JP2023036900A - 抗体-薬物コンジュゲートの製剤及びその凍結乾燥方法 - Google Patents
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Abstract
Description
しかし、抗体-薬物コンジュゲートの製剤化にあたっては、抗体部分のみならず薬物リンカー部分特有の物性も考慮しなければならず、より複雑な検討が必要とされる。
また、スクロースやトレハロースを含有する水溶液から凍結乾燥注射剤を調製する場合には、(1)1次乾燥するプロセスが長時間となる、(2)凍結乾燥ケーキにシュリンクが生じやすくなる、などの問題点がある。
本発明は、特定の抗体-薬物コンジュゲートにおいて、凝集体の形成及び分解物の生成を抑制した医薬組成物(特に水性注射剤及び凍結乾燥注射剤)、並びに水溶液から凍結乾燥注射剤への効率的な凍結乾燥方法を提供することが主な課題である。
[1]
(i)抗体-薬物コンジュゲート、
(ii)ヒスチジン緩衝剤、
(iii)スクロース又はトレハロース、及び、
(iv)界面活性剤、
を含む、医薬組成物;
(ここで、該抗体-薬物コンジュゲートは、次式
で示される薬物リンカーと、抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体-薬物コンジュゲートである)。
[2]
界面活性剤がポリソルベート80又はポリソルベート20である、[1]に記載の医薬組成物。
[3]
(i)抗体-薬物コンジュゲート20mg当たりに、
(ii)3~80mmolのヒスチジン緩衝剤、
(iii)24~320mgのスクロース又はトレハロース、及び、
(iv)0.05~1.6mgのポリソルベート80又はポリソルベート20、
を含む、[1]又は[2]に記載の医薬組成物。
[4]
(i)抗体-薬物コンジュゲート20mg当たりに、
(ii)10~40mmolのヒスチジン緩衝剤、
(iii)90mgのスクロース又は100mgのトレハロース水和物、及び、
(iv)0.2~0.4mgのポリソルベート80又はポリソルベート20、
を含む、[1]から[3]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[5]
(i)抗体-薬物コンジュゲート、
(ii)ヒスチジン緩衝剤、
(iii)スクロース、及び、
(iv)ポリソルベート80又はポリソルベート20
を含む、[1]又は[2]に記載の医薬組成物。
(i)抗体-薬物コンジュゲート20mg当たりに、
(ii)3~80mmolのヒスチジン緩衝剤、
(iii)24~320mgのスクロース、及び、
(iv)0.05~1.6mgのポリソルベート80又はポリソルベート20、
を含む、[1]、[2]又は[5]に記載の医薬組成物。
[7]
(i)抗体-薬物コンジュゲート20mg当たりに、
(ii)10~40mmolのヒスチジン緩衝剤、
(iii)90mgのスクロース、及び、
(iv)0.2~0.4mgのポリソルベート80又はポリソルベート20、
を含む、[1]、[2]、[5]又は[6]に記載の医薬組成物。
[8]
(i)抗体-薬物コンジュゲート20mg当たりに、
(ii)10又は25mmolのヒスチジン緩衝剤、
(iii)90mgのスクロース、及び、
(iv)0.2又は0.3mgのポリソルベート80又はポリソルベート20、
を含む、[1]から[7]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[9]
抗体-薬物コンジュゲートが水に20mg/mLの濃度で溶解している状態でのpHが4.0~7.0である、[1]から[8]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[10]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が2から8個の範囲である、[1]から[9]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER2抗体、抗HER3抗体、抗TROP2抗体、抗B7-H3抗体、又は抗GPR20抗体である、[1]から[10]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[12]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER2抗体である、[11]に記載の医薬組成物。
[13]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[12]に記載の医薬組成物。
[14]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[12]又は[13]に記載の医薬組成物。
[15]
(i)抗体-薬物コンジュゲート20mg当たりに、
(ii)25mmolのヒスチジン緩衝剤、
(iii)90mgのスクロース、及び、
(iv)0.3mgのポリソルベート80、
を含み、該抗体-薬物コンジュゲートが水に20mg/mLの濃度で溶解している状態でのpHが5.5である、[12]から[14]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(i)抗体-薬物コンジュゲート20mg当たりに、
(ii)0.89mgのL-ヒスチジン、及び4.04mgのL-ヒスチジン塩酸塩水和物、
(iii)90mgのスクロース、並びに、
(iv)0.3mgのポリソルベート80を含む、[12]から[14]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[17]
(i)100mgの抗体-薬物コンジュゲート、
(ii)4.45mgのL-ヒスチジン、及び20.2mgのL-ヒスチジン塩酸塩水和物、
(iii)450mgのスクロース、並びに、
(iv)1.5mgのポリソルベート80を含む、[12]から[14]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[18]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER3抗体である、[11]に記載の医薬組成物。
[19]
抗HER3抗体が、配列番号3に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号4に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している抗体である、[18]に記載の医薬組成物。
[20]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[18]又は[19]に記載の医薬組成物。
(i)抗体-薬物コンジュゲート20mg当たりに、
(ii)25mmolのヒスチジン緩衝剤、
(iii)90mgのスクロース、及び、
(iv)0.3mgのポリソルベート20、
を含み、該抗体-薬物コンジュゲートが水に20mg/mLの濃度で溶解している状態でのpHが5.4である、[18]から[20]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[22]
(i)抗体-薬物コンジュゲート20mg当たりに、
(ii)0.81mgのL-ヒスチジン、及び4.14mgのL-ヒスチジン塩酸塩水和物、
(iii)90mgのスクロース、並びに、
(iv)0.3mgのポリソルベート20を含む、[18]から[20]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[23]
(i)100mgの抗体-薬物コンジュゲート、
(ii)4.06mgのL-ヒスチジン、及び20.7mgのL-ヒスチジン塩酸塩水和物、
(iii)450mgのスクロース、並びに、
(iv)1.5mgのポリソルベート20を含む、[18]から[20]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[24]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗TROP2抗体である、[11]に記載の医薬組成物。
[25]
抗TROP2抗体が、配列番号5においてアミノ酸番号20乃至470に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号6においてアミノ酸番号21乃至234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している抗体である、[24]に記載の医薬組成物。
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が3から5個の範囲である、[24]又は[25]に記載の医薬組成物。
[27]
(i)抗体-薬物コンジュゲート20mg当たりに、
(ii)10mmolのヒスチジン緩衝剤、
(iii)90mgのスクロース、及び、
(iv)0.2又は0.3mgのポリソルベート80、
を含み、該抗体-薬物コンジュゲートが水に20mg/mLの濃度で溶解している状態でのpHが6.0である、[24]から[26]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[28]
(i)抗体-薬物コンジュゲート20mg当たりに、
(ii)0.78mgのL-ヒスチジン、及び1.05mgのL-ヒスチジン塩酸塩水和物、
(iii)90mgのスクロース、並びに、
(iv)0.2又は0.3mgのポリソルベート80を含む、[24]から[26]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[29]
(i)100mgの抗体-薬物コンジュゲート、
(ii)3.88mgのL-ヒスチジン、及び5.26mgのL-ヒスチジン塩酸塩水和物、
(iii)450mgのスクロース、並びに、
(iv)1.0又は1.5mgのポリソルベート80を含む、[24]から[26]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[30]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗B7-H3抗体である、[11]に記載の医薬組成物。
抗B7-H3抗体が、配列番号7においてアミノ酸番号20乃至471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号8においてアミノ酸番号21乃至233に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している抗体である、[30]に記載の医薬組成物。
[32]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が3から5個の範囲である、[30]又は[31]に記載の医薬組成物。
[33]
(i)抗体-薬物コンジュゲート20mg当たりに、
(ii)10mmolのヒスチジン緩衝剤、
(iii)90mgのスクロース、及び、
(iv)0.2又は0.3mgのポリソルベート20、
を含み、該抗体-薬物コンジュゲートが水に20mg/mLの濃度で溶解している状態でのpHが5.9である、[30]から[32]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[34]
(i)抗体-薬物コンジュゲート20mg当たりに、
(ii)0.65mgのL-ヒスチジン、及び1.22mgのL-ヒスチジン塩酸塩水和物、
(iii)90mgのスクロース、並びに、
(iv)0.2又は0.3mgのポリソルベート20を含む、[30]から[32]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[35]
(i)100mgの抗体-薬物コンジュゲート、
(ii)3.23mgのL-ヒスチジン、及び6.12mgのL-ヒスチジン塩酸塩水和物、
(iii)450mgのスクロース、並びに、
(iv)1.0又は1.5mgのポリソルベート20を含む、[30]から[32]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗GPR20抗体である、[11]に記載の医薬組成物。
[37]
抗GPR20抗体が、配列番号9に記載のアミノ酸番号20乃至472に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号10においてアミノ酸番号21乃至234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している抗体である、[36]に記載の医薬組成物。
[38]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[36]又は[37]に記載の医薬組成物。
[39]
(i)抗体-薬物コンジュゲート20mg当たりに、
(ii)10mmolのヒスチジン緩衝剤、
(iii)90mgのスクロース、及び、
(iv)0.3mgのポリソルベート80、
を含み、該抗体-薬物コンジュゲートが水に20mg/mLの濃度で溶解している状態でのpHが5.4である、[36]から[38]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[40]
(i)抗体-薬物コンジュゲート20mg当たりに、
(ii)0.32mgのL-ヒスチジン、及び1.66mgのL-ヒスチジン塩酸塩水和物、
(iii)90mgのスクロース、並びに、
(iv)0.3mgのポリソルベート80を含む、[36]から[38]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(i)100mgの抗体-薬物コンジュゲート、
(ii)1.62mgのL-ヒスチジン、及び8.29mgのL-ヒスチジン塩酸塩水和物、
(iii)450mgのスクロース、並びに、
(iv)1.5mgのポリソルベート80を含む、[36]から[38]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[42]
(i)抗体-薬物コンジュゲート20mg当たりに、
(ii)0.89mgのL-ヒスチジン、及び4.04mgのL-ヒスチジン塩酸塩水和物、
(iii)90mgのスクロース、並びに、
(iv)0.3mgのポリソルベート80を含む、医薬組成物;
(ここで、該抗体-薬物コンジュゲートは、次式
で示される薬物リンカーと、抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体-薬物コンジュゲートである)。
[43]
(i)100mgの抗体-薬物コンジュゲート、
(ii)4.45mgのL-ヒスチジン、及び20.2mgのL-ヒスチジン塩酸塩水和物、
(iii)450mgのスクロース、並びに、
(iv)1.5mgのポリソルベート80を含む、[42]に記載の医薬組成物。
[44]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[42]又は[43]に記載の医薬組成物。
[45]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER2抗体である、[42]から[44]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[45]に記載の医薬組成物。
[47]
抗HER2抗体が、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[45]に記載の医薬組成物。
[48]
(i)抗体-薬物コンジュゲート20mg当たりに、
(ii)0.81mgのL-ヒスチジン、及び4.14mgのL-ヒスチジン塩酸塩水和物、
(iii)90mgのスクロース、並びに、
(iv)0.3mgのポリソルベート20を含む、医薬組成物;
(ここで、該抗体-薬物コンジュゲートは、次式
で示される薬物リンカーと、抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体-薬物コンジュゲートである)。
[49]
(i)100mgの抗体-薬物コンジュゲート、
(ii)4.06mgのL-ヒスチジン、及び20.7mgのL-ヒスチジン塩酸塩水和物、
(iii)450mgのスクロース、並びに、
(iv)1.5mgのポリソルベート20を含む、[48]に記載の医薬組成物。
[50]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[48]又は[49]に記載の医薬組成物。
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER3抗体である、[48]から[50]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[52]
抗HER3抗体が、配列番号3に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号4に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[51]に記載の医薬組成物。
[53]
抗HER3抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[52]に記載の医薬組成物。
[54]
(i)抗体-薬物コンジュゲート20mg当たりに、
(ii)0.78mgのL-ヒスチジン、及び1.05mgのL-ヒスチジン塩酸塩水和物、
(iii)90mgのスクロース、並びに、
(iv)0.2又は0.3mgのポリソルベート80を含む、医薬組成物;
(ここで、該抗体-薬物コンジュゲートは、次式
で示される薬物リンカーと、抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体-薬物コンジュゲートである)。
[55]
(i)100mgの抗体-薬物コンジュゲート、
(ii)3.88mgのL-ヒスチジン、及び5.26mgのL-ヒスチジン塩酸塩水和物、
(iii)450mgのスクロース、並びに、
(iv)1.0又は1.5mgのポリソルベート80を含む、[54]に記載の医薬組成物。
[56]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が3から5個の範囲である、[54]又は[55]に記載の医薬組成物。
[57]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗TROP2抗体である、[54]から[56]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[58]
抗TROP2抗体が、配列番号5においてアミノ酸番号20乃至470に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号6においてアミノ酸番号21乃至234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[57]に記載の医薬組成物。
[59]
抗TROP2抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[58]に記載の医薬組成物。
[60]
(i)抗体-薬物コンジュゲート20mg当たりに、
(ii)0.65mgのL-ヒスチジン、及び1.22mgのL-ヒスチジン塩酸塩水和物、
(iii)90mgのスクロース、並びに、
(iv)0.2又は0.3mgのポリソルベート20を含む、医薬組成物;
(ここで、該抗体-薬物コンジュゲートは、次式
で示される薬物リンカーと、抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体-薬物コンジュゲートである)。
[61]
(i)100mgの抗体-薬物コンジュゲート、
(ii)3.23mgのL-ヒスチジン、及び6.12mgのL-ヒスチジン塩酸塩水和物、
(iii)450mgのスクロース、並びに、
(iv)1.0又は1.5mgのポリソルベート20を含む、[60]に記載の医薬組成物。
[62]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が3から5個の範囲である、[60]又は[61]に記載の医薬組成物。
[63]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗B7-H3抗体である、[60]から[62]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[64]
抗B7-H3抗体が、配列番号7においてアミノ酸番号20乃至471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号8においてアミノ酸番号21乃至233に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[63]に記載の医薬組成物。
[65]
抗B7-H3抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[64]に記載の医薬組成物。
[66]
(i)抗体-薬物コンジュゲート20mg当たりに、
(ii)0.32mgのL-ヒスチジン、及び1.66mgのL-ヒスチジン塩酸塩水和物、
(iii)90mgのスクロース、並びに、
(iv)0.3mgのポリソルベート80を含む、医薬組成物;
(ここで、該抗体-薬物コンジュゲートは、次式
で示される薬物リンカーと、抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体-薬物コンジュゲートである)。
[67]
(i)100mgの抗体-薬物コンジュゲート、
(ii)1.62mgのL-ヒスチジン、及び8.29mgのL-ヒスチジン塩酸塩水和物、
(iii)450mgのスクロース、並びに、
(iv)1.5mgのポリソルベート80を含む、[66]に記載の医薬組成物。
[68]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[66]又は[67]に記載の医薬組成物。
[69]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗GPR20抗体である、[66]から[68]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[70]
抗GPR20抗体が、配列番号9に記載のアミノ酸番号20乃至472に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号10においてアミノ酸番号21乃至234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[69]に記載の医薬組成物。
抗GPR20抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[70]に記載の医薬組成物。
[72]
注射剤である、[1]から[71]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[73]
水性注射剤である、[72]に記載の医薬組成物。
[74]
抗体-薬物コンジュゲートの濃度が20mg/mLである、[73]に記載の医薬組成物。
[75]
凍結された、[73]又は[74]に記載の医薬組成物。
凍結乾燥注射剤である、[72]に記載の医薬組成物。
[77]
褐色バイアルに格納された、[76]に記載の医薬組成物。
[78]
がんの治療用である、[1]から[77]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[79]
(1)所定量の、
(i)抗体-薬物コンジュゲート、
(ii)ヒスチジン緩衝剤、
(iii)スクロース又はトレハロース、及び、
(iv)界面活性剤、
を含む水溶液を調製する工程、
(2)必要に応じて、水溶液のpHを所定の値に調整する工程、次いで、
(3)水溶液を凍結乾燥する工程、
を含む、[76]に記載の医薬組成物の製造方法。
[80]
水溶液を凍結乾燥する工程が、水溶液の共融点付近の棚温度でアニーリングするプロセスを含む、[79]に記載の製造方法;
(ここで、共融点付近とは、共融点よりも1.5℃低い温度から、共融点よりも1.5℃高い温度の範囲を示す)。
水溶液を凍結乾燥する工程が、水溶液の共融点と同じ棚温度でアニーリングするプロセスを含む、[80]に記載の製造方法。
[82]
共融点よりも5℃低い棚温度でアニーリングを行った場合と比較し、1次乾燥するプロセスの時間が短縮されることを特徴とする、[80]又は[81]に記載の製造方法。
[83]
共融点よりも5℃低い棚温度でアニーリングを行った場合と比較し、よりシュリンクが少ない凍結乾燥ケーキが得られることを特徴とする、[80]から[82]のいずれか1項に記載の製造方法。
[84]
水溶液を凍結乾燥する工程が、-4~-1℃の棚温度でアニーリングするプロセスを含む、[79]に記載の製造方法。
[85]
水溶液を凍結乾燥する工程が、-4~-2℃の棚温度でアニーリングするプロセスを含む、[79]に記載の製造方法。
水溶液を凍結乾燥する工程が、-2.5℃の棚温度でアニーリングするプロセスを含む、[79]に記載の製造方法。
[87]
水溶液を凍結乾燥する工程が、-5~5℃の棚温度かつ5~15Paの真空下で1次乾燥するプロセスをさらに含む、[84]から[86]のいずれか1項に記載の製造方法。
[88]
水溶液を凍結乾燥する工程が、0℃の棚温度かつ10Paの真空下で1次乾燥するプロセスをさらに含む、[84]から[86]のいずれか1項に記載の製造方法。
[89]
水溶液を凍結乾燥する工程が、40~50℃の棚温度かつ5~15Paの真空下で2次乾燥するプロセスをさらに含む、[87]又は[88]に記載の製造方法。
[90]
水溶液を凍結乾燥する工程が、45℃の棚温度かつ10Paの真空下で2次乾燥するプロセスをさらに含む、[87]又は[88]に記載の製造方法。
[42]又は[43]の医薬組成物と、注射用水を含む、キット。
[92]
注射用水がアンプルに格納されている、[91]に記載のキット。
[93]
スクロース又はトレハロースを含有する水溶液の共融点付近の棚温度でアニーリングするプロセスを含む、凍結乾燥注射剤の製造方法;(ここで、共融点付近とは、共融点よりも1.5℃低い温度から、共融点よりも1.5℃高い温度の範囲を示す)。
[94]
スクロース又はトレハロースを含有する水溶液の共融点と同じ棚温度でアニーリングするプロセスを含む、凍結乾燥注射剤の製造方法。
に関する。
本発明において使用される抗体-薬物コンジュゲートは、次式
で示される薬物リンカーと、抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体-薬物コンジュゲートである。
本発明で使用される抗体-薬物コンジュゲートは、がん細胞内に移行した後に、次式
化合物(1)は、本発明で使用される抗体-薬物コンジュゲートのリンカー部分が切断されることにより生じると考えられる、次式
このバイスタンダー効果は、本発明で使用される抗体-薬物コンジュゲートが、標的発現がん細胞に内在化した後、放出された化合物(1)が、標的を発現していない近傍のがん細胞に対しても抗腫瘍効果を及ぼすことにより発揮される。
本発明で使用される抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体は、いずれの種に由来してもよいが、好適には、ヒト、ラット、マウス、及びウサギに由来する抗体である。抗体がヒト以外の種に由来する場合は、周知の技術を用いて、キメラ化又はヒト化することが好ましい。本発明の抗体は、ポリクローナル抗体であっても、モノクローナル抗体であってもよいが、モノクローナル抗体が好ましい。
本発明で使用される抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体は、公知の手段によって取得することができる。例えば、この分野で通常実施される方法を用いて、抗原となるポリペプチドを動物に免疫し、生体内に産生される抗体を採取、精製することによって得ることができる。抗原の由来はヒトに限定されず、マウス、ラット等のヒト以外の動物に由来する抗原を動物に免疫することもできる。この場合には、取得された異種抗原に結合する抗体とヒト抗原との交差性を試験することによって、ヒトの疾患に適用可能な抗体を選別できる。
抗GPR20抗体としては、例えば、h046-H4e/L7(国際公開第2018/135501号)を挙げることができる。
本発明の抗体-薬物コンジュゲートの製造に使用される薬物リンカー中間体は、次式で示される。
本発明で使用される抗体-薬物コンジュゲートは、前述の薬物リンカー中間体と、チオール基(又はスルフヒドリル基とも言う)を有する抗体を反応させることによって製造することができる。
以下、本発明の医薬組成物について説明する。
本発明の医薬組成物は、
(i)抗体-薬物コンジュゲート、
(ii)ヒスチジン緩衝剤、
(iii)スクロース又はトレハロース、及び、
(iv)界面活性剤、
を含む、医薬組成物である。
(ここで、該抗体-薬物コンジュゲートは、次式
で示される薬物リンカーと、抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体-薬物コンジュゲートである。)
本発明において「ヒスチジン緩衝剤」とは、ヒスチジンとヒスチジンの塩(酸付加物)との混合物であり、好適には、L-ヒスチジンとL-ヒスチジン塩酸塩(及び/又はその水和物)との混合物である。本発明におけるヒスチジン緩衝剤が溶解している水は、ヒスチジン緩衝液と同義である。
スクロース又はトレハロースの量は、好適には、抗体-薬物コンジュゲート20mg当たりに24~320mgである。スクロースの場合、その量は、より好適には、90mgである。トレハロースの場合は、トレハロース水和物として計算すると、その量は、より好適には、100mgである。また、本発明の医薬組成物は、スクロース及びトレハロースのうち、スクロースをより好適に用いることができる。
本発明において「界面活性剤」とは、親水性基と疎水性基を有し、医薬品製剤の構成成分の一つとして使用される物質を示す。本発明における界面活性剤は、好適には、ポリソルベート(ポリソルベート80(Tween80)、ポリソルベート20(Tween20)、及びポリソルベート60(Tween60)を含む)、ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシエチレンヒマシ油、又はラウリル硫酸ナトリウムであり、より好適には、ポリソルベート80、又はポリソルベート20である。
以上を総合的に考慮すると、本発明の医薬組成物は、好適には、
(i)抗体-薬物コンジュゲート20mg当たりに、
(ii)3~80mmolのヒスチジン緩衝剤、
(iii)24~320mgのスクロース又はトレハロース、及び、
(iv)0.05~1.6mgのポリソルベート80又はポリソルベート20、
を含む、医薬組成物であり、
より好適には、
(i)抗体-薬物コンジュゲート20mg当たりに、
(ii)10~40mmolのヒスチジン緩衝剤、
(iii)90mgのスクロース又は100mgのトレハロース水和物、及び、
(iv)0.2~0.4mgのポリソルベート80又はポリソルベート20、
を含む、医薬組成物であり、
更により好適には、
(i)抗体-薬物コンジュゲート20mg当たりに、
(ii)10又は25mmolのヒスチジン緩衝剤、
(iii)90mgのスクロース、及び、
(iv)0.2又は0.3mgのポリソルベート80又はポリソルベート20、
を含む、医薬組成物である。
上記の医薬組成物は、抗体-薬物コンジュゲートの濃度が20mg/mLである水溶液として表すと、以下のように言い換えることもできる。
(i)20mg/mLの抗体-薬物コンジュゲート、
(ii)ヒスチジン緩衝剤、
(iii)スクロース又はトレハロース、
(iv)界面活性剤、及び、
(v)水
を含む、医薬組成物であり、
より好適には、
(i)20mg/mLの抗体-薬物コンジュゲート、
(ii)3~80mMのヒスチジン緩衝剤、
(iii)2.4~32%のスクロース又はトレハロース、
(iv)0.005~0.16%のポリソルベート80又はポリソルベート20、及び、
(v)水
を含む、医薬組成物であり、
更により好適には、
(i)20mg/mLの抗体-薬物コンジュゲート、
(ii)10~40mMのヒスチジン緩衝剤、
(iii)9%のスクロース又は10%のトレハロース水和物、
(iv)0.02~0.04%のポリソルベート80又はポリソルベート20、及び、
(v)水
を含む、医薬組成物であり、
更により好適には、
(i)20mg/mLの抗体-薬物コンジュゲート、
(ii)10又は25mMのヒスチジン緩衝剤、
(iii)9%のスクロース、及び、
(iv)0.02又は0.03%のポリソルベート80又はポリソルベート20、及び、
(v)水
を含む、医薬組成物である。
(i)抗体-薬物コンジュゲート20mg当たりに、
(ii)25mmolのヒスチジン緩衝剤、
(iii)90mgのスクロース、及び、
(iv)0.3mgのポリソルベート80、
を含む、医薬組成物である。
さらに、該抗体-薬物コンジュゲートが水に20mg/mLの濃度で溶解している状態での上記医薬組成物のpHは、好適には5.3~5.7であり、より好適には5.4~5.6であり、更により好適には5.5である。
(i)抗体-薬物コンジュゲート20mg当たりに、
(ii)0.89mgのL-ヒスチジン、及び4.04mgのL-ヒスチジン塩酸塩水和物、
(iii)90mgのスクロース、並びに、
(iv)0.3mgのポリソルベート80を含む、医薬組成物として表すことができる。
(i)100mgの抗体-薬物コンジュゲート、
(ii)4.45mgのL-ヒスチジン、及び20.2mgのL-ヒスチジン塩酸塩水和物、
(iii)450mgのスクロース、並びに、
(iv)1.5mgのポリソルベート80を含む、医薬組成物として表すことができる。
(i)20mg/mLの抗体-薬物コンジュゲート、
(ii)25mMのヒスチジン緩衝剤、
(iii)9%のスクロース、及び、
(iv)0.03%のポリソルベート80、及び、
(v)水
を含み、pHが5.5である、医薬組成物として表すことができる。
(i)抗体-薬物コンジュゲート20mg当たりに、
(ii)25mmolのヒスチジン緩衝剤、
(iii)90mgのスクロース、及び、
(iv)0.3mgのポリソルベート20、
を含む、医薬組成物である。
さらに、該抗体-薬物コンジュゲートが水に20mg/mLの濃度で溶解している状態での上記医薬組成物のpHは、好適には5.2~5.6であり、より好適には5.3~5.5であり、更により好適には5.4である。
(i)抗体-薬物コンジュゲート20mg当たりに、
(ii)0.81mgのL-ヒスチジン、及び4.14mgのL-ヒスチジン塩酸塩水和物、
(iii)90mgのスクロース、並びに、
(iv)0.3mgのポリソルベート20を含む、医薬組成物として表すことができる。
(i)100mgの抗体-薬物コンジュゲート、
(ii)4.06mgのL-ヒスチジン、及び20.7mgのL-ヒスチジン塩酸塩水和物、
(iii)450mgのスクロース、並びに、
(iv)1.5mgのポリソルベート20を含む、医薬組成物として表すことができる。
(i)20mg/mLの抗体-薬物コンジュゲート、
(ii)25mMのヒスチジン緩衝剤、
(iii)9%のスクロース、及び、
(iv)0.03%のポリソルベート20、及び、
(v)水
を含み、pHが5.4である、医薬組成物として表すことができる。
(i)抗体-薬物コンジュゲート20mg当たりに、
(ii)10mmolのヒスチジン緩衝剤、
(iii)90mgのスクロース、及び、
(iv)0.2又は0.3mgのポリソルベート80、
を含む、医薬組成物である。
さらに、該抗体-薬物コンジュゲートが水に20mg/mLの濃度で溶解している状態での上記医薬組成物のpHは、好適には5.8~6.2であり、より好適には5.9~6.1であり、更により好適には6.0である。
(i)抗体-薬物コンジュゲート20mg当たりに、
(ii)0.78mgのL-ヒスチジン、及び1.05mgのL-ヒスチジン塩酸塩水和物、
(iii)90mgのスクロース、並びに、
(iv)0.2又は0.3mgのポリソルベート80を含む、医薬組成物として表すことができる。
(i)100mgの抗体-薬物コンジュゲート、
(ii)3.88mgのL-ヒスチジン、及び5.26mgのL-ヒスチジン塩酸塩水和物、
(iii)450mgのスクロース、並びに、
(iv)1.0又は1.5mgのポリソルベート80を含む、医薬組成物として表すことができる。
(i)20mg/mLの抗体-薬物コンジュゲート、
(ii)10mMのヒスチジン緩衝剤、
(iii)9%のスクロース、及び、
(iv)0.02又は0.03%のポリソルベート80、及び、
(v)水
を含み、pHが6.0である、医薬組成物として表すことができる。
(i)抗体-薬物コンジュゲート20mg当たりに、
(ii)10mmolのヒスチジン緩衝剤、
(iii)90mgのスクロース、及び、
(iv)0.2又は0.3mgのポリソルベート20、
を含む、医薬組成物である。
さらに、該抗体-薬物コンジュゲートが水に20mg/mLの濃度で溶解している状態での上記医薬組成物のpHは、好適には5.7~6.1であり、より好適には5.8~6.0であり、更により好適には5.9である。
(i)抗体-薬物コンジュゲート20mg当たりに、
(ii)0.65mgのL-ヒスチジン、及び1.22mgのL-ヒスチジン塩酸塩水和物、
(iii)90mgのスクロース、並びに、
(iv)0.2又は0.3mgのポリソルベート20を含む、医薬組成物として表すことができる。
(i)100mgの抗体-薬物コンジュゲート、
(ii)3.23mgのL-ヒスチジン、及び6.12mgのL-ヒスチジン塩酸塩水和物、
(iii)450mgのスクロース、並びに、
(iv)1.0又は1.5mgのポリソルベート20を含む、医薬組成物として表すことができる。
(i)20mg/mLの抗体-薬物コンジュゲート、
(ii)10mMのヒスチジン緩衝剤、
(iii)9%のスクロース、及び、
(iv)0.02又は0.03%のポリソルベート20、及び、
(v)水
を含み、pHが5.9である、医薬組成物として表すことができる。
(i)抗体-薬物コンジュゲート20mg当たりに、
(ii)10mmolのヒスチジン緩衝剤、
(iii)90mgのスクロース、及び、
(iv)0.3mgのポリソルベート80、
を含む、医薬組成物である。
さらに、該抗体-薬物コンジュゲートが水に20mg/mLの濃度で溶解している状態での上記医薬組成物のpHは、好適には5.2~5.6であり、より好適には5.3~5.5であり、更により好適には5.4である。
(i)抗体-薬物コンジュゲート20mg当たりに、
(ii)0.32mgのL-ヒスチジン、及び1.66mgのL-ヒスチジン塩酸塩水和物、
(iii)90mgのスクロース、並びに、
(iv)0.3mgのポリソルベート80を含む、医薬組成物として表すことができる。
(i)100mgの抗体-薬物コンジュゲート、
(ii)1.62mgのL-ヒスチジン、及び8.29mgのL-ヒスチジン塩酸塩水和物、
(iii)450mgのスクロース、並びに、
(iv)1.5mgのポリソルベート80を含む、医薬組成物として表すことができる。
(i)20mg/mLの抗体-薬物コンジュゲート、
(ii)10mMのヒスチジン緩衝剤、
(iii)9%のスクロース、及び、
(iv)0.03%のポリソルベート80、及び、
(v)水
を含み、pHが5.4である、医薬組成物として表すことができる。
本発明において「凍結乾燥注射剤」とは、水(好適には注射用水)で用時溶解して用いることができる固形状の注射剤であって、所定量の医薬成分を含む水溶液を凍結乾燥することにより得られる医薬組成物のことを示す。
本発明の医薬組成物が、水性注射剤である場合、抗体-薬物コンジュゲートの濃度は、好適には、5~60mg/mLであり、より好適には、15~40mg/mLであり、更により好適には、20mg/mLである。
本発明の医薬組成物が、水性注射剤である場合、本発明の医薬組成物は、好適には凍結された状態で保存することができる。
(1)所定量の、
(i)抗体-薬物コンジュゲート、
(ii)ヒスチジン緩衝剤、
(iii)スクロース又はトレハロース、及び、
(iv)界面活性剤、
を含む水溶液を調製する工程、
(2)必要に応じて、水溶液のpHを所定の値に調整する工程、次いで、
(3)水溶液を凍結乾燥する工程、
を含む、製造方法である。
水溶液を凍結乾燥する工程は、好適には、水溶液の共融点付近の棚温度でアニーリングするプロセスを含む。ここで、共融点付近とは、共融点よりも1.5℃低い温度から、共融点よりも1.5℃高い温度の範囲を示す。
本発明において「アニーリング」とは、凍結ガラス転移点(Tg’)以上の製品温度で凍結体中の氷晶を成長させる工程を意味する。氷晶が大きくなることにより、乾燥時に昇華する水(水蒸気)の通り道が大きくなる。これにより、昇華抵抗が減り、凍結乾燥ケーキの形状の改善及び乾燥時間の短縮が期待できる。
本発明において「棚温度」とは、凍結乾燥を行う装置内(系内)の温度を意味する。
本発明において「製品温度」とは、凍結乾燥を行う対象物(製品)の温度を意味する。
本発明において「凍結乾燥ケーキ」とは、一連の凍結乾燥プロセスによって得られた凍結乾燥体(多孔性構造を有する固体)を意味する。
アニーリングは、前述の通り、水溶液の共融点よりも1.5℃低い温度から、共融点よりも1.5℃高い温度の範囲で好適に行うことができ、より好適には、水溶液の共融点と同じ棚温度で行うことができる。
これらの製造方法は、好適には、共融点よりも5℃低い棚温度でアニーリングを行った場合と比較し、1次乾燥するプロセスの時間が短縮されることを特徴とする。また、好適には、共融点よりも5℃低い棚温度でアニーリングを行った場合と比較し、よりシュリンクが少ない凍結乾燥ケーキが得られることを特徴とする。
本発明において「2次乾燥プロセス」とは、凍結乾燥注射剤の製造工程の一つであり、溶質に結合した水(結合水)を昇華するための工程を意味する。
また、本発明の凍結乾燥方法は、本発明で使用される抗体-薬物コンジュゲートを含む医薬組成物のみならず、スクロース又はトレハロースを含有する水溶液への一般的な適用が期待される。
従って、スクロース又はトレハロースを含有する水溶液の共融点付近の棚温度でアニーリングするプロセスを含む、凍結乾燥注射剤の製造方法(ここで、共融点付近とは、共融点よりも1.5℃低い温度から、共融点よりも1.5℃高い温度の範囲を示す。)も、本発明の範囲に含まれる。
また、アニーリングは、好適には、スクロース又はトレハロースを含有する水溶液の共融点と同じ棚温度で行うことができる。
これらの製造方法は、好適には、共融点よりも5℃低い棚温度でアニーリングを行った場合と比較し、1次乾燥するプロセスの時間が短縮されることを特徴とする。
本発明の医薬組成物は、患者に対しては全身療法として適用する他、がん組織に局所的に適用して治療効果を期待することができる。
国際公開第2015/115091号に記載の製造方法を参考に、ヒト化抗HER2抗体(トラスツズマブ)を用いて、式
で示される薬物リンカーと、抗HER2抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体-薬物コンジュゲート(以下、「抗体-薬物コンジュゲート(1)」と称する)を製造した。抗体-薬物コンジュゲート(1)のDARは、7.8であった。
製剤の調製法(1)
抗体-薬物コンジュゲート(1)(20mg/mL)、10mMヒスチジン緩衝剤、11.1%トレハロース水和物、及び0.02%ポリソルベート20を含む水溶液(pH5.8)を透析カセット(透析膜、Slide-A-lyzer, MWCO 20,000)に注入し、透析カセットに注入した試料量の50倍以上の目的処方の賦形剤を含有する緩衝液で透析を行った。透析は5°Cで5時間以上を2回行った。透析後のタンパク質濃度が約20mg/mLになるように濃縮または希釈を適宜実施した。この溶液を0.22μmフィルターを用いてろ過した。ろ過した液を1mLずつガラスバイアルに充填し、ゴム栓を半打栓し、表1の条件で凍結乾燥を行った。凍結乾燥後、ゴム栓が打栓されたバイアルにキャップを巻締めた。ろ過と充填操作はクリーンベンチ内にて実施した。
抗体-薬物コンジュゲート(1)(20mg/mL)、10mMヒスチジン緩衝剤、11.1%トレハロース水和物、及び0.02%ポリソルベート20を含む水溶液(pH5.8)をUF膜キット(AMICON ULTRA-15、30kDa)に分注して3000rpm、5℃設定で遠心を行い約2倍に濃縮した。この濃縮液に含有するポリソルベート20を疎水性吸着剤(アンバーライト XAD7HP)に吸着させ除去した。このポリソルベート20を除去した薬液を透析カセット(透析膜、Slide-A-lyzer, MWCO 20,000)に注入し、透析カセットに注入した試料量の50倍以上の目的処方の賦形剤を含有する緩衝液で透析を行った。透析は5℃で5時間以上を2回行った。透析後のタンパク質濃度が約20mg/mLになるように濃縮または希釈を適宜実施した後、ポリソルベート20またはポリソルベート80を添加して混合した。この溶液を0.22μmフィルターを用いてろ過した。ろ過した液を1mLずつガラスバイアルに充填し、ゴム栓を半打栓し、表2の条件で凍結乾燥を行った。凍結乾燥後、ゴム栓が打栓されたバイアルにキャップを巻締めた。ろ過と充填操作はクリーンベンチ内にて実施した。
凍結乾燥注射剤を40℃/75%RHで3ヵ月間保存した。タンパク質濃度(UV法にて測定)、水分(カールフィッシャー法にて測定)、不溶性微粒子(Micro Flow Imagingにて測定)、Drug Antibady Ratio(DAR)(HPLC法にて測定)、単量体・凝集体・断片体の比率(SE-HPLC(SEC)にて測定)、Non Proteinous Impurity (NPI)(HPLC法にて測定)、Impurity of Payload (IoP)(HPLC法にて測定)、電荷異性体(CZEにて測定)、pH、及びHER2 binding activity(ELISA法にて測定)を指標に、安定性を比較評価した。
凍結乾燥注射剤の賦形剤はバイオ医薬品で使用実績があり、浸透圧がほぼ等張となる濃度である10%トレハロース水和物、9%スクロース、5%ソルビトールから選定した。その他の成分は共通で抗体-薬物コンジュゲート(1)(20mg/mL)、40mMヒスチジン緩衝剤、0.02%ポリソルベート20、pH5.8とした。
凍結乾燥注射剤の緩衝剤はバイオ医薬品で使用実績があり、pH4からpH7付近の緩衝能を持つヒスチジン、クエン酸、リン酸、コハク酸、及びグルタミン酸から選定した。これらの緩衝剤の濃度は一律25mMとした。その他の成分は共通で抗体-薬物コンジュゲート(1)(20mg/mL)、10%トレハロース水和物、0.02%ポリソルベート20、pH5.8とした。
凍結乾燥注射剤の再溶解後のpHは緩衝剤スクリーニングで選定したヒスチジン緩衝剤を用い、点滴静注した場合に生体適合性や刺激性等の安全性を考慮しpH4からpH7の範囲から選定した。その他の成分は共通で抗体-薬物コンジュゲート(1)(20mg/mL)、9%スクロース、25mMヒスチジン緩衝剤、0.02%ポリソルベート20とした。試料作製は製剤の調製法(1)で実施した。
凍結乾燥注射剤の緩衝剤として選定したヒスチジン緩衝剤の濃度は、10mMから40mMの範囲から選定した。その他の成分は共通で抗体-薬物コンジュゲート(1)(20mg/mL)、9%スクロース、0.02%ポリソルベート20、pH5.5とした。試料作製は製剤の調製法(1)で実施した。
凍結乾燥注射剤の場合、界面活性剤は凍結時のタンパク質濃縮層の界面保護剤や凍結乾燥体の再溶解時に発生する微細な気泡に対する界面保護剤としての役割が期待されることから、界面活性剤として、0.02%から0.04%のポリソルベート20(Tween20)及び、ポリソルベート80(Tween80)について検討した。その他の成分は共通で抗体-薬物コンジュゲート(1)(20mg/mL)、9%スクロース、25mMヒスチジン緩衝剤、pH5.5とした。試料作製は製剤の調製法(2)で実施した。
褐色ガラスバイアル、及び透明ガラスバイアルのそれぞれに、凍結乾燥注射剤を充填し、1,000lxの白色蛍光灯下に光暴露した時の品質変化を比較検討した。凍結乾燥注射剤の成分は、抗体-薬物コンジュゲート(1)(20mg/mL)、9%スクロース、25mMヒスチジン緩衝剤、0.02%ポリソルベート20(pH5.5)とし、試料作製は製剤の調製法(1)で実施した。
結果を表9に示す。透明ガラスバイアルよりも、褐色ガラスバイアルを使用した場合に、凝集体(図8)及びIoP(図9)の生成を抑制できることが判明した。
注射剤の凍結乾燥方法を設定する上で指標となる重要な物性は、凍結乾燥する薬物含有水溶液の凍結ガラス転移点(Tg’)、凍結乾燥中に生成する多孔性構造を有するケーキの崩壊温度(Tc)であり、このTg’またはTc以下となる製品温度で乾燥することによってケーキ状の多孔性構造を有する凍結乾燥体が得られる。乾燥プロセスは、一般的に凍結体中の自由水を昇華するための1次乾燥プロセスと溶質に結合した水(結合水)を昇華するための2次乾燥プロセスで構成され、1次乾燥プロセス中の自由水はTg’以下の製品温度で昇華することが適当であり、Tc以下の製品温度で昇華することも可能である。
抗体-薬物コンジュゲート(1)(20mg/mL)、9%スクロース、25mMヒスチジン緩衝剤、0.03%ポリソルベート80、を含み、pHが5.5である水溶液(以下、「水溶液(1)」という。)の、Tg’は-31℃、Tcは-27℃である。
水溶液(1)5.2~5.5mLを容量が約10mLのガラスバイアルに充填して凍結乾燥方法の検討を実施した。
1次乾燥プロセスで最も重要なパラメータは棚温度及び、庫内真空度である。凍結乾燥ケーキの形状(安定性)や再溶解性、乾燥時間は前述のパラメータの影響を大きく受けることから、棚温度を-20℃から0℃の範囲及び、庫内真空度を5Paから15Paの範囲で実験計画法を用いて検討した。凍結乾燥は表9のパラメータで実施した(アニーリングの棚温度は-7℃)。
図11は1次乾燥プロセスにおける棚温度と庫内真空度を変動させた時の水溶液(1)の乾燥時間の等高線図である。棚温度が低く庫内真空度が高い条件で1次乾燥時間は長くなり、その逆の棚温度が高く庫内真空度が低い条件で乾燥時間は短くなる、一般的な乾燥速度挙動を示し、製品温度との相関が認められた。製品温度等高線図の三角で囲んだ部分のパラメータ領域では、良好な形状の凍結乾燥ケーキが得られるが、長時間の1次乾燥プロセスが必要になることが明らかとなった。
凍結乾燥ケーキの形状は外観品質の観点ではシュリンクのない状態が望まれるため、本検討の結果から1次乾燥プロセスは少なくとも58時間必要であることが明らかとなった。そのため、総凍結乾燥時間は、凍結プロセスに11時間、2次乾燥・出庫プロセスに12時間は必要であることから、81時間となる。つまり凍結乾燥のプロセス期間は3日間以上となり、これに凍結乾燥開始日と終了日を加えると製造期間は5日間と見積もられた。
一方、凍結乾燥は生産効率及び、生産コストの観点で短時間(短期間)のプロセスが望ましいため、長時間の凍結乾燥プロセスが必要になることが課題となった。
この課題を解決するため1次乾燥プロセス時間を短縮してもシュリンクが少ない凍結乾燥ケーキを得るために、凍結乾燥ケーキの多孔性構造の改善が期待できるアニーリングステップに着目し、アニーリングパラメータの検討を実施した。
アニーリングプロセスで重要なパラメータは棚温度であり、棚温度を変動することによって凍結体の製品温度を調節することができる。
本検討では凍結乾燥ケーキの多孔性構造は氷晶の氷が昇華することによって作られるため、アニーリングの棚温度の最適化を実施した。アニーリングの棚温度は共融点から安全マージンをとった温度に設定することが一般的であることから、共融点が-2.5℃である水溶液(1)では-7℃で実施していたが、凍結体中の氷晶を成長させて氷の昇華抵抗を減らし、乾燥がスムーズに進むことで凍結乾燥ケーキにシュリンクが生じ難い比表面積の小さな多孔性構造とするため-7℃よりも高い棚温度を試みた。アニーリングの棚温度の範囲は-7℃から0.5℃までとし、比表面積の小さな多孔性構造を作ることで凍結乾燥ケーキの外観品質の改善を検討した。本検討の凍結乾燥は表11のパラメータで実施し、1次乾燥時間は合計約42時間とした。
アニーリングはこれまで共融点よりも5℃程度低い棚温度で実施されることが一般的であったが、本検討によって、共融点付近でアニーリングした方がより優れた外観の凍結乾燥ケーキが得られることが見出された。アニーリングの棚温度は、本検討結果をもとに共融点付近の-4℃から-2℃に設定した。
また、本検討から、共融点付近でアニーリングすることによって、1次乾燥プロセスの時間を40時間程度短縮できることが判明した。図10及び、図11の結果をもとに、棚温度-5℃、庫内真空度7Paに設定することにより製品温度が比較的低い状態で乾燥が可能で且つ乾燥時間を18時間程度短縮が見込まれる条件であると考えられたことから1次乾燥パラメータとして設定した。
2次乾燥プロセスは溶質に結合した水(結合水)を乾燥するためのプロセスであり、2次乾燥後の乾燥度が凍結乾燥注射剤の保存安定性に大きく影響を及ぼすことが一般的に知られている。結合水は高い温度で乾燥するほど低くすることができるが、抗体-薬物コンジュゲートの抗体部分は熱に不安定なことが一般的であるため、キャピラリー示差走査熱量計でタンパク質の熱変性Onsetを測定した。図13に示すのとおり抗体-薬物コンジュゲート(1)の熱変性Onsetは52℃から53℃であったことから2次乾燥の棚温度は50℃以下で乾燥度(残存水分)を評価した。
2次乾燥の棚温度は30℃から50℃の範囲とし、乾燥度の評価を実施した。本検討の凍結乾燥は表12のパラメータで実施した。
バイオ医薬品(タンパク質医薬品)の凍結乾燥注射剤の賦形剤は、タンパク質の凍結保護作用を持ち、保存中のメイラード反応リスクがないスクロースやトレハロースといった非還元二糖類を製剤処方に選定することが一般的である。これらの糖は他の糖類よりもTg’やTcが低いため棚温度を低くして製品温度がTg’やTcを超えないように乾燥する必要があり、凍結乾燥プロセスが長くなる課題や凍結乾燥ケーキにシュリンクが生じ易いといった課題を持つ。水溶液(1)についても例外ではなかったことから、これらの課題を解決するため1次乾燥、アニーリングプロセス及び1次乾燥プロセスの検討を実施し、その結果をもとに表14のとおり水溶液(1)の凍結乾燥方法を設定した。この凍結乾燥方法の特徴はアニーリングパラメータであり、共融点付近でアニーリングすることによってシュリンクを顕著に低減した凍結乾燥ケーキを短時間で製造できることが見出された。
実施例10で製造した凍結乾燥注射剤について、さらに、40℃/75%RH下6ヵ月間、25℃/60%RH下12ヵ月間、5℃下18ヵ月間での保存安定性を、タンパク質濃度、水分、不溶性微粒子、DAR、単量体・凝集体・断片体の比率、NPI、IoP、電荷異性体、及びpHを指標に評価した。その結果、顕著な品質変化は認められないことが判明した。
(1)アニーリングパラメータ設定
水溶液(1)の凍結乾燥方法として、凍結体中の氷晶を成長させるため、棚温度-2.5℃を120分間保持してアニーリングを行う方法を採用していたが、120分では凍結体の上層部の温度が-2.5℃まで上昇しておらず氷晶成長が不十分なため僅かながら凍結乾燥ケーキにシュリンクが起きることが判明した。アニーリング時間を240分間まで延長すると凍結体の上層部の温度が-2.5℃に到達することが判明したためアニーリング時間を4時間に変更することとした。4時間に変更することによって氷晶が十分に成長することで水の昇華速度が速くなり一次乾燥時間が短縮することが判明した。
-2.5℃で4時間アニーリングを行い、一次乾燥プロセスパラメータについて棚温度を-10℃から15℃の範囲及び、庫内真空度を4Paから30Paの範囲で検討した。凍結乾燥は表15のパラメータで実施した。
上記の結果をもとに表16のとおり水溶液(1)の凍結乾燥方法を設定した。
(1)製剤の調製
原薬(抗体-薬物コンジュゲート(1)(20mg/mL)、25mMヒスチジン、9%スクロース、pH5.5)をUF膜キット(AMICON ULTRA-15、30kDa)に分注して3000rpm、5℃設定で遠心を行い約3倍に濃縮した。この濃縮原薬を透析カセット(透析膜、Slide-A-lyzer, MWCO 20,000)に注入し、透析カセットに注入した試料量の50倍以上の目的処方の緩衝液で透析を行った。透析は5°Cで5時間以上を2回行った。透析後のタンパク質濃度が約5mg/mLまたは約50mg/mLになるように濃縮または希釈を適宜実施した後、ポリソルベート80を添加して混合し、抗体-薬物コンジュゲート(1)(5mg/mL)、8%スクロース、20mMヒスチジン緩衝剤、及び0.04%ポリソルベート80、を含み、pHが4.0である水溶液(以下、「水溶液(2)」という。)、抗体-薬物コンジュゲート(1)(50mg/mL)、6%スクロース、40mMヒスチジン緩衝剤、及び0.04%ポリソルベート80、を含み、pHが7.0である水溶液(以下、「水溶液(3)」という。)、抗体-薬物コンジュゲート(1)(5mg/mL)、8%トレハロース水和物、20mMヒスチジン緩衝剤、及び0.04%ポリソルベート80、を含み、pHが4.0である水溶液(以下、「水溶液(4)」という。)、並びに、抗体-薬物コンジュゲート(1)(50mg/mL)、6%トレハロース水和物、40mMヒスチジン緩衝剤、及び0.04%ポリソルベート80、を含み、pHが7.0である水溶液(以下、「水溶液(5)」という。)を調製した。
なお、抗体-薬物コンジュゲート(1)20mg当たりの量で換算すると、水溶液(2)は、320mgのスクロース、80mMのヒスチジン緩衝剤、及び1.6mgのポリソルベート80を含み、水溶液(3)は、24mgのスクロース、16mMのヒスチジン緩衝剤、及び0.16mgのポリソルベート80を含み、水溶液(4)は、320mgのトレハロース水和物、80mMのヒスチジン緩衝剤、及び1.6mgのポリソルベート80を含み、水溶液(5)は、24mgのトレハロース水和物、16mMのヒスチジン緩衝剤、及び0.16mgのポリソルベート80を含んでいる。
これらの溶液を0.22μmフィルターを用いてろ過した。ろ過した液を5mLずつ褐色ガラスバイアルに充填し、凍結乾燥製剤の場合はゴム栓を半打栓し、表17の条件で凍結乾燥を行った。凍結乾燥後、ゴム栓が打栓されたバイアルにキャップを巻締めた。
本凍結乾燥方法で製造した凍結乾燥注射剤について、40℃/75%RH下の保存安定性を、タンパク質濃度、水分、不溶性微粒子、DAR、単量体・凝集体・断片体の比率、NPI、IoP、電荷異性体、及びpHを指標に評価した。
国際公開第2015/155998号に記載の製造方法を参考に、抗HER3抗体(配列番号3に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号4に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体)を用いて、式
で示される薬物リンカーと、抗HER3抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体-薬物コンジュゲート(以下、「抗体-薬物コンジュゲート(2)」と称する)を製造した。抗体-薬物コンジュゲート(2)のDARは、7.7であった。
国際公開第2015/098099号に記載の製造方法を参考に、抗TROP2抗体(配列番号5においてアミノ酸番号20乃至470に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号6においてアミノ酸番号21乃至234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体)を用いて、式
で示される薬物リンカーと、抗TROP2抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体-薬物コンジュゲート(以下、「抗体-薬物コンジュゲート(3)」と称する)を製造した。抗体-薬物コンジュゲート(3)のDARは、4.3であった。
国際公開第2014/057687号に記載の製造方法を参考に、抗B7-H3抗体(配列番号7においてアミノ酸番号20乃至471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号8においてアミノ酸番号21乃至233に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体)を用いて、式
で示される薬物リンカーと、抗B7-H3抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体-薬物コンジュゲート(以下、「抗体-薬物コンジュゲート(4)」と称する)を製造した。抗体-薬物コンジュゲート(4)のDARは、4.6であった。
国際公開第2018/135501号に記載の製造方法を参考に、抗GPR20抗体(配列番号9に記載のアミノ酸番号20乃至472に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号10においてアミノ酸番号21乃至234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体)を用いて、式
で示される薬物リンカーと、抗GPR20抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体-薬物コンジュゲート(以下、「抗体-薬物コンジュゲート(5)」と称する)を製造した。抗体-薬物コンジュゲート(5)のDARは、7.8であった。
実施例14~17にて調整した水溶液(6)~(11)を、実施例10及び12に記載の方法と同様な方法で、それぞれ凍結乾燥し、凍結乾燥注射剤を製造した。
これらの凍結乾燥注射剤について、40℃/75%RHで1ヶ月間及び3ヵ月間の保存安定性を、タンパク質濃度、水分、不溶性微粒子、DAR、単量体・凝集体・断片体の比率、NPI、IoP、電荷異性体、及びpHを指標に評価した。開始時点からの顕著な品質変化は認められていない。
配列番号2:抗HER2抗体軽鎖のアミノ酸配列
配列番号3:抗HER3抗体の重鎖のアミノ酸配列
配列番号4:抗HER3抗体の軽鎖のアミノ酸配列
配列番号5:抗TROP2抗体重鎖のアミノ酸配列
配列番号6:抗TROP2抗体軽鎖のアミノ酸配列
配列番号7:抗B7-H3抗体重鎖のアミノ酸配列
配列番号8:抗B7-H3抗体軽鎖のアミノ酸配列
配列番号9:抗GPR20抗体重鎖のアミノ酸配列
配列番号10:抗GPR20抗体軽鎖のアミノ酸配列
SEQUENCE LISTING
<110> DAIICHI SANKYO COMPANY, LIMITED
<120> FORMULATION OF ANTIBODY-DRUG CONJUGATE AND LYOPHILIZATION METHOD THEREOF
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<151> 2017-08-23
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Heavy chain of anti-HER2 antibody
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
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Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
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Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
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Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
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Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
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Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
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Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
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Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
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Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
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Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain of anti-HER2 antibody
<400> 2
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
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Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
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Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
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Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
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Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
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Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Heavy chain of anti-HER3 antibody
<400> 3
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
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Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
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Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Glu Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
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Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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Arg Asp Lys Trp Thr Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
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Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
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Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
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Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
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Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
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His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Light chain of anti-HER3 antibody
<400> 4
Asp Ile Glu Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Ser Asn Arg Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Asn Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
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Tyr Tyr Ser Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
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Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
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Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
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Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
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Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
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Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
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Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain of anti-TROP2 antibody
<400> 5
Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp
1 5 10 15
Val Leu Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
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50 55 60
Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr His Ser Gly Val Pro Lys Tyr Ala
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Glu Asp Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Thr Ser
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Thr Ala Tyr Leu Gln Leu Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Gly Phe Gly Ser Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp
115 120 125
Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
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Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
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Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
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Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
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Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
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Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
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Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro
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Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
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Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
260 265 270
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
275 280 285
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
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Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
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Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
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Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
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Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
355 360 365
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
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Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
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Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
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Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
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Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
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Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
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Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<213> Artificial Sequence
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<223> Light chain of anti-TROP2 antibody
<400> 6
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Gly Ala Tyr Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
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Val Ser Thr Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
50 55 60
Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser
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85 90 95
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<213> Artificial Sequence
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<223> Heavy chain of anti-B7-H3 antibody
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Val Leu Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
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35 40 45
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50 55 60
Lys Tyr Met Gly Phe Ile Asn Pro Gly Ser Gly His Thr Asn Tyr Asn
65 70 75 80
Glu Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser
85 90 95
Thr Ala Thr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Ala Gly Gly Phe Leu Arg Ile Ile Thr Lys
115 120 125
Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
130 135 140
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr
145 150 155 160
Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
165 170 175
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
180 185 190
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
195 200 205
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile
210 215 220
Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val
225 230 235 240
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
245 250 255
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
260 265 270
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
275 280 285
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
290 295 300
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
305 310 315 320
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
325 330 335
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
340 345 350
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
355 360 365
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
370 375 380
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
385 390 395 400
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
405 410 415
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
420 425 430
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
435 440 445
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
450 455 460
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain of anti-GPR20 antibody
<400> 10
Met Val Leu Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile Ser
1 5 10 15
Gly Ala Tyr Gly Asp Thr Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
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195 200 205
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210 215 220
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230
Claims (51)
- 界面活性剤がポリソルベート80又はポリソルベート20である、請求項1に記載の医薬組成物。
- (i)抗体-薬物コンジュゲート20mg当たりに、
(ii)3~80mmolのヒスチジン緩衝剤、
(iii)24~320mgのスクロース又はトレハロース、及び、
(iv)0.05~1.6mgのポリソルベート80又はポリソルベート20、
を含む、請求項1又は2に記載の医薬組成物。 - (i)抗体-薬物コンジュゲート20mg当たりに、
(ii)10~40mmolのヒスチジン緩衝剤、
(iii)90mgのスクロース又は100mgのトレハロース水和物、及び、
(iv)0.2~0.4mgのポリソルベート80又はポリソルベート20、
を含む、請求項1から3のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - (i)抗体-薬物コンジュゲート20mg当たりに、
(ii)10又は25mmolのヒスチジン緩衝剤、
(iii)90mgのスクロース、及び、
(iv)0.2又は0.3mgのポリソルベート80又はポリソルベート20、
を含む、請求項1から4のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 抗体-薬物コンジュゲートが水に20mg/mLの濃度で溶解している状態でのpHが4.0~7.0である、請求項1から5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER2抗体、抗HER3抗体、抗TROP2抗体、抗B7-H3抗体、又は抗GPR20抗体である、請求項1から6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER2抗体である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、請求項8又は9に記載の医薬組成物。
- (i)抗体-薬物コンジュゲート20mg当たりに、
(ii)25mmolのヒスチジン緩衝剤、
(iii)90mgのスクロース、及び、
(iv)0.3mgのポリソルベート80、
を含み、該抗体-薬物コンジュゲートが水に20mg/mLの濃度で溶解している状態でのpHが5.5である、請求項8から10のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - (i)抗体-薬物コンジュゲート20mg当たりに、
(ii)0.89mgのL-ヒスチジン、及び4.04mgのL-ヒスチジン塩酸塩水和物、
(iii)90mgのスクロース、並びに、
(iv)0.3mgのポリソルベート80を含む、請求項8から10のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - (i)100mgの抗体-薬物コンジュゲート、
(ii)4.45mgのL-ヒスチジン、及び20.2mgのL-ヒスチジン塩酸塩水和物、
(iii)450mgのスクロース、並びに、
(iv)1.5mgのポリソルベート80を含む、請求項8から10のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER3抗体である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 抗HER3抗体が、配列番号3に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号4に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している抗体である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、請求項14又は15に記載の医薬組成物。
- (i)抗体-薬物コンジュゲート20mg当たりに、
(ii)25mmolのヒスチジン緩衝剤、
(iii)90mgのスクロース、及び、
(iv)0.3mgのポリソルベート20、
を含み、該抗体-薬物コンジュゲートが水に20mg/mLの濃度で溶解している状態でのpHが5.4である、請求項14から16のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - (i)抗体-薬物コンジュゲート20mg当たりに、
(ii)0.81mgのL-ヒスチジン、及び4.14mgのL-ヒスチジン塩酸塩水和物、
(iii)90mgのスクロース、並びに、
(iv)0.3mgのポリソルベート20を含む、請求項14から16のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - (i)100mgの抗体-薬物コンジュゲート、
(ii)4.06mgのL-ヒスチジン、及び20.7mgのL-ヒスチジン塩酸塩水和物、
(iii)450mgのスクロース、並びに、
(iv)1.5mgのポリソルベート20を含む、請求項14から16のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗TROP2抗体である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 抗TROP2抗体が、配列番号5においてアミノ酸番号20乃至470に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号6においてアミノ酸番号21乃至234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している抗体である、請求項20に記載の医薬組成物。
- 抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が3から5個の範囲である、請求項20又は21に記載の医薬組成物。
- (i)抗体-薬物コンジュゲート20mg当たりに、
(ii)10mmolのヒスチジン緩衝剤、
(iii)90mgのスクロース、及び、
(iv)0.2又は0.3mgのポリソルベート80、
を含み、該抗体-薬物コンジュゲートが水に20mg/mLの濃度で溶解している状態でのpHが6.0である、請求項20から22のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - (i)抗体-薬物コンジュゲート20mg当たりに、
(ii)0.78mgのL-ヒスチジン、及び1.05mgのL-ヒスチジン塩酸塩水和物、
(iii)90mgのスクロース、並びに、
(iv)0.2又は0.3mgのポリソルベート80を含む、請求項20から22のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - (i)100mgの抗体-薬物コンジュゲート、
(ii)3.88mgのL-ヒスチジン、及び5.26mgのL-ヒスチジン塩酸塩水和物、
(iii)450mgのスクロース、並びに、
(iv)1.0又は1.5mgのポリソルベート80を含む、請求項20から22のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗B7-H3抗体である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 抗B7-H3抗体が、配列番号7においてアミノ酸番号20乃至471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号8においてアミノ酸番号21乃至233に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している抗体である、請求項26に記載の医薬組成物。
- 抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が3から5個の範囲である、請求項26又は27に記載の医薬組成物。
- (i)抗体-薬物コンジュゲート20mg当たりに、
(ii)10mmolのヒスチジン緩衝剤、
(iii)90mgのスクロース、及び、
(iv)0.2又は0.3mgのポリソルベート20、
を含み、該抗体-薬物コンジュゲートが水に20mg/mLの濃度で溶解している状態でのpHが5.9である、請求項26から28のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - (i)抗体-薬物コンジュゲート20mg当たりに、
(ii)0.65mgのL-ヒスチジン、及び1.22mgのL-ヒスチジン塩酸塩水和物、
(iii)90mgのスクロース、並びに、
(iv)0.2又は0.3mgのポリソルベート20を含む、請求項26から28のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - (i)100mgの抗体-薬物コンジュゲート、
(ii)3.23mgのL-ヒスチジン、及び6.12mgのL-ヒスチジン塩酸塩水和物、
(iii)450mgのスクロース、並びに、
(iv)1.0又は1.5mgのポリソルベート20を含む、請求項26から28のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗GPR20抗体である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 抗GPR20抗体が、配列番号9に記載のアミノ酸番号20乃至472に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号10においてアミノ酸番号21乃至234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している抗体である、請求項32に記載の医薬組成物。
- 抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、請求項32又は33に記載の医薬組成物。
- (i)抗体-薬物コンジュゲート20mg当たりに、
(ii)10mmolのヒスチジン緩衝剤、
(iii)90mgのスクロース、及び、
(iv)0.3mgのポリソルベート80、
を含み、該抗体-薬物コンジュゲートが水に20mg/mLの濃度で溶解している状態でのpHが5.4である、請求項32から34のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - (i)抗体-薬物コンジュゲート20mg当たりに、
(ii)0.32mgのL-ヒスチジン、及び1.66mgのL-ヒスチジン塩酸塩水和物、
(iii)90mgのスクロース、並びに、
(iv)0.3mgのポリソルベート80を含む、請求項32から34のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - (i)100mgの抗体-薬物コンジュゲート、
(ii)1.62mgのL-ヒスチジン、及び8.29mgのL-ヒスチジン塩酸塩水和物、
(iii)450mgのスクロース、並びに、
(iv)1.5mgのポリソルベート80を含む、請求項32から34のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 注射剤である、請求項1から37のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 水性注射剤である、請求項38に記載の医薬組成物。
- 抗体-薬物コンジュゲートの濃度が20mg/mLである、請求項39に記載の医薬組成物。
- 凍結された、請求項39又は40に記載の医薬組成物。
- 凍結乾燥注射剤である、請求項38に記載の医薬組成物。
- 褐色バイアルに格納された、請求項42に記載の医薬組成物。
- がんの治療用である、請求項1から43のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- (1)所定量の、
(i)抗体-薬物コンジュゲート、
(ii)ヒスチジン緩衝剤、
(iii)スクロース又はトレハロース、及び、
(iv)界面活性剤、
を含む水溶液を調製する工程、
(2)必要に応じて、水溶液のpHを所定の値に調整する工程、次いで、
(3)水溶液を凍結乾燥する工程、
を含む、請求項42に記載の医薬組成物の製造方法。 - 水溶液を凍結乾燥する工程が、水溶液の共融点付近の棚温度でアニーリングするプロセスを含む、請求項45に記載の製造方法;
(ここで、共融点付近とは、共融点よりも1.5℃低い温度から、共融点よりも1.5℃高い温度の範囲を示す)。 - 共融点よりも5℃低い棚温度でアニーリングを行った場合と比較し、1次乾燥するプロセスの時間が短縮されることを特徴とする、請求項46に記載の製造方法。
- 共融点よりも5℃低い棚温度でアニーリングを行った場合と比較し、よりシュリンクが少ない凍結乾燥ケーキが得られることを特徴とする、請求項46又は47に記載の製造方法。
- 水溶液を凍結乾燥する工程が、-4~-1℃の棚温度でアニーリングするプロセスを含む、請求項45に記載の製造方法。
- 水溶液を凍結乾燥する工程が、-5~5℃の棚温度かつ5~15Paの真空下で1次乾燥するプロセスをさらに含む、請求項49に記載の製造方法。
- 水溶液を凍結乾燥する工程が、40~50℃の棚温度かつ5~15Paの真空下で2次乾燥するプロセスをさらに含む、請求項50に記載の製造方法。
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