JP2022524754A - 癌を処置するためにiRGDと共投与される低用量サイトカイン - Google Patents
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Abstract
癌を処置するためにサイトカインと共投与されるiRGDを含む方法および組成物が、提供される。【選択図】図4
Description
関連出願
本出願は、2019年3月8日出願の米国特許仮出願第62/815,917号の優先権を主張しており、この仮出願は、全体として参照により本明細書に組み入れられる。
本出願は、2019年3月8日出願の米国特許仮出願第62/815,917号の優先権を主張しており、この仮出願は、全体として参照により本明細書に組み入れられる。
発明の分野
本発明は、癌の処置のためのiRGD(内在化されたアルギニルグリシルアスパラギン酸環状ペプチド;CEND-1としても知られる)とサイトカインとの共投与に関する。
本発明は、癌の処置のためのiRGD(内在化されたアルギニルグリシルアスパラギン酸環状ペプチド;CEND-1としても知られる)とサイトカインとの共投与に関する。
背景
関連技術
インターロイキン-2は、1976年にはじめて発見された天然由来サイトカインである。それは主として、刺激に応答して活性化されたTリンパ球(CD4+およびCD8+ T細胞)により生成される。IL-2、およびIL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21を含む、同じ受容体を共有するサイトカインの4αヘリックスバンドルファミリーの他のメンバーは、リンパ球の生存および死滅の制御、ならびに適応免疫応答の活性化において中枢的役割を担う。
関連技術
インターロイキン-2は、1976年にはじめて発見された天然由来サイトカインである。それは主として、刺激に応答して活性化されたTリンパ球(CD4+およびCD8+ T細胞)により生成される。IL-2、およびIL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21を含む、同じ受容体を共有するサイトカインの4αヘリックスバンドルファミリーの他のメンバーは、リンパ球の生存および死滅の制御、ならびに適応免疫応答の活性化において中枢的役割を担う。
アルデスロイキンは、1992年に初めてFDA認可を受けた癌免疫療法になった、組換えヒトIL-2である。認可された適応症は、転移性腎細胞癌および転移性黒色腫である。高用量IL-2療法は主に、他の治療選択肢のない患者への最終手段的処置として用いられる。IL-2の効能は、患者の最大10%での持続的応答により実証されている。生命を脅かし、時には致命的となる血管漏出症候群(VLS)を含む毒性有害作用、ならびにその短い半減期により必要とされる8日間にわたる1日3回の投与レジメンが、アルデスロイキンの臨床有用性を制限してきた。それは、健康状態が最良の患者に、特定医療機関のICUにおいてでのみ与えることしかできない。
インターロイキン-2は、免疫細胞上の細胞表面受容体上で作用し、様々なタイプの関連するインターロイキン(例えば、IL-1、IL-6、IL-15)、インターフェロン(IFN-ガンマ)および腫瘍壊死因子(TNFアルファおよびベータ)を含むサイトカインカスケードを刺激する。IL-2は、その薬理学的効果が標的組織での暴露レベル/局所濃度に依存するため、免疫調整剤として二重の役割を有する。残念なことに、非毒性である低濃度は、制御性T(Treg)細胞、つまり癌免疫療法に関して望ましくない効果を刺激する。したがって、癌のための低用量IL-2療法をテストする試みは、期待はずれであり、それはおそらく一部には、Treg細胞の増大が原因であろう(Waldmann,2015,Cancer Immunol Res.3:219-227)。対照的に、IL-2の抗腫瘍活性は、細胞障害性CD8+ T細胞の活性化から生じると考えられ、それはIL-2の高い腫瘍内濃度でのみ起こる。残念なことに、これらの治療上有益なIL-2レベルを腫瘍内で実現しおよび維持するのに必要とされる高い全身用量レベルは、重度の全身毒性を引き起こす。
概要
iRGD(CEND-1)および低累積用量のサイトカインを、それを必要とする患者に投与することを含む、それを必要とする患者における癌を処置するための方法が、本明細書で提供される。特有の実施形態において、癌は、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、口唇および口腔癌、肝臓癌(例えば、腎細胞癌)、黒色腫、中皮腫、非小細胞肺癌、非黒色腫皮膚癌、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、小細胞肺癌、および甲状腺癌からなる群から選択され得る。特有の実施形態において、低累積用量は、各ヒト患者または動物モデルのどちらかに対する出発用量であると当該技術分野で知られる総用量の約3分の1、4分の1、5分の1、6分の1、7分の1、8分の1、9分の1、10分の1、20分の1、30分の1、40分の1、50分の1、60分の1、70分の1、80分の1、90分の1、100分の1、120分の1、140分の1、160分の1、180分の1、190分の1、200分の1、300分の1、400分の1、500分の1、600分の1、700分の1、800分の1、900分の1および1,000分の1からなる群から選択される。さらに他の実施形態において、サイトカインは、アルデスロイキンまたはIL-2である。
iRGD(CEND-1)および低累積用量のサイトカインを、それを必要とする患者に投与することを含む、それを必要とする患者における癌を処置するための方法が、本明細書で提供される。特有の実施形態において、癌は、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、口唇および口腔癌、肝臓癌(例えば、腎細胞癌)、黒色腫、中皮腫、非小細胞肺癌、非黒色腫皮膚癌、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、小細胞肺癌、および甲状腺癌からなる群から選択され得る。特有の実施形態において、低累積用量は、各ヒト患者または動物モデルのどちらかに対する出発用量であると当該技術分野で知られる総用量の約3分の1、4分の1、5分の1、6分の1、7分の1、8分の1、9分の1、10分の1、20分の1、30分の1、40分の1、50分の1、60分の1、70分の1、80分の1、90分の1、100分の1、120分の1、140分の1、160分の1、180分の1、190分の1、200分の1、300分の1、400分の1、500分の1、600分の1、700分の1、800分の1、900分の1および1,000分の1からなる群から選択される。さらに他の実施形態において、サイトカインは、アルデスロイキンまたはIL-2である。
iRGD(CEND-1)およびサイトカインを投与することを含む、それを必要とする対象または患者における腫瘍を処置するため、阻害するため、または腫瘍の体積を低減するための方法もまた、本明細書で提供される。一実施形態において、サイトカインは、IL-1様、IL-1α、IL-1β、IL-1RA、IL-18、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13、IL-15、L-3、IL-5、GM-CSF、IL-6様、IL-6、IL-11、G-CSF、IL-12、LIF、OSM、IL-10様、IL-10、IL-20、IL-14、IL-16、IL-17、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、TNF、CD154、LT-β、TNF-α、TNF-β、4-1BBL、APRIL、CD70、CD153、CD178、GITRL、LIGHT、OX40L、TALL-1、TRAIL、TWEAK、TRANCE、Epo、Tpo、Flt-3L、SCF、M-CSF、MSPからなる群から選択され得る。別の実施形態において、サイトカインは、IL-2、アルデスロイキン、IL-4、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15からなる群から選択される。さらに別の実施形態において、サイトカインは、IL-2またはアルデスロイキンから選択される。
特有の実施形態において、iRGDおよびサイトカインは、対象または患者に共投与される。別の実施形態において、方法は、(1)iRGDの静脈内注射のステップと;(2)静脈内IL-2を投与するステップをさらに含む。特有の実施形態において、サイトカインは、低累積用量で投与される。
iRGD(CEND-1)およびサイトカインを含む組成物もまた、本明細書で提供される。一実施形態において、サイトカインは、IL-1様、IL-1α、IL-1β、IL-1RA、IL-18、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13、IL-15、L-3、IL-5、GM-CSF、IL-6様、IL-6、IL-11、G-CSF、IL-12、LIF、OSM、IL-10様、IL-10、IL-20、IL-14、IL-16、IL-17、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、TNF、CD154、LT-β、TNF-α、TNF-β、4-1BBL、APRIL、CD70、CD153、CD178、GITRL、LIGHT、OX40L、TALL-1、TRAIL、TWEAK、TRANCE、Epo、Tpo、Flt-3L、SCF、M-CSF、MSPからなる群から選択される。別の実施形態において、サイトカインは、IL-2、アルデスロイキン、IL-4、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15からなる群から選択され得る。特有の実施形態において、サイトカインは、IL-2またはアルデスロイキンから選択され得る。さらに別の実施形態において、iRGDおよびサイトカインは、組換え融合タンパク質または共有結合された化学コンジュゲートの形態である。
iRGD(CEND-1)およびサイトカインを含むキットもまた、提供される。一実施形態において、サイトカインは、IL-1様、IL-1α、IL-1β、IL-1RA、IL-18、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13、IL-15、L-3、IL-5、GM-CSF、IL-6様、IL-6、IL-11、G-CSF、IL-12、LIF、OSM、IL-10様、IL-10、IL-20、IL-14、IL-16、IL-17、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、TNF、CD154、LT-β、TNF-α、TNF-β、4-1BBL、APRIL、CD70、CD153、CD178、GITRL、LIGHT、OX40L、TALL-1、TRAIL、TWEAK、TRANCE、Epo、Tpo、Flt-3L、SCF、M-CSF、MSPからなる群から選択され得る。別の実施形態において、サイトカインは、IL-2、アルデスロイキン、IL-4、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15からなる群から選択され得る。特有の実施形態において、サイトカインは、IL-2またはアルデスロイキンから選択される。
本発明の他の特色および利点は、以下の詳細な説明および添付の図面をレビューした後に当業者により容易に明白となろう。
詳細な説明
本明細書を読んだ後、様々な代わりの実施形態および代わりの用途において本発明をどのように実行するかが当業者に明白となろう。しかし、本発明の様々な実施形態は、本明細書に記載されるが、これらの実施形態が例示として表されるに過ぎず限定でないことを、理解されたい。そのため様々な代わりの実施形態のこの詳細な説明は、添付の特許請求の範囲に表された本発明の範囲および広がりを限定するものと解釈されるべきでない。
本明細書を読んだ後、様々な代わりの実施形態および代わりの用途において本発明をどのように実行するかが当業者に明白となろう。しかし、本発明の様々な実施形態は、本明細書に記載されるが、これらの実施形態が例示として表されるに過ぎず限定でないことを、理解されたい。そのため様々な代わりの実施形態のこの詳細な説明は、添付の特許請求の範囲に表された本発明の範囲および広がりを限定するものと解釈されるべきでない。
iRGD(CEND-1)および低累積用量のサイトカインを、それを必要とする患者に投与することを含む、それを必要とする患者における癌を処置するための方法が、本明細書で提供される。一実施形態において、サイトカインは、IL-1様、IL-1α、IL-1β、IL-1RA、IL-18、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13、IL-15、L-3、IL-5、GM-CSF、IL-6様、IL-6、IL-11、G-CSF、IL-12、LIF、OSM、IL-10様、IL-10、IL-20、IL-14、IL-16、IL-17、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、TNF、CD154、LT-β、TNF-α、TNF-β、4-1BBL、APRIL、CD70、CD153、CD178、GITRL、LIGHT、OX40L、TALL-1、TRAIL、TWEAK、TRANCE、Epo、Tpo、Flt-3L、SCF、M-CSF、MSPからなる群から選択され得る。別の実施形態において、サイトカインは、IL-2、アルデスロイキン、IL-4、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15からなる群から選択される。さらに別の実施形態において、サイトカインは、IL-2またはアルデスロイキンから選択される。
本発明に従い、iRGDと低累積用量のサイトカイン(例えば、IL-2または同様のもの)の併用処置が、IL-2の薬理学的作用を好適に改変し、腫瘍免疫微小環境における変化を導くことができ、それにより免疫抑制性Treg細胞を低減し、同時にエフェクターT細胞集団を増加させることが見出された。iRGDにより得られる腫瘍選択性インターロイキンの薬理学的利益は、PD-1遮断への一次耐性を克服する方策を含む、固形腫瘍癌患者における充分に検証されたIL-2および他の関連するサイトカインの新しい使用選択肢を提供すると、本明細書で企図される。
異なるタイプの固形腫瘍、および固形腫瘍癌は、本発明の方法による本明細書の処置のために企図され、一般にはそれらを形成する細胞の型に由来する。固形腫瘍の例は、肉腫、癌腫、およびリンパ腫である。したがって本発明の方法による処置のための固形腫瘍癌としては、とりわけ、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、口唇および口腔癌、肝臓癌(例えば、腎細胞癌)、黒色腫、中皮腫、非小細胞肺癌、非黒色腫皮膚癌、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、小細胞肺癌、甲状腺癌が挙げられる。
iRGD分子擬態技術は、通常はアクセス困難な腫瘍微小環境を薬物の通り道に変え、腫瘍深部への抗癌剤の効率的アクセスを可能にすると見出された(Ruoslahti,2017,Adv Drug Deliv Rev.110-111:3-12)。本発明に従い、共投与された抗癌剤(例えば、IL-2などのサイトカインなど)は、より腫瘍標的性になり、より良好な効能および/または低減された全身副作用を有する。IL-2に及ぼすiRGD共投与の影響は、最も重篤な毒性を回避するための用量の低減を充分に実現すると見出された。一実施形態において、iRGDを用いなければ薬理学的に不活性または免疫抑制性である、腫瘍免疫プロファイルの好適な変化が、低い非毒性用量のIL-2で実現され得ることが、予想外に見出された。特に注目すベきことは、抗Treg活性への低用量IL-2のTreg細胞促進活性の逆転であった。得られたTエフェクター細胞レベルの増加と共に、IL-2/iRGD併用は、この毒性サイトカインを活性で非毒性の化合物に変換した。
特有の実施形態において、iRGDおよびサイトカインは、対象または患者に共投与される。本明細書で用いられる「共投与」は、iRGDが『CendR』トランスサイトーシスおよび経組織輸送経路を活性化し、それにより様々なタイプの共投与薬物の腫瘍透過および蓄積を増加させるために機能するような、iRGDと各サイトカインの実質的に同時の投与を指す。別の実施形態において、方法は、(1)iRGDの静脈内注射のステップと;(2)静脈内IL-2を投与するステップをさらに含む。特有の実施形態において、サイトカインは、低累積用量で投与される。
本発明に従い、サイトカイン(例えば、IL-2)とiRGDペプチドの共投与が、低く非効率的であるが本質的に非毒性の用量のIL-2を腫瘍へのリンパ球動員の効率的な誘導物質に変換すること、およびリンパ球のプロファイルが、抗腫瘍免疫性につながること、が見出された。注目すべきことに、これらの変化は、他の同等のマウス試験において効率的であると一般に報告された用量レベルの数分の1のIL-2レベルで観察された。例として、Charychら(2016)は、累積IL-2用量35mg/kg(3mg/kgb.i.d.で5日間)を利用し、一方で本発明の方法の一実施形態では、 効果的であると見出された最低累積用量は、1.25mg/kg(0.25mg/kgを1日1回5日間)であり、それは効果的であると当該技術分野で一般に報告された、または公知である用量レベルの28分の1の累積用量に対応する。本発明に従い、このIL-2低累積用量レベルは、臨床病理(臨床化学および血液学)のパラメータにおける有害な臨床兆候および変化を欠いた。
本明細書に表された通り、本発明の方法および組成物の驚くべき特色は、それにより本発明者らがIL-2用量を低減し得る、倍率の大きさである。下の表1は、iRGDの共投与で用いられたIL-2の低用量(660,000IU/日)が、癌治療で用いられる標準的IL-2用量(126,000,000IU/日)の約190分の1であることを示す。
したがって、一実施形態において、用いられた「低用量」または「低累積用量」は、各固形腫瘍もしくは癌を処置する際、または同等の動物モデルにおいて、それらが副作用を生じるかもしれないが、効果的であると当該技術分野で一般に報告された、または公知である用量レベルの数分の1である、サイトカイン(例えば、IL-2)の累積用量を指す。例えば、高用量インターロイキン2(HD IL-2)は、標的治療および免疫チェックポイント阻害薬より以前の時代に、1992年に転移性腎細胞癌(mRCC)の処置に、および1998年に転移性黒色腫(mM)の処置に認可された(Alva et al.,Cancer Immunol Immunother.2016;65(12):1533-1544参照)。Alvaらは、医師が各施設の標準治療および自身の臨床判断により患者を管理および処置したことを示している。高用量IL-2(Proleukin(登録商標))を、許容される600,000IU/kgまたは720,000IU/kgの用量で8時間ごとに静脈内ボーラスとして、5日間にわたり連続14回投与した(1治療サイクル)。したがって5日累積用量は、1治療周期でそれぞれ8,400,000IU/kgまたは10,080,000IU/kgに等しい。癌を処置するこれら公知の高用量法と同様に、本発明の低用量法の治療サイクルは、必要に応じて、およそ9日の休薬期間後などで繰り返すことができる。別の実施例として、表1から、RCCおよび黒色腫を処置するためのIL-2の標準(「高用量」)が126,000,000IU/日であることが示される。
特有の一実施形態において、各ヒト患者または動物モデルのどちらかに対する出発用量(例えば、高用量)であると当該技術分野で知られる総用量の約1/35が、用いられる。他の実施形態において、低累積用量は、各ヒト患者または動物モデルのどちらかに対する出発用量であると当該技術分野で知られる総用量の約1/1000~最大約1/500、1/1000~最大約1/190、1/1000~最大約1/100、1/1000~最大約1/75、1/1000~最大約1/50、1/1000~最大約1/35、1/1000~最大約1/25、1/1000~最大約1/10、1/1000~最大約1/5、1/1000~最大約1/3、および1/1000~最大約1/2からなる範囲の群から選択され得る。他の実施形態において、低累積用量は、各ヒト患者または動物モデルのどちらかに対する出発用量であると当該技術分野で知られる総用量の約1/1000、1/500、1/190、1/120、1/100、1/75、1/50、1/35、1/25、1/10、1/5、1/3、および1/2からなる群から選択され得る。
別の実施形態において、「低用量」または「低累積用量」は、各ヒト患者または動物モデルのどちらかに対する出発用量(例えば、高用量)であると当該技術分野で知られる総用量(例えば、FDA認可の薬物表示など)の約:2分の1~約1000分の1、3分の1~約500分の1、4分の1~約300分の1、5分の1~約200分の1、10分の1~約190分の1、10分の1~約150分の1、10分の1~約125分の1、および10分の1~約100分の1であり得る。さらに別の実施形態において、「低用量」または「低累積用量」は、各ヒト患者または動物モデルのどちらかに対する出発用量(例えば、高用量)であると当該技術分野で知られる総用量(例えば、FDA認可の薬物表示など)の約3分の1、4分の1、5分の1、6分の1、7分の1、8分の1、9分の1、10分の1、20分の1、30分の1、40分の1、50分の1、60分の1、70分の1、80分の1、90分の1、100分の1、120分の1、140分の1、160分の1、180分の1、190分の1、200分の1、300分の1、400分の1、500分の1、600分の1、700分の1、800分の1、900分の1および1,000分の1からなる群から選択され得る。
別の実施形態において、「低用量」または「低累積用量」は、約1ng/kg~最大約1mg/kg、1ng/kg~最大約0.9mg/kg、1ng/kg~最大約0.8mg/kg、1ng/kg~最大約0.7mg/kg、1ng/kg~最大約0.6mg/kg、1ng/kg~最大約0.5mg/kg、1ng/kg~最大約0.4mg/kg、1ng/kg~最大約0.3mg/kg、1ng/kg~最大約0.2mg/kg、1ng/kg~最大約0.1mg/kgであってよい。他の実施形態において、低累積用量は、約1ng/kg~最大約10μg/kg、約100ng/kg~最大約5μg/kg、約500ng/kg~最大約3μg/kg、約750ng/kg~最大約2μg/kg、約1μg/kg~最大約1.5μg/kgからなる群から選択され得る。他の実施形態において、低累積用量は、約0.1ng/kg~最大約10μg/kg、約0.1ng/kg~最大約5μg/kg、約0.1ng/kg~最大約3μg/kg、約0.1ng/kg~最大約2μg/kg、約0.1ng/kg~最大約1.5μg/kg、および約0.1ng/kg~最大約0.1μg/kgなどからなる群から選択され得る。さらに他の実施形態において、低累積用量は、約0.01ng/kg~最大約100ng/kg、約0.01ng/kg~最大約90ng/kg、約0.01ng/kg~最大約80ng/kg、約0.01ng/kg~最大約70ng/kg、約0.01ng/kg~最大約60ng/kg、0.01ng/kg~最大約50ng/kg、約0.01ng/kg~最大約40ng/kg、約0.01ng/kg~最大約30ng/kg、約0.01ng/kg~最大約20ng/kgおよび約0.01ng/kg~最大約10ng/kgなどからなる群から選択され得る。
アルデスロイキンの安全性プロファイルを改善するために行われた複数のアプローチが、報告された、しかしこれらのアプローチは、IL-2の構造の修飾を伴い、毒性を軽減するために受容体結合プロファイルを変化させることを目標としている。これらの修飾IL-2化合物はアルデスロイキンより低い毒性を有するが、その効能もまた、低減される。したがって過去の低用量IL-2アプローチで、臨床において効果的であると立証されたものはない。非天然型IL-2のさらなる欠点は、免疫原性のより大きなリスクである。
本発明に従って、iRGDとの共投与は、Treg細胞よりもCD8+ T細胞に有利な状態に転じること、つまり抗腫瘍免疫性に好適な変化により低用量IL-2の薬理学的作用を改変した。免疫刺激性プロファイルにおけるこれらの変化は、効能、安全性または免疫原性に負の影響を及ぼし得る組換えタンパク質の構造における任意の変化を有さずに得られた。本発明に従って、iRGDと併用された場合に、現行の使用用量でのサイトカインで誘発される劇症性の全身免疫活性化により引き起こされる毒性を回避しながら効能を実現する、IL-2などのサイトカインが低累積用量で癌免疫療法に用いられる、新しい処置方法が、提供される。
他の実施形態において、ヒト癌患者において本明細書でiRGDとの使用に企図される低累積用量のサイトカイン(例えば、IL-2など)は、1mg/kg、0.9mg/kg、0.8mg/kg、0.75mg/kg、0.7mg/kg、0.6mg/kg、0.5mg/kg、0.4mg/kg、0.3mg/kg、0.25mg/kg、0.2mg/kgおよび0.1mg/kg以下からなる群から選択される。さらに他の実施形態において、ヒト癌患者において本明細書でiRGDとの使用に企図される低累積用量のサイトカイン(例えば、IL-2など)は、100ng/kg、90ng/kg、80ng/kg、70ng/kg、60ng/kg、50ng/kg、40ng/kg、30ng/kg、20ng/kg、17.5ng/kg、15ng/kg、12.5ng/kg、10ng/kg、9ng/kg、8ng/kg、7.5ng/kg、7ng/kg、6ng/kg、5ng/kg、4ng/kg、3ng/kg、2.5ng/kg、2ng/kg、1ng/kg、0.9ng/kg、0.8ng/kg、0.7ng/kg、0.6ng/kg、0.5ng/kg、0.4ng/kg、0.3ng/kg、0.2ng/kgおよび0.1ng/kg以下からなる群から選択される。
iRGD(CEND-1)およびサイトカインを含む組成物も、本明細書で提供される。一実施形態において、サイトカインは、IL-1様、IL-1α、IL-1β、IL-1RA、IL-18、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13、IL-15、L-3、IL-5、GM-CSF、IL-6様、IL-6、IL-11、G-CSF、IL-12、LIF、OSM、IL-10様、IL-10、IL-20、IL-14、IL-16、IL-17、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、TNF、CD154、LT-β、TNF-α、TNF-β、4-1BBL、APRIL、CD70、CD153、CD178、GITRL、LIGHT、OX40L、TALL-1、TRAIL、TWEAK、TRANCE、Epo、Tpo、Flt-3L、SCF、M-CSF、MSPからなる群から選択される。別の実施形態において、サイトカインは、IL-2、アルデスロイキン、IL-4、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15からなる群から選択され得る。特有の実施形態において、サイトカインは、IL-2またはアルデスロイキンから選択され得る。さらに別の実施形態において、iRGDとサイトカインの組成物は、組換え融合タンパク質または共有結合された化学コンジュゲートの形態である。
サイトカイン、例えばIL-2のiRGDとの共投与に加えて、サイトカインの融合タンパク質またはコンジュゲート、例えばIL-2/iRGDが、より効率的で標的を絞った腫瘍標的性をもたらすことも企図される。例えば、IL-2/iRGDの以下の組換え融合が、本明細書での使用に企図され、この場合アミノ酸1~133は、シグナルペプチドを有する分泌IL-2に対応し、アミノ酸138~147は、4アミノ酸のリンカードメイン(下線)により分離されたiRGDに対応する:
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQNILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFNCEYADETATIVEFLNRW ITFSQSIISTLTGGSSCRGDKGPDCA(配列番号1)
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQNILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFNCEYADETATIVEFLNRW ITFSQSIISTLTGGSSCRGDKGPDCA(配列番号1)
以下の通り、同じ4アミノ酸のリンカードメイン(下線)によりIL-2から分離された融合タンパク質のアミノ末端でのiRGD配列も、本明細書での使用に企図される:
CRGDKGPDCAGGSSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQNILNGINNYKNPKLTRMLTFKFY MPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFNC EYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号2)
CRGDKGPDCAGGSSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQNILNGINNYKNPKLTRMLTFKFY MPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFNC EYADETATIVEFLNRWITFSQSIISTLT(配列番号2)
当該技術分野で周知の数多くの他のアミノ酸またはポリペプチドリンカードメインが、サイトカイン(例えば、IL-2)/iRGD組換え融合タンパク質における使用のために本明細書で企図される。他の実施形態において、本発明の融合タンパク質は、ポリペプチドリンカーなどの、1つまたは複数の「リンカードメイン」を利用し得る。本明細書で用いられる用語「リンカードメイン」は、直鎖状配列において2つ以上のドメインを接続する配列を指す。本明細書で用いられる用語「ポリペプチドリンカー」は、ポリペプチド鎖の直鎖状アミノ酸配列において2つ以上のドメインを接続するペプチドまたはポリペプチド配列(例えば、合成ペプチドまたはポリペプチド配列)を指す。例えばポリペプチドリンカーは、サイトカインドメインをiRGDドメインに接続するために用いられてよい。そのようなポリペプチドリンカーは、融合タンパク質に可撓性を提供し得る。特定の実施形態において、ポリペプチドリンカーは、1つもしくは複数のサイトカインドメインおよび/または1つもしくは複数のiRGDドメインを接続するために(例えば、遺伝子融合するために)用いられ得る。本発明の融合タンパク質は、1つより多くのリンカードメインまたはペプチドリンカーを含んでよい。
本明細書で用いられる用語「gly-serポリペプチドリンカー」は、グリシンおよびセリン残基からなるペプチドを指す。別の例示的gly/serポリペプチドリンカーは、アミノ酸配列Ser(Gly4Ser)nを含み、ここでnは、1~20である。例えば、一実施形態において、n=3、即ちSer(Gly4Ser)3である。別の実施形態において、n=4、即ちSer(Gly4Ser)4、などである。
組換え融合タンパク質に加えて、サイトカイン(例えば、IL-2)/iRGDポリペプチドの化学コンジュゲートが、本発明の方法における使用のために本明細書で企図される。これらのサイトカイン/iRGDコンジュゲートは、以下の式により表され得る:
C-L-iRGD;
(式中、Cは、サイトカイン(例えば、IL-2)であり、Lは、化学リンカーであり、iRGDは、内在化されたアルギニルグリシルアスパラギン酸環状ペプチドまたはCEND-1である)(それぞれ、全体として参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第8,367,621号、米国特許第9,115,170号などを参照)。一実施形態において、本明細書で提供されるサイトカイン/iRGDコンジュゲートは、IL-2(またはアルデスロイキン)-L-iRGDである。
C-L-iRGD;
(式中、Cは、サイトカイン(例えば、IL-2)であり、Lは、化学リンカーであり、iRGDは、内在化されたアルギニルグリシルアスパラギン酸環状ペプチドまたはCEND-1である)(それぞれ、全体として参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第8,367,621号、米国特許第9,115,170号などを参照)。一実施形態において、本明細書で提供されるサイトカイン/iRGDコンジュゲートは、IL-2(またはアルデスロイキン)-L-iRGDである。
本明細書での使用のための例示的な化学リンカー官能基は、当該技術分野で周知であり、アミノ(-NRH)、カルボン酸(-C(O)OH)および誘導体、スルホン酸(-S(O)2-OH)および誘導体、カルボナート(-O-C(O)-O-)および誘導体、ヒドロキシル(-OH)、アルデヒド(-CHO)、ケトン(-CRO)、イソシアナート(-NCO)、イソチオシアナート(-NCS)、ハロアセチル、ハロゲン化アルキル、マレイミド、アクリロイル、フッ化アリールのようなアリール化剤、二硫化ピリジルのような二硫化物、ビニルスルホン、ビニルケトン、ジアゾアルカン、ジアゾアセチル化合物、エポキシド、オキシラン、および/またはアジリジンを含む。Rの非限定的例としては、H、さらなる官能基もしくはヘテロ原子を含有し得る直鎖状、分枝状、もしくは環状アルキル基、またはアリール基が挙げられる。
本明細書で用いられる「化学リンカー」は、共有結合または非共有結合の相互作用を介して、他の原子、分子または官能基を共につなぐ働きがある分子である。生体分子をコンジュゲートするために本明細書で有用な例示的モノマー、ポリマーおよび他の適切なリンカーは、米国特許第8,546,309号;米国特許第8,461,117号;同第8,399,403号;同第10,550,190号;同第10,557,644号;同第10,519,265号に表されており、それらの特許はそれぞれ、全体として参照により本明細書に組み入れられる。
本発明に従って本明細書で提供されたデータを考慮して、他の免疫療法と組み合わせたIL-2/iRGDのテストも、企図される。例えば、IL-2は、PD-1阻害薬などのチェックポイント阻害抗体と組み合わせて使用された場合に有望であることが示された。現在のところ、40の参加拠点でのアルデスロイキンを用いた継続中の試験のコレクションが存在する(PROIeukin Observational Study to Evaluate the Treatment Patterns and Clinical Response in Malignancy;NCT01415167)。したがって本発明の方法は、チェックポイント阻害薬(例えば、抗CTLA-4;イピリムマブ、Yervoy(登録商標)およびPD-1阻害薬(ペムブロリズマブおよびニボルマブ))と組み合わされた場合のアルデスロイキンの治療増強活性を提供することが、本明細書で企図される。このため特有の実施形態において、本発明の方法は、イピリムマブ(Yervoy(登録商標))、ペムブロリズマブ(Keytruda(登録商標))、ニボルマブ(Opdivo(登録商標))、アテゾリズマズ(Tecentriq(登録商標))、アベルマブ(Bavencio(登録商標))、デュルバルマブ(Imfinzi(登録商標))、およびセミプリマブ(Libtayo(登録商標))からなる群から選択されるチェックポイント阻害薬の投与と組み合わせた、低累積用量のサイトカイン(例えば、IL-2)およびiRGDの投与をさらに含む。
IL-2が臨床で検証された抗癌剤であること、およびiRGDが癌患者において臨床試験を受けていることは、IL-2/iRGD併用の臨床への導入を大きく促進するであろう。
iRGD(CEND-1)およびサイトカインを含むキットも、提供される。一実施形態において、サイトカインは、IL-1様、IL-1α、IL-1β、IL-1RA、IL-18、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13、IL-15、L-3、IL-5、GM-CSF、IL-6様、IL-6、IL-11、G-CSF、IL-12、LIF、OSM、IL-10様、IL-10、IL-20、IL-14、IL-16、IL-17、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、TNF、CD154、LT-β、TNF-α、TNF-β、4-1BBL、APRIL、CD70、CD153、CD178、GITRL、LIGHT、OX40L、TALL-1、TRAIL、TWEAK、TRANCE、Epo、Tpo、Flt-3L、SCF、M-CSF、MSPからなる群から選択され得る。別の実施形態において、サイトカインは、IL-2、アルデスロイキン、IL-4、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15からなる群から選択され得る。特有の実施形態において、サイトカインは、IL-2またはアルデスロイキンから選択される。
表題の方法を実践するためのキットも、提供される。表題のキットは、含まれる成分に関連して大きく変わり得るが、典型的には、キットは少なくとも、少なくとも1種のサイトカイン(例えば、IL-2)およびiRGDを適切な形態で含む。表題のキットはまた、1種または複数の他の薬理学的物質を含んでよい。キット中で提供される1種もしくは複数のサイトカインおよびiRGDならびに/または他の薬理学的物質の投与量は、単一用途または複数の用途にとって充分であってよい。したがって表題のキットの特定の実施形態において、単一投与量のサイトカイン(例えば、IL-2)、iRGDおよび/または単一投与量の少なくとも1種の別の異なる薬理学的物質が、存在する。
特定の他の実施形態において、複数の投与量のサイトカイン(例えば、IL-2)、iRGDおよび/または1種の他の薬理学的物質が、キット中に存在してよい。例えば少なくとも1種のそのようなサイトカイン(例えば、IL-2)および/またはiRGDの、複数の投与量を有するそれらの実施形態において、単一コンテナ、例えば単一試験管、瓶、バイアルなどにパッケージングされてよく、または1種もしくは複数の投与量が、特定のキットがサイトカイン(例えば、IL-2)および/もしくはiRGDの1つより多くのコンテナを有するように、個別にパッケージングされてよい。
1種または複数のサイトカイン(例えば、IL-2)、iRGDおよび/または他の薬理学的物質を対象に送達するための適切な手段もまた、表題のキット中で提供されてよい。キット中で提供される特有の送達手段は、上記の通り、用いられる特有のサイトカイン(例えば、IL-2)、iRGDおよび/または薬理学的物質により、例えばサイトカイン(例えば、IL-2)、iRGDおよび/または他の薬理学的物質が固体、半固体、液体または気体形態の調製物、例えば錠剤、カプセル、粉末、顆粒、軟膏、溶液、坐剤、注射、吸入剤、およびエアロゾル、などに配合されているかどうかなどのサイトカイン(例えば、IL-2)、iRGDおよび/または他の薬理学的物質の特有の形態、ならびに薬剤の特有の投与様式、例えば経口、口腔、直腸、非経口、膣内、子宮頸内、髄腔内、鼻内、小胞内、目の表面、外耳道、イントラペリアクティビティアル(intraperiactivityal)、皮内、経皮、気管内などにより規定される。したがって、特定のシステムは、坐剤アプリケータ、シリンジ、I.V.バッグ、および管類、電極、経皮パッチまたはフィルムなどを含んでよい。
対象のキットはまた、表題の方法をどのように実践するか、詳細には各癌について対象を処置するためにキット中で提供される少なくとも1種のサイトカイン(例えば、IL-2)および/またはiRGDをどのように投与するかについての使用説明書を含む。使用説明書は一般に、適切な記録媒体または基板に記録されている。例えば、使用説明書は、紙またはプラスチックなどの基板に印刷されてよい。そのため使用説明書は、キットもしくはその成分のコンテナのラベルにおいて(即ち、パッケージまたはサブパッケージに関連づけて)、添付文書としてキット中に存在してよい。他の実施形態において、使用説明書は、適切なコンピュータ可読保存媒体、例えばCD-ROM、ディスケットなどに存在する電子保存データとして存在する。さらに他の実施形態において、実際の使用説明書は、キット中に存在しないが、例えばインターネットを介して、遠隔の供給源から使用説明書を得るための手段が、提供される。この実施形態の例は、使用説明書を見ることができる、かつ/または使用説明書をダウンロードできるウェブアドレスを含む、キットである。使用説明書と同様に、使用説明書を得るためのこの手段は、適切な基板に記録される。
実施例
本発明の一実施形態は、(1)iRGD(内在化されたアルギニルグリシルアスパラギン酸環状ペプチドまたはCEND-1としても知られる)の静脈内注射のステップ;(2)従来のIL-2療法に関連する副作用を有さずに患者の免疫系を活性化するための低累積用量の静脈内IL-2のステップ、を含む、(とりわけ)iRGDを固形腫瘍の患者に投与する方法に関する。
本発明の一実施形態は、(1)iRGD(内在化されたアルギニルグリシルアスパラギン酸環状ペプチドまたはCEND-1としても知られる)の静脈内注射のステップ;(2)従来のIL-2療法に関連する副作用を有さずに患者の免疫系を活性化するための低累積用量の静脈内IL-2のステップ、を含む、(とりわけ)iRGDを固形腫瘍の患者に投与する方法に関する。
高用量の組換えIL-2は、様々なタイプの固形腫瘍に対する効果的免疫療法処置であるが、その臨床有用性は、重篤な作用機序性の副作用により制限されてきた。臨床病期のiRGDペプチドは、腫瘍を特異的に標的化し、『CendR』トランスサイトーシスおよび経組織輸送経路の活性化を介して、様々なタイプの共投与薬物の腫瘍透過および蓄積を増加させる。本発明に従い、iRGDとの共投与は、低い非毒性用量でのIL-2の使用を可能にすることにより、かつ腫瘍内へのIL-2送達を選択的に増加させ、正常組織への送達を増加させないことにより、非標的組織においてIL-2および他のサイトカインから生じる毒性を低減する。
皮下乳房腫瘍を、4T1マウス乳癌細胞を有する免疫応答性マウスにおいて作製した。腫瘍担持マウスを、ビヒクル対照、iRGD、IL-2またはIL-2+iRGDで5日間処置した。腫瘍を、最終投与の16時間後に、蛍光活性化セルソーティング(FACS)のために酵素で消化した。FACSおよびIHCを、総T細胞、CD4およびCD8 T細胞、ならびにTreg細胞のパーセント値を検出するために用いた。
低累積用量のIL-2のみは、ビヒクル処置に比較して、腫瘍内のTreg細胞のレベルを上昇させると見出されたが、CD4またはCD8エフェクターT細胞における効果を有しなかった。驚くべきことに、iRGDと共投与された低累積用量のIL-2は、Treg細胞への逆の効果を有し;有意により低いパーセント値のTreg細胞が、腫瘍で観察された。対照的に、CD8/Treg細胞の比は、低用量IL-2のみに比較して少なくとも10倍増加した。iRGDの併用はまた、CD4エフェクターT細胞の増加を与えた。重要なことに、有害な副作用は、これらの実験では観察されなかった。
材料と方法
細胞培養:4T1腫瘍細胞を、37℃および空気中5%CO2の大気中で、10%熱非働化ウシ胎児血清(FBS)、100U/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシンを補充されたRPMI1640培地中で単層培養物としてインビトロで保持した。腫瘍細胞を、トリプシンEDTA処置により週2回日常的に継代培養した。対数増殖期に増殖した細胞を、収集し、腫瘍接種のためにカウントした。
細胞培養:4T1腫瘍細胞を、37℃および空気中5%CO2の大気中で、10%熱非働化ウシ胎児血清(FBS)、100U/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシンを補充されたRPMI1640培地中で単層培養物としてインビトロで保持した。腫瘍細胞を、トリプシンEDTA処置により週2回日常的に継代培養した。対数増殖期に増殖した細胞を、収集し、腫瘍接種のためにカウントした。
動物および投薬の情報;6~8週齢で体重およそ18~22gの雌BALB/cマウス 合計21匹を、試験に用いた。動物を、Shanghai SLAC Laboratory Animal Co.,LTDから購入し、4T1癌細胞の接種前に耳パンチにより標識した。各マウスに、腫瘍発達のために麻酔せずに、PBS 0.1ml中の細胞(1×105)を右わき腹で皮下接種した。iRGD(CEND-1)を伴う、または伴わないアルデスロイキンの連日i.v.投与を、腫瘍体積が100mm3を超えたら開始し、処置レジメンを、5日間継続した(処置情報については表2参照)。
免疫細胞プロファイリング - 腫瘍を、処置開始6日後(最終投与の24時間後)に収集した。腫瘍を、機械的に分散させ、酵素的に消化した。FACS抗体パネルを、腫瘍におけるCD45+生存細胞中のT、CD4 T、CD8 TおよびTreg細胞のパーセント値の決定のために設計した(表3)。データを、単離された総免疫細胞に対するパーセントとして表す。
データ解析 - 統計解析を、ANOVAとテューキー事後検定を利用して実施した。
結果
この試験で用いられた低IL-2用量は、耐容性が良好であり、任意の有害な臨床兆候、食物消費の変化、または体重増加と関連づけられなかった。分析された臨床化学および血液学のパラメータに変化はなかった。
この試験で用いられた低IL-2用量は、耐容性が良好であり、任意の有害な臨床兆候、食物消費の変化、または体重増加と関連づけられなかった。分析された臨床化学および血液学のパラメータに変化はなかった。
0.25mg/kg(iRGDを伴う、または伴わない)または1mg/kgのアルデスロイキンで処置された腫瘍マウスにおけるCD3+ T細胞の定量は、ビヒクル対照に比較して各群のCD3+細胞のパーセント値の有意な増加を示した(図1;統計学的有意性はグラフに示されない)。
0.25mg/kgアルデスロイキン+CEND-1併用群におけるCD4 Tのパーセント値は、アルデスロイキン単独の同じ用量で処置された群より有意に低かった(図2)。
0.25mg/kgアルデスロイキン(単独)群におけるTreg細胞のパーセント値は、ビヒクル対照に比較して有意に上昇し、一方でアルデスロイキン+CEND-1併用は、対照群に比べてTreg細胞カウントを有意に減少させた(図3)。その上、Treg細胞に対するCD4エフェクターT細胞(Teff)の比は、0.25mg/kgおよび1mg/kgアルデスロイキン群で有意に低下し、一方でCD4 Teff/Treg比は、アルデスロイキン+CEND-1併用群で上昇した(図4;CD4 Teff=総CD4 T-Treg)。加えて、CD8 T/Treg比上昇の傾向が、併用群で観察された。
開示された実施形態の上記の説明は、本発明を任意の当業者に作成または利用させるために提供される。これらの実施形態への様々な修正が、当業者に即座に明白となり、本明細書に記載された一般原理が、本発明の主旨または範囲を逸脱することなく他の実施形態に適用可能である。このため、本明細書に示された説明および図面が本発明の目下好ましい実施形態を表し、それゆえ本発明により広範囲で企図される主題の代表であることが、理解されなければならない。さらに、本発明の範囲が当業者に自明となり得る他の実施形態を全て包含すること、および本発明の範囲がそれに応じて限定されないことを、理解されたい。
Claims (20)
- iRGD(CEND-1)およびサイトカインを投与することを含む、それを必要とする対象または患者における腫瘍を処置するため、阻害するため、または腫瘍の体積を低減するための方法。
- 前記サイトカインが、IL-1様、IL-1α、IL-1β、IL-1RA、IL-18、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13、IL-15、L-3、IL-5、GM-CSF、IL-6様、IL-6、IL-11、G-CSF、IL-12、LIF、OSM、IL-10様、IL-10、IL-20、IL-14、IL-16、IL-17、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、TNF、CD154、LT-β、TNF-α、TNF-β、4-1BBL、APRIL、CD70、CD153、CD178、GITRL、LIGHT、OX40L、TALL-1、TRAIL、TWEAK、TRANCE、Epo、Tpo、Flt-3L、SCF、M-CSF、MSPからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記サイトカインが、IL-2、アルデスロイキン、IL-4、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記サイトカインが、IL-2またはアルデスロイキンから選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記iRGDおよびサイトカインが、前記対象または患者に共投与される、請求項1~4に記載の方法。
- (1)iRGDの静脈内注射のステップと;(2)静脈内IL-2を投与するステップをさらに含む、請求項1~5に記載の方法。
- 前記サイトカインが、低累積用量で投与される、請求項1~6に記載の方法。
- iRGD(CEND-1)およびサイトカインを含む組成物。
- 前記サイトカインが、IL-1様、IL-1α、IL-1β、IL-1RA、IL-18、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13、IL-15、L-3、IL-5、GM-CSF、IL-6様、IL-6、IL-11、G-CSF、IL-12、LIF、OSM、IL-10様、IL-10、IL-20、IL-14、IL-16、IL-17、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、TNF、CD154、LT-β、TNF-α、TNF-β、4-1BBL、APRIL、CD70、CD153、CD178、GITRL、LIGHT、OX40L、TALL-1、TRAIL、TWEAK、TRANCE、Epo、Tpo、Flt-3L、SCF、M-CSF、MSPからなる群から選択される、請求項8に記載の組成物。
- 前記サイトカインが、IL-2、アルデスロイキン、IL-4、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15からなる群から選択される、請求項9に記載の組成物。
- 前記サイトカインが、IL-2またはアルデスロイキンから選択される、請求項10に記載の組成物。
- 前記iRGDおよびサイトカインが、組換え融合タンパク質または共有結合された化学コンジュゲートの形態である、請求項8~11に記載の組成物。
- iRGD(CEND-1)およびサイトカインを含むキット。
- 前記サイトカインが、IL-1様、IL-1α、IL-1β、IL-1RA、IL-18、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13、IL-15、L-3、IL-5、GM-CSF、IL-6様、IL-6、IL-11、G-CSF、IL-12、LIF、OSM、IL-10様、IL-10、IL-20、IL-14、IL-16、IL-17、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、TNF、CD154、LT-β、TNF-α、TNF-β、4-1BBL、APRIL、CD70、CD153、CD178、GITRL、LIGHT、OX40L、TALL-1、TRAIL、TWEAK、TRANCE、Epo、Tpo、Flt-3L、SCF、M-CSF、MSPからなる群から選択される、請求項13に記載のキット。
- 前記サイトカインが、IL-2、アルデスロイキン、IL-4、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15からなる群から選択される、請求項13に記載のキット。
- 前記サイトカインが、IL-2またはアルデスロイキンから選択される、請求項13~15に記載のキット。
- iRGD(CEND-1)および低累積用量のサイトカインを、それを必要とする患者に投与することを含む、それを必要とする患者における癌を処置するための方法。
- 前記癌が、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、口唇および口腔癌、肝臓癌(例えば、腎細胞癌)、黒色腫、中皮腫、非小細胞肺癌、非黒色腫皮膚癌、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、小細胞肺癌、および甲状腺癌からなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
- 前記低累積用量が、各ヒト患者または動物モデルのどちらかに対する出発用量であると当該技術分野で知られる総用量より約3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、120倍、140倍、160倍、180倍、190倍、200倍、300倍、400倍、500倍、600倍、700倍、800倍、900倍および1,000倍低い量からなる群から選択される、請求項17~18に記載の方法。
- 前記サイトカインが、アルデスロイキンまたはIL-2である、請求項17~19に記載の方法。
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