JPWO2018066626A1 - 抗her2抗体−薬物コンジュゲート投与による耐性癌の治療 - Google Patents
抗her2抗体−薬物コンジュゲート投与による耐性癌の治療 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2018066626A1 JPWO2018066626A1 JP2018543951A JP2018543951A JPWO2018066626A1 JP WO2018066626 A1 JPWO2018066626 A1 JP WO2018066626A1 JP 2018543951 A JP2018543951 A JP 2018543951A JP 2018543951 A JP2018543951 A JP 2018543951A JP WO2018066626 A1 JPWO2018066626 A1 JP WO2018066626A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- her2
- cancer
- drug
- drug conjugate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 title claims abstract description 275
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 title claims abstract description 274
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 113
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 title description 28
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims abstract description 230
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims abstract description 228
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 223
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 179
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 168
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 158
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 107
- 229940043275 anti-HER2 drug Drugs 0.000 claims abstract description 65
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 61
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 claims description 73
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 70
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 61
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 61
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 58
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 57
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 57
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 claims description 52
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 49
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 49
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 49
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 45
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 36
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 32
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 claims description 31
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 30
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 27
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 26
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims description 22
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 22
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 21
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 claims description 21
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 20
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 20
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 claims description 19
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 18
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 18
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 claims description 16
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 claims description 16
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 claims description 16
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 claims description 16
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 claims description 16
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 15
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 14
- 201000007492 gastroesophageal junction adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 13
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 13
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 12
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 claims description 11
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 10
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 10
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 10
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 10
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 10
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 10
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 9
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 claims description 9
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 claims description 9
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 claims description 9
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 claims description 9
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 9
- 208000011892 carcinosarcoma of the corpus uteri Diseases 0.000 claims description 9
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 claims description 9
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 9
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 9
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 claims description 9
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 claims description 9
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 9
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 9
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 9
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 claims description 9
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims description 9
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims description 9
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 claims description 9
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 claims description 9
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 9
- 229960003962 trifluridine Drugs 0.000 claims description 9
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 9
- 201000005290 uterine carcinosarcoma Diseases 0.000 claims description 9
- RYYCJUAHISIHTL-UHFFFAOYSA-N 5-azaorotic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC(=O)NC(=O)N1 RYYCJUAHISIHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 8
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 claims description 8
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims description 8
- 229950000193 oteracil Drugs 0.000 claims description 8
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 claims description 8
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 8
- ZPLQIPFOCGIIHV-UHFFFAOYSA-N Gimeracil Chemical compound OC1=CC(=O)C(Cl)=CN1 ZPLQIPFOCGIIHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010038111 Recurrent cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 229950009822 gimeracil Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- QQHMKNYGKVVGCZ-UHFFFAOYSA-N tipiracil Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C(Cl)=C1CN1C(=N)CCC1 QQHMKNYGKVVGCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002952 tipiracil Drugs 0.000 claims description 3
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 claims 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 110
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 60
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 59
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 58
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 58
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 47
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 44
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 37
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 31
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 27
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 27
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 24
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 22
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 22
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 21
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 21
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 19
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N exatecan Chemical compound C1C[C@H](N)C2=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC3=CC(F)=C(C)C1=C32 ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N 0.000 description 16
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 16
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 15
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 15
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 14
- 229950009429 exatecan Drugs 0.000 description 14
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 13
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 13
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 12
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 12
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 11
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 11
- 230000004044 response Effects 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 10
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 9
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 9
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 9
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 9
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 9
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 8
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 8
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 7
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 7
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 7
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 7
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 7
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 6
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 6
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 6
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- PBVAJRFEEOIAGW-UHFFFAOYSA-N 3-[bis(2-carboxyethyl)phosphanyl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PBVAJRFEEOIAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 5
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 5
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 5
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 5
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 5
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 5
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 5
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 5
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 5
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 5
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 5
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 5
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 5
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 5
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 5
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 5
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 4
- 102100029098 Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 4
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 4
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 4
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 4
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 4
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 201000006585 gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 4
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 4
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 0 CC(C(F)=CC1=*C2)=C(CC[C@]3N)C1=C3C(CN13)=C2C1=CC([C@@](C*)(C(OC1)=O)O)=C1C3=O Chemical compound CC(C(F)=CC1=*C2)=C(CC[C@]3N)C1=C3C(CN13)=C2C1=CC([C@@](C*)(C(OC1)=O)O)=C1C3=O 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 3
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 3
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 3
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 3
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 description 3
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 3
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 3
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 3
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- DVVGIUUJYPYENY-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyridin-2-one Chemical compound CN1C=CC=CC1=O DVVGIUUJYPYENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl Chemical group 0.000 description 2
- NDCQPJCNZBQYAO-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-[3-benzoyl-8-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl]phenoxy]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1COC1=CC=CC(C=2C3=CC=CC(=C3N=CC=2C(=O)C=2C=CC=CC=2)C(F)(F)F)=C1 NDCQPJCNZBQYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 8-azaguanine Chemical compound NC1=NC(O)=C2NN=NC2=N1 LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005508 8-azaguanine Drugs 0.000 description 2
- 101100067974 Arabidopsis thaliana POP2 gene Proteins 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 2
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 2
- 101150039808 Egfr gene Proteins 0.000 description 2
- 101150054472 HER2 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000017891 HER2 positive breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101100118549 Homo sapiens EGFR gene Proteins 0.000 description 2
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150046281 NIP4-1 gene Proteins 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 2
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 101100123851 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) HER1 gene Proteins 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 210000001106 artificial yeast chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 2
- 230000000981 bystander Effects 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 2
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 239000003118 drug derivative Substances 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 108700020302 erbB-2 Genes Proteins 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 2
- 102000051957 human ERBB2 Human genes 0.000 description 2
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 2
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 2
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 2
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-YPZZEJLDSA-N iodane Chemical compound [125IH] XMBWDFGMSWQBCA-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 2
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 2
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOWDZACBATWTAU-FEFUEGSOSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-n-[(3r,4s,5s)-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-3-[[(1s,2r)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-n,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 WOWDZACBATWTAU-FEFUEGSOSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- PTUJJIPXBJJLLV-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NC(C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PTUJJIPXBJJLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-4'-methyldiphenylmethane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTKPYTWSHCGGLS-UHFFFAOYSA-N 8-oxa-4,15-diazahexacyclo[14.7.1.02,14.04,13.06,11.020,24]tetracosa-1(23),2,6,10,12,14,16,18,20(24),21-decaene-5,9-dione Chemical compound C1=CC(C=2C(C3=CC4=CC(OC=C4C(=O)N3C=2)=O)=N2)=C3C2=CC=CC3=C1 BTKPYTWSHCGGLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- QLNSPJMIYWEWNF-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C.CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C.CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C QLNSPJMIYWEWNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010066896 HER-2 positive gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- 239000007760 Iscove's Modified Dulbecco's Medium Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 102220470475 L-seryl-tRNA(Sec) kinase_C57L_mutation Human genes 0.000 description 1
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- XEQLGWAGMYUVTR-UHFFFAOYSA-N O=C1NC=NC2=C1NC=N2.C1=CN=C2C(=O)NC(NN)=NC2=N1 Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2.C1=CN=C2C(=O)NC(NN)=NC2=N1 XEQLGWAGMYUVTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007801 affinity label Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 235000011126 aluminium potassium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007854 aminals Chemical group 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007321 biological mechanism Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 230000009827 complement-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000000445 cytocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013210 evaluation model Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- REJGOFYVRVIODZ-UHFFFAOYSA-N phosphanium;chloride Chemical compound P.Cl REJGOFYVRVIODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 229940050271 potassium alum Drugs 0.000 description 1
- GRLPQNLYRHEGIJ-UHFFFAOYSA-J potassium aluminium sulfate Chemical compound [Al+3].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O GRLPQNLYRHEGIJ-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012514 protein characterization Methods 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000000384 rearing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010911 splenectomy Methods 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/68037—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a camptothecin [CPT] or derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
- A61K47/6857—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from lung cancer cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
- A61K47/6863—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from stomach or intestines cancer cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
HER2(neu,ErbB-2)はEGFR(epidermal growth factor receptor:上皮増殖因子受容体)ファミリーのひとつであり、ホモダイマー或は他のEGFR受容体であるHER1(EGFR,ErbB-1)、HER3(ErbB-3)、HER4(ErbB-4)とのヘテロダイマー形成(非特許文献16〜18)によって細胞内チロシン残基が自己リン酸化されて活性化することにより、正常細胞及び癌細胞において細胞の増殖・分化・生存に重要な役割を果たしていることが知られている(非特許文献19、20)。HER2は乳癌、胃癌、卵巣癌等様々な癌種において過剰発現しており(非特許文献21〜26)、乳癌においては負の予後因子であることが報告されている(非特許文献27、28)。
乳癌におけるトラスツズマブの治療効果は十分に証明されている一方(非特許文献33)、トラスツズマブに応答するのは、広範囲の従来の抗癌治療を受けたHER2を過剰発現した乳癌患者の約15%と言われ、この集団の約85%の患者はトラスツズマブ処置に対して応答しないか、応答が貧弱であるのみである。
-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2-O-CH2-C(=O)-(NH-DX)
(式中、
-(Succinimid-3-yl-N)-は次式:
-(NH-DX)は次式:
-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2-O-CH2-C(=O)-(NH-DX)
を結合させている。この薬物−リンカー構造は抗体の鎖間のジスルフィド結合部位(2箇所の重鎖−重鎖間、および2箇所の重鎖−軽鎖間)に、チオエーテル結合を介して、最大8個結合させることができる。この最大数に近い、ほぼ8個の薬物−リンカー構造を結合させた抗HER2抗体−薬物コンジュゲートが取得されている。このような抗体1分子あたりの薬物結合数の多い抗体−薬物コンジュゲートは、非常に優れた抗癌作用を発揮することが明らかとなっている。例えば、担癌マウスを用いた前臨床研究において、癌細胞でのHER2の発現が低発現であっても殺細胞活性を有することが確認されている(特許文献8、非特許文献36)。このように上記の抗HER2抗体−薬物コンジュゲートは、優れた抗癌薬として期待され、臨床試験が進行中である。
また、HER2を発現しているにもかかわらず、既存の抗HER2薬では当初から治療効果が認められない癌(言い換えれば、既存の抗HER2薬による治療によらずに、既存の抗HER2薬に対し本来備わった耐性又は難治性を有するHER2発現癌)が知られている。そのようなHER2発現癌としては、HER2低発現の癌や乳癌及び胃癌以外の固形癌(例えば、大腸癌、非小細胞肺癌等)を挙げることができる。本発明は、そのようなHER2発現癌であっても十分な治療効果が認められる治療剤及び治療方法を提供することも主な課題とする。
-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2-O-CH2-C(=O)-(NH-DX)
が、既存の抗HER2薬に対し耐性又は難治性のHER2発現癌に対して優れた抗腫瘍効果を示し、かつ安全性にも優れることを前臨床試験及び臨床試験において見い出した。この抗体−薬物コンジュゲートによれば、二次耐性癌であっても有効な治療が期待できる。
[1] 下式で示されるリンカー及び薬物と、抗HER2抗体と、が結合した抗体−薬物コンジュゲートを含有することを特徴とする、既存の抗HER2薬に対し耐性又は難治性のHER2発現癌の治療剤:
-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2-O-CH2-C(=O)-(NH-DX)。
(式中、
-(Succinimid-3-yl-N)-は次式:
-(NH-DX)は次式:
-GGFG-は、-Gly-Gly-Phe-Gly-のテトラペプチド残基を示す。)
[2] 耐性又は難治性が、既存の抗HER2薬による治療によって獲得された耐性又は難治性である、[1]に記載の治療剤。
[3] 耐性又は難治性が、既存の抗HER2薬による治療によらずに本来備わった耐性又は難治性である、[1]に記載の治療剤。
[4] 既存の抗HER2薬が、トラスツズマブエムタンシン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、及びラパチニブからなる群より選択される少なくとも一つである、[1]から[3]のいずれかに記載の治療剤。
[5] 既存の抗HER2薬が、トラスツズマブエムタンシンである、[1]から[3]のいずれかに記載の治療剤。
[6] 既存の抗HER2薬が、トラスツズマブである、[1]から[3]のいずれかに記載の治療剤。
[7] 既存の抗癌薬による治療歴を有する患者に投与するための、[1]から[6]のいずれかに記載の治療剤。
[8] 既存の抗癌薬が、トラスツズマブエムタンシン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ラパチニブ、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、パクリタキセル、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、シクロフォスファミド、マイトマイシンC、テガフール・ギメラシル・オテラシル配合剤、セツキシマブ、パニツムマブ、ベバシズマブ、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、トリフルリジン・チピラシル配合剤、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、メトトレキサート、及びペメトレキセドからなる群より選択される少なくとも一つを含む、[7]に記載の治療剤。
[9] 既存の抗癌薬が、トラスツズマブエムタンシンを含む、[7]に記載の治療剤。
[10] 既存の抗癌薬が、トラスツズマブを含む、[7]に記載の治療剤。
[11] 既存の抗癌薬が、イリノテカンを含む、[7]に記載の治療剤。
[12] 抗体−薬物コンジュゲートの1抗体あたりの薬物−リンカー構造の平均結合数が7から8個の範囲である、[1]から[11]のいずれかに記載の治療剤。
[13] 抗体−薬物コンジュゲートの1抗体あたりの薬物−リンカー構造の平均結合数が7.5から8個の範囲である、[1]から[11]のいずれかに記載の治療剤。
[14] 抗体−薬物コンジュゲートにおける抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[1]から[13]のいずれかに記載の治療剤。
[15] 抗体−薬物コンジュゲートにおける抗HER2抗体が、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[1]から[13]のいずれかに記載の治療剤。
[16] 抗体−薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が5.4mg/kgから8mg/kgの範囲である、[1]から[15]のいずれかに記載の治療剤。
[17] 抗体−薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が5.4mg/kgである、[1]から[15]のいずれかに記載の治療剤。
[18] 抗体−薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が6.4mg/kgである、[1]から[15]のいずれかに記載の治療剤。
[19] 抗体−薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が7.4mg/kgである、[1]から[15]のいずれかに記載の治療剤。
[20] 抗体−薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が8mg/kgである、[1]から[15]のいずれかに記載の治療剤。
[21] 抗体−薬物コンジュゲートが3週に1回の間隔で投与される、[1]から[20]のいずれかに記載の治療剤。
[22] 乳癌、胃癌、大腸癌、非小細胞肺癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道接合部腺癌、胆管癌、ページェット病、膵臓癌、卵巣癌、及び子宮癌肉腫からなる群より選択される少なくとも一つの癌の治療のための、[1]から[21]のいずれかに記載の治療剤。
[23] 乳癌の治療のための、[1]から[21]のいずれかに記載の治療剤。
[24] 胃癌の治療のための、[1]から[21]のいずれかに記載の治療剤。
[25] 胃癌及び胃食道接合部腺癌の治療のための、[1]から[21]のいずれかに記載の治療剤。
[26] 大腸癌の治療のための、[1]から[21]のいずれかに記載の治療剤。
[27] 非小細胞肺癌の治療のための、[1]から[21]のいずれかに記載の治療剤。
[28] 唾液腺癌の治療のための、[1]から[21]のいずれかに記載の治療剤。
[29] HER2発現癌が、HER2過剰発現の癌である、[1]から[28]のいずれかに記載の治療剤。
[30] HER2過剰発現の癌が、免疫組織化学法によりHER2の発現が3+と判定された癌である、[29]に記載の治療剤。
[31] HER2過剰発現の癌が、免疫組織化学法によりHER2の発現が2+と判定され、且つin situ ハイブリダイゼーション法によりHER2の発現が陽性と判定された癌である、[29]に記載の治療剤。
[32] HER2発現癌が、HER2低発現の癌である、[1]から[28]のいずれかに記載の治療剤。
[33] HER2低発現の癌が、免疫組織化学法によりHER2の発現が2+と判定され、且つin situ ハイブリダイゼーション法によりHER2の発現が陰性と判定された癌である、[32]に記載の治療剤。
[34] HER2低発現の癌が、免疫組織化学法によりHER2の発現が1+と判定された癌である、[32]に記載の治療剤。
[35] 手術不能又は再発の癌の治療のための、[1]から[34]のいずれかに記載の治療剤。
[36] 薬学的に許容される製剤成分を含有する、[1]から[35]のいずれかに記載の治療剤。
-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2-O-CH2-C(=O)-(NH-DX)。
(式中、
-(Succinimid-3-yl-N)-は次式:
-(NH-DX)は次式:
-GGFG-は、-Gly-Gly-Phe-Gly-のテトラペプチド残基を示す。)
[38] 耐性又は難治性が、既存の抗HER2薬による治療によって獲得された耐性又は難治性である、[37]に記載の方法。
[39] 耐性又は難治性が、既存の抗HER2薬による治療によらずに本来備わった耐性又は難治性である、[37]に記載の方法。
[40] 既存の抗HER2薬が、トラスツズマブエムタンシン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、及びラパチニブからなる群より選択される少なくとも一つである、[37]から[39]のいずれかに記載の方法。
[41] 既存の抗HER2薬が、トラスツズマブエムタンシンである、[37]から[39]のいずれかに記載の方法。
[42] 既存の抗HER2薬が、トラスツズマブである、[37]から[39]のいずれかに記載の方法。
[43] 既存の抗癌薬による治療歴を有する患者に行うための、[37]から[42]のいずれかに記載の方法。
[44] 既存の抗癌薬が、トラスツズマブエムタンシン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ラパチニブ、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、パクリタキセル、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、シクロフォスファミド、マイトマイシンC、テガフール・ギメラシル・オテラシル配合剤、セツキシマブ、パニツムマブ、ベバシズマブ、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、トリフルリジン・チピラシル配合剤、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、メトトレキサート、及びペメトレキセドからなる群より選択される少なくとも一つを含む、[43]に記載の方法。
[45] 既存の抗癌薬が、トラスツズマブエムタンシンを含む、[43]に記載の方法。
[46] 既存の抗癌薬が、トラスツズマブを含む、[43]に記載の方法。
[47] 既存の抗癌薬が、イリノテカンを含む、[43]に記載の方法。
[48] 抗体−薬物コンジュゲートの1抗体あたりの薬物−リンカー構造の平均結合数が7から8個の範囲である、[37]から[47]のいずれかに記載の方法。
[49] 抗体−薬物コンジュゲートの1抗体あたりの薬物−リンカー構造の平均結合数が7.5から8個の範囲である、[37]から[47]のいずれかに記載の方法。
[50] 抗体−薬物コンジュゲートにおける抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[37]から[49]のいずれかに記載の方法。
[51] 抗体−薬物コンジュゲートにおける抗HER2抗体が、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[37]から[49]のいずれかに記載の方法。
[52] 抗体−薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が5.4mg/kgから8mg/kgの範囲である、[37]から[51]のいずれかに記載の方法。
[53] 抗体−薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が5.4mg/kgである、[37]から[51]のいずれかに記載の方法。
[54] 抗体−薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が6.4mg/kgである、[37]から[51]のいずれかに記載の方法。
[55] 抗体−薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が7.4mg/kgである、[37]から[51]のいずれかに記載の方法。
[56] 抗体−薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が8mg/kgである、[37]から[51]のいずれかに記載の方法。
[57] 抗体−薬物コンジュゲートを3週に1回の間隔で投与する、[37]から[56]のいずれかに記載の方法。
[58] 乳癌、胃癌、大腸癌、非小細胞肺癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道接合部腺癌、胆管癌、ページェット病、膵臓癌、卵巣癌、及び子宮癌肉腫からなる群より選択される少なくとも一つの癌の治療のための、[37]から[57]のいずれかに記載の方法。
[59] 乳癌の治療のための、[37]から[57]のいずれかに記載の方法。
[60] 胃癌の治療のための、[37]から[57]のいずれかに記載の方法。
[61] 胃癌及び胃食道接合部腺癌の治療のための、[37]から[57]のいずれかに記載の方法。
[62] 大腸癌の治療のための、[37]から[57]のいずれかに記載の方法。
[63] 非小細胞肺癌の治療のための、[37]から[57]のいずれかに記載の方法。
[64] 唾液腺癌の治療のための、[37]から[57]のいずれかに記載の方法。
[65] HER2発現癌が、HER2過剰発現の癌である、[37]から[64]のいずれかに記載の方法。
[66] HER2過剰発現の癌が、免疫組織化学法によりHER2の発現が3+と判定された癌である、[65]に記載の方法。
[67] HER2過剰発現の癌が、免疫組織化学法によりHER2の発現が2+と判定され、且つin situ ハイブリダイゼーション法によりHER2の発現が陽性と判定された癌である、[65]に記載の方法。
[68] HER2発現癌が、HER2低発現の癌である、[37]から[64]のいずれかに記載の方法。
[69] HER2低発現の癌が、免疫組織化学法によりHER2の発現が2+と判定され、且つin situ ハイブリダイゼーション法によりHER2の発現が陰性と判定された癌である、[68]に記載の方法。
[70] HER2低発現の癌が、免疫組織化学法によりHER2の発現が1+と判定された癌である、[68]に記載の方法。
[71] 手術不能又は再発の癌の治療のための、[37]から[70]のいずれかに記載の方法。
[72] 薬学的に許容される製剤成分とともに抗体−薬物コンジュゲートを投与する、[37]から[71]のいずれかに記載の方法。
-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2-O-CH2-C(=O)-(NH-DX)。
(式中、
-(Succinimid-3-yl-N)-は次式:
-(NH-DX)は次式:
-GGFG-は、-Gly-Gly-Phe-Gly-のテトラペプチド残基を示す。)
[74] 耐性又は難治性が、既存の抗HER2薬による治療によって獲得された耐性又は難治性である、[73]に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
[75] 耐性又は難治性が、既存の抗HER2薬による治療によらずに本来備わった耐性又は難治性である、[73]に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
[76] 既存の抗HER2薬が、トラスツズマブエムタンシン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、及びラパチニブからなる群より選択される少なくとも一つである、[73]から[75]のいずれかに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
[77] 既存の抗HER2薬が、トラスツズマブエムタンシンである、[73]から[75]のいずれかに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
[78] 既存の抗HER2薬が、トラスツズマブである、[73]から[75]のいずれかに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
[79] 既存の抗癌薬による治療歴を有する患者に投与するための、[73]から[78]のいずれかに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
[80] 既存の抗癌薬が、トラスツズマブエムタンシン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ラパチニブ、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、パクリタキセル、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、シクロフォスファミド、マイトマイシンC、テガフール・ギメラシル・オテラシル配合剤、セツキシマブ、パニツムマブ、ベバシズマブ、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、トリフルリジン・チピラシル配合剤、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、メトトレキサート、及びペメトレキセドからなる群より選択される少なくとも一つを含む、[79]に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
[81] 既存の抗癌薬が、トラスツズマブエムタンシンを含む、[79]に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
[82] 既存の抗癌薬が、トラスツズマブを含む、[79]に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
[83] 既存の抗癌薬が、イリノテカンを含む、[79]に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
[84] 抗体−薬物コンジュゲートの1抗体あたりの薬物−リンカー構造の平均結合数が7から8個の範囲である、[73]から[83]のいずれかに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
[85] 抗体−薬物コンジュゲートの1抗体あたりの薬物−リンカー構造の平均結合数が7.5から8個の範囲である、[73]から[83]のいずれかに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
[86] 抗体−薬物コンジュゲートにおける抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[73]から[85]のいずれかに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
[87] 抗体−薬物コンジュゲートにおける抗HER2抗体が、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[73]から[85]のいずれかに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
[88] 抗体−薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が5.4mg/kgから8mg/kgの範囲である、[73]から[87]のいずれかに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
[89] 抗体−薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が5.4mg/kgである、[73]から[87]のいずれかに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
[90] 抗体−薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が6.4mg/kgである、[73]から[87]のいずれかに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
[91] 抗体−薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が7.4mg/kgである、[73]から[87]のいずれかに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
[92] 抗体−薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が8mg/kgである、[73]から[87]のいずれかに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
[93] 抗体−薬物コンジュゲートが3週に1回の間隔で投与される、[73]から[92]のいずれかに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
[94] 乳癌、胃癌、大腸癌、非小細胞肺癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道接合部腺癌、胆管癌、ページェット病、膵臓癌、卵巣癌、及び子宮癌肉腫からなる群より選択される少なくとも一つの癌の治療のための、[73]から[93]のいずれかに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
[95] 乳癌の治療のための、[73]から[93]のいずれかに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
[96] 胃癌の治療のための、[73]から[93]のいずれかに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
[97] 胃癌及び胃食道接合部腺癌の治療のための、[73]から[93]のいずれかに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
[98] 大腸癌の治療のための、[73]から[93]のいずれかに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
[99] 非小細胞肺癌の治療のための、[73]から[93]のいずれかに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
[100] 唾液腺癌の治療のための、[73]から[93]のいずれかに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
[101] HER2発現癌が、HER2過剰発現の癌である、[73]から[100]のいずれかに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
[102] HER2過剰発現の癌が、免疫組織化学法によりHER2の発現が3+と判定された癌である、[101]に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
[103] HER2過剰発現の癌が、免疫組織化学法によりHER2の発現が2+と判定され、且つin situ ハイブリダイゼーション法によりHER2の発現が陽性と判定された癌である、[101]に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
[104] HER2発現癌が、HER2低発現の癌である、[73]から[100]のいずれかに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
[105] HER2低発現の癌が、免疫組織化学法によりHER2の発現が2+と判定され、且つin situ ハイブリダイゼーション法によりHER2の発現が陰性と判定された癌である、[104]に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
[106] HER2低発現の癌が、免疫組織化学法によりHER2の発現が1+と判定された癌である、[104]に記載の抗体−薬物コンジュゲート。
[107] 手術不能又は再発の癌の治療のための、[73]から[106]のいずれかに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
[108] 薬学的に許容される製剤成分とともに投与される、[73]から[107]のいずれかに記載の抗体−薬物コンジュゲート。
-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2-O-CH2-C(=O)-(NH-DX)。
(式中、
-(Succinimid-3-yl-N)-は次式:
-(NH-DX)は次式:
-GGFG-は、-Gly-Gly-Phe-Gly-のテトラペプチド残基を示す。)
[110] 耐性又は難治性が、既存の抗HER2薬による治療によって獲得された耐性又は難治性である、[109]に記載の使用。
[111] 耐性又は難治性が、既存の抗HER2薬による治療によらずに本来備わった耐性又は難治性である、[109]に記載の使用。
[112] 既存の抗HER2薬が、トラスツズマブエムタンシン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、及びラパチニブからなる群より選択される少なくとも一つである、[109]から[111]のいずれかに記載の使用。
[113] 既存の抗HER2薬が、トラスツズマブエムタンシンである、[109]から[111]のいずれかに記載の使用。
[114] 既存の抗HER2薬が、トラスツズマブである、[109]から[111]のいずれかに記載の使用。
[115] 既存の抗癌薬による治療歴を有する患者に投与するための医薬の製造のための、[109]から[114]のいずれかに記載の使用。
[116] 既存の抗癌薬が、トラスツズマブエムタンシン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ラパチニブ、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、パクリタキセル、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、シクロフォスファミド、マイトマイシンC、テガフール・ギメラシル・オテラシル配合剤、セツキシマブ、パニツムマブ、ベバシズマブ、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、トリフルリジン・チピラシル配合剤、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、メトトレキサート、及びペメトレキセドからなる群より選択される少なくとも一つを含む、[115]に記載の使用。
[117] 既存の抗癌薬が、トラスツズマブエムタンシンを含む、[115]に記載の使用。
[118] 既存の抗癌薬が、トラスツズマブを含む、[115]に記載の使用。
[119] 既存の抗癌薬が、イリノテカンを含む、[115]に記載の使用。
[120] 抗体−薬物コンジュゲートの1抗体あたりの薬物−リンカー構造の平均結合数が7から8個の範囲である、[109]から[119]のいずれかに記載の使用。
[121] 抗体−薬物コンジュゲートの1抗体あたりの薬物−リンカー構造の平均結合数が7.5から8個の範囲である、[109]から[119]のいずれかに記載の使用。
[122] 抗体−薬物コンジュゲートにおける抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[109]から[121]のいずれかに記載の使用。
[123] 抗体−薬物コンジュゲートにおける抗HER2抗体が、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[109]から[121]のいずれかに記載の使用。
[124] 抗体−薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が5.4mg/kgから8mg/kgの範囲である、[109]から[123]のいずれかに記載の使用。
[125] 抗体−薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が5.4mg/kgである、[109]から[123]のいずれかに記載の使用。
[126] 抗体−薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が6.4mg/kgである、[109]から[123]のいずれかに記載の使用。
[127] 抗体−薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が7.4mg/kgである、[109]から[123]のいずれかに記載の使用。
[128] 抗体−薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が8mg/kgである、[109]から[123]のいずれかに記載の使用。
[129] 抗体−薬物コンジュゲートが3週に1回の間隔で投与される、[109]から[128]のいずれかに記載の使用。
[130] 乳癌、胃癌、大腸癌、非小細胞肺癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道接合部腺癌、胆管癌、ページェット病、膵臓癌、卵巣癌、及び子宮癌肉腫からなる群より選択される少なくとも一つの癌の治療のための医薬の製造のための、[109]から[129]のいずれかに記載の使用。
[131] 乳癌の治療のための医薬の製造のための、[109]から[129]のいずれかに記載の使用。
[132] 胃癌の治療のための医薬の製造のための、[109]から[129]のいずれかに記載の使用。
[133] 胃癌及び胃食道接合部腺癌の治療のための医薬の製造のための、[109]から[129]のいずれかに記載の使用。
[134] 大腸癌の治療のための医薬の製造のための、[109]から[129]のいずれかに記載の使用。
[135] 非小細胞肺癌の治療のための医薬の製造のための、[109]から[129]のいずれかに記載の使用。
[136] 唾液腺癌の治療のための医薬の製造のための、[109]から[129]のいずれかに記載の使用。
[137] HER2発現癌が、HER2過剰発現の癌である、[109]から[136]のいずれかに記載の使用。
[138] HER2過剰発現の癌が、免疫組織化学法によりHER2の発現が3+と判定された癌である、[137]に記載の使用。
[139] HER2過剰発現の癌が、免疫組織化学法によりHER2の発現が2+と判定され、且つin situ ハイブリダイゼーション法によりHER2の発現が陽性と判定された癌である、[137]に記載の使用。
[140] HER2発現癌が、HER2低発現の癌である、[109]から[136]のいずれかに記載の使用。
[141] HER2低発現の癌が、免疫組織化学法によりHER2の発現が2+と判定され、且つin situ ハイブリダイゼーション法によりHER2の発現が陰性と判定された癌である、[140]に記載の使用。
[142] HER2低発現の癌が、免疫組織化学法によりHER2の発現が1+と判定された癌である、[140]に記載の使用。
[143] 手術不能又は再発の癌の治療のための医薬の製造のための、[109]から[142]のいずれかに記載の使用。
[144] 医薬が、薬学的に許容される製剤成分を含む、[109]から[143]のいずれかに記載の使用。
に関する。
〔1〕 耐性癌の治療のための、下式で示されるリンカー及び薬物と、抗HER2抗体と、が結合した抗体−薬物コンジュゲート、その塩、又はそれらの水和物の使用。
-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2-O-CH2-C(=O)-(NH-DX)
(式中、
-(Succinimid-3-yl-N)-は次式:
-(NH-DX)は次式:
〔3〕 二次耐性が、抗HER2抗体を含む抗体−薬物コンジュゲートの投与による二次耐性である〔2〕に記載の使用。
〔4〕 二次耐性が、抗HER2抗体−薬物コンジュゲートであるT-DM1の投与によって獲得された二次耐性である〔2〕又は〔3〕に記載の使用。
〔5〕 二次耐性が、抗HER2抗体の投与による二次耐性である〔2〕に記載の使用。
〔6〕 抗体−薬物コンジュゲートの1抗体あたりの薬物ーリンカー構造の平均結合数が2から8個の範囲である〔1〕から〔5〕のいずれかに記載の使用。
〔7〕 抗体−薬物コンジュゲートの1抗体あたりの薬物ーリンカー構造の平均結合数が3から8個の範囲である〔1〕から〔5〕のいずれかに記載の使用。
〔8〕 抗体−薬物コンジュゲートの1抗体あたりの薬物ーリンカー構造の平均結合数が7から8個の範囲である〔1〕から〔5〕のいずれかに記載の使用。
〔9〕 抗体−薬物コンジュゲートの1抗体あたりの薬物ーリンカー構造の平均結合数が7.5から8個の範囲である〔1〕から〔5〕のいずれかに記載の使用。
〔10〕 抗体−薬物コンジュゲートの投与量が0.8mg/kgから8mg/kgの範囲である〔1〕から〔9〕のいずれかに記載の使用。
〔11〕 抗体−薬物コンジュゲートの投与が3週に1回行われる〔1〕から〔10〕のいずれかに記載の使用。
〔12〕 耐性癌が肺癌、尿路上皮癌、大腸癌、前立腺癌、卵巣癌、膵癌、乳癌、膀胱癌、胃癌、胃腸間質腫瘍、子宮頸癌、食道癌、扁平上皮癌、腹膜癌、肝臓癌、肝細胞癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、外陰部癌、甲状腺癌、陰茎癌、白血病、悪性リンパ腫、形質細胞腫、骨髄腫、又は肉腫である〔1〕から〔11〕のいずれかに記載の使用。
-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2-O-CH2-C(=O)-(NH-DX)
(式中、
-(Succinimid-3-yl-N)-は次式:
-(NH-DX)は次式:
〔14〕 耐性癌が二次耐性癌である〔13〕に記載の治療用医薬組成物。
〔15〕 二次耐性が、抗HER2抗体を含む抗体−薬物コンジュゲートの投与による二次耐性である〔13〕に記載の治療用医薬組成物。
〔16〕 二次耐性が、抗HER2抗体−薬物コンジュゲートであるT-DM1投与によって獲得された二次耐性である〔14〕又は〔15〕に記載の治療用医薬組成物。
〔17〕 二次耐性が、抗HER2抗体の投与による二次耐性である〔14〕に記載の治療用医薬組成物。
〔18〕 抗体−薬物コンジュゲートの1抗体あたりの薬物ーリンカー構造の平均結合数が2から8個の範囲である〔13〕から〔17〕のいずれかに記載の治療用医薬組成物。
〔19〕 抗体−薬物コンジュゲートの1抗体あたりの薬物ーリンカー構造の平均結合数が3から8個の範囲である〔13〕から〔17〕のいずれかに記載の治療用医薬組成物。
〔20〕 抗体−薬物コンジュゲートの1抗体あたりの薬物ーリンカー構造の平均結合数が7から8個の範囲である〔13〕から〔17〕のいずれかに記載の治療用医薬組成物。
〔21〕 抗体−薬物コンジュゲートの1抗体あたりの薬物ーリンカー構造の平均結合数が7.5から8個の範囲である〔13〕から〔17〕のいずれかに記載の治療用医薬組成物。
〔22〕 抗体−薬物コンジュゲートの投与量が0.8mg/kgから8mg/kgの範囲である〔13〕から〔21〕のいずれかに記載の治療用医薬組成物。
〔23〕 3週に1回投与される〔13〕から〔21〕のいずれかに記載の治療用医薬組成物。
〔24〕 耐性癌が肺癌、尿路上皮癌、大腸癌、前立腺癌、卵巣癌、膵癌、乳癌、膀胱癌、胃癌、胃腸間質腫瘍、子宮頸癌、食道癌、扁平上皮癌、腹膜癌、肝臓癌、肝細胞癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、外陰部癌、甲状腺癌、陰茎癌、白血病、悪性リンパ腫、形質細胞腫、骨髄腫、又は肉腫である〔13〕から〔23〕のいずれかに記載の治療用医薬組成物。
-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2-O-CH2-C(=O)-(NH-DX)
(式中、
-(Succinimid-3-yl-N)-は次式:
-(NH-DX)は次式:
〔26〕 耐性癌が二次耐性癌である〔25〕に記載の治療方法。
〔27〕 二次耐性が、抗HER2抗体を含む抗体−薬物コンジュゲートの投与による二次耐性である〔26〕に記載の治療方法。
〔28〕 二次耐性が、抗HER2抗体−薬物コンジュゲートであるT-DM1投与によって獲得された二次耐性である〔26〕又は〔27〕に記載の治療方法。
〔29〕 二次耐性が、抗HER2抗体の投与による二次耐性である〔26〕に記載の治療方法。
〔30〕 抗体−薬物コンジュゲートの1抗体あたりの薬物ーリンカー構造の平均結合数が2から8個の範囲である〔25〕から〔29〕のいずれかに記載の治療方法。
〔31〕 抗体−薬物コンジュゲートの1抗体あたりの薬物ーリンカー構造の平均結合数が3から8個の範囲である〔25〕から〔29〕のいずれかに記載の治療方法。
〔32〕 抗体−薬物コンジュゲートの1抗体あたりの薬物ーリンカー構造の平均結合数が7から8個の範囲である〔25〕から〔29〕のいずれかに記載の治療方法。
〔33〕 抗体−薬物コンジュゲートの1抗体あたりの薬物ーリンカー構造の平均結合数が7.5から8個の範囲である〔25〕から〔29〕のいずれかに記載の治療方法。
〔34〕 抗体−薬物コンジュゲートの投与量が0.8mg/kgから8mg/kgの範囲である〔25〕から〔33〕のいずれかに記載の治療方法。
〔35〕 抗体−薬物コンジュゲートの投与が3週に1回行われる〔25〕から〔34〕のいずれかに記載の治療方法。
〔36〕 耐性癌が肺癌、尿路上皮癌、大腸癌、前立腺癌、卵巣癌、膵癌、乳癌、膀胱癌、胃癌、胃腸間質腫瘍、子宮頸癌、食道癌、扁平上皮癌、腹膜癌、肝臓癌、肝細胞癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、外陰部癌、甲状腺癌、陰茎癌、白血病、悪性リンパ腫、形質細胞腫、骨髄腫、又は肉腫である〔25〕から〔35〕のいずれかに記載の治療方法。
-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2-O-CH2-C(=O)-(NH-DX)
(式中、
-(Succinimid-3-yl-N)-は次式:
-(NH-DX)は次式:
〔38〕 抗癌薬による治療歴を有する癌患者に適用される〔37〕に記載の治療用医薬組成物。
〔39〕 他の抗癌薬に替えて、あるいは他の抗癌薬に組み合わせて用いられる〔37〕または〔38〕に記載の治療用医薬組成物。
〔40〕 抗癌薬への耐性が二次耐性である〔37〕から〔39〕のいずれかに記載の治療用医薬組成物。
〔41〕 抗癌薬が、抗HER2抗体を含む抗体−薬物コンジュゲートである〔37〕から〔40〕のいずれかに記載の治療用医薬組成物。
〔42〕 抗癌薬が、トラスツズマブエムタンシン(T-DM1)である〔41〕に記載の治療用医薬組成物。
〔43〕 抗癌薬が、抗HER2抗体である〔37〕から〔40〕のいずれかに記載の治療用医薬組成物。
〔44〕 抗体−薬物コンジュゲートの1抗体あたりの薬物ーリンカー構造の平均結合数が2から8個の範囲である〔37〕から〔43〕のいずれかに記載の治療用医薬組成物。
〔45〕 抗体−薬物コンジュゲートの1抗体あたりの薬物ーリンカー構造の平均結合数が3から8個の範囲である〔37〕から〔43〕のいずれかに記載の治療用医薬組成物。
〔46〕 抗体−薬物コンジュゲートの1抗体あたりの薬物ーリンカー構造の平均結合数
が7から8個の範囲である〔37〕から〔43〕のいずれかに記載の治療用医薬組成物。
〔47〕 抗体−薬物コンジュゲートの1抗体あたりの薬物ーリンカー構造の平均結合数が7.5から8個の範囲である〔37〕から〔43〕のいずれかに記載の治療用医薬組成物。
〔48〕 抗体−薬物コンジュゲートの投与量が0.8mg/kgから8mg/kgの範囲である〔37〕から〔47〕のいずれかに記載の治療用医薬組成物。
〔49〕 3週に1回投与される〔37〕から〔48〕のいずれかに記載の治療用医薬組成物。
〔50〕 耐性癌が肺癌、尿路上皮癌、大腸癌、前立腺癌、卵巣癌、膵癌、乳癌、膀胱癌、胃癌、胃腸間質腫瘍、子宮頸癌、食道癌、扁平上皮癌、腹膜癌、肝臓癌、肝細胞癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、外陰部癌、甲状腺癌、陰茎癌、白血病、悪性リンパ腫、形質細胞腫、骨髄腫、又は肉腫である〔37〕から〔49〕のいずれかに記載の治療用医薬組成物。
-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2-O-CH2-C(=O)-(NH-DX)
式中、-(Succinimid-3-yl-N)-は次式:
-(NH-DX)は次式:
また、-GGFG-は、-Gly-Gly-Phe-Gly-のテトラペプチド残基を示す。
本明細書においては、抗体−薬物コンジュゲートのうちリンカー及び薬物からなる部分構造を「薬物−リンカー構造」と称する。この薬物−リンカー構造は、抗体の鎖間のジスルフィド結合部位(2箇所の重鎖−重鎖間、及び2箇所の重鎖−軽鎖間)において生じたチオール基(言い換えれば、システイン残基の硫黄原子)に結合している。
本発明において使用される抗HER2抗体−薬物コンジュゲートは、次式:
ここで、薬物−リンカー構造は、抗HER2抗体とチオエーテル結合によって結合している。また、nはいわゆるDAR(Drug-to-Antibody Ratio)と同義であり、抗体1分子への薬物の結合数を示す。DARは平均値、すなわち、平均薬物結合数として特定され、表記される数値である。本発明の抗体−薬物コンジュゲートの場合、nは、2から8であればよく、好ましくは3から8であり、より好ましくは7から8であり、さらに好ましくは7.5から8であり、nは約8であるものが好適に使用できる。
以下に本発明で使用される抗体−薬物コンジュゲートについて詳細に説明する。
本発明において使用される抗HER2抗体−薬物コンジュゲートに使用される抗HER2抗体は、いずれの種に由来してもよいが、好ましくは、ヒト、ラット、マウス、及びウサギを例示できる。抗体がヒト以外の種に由来する場合は、周知の技術を用いて、キメラ化又はヒト化することが好ましい。本発明の抗体は、ポリクローナル抗体であっても、モノクローナル抗体であってもよいが、モノクローナル抗体が好ましい。
抗HER2抗体は腫瘍細胞を標的にできる抗体であり、すなわち腫瘍細胞を認識できる特性、腫瘍細胞に結合できる特性、腫瘍細胞内に取り込まれて内在化する特性、そして腫瘍細胞に対する殺細胞活性等を備えており、抗腫瘍活性を有する化合物を、リンカーを介して結合させて抗体−薬物コンジュゲートとすることができる。
抗体の腫瘍細胞への結合性は、フローサイトメトリーを用いて確認できる。腫瘍細胞内への抗体の取り込みは、(1)治療抗体に結合する二次抗体(蛍光標識)を用いて細胞内に取り込まれた抗体を蛍光顕微鏡で可視化するアッセイ(Cell Death and Differentiation (2008) 15, 751-761)、(2)治療抗体に結合する二次抗体(蛍光標識)を用いて細胞内に取り込まれた蛍光量を測定するアッセイ(Molecular Biology of the Cell Vol. 15, 5268-5282,December 2004)、又は(3)治療抗体に結合するイムノトキシンを用いて、細胞内に取り込まれると毒素が放出されて細胞増殖が抑制されるというMab-ZAPアッセイ(Bio Techniques 28:162-165, January 2000)を用いて確認できる。イムノトキシンとしては、ジフテテリア毒素の触媒領域とプロテインGとのリコンビナント複合蛋白質も使用可能である。
抗体の抗腫瘍活性は、in vitroでは、細胞の増殖の抑制活性を測定することで確認できる。例えば、抗体の標的蛋白質を過剰発現している癌細胞株を培養し、培養系に種々の濃度で抗体を添加し、フォーカス形成、コロニー形成及びスフェロイド増殖に対する抑制活性を測定することができる。in vivoでは、例えば、標的蛋白質を高発現している腫瘍細胞株を移植したヌードマウスに抗体を投与し、癌細胞の変化を測定することによって、抗腫瘍活性を確認できる。
抗体−薬物コンジュゲートは抗腫瘍効果を発揮する化合物を結合させてあるので、抗体自体が抗腫瘍効果を有することは、好ましいが、必須ではない。抗腫瘍性化合物の細胞障害性を腫瘍細胞において特異的・選択的に発揮させる目的からは、抗体が内在化して腫瘍細胞内に移行する性質のあることが重要であり、好ましい。
また、公知の方法(例えば、Kohler and Milstein, Nature (1975) 256, p.495-497;Kennet, R. ed., Monoclonal Antibodies, p.365-367,Plenum Press, N.Y.(1980))に従って、抗原に対する抗体を産生する抗体産生細胞とミエローマ細胞とを融合させることによってハイブリドーマを樹立し、モノクローナル抗体を得ることもできる。
なお、抗原は抗原蛋白質をコードする遺伝子を遺伝子操作によって宿主細胞に産生させることによって得ることができる。具体的には、抗原遺伝子を発現可能なベクターを作製し、これを宿主細胞に導入して該遺伝子を発現させ、発現した抗原を精製すればよい。上記の遺伝子操作による抗原発現細胞、或は抗原を発現している細胞株、を動物に免疫する方法を用いることによっても抗体を取得できる。
(1)以下の特性を有することを特徴とする抗HER2抗体;
(a)HER2に特異的に結合する。
(b)HER2と結合することによってHER2発現細胞に内在化する活性を有する。
(2)HER2の細胞外ドメインに結合する上記(1)に記載の抗体。
(3)モノクローナル抗体である上記(1)又は(2)に記載の抗体。
(4)抗体依存性細胞傷害(ADCC)活性及び/又は補体依存性細胞傷害(CDC)活性を有する上記(1)乃至(3)のいずれかに記載の抗体。
(5)マウスモノクローナル抗体、キメラモノクローナル抗体、又はヒト化モノクローナル抗体である、上記(1)乃至(4)のいずれかに記載の抗体。
(6)配列番号1に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなるヒト化モノクローナル抗体である上記(1)乃至(5)のいずれかに記載の抗体。
(7)重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している上記(1)乃至(6)のいずれかに記載の抗体。
(8)配列番号1においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる上記(7)に記載の抗体。
(9)上記(1)乃至(8)のいずれかに記載の抗体をコードするポリヌクレオチドを含有する発現ベクターによって形質転換された宿主細胞を培養する工程及び当該工程で得られた培養物から目的の抗体を採取する工程を含む当該抗体の製造方法によって得られる抗体。
本明細書において、「癌」と「腫瘍」は同じ意味に用いている。
本明細書において、「遺伝子」という語には、DNAのみならずそのmRNA、cDNA及びそのcRNAも含まれる。
本明細書において、「ポリヌクレオチド」という語は核酸と同じ意味で用いており、DNA、RNA、プローブ、オリゴヌクレオチド、及びプライマーも含まれる。
本明細書において、「ポリペプチド」「蛋白質」「蛋白」は区別せずに用いている。
本明細書において、「細胞」には、動物個体内の細胞、培養細胞も含んでいる。
本明細書において、「HER2」という語は、HER2蛋白と同じ意味で用いている。
本明細書において、抗HER2抗体とは、特に制限はないが、ペルツズマブ(国際公開01/00245号)、トラスツズマブ(米国特許第5821337号)等を挙げることができるが、トラスツズマブが好ましい。但し、HER2に特異的に結合する、より好ましくは、HER2と結合することによってHER2発現細胞に内在化する活性を有する抗HER2抗体であればこれに限らない。
本明細書において、「トラスツズマブ」はHERCEPTIN(登録商標)、huMAb4D5−8、rhuMAb4D5−8と呼ばれることもあり、配列番号1(図1)においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2(図2)においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなるヒト化抗体である。
本明細書において、「特異的に結合」という語は、非特異的な吸着ではない結合を意味する。結合が特異的であるか否かの判定基準としては、例えば、解離定数(以下、「Kd」)を挙げることができる。好適な抗体のHER2蛋白に対するKd値は1×10−5M以下、5×10−6M以下、2×10−6M以下、又は1×10−6M以下;より好適には5×10−7M以下、2×10−7M以下、又は1×10−7M以下;より一層好適には5×10−8M以下、2×10−8M以下、又は1×10−8M以下;最適には5×10−9M以下、2×10−9M以下、又は1×10−9M以下である。HER2蛋白と抗体との結合は、Surface Plasmon Resonance法、ELISA法、RIA法等公知の方法を用いて測定することができる。
本明細書における「CDR」とは、相補性決定領域(CDR:Complemetarity determining region)を意味する。抗体分子の重鎖及び軽鎖にはそれぞれ3箇所のCDRがあることが知られている。CDRは、超可変領域(hypervariable domain)とも呼ばれ、抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域内にあって、一次構造の変異性が特に高い部位であり、重鎖及び軽鎖のポリペプチド鎖の一次構造上において、それぞれ3ヶ所に分離している。本明細書においては、抗体のCDRについて、重鎖のCDRを重鎖アミノ酸配列のアミノ末端側からCDRH1、CDRH2、CDRH3と表記し、軽鎖のCDRを軽鎖アミノ酸配列のアミノ末端側からCDRL1、CDRL2、CDRL3と表記する。これらの部位は立体構造の上で相互に近接し、結合する抗原に対する特異性を決定している。
本発明において、「ストリンジェントな条件下でハイブリダイズする」とは、市販のハイブリダイゼーション溶液ExpressHyb Hybridization Solution(クロンテック社製)中、68℃でハイブリダイズすること、又は、DNAを固定したフィルターを用いて0.7−1.0MのNaCl存在下、68℃でハイブリダイゼーションを行った後、0.1−2倍濃度のSSC溶液(1倍濃度SSCとは150mM NaCl、15mM クエン酸ナトリウムからなる)を用い、68℃で洗浄することによって同定することができる条件又はそれと同等の条件でハイブリダイズすることをいう。
HER2はヒト上皮細胞増殖因子受容体2型関連癌遺伝子として同定された代表的な増殖因子受容体型の癌遺伝子産物のひとつであり、分子量185kDaのチロシンキナーゼドメインを持つ膜貫通型受容体蛋白である。HER1(EGFR,ErbB−1)、HER2(neu,ErbB−2)、HER3(ErbB−3)、HER4(ErbB−4)からなるEGFRファミリーのひとつであり、ホモ或は他のEGFRであるHER1、HER3、又はHER4とのヘテロダイマー形成により細胞内チロシン残基が自己リン酸化されて活性化することにより、正常細胞及び腫瘍細胞において細胞の増殖・分化・生存に重要な役割を果たすことが知られている。
本発明で用いるHER2蛋白は、ヒト、非ヒト哺乳動物(ラット、マウス等)のHER2発現細胞から直接精製して使用するか、或は当該細胞の細胞膜画分を調製して使用することができ、また、HER2をin vitroにて合成する、或は遺伝子操作によって宿主細胞に産生させることによって得ることができる。遺伝子操作では、具体的には、HER2 cDNAを発現可能なベクターに組み込んだ後、転写と翻訳に必要な酵素、基質及びエネルギー物質を含む溶液中で合成する、或は他の原核生物、又は真核生物の宿主細胞を形質転換してHER2を発現させることによって、該蛋白質を得ることができる。また、前記の遺伝子操作によるHER2発現細胞、或はHER2を発現している細胞株をHER2蛋白として使用することも可能である。
HER2のDNA配列及びアミノ酸配列は公的データベース上に公開されており、例えば、M11730(Genbank)、NP_004439.2(NCBI)等のアクセッション番号により参照可能である。
また、上記HER2のアミノ酸配列において、1又は数個のアミノ酸が置換、欠失及び/又は付加されたアミノ酸配列からなり、当該蛋白質と同等の生物活性を有する蛋白質もHER2に含まれる。
ヒトHER2蛋白は、N末端22アミノ酸残基から成るシグナル配列、630アミノ酸残基から成る細胞外ドメイン、23アミノ酸残基から成る細胞膜貫通ドメイン、580アミノ酸残基から成る細胞内ドメインで構成されている。
本発明のHER2に対する抗体は、例えば、この分野で通常実施される方法に従って、HER2又はHER2のアミノ酸配列から選択される任意のポリペプチドを動物に免疫し、生体内に産生される抗体を採取、精製することによって得ることができる。抗原となるHER2の生物種はヒトに限定されず、マウス、ラット等のヒト以外の動物に由来するHER2、ラットp185neu等を動物に免疫することもできる。この場合には、取得された異種HER2に結合する抗体とヒトHER2との交差性を試験することによって、ヒトの疾患に適用可能な抗体を選別できる。
また、公知の方法(例えば、Kohler and Milstein,Nature(1975)256,p.495−497;Kennet,R.ed.,Monoclonal Antibodies,p.365−367,Plenum Press,N.Y.(1980))に従って、HER2に対する抗体を産生する抗体産生細胞とミエローマ細胞とを融合させることによってハイブリドーマを樹立し、モノクローナル抗体を得ることもできる。
なお、抗原となるHER2はHER2遺伝子を遺伝子操作によって宿主細胞に発現させることによって得ることができる。
具体的には、HER2遺伝子を発現可能なベクターを作製し、これを宿主細胞に導入して該遺伝子を発現させ、発現したHER2を精製すればよい。
また、上記の遺伝子操作によるHER2発現細胞、或はHER2を発現している細胞株をHER2蛋白として使用することも可能である。抗HER2抗体は、公知の手段によって取得することができる。以下、具体的にHER2に対する抗体の取得方法を説明する。
抗HER2抗体を作製するための抗原としては、HER2又はその少なくとも6個の連続した部分アミノ酸配列からなるポリペプチド、或はこれらに任意のアミノ酸配列や担体が付加された誘導体を挙げることができる。
HER2は、ヒトの腫瘍組織或は腫瘍細胞から直接精製して使用することができ、また、HER2をin vitroにて合成する、或は遺伝子操作によって宿主細胞に産生させることによって得ることができる。
遺伝子操作では、具体的には、HER2のcDNAを発現可能なベクターに組み込んだ後、転写と翻訳に必要な酵素、基質及びエネルギー物質を含む溶液中で合成する、或は他の原核生物又は真核生物の宿主細胞を形質転換してHER2を発現させることによって、抗原を得ることができる。
また、膜蛋白質であるHER2の細胞外領域と抗体の定常領域とを連結した融合蛋白質を適切な宿主・ベクター系において発現させることによって、分泌蛋白質として抗原を得ることも可能である。
HER2のcDNAは、例えばHER2のcDNAを発現しているcDNAライブラリーを鋳型として、HER2 cDNAを特異的に増幅するプライマーを用いてポリメラーゼ連鎖反応(PCR;Saiki,R. K.,et al.,Science(1988)239,p.487−489 参照)を行なう、いわゆるPCR法によって取得することができる。
ポリペプチドのイン・ビトロ(in vitro)合成としては、例えばロシュ・ダイアグノスティックス社製のラピッドトランスレーションシステム(RTS)を挙げることができるが、これに限定されない。
原核細胞の宿主としては、例えば、大腸菌(Escherichia coli)や枯草菌(Bacillus subtilis)等を挙げることができる。目的の遺伝子をこれらの宿主細胞内で形質転換させるには、宿主と適合し得る種由来のレプリコンすなわち複製起点と、調節配列を含んでいるプラスミドベクターで宿主細胞を形質転換させる。また、ベクターとしては、形質転換細胞に表現形質(表現型)の選択性を付与することができる配列を有するものが好ましい。
真核細胞の宿主細胞には、脊椎動物、昆虫、酵母等の細胞が含まれ、脊椎動物細胞としては、例えば、サルの細胞であるCOS細胞(Gluzman,Y.Cell(1981)23,p.175−182、ATCC CRL−1650;ATCC:American Type Culture Collection)、マウス線維芽細胞NIH3T3(ATCC No.CRL−1658)やチャイニーズ・ハムスター卵巣細胞(CHO細胞、ATCC CCL−61)のジヒドロ葉酸還元酵素欠損株(Urlaub,G. and Chasin,L.A.Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1980)77,p.4126−4220)等がよく用いられているが、これらに限定されない。
上記のようにして得られる形質転換体は、この分野で通常実施される方法に従って培養することができ、該培養によって細胞内又は細胞外に目的のポリペプチドが産生される。
該培養に用いられる培地としては、採用した宿主細胞に応じて慣用される各種のものを適宜選択でき、大腸菌であれば、例えば、LB培地に必要に応じて、アンピシリン等の抗生物質やIPMGを添加して用いることができる。
上記培養によって、形質転換体の細胞内又は細胞外に産生される組換え蛋白質は、該蛋白質の物理的性質や化学的性質等を利用した各種の公知の分離操作法によって分離・精製することができる。
該方法としては、具体的には例えば、通常の蛋白質沈殿剤による処理、限外濾過、分子ふるいクロマトグラフィー(ゲル濾過)、吸着クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー等の各種液体クロマトグラフィー、透析法、これらの組合せ等を例示できる。
また、発現させる組換え蛋白質に6残基からなるヒスチジンタグを繋げることによって、ニッケルアフィニティーカラムで効率的に精製することができる。或は、発現させる組換え蛋白質にIgGのFc領域を繋げることによって、プロテインAカラムで効率的に精製することができる。
上記方法を組合せることによって容易に高収率、高純度で目的とするポリペプチドを大量に製造できる。
上記に述べた形質転換体自体を抗原として使用することも可能である。また、HER2を発現する細胞株を抗原として使用することも可能である。この様な細胞株としては、ヒト乳癌株SK−BR−3、BT−474、KPL−4、又はJIMT−1、ヒト胃癌株NCI−N87、及びヒト卵巣癌株SK−OV−3を挙げることができるが、HER2を発現する限り、これらの細胞株に限定されない。
HER2と特異的に結合する抗体の例として、HER2と特異的に結合するモノクローナル抗体を挙げることができるが、その取得方法は、以下に記載する通りである。
モノクローナル抗体の製造にあたっては、一般に下記の様な作業工程が必要である。
すなわち、
(a)抗原として使用する生体高分子の精製、又は抗原発現細胞の調製
(b)抗原を動物に注射することによって免疫した後、血液を採取してその抗体価を検定して脾臓摘出の時期を決定してから、抗体産生細胞を調製する工程
(c)骨髄腫細胞(以下「ミエローマ」という)の調製
(d)抗体産生細胞とミエローマとの細胞融合
(e)目的とする抗体を産生するハイブリドーマ群の選別
(f)単一細胞クローンへの分割(クローニング)
(g)場合によっては、モノクローナル抗体を大量に製造するためのハイブリドーマの培養、又はハイブリドーマを移植した動物の飼育
(h)この様にして製造されたモノクローナル抗体の生理活性、及びその結合特異性の検討、或は標識試薬としての特性の検定
等である。
以下、モノクローナル抗体の作製法を上記工程に沿って詳述するが、該抗体の作製法はこれに制限されず、例えば脾細胞以外の抗体産生細胞及びミエローマを使用することもできる。
抗原としては、前記した様な方法で調製したHER2又はその一部を使用することができる。
また、HER2発現組換え体細胞によって調製した膜画分、又はHER2発現組換え体細胞自身、さらに、当業者に周知の方法を用いて化学合成した本発明関連の蛋白質の部分ペプチドを抗原として使用することもできる。
さらに、HER2発現細胞株を抗原として使用することもできる。
工程(a)で得られた抗原と、フロインドの完全又は不完全アジュバント、或はカリミョウバンの様な助剤とを混合し、免疫原として実験動物に免疫する。この他に、抗原発現細胞を免疫原として実験動物に免疫する方法もある。実験動物は公知のハイブリドーマ作製法で用いられる動物を支障なく使用することができる。具体的には、例えばマウス、ラット、ヤギ、ヒツジ、ウシ、ウマ等を使用することができる。ただし、摘出した抗体産生細胞と融合させるミエローマ細胞の入手容易性等の観点から、マウス又はラットを被免疫動物とするのが好ましい。
また、実際に使用するマウス及びラットの系統には特に制限はなく、マウスの場合には、例えば各系統A、AKR、BALB/c、BDP、BA、CE、C3H、57BL、C57BL、C57L、DBA、FL、HTH、HT1、LP、NZB、NZW、RF、R III、SJL、SWR、WB、129等が、またラットの場合には、例えば、Wistar、Low、Lewis、Sprague、Dawley、ACI、BN、Fischer等を用いることができる。
これらのマウス及びラットは、例えば、日本クレア株式会社、日本チャ−ルス・リバー株式会社等の実験動物飼育販売業者より入手することができる。
被免疫動物としては、後述のミエローマ細胞との融合適合性を勘案すれば、マウスではBALB/c系統が、ラットではWistar及びLow系統が特に好ましい。
また、抗原のヒトとマウスでの相同性を考慮し、自己抗体を除去する生体機構を低下させたマウス、すなわち自己免疫疾患マウスを用いることも好ましい。
なお、これらのマウス又はラットの免疫時の週齢は、好ましくは5〜12週齢、さらに好ましくは6〜8週齢である。
HER2又はこの組換え体によって動物を免疫するには、例えば、Weir,D.M.,Handbook of Experimental Immunology Vol.I.II.III.,Blackwell Scientific Publications,Oxford(1987);Kabat,E.A.and Mayer,M.M.,Experimental Immunochemistry,Charles C Thomas Publisher Springfield,Illinois(1964)等に詳しく記載されている公知の方法を用いることができる。
これらの免疫法のうち、本発明において好適な方法を具体的に示せば、例えば以下のとおりである。
すなわち、まず、抗原である膜蛋白質画分、又は抗原を発現させた細胞を動物の皮内又は腹腔内に投与する。ただし、免疫効率を高めるためには両者の併用が好ましく、前半は皮内投与を行い、後半又は最終回のみ腹腔内投与を行うと、特に免疫効率を高めることができる。
抗原の投与スケジュールは、被免疫動物の種類、個体差等によって異なるが、一般には、抗原投与回数3〜6回、投与間隔2〜6週間が好ましく、投与回数3〜4回、投与間隔2〜4週間がさらに好ましい。
また、抗原の投与量は、動物の種類、個体差等によって異なるが、一般には0.05〜5mg、好ましくは0.1〜0.5mg程度とする。
追加免疫は、以上の通りの抗原投与の1〜6週間後、好ましくは1〜4週間後、さらに好ましくは1〜3週間後に行う。免疫原が細胞の場合には、1×106乃至1×107個の細胞を使用する。
なお、追加免疫を行う際の抗原投与量は、動物の種類、大きさ等によって異なるが、一般に、例えばマウスの場合には0.05〜5mg、好ましくは0.1〜0.5mg、さらに好ましくは0.1〜0.2mg程度とする。免疫原が細胞の場合には、1×106乃至1×107個の細胞を使用する。
上記追加免疫から1〜10日後、好ましくは2〜5日後、さらに好ましくは2〜3日後に被免疫動物から抗体産生細胞を含む脾臓細胞又はリンパ球を無菌的に取り出す。その際に抗体価を測定し、抗体価が十分高くなった動物を抗体産生細胞の供給源として用いれば、以後の操作の効率を高めることができる。
ここで用いられる抗体価の測定法としては、例えば、RIA法又はELISA法を挙げることができるがこれらの方法に制限されない。本発明における抗体価の測定は、例えばELISA法によれば、以下に記載する様な手順によって行うことができる。
まず、精製又は部分精製した抗原をELISA用96穴プレート等の固相表面に吸着させ、さらに抗原が吸着していない固相表面を抗原と無関係な蛋白質、例えばウシ血清アルブミン(BSA)によって覆い、該表面を洗浄後、第一抗体として段階希釈した試料(例えばマウス血清)に接触させ、上記抗原に試料中の抗体を結合させる。
さらに第二抗体として酵素標識されたマウス抗体に対する抗体を加えてマウス抗体に結合させ、洗浄後該酵素の基質を加え、基質分解に基づく発色による吸光度の変化等を測定することによって、抗体価を算出する。
被免疫動物の脾臓細胞又はリンパ球からの抗体産生細胞の分離は、公知の方法(例えば、Kohler et al.,Nature(1975)256,p.495;Kohler et al.,Eur.J.Immunol.(1977)6,p.511;Milstein et al.,Nature(1977),266,p.550;Walsh,Nature,(1977)266,p.495)に従って行うことができる。例えば、脾臓細胞の場合には、脾臓を細切して細胞をステンレスメッシュで濾過した後、イーグル最小必須培地(MEM)に浮遊させて抗体産生細胞を分離する一般的方法を採用することができる。
細胞融合に用いるミエローマ細胞には特段の制限はなく、公知の細胞株から適宜選択して用いることができる。ただし、融合細胞からハイブリドーマを選択する際の利便性を考慮して、その選択手続が確立しているHGPRT(Hypoxanthine−guanine phosphoribosyl transferase)欠損株を用いるのが好ましい。
すなわち、マウス由来のX63−Ag8(X63)、NS1−ANS/1(NS1)、P3X63−Ag8.U1(P3U1)、X63−Ag8.653(X63.653)、SP2/0−Ag14(SP2/0)、MPC11−45.6TG1.7(45.6TG)、FO、S149/5XXO、BU.1等、ラット由来の210.RSY3.Ag.1.2.3(Y3)等、ヒト由来のU266AR(SKO−007)、GM1500・GTG−A12(GM1500)、UC729−6、LICR−LOW−HMy2(HMy2)、8226AR/NIP4−1(NP41)等である。これらのHGPRT欠損株は例えば、ATCC等から入手することができる。
これらの細胞株は適当な培地、例えば8−アザグアニン培地(RPMI−1640培地にグルタミン、2−メルカプトエタノール、ゲンタマイシン、及びウシ胎児血清(以下「FBS」という)を加えた培地に8−アザグアニンを加えた培地)、イスコフ改変ダルベッコ培地(Iscove’s Modified Dulbecco’s Medium;以下「IMDM」という)、又はダルベッコ改変イーグル培地(Dulbecco’s Modified Eagle Medium;以下「DMEM」という)で継代培養するが、細胞融合の3乃至4日前に正常培地(例えば、10% FCSを含むASF104培地(味の素株式会社製))で継代培養し、融合当日に2×107以上の細胞数を確保しておく。
抗体産生細胞とミエローマ細胞との融合は、公知の方法(Weir,D.M.,Handbookof Experimental Immunology Vol.I.II.III.,Blackwell Scientific Publications,Oxford(1987);Kabat,E.A.and Mayer,M.M.,Experimental Immunochemistry,Charles C Thomas Publisher Springfield,Illinois(1964)等)に従い、細胞の生存率を極度に低下させない程度の条件下で適宜実施することができる。
その様な方法として、例えば、ポリエチレングリコール等の高濃度ポリマー溶液中で抗体産生細胞とミエローマ細胞とを混合する化学的方法、電気的刺激を利用する物理的方法等を用いることができる。このうち、上記化学的方法の具体例を示せば以下のとおりである。
すなわち、高濃度ポリマー溶液としてポリエチレングリコールを用いる場合には、分子量1500〜6000、好ましくは2000〜4000のポリエチレングリコール溶液中で、30〜40℃、好ましくは35〜38℃の温度で抗体産生細胞とミエローマ細胞とを1〜10分間、好ましくは5〜8分間混合する。
上記細胞融合によって得られるハイブリドーマの選択方法は特に制限はないが、通常HAT(ヒポキサンチン・アミノプテリン・チミジン)選択法(Kohler et al.,Nature(1975)256,p.495;Milstein et al.,Nature(1977)266,p.550)が用いられる。
この方法は、アミノプテリンで生存し得ないHGPRT欠損株のミエローマ細胞を用いてハイブリドーマを得る場合に有効である。すなわち、未融合細胞及びハイブリドーマをHAT培地で培養することによって、アミノプテリンに対する耐性を持ち合わせたハイブリドーマのみを選択的に残存させ、かつ増殖させることができる。
ハイブリドーマのクローニング法としては、例えばメチルセルロース法、軟アガロース法、限界希釈法等の公知の方法を用いることができる(例えばBarbara, B.M.and Stanley,M.S.:Selected Methods in Cellular Immunology,W.H.Freeman and Company,San Francisco(1980)参照)。これらの方法のうち、特にメチルセルロース法等の三次元培養法が好適である。例えば、細胞融合によって形成されたハイブリドーマ群をClonaCell−HY Selection Medium D(StemCell Technologies社製 #03804)等のメチルセルロース培地に懸濁して培養し、形成されたハイブリドーマコロニーを回収することでモノクローンハイブリドーマの取得が可能である。回収された各ハイブリドーマコロニーを培養し、得られたハイブリドーマ培養上清中に安定して抗体価の認められたものをHER2モノクローナル抗体産生ハイブリドーマ株として選択する。
このようにして選択されたハイブリドーマは、これを培養することによって、モノクローナル抗体を効率よく得ることができるが、培養に先立ち、目的とするモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマをスクリーニングすることが望ましい。
このスクリーニングにはそれ自体既知の方法が採用できる。
本発明における抗体価の測定は、例えば上記(b)の項目で説明したELISA法によって行うことができる。
以上の方法によって得たハイブリドーマは、液体窒素中又は−80℃以下の冷凍庫中に凍結状態で保存することができる。
クローニングを完了したハイブリドーマは、培地をHT培地から正常培地に換えて培養される。
大量培養は、大型培養瓶を用いた回転培養、或はスピナー培養で行われる。この大量培養における上清から、ゲル濾過等、当業者に周知の方法を用いて精製することによって、本発明の蛋白質に特異的に結合するモノクローナル抗体を得ることができる。
また、同系統のマウス(例えば、上記のBALB/c)、或はNu/Nuマウスの腹腔内にハイブリドーマを注射し、該ハイブリド−マを増殖させることによって、本発明のモノクローナル抗体を大量に含む腹水を得ることができる。
腹腔内に投与する場合には、事前(3〜7日前)に2,6,10,14−テトラメチルペンタデカン(2,6,10,14−tetramethylpentadecane;プリスタン)等の鉱物油を投与すると、より多量の腹水が得られる。
例えば、ハイブリドーマと同系統のマウスの腹腔内に予め免疫抑制剤を注射し、T細胞を不活性化した後、20日後に106〜107個のハイブリドーマ・クローン細胞を、血清を含まない培地中に浮遊(0.5ml)させて腹腔内に投与し、通常腹部が膨満し、腹水がたまったところでマウスより腹水を採取する。この方法によって、培養液中に比べて約100倍以上の濃度のモノクローナル抗体が得られる。
上記方法によって得たモノクローナル抗体は、例えばWeir,D.M.:Handbook of Experimental Immunology,Vol.I,II,III,Blackwell Scientific Publications,Oxford(1978)に記載されている方法で精製することができる。
かくして得られるモノクローナル抗体は、HER2に対して高い抗原特異性を有する。本発明のモノクローナル抗体としては、特に制限はないが、マウスモノクローナル抗体4D5(ATCC CRL 10463)を挙げることができる。
かくして得られたモノクローナル抗体のアイソタイプ及びサブクラスの決定は以下のように行うことができる。
まず、同定法としてはオクテルロニー(Ouchterlony)法、ELISA法、又はRIA法を挙げることができる。
オクテルロニー法は簡便ではあるが、モノクローナル抗体の濃度が低い場合には濃縮操作が必要である。
一方、ELISA法又はRIA法を用いた場合は、培養上清をそのまま抗原吸着固相と反応させ、さらに第二次抗体として各種イムノグロブリンアイソタイプ、サブクラスに対応する抗体を用いることによって、モノクローナル抗体のアイソタイプ、サブクラスを同定することが可能である。
また、さらに簡便な方法として、市販の同定用のキット(例えば、マウスタイパーキット;バイオラッド社製)等を利用することもできる。
さらに、蛋白質の定量は、フォーリンロウリー法、及び280nmにおける吸光度(1.4(OD280)=イムノグロブリン1mg/ml)より算出する方法によって行うことができる。
さらに、(2)の(a)乃至(h)の工程を再度実施して別途に独立してモノクローナル抗体を取得した場合においても、(g)の工程で得られた抗HER2抗体と同等の細胞傷害活性を有する抗体を取得することが可能である。この様な抗体の一例として、(g)の工程で得られた抗HER2抗体と同一のエピトープに結合する抗体を挙げることができる。新たに作製されたモノクローナル抗体が、前記抗HER2抗体の結合する部分ペプチド又は部分立体構造に結合すれば、該モノクローナル抗体が同一のエピトープに結合すると判定することができる。また、前記抗HER2抗体のHER2に対する結合に対して該モノクローナル抗体が競合する(即ち、該モノクローナル抗体が、前記抗HER2抗体とHER2の結合を妨げる)ことを確認することによって、具体的なエピトープの配列又は構造が決定されていなくても、該モノクローナル抗体が抗HER2抗体と同一のエピトープに結合すると判定することができる。エピトープが同一であることが確認された場合、該モノクローナル抗体が前記抗HER2抗体と同等の抗原結合能又は生物活性を有していることが強く期待される。
本発明の抗体には、上記HER2に対するモノクローナル抗体に加え、ヒトに対する異種抗原性を低下させること等を目的として人為的に改変した遺伝子組換え型抗体、例えば、キメラ(Chimeric)抗体、ヒト化(Humanized)抗体、ヒト抗体等も含まれる。これらの抗体は、既知の方法を用いて製造することができる。
キメラ抗体としては、抗体の可変領域と定常領域が互いに異種である抗体、例えばマウス又はラット由来抗体の可変領域をヒト由来の定常領域に接合したキメラ抗体を挙げることができる(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,81,6851−6855,(1984)参照)。本発明のキメラ抗体としては、特に制限はないが、ヒトIgG1又はIgG2の重鎖定常領域を含むキメラ抗体4D5を挙げることができる。
ヒト化抗体としては、異種抗体の相補性決定領域(CDR;complementarity determining region)のみをヒト由来の抗体に組み込んだ抗体(Nature(1986)321,p.522−525参照)、CDR移植法によって、異種抗体のCDRの配列に加えて、異種抗体の一部のフレームワークのアミノ酸残基もヒト抗体に移植した抗体(国際公開第90/07861号)、遺伝子変換突然変異誘発(gene conversion mutagenesis)ストラテジーを用いてヒト化した抗体(米国特許第5821337号)を挙げることができる。
また、遺伝子組換え技術によって、その様なヒト抗体の重鎖及び軽鎖の各々をコードするcDNA、好ましくは該cDNAを含むベクターによって真核細胞を形質転換し、遺伝子組換えヒトモノクローナル抗体を産生する形質転換細胞を培養することによって、この抗体を培養上清中から得ることもできる。
ここで、宿主としては例えば真核細胞、好ましくはCHO細胞、リンパ球やミエローマ等の哺乳動物細胞を用いることができる。
例えば、ヒト抗体の可変領域を一本鎖抗体(scFv)としてファージ表面に発現させて、抗原に結合するファージを選択するファージディスプレイ法(Nature Biotechnology(2005),23,(9),p.1105−1116)を用いることができる。
抗原に結合することで選択されたファージの遺伝子を解析することによって、抗原に結合するヒト抗体の可変領域をコードするDNA配列を決定することができる。
抗原に結合するscFvのDNA配列が明らかになれば、当該配列を有する発現ベクターを作製し、適当な宿主に導入して発現させることによってヒト抗体を取得することができる(国際公開第92/01047号、同92/20791号、同93/06213号、同93/11236号、同93/19172号、同95/01438号、同95/15388号;Annu.Rev.Immunol(1994)12,p.433−455;Nature Biotechnology(2005)23(9),p.1105−1116)。
抗体遺伝子を一旦単離した後、適当な宿主に導入して抗体を作製する場合には、適当な宿主と発現ベクターの組み合わせを使用することができる。抗体遺伝子の具体例としては、本明細書に記載された抗体の重鎖配列をコードする遺伝子、及び軽鎖配列をコードする遺伝子を組み合わせたものを挙げることができる。宿主細胞を形質転換する際には、重鎖配列遺伝子と軽鎖配列遺伝子は、同一の発現ベクターに挿入されていることが可能であり、また別々の発現ベクターに挿入されていることも可能である。
真核細胞を宿主として使用する場合、動物細胞、植物細胞、真核微生物を用いることができる。特に動物細胞としては、哺乳類細胞、例えば、サルの細胞であるCOS細胞(Gluzman,Y.Cell(1981)23,p.175−182、ATCC CRL−1650)、マウス線維芽細胞NIH3T3(ATCC No.CRL−1658)やチャイニーズ・ハムスター卵巣細胞(CHO細胞、ATCC CCL−61)のジヒドロ葉酸還元酵素欠損株(Urlaub,G.and Chasin,L.A.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(1980)77,p.4126−4220)を挙げることができる。
原核細胞を使用する場合は、例えば、大腸菌、枯草菌を挙げることができる。
これらの細胞に目的とする抗体遺伝子を形質転換によって導入し、形質転換された細胞をin vitroで培養することによって抗体が得られる。当該培養においては抗体の配列によって収量が異なる場合があり、同等な結合活性を持つ抗体の中から収量を指標に医薬としての生産が容易なものを選別することが可能である。よって、本発明の抗体には、上記形質転換された宿主細胞を培養する工程、及び当該工程で得られた培養物から目的の抗体又は当該抗体の機能性断片を採取する工程を含むことを特徴とする当該抗体の製造方法によって得られる抗体も含まれる。
クロマトグラフィーとしては、アフィニティークロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性クロマトグラフィー、ゲル濾過クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、吸着クロマトグラフィー等を挙げることができる。
これらのクロマトグラフィーは、HPLCやFPLC等の液体クロマトグラフィーを用いて行うことができる。
アフィニティークロマトグラフィーに用いるカラムとしては、プロテインAカラム、プロテインGカラムを挙げることができる。例えばプロテインAカラムを用いたカラムとして、Hyper D,POROS,Sepharose F.F.(ファルマシア株式会社)等を挙げることができる。
また抗原を固定化した担体を用いて、抗原への結合性を利用して抗体を精製することも可能である。
本発明で使用される抗HER2抗体−薬物コンジュゲートに結合されている抗腫瘍性化合物について述べる。かかる抗腫瘍性化合物は、カンプトテシン誘導体であるエキサテカン(IUPAC名:(1S,9S)-1-アミノ-9-エチル-5-フルオロ-1,2,3,9,12,15-ヘキサヒドロ-9-ヒドロキシ-4-メチル-10H,13H-ベンゾ[de]ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-10,13-ジオン、(化学名:(1S,9S)-1-アミノ-9-エチル-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-9-ヒドロキシ-4-メチル-1H,12H-ベンゾ[de]ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-10,13(9H,15H)-ジオンとして表すこともできる))である。エキサテカンは、次式:
エキサテカンはカンプトテシン構造を有するので、酸性水性媒体中(例えばpH3程度)ではラクトン環が形成された構造(閉環体)に平衡が偏り、一方、塩基性水性媒体中(例えばpH10程度)ではラクトン環が開環した構造(開環体)に平衡が偏ることが知られている。この様な閉環構造及び開環構造に対応するエキサテカン残基を導入した抗体−薬物コンジュゲートは、いずれも本発明で使用される抗体−薬物コンジュゲートの範囲に包含されることはいうまでもない。
本発明で使用される抗HER2抗体−薬物コンジュゲートにおいて抗腫瘍性化合物を抗HER2抗体に結合させるリンカー構造について述べる。当該リンカーは、次式:
-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2-O-CH2-C(=O)-
(式中、
-(Succinimid-3-yl-N)-は次式:
-GGFG-は、-Gly-Gly-Phe-Gly-のテトラペプチド残基を示す。)
で表すことができる。
本発明において使用される抗HER2抗体−薬物コンジュゲートは、腫瘍細胞内に移動した後にはリンカー部分が切断され、式:
NH2-CH2-O-CH2-C(=O)-(NH-DX)
で示される構造の薬物誘導体が遊離してもよい。
上記薬物誘導体の同分子内にあるアミナール構造は不安定であるため、さらに自己分解して、式:
HO-CH2-C(=O)-(NH-DX)
で示される化合物が遊離されることが確認されている。
上記化合物は、次式:
なお、本発明で使用される抗体−薬物コンジュゲートは、バイスタンダー効果を有することも知られている(Ogitani Y. et al., Cancer Science (2016) 107, 1039-1046)。このバイスタンダー効果は、本発明で使用される抗体−薬物コンジュゲートが、HER2発現癌細胞に内在化した後、放出されたCompound 1が、HER2を発現していない近傍の癌細胞に対しても抗腫瘍効果を及ぼすことにより発揮される。
本発明で使用される抗体−薬物コンジュゲートは、チオール基(又はスルフヒドリル基とも言う)を有する抗HER2抗体に、次の化合物(以下、本発明において「Compound 2」とも呼ぶ。):
(maleimid-N-yl)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2-O-CH2-C(=O)-(NH-DX)
(式中、(maleimid-N-yl)-は、次式:
-(NH-DX)は、次式:
-GGFG-は、-Gly-Gly-Phe-Gly-のテトラペプチド残基を示す。)
を反応させることによって製造することができる。
具体的には、還元剤としてTCEPを、抗体内ヒンジ部ジスルフィド1個当たりに対して0.3乃至3モル当量用い、キレート剤を含む緩衝液中で、抗HER2抗体と反応させることで、抗体内ヒンジ部ジスルフィドが部分的若しくは完全に還元された抗HER2抗体を得ることができる。キレート剤としては、例えばエチレンジアミン四酢酸(EDTA)やジエチレントリアミン5酢酸(DTPA)等を挙げることができる。これらを1mM乃至20mMの濃度で用いればよい。緩衝液としては、リン酸ナトリウムやホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム溶液等を用いることができる。具体的には、抗HER2抗体を4℃乃至37℃で1乃至4時間TCEPと反応させることで部分的若しくは完全に還元されたスルフヒドリル基を有する抗HER2抗体を得ることができる。
ここでスルフヒドリル基を薬物−リンカー部分に付加させる反応を実施することでチオエーテル結合によって薬物−リンカー部分を結合させることができる。
スルフヒドリル基を有する抗HER2抗体1個あたり、2乃至20モル当量のCompound 2を使用して、抗HER2抗体1個当たり2個乃至8個の薬物が結合した抗体―薬物コンジュゲート(1)を製造することができる。具体的には、スルフヒドリル基を有する抗HER2抗体を含む緩衝液に、Compound 2を溶解させた溶液を加えて反応させればよい。ここで、緩衝液としては、酢酸ナトリウム溶液、リン酸ナトリウムやホウ酸ナトリウム等を用いればよい。反応時のpHは5乃至9であり、より好適にはpH7付近で反応させればよい。Compound 2を溶解させる溶媒としては、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、N−メチル−2−ピリドン(NMP)等の有機溶媒を用いることができる。
Compound 2を溶解させた有機溶媒溶液を、スルフヒドリル基を有する抗HER2抗体を含む緩衝液に1乃至20%v/vを加えて反応させればよい。反応温度は、0乃至37℃、より好適には10乃至25℃であり、反応時間は、0.5乃至2時間である。反応は、未反応のCompound 2の反応性をチオール含有試薬によって失活させることによって終了できる。チオール含有試薬は例えば、システイン又はN−アセチル−L−システイン(NAC)である。より具体的には、NACを、用いたCompound 2に対して、1乃至2モル当量加え、室温で10乃至30分インキュベートすることにより反応を終了できる。
製造した抗体−薬物コンジュゲートは、以下の共通操作によって濃縮、バッファー交換、精製、抗体濃度、及び抗体一分子あたりの薬物平均結合数の測定を行い、抗体−薬物コンジュゲートの同定を行うことができる。
Amicon Ultra(50,000 MWCO,Millipore Co.)の容器内に抗体又は抗体−薬物コンジュゲート溶液を入れ、遠心機(Allegra X−15R,Beckman Coulter,Inc.)を用いた遠心操作(2000G乃至3800Gで5乃至20分間遠心)にて、抗体又は抗体−薬物コンジュゲート溶液を濃縮した。
UV測定器(Nanodrop 1000,Thermo Fisher Scientific Inc.)を用いて、メーカー規定の方法に従い、抗体濃度の測定を行った。その際に、抗体ごとに異なる280nm吸光係数(1.3mLmg−1cm−1乃至1.8mLmg−1cm−1)を用いた。
Sephadex G−25担体を使用したNAP−25カラム(Cat.No.17−0852−02,GE Healthcare Japan Corporation)を、メーカー規定の方法に従い、塩化ナトリウム(137mM)及びエチレンジアミン四酢酸(EDTA,5mM)を含むリン酸緩衝液(10mM,pH6.0;本明細書でPBS6.0/EDTAと称する)にて平衡化させた。このNAP−25カラム一本につき、抗体水溶液2.5mLをのせた後、PBS6.0/EDTA3.5mLで溶出させた画分(3.5mL)を分取した。この画分を共通操作Aによって濃縮し、共通操作Bを用いて抗体濃度の測定を行った後に、PBS6.0/EDTAを用いて10mg/mLに抗体濃度を調整した。
共通操作C−2:抗体のバッファー交換
Sephadex G−25担体を使用したNAP−25カラム(Cat.No.17−0852−02,GE Healthcare Japan Corporation)を、メーカー規定の方法に従い、塩化ナトリウム(50mM)及びEDTA(2mM)を含むリン酸緩衝液(50mM,pH6.5;本明細書でPBS6.5/EDTAと称する)にて平衡化させた。このNAP−25カラム一本につき、抗体水溶液2.5mLをのせた後、PBS6.5/EDTA3.5mLで溶出させた画分(3.5mL)を分取した。この画分を共通操作Aによって濃縮し、共通操作Bを用いて抗体濃度の測定を行った後に、PBS6.5/EDTAを用いて20mg/mLに抗体濃度を調整した。
市販のリン酸緩衝液(PBS7.4,Cat.No.10010−023,Invitrogen)、塩化ナトリウム(137mM)を含むリン酸ナトリウム緩衝液(10mM,pH6.0;本明細書でPBS6.0と称する)又はSorbitol(5%)を含む酢酸緩衝液(10mM,pH5.5;本明細書でABSと称する)のいずれかの緩衝液でNAP−25カラムを平衡化させた。このNAP−25カラムに、抗体−薬物コンジュゲート反応水溶液(約1.5mL)をのせ、メーカー規定の量の緩衝液で溶出させることで、抗体画分を分取した。この分取画分を再びNAP−25カラムにのせ、緩衝液で溶出させるゲルろ過精製操作を計2乃至3回繰り返すことで、未結合の薬物リンカーや低分子化合物(トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩(TCEP)、N−アセチル−L−システイン(NAC)、ジメチルスルホキシド)を除いた抗体−薬物コンジュゲートを得た。
抗体−薬物コンジュゲートにおける結合薬物濃度は、抗体−薬物コンジュゲート水溶液の280nm及び370nmの二波長におけるUV吸光度を測定した後に下記の計算を行うことで、算出することができる。
ある波長における全吸光度は系内に存在する全ての吸収化学種の吸光度の和に等しい(吸光度の加成性)ことから、抗体と薬物のコンジュゲーション前後において、抗体及び薬物のモル吸光係数に変化がないと仮定すると、抗体−薬物コンジュゲートにおける抗体濃度及び薬物濃度は、下記の関係式で示される。
A280=AD,280+AA,280=εD,280CD+εA,280CA 式(I)
A370=AD,370+AA,370=εD,370CD+εA,370CA 式(II)
ここで、A280は280nmにおける抗体−薬物コンジュゲート水溶液の吸光度を示し、A370は370nmにおける抗体−薬物コンジュゲート水溶液の吸光度を示し、AA,280は280nmにおける抗体の吸光度を示し、AA,370は370nmにおける抗体の吸光度を示し、AD,280は280nmにおけるコンジュゲート前駆体の吸光度を示し、AD,370は370nmにおけるコンジュゲート前駆体の吸光度を示し、εA,280は280nmにおける抗体のモル吸光係数を示し、εA,370は370nmにおける抗体のモル吸光係数を示し、εD,280は280nmにおけるコンジュゲート前駆体のモル吸光係数を示し、εD,370は370nmにおけるコンジュゲート前駆体のモル吸光係数を示し、CAは抗体−薬物コンジュゲートにおける抗体濃度を示し、CDは抗体−薬物コンジュゲートにおける薬物濃度を示す。
ここで、εA,280、εA,370、εD,280、εD,370は、事前に用意した値(計算推定値又は化合物のUV測定から得られた実測値)が用いられる。例えば、εA,280は、抗体のアミノ酸配列から、既知の計算方法(Protein Science, 1995, vol. 4, 2411-2423)によって推定することができる。εA,370は、通常、ゼロである。製造例において、トラスツズマブのモル吸光係数は、εA,280=215400(計算推定値)及びεA,370=0を用いた。εD,280及びεD,370は、用いるコンジュゲート前駆体をあるモル濃度に溶解させた溶液の吸光度を測定することで、ランベルト・ベールの法則(吸光度=モル濃度×モル吸光係数×セル光路長)によって、得ることができる。製造例における薬物リンカーのモル吸光係数は、特に断りのない限り、εD,280=5000(実測平均値)、εD,370=19000(実測平均値)を用いた。抗体−薬物コンジュゲート水溶液のA280及びA370を測定し、これらの値を式(I)及び(II)に代入して連立方程式を解くことによって、CA及びCDを求めることができる。さらにCDをCAで除することで1抗体あたりの薬物平均結合数が求めることができる。
抗体−薬物コンジュゲートにおける抗体一分子あたりの薬物平均結合数は、前述の共通操作Eに加え、以下の方法を用いる高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析によっても求めることができる。
[F−1.HPLC分析用サンプルの調製(抗体−薬物コンジュゲートの還元)]
抗体−薬物コンジュゲート溶液(約1mg/mL、60μL)をジチオトレイトール(DTT)水溶液(100mM、15μL)と混合する。混合物を37℃で30分インキュベートすることで、抗体−薬物コンジュゲートのL鎖及びH鎖間のジスルフィド結合を切断したサンプルを、HPLC分析に用いる。
[F−2.HPLC分析]
HPLC分析を、下記の測定条件にて行う。
HPLCシステム:Agilent 1290 HPLCシステム(Agilent Technologies)
検出器:紫外吸光度計(測定波長:280nm)
カラム:PLRP−S(2.1×50mm、8μm、1000Å;Agilent Technologies、P/N PL1912−1802)
カラム温度:80℃
移動相A:0.04%トリフルオロ酢酸(TFA)水溶液
移動相B:0.04%TFAを含むアセトニトリル溶液
グラジエントプログラム:29%−36%(0分−12.5分)、36%−42%(12.5−15分)、42%−29%(15分―15.1分)、29%−29%(15.1分―25分)
サンプル注入量:15μL
[F−3.データ解析]
〔F−3−1〕 薬物の結合していない抗体のL鎖(L0)及びH鎖(H0)に対して、薬物の結合したL鎖(薬物が一つ結合したL鎖:L1)及びH鎖(薬物が一つ結合したH鎖:H1、薬物が二つ結合したH鎖:H2、薬物が三つ結合したH鎖:H3)は、結合した薬物の数に比例して疎水性が増して保持時間が大きくなることから、L0、L1、H0、H1、H2、H3の順に溶出される。L0及びH0との保持時間比較により検出ピークをL0、L1、H0、H1、H2、H3のいずれかに割り当てることができる。
〔F−3−2〕 薬物リンカーにUV吸収があるため、薬物リンカーの結合数に応じて、L鎖、H鎖及び薬物リンカーのモル吸光係数を用いて下式に従ってピーク面積値の補正を行う。
〔F−3−3〕 ピーク面積補正値合計に対する各鎖ピーク面積比(%)を下式に従って計算する。
薬物平均結合数=(L0ピーク面積比x0+L0ピーク面積比x1+H0ピーク面積比x0+H1ピーク面積比x1+H2ピーク面積比x2+H3ピーク面積比x3)/100x2
また、本発明で使用される抗HER2抗体−薬物コンジュゲートには、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含される。本発明の抗体−薬物コンジュゲートを構成する原子の1以上に、原子同位体を非天然割合で含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素(2H)、トリチウム(3H)、ヨウ素−125(125I)、又は炭素−14(14C)等を挙げることができる。また、本発明化合物は、例えば、トリチウム(3H)、ヨウ素−125(125I)、又は炭素−14(14C)等の放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明で使用される抗体−薬物コンジュゲートの全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含される。
本発明の治療剤は、本発明で使用される抗体−薬物コンジュゲートを含有することを特徴とする。また、本発明の治療方法は、本発明で使用される抗体−薬物コンジュゲートを患者に投与することを特徴とする。これらは、既存の抗HER2薬に対し耐性又は難治性のHER2発現癌の治療剤及び治療方法として使用することができる。
本発明の「耐性又は難治性」は、「既存の抗HER2薬による治療によって獲得された耐性又は難治性」であってもよいし、「既存の抗HER2薬による治療によらずに本来備わった耐性又は難治性」であってもよい。
なお、本発明において「HER2発現癌」とは、細胞表面にHER2蛋白を発現している癌細胞を含む癌及び/又は腫瘍のことを示す。
本発明において「既存の抗HER2薬」とは、本発明の抗体−薬物コンジュゲートを除く、臨床において使用されているHER2を標的とする薬剤のことを示し、好適には、標準治療において使用されている抗HER2薬のことを示す。「既存の抗HER2薬」は、上記の要件を満たすものであれば特に限定はないが、好適には、トラスツズマブエムタンシン(Trastuzumab emtansine、T-DM1)、トラスツズマブ(Trastuzumab)、ペルツズマブ(Pertuzumab)、及びラパチニブ(Lapatinib)からなる群より選択される少なくとも一つであり、より好適には、トラスツズマブエムタンシン又はトラスツズマブであり、さらにより好適にはトラスツズマブエムタンシンである。
本発明において「既存の抗癌薬」とは、本発明で使用される抗体−薬物コンジュゲートを除く、臨床において使用されている抗癌薬のことを示す。「既存の抗癌薬」は、上記の要件を満たすものであれば特に限定はないが、好適には、トラスツズマブエムタンシン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ラパチニブ、イリノテカン(Irinotecan、CPT-11)、シスプラチン(Cisplatin)、カルボプラチン(Carboplatin)、オキサリプラチン(Oxaliplatin)、フルオロウラシル(Fluorouracil、5-FU)、ゲムシタビン(Gemcitabine)、カペシタビン(Capecitabine)、パクリタキセル(Paclitaxel)、ドセタキセル(Docetaxel)、ドキソルビシン(Doxorubicin)、エピルビシン(Epirubicin)、シクロフォスファミド(Cyclophosphamide)、マイトマイシンC(Mitomycin C)、テガフール(Tegafur)・ギメラシル(Gimeracil)・オテラシル(Oteracil)配合剤、セツキシマブ(Cetuximab)、パニツムマブ(Panitumumab)、ベバシズマブ(Bevacizumab)、ラムシルマブ(Ramucirumab)、レゴラフェニブ(Regorafenib)、トリフルリジン(Trifluridine)・チピラシル(Tipiracil)配合剤、ゲフィチニブ(Gefitinib)、エルロチニブ(Erlotinib)、アファチニブ(Afatinib)、メトトレキサート(Methotrexate)、及びペメトレキセド(Pemetrexed)からなる群より選択される少なくとも一つを含む。
乳癌の治療の場合には、「既存の抗癌薬」は、好適には、トラスツズマブエムタンシン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ラパチニブ、フルオロウラシル、パクリタキセル、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、シクロフォスファミド、及びメトトレキサートからなる群より選択される少なくとも一つを含み、より好適には、トラスツズマブエムタンシン又はトラスツズマブを含み、さらにより好適には、トラスツズマブエムタンシンを含む。
胃癌の治療の場合には、「既存の抗癌薬」は、好適には、トラスツズマブ、イリノテカン、シスプラチン、フルオロウラシル、パクリタキセル、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、及びマイトマイシンCからなる群より選択される少なくとも一つを含み、より好適には、トラスツズマブ及び/又はイリノテカンを含み、さらにより好適には、トラスツズマブを含む。
大腸癌の治療の場合には、「既存の抗癌薬」は、好適には、イリノテカン、オキサリプラチン、フルオロウラシル、セツキシマブ、パニツムマブ、ベバシズマブ、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、及びトリフルリジン・チピラシル配合剤からなる群より選択される少なくとも一つを含み、より好適には、イリノテカンを含む。
非小細胞肺癌の治療の場合には、「既存の抗癌薬」は、好適には、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、及びペメトレキセドからなる群より選択される少なくとも一つを含む。
本発明の治療剤及び治療方法は、好適には、本発明で使用される抗体−薬物コンジュゲートが3週に1回の間隔で投与されることを特徴とする。
なお、乳癌に対しては、既存の抗HER2薬であるトラスツズマブエムタンシン及びトラスツズマブによる治療が認められている。また、胃癌及び胃食道接合部腺癌に対しても、既存の抗HER2薬であるトラスツヅマブによる治療が認められている。従って、本発明の治療剤を乳癌、胃癌、及び胃食道接合部腺癌からなる群から選択される少なくとも一つの癌の治療のために使用する場合には、「耐性又は難治性」は、好適には、「既存の抗HER2薬による治療によって獲得された耐性又は難治性」である。
一方、大腸癌、非小細胞肺癌、食道癌、唾液腺癌、胆管癌、ページェット病、膵臓癌、卵巣癌、及び子宮癌肉腫に対しては、既存の抗HER2薬による有効な治療方法は確立していない。従って、本発明の治療剤及び治療方法を大腸癌、非小細胞肺癌、食道癌、唾液腺癌、胆管癌、ページェット病、膵臓癌、卵巣癌、及び子宮癌肉腫からなる群から選択される少なくとも一つの癌の治療のために使用する場合には、「耐性又は難治性」は、好適には、「既存の抗HER2薬による治療によらずに本来備わった耐性又は難治性」である。
本発明において「HER2過剰発現の癌」とは、当業者においてHER2過剰発現の癌と認識されるものであれば特に制限はないが、好適には、免疫組織化学法(IHC)によりHER2の発現が3+と判定された癌、又は、免疫組織化学法によりHER2の発現が2+と判定され、且つin situ ハイブリダイゼーション法(ISH)によりHER2の発現が陽性と判定された癌を挙げることができる。なお、本発明のin situハイブリダイゼーション法には、蛍光in situハイブリダイゼーション法(FISH)と、Dual Color in situハイブリダイゼーション法(DISH)が含まれる。
本発明において「HER2低発現の癌」とは、当業者においてHER2低発現の癌と認識されるものであれば特に制限はないが、好適には、免疫組織化学法によりHER2の発現が2+と判定され、且つin situ ハイブリダイゼーション法によりHER2の発現が陰性と判定された癌、又は、免疫組織化学法によりHER2の発現が1+と判定された癌を挙げることができる。
免疫組織化学法によるHER2発現度の判定方法や、in situ ハイブリダイゼーション法によるHER2発現の陽性又は陰性の判定方法は、当業者において認識されているものであれば特に制限はないが、例えば、HER2検査ガイド 乳癌編 第四版(乳癌HER2検査病理部会作成)を挙げることができる。
本発明の治療剤及び治療方法は、薬学的に許容される製剤成分を含有して使用することができる。
本発明の治療剤は、言い換えれば、本発明で使用される抗体−薬物コンジュゲート、その塩、又はそれらの水和物を活性成分とし、薬学的に許容される製剤成分とを含有する耐性癌の治療用医薬組成物として使用することもできる。
「既存の抗癌薬」の定義は、前述の通りであるが、好適ににはトラスツズマブエムタンシン(T-DM1)等の抗HER2抗体を含む抗体−薬物コンジュゲート、あるいはトラスツズマブ、又はペルツズマブ等の抗HER2抗体そのものである。
本発明の治療用医薬組成物は、これらの既存の抗癌薬に替わって、あるいはこれらの既存の抗癌薬と組み合わされて癌患者に投与されることによって、これらの既存の抗癌薬に耐性を獲得した癌に対しても高い治療効果を示す。
本発明の治療用医薬組成物の投与間隔は、1週に1回(q1w)、2週に1回(q2w)3週に1回(q3w)、又は4週に1回(q4w)であってもよいが、好適には、3週に1回である。
このような薬物療法においての薬物単独での使用の他、アジュバント療法において他の療法と組み合わせる薬剤としても使用でき、外科手術や、放射線療法、ホルモン療法等と組み合わせることができる。さらにはネオアジュバント療法における薬物療法の薬剤として使用することもできる。
以上のような治療的使用の他、微細な転移癌細胞の増殖を押さえ、さらには破壊するといった予防効果も期待することができる。特に原発性の癌細胞においてHER2の発現が確認されたときに本発明で使用される抗HER2抗体−薬物コンジュゲートを投与することよって癌転移の抑制や、予防効果を期待することができる。例えば、転移過程で体液中にある癌細胞を抑制し破壊する効果や、いずれかの組織に着床した直後の微細な癌細胞に対する抑制、破壊等の効果が期待できる。したがって、特に外科的な癌の除去後においての癌転移の抑制、予防効果が期待できる。
本発明で使用される抗HER2抗体−薬物コンジュゲートは、患者に対しては全身療法として適用する他、癌組織に局所的に適用して治療効果を期待することができる。
特許文献8(国際公開第2015/115091号)に記載の製造方法に従って、下記式で示される抗体−薬物コンジュゲート(以下、「抗体−薬物コンジュゲート(1)」又は「ADC(1)」と称する)を製造した。
マウス:6−12週齢の雌免疫欠損Crl:Nu(Ncr)-Foxn1Nuマウス(チャールス・リバー社)を実験に供した。
測定・計算式:腫瘍の長径および短径を電子式デジタルキャリパーで1週間に2回測定し、腫瘍体積(mm3)を計算した。計算式を以下に示す。
腫瘍体積(mm3)=0.52×長径(mm)×[短径(mm)]2
抗体−薬物コンジュゲート(1):DAR=7.6のものを使用した。抗体−薬物コンジュゲート(1)を、溶媒(10mM Histidine,10% Trehalose,0.02% Polysorbate 20, pH 5.5)で希釈した。トラスツズマブエムタンシン(T-DM1)は生理食塩水で希釈した。抗体−薬物コンジュゲート(1)の希釈液またはT-DM1の希釈液を、10mL/kgでマウスの尾静脈内に投与した。
以上より、抗体−薬物コンジュゲート(1)はT-DM1に対して耐性を獲得した腫瘍(すなわち二次耐性癌)に対し、顕著な抗腫瘍活性を有することが明らかとなった。また、安全性にも優れることも明らかである。
抗体−薬物コンジュゲートは、がん遺伝子発現腫瘍細胞への効率よくかつ特異的な薬物送達の効果を有する有望な医薬である。抗体−薬物コンジュゲート(1)は、新規なトポイソメラーゼI阻害薬を有する、HER2をターゲットとした抗体-薬物コンジュゲートである(表1)。臨床試験に使用された抗体−薬物コンジュゲート(1)のDARは7-8の範囲であり、8に近い値である。前臨床データからHER2ターゲッティングが非常に特異的であることが証された。前臨床モデルにおいて、抗体−薬物コンジュゲート(1)は、トラスツズマブエムタンシン(T-DM1)よりもはるかに広範な抗腫瘍スペクトルとT-DM1耐性及びHER2低発現腫瘍に対する効果を示した。
オープンラベル、Phase 1用量漸増試験。
EWOC原則に則ったmCRM法によって最大耐用量(MTD)を求める。
抗体−薬物コンジュゲート(1)は、認容できない毒性又は病態の憎悪が認められるまで3週に1度静脈内投与。
用量制限毒性(DLT)は、Cycle 1(Day 1-21)において求める。
乳癌又は胃腺癌/胃食道接合部腺癌
被験者数は少なくとも18とし、16%の被験者(すなわち被験者の1/6)がHER2発現(IHC 2+, 3+)と想定する。
パート2a;被験者数40、HER2過剰発現、T-DM1治療歴のある乳癌。
パート2b;被験者数40、HER2過剰発現、トラスツズマブ治療歴のある胃腺癌/胃食道接合部腺癌。
パート2c;被験者数20、HER2低発現、乳癌。
パート2d;被験者数20、乳癌又は胃腺癌を除くHER2発現固形癌。
抗体−薬物コンジュゲート(1)の安全性と認容性の評価。
抗体−薬物コンジュゲート(1)の最大耐用量、および第二相試験推奨用量を求める。
二次目標及び探査的目標:
抗体−薬物コンジュゲート(1)の薬物動態の評価。
抗体−薬物コンジュゲート(1)の有効性の評価。
客観的奏効率(ORR;完全奏効(CR) +部分奏効(PR))。
病勢コントロール率(DCR; CR + PR +安定(SD))。
奏効期間、SD期間、応答時間、無増悪生存期間。
抗体−薬物コンジュゲート(1)へのヒト抗ヒト化抗体の評価。
パート1試験:用量漸増試験(日本において実施)
(1)被験者の解析
被験者の状況は表2に示したとおりである。
抗体−薬物コンジュゲート(1)は、0.8mg/kg、1.6mg/kg、3.2mg/kg、5.4mg/kg、6.4mg/kg、8mg/kgのいずれかの投与量で、3週に1度(q3w)投与された。これ等の投与から測定された抗体−薬物コンジュゲート(1)の薬物動態を図5に示した。
抗体−薬物コンジュゲート(1)の曝露は3.2mg/kg以上の用量で投与量比以上に高く、T1/2は3.2mg/kg以上の用量で延長している。
図に「Compound 1」として記載されている化合物のT1/2はflip-flop現象のために抗体−薬物コンジュゲート(1)と類似している(データ示さず)。なお、Compound 1は次の構造を有する。
安全性と認容性の結果を図6に示した。
0.8mg〜8mg/kgのコホートではMTDには達しなかった。
いずれの用量レベルにおいても、用量制限毒性、グレード4、心毒性に至っていない。
もっともよく認められる有害事象(AEs)は、低から中程度の消化器、及び、血液学的事象であった。
7件のグレード3の有害事象(低カリウム血症(1)、貧血(1)、好中球数減少(1)、リンパ球数減少(2)、アルカリホスファターゼ増加(1)、胆管炎(1))が22名の被験者中4名で発生した(18%)。
Cycle 2以降に、6.4mg/kg(n=4/6)と8.0mg/kg(n=2/3)のコホートにおいて6名の被験者が有害事象により投与量が減量されたが、投与中止には至らなかった。
有効性を図7、8、9に示した。
12名のT-DM1既治療例と5名のHER2低発現被験者を含む20名の評価可能被験者において、ORR 35%(7 PRs)、DCR 90%が達成された(図8、9)。
抗体−薬物コンジュゲート(1)は、T-DM1を含む標準治療に不応又は不耐となった乳癌患者において、ORR 42%、DCR 92%を達成した(図7)。なお、前治療におけるT-DM1の治療効果はORR 18%、DCR 64%であり、抗体−薬物コンジュゲート(1)は、T-DM1よる治療よりも高率で奏効した。
PR(Partial Response)を達成した症例のうち1名は登録時IHC1+であった(図8)。
PRを達成した症例の大部分は5.4 mg/kg以上の用量であった(図8、9)。
(1)被験者の解析
パート2試験の各コホートにおける被験者数、及び抗体−薬物コンジュゲート(1)の投与量は、は、表3に示したとおりである。いずれのコホートも、抗体−薬物コンジュゲート(1)は3週に1回の間隔で投与された。
(2−1)
パート2試験全体における有効性について、図10に最大腫瘍縮小率(%)を示した。図中、「Breast cancer HER2 Positive」は、HER2過剰発現の乳癌のコホートを示し、「Breast cancer HER2 Low」は、HER2低発現の乳癌のコホートを示し、「Gastric cancer HER2 Positive」は、HER2過剰発現の胃癌のコホートを示し、「Gastric cancer HER2 Low」は、HER2低発現の胃癌のコホートを示し、「Others」は、乳癌及び胃癌を除くHER2発現固形癌を示す。抗体−薬物コンジュゲート(1)は、いずれの癌種においても、また、HER2が過剰発現であっても低発現であっても、優れた腫瘍縮小効果を示すことが判明した。
抗体−薬物コンジュゲート(1)の乳癌に対する有効性について、図11に腫瘍縮小率(%)の時間推移を示した。図中、「Breast cancer HER2 Positive」は、HER2過剰発現の乳癌のコホートを示し、「Breast cancer HER2 Low」は、HER2低発現の乳癌のコホートを示す。また、抗体−薬物コンジュゲート(1)の胃癌に対する有効性について、図12に腫瘍縮小率(%)の時間推移を示した。図中、「Gastric cancer HER2 Positive」は、HER2過剰発現の胃癌のコホートを示し、「Gastric cancer HER2 Low」は、HER2低発現の胃癌のコホートを示す。 抗体−薬物コンジュゲート(1)は、いずれの癌種においても、また、HER2が過剰発現であっても低発現であっても、優れた腫瘍縮小維持効果を示すことが判明した。
パート2試験における有効性について、ORR(客観的奏効率)及びDCR(病勢コントロール率)を、表4に示した。抗体−薬物コンジュゲート(1)は、全てのコホートにおいて、高いORR及びDCRを示した。特に、トラスツズマブエムタンシン(T-DM1)による治療歴のある乳癌患者、トラスツズマブエムタンシンとペルツズマブの併用による治療歴のある乳癌患者、及び、イリノテカン(CPT-11)による治療歴のある胃癌患者において、高いORR及びDCRを示した。
パート2d試験(乳癌及び胃癌を除くHER2発現固形癌)の被験者には、
大腸癌(11名)、非小細胞肺癌(5名)、唾液腺癌(4名)、ページェット病(2名)、食道癌(1名)、及び胆管癌(1名)の患者が含まれている。
評価可能な患者12名において、ORR 33%、DCR 91%を達成した。大腸癌では、5名のうち2名がPRを達成した。唾液腺癌では4名のうち2名がPRを達成した。
(2−5)
パート2d試験の結果を表5に示す。抗体−薬物コンジュゲート(1)は、評価可能な患者22名において、パート2d試験全体で、ORR 31.8%、DCR 81.8%を達成した。このうち、大腸癌のコホートでは、ORR 20.0%、DCR 80.0%を達成し、非小細胞肺癌のコホートでは、ORR 20.0%、DCR 60.0%を達成し、唾液腺癌のコホートでは、ORR 75.0%、DCR 100.0%を達成し、その他の癌(ページェット病、食道癌、及び胆管癌)のコホートでは、ORR 33.3%、DCR 100.0%を達成した。
さらに、図14に腫瘍縮小率(%)の時間推移を示した(図中、「Colorectal」は大腸癌のコホートを示し、「NSCLC」は非小細胞肺癌のコホートを示し、「Salivary」は唾液腺癌のコホートを示し、「Other」はその他の癌のコホートを示す)。
抗体−薬物コンジュゲート(1)は、いずれの癌種においても、また、HER2が過剰発現であっても低発現であっても、優れた腫瘍縮小効果を示すことが判明した。
安全性と認容性の結果を表6に示した。もっともよく認められる有害事象(AEs)は、吐き気、食欲減少、嘔吐といった消化器系毒性であった。しかし、グレード3以上の有害事象は少ないことが判明した。また、血小板数減少、好中球数減少といった骨髄抑制も認められたが、これらについてもグレード3以上の有害事象は少ないことが判明した。
抗体−薬物コンジュゲート(1)は、パート1試験(用量漸増試験)ではMTDには達せず、高い認容性を示した。
20名の評価可能な被験者のうち、抗体−薬物コンジュゲート(1)は、35%のORRと90%のDCRを達成した。
抗体−薬物コンジュゲート(1)は、T-DM1既治療の乳癌患者において、前治療のT-DM1よりも高い奏効率を示した。
パート2試験(用量展開試験)では、抗体−薬物コンジュゲート(1)は、5.4mg/kg及び6.4mg/kgの投与量で3週に1回の間隔で投与された。抗体−薬物コンジュゲート(1)は、いずれの癌種においても、また、HER2が過剰発現であっても低発現であっても、優れた抗腫瘍効果を示すことが判明した。また、グレード3以上の有害事象は少ないことが確認され、優れた安全性を示すことが判明した。
また、抗体−薬物コンジュゲート(1)は、HER2低発現の癌や、乳癌及び胃癌以外の固形癌(例えば、大腸癌、非小細胞肺癌、唾液腺癌、ページェット病、食道癌、及び胆管癌等)に対しても優れた治療効果を示すことが臨床試験において実証された。これ等の癌は、HER2を発現しているにもかかわらず、既存の抗HER2薬では当初から治療効果が認められない癌(言い換えれば、既存の抗HER2薬による治療によらずに、既存の抗HER2薬に対し本来備わった耐性又は難治性を有するHER2発現癌)である。
以上により、本発明で使用される抗体−薬物コンジュゲートを含有する治療剤及び治療用医薬組成物、並びに、本発明の抗体−薬物コンジュゲートを投与することを特徴とする治療方法は、既存の抗HER2薬に対し耐性又は難治性のHER2発現癌の治療に優れていることが示された。
配列番号2:ヒト化抗HER2モノクローナル抗体軽鎖のアミノ酸配列
Claims (72)
- 下式で示されるリンカー及び薬物と、抗HER2抗体と、が結合した抗体−薬物コンジュゲートを含有することを特徴とする、既存の抗HER2薬に対し耐性又は難治性のHER2発現癌の治療剤:
-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2-O-CH2-C(=O)-(NH-DX)。
(式中、
-(Succinimid-3-yl-N)-は次式:
-(NH-DX)は次式:
-GGFG-は、-Gly-Gly-Phe-Gly-のテトラペプチド残基を示す。) - 耐性又は難治性が、既存の抗HER2薬による治療によって獲得された耐性又は難治性である、請求項1に記載の治療剤。
- 耐性又は難治性が、既存の抗HER2薬による治療によらずに本来備わった耐性又は難治性である、請求項1に記載の治療剤。
- 既存の抗HER2薬が、トラスツズマブエムタンシン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、及びラパチニブからなる群より選択される少なくとも一つである、請求項1から3のいずれかに記載の治療剤。
- 既存の抗HER2薬が、トラスツズマブエムタンシンである、請求項1から3のいずれかに記載の治療剤。
- 既存の抗HER2薬が、トラスツズマブである、請求項1から3のいずれかに記載の治療剤。
- 既存の抗癌薬による治療歴を有する患者に投与するための、請求項1から6のいずれかに記載の治療剤。
- 既存の抗癌薬が、トラスツズマブエムタンシン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ラパチニブ、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、パクリタキセル、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、シクロフォスファミド、マイトマイシンC、テガフール・ギメラシル・オテラシル配合剤、セツキシマブ、パニツムマブ、ベバシズマブ、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、トリフルリジン・チピラシル配合剤、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、メトトレキサート、及びペメトレキセドからなる群より選択される少なくとも一つを含む、請求項7に記載の治療剤。
- 既存の抗癌薬が、トラスツズマブエムタンシンを含む、請求項7に記載の治療剤。
- 既存の抗癌薬が、トラスツズマブを含む、請求項7に記載の治療剤。
- 既存の抗癌薬が、イリノテカンを含む、請求項7に記載の治療剤。
- 抗体−薬物コンジュゲートの1抗体あたりの薬物−リンカー構造の平均結合数が7から8個の範囲である、請求項1から11のいずれかに記載の治療剤。
- 抗体−薬物コンジュゲートの1抗体あたりの薬物−リンカー構造の平均結合数が7.5から8個の範囲である、請求項1から11のいずれかに記載の治療剤。
- 抗体−薬物コンジュゲートにおける抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、請求項1から13のいずれかに記載の治療剤。
- 抗体−薬物コンジュゲートにおける抗HER2抗体が、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、請求項1から13のいずれかに記載の治療剤。
- 抗体−薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が5.4mg/kgから8mg/kgの範囲である、請求項1から15のいずれかに記載の治療剤。
- 抗体−薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が5.4mg/kgである、請求項1から15のいずれかに記載の治療剤。
- 抗体−薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が6.4mg/kgである、請求項1から15のいずれかに記載の治療剤。
- 抗体−薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が7.4mg/kgである、請求項1から15のいずれかに記載の治療剤。
- 抗体−薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が8mg/kgである、請求項1から15のいずれかに記載の治療剤。
- 抗体−薬物コンジュゲートが3週に1回の間隔で投与される、請求項1から20のいずれかに記載の治療剤。
- 乳癌、胃癌、大腸癌、非小細胞肺癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道接合部腺癌、胆管癌、ページェット病、膵臓癌、卵巣癌、及び子宮癌肉腫からなる群より選択される少なくとも一つの癌の治療のための、請求項1から21のいずれかに記載の治療剤。
- 乳癌の治療のための、請求項1から21のいずれかに記載の治療剤。
- 胃癌の治療のための、請求項1から21のいずれかに記載の治療剤。
- 胃癌及び胃食道接合部腺癌の治療のための、請求項1から21のいずれかに記載の治療剤。
- 大腸癌の治療のための、請求項1から21のいずれかに記載の治療剤。
- 非小細胞肺癌の治療のための、請求項1から21のいずれかに記載の治療剤。
- 唾液腺癌の治療のための、請求項1から21のいずれかに記載の治療剤。
- HER2発現癌が、HER2過剰発現の癌である、請求項1から28のいずれかに記載の治療剤。
- HER2過剰発現の癌が、免疫組織化学法によりHER2の発現が3+と判定された癌である、請求項29に記載の治療剤。
- HER2過剰発現の癌が、免疫組織化学法によりHER2の発現が2+と判定され、且つin situ ハイブリダイゼーション法によりHER2の発現が陽性と判定された癌である、請求項29に記載の治療剤。
- HER2発現癌が、HER2低発現の癌である、請求項1から28のいずれかに記載の治療剤。
- HER2低発現の癌が、免疫組織化学法によりHER2の発現が2+と判定され、且つin situ ハイブリダイゼーション法によりHER2の発現が陰性と判定された癌である、請求項32に記載の治療剤。
- HER2低発現の癌が、免疫組織化学法によりHER2の発現が1+と判定された癌である、請求項32に記載の治療剤。
- 手術不能又は再発の癌の治療のための、請求項1から34に記載の治療剤。
- 薬学的に許容される製剤成分を含有する、請求項1から35に記載の治療剤。
- 下式で示されるリンカー及び薬物と、抗HER2抗体と、が結合した抗体−薬物コンジュゲートを、既存の抗HER2薬に対し耐性又は難治性のHER2発現癌の治療を必要とする患者に投与することにより、既存の抗HER2薬に対し耐性又は難治性のHER2発現癌を治療する方法:
-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2-O-CH2-C(=O)-(NH-DX)。
(式中、
-(Succinimid-3-yl-N)-は次式:
-(NH-DX)は次式:
-GGFG-は、-Gly-Gly-Phe-Gly-のテトラペプチド残基を示す。) - 耐性又は難治性が、既存の抗HER2薬による治療によって獲得された耐性又は難治性である、請求項37に記載の方法。
- 耐性又は難治性が、既存の抗HER2薬による治療によらずに本来備わった耐性又は難治性である、請求項37に記載の方法。
- 既存の抗HER2薬が、トラスツズマブエムタンシン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、及びラパチニブからなる群より選択される少なくとも一つである、請求項37から39のいずれかに記載の方法。
- 既存の抗HER2薬が、トラスツズマブエムタンシンである、請求項37から39のいずれかに記載の方法。
- 既存の抗HER2薬が、トラスツズマブである、請求項37から39のいずれかに記載の方法。
- 既存の抗癌薬による治療歴を有する患者に行うための、請求項37から42のいずれかに記載の方法。
- 既存の抗癌薬が、トラスツズマブエムタンシン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ラパチニブ、イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、パクリタキセル、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、シクロフォスファミド、マイトマイシンC、テガフール・ギメラシル・オテラシル配合剤、セツキシマブ、パニツムマブ、ベバシズマブ、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、トリフルリジン・チピラシル配合剤、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、メトトレキサート、及びペメトレキセドからなる群より選択される少なくとも一つを含む、請求項43に記載の方法。
- 既存の抗癌薬が、トラスツズマブエムタンシンを含む、請求項43に記載の方法。
- 既存の抗癌薬が、トラスツズマブを含む、請求項43に記載の方法。
- 既存の抗癌薬が、イリノテカンを含む、請求項43に記載の方法。
- 抗体−薬物コンジュゲートの1抗体あたりの薬物−リンカー構造の平均結合数が7から8個の範囲である、請求項37から47のいずれかに記載の方法。
- 抗体−薬物コンジュゲートの1抗体あたりの薬物−リンカー構造の平均結合数が7.5から8個の範囲である、請求項37から47のいずれかに記載の方法。
- 抗体−薬物コンジュゲートにおける抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、請求項37から49のいずれかに記載の方法。
- 抗体−薬物コンジュゲートにおける抗HER2抗体が、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、請求項37から49のいずれかに記載の方法。
- 抗体−薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が5.4mg/kgから8mg/kgの範囲である、請求項37から51のいずれかに記載の方法。
- 抗体−薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が5.4mg/kgである、請求項37から51のいずれかに記載の方法。
- 抗体−薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が6.4mg/kgである、請求項37から51のいずれかに記載の方法。
- 抗体−薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が7.4mg/kgである、請求項37から51のいずれかに記載の方法。
- 抗体−薬物コンジュゲートの1回あたりの投与量が8mg/kgである、請求項37から51のいずれかに記載の方法。
- 抗体−薬物コンジュゲートを3週に1回の間隔で投与する、請求項37から56のいずれかに記載の方法。
- 乳癌、胃癌、大腸癌、非小細胞肺癌、食道癌、唾液腺癌、胃食道接合部腺癌、胆管癌、ページェット病、膵臓癌、卵巣癌、及び子宮癌肉腫からなる群より選択される少なくとも一つの癌の治療のための、請求項37から57のいずれかに記載の方法。
- 乳癌の治療のための、請求項37から57のいずれかに記載の方法。
- 胃癌の治療のための、請求項37から57のいずれかに記載の方法。
- 胃癌及び胃食道接合部腺癌の治療のための、請求項37から57のいずれかに記載の方法。
- 大腸癌の治療のための、請求項37から57のいずれかに記載の方法。
- 非小細胞肺癌の治療のための、請求項37から57のいずれかに記載の方法。
- 唾液腺癌の治療のための、請求項37から57のいずれかに記載の方法。
- HER2発現癌が、HER2過剰発現の癌である、請求項37から64のいずれかに記載の方法。
- HER2過剰発現の癌が、免疫組織化学法によりHER2の発現が3+と判定された癌である、請求項65に記載の方法。
- HER2過剰発現の癌が、免疫組織化学法によりHER2の発現が2+と判定され、且つin situ ハイブリダイゼーション法によりHER2の発現が陽性と判定された癌である、請求項65に記載の方法。
- HER2発現癌が、HER2低発現の癌である、請求項37から64のいずれかに記載の方法。
- HER2低発現の癌が、免疫組織化学法によりHER2の発現が2+と判定され、且つin situ ハイブリダイゼーション法によりHER2の発現が陰性と判定された癌である、請求項68に記載の方法。
- HER2低発現の癌が、免疫組織化学法によりHER2の発現が1+と判定された癌である、請求項68に記載の方法。
- 手術不能又は再発の癌の治療のための、請求項37から70に記載の方法。
- 薬学的に許容される製剤成分とともに抗体−薬物コンジュゲートを投与する、請求項37から71に記載の方法。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022067540A JP2022095908A (ja) | 2016-10-07 | 2022-04-15 | 抗her2抗体-薬物コンジュゲート投与による耐性癌の治療 |
JP2024016749A JP2024054226A (ja) | 2016-10-07 | 2024-02-07 | 抗her2抗体-薬物コンジュゲート投与による耐性癌の治療 |
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2016199341 | 2016-10-07 | ||
JP2016199341 | 2016-10-07 | ||
JP2017097589 | 2017-05-16 | ||
JP2017097589 | 2017-05-16 | ||
JP2017172814 | 2017-09-08 | ||
JP2017172814 | 2017-09-08 | ||
PCT/JP2017/036215 WO2018066626A1 (ja) | 2016-10-07 | 2017-10-05 | 抗her2抗体-薬物コンジュゲート投与による耐性癌の治療 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022067540A Division JP2022095908A (ja) | 2016-10-07 | 2022-04-15 | 抗her2抗体-薬物コンジュゲート投与による耐性癌の治療 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2018066626A1 true JPWO2018066626A1 (ja) | 2019-07-18 |
Family
ID=61831486
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018543951A Pending JPWO2018066626A1 (ja) | 2016-10-07 | 2017-10-05 | 抗her2抗体−薬物コンジュゲート投与による耐性癌の治療 |
JP2022067540A Pending JP2022095908A (ja) | 2016-10-07 | 2022-04-15 | 抗her2抗体-薬物コンジュゲート投与による耐性癌の治療 |
JP2024016749A Pending JP2024054226A (ja) | 2016-10-07 | 2024-02-07 | 抗her2抗体-薬物コンジュゲート投与による耐性癌の治療 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022067540A Pending JP2022095908A (ja) | 2016-10-07 | 2022-04-15 | 抗her2抗体-薬物コンジュゲート投与による耐性癌の治療 |
JP2024016749A Pending JP2024054226A (ja) | 2016-10-07 | 2024-02-07 | 抗her2抗体-薬物コンジュゲート投与による耐性癌の治療 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20190330368A1 (ja) |
EP (1) | EP3524267A4 (ja) |
JP (3) | JPWO2018066626A1 (ja) |
KR (2) | KR20190066026A (ja) |
CN (1) | CN109789211A (ja) |
AU (1) | AU2017341000A1 (ja) |
BR (1) | BR112019005247A2 (ja) |
CA (1) | CA3036941C (ja) |
SG (1) | SG10201912173RA (ja) |
TW (2) | TWI827534B (ja) |
WO (1) | WO2018066626A1 (ja) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR112020003474A2 (pt) * | 2017-08-23 | 2020-10-20 | Daiichi Sankyo Company, Limited | composição farmacêutica, e, método para produzir uma composição farmacêutica |
BR112020024061A2 (pt) * | 2018-05-28 | 2021-02-17 | Daiichi Sankyo Company, Limited | agente terapêutico para câncer com her2 mutado |
KR20210038904A (ko) * | 2018-07-25 | 2021-04-08 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 항체-약물 콘쥬게이트의 효과적인 제조 방법 |
CA3108044A1 (en) | 2018-07-31 | 2020-02-06 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Treatment of metastatic brain tumor by administration of antibody-drug conjugate |
CN112714649A (zh) * | 2018-09-06 | 2021-04-27 | 第一三共株式会社 | 新型环状二核苷酸衍生物及其抗体药物偶联物 |
RS63715B1 (sr) | 2019-03-29 | 2022-11-30 | Medimmune Ltd | Jedinjenja i njihovi konjugati |
WO2021097220A1 (en) | 2019-11-15 | 2021-05-20 | Seagen Inc. | Methods of treating her2 positive breast cancer with tucatinib in combination with an anti-her2 antibody-drug conjugate |
US20230293714A1 (en) | 2020-07-20 | 2023-09-21 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Combination of anti-her2 antibody-drug conjugate with her dimerization inhibitor |
CN116239601B (zh) | 2020-09-30 | 2023-10-13 | 映恩生物制药(苏州)有限公司 | 一种抗肿瘤化合物及其制备方法和应用 |
KR102247908B1 (ko) * | 2020-10-08 | 2021-05-06 | 주식회사 엠디엡투스 | Her2 압타머-항암 약물 복합체 및 이의 용도 |
WO2022099762A1 (zh) * | 2020-11-12 | 2022-05-19 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 一种抗体偶联物中间体及其制备方法 |
US20220378929A1 (en) * | 2021-02-25 | 2022-12-01 | MediBoston Limted | Anti-her2 antibody-drug conjugates and uses thereof |
JP2024519982A (ja) * | 2021-05-24 | 2024-05-21 | レメゲン シーオー.,エルティーディー. | Her2低発現乳癌の治療における、her2標的抗体薬物コンジュゲートの使用 |
US11806405B1 (en) | 2021-07-19 | 2023-11-07 | Zeno Management, Inc. | Immunoconjugates and methods |
WO2024008102A1 (en) * | 2022-07-05 | 2024-01-11 | Wuxi Xdc (Shanghai) Co., Ltd. | Linker for conjugation |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015115091A1 (ja) * | 2014-01-31 | 2015-08-06 | 第一三共株式会社 | 抗her2抗体-薬物コンジュゲート |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3040121B2 (ja) | 1988-01-12 | 2000-05-08 | ジェネンテク,インコーポレイテッド | 増殖因子レセプターの機能を阻害することにより腫瘍細胞を処置する方法 |
IL162181A (en) | 1988-12-28 | 2006-04-10 | Pdl Biopharma Inc | A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same |
DK0585287T3 (da) | 1990-07-10 | 2000-04-17 | Cambridge Antibody Tech | Fremgangsmåde til fremstilling af specifikke bindingsparelementer |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
JP3008226B2 (ja) | 1991-01-16 | 2000-02-14 | 第一製薬株式会社 | 六環性化合物 |
DK0590058T3 (da) | 1991-06-14 | 2004-03-29 | Genentech Inc | Humaniseret heregulin-antistof |
EP0605522B1 (en) | 1991-09-23 | 1999-06-23 | Medical Research Council | Methods for the production of humanized antibodies |
WO1993011236A1 (en) | 1991-12-02 | 1993-06-10 | Medical Research Council | Production of anti-self antibodies from antibody segment repertoires and displayed on phage |
EP0656941B1 (en) | 1992-03-24 | 2005-06-01 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
GB9313509D0 (en) | 1993-06-30 | 1993-08-11 | Medical Res Council | Chemisynthetic libraries |
EP0731842A1 (en) | 1993-12-03 | 1996-09-18 | Medical Research Council | Recombinant binding proteins and peptides |
JPH08337584A (ja) | 1995-04-10 | 1996-12-24 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 縮合六環式アミノ化合物、これを含有する医薬及びその製法 |
TW527183B (en) | 1996-06-06 | 2003-04-11 | Daiichi Seiyaku Co | Drug complex |
WO1999054342A1 (en) | 1998-04-20 | 1999-10-28 | Pablo Umana | Glycosylation engineering of antibodies for improving antibody-dependent cellular cytotoxicity |
MXPA01004239A (es) | 1998-10-30 | 2002-06-04 | Daiichi Seiyaku Co | Compuesto dds y metodo para la medicion del mismo. |
ES2420835T3 (es) | 1999-04-09 | 2013-08-27 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Procedimiento para controlar la actividad de las moléculas inmunofuncionales |
DK2803367T3 (en) | 1999-06-25 | 2018-04-16 | Immunogen Inc | Methods of treatment using anti-ERBB antibody-maytansinoid conjugates |
ES2329437T3 (es) | 1999-06-25 | 2009-11-26 | Genentech, Inc. | Anticuerpos anti-erbb2 humanizados y tratamiento con anticuerpos anti-erbb2. |
CN103333860B (zh) | 2000-10-06 | 2015-07-08 | 协和发酵麒麟株式会社 | 产生抗体组合物的细胞 |
-
2017
- 2017-10-05 JP JP2018543951A patent/JPWO2018066626A1/ja active Pending
- 2017-10-05 EP EP17858462.9A patent/EP3524267A4/en active Pending
- 2017-10-05 KR KR1020197011914A patent/KR20190066026A/ko not_active IP Right Cessation
- 2017-10-05 SG SG10201912173RA patent/SG10201912173RA/en unknown
- 2017-10-05 BR BR112019005247A patent/BR112019005247A2/pt unknown
- 2017-10-05 WO PCT/JP2017/036215 patent/WO2018066626A1/ja active Application Filing
- 2017-10-05 US US16/334,008 patent/US20190330368A1/en active Pending
- 2017-10-05 CN CN201780062054.2A patent/CN109789211A/zh active Pending
- 2017-10-05 AU AU2017341000A patent/AU2017341000A1/en active Pending
- 2017-10-05 CA CA3036941A patent/CA3036941C/en active Active
- 2017-10-05 KR KR1020237038566A patent/KR20230158641A/ko active Search and Examination
- 2017-10-06 TW TW106134472A patent/TWI827534B/zh active
- 2017-10-06 TW TW111125911A patent/TW202245846A/zh unknown
-
2022
- 2022-04-15 JP JP2022067540A patent/JP2022095908A/ja active Pending
-
2024
- 2024-02-07 JP JP2024016749A patent/JP2024054226A/ja active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015115091A1 (ja) * | 2014-01-31 | 2015-08-06 | 第一三共株式会社 | 抗her2抗体-薬物コンジュゲート |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
OGITANI, Y. ET AL.: "DS-8201a, A Novel HER2-Targeting ADC with a Novel DNA Topoisomerase I Inhibitor, Demonstrates a Prom", CLINICAL CANCER RESEARCH, vol. 22, JPN6017043074, March 2016 (2016-03-01), pages 5097 - 5108, ISSN: 0004776890 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20190330368A1 (en) | 2019-10-31 |
BR112019005247A2 (pt) | 2019-06-04 |
CA3036941C (en) | 2023-02-21 |
CN109789211A (zh) | 2019-05-21 |
EP3524267A4 (en) | 2020-06-10 |
AU2017341000A1 (en) | 2019-04-11 |
TW201818973A (zh) | 2018-06-01 |
SG10201912173RA (en) | 2020-02-27 |
TWI827534B (zh) | 2024-01-01 |
CA3036941A1 (en) | 2018-04-12 |
JP2024054226A (ja) | 2024-04-16 |
EP3524267A1 (en) | 2019-08-14 |
KR20230158641A (ko) | 2023-11-20 |
WO2018066626A1 (ja) | 2018-04-12 |
TW202245846A (zh) | 2022-12-01 |
JP2022095908A (ja) | 2022-06-28 |
KR20190066026A (ko) | 2019-06-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA3036941C (en) | Therapy for drug-resistant cancer by administration of anti-her2 antibody/drug conjugate | |
JP7146031B2 (ja) | 抗her2抗体-薬物コンジュゲート | |
CA3142119A1 (en) | Dosage of an antibody-drug conjugate for treating cancer | |
WO2020027100A1 (ja) | 抗体-薬物コンジュゲート投与による転移性脳腫瘍の治療 | |
CN113271942A (zh) | 抗体-药物缀合物与parp抑制剂的组合 | |
CN115884794A (zh) | 抗her2抗体药物缀合物与her二聚化抑制剂的组合 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190206 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201005 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20201005 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20211012 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211209 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20220118 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220415 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20220415 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20220426 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20220510 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20220527 |
|
C211 | Notice of termination of reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C211 Effective date: 20220531 |