JP5122279B2 - 放射線を用いた治療及び/又は化学療法の前に癌を事前感作する方法、及び新規のサイトカイン混合物 - Google Patents
放射線を用いた治療及び/又は化学療法の前に癌を事前感作する方法、及び新規のサイトカイン混合物 Download PDFInfo
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Description
[32]Multikine(登録商標)又は白血球インターロイキン注射液(LI)は、T細胞、B細胞及びマクロファージを含めたヒト末梢血単核細胞から生成される血清、マイトジェン、抗生物質を含まない調製物である。白血球インターロイキン注射液(LI)又はMultikine(登録商標)中には、白血球インターロイキン注射液(LI)又はMultikine(登録商標)の独自の生物活性を一緒に与えるサイトカインの3つの「ファミリー」が存在する。それらは、直接的な細胞毒性/細胞抑制及びウイルス毒性/ウイルス抑制サイトカイン、例えばTNF−α、及びIFN−γなど、リンパ増殖サイトカイン、例えばIL−1、及びIL−2など、及び化学走性サイトカイン、例えばIL−6、IL−8及びMIP−1αなどを含む。さらに、白血球インターロイキン注射液(LI)又はMultikine(登録商標)を構成する異なるサイトカイン及び小さな生体分子はいずれも、T細胞、B細胞及びマクロファージを含めたヒト末梢血単核細胞のレクチン(例えばPHA)によるin vitro刺激で誘導される。Ficoll−Paque勾配の遠心分離は、ドナーの全血から白血球細胞(T細胞、B細胞及びマクロファージを含む)を分離し、(生理的緩衝培地中での)一連の洗浄は、リンパ球の単離、及び赤血球細胞、細胞残骸、及びドナーの全血の単離した白血球細胞要素由来のその他の望ましくない細胞要素の除去を容易にする。
[39]IL−2−インターロイキン−2(IL−2):CD4+ヘルパーTリンパ球によって合成される15.5kDの糖タンパク質(T細胞増殖因子として正式に知られている)。IL−2は、それを生成するCD4+Tリンパ球、及び(Bリンパ球、CD8+Tリンパ球、NK[ナチュラルキラー]細胞及び他の細胞を含めた)免疫系の他の細胞に対して作用するオートクリン効果を有する。
[71]白血球インターロイキン注射液(LI)又はMultikine(登録商標)は、生物学的に活性があり、毒性が最少であり、本明細書に記載した設定条件下で生成される、天然由来であり、かつ、天然物である、ヒトサイトカインの免疫調節用混合物である。白血球インターロイキン注射液(LI)又はMultikine(登録商標)は、癌、感染疾患、及び免疫調節に応答する他の疾患状態用の広範囲の適用例で、抗癌療法剤及び抗ウイルス療法剤として、あるいはネオアジュバント療法剤として使用することができる。
[80]当業者は、免疫組織化学的Ki−67マーカー、又はPCNAマーカー、p53マーカーの使用などによる他の同等手段によって測定した腫瘍細胞増殖が、予後パラメーターとして使用することができることを理解していると思われる。de Vicente et al.、「Expression of cyclin D1 and Ki−67 in squamous cell carcinoma of the oral cavity:climcopathological and prognostic significance」、Oral Oncol 2002;38:301〜8;Bettendorf et al.、「Prognostic relevance of Ki−67 antigen expression in 329 cases of oral squamous cell carcinoma」、ORL.J Otorhinolaryngeol Relat Spec 2002;64:200〜5。さらに、フローサイトメトリー又は従来の染色法、及び顕微鏡の使用、及び臨床、病理組織学的試験、及び腫瘍の段階付け及び分類(TNM、腫瘍、節、転移)を他の方法と共に使用して、疾患プロセスの攻撃性を示す。Kerdpon at al、「Expression of p53 in oral mucosal hyperplasia、dysplasia and squamous cell carcinoma」、Oral Disease 1997;3:86〜92。
[86]白血球インターロイキン注射液(LI)治療群及び対照患者群に関する情報を、表1及び2に示す。54人の患者は、対照群の27人の患者及び治療群の27人の患者を含む。
[87]本発明によって企図される、白血球インターロイキン注射液(LI)又はMultikine(登録商標)を用いて癌を事前感作するための治療レジメンの他の実施形態は、後の放射線を用いた治療及び/又は化学療法において腫瘍細胞をより感受性にする目的で腫瘍細胞循環を有意に増大させることが統計的有意な方法で証明された、頭頚部癌患者用に開発された治療プロトコル、に基づく。治療は、白血球インターロイキン注射液(LI)又はMultikine(登録商標)を、皮下の顎下腺リンパ節群の領域へ投与することを含んでいた。
[97]切除した組織は、生理食塩水緩衝ホルムアルデヒドを含む事前にラベル付けした容器に入れ、パラフィンに組織を包埋してH&E染色及び免疫組織化学的分析用の5μmのスライドを作製する前に、一晩固定した。組織学的分析及びAmerican Joint Committee on Cancerの等級付けは、H&E染色切片から実施した。組織病理学的分析は、3つの異なる腫瘍領域:表面(領域1.0)、中心(領域2.0)、及び腫瘍−間質界面(領域3.0)について実施した。壊死腫瘍細胞の出現についてもH&Eスライドから評価した。頭頚部癌腫瘍中の上皮要素と間質の割合は、2つの方法によって測定した。最初に、マロリー(3色染色)によって結合組織を染色し、ImagePro分析ソフトウェア(MediaCibemetics、Silver Spring、MD)を使用することによって、癌巣の領域(腫瘍上皮)に関してスライドを測定した。第2に、切除した組織を含むスライドを、癌細胞を標識するDAKO(Glostrup、デンマーク)のパン−サイトケラチン抗体(A1A3+CKl9)を使用して、サイトケラチンを免疫組織化学的に標識し、顕微鏡によって調べ、ImagePro分析ソフトウェアを使用して分析した。
[98]パラフィン切片を、Ki−67抗原(DAKO)を認識するマウスモノクローナル抗体で標識し、細胞周期進行中の細胞群の割合を示した。細胞周期進行中の腫瘍細胞の出現は、選択した領域の3個の別々の領域において元の倍率×20の倍率で計数した。さらに循環間質細胞も、上皮内腫瘍細胞と同じ基準を使用して測定した。領域当たり少なくとも3×100個の腫瘍細胞を評価した。
[99]腫瘍細胞巣の非常に近くに存在する単核細胞を、腫瘍サンプルのパラフィン切片で実施した免疫組織化学的分析によって測定した。切片を脱パラフィン状態にし、マイクロ波で処理して抗原性を回復させた。以前にパラフィン切片を均一に染色することが示された市販の抗体のみを使用した。好中球は、抗ミエロペルオキシダーゼ抗体(マウスモノクローナル、DAKO)を使用して標識し、造血幹細胞は、マウスモノクローナル抗CD34抗体(DAKO)で標識した。マクロファージ細胞群は、CD68抗原(マウスモノクローナル抗CD68、DAKO)の発現によって同定し、樹状細胞は、Ciliaマーカー(マウス抗Cilia、Immunotech、パリ、フランス)の発現によって同定した。リンパ球様細胞は、LCA抗原(マウスモノクローナル抗CD45、DAKO)の発現によって同定した。B細胞群は、マウスモノクローナル抗CD20で標識し、T細胞は、ウサギポリクローナル抗CD3抗体によって同定した(いずれもDAKOからのもの)。細胞毒性T細胞は、CD8の発現によって(マウスモノクローナル抗CD8、DAKOによって)同定し、NK細胞は、CD57抗原(マウスモノクローナル抗CD57抗体、Novocastra、Newcastle on Tyne、UK)を使用して同定した。腫瘍上皮及び間質内のインターロイキン−2受容体(IL−2R)発現細胞は、IL−2Rに対するマウスモノクローナル抗体、CD25(Novocastra)を使用することによって同定した。いずれの場合も、適切なイソ型対照抗体を陰性対照として使用した。
[101]単核細胞の密度を、微細血管密度の測定と類似した「ホットスポット」技法に基づいて測定した。それぞれの試験した腫瘍領域において、浸潤細胞の密度を最高の腫瘍浸潤単核細胞密度の領域で測定し、これによって組織中の細胞浸潤の極端な不均一性を最小にした。
[102]LI治療又はMultikine(登録商標)及び対照(非LI治療)群からの腫瘍バイオプシー試料は、顕微鏡像をH&E染色で評価した。サンプルの大きさが全4種類の標識手順を可能にする条件で、CD3、CD8、Cilia、及びCD25標識を実施した。対照群及びLI治療群では、完全な腫瘍の除去を行い、全腫瘍組織が分析に利用可能であった;それ故、完全な分析プログラムが使用された。観察用のスライドを選択するために元の倍率×40の倍率を使用し、スライドの選択した領域の組織学的分析には、元の倍率×100の倍率を使用した。
[104]データはANOVA一元配置分析で分析し、(α=0.05で)0.05未満のp値を統計的に有意であるとみなした。
組織学的評価
[105]OSCCの対照群は、境界の分類により測定して、さまざまなケラチン化段階(BR1〜BR3)である平面状細胞癌からなっていた。Odell et al.、「The Progostic Value of Individual Histologic Grading Parameters in Small Lingual Squamous Cell Carcinomas;The Importance of the Pattern of Invasion」、Cancer74:789(1994)。表III及びIV中に示したように、LI治療群は腫瘍型に関して対照群と相違しなかった。両方の腫瘍群において、CK−19又はpan−CKの非常に異質の発現を明らかにしたサイトケラチンの免疫染色パターンによって、これをさらに確認した。
[106]癌巣の「断片化」は、Hadden et al.、「Interleukins and contrasuppression induce immune regression of head and neck cancer」、Arch Otolaryngol Head Neck Surg 120:395(1994);Verastegui et al.、「A natural cytokine mixture(IRX−2)and interference with immune suppression induce immune mobilization and regression of head and neck cancer」、Int J Immnuopharmac 19:619(1997);及びBarrera et al.、「Combination Immunotherapy of squamous cell carcinoma of the head and neck」、Arch.(2000)によって以前に報告されたにもかかわらず確認することはできなかった。しかしながら、間質が豊富な腫瘍が、対照群の27人中8人で、LI治療群の17人中6人で同定された。マロリー3色染色を用いた癌巣及び腫瘍間質の特殊な標識は、これらの領域を区別するのに役立った。対照群及びLI治療群の上皮巣の割合を、形態計測を使用することによって測定した。この分析によって有意な違いは明らかにならず、したがってLI治療は、腫瘍と間質の割合に影響を与えなかったことが示唆された。
[107]表3及び4に示す腫瘍壊死に対するLI治療の影響、並びにKi−67マーカーによって検出した細胞周期進行中の細胞の組織構造分析及び特異的同定結果を使用する癌細胞の増殖(図2)についても評価した。表5に示すように、LI治療群と対照群の両方において、組織構造分析によって、融合領域の壊死、あるいは肉眼的病巣、表面又は単細胞の壊死を確認した。OSCCにおいていかなる種類の壊死も存在しなかったことは、表5に示すように、試験した異なるLI治療群(57%〜63%)由来の全ての腫瘍において同様であった。腫瘍体積の1%を超える範囲で測定した融合領域の壊死も、表3及び4のさまざまな腫瘍群において同様であった。
[111]単核の浸潤を間質区画において評価し、癌巣において上皮内浸潤として定義した。対照から切除した腫瘍と、従来のH&E染色を使用したLI治療群との間には、明確な違いは認められなかった。この点において、対照群は非常に不均一でもあった。特に、幾つかの腫瘍は、密な白血球浸潤によって特徴付けられ、一方、他の腫瘍は、形質細胞浸潤によって特徴付けられた。さらに他の腫瘍は、リンパ球様浸潤によって特徴付けられた。
[115]CDlaマーカーによって樹状細胞を同定し、これによって腫瘍周囲の正常上皮中における十分な浸潤が明らかになった。この型の十分な浸潤は、癌巣中では明らかに低下した。対照群又はLI治療群中の腫瘍間質で同定された樹状細胞の有意な存在はなかった。上皮内の樹状細胞の浸潤は、治療群とは無関係に、癌の症例では不均一であった。
[116]癌細胞巣中、約1:10の割合で、腫瘍間質で明らかに高密度のリンパ球の存在を示すOSCCのさまざまな領域において、白血球共通抗原(1CA、CD45)マーカーの発現によってリンパ球様細胞を同定した。リンパ球様細胞の浸潤に関し、いずれの治療群においても、表面から侵襲端までOSCCのさまざまな領域間で、有意な形態上の差異は観察されなかった。LI治療は、間質リンパ球様細胞の浸潤が増大する傾向を誘導し、これは図3に示すように、試験した最低用量以外では統計的に有意ではなかった。しかしながら、最低用量のLI治療のみが、図中に示すように上皮内CD45細胞の有意な(P<0.05)増大を誘導した。11の最高用量がCD45陽性細胞の上皮内密度を低下させたが、その変化は統計的に有意ではなかった。
[117]約10%の間質又は上皮内リンパ球様細胞が、OSCCサンプル中でIL−2Raを発現することが分かった。LI治療OSCC症例のさまざまな領域におけるCD25陽性リンパ球様細胞の出現率には、有意な差異は存在しなかった。図6及び7に示すように、LIを用いた治療は、最低用量のLI用量で、領域1表面以外の間質と、CD25−陽性リンパ球様細胞の上皮内出現率との両方を増大させた(P<0.05)。
[118]CD20マーカーによって同定したB細胞は、全LI治療群の腫瘍間質中において排他的に認められた。対照症例のさまざまな領域におけるB細胞の密度の差異は存在しなかった。LIを用いた治療は、表面両域から侵襲端までのB細胞の再分布を誘導した。しかしながら、これらの傾向は統計的に有意ではなかった。
[119]OSCC中の単核浸潤のT細胞亜群は、CD3マーカーによって同定した。T細胞の上皮内密度は、図8(倍率×400)に示すように、対照群中の腫瘍において、T細胞の間質密度の5%未満であった。しかしながら、異なる対照患者間では、CD3−陽性T細胞の数及び割合に大きな違いがあった。図9(倍率×400)に示すように、CD3−陽性T細胞は、LI治療群中でより優勢であった。
[122]本試験において口腔癌に浸潤したNK細胞は、全患者群中で検出されなかった。OSCC中のNK細胞の検出の失敗は、免疫反応の技術的な失敗によるものではなかった。何故なら、N−CAM(CD57)は、試験した腫瘍組織と隣接した領域中の神経細胞及び変性筋細胞において首尾よく検出されたからである。
[123]以前の報告は、OSCC腫瘍がそれらの間質中にCD34−陽性幹細胞を含む可能性があることを示した。Schmidt et al.、「Mechanisms of immune suppression in patients with head and neck cancer:presence of CD34+ cells which suppress immune functions within cancers that secrete granulocyte−macrophage colony−stimulating factor」、Clin Cancer Res 1:95(1999);Young et al.、「Mechanisms of immune suppression in patients with head and neck cancer:influence on the immune infiltrate of the cancer」、Int J Cancer 67:333(1996)。しかしながら、CD34−陽性単核細胞は、この試験の54のパラフィン包埋サンプルで検出されなかった。これは技術的な失敗によるものではなかった。何故なら、腫瘍微細血管中のCD34−陽性内皮細胞は、試験した全OSCC症例において容易に検出されたからである。
[124]OSCCを有する54の患者のこの病状試験からのデータは、OSCCが免疫原性腫瘍であること、及びLI治療が腫瘍へのリンパ浸潤を誘導することを実証する。他の癌型と同様に、OSCCの単核浸潤の組成に関して異なる患者から得た腫瘍サンプル間で著しい個々の差異が存在し、細胞浸潤のどの要素がOSCCの疾患予後又は治療応答において有意な役割を果たすかを決定するためには、別の分析が必要とされることが示唆される。
[133]Harris et al.、「Immunologic approaches to the treatment of prostate cancer」、Semin Oncol.1999 Aug;26(4):439〜7;Timar et al.、「The effect of Leukocyte Interleukin、Injection on the peri−and intratumoral subpopulation of mononuclear cells and on tumor epithelia−A possible new approach to augmenting sensitivity to radiation and chemotherapy in oral cancer。A multi−center Phase I/II clinical trial」、The Laryngoscope [113 December 2003];Brown et al.、「A Phase I Open−Label Study of Leukocyte Interleukin、Injection in HIV−1 infected individuals:preliminary evidence for improved delayed−type hypersensitivity responses to recall antigens」、Antiviral Therapy 5(supplement)18、2000;Taylor et al.、「Immunotherapy with Leukocyte Interleukin、Injection for human papilloma virus(HPV)induced cervical dysplasia in HIV patients」、Annual Meeting of the International Society for Interferon and Cytokine Research、Cleveland、OH、October 2001;Taylor et al.、「Immunotherapy with Leukocyte Interleukin、Injection for human papilloma virus(HPV)induced cervical dysplasia in HIV patients」、33rd SGO Conference、Miami、FL、March 2002によって報告されたように、LI又はMultikine(登録商標)投与に関して重度の悪影響事象を伴わない190を超える癌、HIV、及びHIV/HPV感染患者において、白血球インターロイキン注射液(LI)又はMultikine(登録商標)は試験されている。Multikine(登録商標)は、マウス、ラット、モルモット及びイヌの動物毒性試験において安全であったことがさらに示された。さらに、Multikine(登録商標)を試験し、頭頚部癌並びに頚部形成異常におけるパイロット有効性を実証した。
Claims (31)
- 治療的処置の前に癌を事前感作するための治療薬であって、
血清とマイトジェンとを含まないサイトカイン混合物の治療有効量を含み、
前記サイトカイン混合物が、インターロイキン−2(IL−2)に対するIL−1β、TNF−α、IFN−γ及びGM−CSFの群から選択されるサイトカインの特定の比率で構成され、
IL−2に対するIL−1β、TNF−α、IFN−γ及びGM−CSFの群から選択されるサイトカインの特定の比率は、
IL−2に対するIL−1βの比率の範囲 0.4〜1.5;
IL−2に対するTNF−αの比率の範囲 3.2〜11.3;
IL−2に対するIFN−γの比率の範囲 1.5〜10.9;及び
IL−2に対するGM−CSFの比率の範囲 2.2〜4.8であり、
前記血清とマイトジェンとを含まないサイトカイン混合物の半分を腫瘍塊の周辺端で腫瘍周囲に、前記混合物の他の半分を腫瘍塊と同側の顎下腺リンパ節群に、20IU〜1600IUの範囲で2週間以上、1週間に3回投与するためのものであり、
IUは、ヒトIL−2に関する世界保健機関の第1回国際標準、86/504で定められたインターロイキン−2の国際単位を表す、
治療薬。 - 前記治療的処置は、化学療法、免疫療法及び放射線療法からなる群から選択される、請求項1に記載の治療薬。
- 前記血清とマイトジェンとを含まないサイトカイン混合物を、20IU〜1600IUの範囲で2週間以上、1週間に3回、腫瘍周囲に投与するための治療薬であって、
IUは、ヒトIL−2に関する世界保健機関の第1回国際標準、86/504で定められたインターロイキン−2の国際単位を表す、請求項1に記載の治療薬。 - 前記血清とマイトジェンとを含まないサイトカイン混合物を、40IU〜800IUの範囲で2週間以上、1週間に3回、腫瘍周囲に投与するための治療薬であって、
IUは、ヒトIL−2に関する世界保健機関の第1回国際標準、86/504で定められたインターロイキン−2の国際単位を表す、請求項1に記載の治療薬。 - 前記血清とマイトジェンとを含まないサイトカイン混合物を、35IU〜75IUの範囲で2週間以上、1週間に3回、腫瘍周囲に投与するための治療薬であって、
IUは、ヒトIL−2に関する世界保健機関の第1回国際標準、86/504で定められたインターロイキン−2の国際単位を表す、請求項1に記載の治療薬。 - 前記血清とマイトジェンとを含まないサイトカイン混合物を、55IUで2週間以上、1週間に3回、腫瘍周囲に投与するための治療薬であって、
IUは、ヒトIL−2に関する世界保健機関の第1回国際標準、86/504で定められたインターロイキン−2の国際単位を表す、請求項1に記載の治療薬。 - 前記血清とマイトジェンとを含まないサイトカイン混合物を、400IUで2週間以上、1週間に3回、腫瘍周囲に投与するための治療薬であって、
IUは、ヒトIL−2に関する世界保健機関の第1回国際標準、86/504で定められたインターロイキン−2の国際単位を表す、請求項1に記載の治療薬。 - 前記血清とマイトジェンとを含まないサイトカイン混合物を、800IUで2週間以上、1週間に3回、腫瘍周囲に投与するための治療薬であって、
IUは、ヒトIL−2に関する世界保健機関の第1回国際標準、86/504で定められたインターロイキン−2の国際単位を表す、請求項1に記載の治療薬。 - 治療的処置の前に癌を事前感作するための治療薬であって、
血清とマイトジェンとを含まないサイトカイン混合物の治療有効量を含み、
前記サイトカイン混合物が、インターロイキン−2(IL−2)に対するIL−1β、TNF−α、IFN−γ及びGM−CSFの群から選択されるサイトカインの特定の比率で構成され、
IL−2に対するIL−1β、TNF−α、IFN−γ及びGM−CSFの群から選択されるサイトカインの特定の比率は、
IL−2に対するIL−1βの比率の範囲 0.4〜1.5;
IL−2に対するTNF−αの比率の範囲 3.2〜11.3;
IL−2に対するIFN−γの比率の範囲 1.5〜10.9;及び
IL−2に対するGM−CSFの比率の範囲 2.2〜4.8であり、
前記血清とマイトジェンとを含まないサイトカイン混合物を、800IUで2週間以上、1週間に5回、腫瘍周囲に投与するためのものであり、
IUは、ヒトIL−2に関する世界保健機関の第1回国際標準、86/504で定められたインターロイキン−2の国際単位を表す、
治療薬。 - 前記血清とマイトジェンとを含まないサイトカイン混合物の半分を腫瘍塊の周辺端で腫瘍周囲に、前記混合物の他の半分を腫瘍塊と同側の顎下腺リンパ節群に、40IU〜800IUの範囲で2週間以上、1週間に3回投与するための治療薬であって、
IUは、ヒトIL−2に関する世界保健機関の第1回国際標準、86/504で定められたインターロイキン−2の国際単位を表す、請求項1に記載の治療薬。 - 前記血清とマイトジェンとを含まないサイトカイン混合物の半分を腫瘍塊の周辺端で腫瘍周囲に、前記混合物の他の半分を腫瘍塊と同側の顎下腺リンパ節群に、400IUで2週間以上、1週間に3回投与するための治療薬であって、
IUは、ヒトIL−2に関する世界保健機関の第1回国際標準、86/504で定められたインターロイキン−2の国際単位を表す、請求項1に記載の治療薬。 - 前記血清とマイトジェンとを含まないサイトカイン混合物の半分を腫瘍塊の周辺端で腫瘍周囲に、前記混合物の他の半分を腫瘍塊と同側の顎下腺リンパ節群に、800IUで2週間以上、1週間に3回投与するための治療薬であって、
IUは、ヒトIL−2に関する世界保健機関の第1回国際標準、86/504で定められたインターロイキン−2の国際単位を表す、請求項1に記載の治療薬。 - 治療的処置の前に癌を事前感作するための治療薬であって、
血清とマイトジェンとを含まないサイトカイン混合物の治療有効量を含み、
前記サイトカイン混合物が、インターロイキン−2(IL−2)に対するIL−1β、TNF−α、IFN−γ及びGM−CSFの群から選択されるサイトカインの特定の比率で構成され、
IL−2に対するIL−1β、TNF−α、IFN−γ及びGM−CSFの群から選択されるサイトカインの特定の比率は、
IL−2に対するIL−1βの比率の範囲 0.4〜1.5;
IL−2に対するTNF−αの比率の範囲 3.2〜11.3;
IL−2に対するIFN−γの比率の範囲 1.5〜10.9;及び
IL−2に対するGM−CSFの比率の範囲 2.2〜4.8であり、
前記血清とマイトジェンとを含まないサイトカイン混合物の半分を腫瘍塊の周辺端で腫瘍周囲に、前記混合物の他の半分を腫瘍塊と同側の顎下腺リンパ節群に、800IUで2週間以上、1週間に5回投与するためのものであり、
IUは、ヒトIL−2に関する世界保健機関の第1回国際標準、86/504で定められたインターロイキン−2の国際単位を表す、
治療薬。 - 治療的処置の前に癌を事前感作するための治療薬であって、
血清とマイトジェンとを含まないサイトカイン混合物の治療有効量を含み、
前記サイトカイン混合物が、インターロイキン−2(IL−2)に対するIL−1β、TNF−α、IFN−γ及びGM−CSFの群から選択されるサイトカインの特定の比率で構成され、
IL−2に対するIL−1β、TNF−α、IFN−γ及びGM−CSFの群から選択されるサイトカインの特定の比率は、
IL−2に対するIL−1βの比率の範囲 0.4〜1.5;
IL−2に対するTNF−αの比率の範囲 3.2〜11.3;
IL−2に対するIFN−γの比率の範囲 1.5〜10.9;及び
IL−2に対するGM−CSFの比率の範囲 2.2〜4.8であり、
前記血清とマイトジェンとを含まないサイトカイン混合物を、20IU〜1600IUの範囲で2週間以上、1週間に3回リンパ周囲に投与ためのものであり、
IUは、ヒトIL−2に関する世界保健機関の第1回国際標準、86/504で定められたインターロイキン−2の国際単位を表す、治療薬。 - 前記血清とマイトジェンとを含まないサイトカイン混合物を、40IU〜800IUの範囲で2週間以上、1週間に3回リンパ周囲に投与するための治療薬であって、
IUは、ヒトIL−2に関する世界保健機関の第1回国際標準、86/504で定められたインターロイキン−2の国際単位を表す、請求項14に記載の治療薬。 - 前記血清とマイトジェンとを含まないサイトカイン混合物を、400IUで2週間以上、1週間に3回リンパ周囲に投与するための治療薬であって、
IUは、ヒトIL−2に関する世界保健機関の第1回国際標準、86/504で定められたインターロイキン−2の国際単位を表す、請求項14に記載の治療薬。 - 前記血清とマイトジェンとを含まないサイトカイン混合物を、800IUで2週間以上、1週間に3回リンパ周囲に投与するための治療薬であって、
IUは、ヒトIL−2に関する世界保健機関の第1回国際標準、86/504で定められたインターロイキン−2の国際単位を表す、請求項14に記載の治療薬。 - 治療的処置の前に癌を事前感作するための治療薬であって、
血清とマイトジェンとを含まないサイトカイン混合物の治療有効量を含み、
前記サイトカイン混合物が、インターロイキン−2(IL−2)に対するIL−1β、TNF−α、IFN−γ及びGM−CSFの群から選択されるサイトカインの特定の比率で構成され、
IL−2に対するIL−1β、TNF−α、IFN−γ及びGM−CSFの群から選択されるサイトカインの特定の比率は、
IL−2に対するIL−1βの比率の範囲 0.4〜1.5;
IL−2に対するTNF−αの比率の範囲 3.2〜11.3;
IL−2に対するIFN−γの比率の範囲 1.5〜10.9;及び
IL−2に対するGM−CSFの比率の範囲 2.2〜4.8であり、
前記血清とマイトジェンとを含まないサイトカイン混合物を、800IUで2週間以上、1週間に5回リンパ周囲に投与するためのものであり、
IUは、ヒトIL−2に関する世界保健機関の第1回国際標準、86/504で定められたインターロイキン−2の国際単位を表す、
治療薬。 - 前記サイトカインの特定の比率は、以下に示される通りである、請求項1に記載の治療薬:
IL−2に対するIL−1βの比率の範囲 0.6〜0.8;
IL−2に対するTNF−αの比率の範囲 7.7〜10.9;
IL−2に対するIFN−γの比率の範囲 4.9〜7.1;及び
IL−2に対するGM−CSFの比率の範囲 3.5〜4.5。 - 前記血清とマイトジェンとを含まないサイトカイン混合物は、Multikine(登録商標)である、請求項1に記載の治療薬。
- 前記血清とマイトジェンとを含まないサイトカイン混合物は、白血球インターロイキン注射液(LI)である、請求項1に記載の治療薬。
- G1期、S期、G2期及びM期の群から選択される細胞周期に腫瘍細胞を誘導するための治療薬であって、
血清とマイトジェンとを含まないサイトカイン混合物の治療有効量を含み、
前記サイトカイン混合物が、インターロイキン−2(IL−2)に対するIL−1β、TNF−α、IFN−γ及びGM−CSFの群から選択されるサイトカインの特定の比率で構成され、
IL−2に対するIL−1β、TNF−α、IFN−γ及びGM−CSFの群から選択されるサイトカインの特定の比率は、
IL−2に対するIL−1βの比率の範囲 0.4〜1.5;
IL−2に対するTNF−αの比率の範囲 3.2〜11.3;
IL−2に対するIFN−γの比率の範囲 1.5〜10.9;及び
IL−2に対するGM−CSFの比率の範囲 2.2〜4.8であり、
前記血清とマイトジェンとを含まないサイトカイン混合物は、20IU〜1600IUの範囲で2週間以上、1週間に3回、腫瘍周囲に投与するためのものであり、
IUは、ヒトIL−2に関する世界保健機関の第1回国際標準、86/504で定められたインターロイキン−2の国際単位を表す、治療薬。 - 前記血清とマイトジェンとを含まないサイトカイン混合物を、40IU〜800IUの範囲で2週間以上、1週間に3回、腫瘍周囲に投与するための治療薬であって、
IUは、ヒトIL−2に関する世界保健機関の第1回国際標準、86/504で定められたインターロイキン−2の国際単位を表す、請求項22に記載の治療薬。 - 前記血清とマイトジェンとを含まないサイトカイン混合物を、35IU〜75IUの範囲で2週間以上、1週間に3回、腫瘍周囲に投与するための治療薬であって、
IUは、ヒトIL−2に関する世界保健機関の第1回国際標準、86/504で定められたインターロイキン−2の国際単位を表す、請求項22に記載の治療薬。 - 前記血清とマイトジェンとを含まないサイトカイン混合物を、55IUで2週間以上、1週間に3回、腫瘍周囲に投与するための治療薬であって、
IUは、ヒトIL−2に関する世界保健機関の第1回国際標準、86/504で定められたインターロイキン−2の国際単位を表す、請求項22に記載の治療薬。 - 前記血清とマイトジェンとを含まないサイトカイン混合物を、400IUで2週間以上、1週間に3回、腫瘍周囲に投与するための治療薬であって、
IUは、ヒトIL−2に関する世界保健機関の第1回国際標準、86/504で定められたインターロイキン−2の国際単位を表す、請求項22に記載の治療薬。 - 前記血清とマイトジェンとを含まないサイトカイン混合物を、800IUで2週間以上、1週間に3回、腫瘍周囲に投与するための治療薬であって、
IUは、ヒトIL−2に関する世界保健機関の第1回国際標準、86/504で定められたインターロイキン−2の国際単位を表す、請求項22に記載の治療薬。 - G1期、S期、G2期及びM期の群から選択される細胞周期に腫瘍細胞を誘導するための治療薬であって、
血清とマイトジェンとを含まないサイトカイン混合物の治療有効量を含み、
前記サイトカイン混合物が、インターロイキン−2(IL−2)に対するIL−1β、TNF−α、IFN−γ及びGM−CSFの群から選択されるサイトカインの特定の比率で構成され、
IL−2に対するIL−1β、TNF−α、IFN−γ及びGM−CSFの群から選択されるサイトカインの特定の比率は、
IL−2に対するIL−1βの比率の範囲 0.4〜1.5;
IL−2に対するTNF−αの比率の範囲 3.2〜11.3;
IL−2に対するIFN−γの比率の範囲 1.5〜10.9;及び
IL−2に対するGM−CSFの比率の範囲 2.2〜4.8であり、
前記血清とマイトジェンとを含まないサイトカイン混合物を、800IUで2週間以上、1週間に5回、腫瘍周囲に投与するためのものであり、
IUは、ヒトIL−2に関する世界保健機関の第1回国際標準、86/504で定められたインターロイキン−2の国際単位を表す、
治療薬。 - 前記サイトカインの特定の比率は、以下に示される通りである、請求項22に記載の治療薬:
IL−2に対するIL−1βの比率の範囲 0.6〜0.8;
IL−2に対するTNF−αの比率の範囲 7.7〜10.9;
IL−2に対するIFN−γの比率の範囲 4.9〜7.1;及び
IL−2に対するGM−CSFの比率の範囲 3.5〜4.5。 - 前記血清とマイトジェンとを含まないサイトカイン混合物は、Multikine(登録商標)である、請求項22に記載の治療薬。
- 前記血清とマイトジェンとを含まないサイトカイン混合物は、白血球インターロイキン注射液である、請求項22に記載の治療薬。
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