KR102247908B1 - Her2 압타머-항암 약물 복합체 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 HER2 압타머-항암 약물 복합체 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 구체적으로 HER2 양성 암을 표적으로 하는 서열번호 1로 이루어지는 HER2 압타머와 항암 약물을 결합시킨 복합체 및 이를 이용한 HER2 양성 암의 치료 방법 등에 관한 것이다.

Description

HER2 압타머-항암 약물 복합체 및 이의 용도 {HER2 aptamer-anticancer drug complex and use thereof}
본 발명은 HER2 압타머-항암 약물 복합체 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 구체적으로 HER2 양성 암을 표적으로 하는 서열번호 1로 이루어지는 HER2 압타머와 항암 약물을 결합시킨 복합체 및 이를 이용한 HER2 양성 암의 치료 방법 등에 관한 것이다.
암은 현대인의 사망원인에서 가장 큰 비중을 차지하고 있는 질환 중 하나로서 여러가지 원인에 의하여 발생된 유전자의 돌연변이로 인하여 정상세포가 변화하여 발생된 질병으로서, 정상적인 세포의 분화, 증식, 성장 형태 등을 따르지 않는 종양 중 악성인 것을 지칭한다. 암이란, “제어되지 않은 세포성장”으로 특징지어지며, 이러한 비정상적인 세포 성장에 의해 종양 (tumor)이라고 불리는 세포 덩어리가 형성되어 주위의 조직으로 침투되고, 심한 경우에는 신체의 다른 기관으로 전이되기도 한다. 암은 수술, 방사선 및 약물 요법 등으로 치료를 하더라도 많은 경우에 근본적인 치유가 되지 못하고 환자에게 고통을 주며 궁극적으로는 죽음에 이르게 하는 난치성 만성질환이다.
암의 약물 치료, 즉, 항암제는 일반적으로 세포 독성을 가지고 있는 화합물로서 암세포를 공격해 사멸시키는 방식으로 암을 치료하는데, 암세포뿐만 아니라 정상세포에도 손상을 주기 때문에 높은 부작용을 나타낸다. 또한, 이러한 약물들을 이용한 항암 치료의 경우에는 초기에는 효과적으로 암 세포가 사멸되어 암이 치료되는 것으로 보여지지만, 결국 체내에 남아있는 암 줄기세포 (cancer stem cell)는 제거하지 못해 암의 재발 및/또는 전이가 활발히 일어나며, 결국 기존의 항암요법에 대한 내성을 나타내는 문제점들이 종종 발생하고 있다.
한편, HER2 (Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2)는 1987년 처음 밝혀진 이후, HER2 유전자가 과발현된 암 환자의 경우 정상인 환자에 비하여 무병생존기간이 짧고 재발율이 높다는 것이 확인되며, 이를 표적으로 하는 다양한 항암제에 대한 연구가 활발히 진행되고 있으나, 여전히 항암제에 대한 내성 등의 발생 등의 이유로 치료 효과가 높지 않다.
따라서, 본 발명자들은 HER2 양성 암의 치료 효과를 현저히 높이기 위하여, HER2의 발현이 높은 암세포주를 표적으로 하여 부작용을 낮출 수 있을 뿐만 아니라, 항암제를 효과적으로 세포 내로 이동시켜 항암제의 치료 효과를 높이고, 암줄기세포의 줄기세포성을 낮추어 암의 전이, 재발, 항암제 내성 등의 발생률을 현저히 낮출 수 있는 효과적인 항암제에 대하여 예의 연구한 결과, 본 발명을 완성하였다.
대한민국 특허공개번호 10-2013-0091750
본 발명은 상기와 같은 종래 기술상의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 서열번호 1로 표시되는 염기서열을 포함하는 HER2 압타머 (Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 aptamer) 및 항암 물질이 결합된 복합체를 유효성분으로 포함하는 HER2 양성 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 등을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 서열번호 1로 표시되는 염기서열을 포함하는 HER2 압타머 (Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 aptamer) 및 항암 물질이 결합된 복합체를 유효성분으로 포함하는 HER2 양성 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 항암 물질은 바람직하게는 마이탄신 유도체 (maytansine derivatives), 씨스플라틴 (cisplatin), 카페시타빈 (capecitabine), 5-플루오로우라실 (5-fluorouracil), 아우리스타틴 유도체 (auristatin derivatives), 칼리키아미신 (calicheamicin), 듀오카마이신 (duocarmycin), 파이롤로벤조디아제핀 (pyrrolobenzodiazepine), 독소루비신 (doxorubicin), SN-38 등일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 마이탄신 유도체의 한 종류인 메르탄신이나, 암의 치료에 사용되고 있는 항암제라면 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 다른 구체예에 있어서, 상기 HER2 양성 암은 바람직하게는 유방암, 위암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 외음부암, 방광암, 신장암, 전립선암, 고환암, 음경암, 담낭암, 타액선암, 결장직장암, 갑상선암, 복막암, 간암, 췌장암, 두경부암, 흑색종, 교모세포종, 백혈병, 악성 림프종, 형질세포종, 골수종, 육종 등일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 유방암이나, HER2 유전자가 과발현되는 암이라면 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 상기 결합은 링커로 연결될 수 있으며, 상기 링커는 바람직하게는 싸이오에터 (thioether), 다이설파이드 (disulfide), 다이펩타이드, 말레이미도카프로일 (Maleimidocaproyl), 하이드라존 (hydrazone), 글루쿠로나이드 (glucuronide) 링커 등일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 Succinimidyl-4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate (SMCC) linker 이나, 압타머와 항암 물질을 연결할 수 있는 링커라면 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 상기 복합체는 HER2 압타머 및 항암 물질을 바람직하게는 1 : 0.5 내지 200의 중량비로 포함할 수 있으며, 더욱 바람직하게는, 1 : 1 내지 1 : 100의 중량비로 포함될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 상기 약학적 조성물은 HER-2 (Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2)를 표적으로 한다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 상기 약학적 조성물은 암 또는 암줄기세포의 증식, 생존, 전이, 재발, 항암제 내성을 억제하는 것을 특징으로 하나, 본 발명의 약학적 조성물에 의하여 발생되는 암 치료 효과라면 이에 제한되지 않는다.
또한 본 발명은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 HER2 양성 암의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 서열번호 1로 표시되는 염기서열을 포함하는 HER2 압타머 (Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 aptamer) 및 항암 물질이 결합된 복합체를 포함하는 조성물의 HER 양성 암의 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 조성물은 HER2 특이적 압타머 및 항암 물질을 결합시킨 복합체를 유효성분으로 포함하며, 상기 HER2 특이적 압타머로 인하여 HER2 양성 암세포에 특이적으로 작용하여 세포 내부로 항암제를 유입시켜 항암제의 치료 효과를 높일 수 있을 뿐만 아니라, HER2 수용체가 존재하지 않는 세포에 대해서는 독성을 나타내지 않으므로 항암제에 대한 부작용을 현저히 낮출 수 있다. 또한, 암줄기세포의 줄기세포성을 감소시킴으로써 암의 증식, 암의 재발, 암의 전이, 항암제 내성 등을 효과적으로 억제함으로써, HER2 양성 암종에 대한 치료 효과를 현저히 높일 수 있다는 것을 확인하였다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 HER2 압타머-약물 복합체의 합성 방법을 간략하게 나타낸 개념도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 HER2 압타머의 분자량 (A)과 HER2 압타머-약물 복합체의 분자량 (B)을 ESI-MS로 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 HER2 압타머-약물 복합체의 항암 효과를 flow cytometry로 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 HER2 압타머-약물 복합체의 항암 효과를 MTS assay로 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 HER2 압타머-약물 복합체의 내포작용을 Lyso Tracker Deep Red로 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 HER2 압타머-약물 복합체의 세포 사멸 기작을 웨스턴 블롯팅으로 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 HER2 압타머-약물 복합체의 in vivo에서의 항암 효과를 마우스 모델을 이용하여 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 HER2 압타머-약물 복합체의 Ki-67 발현 억제 및 세포 사멸 효과를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 HER2 압타머-약물 복합체의 ICD HER2 및 암줄기세포 발현 억제 효과를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
본 발명의 HER2 압타머-항암 약물 복합체는 서열번호 1로 표시되는 염기서열을 포함하는 HER2 압타머와 항암 물질을 SMCC 링커로 연결시킨 복합체로서, HER2 압타머에 의하여 항암 약물을 효과적으로 HER2 양성 암세포의 내부로 전달하여, 암의 증식을 효과적으로 억제할 수 있을 뿐만 아니라, 암줄기세포의 증식을 억제함으로써 암의 전이, 암의 재발, 항암제에 대한 내성을 효과적으로 감소시킴으로써 HER2 양성 암에 대한 치료 효과를 현저히 높일 수 있다.
본 명세서에 있어서, "압타머 (aptamer)"란 특정 물질에 대해 높은 특이성과 친화도를 가지는 단일가닥 DNA (ssDNA) 또는 RNA를 총칭한다. 기존에 개발되어 있는 항체를 이용한 방법은 생체의 면역시스템을 이용하여 만들어지기 때문에 비교적 많은 시간이 들고 고비용이라는 점, 단백질이기 때문에 그 안정성이 문제가 되는 경우가 있는 반면, 압타머는 합성에 있어서, 비교적 단순한 방법으로 대량생산이 가능하고 세포, 단백질 그리고 작은 유기물질까지도 표적물질이 될 수 있기 때문에 이를 이용한 새로운 검출방법들의 개발이 가능하며, 그 특이성 및 안정성이 이미 개발되어 있는 항체에 비해 매우 높다. 본 발명에서는 HER2 양성 (positive) 암세포에만 특이적인 작용을 유도하기 위하여 HER2 압타머를 이용하였다. 상기 압타머는 바람직하게는 서열번호 1의 염기서열로 이루어 질 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 있어서, "항암 물질 (anticancer compound)"이란 압타머와 결합시킬 수 있는 항암 활성을 가지는 물질을 총칭하며, 바람직하게는 마이탄신 유도체 (maytansine derivatives), 씨스플라틴 (cisplatin), 카페시타빈 (capecitabine), 5-플루오로우라실 (5-fluorouracil), 아우리스타틴 유도체 (auristatin derivatives), 칼리키아미신 (calicheamicin), 듀오카마이신 (duocarmycin), 파이롤로벤조디아제핀 (pyrrolobenzodiazepine), 독소루비신 (doxorubicin), SN-38 등일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 메르탄신이나, 암의 치료에 사용되고 있는 항암제라면 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 있어서, “예방 (prevention)”이란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 암 등의 질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에 있어서, “치료 (treatment)”란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 암 등의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에 있어서, “개체 (individual)”란 본 발명의 조성물이 투여될 수 있는 대상을 말하며, 그 대상에는 제한이 없다.
본 명세서에 있어서, “약학적 조성물 (pharmaceutical composition)”이란 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태임을 특징으로 할 수 있으며, 상기 약학적 조성물은 인간을 대상으로 하는 것을 특징으로 할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 약제적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 경구투여시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서 (elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 당의정, 겔, 환제, 산제, 과립제, 좌제, 외용제, 용액, 현탁액, 서방형 제제, 슬러리 등으로 제형화하여 사용할 수도 있다. 한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 경구 또는 비경구 투여가 바람직하며, 예를 들어, 구강, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피내, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하, 직장, 흉골내, 병소내, 두개골내 등이 포함된다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여시간, 투여경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 0.0001 내지 500 mg/kg 또는 0.001 내지 500 mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1: HER2 압타머-약물 복합체의 합성
HER2 압타머 (HER2 aptamer; 5'-AACCGCCCAAATCCCTAAGAGTCTGCACTTGTCATTTTGTATATGTATTTGGTTTTTGGCTCTCACAGACACACTACACACGCACA-3', 서열번호 1) 및 약물의 복합체를 합성하기 위하여, 0.1 M의 potassium phosphate buffer에 10 g의 amine-modified HER2 압타머를 용해시키고, 용해된 HER2 압타머에 4.05 g의 N2'-deacetyl-N2'-[3-[[1-[[4-[[(2,5-dioxo-1-pyrrolidinyloxy) carbonyl]cyclohexyl]methyl]-2,5-dioxo-3-pyrrolidinyl]thio]-1-oxopropyl]-maytansine (DM1-SMCC, Cayman)을 첨가하고 실온에서 반응시켰다. 그리고 isocratic High Performance Liquid Chromatography (JAI LC-500NEXT, samyang)와 reverse-phase c19 column (JAIGEL-ODS-AP-50LSP, 50 mm inner diameter (I.D.) x 500 mm, 20 μm)을 사용하여 recycling 기법으로 정제를 진행하였다. 보다 자세하게는, 이동상 완충용액 (mobile phase buffer)으로 0.1 M TEAA (Triethylammonium acetate) 및 25% (v/v) acetonitrile을 사용하였고, 100 mL/min의 유속 (flow rate)으로 진행하였으며, 대량 정제된 HER2 압타머-약물 복합체는 freeze dryer (FDU-8624, Operon)를 사용하여 동결 건조하였다. 대략적인 합성 과정은 도 1에 나타내었다. 그리고 합성된 HER2 압타머-약물 복합체를 확인하기 위하여, ESI-MS를 사용하여 HER2 압타머와 HER2 압타머-약물 복합체의 분자량을 각각 확인하였다. 그 결과는 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타난 바와 같이, HER2 압타머 자체는 26450.2 Da으로 확인되었으며, HER2 압타머-약물 복합체는 27405.0 Da으로 확인되었다. 또한, 최종 수득률은 62.5%로 확인되었다. 상기 결과를 통하여, HER2 압타머-약물 복합체 (HER2 압타머-MCC- Mertansine)가 정상적으로 제조된 것을 확인할 수 있었다.
실시예 2: HER2 압타머-약물 복합체의 in vitro 항암 효과 확인
실시예 1과 동일한 방법으로 합성한 HER2 압타머-약물 복합체의 항암 효과를 확인하기 위하여, HER2가 발현되지 않는 정상 세포주인 NMuMG, HER2 양성 유방암 세포주인 SKBR3, 그리고 HER2를 표적으로 하는 약물인 trastuzumab에 대한 내성을 가지고 있는 세포주인 JIMT-1을 이용하여 항암 효과를 확인하였다. 보다 자세하게는, 각각의 세포주에 DM1 (Mertansine, 항암제 단독 실험군), HER2 Ap (압타머 단독 실험군), 및 HER2-Ap-DM1 (HER2 압타머-약물 복합체 실험군)을 각각 10 nM의 농도로 처리한 후, 72 시간 동안 배양하였다. 대조군 (control, CTL)은 DMSO를 동량 처리하였다. 그리고 유세포 측정기 (flow cytometry)를 이용하여 암세포의 사멸 정도를 DNA 함량분석을 통하여 측정하였다. 일반적으로 세포주기 (cell cycle)는 세포내 DNA의 함량에 따라 G1 (세포성장기)-S (세포복제기)-G2/M (세포분열기)로 나뉘어지는데, 세포사멸이 유도되면, DNA의 절편현상 (DNA fragmentation)이 나타나 더 이상 DNA 복제 및 분열이 불가능해지며, DNA의 함량이 G1보다 현저히 적어지게 되고, 이러한 세포사멸의 결과로 Sub G1으로써 세포 주기상에 나타나게 된다. 그 결과는 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타난 바와 같이, HER2 압타머-약물 복합체를 처리한 실험군에서 HER2 특이적으로 Sub G1이 나타나는 것을 확인하였다. 특히, HER2 양성 세포주인 SKBR3에서는 50% 이상의 SubG1이 확인되었다. 그러나 DM1의 경우에는 HER2 양성 세포뿐만 아니라, 정상 세포주인 NMuMG에서도 Sub G1 (19.8%)이 나타나, 정상 세포에 대한 독성을 나타내는 반면, HER2 압타머-약물 복합체의 경우에는 정상 세포에서는 세포 독성이 나타나지 않는 것을 확인할 수 있었다. 뿐만 아니라, DM1과 HER2 압타머-약물 복합체 모두 trastuzumab 저항성 유방암 세포주인 JIMT-1에 대한 세포독성을 나타내는 것으로 확인되어, trastuzumab 저항성 유방암에 대한 치료 가능성도 확인할 수 있었다. 상기 결과를 통하여, HER2 압타머-약물 복합체는 항암 약물인 DM1을 HER2 양성 세포에 특이적으로 전달하여 부작용이 적고 치료효능이 뛰어나며, trastuzumab 저항성 유방암 세포도 치료 가능하다는 사실을 확인할 수 있었다.
HER2 압타머-약물 복합체의 항암 효과를 보다 자세히 확인하기 위하여, 각각의 세포주에 HER2 압타머 또는 HER2 압타머-약물 복합체를 0, 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 20 및 50 nM의 농도로 각각 처리한 다음 72 시간 동안 배양하고, MTS assay를 통하여 세포의 생존률을 확인하였다. 이후 모든 실험은 최소 세 번 이상 반복하였으며, 결과는 평균값 ± 표준편차로 나타내었다. 통계적 유의성은 Student's t-test로 확인하였고, P < 0.05이면, 통계적으로 유의성이 있다고 판단하였다. *는 P < 0.05, **는 P < 0.01, ***는 P < 0.001을 나타내고, NS (not significant)는 유의성이 없음을 나타낸다. 그 결과는 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타난 바와 같이, HER2 압타머 자체에는 항암 효과가 없으나, HER2 압타머-약물 복합체는 HER2 양성 세포주에 대하여 항암 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
실시예 3: HER2 압타머-약물 복합체의 세포 내 유입 확인
실시예 1과 동일한 방법으로 합성한 HER2 압타머-약물 복합체가 HER2 압타머로 인하여, HER2 양성 세포주의 세포 내부로 이동하는지 확인하기 위하여, HER2 양성 유방암 세포주인 BT474 세포주에 HER2 압타머 또는 HER2 압타머-약물 복합체를 10 nM의 농도로 처리하고 3 시간 동안 배양하였다. 그리고 Lyso Tracker Deep Red로 염색하여 lysosome의 분포를 확인하였다. 그 결과는 도 5에 나타내었다.
도 5에 나타난 바와 같이, 대조군에서는 lysosome이 거의 관찰되지 않는 반면, HER2 압타머 또는 HER2 압타머-약물 복합체를 처리한 실험군에서는 lysosome이 파괴되어 세포 내부에 있는 효소가 세포질 중으로 방출되는 것 (황색 화살표)을 확인하였다. 상기 결과를 통하여, HER2 압타머는 HER2 양성 세포주에서 HER2를 인식함으로써 내포작용 (endocytosis)을 통해 항암제를 세포 내부로 이동시킬 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 4: HER2 압타머-약물 복합체의 세포 사멸 기작 확인
실시예 1과 동일한 방법으로 합성한 HER2 압타머-약물 복합체가 세포 사멸을 나타내는 기작을 확인하기 위하여, HER2 양성 유방암 세포주인 BT474와 JIMT-1에 HER2 압타머-약물 복합체를 10 또는 20 nM로 처리하고, 72 시간 동안 배양하였다. 대조군으로는 DMSO를 동량 처리하거나, HER2 압타머를 단독으로 10 nM을 처리하였다. 그리고 세포 사멸 관련 인자들의 활성화를 웨스턴 블롯팅으로 확인하였다. 그 결과는 도 6에 나타내었다.
도 6에 나타난 바와 같이, HER2 압타머-약물 복합체는 cleaved-caspase3/7과 cleaved-PARP를 증가시키며, pro-PARP는 감소시키는 것을 확인하였다. 이를 통하여, HER2 압타머-약물 복합체가 세포 사멸의 주요 인자인 caspase-3/-7을 활성화 시키며, PARP의 분절을 유도하는 것을 확인할 수 있었다. 또한, HER2 압타머-약물 복합체가 HER2 수용체, HER3 수용체 및 phosphor-Akr (Ser473)의 발현을 감소시키는 것을 확인하였다.
실시예 5: HER2 압타머-약물 복합체의 in vivo 에서의 항암 효과 확인
5.1. HER2 압타머-약물 복합체의 항암 효과 확인
실시예 1과 동일한 방법으로 합성한 HER2 압타머-약물 복합체가 in vivo에서도 항암 효과를 나타내는지 확인하기 위하여, trastuzumab 내성 JIMT-1 세포 (3x106 cells)를 6 주령의 Balb/c nude mice의 mammary fat pad의 양쪽 (좌, 우)에 이종 이식하고 먹이와 물을 주며 사육하였다. 동물 사육 및 모든 실험 절차는 동물 실험에 대한 법칙 및 규제에 의거하여 진행하였다. 그리고 종양의 크기가 약 100 mm3에 도달하였을 때, Ado-trastuzumab emtansine (T-DM1)은 10 mg/kg의 농도로, HER2 압타머는 2 mg/kg의 농도로, HER2 압타머-약물 복합체는 1 mg/kg 또는 2 mg/kg의 농도로 주 2회씩 총 4주간 복강주사로 투여한 후에, 종양의 크기를 측정하였다. 대조군으로는 DMSO를 동량 처리하였다. 통계적 유의성은 Two-Way ANOVA로 확인하였고, P < 0.05이면, 통계적으로 유의성이 있다고 판단하였다. **는 P < 0.01, ***는 P < 0.001을 나타낸다. 그 결과는 도 7에 나타내었다.
도 7에 나타난 바와 같이, HER2 압타머-약물 복합체는 유의성있게 암의 성장을 억제시키는 것을 확인하였다. 반면, T-DM1의 경우에는 도리어 대조군과 비교하여 종양의 성장을 촉진시키는 것을 확인하였다. 상기 결과를 통하여, HER2 압타머-약물 복합체가 trastuzumab에 대한 내성을 가지고 있는 HER2 양성 암에 대한 새로운 치료제로서 작용할 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.
5.2. HER2 압타머-약물 복합체의 Ki-67 발현 억제 및 세포 사멸 효과 확인
HER2 압타머-약물 복합체가 암세포 성장 표지인자인 Ki-67 발현을 억제하는지 확인하기 위하여, 실시예 5-1과 동일한 방법으로 HER2 압타머-약물 복합체 (2 mg/kg)를 투여하고, 4주 차에 안락사시킨 후에, 종양 조직을 파라핀 블록에 포매하여 면역조직화학 분석을 진행하였다. 그리고 Ki-67 항체를 이용하여, Ki-67 양성 세포를 확인하고, TUNEL assay를 이용하여 세포 사멸 정도를 확인하였다. 그룹간 통계적 유의성은 one-way ANOVA로 분석하였으며, Bonferroni's post hoc test로 사후검정하였고, P < 0.05이면, 통계적으로 유의성이 있다고 판단하였다. ***는 P < 0.001을 나타낸다. 그 결과는 도 8에 나타내었다.
도 8에 나타난 바와 같이, HER2 압타머-약물 복합체를 투여한 실험군에서 Ki-67의 발현이 억제되며, TUNEL 양성 세포수가 유의하게 증가되는 것을 확인하여, 세포 사멸이 현저히 증가된 것을 확인하였다.
5.3. HER2 압타머-약물 복합체의 ICD HER2 및 암줄기세포 발현 억제 효과 확인
HER2 압타머-약물 복합체가 ICD (intracellular domain) HER2의 발현과 암줄기세포의 발현을 억제하는지 확인하기 위하여, 실시예 5-1과 동일한 방법으로 HER2 압타머-약물 복합체를 투여하고, 4주 차에 안락사시킨 후에, 종양 조직을 획득하였다. 그리고 ICD HER2 항체인 4B5와 암줄기세포인자인 CD44에 대한 항체를 이용하여, ICD HER2의 발현 정도와 암줄기세포의 비율을 확인하였다. 통계적 유의성은 One-Way ANOVA로 확인하였고, P < 0.05이면, 통계적으로 유의성이 있다고 판단하였다. *는 P < 0.05, **는 P < 0.01, ***는 P < 0.001을 나타낸다. 그 결과는 도 9에 나타내었다.
도 9에 나타난 바와 같이, HER2 압타머-약물 복합체를 투여한 실험군에서 ICD HER2의 발현 정도와 CD44의 비율이 현저히 감소된 것을 확인하였다. 상기 결과를 통하여, HER2 압타머-약물 복합체가 HER2 양성 암에 대한 치료 효과를 나타낼 뿐만 아니라. 암줄기세포의 성장을 감소시켜 암의 전이, 재발 등을 효과적으로 억제할 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.
상기 결과들을 통하여, 본 발명의 HER2 압타머-약물 복합체는 HER2 압타머와 약물 (항암제)가 SMCC 링커를 이용하여 연결되어 있으며, HER2 압타머로 인하여 HER2 양성 암세포주에 특이적으로 반응하고, 세포 내로 항암제를 효과적으로 전달함으로써 항암제에 대한 내성을 가진 세포주에 대해서 치료 효과를 현저히 높일 수 있을 뿐만 아니라, HER2 수용체가 존재하지 않는 세포에 대해서는 독성을 나타내지 않으므로 항암제에 대한 부작용을 현저히 낮출 수 있다. 또한, trastuzumab 저항성 유방암에 대한 치료 효과를 보여, HER2 항체의약품에 내성을 보이는 환자를 대상으로 제2차 혹은 제3차 약제로서의 사용 가능성도 확인하였다. 뿐만 아니라, 암줄기세포의 줄기세포성을 감소시킴으로써 암의 증식, 암의 재발, 암의 전이, 항암제 내성 등을 효과적으로 억제함으로써, HER2 양성 암종에 대한 치료 효과를 현저히 높일 수 있다는 것을 확인하였다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
<110> MD APTUS INC. POSTECH Research and Business Development Foundation Korea University Research and Business Foundation <120> HER2 aptamer-anticancer drug complex and use thereof <130> MP20-155 <160> 1 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 86 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> HER2 aptamer <400> 1 aaccgcccaa atccctaaga gtctgcactt gtcattttgt atatgtattt ggtttttggc 60 tctcacagac acactacaca cgcaca 86

Claims (8)

  1. 서열번호 1로 표시되는 염기서열을 포함하는 HER2 압타머 (Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 aptamer) 및 항암제가 결합된 복합체를 유효성분으로 포함하는, HER2 양성 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
    상기 항암제는 HER2 양성 암을 치료하는 것이며,
    상기 복합체는 HER2 압타머와 항암제가 Succinimidyl-4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate (SMCC) linker에 의하여 결합되어 있는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 항암제는 마이탄신 (maytansine), DM1 (mertansine/emtansine), DM4 (ravtansine/soravtansine), 씨스플라틴 (cisplatin), 카페시타빈 (capecitabine), 5-플루오로우라실 (5-fluorouracil), 아우리스타틴(auristatin), 모노메틸 아우리스타틴 E (monomethayl auristatin E), 모노메틸 아우리스타틴 F (monomethayl auristatin F), 칼리키아미신 (calicheamicin), 듀오카마이신 (duocarmycin), 파이롤로벤조디아제핀 (pyrrolobenzodiazepine), 독소루비신 (doxorubicin), 및 SN-38 로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 HER2 양성 암은 유방암, 위암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 외음부암, 방광암, 신장암, 전립선암, 고환암, 음경암, 담낭암, 타액선암, 결장직장암, 갑상선암, 복막암, 간암, 췌장암, 두경부암, 흑색종, 교모세포종, 백혈병, 악성 림프종, 형질세포종, 골수종 및 육종으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 복합체는 HER2 압타머 및 항암제를 1 : 0.5 내지 200의 중량비로 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 HER-2 (Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2)를 표적으로 하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 암의 증식, 생존, 전이, 재발 또는 항암제 내성을 억제하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
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