foram medidos com um luminômetro.
[00108] A atividade supressora da proliferação celular (% de controle) de cada fármaco contra a cepa celular HCC827GR5 foi determinada utilizando a seguinte fórmula.
% Controle = (Valor médio de luminescência em reservatórios adicionados de amostra Valor médio de luminescência em reservatórios de controle negativo) x 100 [00109] O experimento foi executado com 6 reservatórios para cada grupo.
[00110] Os resultados são apresentados na Figura 5. Na cepa celular HCC827GR5, 41,3%, 40,0% e 50,0% das atividades de supressão da proliferação celular foram observadas nos grupos adicionados com 10, 3,3 e 1 pg/mL de HER3-ADC (1), respectivamente. 31,7%, 52,6% e 69,2% das atividades de supressão da proliferação celular foram observadas nos grupos adicionados com 10, 3,3 e 1 pg/mL de erlotinib, respectivamente. Por outro lado, 3,1%, 3,2% e 3,0% das atividades de supressão da proliferação celular foram observadas nos grupos adicionados com a combinação de 1 pM de erlotinib e 10, 3,3 e 1 pg/mL de HER3-ADC (1), respectivamente.
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44/60 [00111] Estes resultados mostram que o HER3-ADC (1) apresentou elevada atividade de supressão da proliferação celular contra a cepa celular HCC827GR5 quando utilizado em combinação com o erlotinib, em comparação com os casos em que as células foram tratadas apenas com HER3-ADC (1) isoladamente ou com erlotinib isoladamente.
Exemplo 2-4: Efeito antitumoral sobre a cepa celular HCC827GR5 transplantada em camundongos nus [00112] A cepa celular HCC827GR5 foi cultivada em meio RPMI1640 (fabricado por Sigma-Aldrich Corp.) contendo meio R10 (10% de soro fetal de bovino e 1% de penicilina-estreptomicina B (fabricado pela Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)) e erlotinib em uma concentração final de 1 μΜ, subsequentemente as células foram separadas por tratamento com tripsina e depois coletadas. O número de células na suspensão de células foi medido e as células foram colocadas em suspensão em meio R10. A suspensão foi ajustada para ter uma concentração de 75.000.000 células/mL. 100 pL da suspensão de células assim preparada (7.500.000 células) foram transplantadas subcutaneamente na região ventral de camundongos nus fêmeas de 6 semanas de idade (BALB/cAJcl-nu/nu), e então, após 7 dias do transplante de tumor, em que o valor médio do volume de tumor fetal estimado dos tumores transplantados ficou em 110 mm2, o agrupamento foi realizado. Então, a administração de fármaco foi iniciada (dia 0). O HER3-ADC (1) foi dissolvido em solução salina tamponada com fosfato (PBS) e a solução foi ajustada para ter uma concentração de 1 mg/mL. O erlotinib foi dissolvido em uma solução de hidroxipropilmetil celulose (HPMC), e a solução foi ajustada para ter uma concentração de 2,75 mg/mL. Aos grupos de tratamento de agente único de cada fármaco, do dia 0 ao dia 49 no máximo, o HER3ADC (1) preparado foi administrado por via intraperitoneal uma vez por
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45/60 semana (7 vezes no total) em uma dose de 200 pL/camundongo (10 mg/kg), e o erlotinib preparado foi administrado por via oral seis vezes por semana (19 no total) em uma dose de 0,18 mL/camundongo (25 mg/kg). Por outro lado, ao grupo de tratamento de combinação, HER3ADC (1) e erlotinib foram administrados a partir do dia 0 na mesma dose no mesmo horário que aqueles dos grupos de tratamento de agente único. Um grupo de controle, que não foi submetido à administração, também foi estabelecido. Para todos os grupos, dez camundongos foram utilizados por grupo. Após o início da administração, os diâmetros do tumor (eixo maior e eixo menor) foram medidos duas vezes por semana (nos dias 0, 3, 7, 10, 14, 17, 21, 24, 28, 31,35, 38, 41,45 e 49), e os volumes tumorais estimados em cada grupo foram calculados de acordo com a seguinte fórmula. Subsequentemente, o valor médio do volume estimado do tumor para cada grupo foi calculado.
Volume estimado do tumor (Volume, mm3) = eixo maior (mm) x eixo menor (mm)2 -? 2 [00113] Além disso, a relação de inibição do crescimento tumoral de cada grupo em comparação com o grupo de controle foi calculada de acordo com a seguinte fórmula.
Relação de inibição do crescimento tumoral (%) = 100 - (valor médio do volume tumoral estimado do grupo de tratamento valor médio do volume tumoral estimado do grupo de controle x 100) [00114] A partir de ponto de vista da ética animal, a mensuração para os grupos de tratamento de controle e com agente único erlotinib terminou no 212 dia, visto que o volume estimado do tumor alcançou 1.200 a 1.500 mm3. Juntamente com isso, o cálculo da relação de inibição do crescimento tumoral (%) foi efetuado até o dia 21.
[00115] Os resultados são apresentados na Tabela 1, na Tabela 2 e na Figura 6. O erlotinib não apresentou eficácia contra a cepa celular
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HCC827GR5. Em contraste, efeitos antitumorais significativos foram observados no grupo de tratamento HER3-ADC (1) e no grupo de tratamento combinado de HER3-ADC (1) e erlotinib (no dia 21, teste de Dunnet's Multiple Comparison p < 0,001).
[00116] Estes resultados mostram que o HER3-ADC (1) apresentou um efeito antitumoral significativamente elevado na cepa celular HCC827GR5 transplantada em camundongos nus quando utilizado isoladamente ou em combinação com erlotinib, em comparação com o caso de nenhum tratamento ou o caso de tratamento com erlotinib isoladamente (no Dia 21, teste de Dunnet's Multiple Comparison p < 0,001).
Tabela 1
Volume tumoral estimado DiaO Dia 3 Dia 7
Valor médio (mm3) Desviopadrão Valor médio (mm3) Desviopadrão Valor médio (mm3) Desviopadrão
Grupo de controle 127,9 45,4 243,2 83,4 469,4 181,9
Grupo de tratamento com HER3-ADC(1) 118,5 38,8 208,0 91,0 233,0 110,1
Grupo de tratamento com Erlotinib 124,5 42,4 189,7 105,7 347,5 171,2
Grupo de tratamento de combinação 114,5 39,3 139,5 85,6 98,7 58,1
Volume tumoral estimado Dia 10 Dia 14 Dia 17
Valor médio (mm3) Desviopadrão Valor médio (mm3) Desviopadrão Valor médio (mm3) Desviopadrão
Grupo de controle 592,1 199,6 874,8 272,9 1404,8 377,1
Grupo de tratamento com HER3-ADC(1) 217,0 102,4 198,0 83,0 161,5 92,5
Grupo de tratamento com Erlotinib 420,0 172,8 747,8 174,7 1117,9 334,2
Grupo de tratamento de combinação 90,0 44,6 95,6 52,8 89,0 59,6
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Volume tumoral estimado Dia 21 Dia 24 Dia 28
Valor médio (mm3) Desviopadrão Valor médio (mm3) Desviopadrão Valor médio (mm3) Desviopadrão
Grupo de controle 1552,7 402,7 N.A. N.A. N.A. N.A.
Grupo de tratamento com HER3-ADC(1) 203,3 142,4 217,6 168,5 309,2 233,2
Grupo de tratamento com Erlotinib 1225,5 360,3 N.A. N.A. N.A. N.A.
Grupo de tratamento de combinação 125,3 100,0 133,1 113,8 229,1 177,1
Volume tumoral estimado Dia 31 Dia 35 Dia 38
Valor médio (mm3) Desviopadrão Valor médio (mm3) Desvio-padrão Valor médio (mm3) Desviopadrão
Grupo de controle N.A. N.A. N.A. N.A. N.A. N.A.
Grupo de tratamento com HER3-ADC(1) 363,4 346,4 575,1 483,6 668,0 636,0
Grupo de tratamento com Erlotinib N.A. N.A. N.A. N.A. N.A. N.A.
Grupo de tratamento de combinação 331,1 253,8 372,7 300,1 491,3 345,6
Volume tumoral estimado Dia 41 Dia 45 Dia 49
Valor médio (mm3) Desviopadrão Valor médio (mm3) Desviopadrão Valor médio (mm3) Desviopadrão
Grupo de controle N.A. N.A. N.A. N.A. N.A. N.A.
Grupo de tratamento com HER3-ADC(1) 787,2 622,8 942,6 754,2 1092,5 887,0
Grupo de tratamento com Erlotinib N.A. N.A. N.A. N.A. N.A. N.A.
Grupo de tratamento de combinação 571,9 383,7 861,6 545,6 1074,8 660,3
N.A.: Nenhuma medição foi efetuad a.
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Tabela 2
Relação de inibição do crescimento tumoral (%) Dia 0 Dia 3 Dia 7 Dia 10 Dia 14
Grupo de tratamento com HER3-ADC(1 7,4 14,5 50,7 63,3 77,4
Grupo de tratamento com Erlotinib 2,7 22,0 26,0 29,1 14,5
Grupo de tratamento de combinação 10,5 42,6 79,0 84,8 89,1
Relação de inibição do crescimento tumoral (%) Dia 17 Dia 21
Grupo de tratamento com HER3-ADC(1 88,5 86,9
Grupo de tratamento com Erlotinib 20,4 21,1
Grupo de tratamento de combinação 93,7 91,9
[00117] A partir dos resultados do Exemplo 2, o efeito antitumoral de HER3-ADC (1) na cepa celular HCC827GR5 foi confirmado. A cepa celular HCC827GR5 é uma cepa celular derivada de HCC827, que é uma cepa celular de câncer de pulmão de não pequenas células humano, e tem adquirido resistência ao EGFR-TKI, e é uma cepa celular que corresponde ao câncer de pulmão de células não pequenas negativas para a mutação T790M de EGFR.
[00118] Demonstrou-se assim que a administração de um conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco pode fornecer um agente terapêutico e um método terapêutico com relação ao câncer de pulmão de células não pequenas resistentes a EGFR-TKI e negativo para a mutação T790M de EGFR.
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Exemplo 3: Teste da sensibilidade do HER3-ADC (1) à cepa celular PC9 e à cepa celular PC9AZDR7
Exemplo 3-1: Produção da cepa celular resistente a osimertinib PC9 [00119] PC9, uma cepa de câncer de pulmão de não pequenas células, foi cultivada em meio RPMI-1640 (fabricado por Sigma-Aldrich Corp.) contendo 10% de soro bovino fetal e 1% de penicilinaestreptomicina B (fabricada por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Após osimertinib 1 nM ter sido adicionado ao fluido de cultura, a cultura foi iniciada e a cultura de passagem foi realizada mediante o aumento da concentração de osimertinib adicionado de uma maneira escalonada. Finalmente, a cepa celular resistente a osimertinib PC9 (PC9AZDR7) foi estabelecida através do cultivo das células em um meio contendo osimertinib 100 nM.
Exemplo 3-2: Atividade supressora da proliferação celular contra as estirpes celulares PC9 e PC9AZDR7 [00120] As cepas celulares PC9 e PC9AZDR7 foram cultivadas em meio RPMI1640 (fabricado por Sigma-Aldrich Corp.) contendo 10% de soro fetal bovino e 1% de penicilina-estreptomicina B (fabricada por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). A PC9AZDR7 foi cultivada com osimertinib 100 nM adicionado ao meio. Após as cepas celulares PC9 e PC9AZDR7 terem sido cultivadas, as células foram separadas através do tratamento com tripsina e depois coletadas. Os números de células nas suspensões de células foram medidos, e as células foram respectivamente colocadas em suspensão em meio RPMI1640 contendo 2% de soro bovino fetal. Subsequentemente, 50 pL de cada suspensão celular foram adicionados a cada reservatório da placa de 96 reservatórios SUMILON (fabricada pela Sumitomo Bakelite Co., Ltd.) (10,000 células/reservatório), e o cultivo foi realizado. Um dia após o início do cultivo, diluições de osimertinib, cada uma das quais foi preparada para ter uma de várias concentrações, ou como um
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50/60 controle negativo, meio RPMI-1640 que não contendo qualquer fármaco foi adicionado, e o cultivo foi realizado. As concentrações finais de osimertinib foram fixadas em 0, 0,001, 0,0033, 0,01, 0,033, 0,1, 0,33, 1 e 3,3 μΜ. No 32 dia a partir do início do tratamento, 50 μΙ_ de CelITiter Glo (fabricado pela Promega Corp.) foram adicionados a cada reservatório, e depois o sistema de cultivo foi agitado durante 2 minutos com um misturador de placas. A placa foi deixada em repouso durante 30 minutos sob condições de luz protegida. Uma alíquota de 120 μΙ foi retirada de cada reservatório e transferida para uma microplaca preta, e os valores de luminescência foram medidos com um luminômetro.
[00121] A atividade supressora da proliferação celular (% de controle) de cada fármaco foi calculada utilizando a seguinte fórmula.
% de Controle = (Valor médio de luminescência em reservatórios adicionados de amostra valor médio de luminescência em reservatórios de controle negativo) x 100 [00122] O experimento foi executado com 6 reservatórios para cada grupo.
[00123] Os resultados são mostrados na Figura 7. Fortes atividades supressoras da proliferação celular foram observadas nos grupos que receberam concentrações de 0,01 μΜ ou mais elevadas de osimertinib adicionado à cepa celular PC9. Em contraste, nenhuma atividade supressora da proliferação celular foi observada quando concentrações de 1 μΜ ou mais baixas de osimertinib foram adicionadas à cepa celular PC9AZDR7.
[00124] Foi revelado a partir destes resultados que a PC9AZDR7 apresenta resistência medicamentosa ao osimertinib.
Exemplo 3-3: Expressão de proteínas do HER3 na cepa celular PC9 e cepa celular PC9AZDR7 [00125] A expressão das proteínas do HER3 nas cepas celulares
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PC9 e PC9AZDR7 foi medida utilizando QIFIKIT (fabricado pela Dako Corp.). Depois que as PC9 e PC9AZDR7 foram cultivadas, um anticorpo de HER3 de murino anti-humano (Clone 1B4C3, fabricado pela Dako Corp.) ou um anticorpo de controle do isótipo lgG2a de camundongo foi adicionado e as células foram cultivadas. As células foram ainda cultivadas com anticorpo IgG anticamundongo de composite FITC (fabricado pela Dako Corp.). A intensidade de fluorescência de cada amostra foi medida utilizando LSRFortessa X-20 (fabricado pela BD Biosciences, Inc.), e desse modo o nível de expressão da proteína do HER3 em cada cepa celular foi medido.
[00126] Os resultados são apresentados na Figura 8. O nível de expressão de proteína do HER3 em PC9 foi de 5088 moléculas/célula e o nível de expressão em PC9AZDR7 foi de 15.469 moléculas/célula. Assim, um nível de expressão de proteína do HER3 três vezes mais elevado foi observado na PC9AZDR7 do que na PC9 (teste T não pareado, p < 0,001).
[00127] Foi revelado a partir destes resultados que o nível de expressão de proteína do HER3 na PC9AZDR7, que foi estabelecido a partir da cepa de câncer de pulmão de não pequenas células PC9 e apresenta resistência ao osimertinib, é marcadamente mais elevado do que aquele na cepa PC9 de origem.
Exemplo 3-4: Efeito antitumor de HER3-ADC (1) nas cepas celulares PC9 e PC9AZDR7 transplantadas em camundongos nus [00128] As cepas celulares PC9 e PC9AZDR7 foram cultivadas em meio RPMI1640 (fabricado por Sigma-Aldrich Corp.) contendo 10% de soro fetal bovino e 1% de penicilina-estreptomicina B (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). A cepa celular PC9AZDR7 foi cultivada em um meio contendo osimertinib em uma concentração final de 100 nM. Após o cultivo, as células foram separadas através do tratamento com tripsina e depois coletadas. O número de células nas
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52/60 suspensões de células foi medido, e as respectivas suspensões de células foram preparadas. 100 μΙ_ de cada suspensão celular assim preparada (5.000.000 de células) foram transplantadas subcutaneamente na região ventral de camundongos nus fêmeas de 6 semanas de idade (BALB/cAJcl-nu/nu), e depois em um momento em que o valor médio do volume tumoral estimado dos tumores transplantados tornou-se ao redor de 200 mm2, o agrupamento foi realizado. Então, a administração de fármaco foi iniciada (dia 0). HER3-ADC (1) foi dissolvido em solução salina tamponada com fosfato (PBS) e a solução foi ajustada para ter uma concentração de 0,6 mg/mL. O HER3-ADC (1) assim preparado foi administrado por via intraperitoneal uma vez em uma dose de 100 μΙ/camundongo (3 mg/kg) no dia 0. Como um grupo de controle, um grupo administrado apenas com PBS foi estabelecido. Oito camundongos foram utilizados para o grupo de controle, e nove camundongos foram utilizados para o grupo de HER3-ADC (1). Após o início da administração, os diâmetros de tumor (eixo maior e eixo menor) foram medidos duas vezes por semana, e o volume tumoral estimado em cada grupo foi calculado de acordo com a seguinte fórmula. Subsequentemente, o valor médio do volume tumoral estimado para cada grupo foi calculado.
Volume tumoral estimado (Volume, mm3) = eixo maior (mm) x eixo menor (mm)2 -? 2 [00129] A relação de inibição do crescimento tumoral de cada grupo em comparação com o grupo de controle foi calculada utilizando a seguinte fórmula.
Relação de inibição do crescimento tumoral (%) = 100 - (valor médio do volume tumoral estimado do grupo de tratamento valor médio do volume tumoral estimado do grupo de controle x 100) [00130] O efeito antitumoral do HER3-ADC (1) na cepa celular PC9 é mostrado na Tabela 3 e Figura 9, e o efeito antitumoral do HER3
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ADC (1) na cepa celular PC9AZDR7 é mostrado na Tabela 4 e na Figura 10. HER3-ADC (1) não apresentou eficácia contra a cepa celular PC9 (relação de inibição do crescimento tumoral no Dia 21: 17%). Em contraste, um efeito antitumoral significativo (relação de inibição do crescimento tumoral no Dia 18: 72%) foi observado no grupo de tratamento com HER3-ADC (1) contra PC9AZDR7 (no Dia 18, teste t não pareado p < 0,05).
Tabela 3
Volume tumoral estimado Dia 0 Dia 3 Dia 7
Valor médio (mm3) Desviopadrão Valor médio (mm3) Desviopadrão Valor médio (mm3) Desviopadrão
Grupo de controle 192,6 76,1 335,4 136,1 411,2 220,5
Grupo de tratamento com HER3-ADC(1) 251,1 154,1 492,6 308,6 513,1 375,1
Volume tumoral estimado Dia 10 Dia 15 Dia 8
Valor médio (mm3) Desviopadrão Valor médio (mm3) Desviopadrão Valor médio (mm3) Desviopadrão
Grupo de controle 488,6 251,4 762,8 397,2 938,4 541
Grupo de tratamento com HER3-ADC(1) 603,4 590 826,2 855,3 1080,7 1098,3
Volume tumoral estimado Dia 21 Dia 24 Dia 28
Valor médio (mm3) Desviopadrão Valor médio (mm3) Desviopadrão Valor médio (mm3) Desviopadrão
Grupo de controle 1343,2 727,6 1774,7 1122,6 1222,2 616,2
Grupo de tratamento com HER3-ADC(1) 1115,9 1202,4 1447,7 1618,5 1791,3 1968
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Tabela 4
Volume tumoral estimado Dia 0 Dia 3 Dia 7
Valor médio (mm3) Desviopadrão Valor médio (mm3) Desviopadrão Valor médio (mm3) Desviopadrão
Grupo de controle 287,1 172,3 461,3 296 845,6 448
Grupo de tratamento com HER3-ADC(1) 249,3 159,1 250,7 123,7 286,8 200,7
Volume tumoral estimado Dia 10 Dia 15 Dia 18
Valor médio (mm3) Desviopadrão Valor médio (mm3) Desviopadrão Valor médio (mm3) Desviopadrão
Grupo de controle 1061,4 557,2 1391,1 766,7 2013,4 1412,6
Grupo de tratamento com HER3- ADC(1) 333,9 174,9 472,3 284 558,3 387,2
Volume tumoral estimado Dia 21 Dia 24 Dia 28
Valor médio (mm3) Desviopadrão Valor médio (mm3) Desviopadrão Valor médio (mm3) Desviopadrão
Grupo de controle 2115,9 1245,5 2111,6 888,7 2260,7 1260
Grupo de tratamento com HER3- ADC(1) 716,9 576,4 954,1 828,5 1000,9 825,1
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55/60 [00131] Foi revelado a partir destes resultados que o HER3-ADC (1) apresenta um efeito antitumor significativamente mais elevado na cepa celular PC9AZDR7 transplantada em camundongos nus do que o grupo de controle.
[00132] Foi, portanto, demonstrado que um agente terapêutico e um método terapêutico para o câncer de pulmão de células não pequenas resistentes ao osimertinib podem ser fornecidos através da administração de um conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco. Exemplo 3-5: Efeito antitumoral da combinação de HER3-ADC (1) e osimertinib na cepa celular PC9AZDR7 transplantada em camundongos nus [00133] A cepa celular PC9AZDR7 foi cultivada em meio RPMI1640 (fabricado por Sigma-Aldrich Corp.) contendo 10% de soro fetal de bovino e 1% de penicilina-estreptomicina B (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) e osimertinib 100 nM. Depois que a cepa celular PC9AZDR7 foi cultivada, as células foram separadas através de tratamento com tripsina e depois coletadas. O número de células na suspensão celular foi medido e as respectivas suspensões celulares foram preparadas. 100 pL de cada suspensão celular assim preparada (34.000.000 células) foram transplantados por via subcutânea na região ventral de camundongos nus fêmeas de 6 semanas de idade (BALB/cAJcl-nu/nu), e depois em um momento quando o valor médio do volume tumoral estimado dos tumores transplantados foi de cerca de 60 mm2, o agrupamento foi realizado (dia 0). A partir do dia seguinte do agrupamento (1Q dia), a administração do fármaco foi iniciada. O HER3-ADC (1) foi dissolvido em solução salina tamponada com fosfato (PBS) e a solução foi ajustada para ter uma concentração de 0,1 mg/ml. O osimertinib foi dissolvido em água destilada para injeção contendo 0,1% de sulfóxido de dimetila e 30% de polietileno glicol 300, e a solução foi ajustada
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56/60 para ter uma concentração de 0,2 mg/ml. No grupo de tratamento com agente único de cada fármaco, o HER3-ADC (1) foi administrado por via intraperitoneal no Dia 1 em uma dose de 200 μΙ/camundongo (1 mg/kg), e o osimertinib foi administrado por via oral nos Dias 1,2, 3, 4, 5, 8, 9, 10, 11, 12, 15, 16, 17, 18 e 19 em uma dose de 100 μΙ/camundongo (1 mg/kg). No grupo de tratamento de combinação de HER3-ADC (1) e osimertinib, cada fármaco foi administrado nas mesmas quantidades no mesmo esquema de administração como aqueles nos respectivos grupos de tratamento com agente único. Como um grupo de controle, um grupo que não recebeu qualquer administração foi estabelecido. Onze camundongos foram utilizados para o grupo de controle, doze camundongos foram utilizados para o grupo de agente único de HER3-ADC (1), doze camundongos foram utilizados para o grupo de agente único de osimertinib e dez camundongos foram utilizados para o grupo de combinação de HER3ADC (1) e osimertinib. Após o início da administração, os diâmetros do tumor (eixo maior e eixo menor) foram medidos duas vezes por semana, e o volume tumoral estimado em cada grupo foi calculado de acordo com a seguinte fórmula. Subsequentemente, o valor médio do volume tumoral estimado para cada grupo foi calculado.
Volume tumoral estimado (Volume, mm3) = eixo maior (mm) x eixo menor (mm)2 -? 2 [00134] A relação de inibição do crescimento tumoral de cada grupo em comparação com o grupo de controle foi calculada utilizando a seguinte fórmula.
Relação de inibição do crescimento tumoral (%) = 100 - (valor médio do volume tumoral estimado do grupo de tratamento valor médio do volume tumoral estimado do grupo de controle x 100) [00135] Os resultados são apresentados na Tabela 5 e na Figura
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11. Nem o grupo de tratamento de agente único com 1 mg/kg de HER3-ADC (1) nem o grupo de tratamento de agente único com 1 mg/kg de osimertinib apresentou alta eficácia contra a cepa celular PC9AZDR7 (relação de inibição da proliferação tumoral no dia 21: HER3-ADC (1), 25,3%, osimertinib, 27,7%). Em contraste, um efeito antitumoral significativo (relação de inibição da proliferação tumoral no dia 21: 66,6%; no dia 21, p = 0,0057 em relação ao grupo de tratamento de agente único HER3-ADC (1), p = 0,0092 em relação ao grupo de tratamento de agente único osimertinib, teste de Dunnett) foi observado no grupo de tratamento de combinação de 1 mg/kg de HER3-ADC (1) e 1 mg/kg de osimertinib.
Tabela 5
Volume tumoral estimado Dia 0 Dia 5 Dia 8
Valor médio (mm3) Desviopadrão Valor médio (mm3) Desviopadrão Valor médio (mm3) Desviopadrão
Grupo de controle 67,8 38,0 265,1 134,3 288,4 151,3
Grupo de tratamento com HER3-ADC(1) 60,4 27,2 264,5 115,8 266,5 129,5
Grupo de tratamento com Osimertinib 64,2 30,2 249,3 79,8 271,7 96,3
Grupo de tratamento de combinação 56,9 25,3 132,8 116,8 134,3 84,7
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Volume tumoral estimado Dia 11 Dia 16 Dia 18
Valor médio (mm3) Desviopadrão Valor médio (mm3) Desviopadrão Valor médio (mm3) Desviopadrão
Grupo de controle 435,0 209,7 571,8 269,5 721,2 331,0
Grupo de tratamento com HER3-ADC(1) 337,0 148,2 488,6 198,6 665,2 232,2
Grupo de tratamento com Osimertinib 357,2 105,9 533,4 217,0 650,7 239,6
Grupo de tratamento de combinação 141,5 88,8 215,9 160,0 299,0 187,2
Volume tumoral estimado Dia 21
Valor médio (mm3) Desviopadrão
Grupo de controle 982,7 566,7
Grupo de tratamento com HER3-ADC(1) 733,9 237,7
Grupo de tratamento com Osimertinib 710,6 357,8
Grupo de tratamento de combinação 328,6 217,3
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Tabela 6
Relação de inibição do crescimento tumoral (%) Dia 0 Dia 5 Dia 8 Dia 11 Dia 16 Dia 18 Dia 21
Grupo de tratamento com HER3-ADC(1) 10,9 0,2 7,6 22,5 14,5 7,8 25,3
Grupo de tratamento com Osimertinib 5,3 6,0 5,8 17,9 6,7 9,8 27,7
Grupo de tratamento de combinação 16,1 49,9 53,4 67,5 62,2 58,5 66,6
[00136] Foi revelado a partir destes resultados que a terapia de combinação de HER3-ADC (1) e osimertinib apresenta um efeito antitumor significativamente mais elevado na cepa celular PC9AZDR7 transplantada em camundongos nus, do que a terapia de agente único com HER3-ADC (1) isoladamente ou osimertinib isoladamente.
Texto Livre de Sequência
SEQ ID N2: 1: Sequência de aminoácido de CDRH1 do anticorpo antiHER3 (1)
SEQ ID N2: 2: Sequência de aminoácido de CDRH2 do anticorpo antiHER3 (1)
SEQ ID N2: 3: Sequência de aminoácido de CDRH3 do anticorpo antiHER3 (1)
SEQ ID N2: 4: Sequência de aminoácido de CDRL1 do anticorpo antiHER3 (1)
SEQ ID N2: 5: Sequência de aminoácido de CDRL2 do anticorpo antiHER3 (1)
SEQ ID N2: 6: Sequência de aminoácido de CDRL3 do anticorpo antiHER3 (1)
SEQ ID N2: 7: Sequência de aminoácido de uma região variável de cadeia pesada do anticorpo anti-HER3 (1)
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SEQ ID N2: 8: Sequência de aminoácido de uma região variável de cadeia leve do anticorpo anti-HER3 (1)
SEQ ID N2: 9: Sequência de aminoácido de uma cadeia pesada do anticorpo anti-HER3 (1)
SEQ ID N2: 10: Sequência de aminoácido de uma cadeia leve do anticorpo anti-HER3 (1)

Claims (36)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Agente terapêutico para câncer de pulmão de células não pequenas resistentes a EGFR-TKI, caracterizado pelo fato de que compreende um conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco como um ingrediente ativo.
  2. 2. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o câncer de pulmão de células não pequenas é câncer de pulmão de células não pequenas negativas para a mutação T790M do EGFR.
  3. 3. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o EGFR-TKI é gefitinib, erlotinib, afatinib ou osimertinib.
  4. 4. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o EGFR-TKI é osimertinib.
  5. 5. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o EGFR-TKI é gefitinib, erlotinib ou afatinib.
  6. 6. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o EGFR-TKI é gefitinib ou erlotinib.
  7. 7. Agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o câncer de pulmão de não pequenas células expressa HER3.
  8. 8. Agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco é um conjugado de anticorpo anti-HER3fármaco em que um fármaco-conector representado pela seguinte fórmula:
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    Fórmula 1
    Figure BR112019015915A2_C0001
    SH O em que A representa a posição de conexão a um anticorpo anti-HER3, é conjugado ao anticorpo anti-HER3 por meio de uma ligação de tioéter.
  9. 9. Agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o anticorpo antiHER3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo CDRH1 que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 1, CDRH2 que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 2 e CDRH3 que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 3, e uma cadeia leve compreendendo CDRL1 que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 4, CDRL2 que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 5, e CDRL3 que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 6.
  10. 10. Agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o anticorpo antiHER3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo uma região variável de cadeia pesada que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 7, e uma cadeia leve compreendendo uma região variável de cadeia leve que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 8.
  11. 11. Agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti
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    HER3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID N-: 9, e uma cadeia leve que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 10.
  12. 12. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-HER3 carece de um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
  13. 13. Agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o número médio de unidades do fármaco-conector conjugado por molécula de anticorpo no conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco está na faixa de 7 a 8.
  14. 14. Agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o número médio de unidades do fármaco-conector conjugado por molécula de anticorpo no conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco está na faixa de 7,5 a 8.
  15. 15. Agente terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico é administrado em combinação com um segundo fármaco.
  16. 16. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o segundo fármaco é gefitinib, erlotinib, afatinib ou osimertinib.
  17. 17. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o segundo fármaco é erlotinib.
  18. 18. Agente terapêutico de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o segundo fármaco é osimertinib.
  19. 19. Método terapêutico para câncer de pulmão de células não pequenas resistentes a EGFR-TKI, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de um conjugado de anticorpo antiHER3-fármaco.
  20. 20. Método terapêutico de acordo com a reivindicação 19,
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    4/6 caracterizado pelo fato de que o câncer de pulmão de não pequenas células é câncer de pulmão de células não pequenas negativas para a mutação T790M do EGFR.
  21. 21. Método terapêutico de acordo com a reivindicação 19 ou 20, caracterizado pelo fato de que o EGFR-TKI é gefitinib, erlotinib, afatinib ou osimertinib.
  22. 22. Método terapêutico de acordo com a reivindicação 19 ou 20, caracterizado pelo fato de que o EGFR-TKI é osimertinib.
  23. 23. Método terapêutico de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o EGFR-TKI é gefitinib, erlotinib ou afatinib.
  24. 24. Método terapêutico de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o EGFR-TKI é gefitinib ou erlotinib.
  25. 25. Método terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 24, caracterizado pelo fato de que o câncer de pulmão de não pequenas células expressa HER3.
  26. 26. Método terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 25, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco é um conjugado de anticorpo anti-HER3fármaco em que um fármaco-conector representado pela seguinte fórmula:
    Fórmula 2
    Figure BR112019015915A2_C0002
    em que A representa a posição de conexão a um anticorpo anti-HER3, é conjugado ao anticorpo anti-HER3 por meio de uma ligação de tioéter.
    Petição 870190073703, de 31/07/2019, pág. 71/102
    5/6
  27. 27. Método terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 26, caracterizado pelo fato de que o anticorpo antiHER3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo CDRH1 que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 1, CDRH2 que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 2, e CDRH3 que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 3, e uma cadeia leve compreendendo CDRL1 que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 4, CDRL2 que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 5, e CDRL3 que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 6.
  28. 28. Método terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 26, caracterizado pelo fato de que o anticorpo antiHER3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada compreendendo uma região variável de cadeia pesada que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 7, e uma cadeia leve compreendendo uma região variável de cadeia leve que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 8.
  29. 29. Método terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 26, caracterizado pelo fato de que o anticorpo antiHER3 é um anticorpo que compreende uma cadeia pesada que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID N-: 9, e uma cadeia leve que consiste na sequência de aminoácido representada por SEQ ID NQ: 10.
  30. 30. Método terapêutico de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-HER3 carece de um resíduo de lisina no terminal carboxila da cadeia pesada.
  31. 31. Método terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 30, caracterizado pelo fato de que o número médio
    Petição 870190073703, de 31/07/2019, pág. 72/102
    6/6 de unidades do fármaco-conector conjugado por molécula de anticorpo no conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco está na faixa de 7 a 8.
  32. 32. Método terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 30, caracterizado pelo fato de que o número médio de unidades do fármaco-conector conjugado por molécula de anticorpo no conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco está na faixa de 7,5 a 8.
  33. 33. Método terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 32, caracterizado pelo fato de que o conjugado de anticorpo anti-HER3-fármaco é administrado em combinação com um segundo fármaco.
  34. 34. Método terapêutico de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que o segundo fármaco é gefitinib, erlotinib, afatinib ou osimertinib.
  35. 35. Método terapêutico de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que o segundo fármaco é erlotinib.
  36. 36. Método terapêutico de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que o segundo fármaco é osimertinib.
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