JP2024509911A - 疾患の治療のための方法及び組成物 - Google Patents
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Abstract
本開示は、神経変性疾患及び神経炎症性疾患、例えば、アルツハイマー病などの疾患を治療する方法であって、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプト、及びIL-2タンパク質、例えば、アルデスロイキンを別々に又は単一製剤のいずれかで対象に投与することを含む前記方法を提供する。CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプト、及びIL-2タンパク質、例えば、アルデスロイキンを含む医薬組成物も本明細書に提示される。【選択図】図1
Description
(関連出願への相互参照)
本出願は、その各々が引用により完全に本明細書中に組み込まれる、2021年3月11日に出願された米国仮出願第63/159,919号、2021年7月26日に出願された米国仮出願第63/225,846号、及び2022年2月16日に出願された米国仮出願第63/310,839号の恩典を主張する。
本出願は、その各々が引用により完全に本明細書中に組み込まれる、2021年3月11日に出願された米国仮出願第63/159,919号、2021年7月26日に出願された米国仮出願第63/225,846号、及び2022年2月16日に出願された米国仮出願第63/310,839号の恩典を主張する。
(電子提出される配列表への言及)
本出願は、2022年3月9日に作成され、サイズが12,142バイトである、「14678-014-228_SEQ_LISTING.txt」と題するテキストファイルとして本出願と共に提出されている配列表を引用により組み込む。
本出願は、2022年3月9日に作成され、サイズが12,142バイトである、「14678-014-228_SEQ_LISTING.txt」と題するテキストファイルとして本出願と共に提出されている配列表を引用により組み込む。
(1.分野)
本開示は、神経変性疾患及び神経炎症性疾患、例えば、アルツハイマー病などの疾患を治療する方法であって、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプト、及びIL-2タンパク質、例えば、アルデスロイキンを別々に又は単一製剤のいずれかで対象に投与することを含む前記方法を提供する。CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプト、及びIL-2タンパク質、例えば、アルデスロイキンを含む医薬組成物も本明細書に提示される。
本開示は、神経変性疾患及び神経炎症性疾患、例えば、アルツハイマー病などの疾患を治療する方法であって、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプト、及びIL-2タンパク質、例えば、アルデスロイキンを別々に又は単一製剤のいずれかで対象に投与することを含む前記方法を提供する。CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプト、及びIL-2タンパク質、例えば、アルデスロイキンを含む医薬組成物も本明細書に提示される。
(2.背景)
炎症及び神経炎症のメカニズムは、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、アルツハイマー病及びパーキンソン病などの神経変性疾患を含む多種多様な破滅的な疾患の一因である。このような神経変性疾患は、健康と経済に多大な負担をもたらし、時間が経つにつれてさらに悪化するだけである。
炎症及び神経炎症のメカニズムは、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、アルツハイマー病及びパーキンソン病などの神経変性疾患を含む多種多様な破滅的な疾患の一因である。このような神経変性疾患は、健康と経済に多大な負担をもたらし、時間が経つにつれてさらに悪化するだけである。
現在、そのような疾患のための疾患変更治療薬は利用できない。抗炎症治療薬は、多数の神経変性疾患を改善する試みで、何十年にもわたって利用されてきた。しかし、単一薬物/標的手法ではほとんど進歩が見られていない。
このような疾患の病因における免疫系の関与を指摘する研究や、疾患の発病の主要メディエーターとしての免疫細胞の機能不全を指摘する研究が増えている。免疫系とその構成要素の複雑なシグナル伝達メカニズム及び生来の冗長性は、そのような単一薬物/単一標的抗炎症手法が非効率的であると説明するのに役立ち得る。
最近、調節性T細胞(Treg)細胞療法を用いることが非常に有望であると実証され、これは、疾患の一因である免疫系の機能不全を抑制するためのよりグローバルな手法の代表であり得る。例えば、増殖させた自己TregをALS患者へ投与することを伴う臨床治験から、Treg療法が疾患の初期段階及び後期段階で進行速度を遅らせること、及びTreg抑制機能が疾患進行の遅延と相関することが報告されている(Thonhoff, J.R.らの文献, 2018, Neurology-Neuroimmunology Neuroinflammation 5(4))。
それにもかかわらず、炎症を抑制し、かつ/又は抗炎症性免疫系構成成分を促進することができるさらなる治療薬の開発の必要性が依然として存在する。
(3.概要)
一態様では、それを必要とする対象における神経変性又は神経炎症性の疾患又は障害を治療する方法であって、該対象に、
i)CTLA-4含有タンパク質;及び
ii)IL-2タンパク質;
を投与することを含み、治療される対象における神経変性又は神経炎症性の疾患又は障害に関連付けられる1以上の症状を軽減する前記方法が本明細書に提示される。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はアバタセプトである。ある実施態様では、IL-2タンパク質はアルデスロイキンである。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はアバタセプトであり、IL-2タンパク質はアルデスロイキンである。
一態様では、それを必要とする対象における神経変性又は神経炎症性の疾患又は障害を治療する方法であって、該対象に、
i)CTLA-4含有タンパク質;及び
ii)IL-2タンパク質;
を投与することを含み、治療される対象における神経変性又は神経炎症性の疾患又は障害に関連付けられる1以上の症状を軽減する前記方法が本明細書に提示される。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はアバタセプトである。ある実施態様では、IL-2タンパク質はアルデスロイキンである。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はアバタセプトであり、IL-2タンパク質はアルデスロイキンである。
ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は、注射又は注入により投与される。特定の実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は皮下投与される。特定の実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は静脈内投与される。ある実施態様では、IL-2タンパク質は、注射又は注入によって投与される。特定の実施態様では、IL-2タンパク質は皮下投与される。特定の実施態様では、IL-2タンパク質は静脈内投与される。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質及びIL-2タンパク質は、注射又は注入によって投与される。特定の実施態様では、CTLA-4含有タンパク質及びIL-2タンパク質は、皮下投与される。特定の実施態様では、CTLA-4含有タンパク質及びIL-2タンパク質は、静脈内投与される。
ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は、ヒトCTLA-4細胞外ドメインを含む。特定の実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は、融合タンパク質、例えば、ヒトCTLA-4細胞外ドメインと、ヒト免疫グロブリンFcドメイン、例えば、免疫グロブリンヒンジ領域、CH2領域及びCH3を含む改変Fcドメインとを含む融合タンパク質である。特定の実施態様では、ヒト免疫グロブリンFcドメインは、ヒトIgG1 Fcドメインである。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はグリコシル化される。
ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は、以下のアミノ酸配列単量体:
を含む。具体的な実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は、2つの単量体のホモ二量体を含み、各単量体は配列番号1のアミノ酸配列を含む。
特定の実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はアバタセプトである。
ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は、以下のアミノ酸配列単量体:
特定の実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はベラタセプトである。
ある実施態様では、IL-2タンパク質は、ヒトIL-2タンパク質である。特定の実施態様では、ヒトIL-2タンパク質は、天然の成熟ヒトIL-2アミノ酸残基125に対応するアミノ酸位置にセリンを含む。ある実施態様では、ヒトIL-2タンパク質は、N末端アラニンアミノ酸を欠く。特定の実施態様では、ヒトIL-2タンパク質は、N末端アラニンアミノ酸を欠いており、天然の成熟ヒトIL-2アミノ酸残基125に対応するアミノ酸位置にセリンを含む。
ある実施態様では、ヒトIL-2タンパク質は、以下のアミノ酸配列:
を含む。
具体的な実施態様では、IL-2タンパク質はグリコシル化されない。ある実施態様では、IL-2タンパク質はアルデスロイキンである。
ある実施態様では、ヒトIL-2タンパク質は、以下のアミノ酸配列:
を含む。
一態様では、それを必要とする対象における神経変性又は神経炎症性の疾患又は障害を治療する方法であって、該対象に、
i)アバタセプト;及び
ii)アルデスロイキン;
を投与することを含み、治療される対象における神経変性又は神経炎症性の疾患又は障害に関連付けられる1以上の症状を軽減する前記方法が本明細書に提示される。
i)アバタセプト;及び
ii)アルデスロイキン;
を投与することを含み、治療される対象における神経変性又は神経炎症性の疾患又は障害に関連付けられる1以上の症状を軽減する前記方法が本明細書に提示される。
ある実施態様では、アバタセプトは、注射又は注入により投与される。特定の実施態様では、アバタセプトは皮下投与される。特定の実施態様では、アバタセプトは静脈内投与される。ある実施態様では、アルデスロイキンは、注射又は注入によって投与される。特定の実施態様では、アルデスロイキンは皮下投与される。特定の実施態様では、アルデスロイキンは静脈内投与される。ある実施態様では、アバタセプト及びアルデスロイキンは、注射又は注入によって投与される。特定の実施態様では、アバタセプト及びアルデスロイキンは、皮下投与される。特定の実施態様では、アバタセプト及びアルデスロイキンは、静脈内投与される。
ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトは、2ヶ月間、3ヶ月間、4ヶ月間、5ヶ月間、6ヶ月間、1年、2年、5年、10年又はそれ以上の期間にわたって対象に投与される。
ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトは、2週間に1回対象に投与される。特定の実施態様では、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトは、2週間に1回対象に皮下投与される。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトは、15週間、16週間、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、1年、2年、5年、10年又はそれ以上の間、2週間に1回対象に投与される。特定の実施態様では、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトは、15週間、16週間、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、1年、2年、5年、10年又はそれ以上の間、2週間に1回対象に皮下投与される。
ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトは、3週間に1回対象に投与される。特定の実施態様では、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトは、3週間に1回対象に皮下投与される。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトは、15週間、16週間、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、1年、2年、5年、10年又はそれ以上の間、3週間に1回対象に投与される。特定の実施態様では、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトは、15週間、16週間、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、1年、2年、5年、10年又はそれ以上の間、3週間に1回対象に皮下投与される。
ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトは、4週間に1回対象に投与される。特定の実施態様では、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトは、4週間に1回対象に皮下投与される。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトは、15週間、16週間、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、1年、2年、5年、10年又はそれ以上の間、4週間に1回対象に投与される。特定の実施態様では、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトは、15週間、16週間、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、1年、2年、5年、10年又はそれ以上の間、4週間に1回対象に皮下投与される。
ある実施態様では、IL-2タンパク質、例えば、アルデスロイキンは、3日間連続して1日1回対象に投与される。特定の実施態様では、IL-2タンパク質、例えば、アルデスロイキンは、3日間連続して1日1回対象に皮下投与される。
ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトは、2週間に1回対象に投与され、IL-2タンパク質、例えば、アルデスロイキンは、3日間連続して1日1回対象に投与される。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトは、2週間に1回対象に皮下投与され、IL-2タンパク質、例えば、アルデスロイキンは、3日間連続して1日1回対象に皮下投与される。
ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトは、2週間に1回対象に投与され、IL-2タンパク質、例えば、アルデスロイキンは、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトが投与される日から3日間連続して1日1回対象に投与される。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトは、2週間に1回対象に皮下投与され、IL-2タンパク質、例えば、アルデスロイキンは、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトが対象に投与される日から3日間連続して1日1回対象に皮下投与される。
ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトは、15週間、16週間、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、1年、2年、5年、10年又はそれ以上の間、2週間に1回対象に投与され、IL-2タンパク質は、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトが対象に投与される日から3日間連続して1日1回対象に投与される。特定の実施態様では、対象へのCTLA-4含有タンパク質の最初の投与は、IL-2タンパク質の投与なしに行われる。例えば、ある実施態様では、IL-2タンパク質、例えば、アルデスロイキンの対象への投与は第3週に始まり、IL-2タンパク質は、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトが対象に投与される日から3日間連続して、毎日対象に投与される。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトは、15週間、16週間、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、1年、2年、5年、10年又はそれ以上の間、2週間に1回対象に皮下投与され、IL-2タンパク質は、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトが投与される日から3日間連続して1日1回対象に皮下投与される。特定の実施態様では、対象へのCTLA-4含有タンパク質の最初の投与は、TL-2タンパク質の投与なしに行われる。例えば、ある実施態様では、IL-2タンパク質、例えば、アルデスロイキンの対象への投与は第3週に始まり、IL-2タンパク質は、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトが対象に投与される日から3日間連続して、毎日対象に皮下投与される。
ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトは、3週間に1回対象に投与され、IL-2タンパク質、例えば、アルデスロイキンは、3日間連続して1日1回対象に投与される。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトは、3週間に1回対象に皮下投与され、IL-2タンパク質、例えば、アルデスロイキンは、3日間連続して1日1回対象に皮下投与される。
ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトは、3週間に1回対象に投与され、IL-2タンパク質、例えば、アルデスロイキンは、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトが投与される日から3日間連続して1日1回対象に投与される。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトは、3週間に1回対象に皮下投与され、IL-2タンパク質、例えば、アルデスロイキンは、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトが対象に投与される日から3日間連続して1日1回対象に皮下投与される。
ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトは、15週間、16週間、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、1年、2年、5年、10年又はそれ以上の間、3週間に1回対象に投与され、IL-2タンパク質は、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトが対象に投与される日から3日間連続して1日1回対象に投与される。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトが、15週間、16週間、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、1年、2年、5年、10年又はそれ以上の間、3週間に1回対象に皮下投与され、IL-2タンパク質は、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトが投与される日から3日間連続して1日1回対象に皮下投与される。特定の実施態様では、対象へのCTLA-4含有タンパク質の最初の投与は、IL-2タンパク質の投与なしに行われる。
ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトは、3週間に1回対象に投与され、IL-2タンパク質、例えば、アルデスロイキンは、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトが投与される日から3日間連続して1日1回対象に投与される。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトは、3週間に1回対象に皮下投与され、IL-2タンパク質、例えば、アルデスロイキンは、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトが対象に投与される日から3日間連続して1日1回対象に皮下投与される。
ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトは、15週間、16週間、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、1年、2年、5年、10年又はそれ以上の間、4週間に1回対象に投与され、IL-2タンパク質は、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトが対象に投与される日から3日間連続して1日1回対象に投与される。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトは、15週間、16週間、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、1年、2年、5年、10年又はそれ以上の間、4週間に1回対象に皮下投与され、IL-2タンパク質は、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトが投与される日から3日間連続して1日1回対象に皮下投与される。特定の実施態様では、対象へのCTLA-4含有タンパク質の最初の投与は、IL-2タンパク質の投与なしに行われる。
ある実施態様では、約5mg～約200mg、約10mg～約200mg、約15mg～約200mg、約20mg～約200mg、約25mg～約200mg、約50～約200mg、約50mg～約175mg、約50mg～約150mg又は約50mg～約125mgのCTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトが対象に投与される。特定の実施態様では、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトが、対象に皮下投与される。
特定の実施態様では、約50mgのCTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトが、対象に投与される。具体的な実施態様では、0.4mL容量中約50mgのCTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトが対象に投与される。特定の実施態様では、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトが、対象に皮下投与される。
特定の実施態様では、約87.5mgのCTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトが、対象に投与される。具体的な実施態様では、0.7mL容量中約87.5mgのCTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトが、対象に投与される。特定の実施態様では、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトが、対象に皮下投与される。
特定の実施態様では、約125mgのCTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトが、対象に投与される。具体的な実施態様では、1.0mL容量中約125mgのCTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトが、対象に投与される。特定の実施態様では、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトが、対象に皮下投与される。
特定の実施態様では、約1x104～約1x107、約5x104～約1x107、約1x105～約1x107、約5x105～約1x107、5x105～約5x106、5x105～約4x106、5x105～約3x106、5x105～約2x106、約5x105～約1x106単位のIL-2タンパク質、例えば、アルデスロイキンが、対象に投与される。特定の実施態様では、IL-2タンパク質、例えば、アルデスロイキンが、対象に皮下投与される。
具体的な実施態様では、約500,000単位～3,000,000単位のIL-2タンパク質、例えば、アルデスロイキンが、対象に投与され、例えば、対象に皮下投与される。具体的な実施態様では、約500,000単位～2,000,000単位のIL-2タンパク質、例えば、アルデスロイキンが、対象に投与され、例えば、対象に皮下投与される。具体的な実施態様では、約500,000単位～1,000,000単位のIL-2タンパク質、例えば、アルデスロイキンが、対象に投与され、例えば、対象に皮下投与される。
一態様では、それを必要とする対象における神経変性又は神経炎症性の疾患又は障害を治療する方法であって、該対象に、
i)CTLA-4含有タンパク質;及び
ii)IL-2タンパク質;
を含む製剤を投与することを含み、治療される対象における神経変性又は神経炎症性の疾患又は障害に関連付けられる1以上の症状を軽減する前記方法が本明細書に提示される。該製剤は、対象に1回以上投与される。ある実施態様では、該製剤は、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、1年、2年、5年、10年又はそれ以上の期間にわたって対象に投与される。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はアバタセプトである。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はベラタセプトである。ある実施態様では、IL-2タンパク質はアルデスロイキンである。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はアバタセプトであり、IL-2タンパク質はアルデスロイキンである。
i)CTLA-4含有タンパク質;及び
ii)IL-2タンパク質;
を含む製剤を投与することを含み、治療される対象における神経変性又は神経炎症性の疾患又は障害に関連付けられる1以上の症状を軽減する前記方法が本明細書に提示される。該製剤は、対象に1回以上投与される。ある実施態様では、該製剤は、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、1年、2年、5年、10年又はそれ以上の期間にわたって対象に投与される。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はアバタセプトである。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はベラタセプトである。ある実施態様では、IL-2タンパク質はアルデスロイキンである。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はアバタセプトであり、IL-2タンパク質はアルデスロイキンである。
一態様では、それを必要とする対象における神経変性又は神経炎症性の疾患又は障害を治療する方法であって、1日目から始まる投薬サイクルを含み、該対象に、
i)CTLA-4含有タンパク質;及び
ii)IL-2タンパク質;
を含む製剤を投与することを含み、治療される対象における神経変性又は神経炎症性の疾患又は障害に関連付けられる1以上の症状を軽減する前記方法が本明細書に提示される。該製剤は、投薬サイクル中に1回以上対象に投与され得る。
i)CTLA-4含有タンパク質;及び
ii)IL-2タンパク質;
を含む製剤を投与することを含み、治療される対象における神経変性又は神経炎症性の疾患又は障害に関連付けられる1以上の症状を軽減する前記方法が本明細書に提示される。該製剤は、投薬サイクル中に1回以上対象に投与され得る。
本方法は、1回以上の投薬サイクルを含み得る。ある実施態様では、本方法は、2回以上の投薬サイクルを含み、各投薬サイクルは同じである。ある実施態様では、本方法は、2回以上の投薬サイクルを含み、少なくとも1回の投薬サイクルは他のものと異なる。投薬サイクルは、1回以上繰り返され得る。1回の投薬サイクルの完了から次の投薬サイクルの開始までの間に期間があり得る。
ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はアバタセプトである。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はベラタセプトである。ある実施態様では、IL-2タンパク質はアルデスロイキンである。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はアバタセプトであり、IL-2タンパク質はアルデスロイキンである。
説明を容易にするために、該製剤は、本明細書において、「CTLA-4-含有タンパク質/IL-2タンパク質製剤」又は「IL-2タンパク質/CTLA-4含有タンパク質製剤」と呼ばれ得る。CTLA-4含有タンパク質がアバタセプトであり、IL-2タンパク質がアルデスロイキンである場合、該製剤は、本明細書において「アバタセプト/アルデスロイキン製剤」又は「アルデスロイキン/アバタセプト製剤」と呼ばれ得る。
ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質/IL-2タンパク質製剤、例えば、アバタセプト/アルデスロイキン製剤は、注射又は注入によって対象に投与される。具体的な実施態様では、CTLA-4含有タンパク質/IL-2タンパク質製剤、例えば、アバタセプト/アルデスロイキン製剤は、対象に皮下投与される。具体的な実施態様では、CTLA-4含有タンパク質/IL-2タンパク質製剤、例えば、アバタセプト/アルデスロイキン製剤は、対象に静脈内投与される。
このような方法のある実施態様では、投薬サイクルは、CTLA-4含有タンパク質/IL-2タンパク質製剤、例えば、アバタセプト/アルデスロイキン製剤を対象に1～10回投与することを含む。
本明細書に記載の方法の具体的な実施態様では、投薬サイクルは、投薬サイクルの1日目に対象へのCTLA-4含有タンパク質/IL-2タンパク質製剤、例えば、アバタセプト/アルデスロイキン製剤の単回投与を含む。このような方法の具体的な実施態様では、投薬サイクルは、CTLA-4含有タンパク質/IL-2タンパク質製剤、例えば、アバタセプト/アルデスロイキン製剤を、投薬サイクルの1日目から2日間連続して毎日対象に投与することを含む。このような方法の具体的な実施態様では、投薬サイクルは、CTLA-4含有タンパク質/IL-2タンパク質製剤、例えば、アバタセプト/アルデスロイキン製剤を、投薬サイクルの1日目から3日間連続して毎日対象に投与することを含む。このような方法の具体的な実施態様では、投薬サイクルは、CTLA-4含有タンパク質/IL-2タンパク質製剤、例えば、アバタセプト/アルデスロイキン製剤を、投薬サイクルの1日目から4日間連続して毎日対象に投与することを含む。このような方法の具体的な実施態様では、投薬サイクルは、CTLA-4含有タンパク質/IL-2タンパク質製剤、例えば、アバタセプト/アルデスロイキン製剤を、投薬サイクルの1日目から5日間連続して毎日対象に投与することを含む。このような方法の具体的な実施態様では、投薬サイクルは、CTLA-4含有タンパク質/IL-2タンパク質製剤、例えば、アバタセプト/アルデスロイキン製剤を、投薬サイクルの1日目から6日間連続して毎日対象に投与することを含む。このような方法の具体的な実施態様では、投薬サイクルは、CTLA-4含有タンパク質/IL-2タンパク質製剤、例えば、アバタセプト/アルデスロイキン製剤を、投薬サイクルの1日目から7日間連続して毎日対象に投与することを含む。
本明細書に記載の方法の具体的な実施態様では、投薬サイクルは、CTLA-4含有タンパク質/IL-2タンパク質製剤、例えば、アバタセプト/アルデスロイキン製剤を、少なくとも連続しない2日間毎日対象に投与することを含む。1つの非限定的な実施態様では、例えば、CTLA-4含有タンパク質/IL-2タンパク質製剤、例えば、アバタセプト/アルデスロイキン製剤は、最初に1日目に対象に投与され、次に投薬サイクルの3日目、4日目、5日目、6日目又は7日目に対象に投与される。
本明細書に記載の方法のある実施態様では、方法は、2～13回の投薬サイクルを含む。本明細書に記載の方法の特定の実施態様では、投薬サイクルは1～12回繰り返される。具体的な実施態様では、方法は、7回の投薬サイクルを含み、例えば、投薬サイクルは、6回繰り返される。特定の実施態様では、各投薬サイクル、例えば、各反復投薬サイクルは、前の投薬サイクルの1日目から10～28日後に始まる。特定の実施態様では、各投薬サイクル、例えば、各反復投薬サイクルは、前の投薬サイクルの完了から10～28日後に始まる。具体的な実施態様では、各投薬サイクル、例えば、各反復投薬サイクルは、前の投薬サイクルの1日目から14日後に始まる。特定の実施態様では、各投薬サイクル、例えば、各反復投薬サイクルは、前の投薬サイクルの完了から14日後に始まる。
本明細書に記載の方法のある実施態様では、最初の投薬サイクルは、CTLA-4含有タンパク質/IL-2タンパク質製剤、例えば、アバタセプト/アルデスロイキン製剤を、投薬サイクルの1日目から3日間連続して毎日対象に投与することを含み、最初の投薬サイクルは6回繰り返され、各反復投薬サイクルは、前の投薬サイクルの1日目から14日後に始まる。
本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルは、約5mg～約125mgのCTLA-4含有タンパク質及び約3x104～約3x107単位のIL-2タンパク質を含むCTLA-4含有タンパク質/IL-2タンパク質製剤を対象に投与することを含む。本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルは、約5mg～約125mgのアバタセプト及び約3x104～約3x107単位のアルデスロイキンを含むアバタセプト/アルデスロイキン製剤を対象に投与することを含む。
本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルは、約8.75mg～約87.5mgのアバタセプト及び約3x104～約3x107単位のアルデスロイキンを含む製剤を対象に投与することを含む。
本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルは、約29.17mgのアバタセプト及び約1x105単位のアルデスロイキンを含む製剤を対象に投与することを含む。本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルは、約29.17mgのアバタセプト及び約1x106単位のアルデスロイキンを含む製剤を対象に投与することを含む。本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルは、約29.17mgのアバタセプト及び約1x107単位のアルデスロイキンを含む製剤を対象に投与することを含む。
本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルは、約5mg～約50mgのアバタセプト及び約3x104～約3x107単位のアルデスロイキンを含む製剤を対象に投与することを含む。
本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルは、約16.67mgのアバタセプト及び約1x105単位のアルデスロイキンを含む製剤を対象に投与することを含む。本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルは、約16.67mgのアバタセプト及び約1x106単位のアルデスロイキンを含む製剤を対象に投与することを含む。本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルは、約16.67mgのアバタセプト及び約1x107単位のアルデスロイキンを含む製剤を対象に投与することを含む。
本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルは、約12.5mg～約125mgのアバタセプト及び約3x104～約3x107単位のアルデスロイキンを含む製剤を対象に投与することを含む。
本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルは、約41.67mgのアバタセプト及び約1x105単位のアルデスロイキンを含む製剤を対象に投与することを含む。本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルは、約41.67mgのアバタセプト及び約1x106単位のアルデスロイキンを含む製剤を対象に投与することを含む。本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルは、約41.67mgのアバタセプト及び約1x107単位のアルデスロイキンを含む製剤を対象に投与することを含む。
本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルは、投薬サイクルの1日目から3日間連続して毎日対象に該製剤を投与することを含み、該製剤は、約29.17mgのアバタセプト及び約1x106単位のアルデスロイキンを含む。具体的な実施態様では、投薬サイクルは6回繰り返され、各反復投薬サイクルは、前の投薬サイクルの1日目から14日後に始まる。
本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルは、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、1年、2年、5年、10年又はそれ以上の期間にわたって継続し、例えば、投薬サイクルは、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、1年、2年、5年、10年又はそれ以上の期間にわたって繰り返される。
ある実施態様では、本明細書に記載の方法はさらに、CTLA-4含有タンパク質製剤、例えば、アバタセプト製剤を、CTLA-4含有/IL-2タンパク質製剤、例えば、アバタセプト/アルデスロイキン製剤の対象への最初の投与の前に対象に投与することを含む。ある実施態様では、本明細書に記載の方法は、CTLA-4含有タンパク質製剤、例えば、アバタセプト製剤を、最初の投薬サイクルの1日目の14日前、すなわち、CTLA-4含有/IL-2タンパク質製剤、例えば、アバタセプト/アルデスロイキン製剤の対象への最初の投与の14日前に対象に投与することをさらに含む。
具体的な実施態様では、CTLA-4含有タンパク質製剤は、50mg～125mgのCTLA-4含有タンパク質、例えば、50mgのCTLA-4含有タンパク質、87.5mgのCTLA-4含有タンパク質又は125mgのCTLA-4含有タンパク質を含む。具体的な実施態様では、アバタセプト製剤は、50mg～125mgのアバタセプト、例えば、50mgのアバタセプト、87.5mgのアバタセプト又は125mgのアバタセプトを含む。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質製剤、例えば、アバタセプト製剤は、注射又は注入によって対象に投与される。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質製剤、例えば、アバタセプト製剤は、対象に皮下又は静脈内投与される。
本明細書に記載の方法のある実施態様では、神経変性疾患又は障害は、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、前頭側頭型認知症又はハンチントン病である。本明細書に記載の方法のある実施態様では、神経変性疾患又は障害は、アルツハイマー病である。
本明細書に記載の方法のある実施態様では、神経炎症性疾患又は障害は、脳卒中、急性播種性脳脊髄炎、急性視神経炎、急性炎症性脱髄性多発神経根神経障害、慢性炎症性脱髄性多発神経根神経障害、ギランバレー症候群、横断性脊髄炎、視神経脊髄炎、てんかん、外傷性脳損傷、脊髄損傷、脳炎、中枢神経系血管炎、神経サルコイドーシス、自己免疫性脳炎もしくは感染後脳炎又は慢性髄膜炎に関連付けられる。
本明細書に記載の方法のある実施態様では、本方法は、追加の治療的介入を行うことをさらに含み、この場合、追加の治療的介入は、認知リハビリテーションプログラム、神経刺激技術、又はそれらの組み合わせを含む。ある実施態様では、認知リハビリテーションプログラムは、コンピュータ実装認知リハビリテーションプログラムである。ある実施態様では、神経刺激技術は、侵襲的脳刺激(IBS)技術である。いくつかの実施態様では、神経刺激技術は、非侵襲的脳刺激(NIBS)技術である。いくつかの実施態様では、IBS技術は、脳深部刺激(DBS)及び侵襲的迷走神経刺激(VNS)からなる群から選択される。いくつかの実施態様では、NIBS技術は、経頭蓋磁気刺激(TMS)、経頭蓋直流電気刺激(tDCS)、経頭蓋交流電気刺激(tACS)、電気痙攣療法(ECT)、磁気発作療法(MST)、頭蓋電気刺激療法(CES)、及び非侵襲的VNSからなる群から選択される。
一態様では、別々の容器内に、i)50～125mgのアバタセプトを含む製剤の1以上の用量、及びii)500,000～3,000,000単位のアルデスロイキンを含む製剤の1以上の用量を含むキットが、本明細書に提示される。ある実施態様では、該キットは、50mgのアバタセプト、87.5mgのアバタセプト又は125mgのアバタセプトを含む製剤の1以上の用量を含む。具体的な実施態様では、アバタセプトの1以上の用量は、凍結乾燥形態で存在し、例えば、凍結乾燥粉末又は凍結乾燥ケーキとして存在する。ある実施態様では、アバタセプトの1以上の用量の製剤は、皮下投与又は静脈内投与に適している。ある実施態様では、該キットは、500,000～2,000,000単位のアルデスロイキン又は1,000,000単位のアルデスロイキンを含む製剤の1以上の用量を含む。具体的な実施態様では、アルデスロイキンの1以上の用量は、凍結乾燥形態で存在し、例えば、凍結乾燥粉末又は凍結乾燥ケーキとして存在する。ある実施態様では、アルデスロイキンの1以上の用量の製剤は、皮下投与又は静脈内投与に適している。
一態様では、CTLA-4含有タンパク質とIL-2タンパク質の1以上の用量(「CTLA-4含有タンパク質/IL-2タンパク質用量」)を含む医薬組成物が、本明細書に提示される。ある実施態様では、アバタセプトとアルデスロイキンの1以上の用量(「アバタセプト/アルデスロイキン用量」)を含む医薬組成物が、本明細書に提示される。
ある実施態様では、1以上のアバタセプト/アルデスロイキン用量を含む医薬組成物が本明細書に提示され、アバタセプト/アルデスロイキン用量は、5mg～125mgのアバタセプト及び3x104～3x107単位のアルデスロイキンを含む。
特定の実施態様では、1以上のアバタセプト/アルデスロイキン用量を含む医薬組成物が本明細書に提示され、アバタセプト/アルデスロイキン用量は、8.75～87.5mgのアバタセプト及び3x104～3x107単位のアルデスロイキンを含む。具体的な実施態様では、1以上のアバタセプト/アルデスロイキン用量を含む医薬組成物が本明細書に提示され、アバタセプト/アルデスロイキン用量は、29.17mgのアバタセプト及び1x105単位のアルデスロイキン、1x106単位のアルデスロイキン又は1x107単位のアルデスロイキンを含む。具体的な実施態様では、1以上のアバタセプト/アルデスロイキン用量を含む医薬組成物が本明細書に提示され、アバタセプト/アルデスロイキン用量は、29.17mgのアバタセプト及び1x106単位のアルデスロイキンを含む。
特定の実施態様では、1以上のアバタセプト/アルデスロイキン用量を含む医薬組成物が本明細書に提示され、アバタセプト/アルデスロイキン用量は、5mg～50mgのアバタセプト及び3x104～3x107単位のアルデスロイキンを含む。具体的な実施態様では、1以上のアバタセプト/アルデスロイキン用量を含む医薬組成物が本明細書に提示され、アバタセプト/アルデスロイキン用量は、16.67mgのアバタセプト及び1x105単位のアルデスロイキン、1x106単位のアルデスロイキン又は1x107単位のアルデスロイキンを含む。具体的な実施態様では、1以上のアバタセプト/アルデスロイキン用量を含む医薬組成物が本明細書に提示され、アバタセプト/アルデスロイキン用量は、16.67mgのアバタセプト及び1x106単位のアルデスロイキンを含む。
特定の実施態様では、1以上のアバタセプト/アルデスロイキン用量を含む医薬組成物が本明細書に提示され、アバタセプト/アルデスロイキン用量は、12.5mg～125mgのアバタセプト及び3x104～3x107単位のアルデスロイキンを含む。具体的な実施態様では、1以上のアバタセプト/アルデスロイキン用量を含む医薬組成物が本明細書に提示され、アバタセプト/アルデスロイキン用量は、41.67mgのアバタセプト及び1x105単位のアルデスロイキン、1x106単位のアルデスロイキン又は1x107単位のアルデスロイキンを含む。具体的な実施態様では、1以上のアバタセプト/アルデスロイキン用量を含む医薬組成物が本明細書に提示され、アバタセプト/アルデスロイキン用量は、41.67mgのアバタセプト及び1x106単位のアルデスロイキンを含む。
ある実施態様では、表4に示されるような1以上のアバタセプト/アルデスロイキン用量を含む医薬組成物が、本明細書に提示される。
ある実施態様では、本明細書に記載の1以上のアバタセプト/アルデスロイキン用量を含む医薬組成物は、凍結乾燥形態で存在し、例えば、凍結乾燥粉末又は凍結乾燥ケーキとして存在する。
ある実施態様では、本明細書に記載の1以上のアバタセプト/アルデスロイキン用量を含む医薬組成物は、溶液、例えば水溶液である。具体的な実施態様では、1以上のアバタセプト/アルデスロイキン用量は、1アバタセプト/アルデスロイキン用量/0.4ml、1アバタセプト/アルデスロイキン用量/0.7ml、1アバタセプト/アルデスロイキン用量/1.0ml、1アバタセプト/アルデスロイキン用量/1.5ml又は1アバタセプト/アルデスロイキン用量/2.0mlの濃度で医薬組成物中に存在する。
ある実施態様では、本明細書に記載の1以上のアバタセプト/アルデスロイキン用量を含む医薬組成物は、皮下投与に適している。ある実施態様では、本明細書に記載の1以上のアバタセプト/アルデスロイキン用量を含む医薬組成物は、静脈内投与に適している。
さらなる例示的な実施態様は、以下のとおりである:
1.それを必要とする対象における神経変性又は神経炎症性の疾患又は障害を治療する方法であって、該対象に、
i)CTLA-4含有タンパク質;及び
ii)IL-2タンパク質;
を投与することを含み、治療される対象における神経変性又は神経炎症性の疾患又は障害に関連付けられる1以上の症状を軽減する前記方法。
i)CTLA-4含有タンパク質;及び
ii)IL-2タンパク質;
を投与することを含み、治療される対象における神経変性又は神経炎症性の疾患又は障害に関連付けられる1以上の症状を軽減する前記方法。
2.該CTLA-4含有タンパク質がヒトCTLA-4細胞外ドメインを含む、実施態様1記載の方法。
3.該CTLA-4含有タンパク質が融合タンパク質である、実施態様1又は2記載の方法。
4.該融合タンパク質が、ヒトCTLA-4細胞外ドメイン及びヒト免疫グロブリンFcドメインを含む、実施態様3記載の方法。
5.該Fcドメインが、免疫グロブリンヒンジ領域、CH2領域及びCH3を含む改変Fcドメインである、実施態様4記載の方法。
6.該ヒト免疫グロブリンFcドメインがヒトIgG1 Fcドメインである、実施態様4又は5記載の方法。
7.該CTLA-4含有タンパク質がグリコシル化される、実施態様1～6のいずれか一項記載の方法。
8.該CTLA-4含有タンパク質が以下のアミノ酸配列単量体:
9.該CTLA-4含有タンパク質が、それぞれ配列番号1のアミノ酸配列を含む2つの単量体のホモ二量体を含む、実施態様8記載の方法。
10.該CTLA-4含有タンパク質がアバタセプトである、実施態様1記載の方法。
11.該IL-2タンパク質がヒトIL-2タンパク質である、実施態様1～10のいずれか一項記載の方法。
12.該ヒトIL-2タンパク質が、天然の成熟ヒトIL-2アミノ酸残基125に対応するアミノ酸位置にセリンを含む、実施態様11記載の方法。
13.該ヒトIL-2タンパク質がN末端アラニンアミノ酸を欠く、実施態様11又は12記載の方法。
14.該ヒトIL-2タンパク質が、以下のアミノ酸配列:
15.該IL-2タンパク質がグリコシル化されない、実施態様1～14のいずれか一項記載の方法。
16.該IL-2タンパク質がアルデスロイキンである、実施態様11記載の方法。
17.それを必要とする対象における神経変性又は神経炎症性の疾患又は障害を治療する方法であって、該対象に
i)アバタセプト;及び
ii)アルデスロイキン
を投与することを含み、治療される対象における神経変性又は神経炎症性の疾患又は障害に関連付けられる1以上の症状を軽減する前記方法。
i)アバタセプト;及び
ii)アルデスロイキン
を投与することを含み、治療される対象における神経変性又は神経炎症性の疾患又は障害に関連付けられる1以上の症状を軽減する前記方法。
18.アバタセプトが注射又は注入によって投与される、実施態様17記載の方法。
19.アバタセプトが皮下投与される、実施態様18記載の方法。
20.アバタセプトが静脈内投与される、実施態様18記載の方法。
21.アルデスロイキンが注射又は注入によって投与される、実施態様17記載の方法。
22.アルデスロイキンが皮下投与される、実施態様21記載の方法。
23.アルデスロイキンが静脈内投与される、実施態様21記載の方法。
24.アバタセプト及びアルデスロイキンが皮下投与される、実施態様17記載の方法。
25.アバタセプト及びアルデスロイキンが静脈内投与される、実施態様17記載の方法。
26.アバタセプトが2週間に1回投与される、実施態様17～25のいずれか一項記載の方法。
27.アバタセプトが2週間に1回皮下投与される、実施態様26記載の方法。
28.アバタセプトが、2週間に1回、15週間投与される、実施態様26又は27記載の方法。
29.アルデスロイキンが、3日間連続して1日1回投与される、実施態様17～28のいずれか一項記載の方法。
30.アルデスロイキンが、3日間連続して1日1回皮下投与される、実施態様29記載の方法。
31.a)アバタセプトが2週間に1回投与され;かつ
b)アルデスロイキンが、アバタセプトが投与される日から3日間連続して1日1回投与される、
実施態様17～25のいずれか一項記載の方法。
b)アルデスロイキンが、アバタセプトが投与される日から3日間連続して1日1回投与される、
実施態様17～25のいずれか一項記載の方法。
32.アバタセプト及びアルデスロイキンが皮下投与される、実施態様31記載の方法。
33.a)アバタセプトが、2週間に1回、15週間投与され;
b)アルデスロイキン投与が第3週に始まり;かつ
c)アルデスロイキン投与が開始されると、アルデスロイキンは、アバタセプトが投与される日から3日間連続して1日1回投与される、
実施態様17～25のいずれか一項記載の方法。
b)アルデスロイキン投与が第3週に始まり;かつ
c)アルデスロイキン投与が開始されると、アルデスロイキンは、アバタセプトが投与される日から3日間連続して1日1回投与される、
実施態様17～25のいずれか一項記載の方法。
34.アバタセプト及びアルデスロイキンが皮下投与される、実施態様33記載の方法。
35.アバタセプトが50mg～125mgの範囲の量で投与される、実施態様17～34のいずれか一項記載の方法。
36.アバタセプトが50mg量で投与される、実施態様35記載の方法。
37.アバタセプトが0.4mL容量で皮下投与される、実施態様36記載の方法。
38.アバタセプトが87.5mg量で投与される、実施態様35記載の方法。
39.アバタセプトが0.7mL容量で皮下投与される、実施態様38記載の方法。
40.アバタセプトが125mg量で投与される、実施態様35記載の方法。
41.アバタセプトが1.0mL容量で皮下投与される、実施態様40記載の方法。
42.アルデスロイキンが、500,000単位～3,000,000単位の範囲の量で投与される、実施態様17～41のいずれか一項記載の方法。
43.アルデスロイキンが、500,000単位～2,000,000単位の範囲の量で投与される、実施態様42記載の方法。
44.アルデスロイキンが、1,000,000単位の量で投与される、実施態様43記載の方法。
45.アルデスロイキンが皮下投与される、実施態様42～44のいずれか一項記載の方法。
46.それを必要とする対象における神経変性又は神経炎症性の疾患又は障害を治療する方法であって、1日目から始まる投薬サイクルを含み、
i)アバタセプト;及び
ii)アルデスロイキン
を含む製剤を対象に投与することを含み、治療される対象における神経変性又は神経炎症性の疾患又は障害に関連付けられる1以上の症状を軽減する前記方法。
i)アバタセプト;及び
ii)アルデスロイキン
を含む製剤を対象に投与することを含み、治療される対象における神経変性又は神経炎症性の疾患又は障害に関連付けられる1以上の症状を軽減する前記方法。
47.該製剤が注射又は注入によって投与される、実施態様46記載の方法。
48.該製剤が皮下投与される、実施態様46記載の方法。
49.該製剤が静脈内投与される、実施態様46記載の方法。
50.該投薬サイクルが、対象に該製剤を1～10回投与することを含む、実施態様46～49のいずれか一項記載の方法。
51.該投薬サイクルが、該投薬サイクルの1日目に対象への該製剤の単回投与を含む、実施態様46～49のいずれか一項記載の方法。
52.該投薬サイクルが、該投薬サイクルの1日目から2日間連続して毎日対象に該製剤を投与することを含む、実施態様46～49のいずれか一項記載の方法。
53.該投薬サイクルが、該投薬サイクルの1日目から3日間連続して毎日対象に該製剤を投与することを含む、実施態様46～49のいずれか一項記載の方法。
54.該投薬サイクルが、該投薬サイクルの1日目から4日間連続して毎日対象に該製剤を投与することを含む、実施態様46～49のいずれか一項記載の方法。
55.該投薬サイクルが、該投薬サイクルの1日目から5日間連続して毎日対象に該製剤を投与することを含む、実施態様46～49のいずれか一項記載の方法。
56.該投薬サイクルが1～12回繰り返される、実施態様46～55のいずれか一項記載の方法。
57.該投薬サイクルが6回繰り返される、実施態様46～55のいずれか一項記載の方法。
58.各反復投薬サイクルが、前の投薬サイクルの1日目から10～28日後に始まる、実施態様56又は57記載の方法。
59.各反復投薬サイクルが、前の投薬サイクルの1日目から14日後に始まる、実施態様56～58のいずれか一項記載の方法。
60.最初の投薬サイクルが、該投薬サイクルの1日目から3日間連続して毎日対象に該製剤を投与することを含み、最初の投薬サイクルが6回繰り返され、各反復投薬サイクルが前の投薬サイクルの1日目から14日後に始まる、実施態様46～49のいずれか一項記載の方法。
61.該投薬サイクルが、約5mg～約125mgのアバタセプト及び約3x104～約3x107単位のアルデスロイキンを含む製剤を対象に投与することを含む、実施態様46～49のいずれか一項記載の方法。
62.該投薬サイクルが、約8.75mg～約87.5mgのアバタセプト及び約3x104～約3x107単位のアルデスロイキンを含む製剤を対象に投与することを含む、実施態様46～49のいずれか一項記載の方法。
63.該投薬サイクルが、約29.17mgのアバタセプト及び約1x105単位のアルデスロイキンを含む製剤を対象に投与することを含む、実施態様46～49のいずれか一項記載の方法。
64.該投薬サイクルが、約29.17mgのアバタセプト及び約1x106単位のアルデスロイキンを含む製剤を対象に投与することを含む、実施態様46～49のいずれか一項記載の方法。
65.該投薬サイクルが、約29.17mgのアバタセプト及び約1x107単位のアルデスロイキンを含む製剤を対象に投与することを含む、実施態様46～49のいずれか一項記載の方法。
66.該投薬サイクルが、約5mg～約50mgのアバタセプト及び約3x104～約3x107単位のアルデスロイキンを含む製剤を対象に投与することを含む、実施態様46～49のいずれか一項記載の方法。
67.該投薬サイクルが、約16.67mgのアバタセプト及び約1x105単位のアルデスロイキンを含む製剤を対象に投与することを含む、実施態様46～49のいずれか一項記載の方法。
68.該投薬サイクルが、約16.67mgのアバタセプト及び約1x106単位のアルデスロイキンを含む製剤を対象に投与することを含む、実施態様46～49のいずれか一項記載の方法。
69.該投薬サイクルが、約16.67mgのアバタセプト及び約1x107単位のアルデスロイキンを含む製剤を対象に投与することを含む、実施態様46～49のいずれか一項記載の方法。
70.該投薬サイクルが、約12.5mg～約125mgのアバタセプト及び約3x104～約3x107単位のアルデスロイキンを含む製剤を対象に投与することを含む、実施態様46～49のいずれか一項記載の方法。
71.該投薬サイクルが、約41.67mgのアバタセプト及び約1x105単位のアルデスロイキンを含む製剤を対象に投与することを含む、実施態様46～49のいずれか一項記載の方法。
72.該投薬サイクルが、約41.67mgのアバタセプト及び約1x106単位のアルデスロイキンを含む製剤を対象に投与することを含む、実施態様46～49のいずれか一項記載の方法。
73.該投薬サイクルが、約41.67mgのアバタセプト及び約1x107単位のアルデスロイキンを含む製剤を対象に投与することを含む、実施態様46～49のいずれか一項記載の方法。
74.該投薬サイクルが、該投薬サイクルの1日目から3日間連続して毎日対象に該製剤を投与することを含み、該製剤が、約29.17mgのアバタセプト及び約1x106単位のアルデスロイキンを含む、実施態様46～49のいずれか一項記載の方法。
75.該投薬サイクルが6回繰り返され、各反復投薬サイクルが、前の投薬サイクルの1日目から14日後に始まる、実施態様74記載の方法。
76.該投薬サイクルが、表1Aに示されるようなアバタセプト/アルデスロイキン製剤の1～10回の投与を含む、実施態様75記載の方法。
77.投薬サイクルあたり合計50mgのアバタセプトと3x106単位のアルデスロイキンが対象に投与される、実施態様46～49のいずれか一項記載の方法。
78.該投薬サイクルが、表1Bに示されるようなアバタセプト/アルデスロイキン製剤の1～10回の投与を含む、実施態様77記載の方法。
79.投薬サイクルあたり合計50mgのアバタセプトと3x107単位のアルデスロイキンが対象に投与される、実施態様46～49のいずれか一項記載の方法。
80.該投薬サイクルが、表1Cに示されるようなアバタセプト/アルデスロイキン製剤の1～10回の投与を含む、実施態様79記載の方法。
81.投薬サイクルあたり合計87.5mgのアバタセプトと3x105単位のアルデスロイキンが対象に投与される、実施態様46～49のいずれか一項記載の方法。
82.該投薬サイクルが、表2Aに示されるようなアバタセプト/アルデスロイキン製剤の1～10回の投与を含む、実施態様81記載の方法。
83.投薬サイクルあたり合計87.5mgのアバタセプトと3x106単位のアルデスロイキンが対象に投与される、実施態様46～49のいずれか一項記載の方法。
84.該投薬サイクルが、表2Bに示されるようなアバタセプト/アルデスロイキン製剤の1～10回の投与を含む、実施態様83記載の方法。
85.投薬サイクルあたり合計87.5mgのアバタセプトと3x107単位のアルデスロイキンが対象に投与される、実施態様46～49のいずれか一項記載の方法。
86.該投薬サイクルが、表2Cに示されるようなアバタセプト/アルデスロイキン製剤の1～10回の投与を含む、実施態様85記載の方法。
87.投薬サイクルあたり合計125mgのアバタセプトと3x105単位のアルデスロイキンが対象に投与される、実施態様46～49のいずれか一項記載の方法。
88.該投薬サイクルが、表3Aに示されるようなアバタセプト/アルデスロイキン製剤の1～10回の投与を含む、実施態様87記載の方法。
89.投薬サイクルあたり合計125mgのアバタセプトと3x106単位のアルデスロイキンが対象に投与される、実施態様46～49のいずれか一項記載の方法。
90.該投薬サイクルが、表3Bに示されるようなアバタセプト/アルデスロイキン製剤の1～10回の投与を含む、実施態様89記載の方法。
91.投薬サイクルあたり合計125mgのアバタセプトと3x107単位のアルデスロイキンが対象に投与される、実施態様46～49のいずれか一項記載の方法。
92.該投薬サイクルが、表3Cに示されるようなアバタセプト/アルデスロイキン製剤の1～10回の投与を含む、実施態様91記載の方法。
93.該投薬サイクルが6回繰り返され、各反復投薬サイクルが、前の投薬サイクルの1日目から14日後に始まる、実施態様46～92のいずれか一項記載の方法。
94.該製剤が注射又は注入によって投与される、実施態様46～92のいずれか一項記載の方法。
95.該製剤が皮下投与される、実施態様46～92のいずれか一項記載の方法。
96.該製剤が静脈内投与される、実施態様46～92のいずれか一項記載の方法。
97.最初の投薬サイクルの1日目から14日前に対象にアバタセプト製剤を投与することをさらに含み、アバタセプト製剤がアバタセプトを含む、実施態様46～96のいずれか一項記載の方法。
98.アバタセプト製剤が50mg～125mgのアバタセプトを含む、実施態様97記載の方法。
99.アバタセプト製剤が87.5mgのアバタセプトを含む、実施態様97記載の方法。
100.アバタセプト製剤が注射又は注入によって投与される、実施態様97～99のいずれか一項記載の方法。
101.アバタセプト製剤が皮下投与される、実施態様97～99のいずれか一項記載の方法。
102.アバタセプト製剤が静脈内投与される、実施態様97～99のいずれか一項記載の方法。
103.該神経変性疾患又は障害が、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、前頭側頭型認知症又はハンチントン病である、実施態様97～99のいずれか一項記載の方法。
104.該神経変性疾患又は障害がアルツハイマー病である、実施態様103記載の方法。
105.該神経炎症性疾患又は障害が、脳卒中、急性播種性脳脊髄炎、急性視神経炎、急性炎症性脱髄性多発神経根神経障害、慢性炎症性脱髄性多発神経根神経障害、ギランバレー症候群、横断性脊髄炎、視神経脊髄炎、てんかん、外傷性脳損傷、脊髄損傷、脳炎、中枢神経系血管炎、神経サルコイドーシス、自己免疫性脳炎もしくは感染後脳炎又は慢性髄膜炎に関連付けられる、実施態様1～104のいずれか一項記載の方法。
106.該方法が、認知リハビリテーションプログラム、神経刺激技術、又はそれらの組み合わせを実行することをさらに含む、実施態様1～105のいずれか一項記載の方法。
107.該認知リハビリテーションプログラムが、コンピュータ実装認知リハビリテーションプログラムである、実施態様106記載の方法。
108.該神経刺激技術が、侵襲的脳刺激(IBS)技術である、実施態様105又は106記載の方法。
109.該神経刺激技術が、非侵襲的脳刺激(NIBS)技術である、実施態様105又は106記載の方法。
110.該IBS技術が、脳深部刺激(DBS)及び侵襲的迷走神経刺激(VNS)からなる群から選択される、実施態様108記載の方法。
111.該NIBS技術が、経頭蓋磁気刺激(TMS)、経頭蓋直流電気刺激(tDCS)、経頭蓋交流電気刺激(tACS)、電気痙攣療法(ECT)、磁気発作療法(MST)、頭蓋電気刺激療法(CES)、及び非侵襲的VNSからなる群から選択される、実施態様109記載の方法。
112.別々の容器内に、i)50～125mgのアバタセプトを含む製剤の1以上の用量、及びii)500,000～3,000,000単位のアルデスロイキンを含む製剤の1以上の用量を含むキット。
113.該キットが、50mgのアバタセプトを含む製剤の1以上の用量を含む、実施態様112記載のキット。
114.該キットが、87.5mgのアバタセプトを含む製剤の1以上の用量を含む、実施態様112記載のキット。
115.該キットが、125mgのアバタセプトを含む製剤の1以上の用量を含む、実施態様112記載のキット。
116.該キットが、500,000～2,000,000単位のアルデスロイキンの製剤の1以上の用量を含む、実施態様112～115のいずれか一項記載のキット。
117.該キットが、1,000,000単位のアルデスロイキンの製剤の1以上の用量を含む、実施態様112～116のいずれか一項記載のキット。
118.アバタセプトの1以上の用量が、凍結乾燥形態で存在する、実施態様112～117のいずれか一項記載のキット。
119.アバタセプトの1以上の用量が、凍結乾燥粉末又は凍結乾燥ケーキとして存在する、実施態様118記載のキット。
120.アルデスロイキンの1以上の用量が、凍結乾燥形態で存在する、実施態様112～119のいずれか一項記載のキット。
121.アルデスロイキンの1以上の用量が、凍結乾燥粉末又は凍結乾燥ケーキとして存在する、実施態様120記載のキット。
122.アバタセプトの1以上の用量の製剤が、皮下投与に適している、実施態様112～121のいずれか一項記載のキット。
123.アバタセプトの1以上の用量の製剤が、静脈内投与に適している、実施態様112～121のいずれか一項記載のキット。
124.アルデスロイキンの1以上の用量の製剤が、皮下投与に適している、実施態様112～123のいずれか一項記載のキット。
125.アルデスロイキンの1以上の用量の製剤が、静脈内投与に適している、実施態様112～123のいずれか一項記載のキット。
126.1以上のアバタセプト/アルデスロイキン用量を含む医薬組成物。
127.アバタセプト/アルデスロイキン用量が、5mg～125mgのアバタセプト及び3x104～3x107単位のアルデスロイキンを含む、実施態様126記載の医薬組成物。
128.アバタセプト/アルデスロイキン用量が、約8.75～約87.5mgのアバタセプト及び約3x104～約3x107単位のアルデスロイキンを含む、実施態様126記載の医薬組成物。
129.アバタセプト/アルデスロイキン用量が、約29.17mgのアバタセプト及び約1x105単位のアルデスロイキンを含む、実施態様126記載の医薬組成物。
130.アバタセプト/アルデスロイキン用量が、約29.17mgのアバタセプト及び約1x106単位のアルデスロイキンを含む、実施態様126記載の医薬組成物。
131.アバタセプト/アルデスロイキン用量が、約29.17mgのアバタセプト及び約1x107単位のアルデスロイキンを含む、実施態様126記載の医薬組成物。
132.アバタセプト/アルデスロイキン用量が、約5mg～約50mgのアバタセプト及び約3x104～約3x107単位のアルデスロイキンを含む、実施態様126記載の医薬組成物。
133.アバタセプト/アルデスロイキン用量が、約16.67mgのアバタセプト及び約1x105単位のアルデスロイキンを含む、実施態様126記載の医薬組成物。
134.アバタセプト/アルデスロイキン用量が、約16.67mgのアバタセプト及び約1x106単位のアルデスロイキンを含む、実施態様126記載の医薬組成物。
135.アバタセプト/アルデスロイキン用量が、約16.67mgのアバタセプト及び約1x107単位のアルデスロイキンを含む、実施態様126記載の医薬組成物。
136.アバタセプト/アルデスロイキン用量が、約12.5mg～約125mgのアバタセプト及び約3x104～約3x107単位のアルデスロイキンを含む、実施態様126記載の医薬組成物。
137.アバタセプト/アルデスロイキン用量が、約41.67mgのアバタセプト及び約1x105単位のアルデスロイキンを含む、実施態様126記載の医薬組成物。
138.アバタセプト/アルデスロイキン用量が、約41.67mgのアバタセプト及び約1x106単位のアルデスロイキンを含む、実施態様126記載の医薬組成物。
139.アバタセプト/アルデスロイキン用量が、約41.67mgのアバタセプト及び約1x107単位のアルデスロイキンを含む、実施態様126記載の医薬組成物。
140.該医薬組成物が、表4に示されるような1以上のアバタセプト/アルデスロイキン用量を含む、実施態様126記載の医薬組成物。
141.該医薬組成物が凍結乾燥形態で存在する、実施態様126～140のいずれか一項記載の医薬組成物。
142.該医薬組成物が凍結乾燥粉末又は凍結乾燥ケーキとして存在する、実施態様141記載の医薬組成物。
143.該医薬組成物が溶液である、実施態様126～140のいずれか一項記載の医薬組成物。
144.該医薬組成物が水溶液として存在する、実施態様143記載の医薬組成物。
145.1以上のアバタセプト/アルデスロイキン用量が、1アバタセプト/アルデスロイキン用量/0.4mlの濃度で存在する、実施態様143又は144記載の医薬組成物。
146.1以上のアバタセプト/アルデスロイキン用量が、1アバタセプト/アルデスロイキン用量/0.7mlの濃度で存在する、実施態様143又は144記載の医薬組成物。
147.1以上のアバタセプト/アルデスロイキン用量が、1アバタセプト/アルデスロイキン用量/1.0mlの濃度で存在する、実施態様143又は144記載の医薬組成物。
148.1以上のアバタセプト/アルデスロイキン用量が、1アバタセプト/アルデスロイキン用量/1.5mlの濃度で存在する、実施態様143又は144記載の医薬組成物。
149.1以上のアバタセプト/アルデスロイキン用量が、1アバタセプト/アルデスロイキン用量/2.0mlの濃度で存在する、実施態様143又は144記載の医薬組成物。
150.該医薬組成物が、皮下投与に適している、実施態様126～149のいずれか一項記載の医薬組成物。
151.該医薬組成物が、静脈内投与に適している、実施態様126～149のいずれか一項記載の医薬組成物。
(4.図面の簡単な説明)
図1:漸増量のCTLA4 IgG(アバタセプト)による炎症誘発性M1マクロファージ内でのM1 IL-6発現の用量依存的抑制。
(5.詳細な説明)
一態様では、疾患又は障害、例えば、神経変性又は神経炎症性の疾患又は障害、例えば、アルツハイマー病を治療する方法であって、治療を必要とする対象に、i)CTLA-4含有タンパク質、及びii)IL-2タンパク質を投与することを含み、疾患又は障害に関連付けられる1以上の症状を軽減する前記方法が本明細書に提供される。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はアバタセプトである。ある実施態様では、IL-2タンパク質はアルデスロイキンである。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はアバタセプトであり、IL-2タンパク質はアルデスロイキンである。
一態様では、疾患又は障害、例えば、神経変性又は神経炎症性の疾患又は障害、例えば、アルツハイマー病を治療する方法であって、治療を必要とする対象に、i)CTLA-4含有タンパク質、及びii)IL-2タンパク質を投与することを含み、疾患又は障害に関連付けられる1以上の症状を軽減する前記方法が本明細書に提供される。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はアバタセプトである。ある実施態様では、IL-2タンパク質はアルデスロイキンである。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はアバタセプトであり、IL-2タンパク質はアルデスロイキンである。
ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質及びIL-2タンパク質は、別々に対象に投与される。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はアバタセプトであり、アバタセプト及びIL-2タンパク質は、別々に対象に投与される。ある実施態様では、IL-2タンパク質はアルデスロイキンであり、アルデスロイキン及びCTLA-4含有タンパク質は、別々に対象に投与される。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はアバタセプトであり、IL-2タンパク質はアルデスロイキンであり、アバタセプト及びアルデスロイキンは、別々に対象に投与される。
ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質及びIL-2タンパク質は、単一製剤で一緒に対象に投与される。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はアバタセプトであり、アバタセプト及びIL-2タンパク質は、単一製剤で一緒に対象に投与される。ある実施態様では、IL-2タンパク質はアルデスロイキンであり、アルデスロイキン及びCTLA-4含有タンパク質は、単一製剤で一緒に対象に投与される。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はアバタセプトであり、IL-2タンパク質はアルデスロイキンであり、アバタセプト及びアルデスロイキンは、単一製剤で一緒に対象に投与される。
CTLA-4-含有タンパク質及びIL-2タンパク質の1以上の用量(「CTLA-4含有タンパク質/IL-2タンパク質用量」)を含む医薬組成物も本明細書に提示される。ある実施態様では、アバタセプトとアルデスロイキンの1以上の用量(「アバタセプト/アルデスロイキン用量」)を含む医薬組成物が、本明細書に提示される。
別の態様では、別々の容器内に、i)50～125mgのアバタセプトを含む製剤の1以上の用量、及びii)500,000～3,000,000単位のアルデスロイキンを含む製剤の1以上の用量を含むキットが、本明細書に提示される。ある実施態様では、該キットは、50mgのアバタセプト、87.5mgのアバタセプト又は125mgのアバタセプトを含む製剤の1以上の用量を含む。具体的な実施態様では、アバタセプトの1以上の用量は、凍結乾燥形態で存在し、例えば、凍結乾燥粉末又は凍結乾燥ケーキとして存在する。ある実施態様では、アバタセプトの1以上の用量の製剤は、皮下投与又は静脈内投与に適している。ある実施態様では、該キットは、500,000～2,000,000単位のアルデスロイキン又は1,000,000単位のアルデスロイキンを含む製剤の1以上の用量を含む。具体的な実施態様では、アルデスロイキンの1以上の用量は、凍結乾燥形態で存在し、例えば、凍結乾燥粉末又は凍結乾燥ケーキとして存在する。ある実施態様では、アルデスロイキンの1以上の用量の製剤は、皮下投与又は静脈内投与に適している。
本明細書では値の範囲の列挙は、本明細書に別段の指示がない限り、範囲内に入る各別々の値を個別に参照する簡略方法として役立つことを単に意図しており、各別々の値は、本明細書に個々に列挙されるように本明細書中に組み込まれる。
具体的に述べられていないか又は文脈から明白でない限り、本明細書で使用される場合、用語「1つ(a)」、「1つ(an)」、及び「その」は、単数形又は複数形であると理解され、「1以上」を意味する。
用語「含む」、「など」、及び同様のものは、特に具体的に示されない限り、限定することなく包含を伝えることを意図する。
用語「又は」及び「及び」は、互換的に使用することができ、「及び/又は」を意味すると理解することができる。
要素又は複数の要素に関して、本明細書における「含む(comprising)」、「有する」、「含む(including)」又は「含有する」などの用語を使用する本発明の任意の態様又は実施態様の記載は、別段の記載がない限り、又は文脈によって明確に矛盾しない限り、その特定の要素又は複数の複数の要素「からなる」、「から本質的になる」、又は「を実質的に含む」という本発明の同様の態様又は実施態様に対する支持を提供することを意図する(例えば、特定の要素を含むものとして本明細書に記載される組成物が、別段の記載がない限り、又は文脈によって明確に矛盾しない限り、その要素からなる組成物も説明するものとして理解されるべきである)。
本明細書で使用される用語「約」及び「およそ」は、交換可能であり、一般に、所与の数の周りの数の範囲、並びに列挙された数の範囲内の全ての数を指すと理解されるべきである(例えば、「約5～15」は、特に明記しない限り「約5～約15」を意味する)。さらに、本明細書における全ての数値範囲は、その範囲内の各整数全体を含むと理解されるべきである。特に、別段の断りがない限り、該用語は所与の値又は範囲のプラスマイナス10％以内を意味する。整数が必要な場合には、該用語は、最も近い整数に切り上げ又は切り捨てられた所与の値又は範囲のプラスマイナス10％以内を意味する。
(5.1 CTLA-4含有タンパク質)
本明細書に提示される方法及び組成物は、CTLA-4含有タンパク質、例えば、ヒトCTLA-4含有タンパク質を含むか又は利用する。
本明細書に提示される方法及び組成物は、CTLA-4含有タンパク質、例えば、ヒトCTLA-4含有タンパク質を含むか又は利用する。
CTLA-4(細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4)タンパク質は周知である。例えば、UniProtKB識別子P16410を参照されたい。
ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は、ヒトCTLA-4含有タンパク質である。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は、CTLA-4のCD80及び/又はCD86結合部分を含む。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は、ヒトCTLA-4細胞外ドメインを含む。特定の実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は、以下の配列:
の細胞外ドメインを含む。例えば、ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は、配列番号4の下線部分を含む。他の実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は、配列番号4の下線部分の少なくとも80％、85％、90％、95％、98％、99％を含む。他の実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は、配列番号4の太字及び下線部分の少なくとも80％、85％、90％、95％、98％、99％を含む。特定の実施態様では、例えば、CTLA-4含有タンパク質は、配列番号4のアミノ酸配列、配列番号4の下線部分又は配列番号4の太字及び下線部分と少なくとも90％、95％、98％又は99％同一である配列を含み得る。
2つのアミノ酸配列のパーセント同一性を決定するために、配列を最適な比較目的でアラインメントする(例えば、第2のアミノ酸配列との最適なアラインメントのために第1のアミノ酸配列の配列にギャップを導入することができる)。次いで、対応するアミノ酸位置のアミノ酸残基を比較する。第1の配列内の位置を、第2の配列内の対応する位置と同じアミノ酸残基が占めている場合、分子はその位置において同一である。2つの配列間のパーセント同一性は、配列によって共有される同一位置の数の関数である(すなわち、％同一性＝同一の重複位置の数/位置の総数×100％)。一実施態様では、2つの配列は同じ長さである。ある実施態様では、パーセント同一性をアミノ酸配列の全長にわたって決定する。
2つの配列(例えば、アミノ酸配列)間のパーセント同一性の決定は、数学的アルゴリズムを使用して達成することもできる。2つの配列の比較に利用される数学的アルゴリズムの好ましい非限定的な例としては、Karlin及びAltschulの文献, 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90:5873 5877のように改変されたKarlin及びAltschulの文献,1990, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87:2264 2268のアルゴリズムが挙げられる。このようなアルゴリズムは、Altschulらの文献, 1990, J. Mol. Biol. 215:403のXBLASTプログラムに組み込まれている。BLASTタンパク質検索は、本明細書に記載されるタンパク質分子に相同なアミノ酸配列を得るために、例えば、スコア50、ワード長＝3に設定したXBLASTプログラムパラメータを使用して行うことができる。比較目的でギャップ付きアライメントを得るために、ギャップBLASTを、Altschulらの文献, 1997, Nucleic Acids Res. 25:3389 3402に記載されているように利用することができる。あるいは、PSI BLASTを使用して、分子間の遠隔関係を検出する反復検索を実行することができる(前述)。BLAST、ギャップBLAST、及びPSI Blastプログラムを利用する場合、それぞれのプログラムの(例えば、XBLASTの)デフォルトパラメータを使用できる(例えば、worldwide web, ncbi.nlm.nih.gov上の米国立バイオテクノロジー情報センター(National Center for Biotechnology Information)(NCBI)を参照されたい)。配列の比較のために利用される数学的アルゴリズムの別の好ましい非限定的な例としては、Myers及びMillerの文献,1988, CABIOS 4:11 17のアルゴリズムである。このようなアルゴリズムは、GCG配列アラインメントソフトウェアパッケージの一部であるALIGNプログラム(バージョン2.0)に組み込まれている。アミノ酸配列を比較するためのALIGNプログラムを利用する場合、PAM120重み残基表(weight residue table)、ギャップ長ペナルティ12、及びギャップペナルティ4を使用することができる。
2つの配列間のパーセント同一性は、ギャップを許容するか否かにかかわらず、上記のものと同様の技術を用いて決定することができる。パーセント同一性の計算では、通常、完全一致のみがカウントされる。
ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は単量体である。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は二量体である。
特定の実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は、融合タンパク質、例えば、本明細書に記載のものなどのヒトCTLA-4細胞外ドメインと、ヒト免疫グロブリンFcドメイン、例えば、免疫グロブリンヒンジ領域、CH2領域及びCH3を含む改変Fcドメインとを含む融合タンパク質である。特定の実施態様では、ヒト免疫グロブリンFcドメインは、Igドメイン、例えば、ヒトIgG1 Fcドメインである。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はグリコシル化される。
ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は、以下のアミノ酸配列単量体:
を含む。具体的な実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は、2つの単量体のホモ二量体を含み、各単量体は配列番号1のアミノ酸配列を含む。
特定の実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はアバタセプトである。
ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は、以下のアミノ酸配列単量体:
を含む。具体的な実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は、2つの単量体のホモ二量体を含み、各単量体は配列番号2のアミノ酸配列を含む。
特定の実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はベラタセプトである。
ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はグリコシル化される。
(5.2 IL-2タンパク質)
本明細書に提示される方法及び組成物は、IL-2タンパク質、例えば、ヒトIL-2タンパク質を含むか又はそれを利用する。
本明細書に提示される方法及び組成物は、IL-2タンパク質、例えば、ヒトIL-2タンパク質を含むか又はそれを利用する。
IL-2タンパク質は周知である。例えば、UniProtKB識別子Q0GK43を参照されたい。
ある実施態様では、IL-2タンパク質は、ヒトIL-2タンパク質である。例えば、ある実施態様では、IL-2タンパク質は、以下の天然成熟ヒトIL-2アミノ酸配列:
であるか、又はそれに由来する。
ある実施態様では、IL-2タンパク質は、天然の成熟ヒトIL-2ポリペプチドに関して1以上の変異を含有する。例えば、ある実施態様では、ヒトIL-2タンパク質は、N末端アラニンアミノ酸を欠く。特定の実施態様では、ヒトIL-2タンパク質は、天然の成熟ヒトIl-2アミノ酸残基125(上記配列内の下線部分)に対応するアミノ酸位置に変異を含む。例えば、特定の実施態様では、IL-2タンパク質は、天然の成熟ヒトIL-2アミノ酸残基125に対応するアミノ酸位置にセリンを含有する。特定の実施態様では、ヒトIL-2タンパク質は、N末端アラニンアミノ酸を欠いており、天然の成熟ヒトIL-2アミノ酸残基125に対応するアミノ酸位置にセリンを含む。
具体的な実施態様では、IL-2タンパク質はグリコシル化されない。
特定の実施態様では、ヒトIL-2タンパク質は、N末端アラニンアミノ酸を欠いており、天然の成熟ヒトIL-2アミノ酸残基125に対応するアミノ酸位置にセリンを含み、かつグリコシル化されない。
ある実施態様では、IL-2タンパク質は、アルデスロイキン(デス-アラニル-1、セリン-125ヒトインターロイキン-2;商品名プロロイキン)であり、これは周知である。
ある実施態様では、ヒトIL-2タンパク質は、以下のアミノ酸配列:
を含む。
ある実施態様では、IL-2タンパク質は、成熟ヒトIL-2のそれと比較して1以上の修飾、例えば、変異を含み、天然の成熟IL-2タンパク質のそれに対してIL-2受容体(IL-2R)アルファサブユニット(CD25)への結合の低下を示す。ある実施態様では、IL-2タンパク質は、成熟ヒトIL-2のそれと比較して1以上の修飾、例えば、変異を含み、天然IL-2タンパク質のそれに対してIl-2受容体ベータサブユニット(CD122)への結合の低下を示す。ある実施態様では、IL-2タンパク質は、成熟ヒトIL-2のそれと比較して1以上の修飾、例えば、変異を含み、野生型IL-2タンパク質のそれと比較してIL-2受容体ガンマサブユニット(CD132)への結合の低下を示す。特定の実施態様では、IL-2タンパク質は、成熟ヒトIL-2のそれと比較して1以上の修飾、例えば、変異を含み、天然の成熟IL-2タンパク質のそれに対してIL-2受容体ベータ及びガンマサブユニットへの結合の低下を示す。特定の実施態様では、IL-2タンパク質は、成熟ヒトIL-2のそれと比較して1以上の修飾、例えば、変異を含み、天然の成熟IL-2タンパク質のそれに対してIL-2受容体アルファ及びベータサブユニットへの結合の低下を示す。特定の実施態様では、IL-2タンパク質は、成熟ヒトIL-2のそれと比較して1以上の修飾、例えば、変異を含み、IL-2受容体ベータサブユニットへの結合の低下を示すが、天然の成熟IL-2タンパク質のそれに対してIL-2受容体サブユニットアルファへの結合の低下は示さない。特定の実施態様では、IL-2タンパク質は、成熟ヒトIL-2のそれと比較して1以上の修飾、例えば、変異を含み、天然の成熟IL-2タンパク質のそれに対してIL-2受容体アルファ、ベータ及びガンマサブユニットへの結合の低下を示す。
ある実施態様では、IL-2タンパク質は、成熟ヒトIL-2のそれと比較して1以上の修飾、例えば、変異を含み、天然の成熟IL-2タンパク質のそれに対してIL-2受容体媒介シグナル伝達活性の低下を示す。IL-2受容体媒介シグナル伝達活性は、日常的な周知の技術を用いてアッセイしてよく、例えば、STAT5リン酸化の評価によりアッセイしてよい。例えば、その全体が本明細書中に組み込まれるGhelaniらの文献 (2020) Front. Immunol. 11:1106を参照されたい。
ある実施態様では、IL-2タンパク質は、成熟ヒトIL-2のそれと比較して1以上の修飾、例えば、変異を含み、例えば、Treg細胞増殖アッセイ、Treg媒介サプレッサー機能、並びに/又は系統及び/もしくは表現型マーカー発現によって評価されるように、T調節性(Treg)細胞に対する選択性(例えば、その優先的活性化)、例えば、ナチュラルキラー細胞及び/又はTエフェクター細胞を上回る選択性を示す。このようなアッセイは周知である。例えば、前述のGhelaniの文献(2020)を参照されたい。
いくつかの実施態様では、ILタンパク質は、天然成熟ヒトIL-2に対応するアミノ酸配列を含むIL-2ムテイン(すなわち、天然成熟IL-2タンパク質に対して1以上の変異を含むIL-2タンパク質)であり、これは、1以上のアミノ酸位置において置換又は欠失、例えば、A1(欠失);P2(例えば、欠失);T3(例えば、T3C、T3A、T3G、T3Q、T3E、T3N、T3D、T3R、T3K、T3P、又は欠失);S4(例えば、欠失);S5(例えば、欠失);S6(例えば、欠失);H16(例えば、H16E、H16R)、L18(例えば、L18R、L18G、L18M、L18F、L18E、L18H、L18W、L18K、L18Q、L18S、L18V、L18I、L18Y、L18H、L18D、L18T);D20(例えば、D20A、D20G、D20H、D20W);Q22(例えば、Q22F、Q22E、Q22G、Q22A、Q22L、Q22M、Q22F、Q22W、Q22K、Q22S、Q22V、Q22I、Q22Y、Q22H、Q22R、Q22N、Q22D、Q22T、Q22F);K35(例えば、K35E);R38(例えば、R38A、R38G);M39(例えば、M39L、M39V);F42(例えば、F42A、F42L、F42Y);Y45(例えば、Y45A);H55(例えば、H55Y);C58(例えば、欠失);E61(例えば、E61Q);E62(例えば、E62A);I86(例えば、I86V);N88(例えば、N88I、N88G、N88D、N88K、N88R);I89(例えば、I89V);V91(例えば、V91D、V91K);I92(I92F);K97(例えば、K97Q);M104(例えば、M104A、M104T、M104V);D109(例えば、D109C又は活性化側鎖を有する非天然アミノ酸との置換);T113(例えば、T113N);C125(例えば、C125A、C125S);Q126(例えば、Q126H、Q126M、Q126K、Q126C、Q126D、Q126E、Q126G、Q126I、Q126R、Q126S、Q126T);又はS130(例えば、S130T、S130G、S130R)をさらに含む。
ある実施態様では、ヒトIL-2タンパク質は、以下のアミノ酸配列:
を含む。
いくつかの実施態様では、ILタンパク質は、天然の成熟ヒトIL-2に対応するアミノ酸配列を含み、D20A及びH16E変異;D20A及びM104T変異;H16E及びE61Q変異;V91K、D20A及びM104V変異;D20G変異;D20W変異;F42Y変異;N88K変異;又はD20A、H16R及びE61Q変異をさらに含むIL-2ムテインである。
いくつかの実施態様では、ILタンパク質は、天然の成熟ヒトIL-2に対応するアミノ酸配列を含み、D20、N88及び/又はQ126変異をさらに含むIL-2ムテインである。例えば、ある実施態様では、IL-2タンパク質は、D20H変異、N88R、N88I又はN88G変異、及び/又はQ126D変異を含み得る。例えば、米国特許第6955807号を参照されたい。
いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質は、IL-2Ra/IL-2RbバイアスIL-2タンパク質である。例えば、ある実施態様では、IL-12はSTK-012である(Emmerich,J.らの文献 Cancer Res 2021;81(13_補遺):Abstract nr 1744)。
ある実施態様では、IL-2タンパク質は、1以上の追加部分に融合又はコンジュゲートされる。いくつかの実施態様では、ILタンパク質は、1以上のポリマー、例えば、約250ダルトン～約50,000ダルトンの重量平均分子量を有する1以上のポリマーに融合又はコンジュゲートされる。いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質はペグ化される。例えば、WO202114636を参照されたい。特定の実施態様では、IL-2タンパク質又はIL-2ムテインは、チロシン残基の位置でペグ化される。具体的な実施態様では、ペグ化チロシン残基はY45又はF42Yである。いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質は、PCT公開WO2021140416に記載されているような改変IL-2ポリペプチドである。いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質は、IL-2臨床候補BPT-143(Bright Peak)である。
いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質は、1以上の水溶性ポリマーにコンジュゲートされる。いくつかの実施態様では、水溶性ポリマーは、非天然アミノ酸の位置でコンジュゲートされる。いくつかの実施態様では、水溶性ポリマーは、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール(PPG))、エチレングリコールとプロピレングリコールとのコポリマー、ポリ(オキシエチル化ポリオール)、ポリ(オレフィンアルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(ヒドロキシアルキルメタクリルアミド)、ポリ(ヒドロキシアルキルメタクリレート)、ポリサッカライド、ポリ(a-ヒドロキシ酸)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリホスファゼン、ポリオキサゾリン(POZ)、ポリ(N-アクリロイルモルホリン)、ポリ[オリゴ(エチレングリコール)メチルメタクリレート](POEGMA)、又はそれらの組み合わせを含む。具体的な実施態様では、水溶性ポリマーは、PEGであり、約100ダルトン～約150,000ダルトンの重量平均分子量を有する。
いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質は、放出可能な連結を介して、1以上のポリエチレングリコール(PEG)ポリマー、例えば、1～7個のPEGポリマー、例えば、分枝状PEGにコンジュゲートされる。特定の実施態様では、PEGポリマーは、各々約20,000ダルトン～85,000ダルトンの重量平均分子量を有する分枝状ポリマーである。いくつかの実施態様では、放出可能な分枝状PEGは、IL-2タンパク質のリジンのアミノ基で接着する。いくつかの実施態様では、モノペグ化、ジペグ化及びトリペグ化コンジュゲートの混合物である複数のコンジュゲートが存在する。いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質は、米国特許第9,861,705号、同第10,960,079号又はPCT公開WO2012065086に記載されているようなIL-2タンパク質のコンジュゲートである。いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質は、臨床候補NKTR-214である。
いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質は、抗体又はその断片に融合又はコンジュゲートされる。いくつかの実施態様では、抗体又はその断片は、ヒトIL-2に結合する(例えば、抗hIL-2抗体)。いくつかの実施態様では、抗体はヒトIL-2Raに結合する。いくつかの実施態様では、抗体はヒトIL-2Raに結合する。いくつかの実施態様では、抗体は抗体全体である。いくつかの実施態様では、抗体断片は抗原結合ドメインである。いくつかの実施態様では、抗体断片は、Fcドメイン、例えば、ヒトFcドメイン、例えば、ヒトIgG Fcドメインである。特定の実施態様では、IL-2タンパク質は、N末端又はC末端のヒトFcドメイン融合又はコンジュゲーション、例えば、ヒトIgG Fcドメインを含む。いくつかの実施態様では、そのような部分は、IL-2タンパク質に直接接着する。他の実施態様では、このような部分は、間接的に、例えば、リンカーを介して、例えば、GSSSS含有リンカー、例えば、GSSS、(GSSSS)2、(GSSSS)3又は(GSSSS)4含有リンカーを介してIL-2タンパク質に接着する。
特定の実施態様では、ILタンパク質は、天然の成熟ヒトIL-2に対応するアミノ酸配列を含み、さらにi)L53(例えば、L53I)、L56(例えば、L56I)、L80(例えば、L80I)、及びL118(例えば、L118I)のうちの1以上における変異;及び任意に、V69(例えば、V69A)、Q74(例えば、Q74P)、N88(例えば、N88D)、及びC125(例えば、C125S)のうちの1以上における変異、例えば、L53I、N88D、V69A、Q74P、及びC125S変異;L56I、N88D、V69A、Q74P、及びC125S変異;L80I、N88D、V69A、Q74P、及びC125S変異;又はL118I、N88D、V69A、Q74P、及びC125S変異;並びにii)任意にFcドメイン、例えば、ヒトIgG1 Fcドメイン、例えば、N末端ヒトIgG1 Fcドメインを含むIL-2ムテインである。
いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質は、i)天然の成熟ヒトIL-2に対応するアミノ酸配列を含み、さらに1以上の位置:E15(例えば、E15Q);H16(例えば、H16N);Q22(例えば、Q22E);N29(例えば、N29S);Y31(例えば、Y31S、Y31H);K35(例えば、K35R);T37(例えば、T37A);K48(例えば、K48E);V69(例えば、V69A);N71(例えば、N71R);Q74(例えば、Q74P);D84(例えば、D84N);N88(例えば、N88D、N88R);E95(例えば、E95Q);C125(例えば、C125A、C125S);又はQ126(例えば、Q126E)に置換を含み;かつii)任意に、MAdCAM、OAT1、OCT2、FXYD2、TSPAN7、DPP6、HEPACAM2、TMEM27、又はGPR119に結合する抗体又は抗原結合断片に融合又はコンジュゲートされるIL-2ムテインである。
いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質又はIL-2ムテイン、例えば、1以上の追加部分、例えば、抗体、抗体の抗原結合断片、又はFcドメインに融合又はコンジュゲートされたIL-2ムテインは、米国特許第10,174,091号、同第10,174,092号、同第10,946,068号、同第11,091,526号、もしくは同第11,091,527号又はPCT公開WO2019112852もしくはWO2019112854に記載されているとおりである。
いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質は、PT101/MK-6194(Pandion Therapeutics/Merck & Co)である。
いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質は、PCT公開WO2020247843に記載の抗体又はその断片にコンジュゲートされたIL-2ムテインである。
いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質は、IL-2臨床候補AB248である。
いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質は、ANV419(Anaveon)である。
ある実施態様では、IL-2タンパク質は、1以上の非標準的又は非天然アミノ酸を含む。例えば、特定の実施態様では、IL-2タンパク質は、成熟ヒトIL-2タンパク質に対応するアミノ酸配列を含んでよく、大多数のタンパク質に見られる20種の標準アミノ酸以外の1以上のアミノ酸をさらに含んでよい。
例えば、いくつかの実施態様では、ILタンパク質は、残基35～45、61～81、又は94～114のいずれか1つにおけるホモセリン(Hse)置換を含むIL-2ムテインである。いくつかの実施態様では、IL-2ムテインは、Hse41、Hse71、Hse104、又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施態様では、IL-2ムテインは、23位、39位、又は46位にノルロイシン置換を含む。
いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質は、少なくとも1つの非天然アミノ酸を含む。いくつかの実施態様では、少なくとも1つの非天然アミノ酸は、T37、R38、T41、F42、K43、F44、Y45、E60、E61、E62、K64、P65、E68、V69、N71、L72、M104、C105、又はY107から選択される天然の成熟ヒトIL-2に対応するアミノ酸位置での置換である。いくつかの実施態様では、非天然アミノ酸は、リジン類似体であるか、又は芳香族側鎖を含む。いくつかの実施態様では、非天然アミノ酸は、N6-[(2-アジドエトキシ)カルボニル]-l-リジンである。
いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質は、少なくとも1つの非天然アミノ酸を含む。いくつかの実施態様では、少なくとも1つの非天然アミノ酸は、T37、R38、T41、F42、K43、F44、Y45、E60、E61、E62、K64、P65、E68、V69、N71、L72、M104、C105、又はY107から選択される天然の成熟ヒトIL-2に対応するアミノ酸位置での置換である。いくつかの実施態様では、非天然アミノ酸は、リジン類似体であるか、又は芳香族側鎖を含む。いくつかの実施態様では、非天然アミノ酸は、N6-[(2-アジドエトキシ)カルボニル]-l-リジンである。いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質は、米国特許第10,610,571号又はPCT公開WO2019028419又はWO2019028425;PCT公開WO19165453;米国特許第11,077,195号又はPCT公開WO2020163532;PCT公開WO2021030706;PCT公開WO2021050554;又はPCT公開WO2021263026に記載されているような少なくとも1つの非天然アミノ酸を含むIL-2ムテインのコンジュゲートである。いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質はTHOR-707(Sanofi)である。
いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質は、IL-2模倣物(例えば、IL-2の活性を模倣する新規タンパク質)である。いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質は、PCT公開WO2021081193又はPCT公開WO2021188374に記載のIL-2模倣物である。いくつかの実施態様では、IL-2模倣物は、2つのIL-2細胞膜受容体のヘテロ二量体化を誘導する。いくつかの実施態様では、IL-2模倣物は、ネオロイキン-2/15である。いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質は、IL-2臨床候補NL-201である。
(5.3 治療法)
疾患又は障害を治療する方法であって、治療を必要とする対象に、i)CTLA-4含有タンパク質、及びii)IL-2タンパク質を投与することを含み、疾患又は障害に関連付けられる1以上の症状を軽減する前記方法が本明細書に提供される。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はアバタセプトである。ある実施態様では、IL-2タンパク質はアルデスロイキンである。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はアバタセプトであり、IL-2タンパク質はアルデスロイキンである。
疾患又は障害を治療する方法であって、治療を必要とする対象に、i)CTLA-4含有タンパク質、及びii)IL-2タンパク質を投与することを含み、疾患又は障害に関連付けられる1以上の症状を軽減する前記方法が本明細書に提供される。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はアバタセプトである。ある実施態様では、IL-2タンパク質はアルデスロイキンである。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はアバタセプトであり、IL-2タンパク質はアルデスロイキンである。
ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質及びIL-2タンパク質は、別々に対象に投与される。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はアバタセプトであり、アバタセプト及びIL-2タンパク質は、別々に対象に投与される。ある実施態様では、IL-2タンパク質はアルデスロイキンであり、アルデスロイキン及びCTLA-4含有タンパク質は、別々に対象に投与される。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はアバタセプトであり、IL-2タンパク質はアルデスロイキンであり、アバタセプト及びアルデスロイキンは、別々に対象に投与される。
ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質及びIL-2タンパク質は、単一製剤で一緒に対象に投与される。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はアバタセプトであり、アバタセプト及びIL-2タンパク質は、単一製剤で一緒に対象に投与される。ある実施態様では、IL-2タンパク質はアルデスロイキンであり、アルデスロイキン及びCTLA-4含有タンパク質は、単一製剤で一緒に対象に投与される。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はアバタセプトであり、IL-2タンパク質はアルデスロイキンであり、アバタセプト及びアルデスロイキンは、単一製剤で一緒に対象に投与される。
いくつかの実施態様では、疾患又は障害は、Treg機能障害と関連付けられ、対象は、Treg機能障害に関連付けられる障害と診断されるか、又はその疑いがある。いくつかの実施態様では、疾患又は障害はTreg欠損症と関連付けられ、対象はTreg欠損症に関連付けられる障害と診断されるか、又はその疑いがある。いくつかの実施態様では、疾患又は障害は、T細胞応答によって促進される病態であり、対象は、T細胞応答によって促進される病態と診断されるか、又はその疑いがある。
いくつかの実施態様では、疾患は神経変性疾患であり、対象は、神経変性疾患と診断されるか、又はその疑いがある。いくつかの実施態様では、対象は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、又は前頭側頭型認知症と診断されるか、又はその疑いがある。
いくつかの実施態様では、障害は、免疫系の下方制御から恩恵を受ける障害であり、対象は、免疫系の下方制御から恩恵を受ける障害と診断されるか、又はその疑いがある。
いくつかの実施態様では、疾患は自己免疫疾患であり、対象は、自己免疫疾患と診断されるか、又はその疑いがある。自己免疫疾患は、例えば、全身性硬化症(強皮症)、多発性筋炎、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病、多発性硬化症(MS)、関節リウマチ(RA)、I型糖尿病、乾癬、皮膚筋炎、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、重症筋無力症、自己免疫性腎症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血球減少症、自己免疫性肝炎、自己免疫性ブドウ膜炎、脱毛症、甲状腺炎又は天疱瘡であり得る。
ある実施態様では、疾患は、中等度から重度の活動性RAである。ある実施態様では、疾患は、中等度から重度の活動性RAであり、対象は成人である。ある実施態様では、疾患は、多関節若年性特発性関節炎(pJIA)である。特定の実施態様では、疾患がpJIAであり、対象は2歳以上、例えば、6歳以上である。ある実施態様では、疾患は乾癬性関節炎である。特定の実施態様では、疾患は乾癬性関節炎であり、対象は成人である。
いくつかの実施態様では、疾患又は障害は心不全又は虚血性心筋症であり、対象は、心不全又は虚血性心筋症と診断されるか、又はその疑いがある。いくつかの実施態様では、疾患は移植片対宿主病であり、対象は、例えば、臓器移植(腎臓移植又は肝臓移植など)を受けた後、又は幹細胞移植(造血幹細胞移植など)を受けた後に、移植片対宿主病と診断されるか、又はその疑いがある。
いくつかの実施態様では、疾患又は障害は、神経炎症であるか、又は神経炎症に関連付けられる疾患もしくは障害であり、対象は、神経炎症と診断されるか、又はその疑いがある。神経炎症は、例えば、脳卒中、急性播種性脳脊髄炎(ADEM)、急性視神経炎、横断性脊髄炎、視神経脊髄炎(NMO)、てんかん、外傷性脳損傷、脊髄損傷、脳炎、中枢神経系(CNS)血管炎、神経サルコイドーシス、自己免疫性脳炎もしくは感染後脳炎、又は慢性髄膜炎と関連付けられ得る。
いくつかの実施態様では、疾患又は障害は心炎であり、対象は、心炎、例えば、アテローム性動脈硬化症に関連付けられる心炎、心不全を伴う心筋梗塞、虚血性心筋症と診断されるか、又はその疑いがある。
いくつかの実施態様では、疾患又は障害は、慢性炎症性脱髄性多発神経根神経障害(CIDP)であり、対象は、CIDPと診断されるか、又はその疑いがある。いくつかの実施態様では、疾患又は障害は、急性炎症性脱髄性多発神経障害(AIDP)であり、対象はAIDPと診断されるか、又はその疑いがある。いくつかの実施態様では、疾患又は障害はギランバレー症候群(GBS)であり、対象はGBSと診断されるか、又はその疑いがある。
いくつかの実施態様では、対象は、脳卒中を起こしたことがある。
いくつかの実施態様では、治療されている対象は、癌、例えば、血液癌と診断されるか、又はその疑いがある。
いくつかの実施態様では、治療されている対象は、喘息と診断されるか、又はその疑いがある。
いくつかの実施態様では、治療されている対象は、湿疹と診断されるか、又はその疑いがある。
いくつかの実施態様では、治療されている対象は、免疫系の過剰活性化に関連付けられる障害と診断されるか、又はその疑いがある。
いくつかの実施態様では、治療されている対象は、トレゴパシー(Tregopathy)と診断されるか、又はその疑いがある。トレゴパシーは、FOXP3、CD25、細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4(CTLA4)、LPS応答性ベージュ様アンカータンパク質(LRBA)、又はBTBドメイン及びCNCホモログ2(BACH2)遺伝子の機能喪失変異、又はシグナル伝達及び転写活性化因子3(STAT3)の機能獲得変異によって引き起こされ得る。
一態様では、それを必要とする対象における疾患又は障害、例えば、本明細書に記載の疾患又は障害、例えば、神経変性又は神経炎症性の疾患又は障害を治療する方法であって、該対象に
i)CTLA-4含有タンパク質;及び
ii)IL-2タンパク質
を投与することを含み、治療される対象における神経変性又は神経炎症性の疾患又は障害に関連付けられる1以上の症状を軽減する前記方法が、本明細書に提示される。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はアバタセプトである。ある実施態様では、IL-2タンパク質はアルデスロイキンである。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はアバタセプトであり、IL-2タンパク質はアルデスロイキンである。
i)CTLA-4含有タンパク質;及び
ii)IL-2タンパク質
を投与することを含み、治療される対象における神経変性又は神経炎症性の疾患又は障害に関連付けられる1以上の症状を軽減する前記方法が、本明細書に提示される。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はアバタセプトである。ある実施態様では、IL-2タンパク質はアルデスロイキンである。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はアバタセプトであり、IL-2タンパク質はアルデスロイキンである。
ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は、注射又は注入によって投与される。特定の実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は皮下投与される。特定の実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は静脈内投与される。ある実施態様では、IL-2タンパク質は、注射又は注入によって投与される。特定の実施態様では、IL-2タンパク質は皮下投与される。特定の実施態様では、IL-2タンパク質は静脈内投与される。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質及びIL-2タンパク質は、注射又は注入によって投与される。特定の実施態様では、CTLA-4含有タンパク質及びIL-2タンパク質は、皮下投与される。特定の実施態様では、CTLA-4含有タンパク質及びIL-2タンパク質は、静脈内投与される。
ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は、ヒトCTLA-4細胞外ドメインを含む。特定の実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は、融合タンパク質、例えば、ヒトCTLA-4細胞外ドメインと、ヒト免疫グロブリンFcドメイン、例えば、免疫グロブリンヒンジ領域、CH2領域及びCH3を含む改変Fcドメインとを含む融合タンパク質である。特定の実施態様では、ヒト免疫グロブリンFcドメインは、ヒトIgG1 Fcドメインである。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はグリコシル化される。
ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は、以下のアミノ酸配列単量体:
を含む。具体的な実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は、2つの単量体のホモ二量体を含み、各単量体は配列番号1のアミノ酸配列を含む。
特定の実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はアバタセプトである。
ある実施態様では、IL-2タンパク質は、ヒトIL-2タンパク質である。特定の実施態様では、ヒトIL-2タンパク質は、天然の成熟ヒトIL-2アミノ酸残基125に対応するアミノ酸位置にセリンを含む。ある実施態様では、ヒトIL-2タンパク質は、N末端アラニンアミノ酸を欠く。特定の実施態様では、ヒトIL-2タンパク質は、N末端アラニンアミノ酸を欠いており、天然の成熟ヒトIL-2アミノ酸残基125に対応するアミノ酸位置にセリンを含む。
ある実施態様では、ヒトIL-2タンパク質は、以下のアミノ酸配列:
を含む。
具体的な実施態様では、IL-2タンパク質はグリコシル化されない。ある実施態様では、IL-2タンパク質はアルデスロイキンである。
ある実施態様では、ヒトIL-2タンパク質は、以下のアミノ酸配列:
を含む。
いくつかの実施態様では、本明細書に提供される方法によれば、CTLA-4含有タンパク質は、2週間に1回対象に投与される。いくつかの実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は、2週間に1回対象に静脈内投与される。いくつかの実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は、2週間に1回対象に皮下投与される。いくつかの実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は、2週間に1回、10～20週間対象に投与される。例えば、いくつかの実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は、2週間に1回、12週間、15週間、又は18週間対象に投与される。いくつかの実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はアバタセプトである。
いくつかの実施態様では、本明細書に提供される方法によれば、CTLA-4含有タンパク質は、週に1回対象に投与される。いくつかの実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は、週に1回対象に静脈内投与される。いくつかの実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は、週に1回対象に皮下投与される。いくつかの実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は、週に1回、10～20週間対象に投与される。例えば、いくつかの実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は、週に1回、12週間、15週間、又は18週間対象に投与される。いくつかの実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はアバタセプトである。
いくつかの実施態様では、本明細書に提供される方法によれば、CTLA-4含有タンパク質は、2～5日間連続して1日1回対象に投与される。例えば、いくつかの実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は、2、3、4又は5日間連続して1日1回対象に投与される。いくつかの実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は、3日間連続して1日1回対象に投与される。いくつかの実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は、2～5日間連続して1日1回対象に静脈内投与される。いくつかの実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は、2～5日間連続して1日1回対象に皮下投与される。例えば、いくつかの実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は、2、3、4又は5日間連続して1日1回対象に皮下投与される。いくつかの実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は、3日間連続して1日1回対象に皮下投与される。いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質は、2～5日間連続して1日1回対象に投与される。例えば、いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質は、2、3、4又は5日間連続して1日1回対象に投与される。いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質は、3日間連続して1日1回対象に投与される。いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質は、2～5日間連続して1日1回対象に静脈内投与される。いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質は、2～5日間連続して1日1回対象に皮下投与される。例えば、いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質は、2、3、4又は5日間連続して1日1回対象に皮下投与される。いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質は、3日間連続して1日1回対象に皮下投与される。いくつかの実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はアバタセプトである。いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質はアルデスロイキンである。
いくつかの実施態様では、本明細書に提供される方法によれば、CTLA-4含有タンパク質は、投薬サイクル中に1回以上、例えば、投薬サイクル中に1～10回、例えば、投薬サイクル中に1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10回対象に投与される。いくつかの実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は、投薬サイクルの1日目に単回投与として対象に投与される。いくつかの実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は、投薬サイクルの1日目から一連の連続する日数の間、毎日対象に投与される。いくつかの実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は、投薬サイクルの1日目から2日間連続して毎日対象に投与される。いくつかの実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は、投薬サイクルの1日目から3日間連続して毎日対象に投与される。いくつかの実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は、投薬サイクルの1日目から4日間連続して毎日対象に投与される。いくつかの実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は、投薬サイクルの1日目から5日間連続して毎日対象に投与される。いくつかの実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は、投薬サイクルの1日目から一連の連続しない日数の間対象に投与され、例えば、投薬サイクルの1日目から、1、2、3、4又は5日で独立して区切られる連続しない2、3、4、5、6、7、8、9又は10日などの一連の連続しない日数の間対象に投与される。いくつかの実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はアバタセプトである。
いくつかの実施態様では、本明細書に提供される方法によれば、IL-2タンパク質は、投薬サイクル中に1回以上、例えば、投薬サイクル中に1～10回、例えば、投薬サイクル中に1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10回対象に投与される。いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質は、投薬サイクルの1日目から、一連の連続する日数の間、毎日対象に投与される。いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質は、投薬サイクルの1日目から2日間連続して毎日対象に投与される。いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質は、投薬サイクルの1日目から3日間連続して毎日対象に投与される。いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質は、投薬サイクルの1日目から4日間連続して毎日対象に投与される。いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質は、投薬サイクルの1日目から5日間連続して毎日対象に投与される。いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質は、投薬サイクルの1日目から一連の連続しない日数の間対象に投与され、例えば、投薬サイクルの1日目から、1、2、3、4又は5日で独立して区切られる連続しない2、3、4、5、6、7、8、9又は10日などの一連の連続しない日数の間対象に投与される。いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質はアルデスロイキンである。
いくつかの実施態様では、本明細書に提供される方法によれば、投薬サイクルは1～6週間である。いくつかの実施態様では、本明細書に提供される方法によれば、投薬サイクルは2～6週間である。いくつかの実施態様では、投薬サイクルは1週間である。いくつかの実施態様では、投薬サイクルは2週間である。いくつかの実施態様では、投薬サイクルは3週間である。いくつかの実施態様では、投薬サイクルは4週間である。いくつかの実施態様では、投薬サイクルは5週間である。いくつかの実施態様では、投薬サイクルは6週間である。いくつかの実施態様では、投薬サイクルは、1～12回繰り返される。いくつかの実施態様では、投薬サイクルは、10回繰り返される。いくつかの実施態様では、投薬サイクルは、8回繰り返される。いくつかの実施態様では、投薬サイクルは、6回繰り返される。いくつかの実施態様では、各反復投薬サイクルは、前の投薬サイクルの1日目から10～28日後に始まる。例えば、いくつかの実施態様では、各反復投薬サイクルは、前の投薬サイクルの1日目から14日後に始まる。いくつかの実施態様では、各反復投薬サイクルは、前の投薬サイクルの1日目から2～6週間後に始まる。いくつかの実施態様では、各反復投薬サイクルは、前の投薬サイクルの1日目から2週間後に始まる。いくつかの実施態様では、各反復投薬サイクルは、前の投薬サイクルの1日目から3週間後に始まる。いくつかの実施態様では、各反復投薬サイクルは、前の投薬サイクルの1日目から4週間後に始まる。いくつかの実施態様では、各反復投薬サイクルは、前の投薬サイクルの1日目から5週間後に始まる。いくつかの実施態様では、各反復投薬サイクルは、前の投薬サイクルの1日目から6週間後に始まる。いくつかの実施態様では、CTLA-4含有タンパク質は、最初の投薬サイクルの1日目から3日間連続して毎日対象に投与される。いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質は、最初の投薬サイクルの1日目から3日間連続して毎日対象に投与される。いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質は、第2の投薬サイクルの1日目から3日間連続して毎日対象に投与される。いくつかの実施態様では、最初の投薬サイクルは6回繰り返され、各反復投薬サイクルは前の投薬サイクルの1日目から14日後に始まる。いくつかの実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はアバタセプトである。いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質はアルデスロイキンである。
いくつかの実施態様では、CTLA4含有タンパク質は、毎週対象に投与される。ある実施態様では、CTLA4含有タンパク質は、各週の1日目に対象に毎週投与される(換言すれば、CTLA4含有タンパク質の最初の投与が1日目に対象に投与される場合、CTLA4含有タンパク質のその後の投与は、8日目、15日目、22日目などに生じる)。いくつかの実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はアバタセプトである。
具体的な実施態様では、CTLA4含有タンパク質は毎週対象に投与され、IL-2タンパク質は2週ごとに対象に投与される。例えば、ある実施態様では、CTLA4含有タンパク質は、1週目から毎週対象に投与され、IL-2タンパク質は、2週目、4週目、6週目などに対象に投与される。例えば、ある実施態様では、CTLA4含有タンパク質は、1週目から毎週対象に投与され、IL-2タンパク質は、3週目、5週目、7週目などに対象に投与される。いくつかの実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はアバタセプトである。いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質はアルデスロイキンである。
ある実施態様では、CTLA4含有タンパク質は、各週の1日目に毎週対象に投与され(換言すれば、CTLA4含有タンパク質の最初の投与が1日目に対象に投与される場合、CTLA4含有タンパク質のその後の投与は、8日目、15日目、22日目などに生じ)、IL-2タンパク質は、第2週から始めて隔週の1日目に、又は隔週の1日目から(換言すれば、8日目、22日目、36日目などに)対象に投与される。ある実施態様では、IL-2タンパク質は、IL-2タンパク質投与の週の1日目に、一連の連続する日数の間、例えば、2日間連続して毎日、3日間連続して毎日、4日間連続して毎日又は5日間連続して毎日対象に投与される。ある実施態様では、IL-2タンパク質は、1、2、3、4又は5日で独立して区切られる連続しない2、3、4、5、6又は7日などの一連の連続しない日数の間、IL-2タンパク質投与の週の1日目に対象に投与される。いくつかの実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はアバタセプトである。いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質はアルデスロイキンである。
ある実施態様では、CTLA4含有タンパク質は、第1週の1日目に毎週対象に投与され(換言すれば、CTLA4含有タンパク質の最初の投与が1日目に対象に投与される場合、CTLA4含有タンパク質のその後の投与は、8日目、15日目、22日目などに生じ)、IL-2タンパク質は、第3週から始めて隔週の1日目に、又は隔週の1日目から(換言すれば、15日目、29日目、53日目などに)対象に投与される。ある実施態様では、IL-2タンパク質は、IL-2タンパク質投与の週の1日目に、一連の連続する日数の間、例えば、2日間連続して毎日、3日間連続して毎日、4日間連続して毎日又は5日間連続して毎日対象に投与される。ある実施態様では、IL-2タンパク質は、1、2、3、4又は5日で独立して区切られる連続しない2、3、4、5、6又は7日などの一連の連続しない日数の間、IL-2タンパク質投与の週の1日目に対象に投与される。いくつかの実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はアバタセプトである。いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質はアルデスロイキンである。
いくつかの実施態様では、本明細書に提供される方法によれば、CTLA4含有タンパク質は、例えば、本明細書に提示される実施態様のいずれかに記載されるように、週あたり20～50mgの範囲の量で毎週対象に投与される。ある実施態様では、本明細書に提供される方法によれば、CTLA4含有タンパク質は、例えば、本明細書に提示される実施態様のいずれかに記載されるように、週あたり20mgの範囲の量で毎週対象に投与される。ある実施態様では、本明細書に提供される方法によれば、CTLA4含有タンパク質は、例えば、本明細書に提示される実施態様のいずれかに記載されるように、週あたり25mgの範囲の量で毎週対象に投与される。ある実施態様では、本明細書に提供される方法によれば、CTLA4含有タンパク質は、例えば、本明細書に提示される実施態様のいずれかに記載されるように、週あたり30mgの範囲の量で毎週対象に投与される。ある実施態様では、本明細書に提供される方法によれば、CTLA4含有タンパク質は、例えば、本明細書に提示される実施態様のいずれかに記載されるように、週あたり35mgの範囲の量で毎週対象に投与される。ある実施態様では、本明細書に提供される方法によれば、CTLA4含有タンパク質は、例えば、本明細書に提示される実施態様のいずれかに記載されるように、週あたり40mgの範囲の量で毎週対象に投与される。ある実施態様では、本明細書に提供される方法によれば、CTLA4含有タンパク質は、例えば、本明細書に提示される実施態様のいずれかに記載されるように、週あたり45mgの範囲の量で毎週対象に投与される。ある実施態様では、本明細書に提供される方法によれば、CTLA4含有タンパク質は、例えば、本明細書に提示される実施態様のいずれかに記載されるように、週あたり50mgの範囲の量で毎週対象に投与される。ある実施態様では、CTLA4含有タンパク質はアバタセプトである。いくつかの実施態様では、CTLA4含有タンパク質、例えば、アバタセプトの毎週の投与を含む方法と組み合わせて投与されるIL-2タンパク質、例えば、アルデスロイキンは、10,000～3,000,000単位の範囲の量で投与される。いくつかのそのような実施態様では、IL-2タンパク質、例えば、アルデスロイキンは、500,000～3,000,000単位の範囲の量で投与される。いくつかのそのような実施態様では、IL-2タンパク質、例えば、アルデスロイキンは、500,000～2,000,000単位の範囲の量で投与される。いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質、例えば、アルデスロイキンは、1,000,000単位の量で投与される。
一態様では、それを必要とする対象における疾患又は障害、例えば、本明細書に記載される疾患又は障害、例えば、神経変性又は神経炎症性の疾患又は障害を治療する方法であって、該対象に、
i)アバタセプト;及び
ii)アルデスロイキン
を投与することを含み、治療される対象における神経変性又は神経炎症性の疾患又は障害に関連付けられる1以上の症状を軽減する前記方法が、本明細書に提示される。
i)アバタセプト;及び
ii)アルデスロイキン
を投与することを含み、治療される対象における神経変性又は神経炎症性の疾患又は障害に関連付けられる1以上の症状を軽減する前記方法が、本明細書に提示される。
ある実施態様では、アバタセプトは、注射又は注入により投与される。特定の実施態様では、アバタセプトは皮下投与される。特定の実施態様では、アバタセプトは静脈内投与される。ある実施態様では、アルデスロイキンは、注射又は注入によって投与される。特定の実施態様では、アルデスロイキンは皮下投与される。特定の実施態様では、アルデスロイキンは静脈内投与される。ある実施態様では、アバタセプト及びアルデスロイキンは、注射又は注入によって投与される。特定の特実施態様では、アバタセプト及びアルデスロイキンは、皮下投与される。特定の実施態様では、アバタセプト及びアルデスロイキンは、静脈内投与される。
ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトは、2週間に1回対象に投与される。特定の実施態様では、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトは、2週間に1回対象に皮下投与される。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトは、2週間に1回、15週間対象に投与される。特定の実施態様では、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトは、2週間に1回、15週間対象に皮下投与される。
ある実施態様では、IL-2タンパク質、例えば、アルデスロイキンは、3日間連続して1日1回対象に投与される。特定の実施態様では、IL-2タンパク質、例えば、アルデスロイキンは、3日間連続して1日1回対象に皮下投与される。
ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトは、2週間に1回対象に投与され、IL-2タンパク質、例えば、アルデスロイキンは、3日間連続して1日1回対象に投与される。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトは、2週間に1回対象に皮下投与され、IL-2タンパク質、例えば、アルデスロイキンは、3日間連続して1日1回対象に皮下投与される。
ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトは、2週間に1回対象に投与され、IL-2タンパク質、例えば、アルデスロイキンは、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトが投与される日から3日間連続して1日1回対象に投与される。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトは、2週間に1回対象に皮下投与され、IL-2タンパク質、例えば、アルデスロイキンは、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトが対象に投与される日から3日間連続して1日1回対象に皮下投与される。
ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトは、2週間に1回、15週間対象に投与され、IL-2タンパク質、例えば、アルデスロイキンの対象への投与は第3週に始まり、IL-2タンパク質は、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトが対象に投与される日から3日間連続して1日1回対象に投与される。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトは、2週間に1回、15週間対象に皮下投与され、IL-2タンパク質、例えば、アルデスロイキンの対象への投与は、第3週に始まり、IL-2タンパク質は、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトが対投与される日から3日間連続して1日1回対象に皮下投与される。
ある実施態様では、約5mg～約200mg、約10mg～約200mg、約15mg～約200mg、約20mg～約200mg、約25mg～約200mg、約50～約200mg、約50mg～約175mg、約50mg～約150mg又は約50mg～約125mgのCTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトが対象に投与される。特定の実施態様では、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトは対象に皮下投与される。
特定の実施態様では、約50mgのCTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトが対象に投与される。具体的な実施態様では、0.4mL容量中約50mgのCTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトが対象に投与される。特定の実施態様では、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトは対象に皮下投与される。
特定の実施態様では、約87.5mgのCTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトが対象に投与される。具体的な実施態様では、0.7mL容量中約87.5mgのCTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトが対象に投与される。特定の実施態様では、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトは対象に皮下投与される。
特定の実施態様では、約125mgのCTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトが対象に投与される。具体的な実施態様では、1.0mL容量中約125mgのCTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトが対象に投与される。特定の実施態様では、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプトは対象に皮下投与される。
特定の実施態様では、約1x104～約1x107、約5x104～約1x107、約1x105～約1x107、約5x105～約1x107、5x105～約5x106、5x105～約4x106、5x105～約3x106、5x105～約2x106、約5x105～約1x106単位のIL-2タンパク質、例えば、アルデスロイキンが対象に投与される。特定の実施態様では、IL-2タンパク質、例えば、アルデスロイキンは対象に皮下投与される。
具体的な実施態様では、約500,000単位～3,000,000単位のIL-2タンパク質、例えば、アルデスロイキンが対象に投与され、例えば、対象に皮下投与される。具体的な実施態様では、約500,000単位～2,000,000単位のIL-2タンパク質、例えば、アルデスロイキンが対象に投与され、例えば、対象に皮下投与される。具体的な実施態様では、約500,000単位～1,000,000単位のIL-2タンパク質、例えば、アルデスロイキンが対象に投与され、例えば、対象に皮下投与される。
いくつかの実施態様では、本明細書に提供される方法によれば、アバタセプトは、20～200mgの範囲の量で投与される。いくつかの実施態様では、アバタセプトは、25～200mgの範囲の量で投与される。いくつかの実施態様では、アバタセプトは、50～200mgの範囲の量で投与される。いくつかの実施態様では、アバタセプトは、50～175mgの範囲の量で投与される。いくつかの実施態様では、アバタセプトは、50～150mgの範囲の量で投与される。いくつかの実施態様では、アバタセプトは、50～125mgの範囲の量で投与される。いくつかの実施態様では、アバタセプトは、50mg量で投与される。いくつかの実施態様では、アバタセプトは、87.5mg量で投与される。いくつかの実施態様では、アバタセプトは、125mg量で投与される。いくつかの実施態様では、アバタセプトは、0.1～2.0mL容量で皮下投与される。いくつかの実施態様では、アバタセプトは、0.4mL容量で皮下投与される。いくつかの実施態様では、アバタセプトは、0.7mL容量で皮下投与される。いくつかの実施態様では、アバタセプトは、1.0mL容量で皮下投与される。いくつかの実施態様では、アバタセプトは、0.4mL容量中50mg量で皮下投与される。いくつかの実施態様では、アバタセプトは、0.7mL容量中87.5mg量で皮下投与される。いくつかの実施態様では、アバタセプトは、1.0mL容量中125mg量で皮下投与される。いくつかの実施態様では、アルデスロイキンは、10,000～3,000,000単位の範囲の量で投与される。いくつかの実施態様では、アルデスロイキンは、500,000～3,000,000単位の範囲の量で投与される。いくつかの実施態様では、アルデスロイキンは、500,000～2,000,000単位の範囲の量で投与される。いくつかの実施態様では、アルデスロイキンは、1,000,000単位の量で投与される。いくつかの実施態様では、アルデスロイキンは皮下投与される。
いくつかの実施態様では、本明細書に提供される方法によれば、アバタセプトは、複数の投薬サイクルについて、投薬サイクルあたり20～50mgの範囲の量で対象に投与される。いくつかの実施態様では、アバタセプトのみが、複数の投薬サイクルのうちの1つの投薬サイクルにおいてIL-2の非存在下で対象に投与される。いくつかの実施態様では、アバタセプトは、複数の投薬サイクルのうちの1つの投薬サイクルにおいてIL-2と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様では、複数の投薬サイクルは、(i)各投薬サイクルにおいてIL-2の非存在下でアバタセプトのみが対象に投与される投薬サイクル;及び(ii)各投薬サイクルにおいてIL-2と組み合わせてアバタセプトが投与される投薬サイクルを含む。ある実施態様では、複数の投薬サイクルは、(i)各投薬サイクルにおいてIL-2の非存在下でアバタセプトのみが対象に投与される投薬サイクル;及び(ii)各投薬サイクルにおいてIL-2と組み合わせてアバタセプトが投与される投薬サイクルを含み、(i)及び(ii)における投薬サイクルは、複数の投薬サイクルにおいて交互に行われる(例えば、アバタセプトのみが投与される投薬サイクルの後に、アバタセプトをIL-2と組み合わせて投与する投薬サイクルが続き、順に、アバタセプトのみを投与する投薬の後に、アバタセプトをIL-2と組み合わせて投与する投薬サイクルが続く。複数の投薬サイクルにおける投薬サイクルの各々は、例えば、1週間であり得る。ある実施態様では、IL-2タンパク質はアルデスロイキンである。
ある実施態様では、本明細書に提供される方法によれば、アバタセプトは、複数の投薬サイクルについて、投薬サイクルあたり20～50mgの範囲、例えば、投薬サイクルあたり20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg又は50mgの量で対象に投与され、複数の投薬サイクルは、以下の投薬計画:
サイクル1:IL-2の非存在下でのアバタセプト単独;
サイクル2:IL-2の非存在下でのアバタセプト単独;
サイクル3:IL-2と組み合わせたアバタセプト;
サイクル4:IL-2の非存在下でのアバタセプト単独;
に従って1週間の投薬サイクルを含み、投薬サイクル3及び4は、後続のサイクル、例えば、合計6、8、10、12、16、18、20、又はそれ1以上のサイクルについて繰り返される。ある実施態様では、IL-2タンパク質はアルデスロイキンである。
サイクル1:IL-2の非存在下でのアバタセプト単独;
サイクル2:IL-2の非存在下でのアバタセプト単独;
サイクル3:IL-2と組み合わせたアバタセプト;
サイクル4:IL-2の非存在下でのアバタセプト単独;
に従って1週間の投薬サイクルを含み、投薬サイクル3及び4は、後続のサイクル、例えば、合計6、8、10、12、16、18、20、又はそれ1以上のサイクルについて繰り返される。ある実施態様では、IL-2タンパク質はアルデスロイキンである。
いくつかの実施態様では、本明細書に提供される方法によれば、アバタセプトは、2週間に1回対象に投与される。いくつかの実施態様では、アバタセプトは、2週間に1回対象に静脈内投与される。いくつかの実施態様では、アバタセプトは、2週間に1回対象に皮下投与される。いくつかの実施態様では、アバタセプトは、2週間に1回、10～20週間対象に投与される。例えば、いくつかの実施態様では、アバタセプトは、2週間に1回、12週間、15週間、又は18週間対象に投与される。いくつかの実施態様では、アバタセプトは、2週間に1回、15週間投与される。いくつかの実施態様では、アバタセプトは、2～5日間連続して1日1回対象に投与される。例えば、いくつかの実施態様では、アバタセプトは、2、3、4又は5日間連続して1日1回対象に投与される。いくつかの実施態様では、アバタセプトは、3日間連続して1日1回対象に投与される。いくつかの実施態様では、アバタセプトは、2～5日間連続して1日1回対象に静脈内投与される。いくつかの実施態様では、アバタセプトは、2～5日間連続して1日1回対象に皮下投与される。例えば、いくつかの実施態様では、アバタセプトは、2、3、4又は5日間連続して1日1回対象に皮下投与される。いくつかの実施態様では、アバタセプトは、3日間連続して1日1回対象に皮下投与される。
いくつかの実施態様では、本明細書に提供される方法によれば、アルデスロイキンは、2～5日間連続して1日1回対象に投与される。例えば、いくつかの実施態様では、アルデスロイキンは、2、3、4又は5日間連続して1日1回対象に投与される。いくつかの実施態様では、アルデスロイキンは、3日間連続して1日1回対象に投与される。いくつかの実施態様では、アルデスロイキンは、2～5日間連続して1日1回対象に静脈内投与される。いくつかの実施態様では、アルデスロイキンは、2～5日間連続して1日1回対象に皮下投与される。例えば、いくつかの実施態様では、アルデスロイキンは、2、3、4又は5日間連続して1日1回対象に皮下投与される。いくつかの実施態様では、アルデスロイキンは、3日間連続して1日1回対象に皮下投与される。
いくつかの実施態様では、本明細書に提供される方法によれば、アバタセプトは、2週間に1回投与され、アルデスロイキンは、アバタセプトが投与される日から2～5日間連続して、例えば3日間連続して1日1回投与される。いくつかの実施態様では、アバタセプト及びアルデスロイキンは、皮下投与される。いくつかの実施態様では、アバタセプトは、2週間に1回、10～20週間、例えば、15週間投与され、アルデスロイキン投与は第3週に始まり;アルデスロイキン投与が始まると、アルデスロイキンは、アバタセプトが投与される日から2～5日間連続して、例えば、3日間連続して1日1回投与される。いくつかの実施態様では、アバタセプト及びアルデスロイキンは皮下投与される。
いくつかの実施態様では、本明細書に提供される方法によれば、アバタセプトは、投薬サイクル中に1回以上、例えば、投薬サイクル中に1～10回、例えば、投薬サイクル中に1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10回対象に投与される。いくつかの実施態様では、アバタセプトは、投薬サイクルの1日目に単回投与として対象に投与される。いくつかの実施態様では、アバタセプトは、投薬サイクルの1日目から一連の連続する日数の間、毎日対象に投与される。いくつかの実施態様では、アバタセプトは、投薬サイクルの1日目から2日間連続して毎日対象に投与される。いくつかの実施態様では、アバタセプトは、投薬サイクルの1日目から3日間連続して毎日対象に投与される。いくつかの実施態様では、アバタセプトは、投薬サイクルの1日目から4日間連続して毎日対象に投与される。いくつかの実施態様では、アバタセプトは、投薬サイクルの1日目から5日間連続して毎日対象に投与される。いくつかの実施態様では、アバタセプトは、投薬サイクルの1日目から一連の連続しない日数の間、例えば、1、2、3、4又は5日で独立して区切られる連続しない2、3、4、5、6、7、8、9又は10日などの一連の連続しない日数の間対象に投与される。
いくつかの実施態様では、本明細書に提供される方法によれば、アルデスロイキンは、投薬サイクル中に1回以上、例えば、投薬サイクル中に1～10回、例えば、投薬サイクル中に1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10回対象に投与される。いくつかの実施態様では、アルデスロイキンは、投薬サイクルの1日目から一連の連続する日数の間、毎日対象に投与される。いくつかの実施態様では、アルデスロイキンは、投薬サイクルの1日目から2日間連続して毎日対象に投与される。いくつかの実施態様では、アルデスロイキンは、投薬サイクルの1日目から3日間連続して毎日対象に投与される。いくつかの実施態様では、アルデスロイキンは、投薬サイクルの1日目から4日間連続して毎日対象に投与される。いくつかの実施態様では、アルデスロイキンは、投薬サイクルの1日目から5日間連続して毎日対象に投与される。いくつかの実施態様では、アルデスロイキンは、投薬サイクルの1日目から一連の連続しない日数の間対象に投与され、例えば、1、2、3、4又は5日で独立して区切られる連続しない2、3、4、5、6、7、8、9又は10日などの一連の連続しない日数の間対象に投与される。
いくつかの実施態様では、本明細書に提供される方法によれば、アバタセプトは、投薬サイクルの1日目に単回投与として対象に投与される。いくつかの実施態様では、アバタセプトは、最初の投薬サイクルの1日目から2～5日間連続して、例えば、3日間連続して毎日対象に投与される。いくつかの実施態様では、アルデスロイキンは、最初の投薬サイクルの1日目から3日間連続して対象に毎日投与される。いくつかの実施態様では、アルデスロイキンは、最初の投薬サイクルの1日目から3日間連続して毎日対象に投与される。いくつかの実施態様では、アルデスロイキンは、第2の投薬サイクルの1日目から3日間連続して毎日対象に投与される。いくつかの実施態様では、最初の投薬サイクルは6回繰り返され、各反復投薬サイクルは、前の投薬サイクル1日目から14日後に始まる。
いくつかの実施態様では、本明細書に提供される方法によれば、投薬サイクルは2～6週間である。いくつかの実施態様では、投薬サイクルは2週間である。いくつかの実施態様では、投薬サイクルは3週間である。いくつかの実施態様では、投薬サイクルは4週間である。いくつかの実施態様では、投薬サイクルは5週間である。いくつかの実施態様では、投薬サイクルは6週間である。いくつかの実施態様では、投薬サイクルは、1～12回繰り返される。いくつかの実施態様では、投薬サイクルは、10回繰り返される。いくつかの実施態様では、投薬サイクルは、8回繰り返される。いくつかの実施態様では、投薬サイクルは、6回繰り返される。いくつかの実施態様では、各反復投薬サイクルは、前の投薬サイクルの1日目から10～28日後に始まる。例えば、いくつかの実施態様では、各反復投薬サイクルは、前の投薬サイクルの1日目から14日後に始まる。いくつかの実施態様では、各反復投薬サイクルは、前の投薬サイクルの1日目から2～6週間後に始まる。いくつかの実施態様では、各反復投薬サイクルは、前の投薬サイクルの1日目から2週間後に始まる。いくつかの実施態様では、各反復投薬サイクルは、前の投薬サイクルの1日目から3週間後に始まる。いくつかの実施態様では、各反復投薬サイクルは、前の投薬サイクルの1日目から4週間後に始まる。いくつかの実施態様では、各反復投薬サイクルは、前の投薬サイクルの1日目から5週間後に始まる。いくつかの実施態様では、各反復投薬サイクルは、前の投薬サイクルの1日目から6週間後に始まる。
一態様では、それを必要とする対象における疾患又は障害、例えば、本明細書に記載される疾患又は障害、例えば、神経変性又は神経炎症性の疾患又は障害を治療する方法であって、1日目から始まる投薬サイクルを含み、
i)CTLA-4含有タンパク質;及び
ii)IL-2タンパク質
を含む製剤を対象に投与することを含み、治療される対象における神経変性又は神経炎症性の疾患又は障害に関連付けられる1以上の症状を軽減する前記方法が、本明細書に提示される。該製剤は、投薬サイクル中に1回以上対象に投与される。投薬サイクルは、1回以上繰り返され得る。1回の投薬サイクルの完了から次の投薬サイクルの開始までの間に期間が存在し得る。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はアバタセプトである。
i)CTLA-4含有タンパク質;及び
ii)IL-2タンパク質
を含む製剤を対象に投与することを含み、治療される対象における神経変性又は神経炎症性の疾患又は障害に関連付けられる1以上の症状を軽減する前記方法が、本明細書に提示される。該製剤は、投薬サイクル中に1回以上対象に投与される。投薬サイクルは、1回以上繰り返され得る。1回の投薬サイクルの完了から次の投薬サイクルの開始までの間に期間が存在し得る。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はアバタセプトである。
ある実施態様では、IL-2タンパク質はアルデスロイキンである。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質はアバタセプトであり、IL-2タンパク質はアルデスロイキンである。
説明を容易にするために、該製剤は、本明細書において、「CTLA-4-含有タンパク質/IL-2タンパク質製剤」又は「IL-2タンパク質/CTLA-4含有タンパク質製剤」と呼ばれ得る。CTLA-4含有タンパク質がアバタセプトであり、IL-2タンパク質がアルデスロイキンである場合、該製剤は、本明細書において「アバタセプト/アルデスロイキン製剤」又は「アルデスロイキン/アバタセプト製剤」と呼ばれ得る。
ある実施態様では、該製剤は、注射又は注入によって対象に投与される。具体的な実施態様では、該製剤は、対象に皮下投与される。具体的な実施態様では、該製剤は、対象に静脈内投与される。
このような方法のある実施態様では、投薬サイクルは、該製剤を対象に1～10回投与することを含む。
本明細書に記載の方法の具体的な実施態様では、投薬サイクルは、投薬サイクルの1日目に対象への製剤の単回投与を含む。このような方法の具体的な実施態様では、投薬サイクルは、該製剤を投薬サイクルの1日目から2日間連続して毎日対象に投与することを含む。このような方法の具体的な実施態様では、投薬サイクルは、該製剤を投薬サイクルの1日目から3日間連続して毎日対象に投与することを含む。このような方法の具体的な実施態様では、投薬サイクルは、該製剤を投薬サイクルの1日目から4日間連続して毎日対象に投与することを含む。このような方法の具体的な実施態様では、投薬サイクルは、該製剤を投薬サイクルの1日目から5日間連続して毎日対象に投与することを含む。
本明細書に記載の方法の具体的な実施態様では、投薬サイクルは、該製剤を連続しない少なくとも2日間毎日対象に投与することを含む。1つの非限定的な実施態様では、例えば、該製剤は、最初に1日目に対象に投与され、次に投薬サイクルの3日目、4日目、5日目、6日目又は7日目に対象に投与される。
本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルは1～12回繰り返される。具体的な実施態様では、投薬サイクルは6回繰り返される。特定の実施態様では、各反復投薬サイクルは、前の投薬サイクルの1日目から10～28日後に始まる。特定の実施態様では、各反復投薬サイクルは、前の投薬サイクルの完了の10～28日後に始まる。具体的な実施態様では、各反復投薬サイクルは、前の投薬サイクルの1日目から14日後に始まる。特定の実施態様では、各反復投薬サイクルは、前の投薬サイクルの完了の14日後に始まる。
本明細書に記載の方法のある実施態様では、最初の投薬サイクルは、該製剤を投薬サイクルの1日目から3日間連続して毎日対象に投与することを含み、最初の投薬サイクルは6回繰り返され、各反復投薬サイクルは前の投薬サイクルの1日目から14日後に始まる。
本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルは、約5mg～約125mgのCTLA-4含有タンパク質及び約3x104～約3x107単位のIL-2タンパク質を含むCTLA-4含有タンパク質/IL-2タンパク質製剤を対象に投与することを含む。本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルは、約5mg～約125mgのアバタセプト及び約3x104～約3x107単位のアルデスロイキンを含むアバタセプト/アルデスロイキン製剤を対象に投与することを含む。
本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルは、約8.75mg～約87.5mgのアバタセプト及び約3x104～約3x107単位のアルデスロイキンを含む製剤を対象に投与することを含む。
本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルは、約29.17mgのアバタセプト及び約1x105単位のアルデスロイキンを含む製剤を対象に投与することを含む。本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルは、約29.17mgのアバタセプト及び約1x106単位のアルデスロイキンを含む製剤を対象に投与することを含む。本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルは、約29.17mgのアバタセプト及び約1x107単位のアルデスロイキンを含む製剤を対象に投与することを含む。
本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルは、約5mg～約50mgのアバタセプト及び約3x104～約3x107単位のアルデスロイキンを含む製剤を対象に投与することを含む。
本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルは、約16.67mgのアバタセプト及び約1x105単位のアルデスロイキンを含む製剤を対象に投与することを含む。本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルは、約16.67mgのアバタセプト及び約1x106単位のアルデスロイキンを含む製剤を対象に投与することを含む。本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルは、約16.67mgのアバタセプト及び約1x107単位のアルデスロイキンを含む製剤を対象に投与することを含む。
本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルは、約12.5mg～約125mgのアバタセプト及び約3x104～約3x107単位のアルデスロイキンを含む製剤を対象に投与することを含む。
本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルは、約41.67mgのアバタセプト及び約1x105単位のアルデスロイキンを含む製剤を対象に投与することを含む。本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルは、約41.67mgのアバタセプト及び約1x106単位のアルデスロイキンを含む製剤を対象に投与することを含む。本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルは、約41.67mgのアバタセプト及び約1x107単位のアルデスロイキンを含む製剤を対象に投与することを含む。
本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルは、該製剤を投薬サイクルの1日目から3日間連続して毎日対象に投与することを含み、該製剤は、約29.17mgのアバタセプト及び約1x106単位のアルデスロイキンを含む。具体的な実施態様では、投薬サイクルは6回繰り返され、各反復投薬サイクルは、前の投薬サイクルの1日目から14日後に始まる。
本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルあたり合計50mgのアバタセプト及び3x105単位のアルデスロイキンが、アバタセプト/アルデスロイキン製剤の1回以上の投与により対象に投与される。本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルあたり合計50mgのアバタセプト及び3x105単位のアルデスロイキンが、アバタセプト/アルデスロイキン製剤の1～10回の投与により対象に投与される。特定の実施態様では、投薬サイクルは、表1Aに示されるようなアバタセプト/アルデスロイキン製剤の1～10回の投与を含む。
本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルあたり合計50mgのアバタセプト及び3x106単位のアルデスロイキンが、アバタセプト/アルデスロイキン製剤の1回以上の投与により対象に投与される。本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルあたり合計50mgのアバタセプト及び3x106単位のアルデスロイキンが、アバタセプト/アルデスロイキン製剤の1～10回の投与により対象に投与される。特定の実施態様では、投薬サイクルは、表1Bに示されるようなアバタセプト/アルデスロイキン製剤の1～10回の投与を含む。
本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルあたり合計50mgのアバタセプト及び3x107単位のアルデスロイキンが、アバタセプト/アルデスロイキン製剤の1回以上の投与により対象に投与される。本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルあたり合計50mgのアバタセプト及び3x107単位のアルデスロイキンが、アバタセプト/アルデスロイキン製剤の1～10回の投与により対象に投与される。特定の実施態様では、投薬サイクルは、表1Cに示されるようなアバタセプト/アルデスロイキン製剤の1～10回の投与を含む。
本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルあたり合計87.5mgのアバタセプト及び3x105単位のアルデスロイキンが、アバタセプト/アルデスロイキン製剤の1回以上の投与により対象に投与される。本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルあたり合計87.5mgのアバタセプト及び3x105単位のアルデスロイキンが、アバタセプト/アルデスロイキン製剤の1～10回の投与により対象に投与される。特定の実施態様では、投薬サイクルは、表2Aに示されるようなアバタセプト/アルデスロイキン製剤の1～10回の投与を含む。
本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルあたり合計87.5mgのアバタセプト及び3x106単位のアルデスロイキンが、アバタセプト/アルデスロイキン製剤の1回以上の投与により対象に投与される。本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルあたり合計87.5mgのアバタセプト及び3x106単位のアルデスロイキンが、アバタセプト/アルデスロイキン製剤の1～10回の投与により対象に投与される。特定の実施態様では、投薬サイクルは、表2Bに示されるようなアバタセプト/アルデスロイキン製剤の1～10回の投与を含む。
本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルあたり合計87.5mgのアバタセプト及び3x107単位のアルデスロイキンが、アバタセプト/アルデスロイキン製剤の1回以上の投与により対象に投与される。本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルあたり合計87.5mgのアバタセプト及び3x107単位のアルデスロイキンが、アバタセプト/アルデスロイキン製剤の1～10回の投与により対象に投与される。特定の実施態様では、投薬サイクルは、表2Cに示されるようなアバタセプト/アルデスロイキン製剤の1～10回の投与を含む。
本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルあたり合計125mgのアバタセプト及び3x105単位のアルデスロイキンが、アバタセプト/アルデスロイキン製剤の1回以上の投与により対象に投与される。本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルあたり合計125mgのアバタセプト及び3x105単位のアルデスロイキンが、アバタセプト/アルデスロイキン製剤の1～10回の投与により対象に投与される。特定の実施態様では、投薬サイクルは、表3Aに示されるようなアバタセプト/アルデスロイキン製剤の1～10回の投与を含む。
本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルあたり合計125mgのアバタセプト及び3x106単位のアルデスロイキンが、アバタセプト/アルデスロイキン製剤の1回以上の投与により対象に投与される。本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルあたり合計125mgのアバタセプト及び3x106単位のアルデスロイキンが、アバタセプト/アルデスロイキン製剤の1回以上の投与により対象に投与される。特定の実施態様では、投薬サイクルは、表3Bに示されるようなアバタセプト/アルデスロイキン製剤の1～10回の投与を含む。
本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルあたり合計125mgのアバタセプト及び3x107単位のアルデスロイキンが、アバタセプト/アルデスロイキン製剤の1回以上の投与により対象に投与される。本明細書に記載の方法のある実施態様では、投薬サイクルあたり合計125mgのアバタセプト及び3x107単位のアルデスロイキンが、アバタセプト/アルデスロイキン製剤の1回以上の投与により対象に投与される。特定の実施態様では、投薬サイクルは、表3Cに示されるようなアバタセプト/アルデスロイキン製剤の1～10回の投与を含む。
表1(50mgのアバタセプト/投薬サイクル。A＝3x105単位のアルデスロイキン/投薬サイクル;B＝3x106単位のアルデスロイキン/投薬サイクル;C＝3x107単位のアルデスロイキン/投薬サイクル;#投薬サイクル＝投薬サイクルあたりの製剤の投与回数(用量の数)
表2(87.5mgのアバタセプト/投薬サイクル。A＝3x105単位のアルデスロイキン/投薬サイクル;B＝3x106単位のアルデスロイキン/投薬サイクル;C＝3x107単位のアルデスロイキン/投薬サイクル;#投薬サイクル＝投薬サイクルあたりの製剤の投与回数(用量の数)
表3(125mgのアバタセプト/投薬サイクル。A＝3x105単位のアルデスロイキン/投薬サイクル;B＝3x106単位のアルデスロイキン/投薬サイクル;C＝3x107単位のアルデスロイキン/投薬サイクル;#投薬サイクル＝投薬サイクルあたりの製剤の投与回数(用量の数)
ある実施態様では、本明細書に記載の方法はさらに、CTLA-4含有/IL-2タンパク質製剤、例えば、アバタセプト/アルデスロイキン製剤の対象への最初の投与の前に、CTLA-4含有タンパク質製剤、例えば、アバタセプト製剤を対象に投与することを含む。ある実施態様では、本明細書に記載の方法は、最初の投薬サイクルの1日目の14日前、すなわち、CTLA-4含有/IL-2タンパク質製剤、例えば、アバタセプト/アルデスロイキン製剤の対象への最初の投与の14日前に、CTLA-4含有タンパク質製剤、例えば、アバタセプト製剤を対象に投与することをさらに含む。
具体的な実施態様では、CTLA-4含有タンパク質製剤は、50mg～125mgのCTLA-4含有タンパク質、例えば、50mgのCTLA-4含有タンパク質、87.5mgのCTLA-4含有タンパク質又は125mgのCTLA-4含有タンパク質を含む。具体的な実施態様では、アバタセプト製剤は、50mg～125mgのアバタセプト、例えば、50mgのアバタセプト、87.5mgのアバタセプト又は125mgのアバタセプトを含む。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質製剤、例えば、アバタセプト製剤は、注射又は注入によって対象に投与される。ある実施態様では、CTLA-4含有タンパク質製剤、例えば、アバタセプト製剤は、対象に皮下又は静脈内投与される。
いくつかの実施態様では、本明細書に提供される方法によれば、投薬サイクルは、対象に該製剤を1～10回投与することを含む。いくつかの実施態様では、投薬サイクルは、投薬サイクルの1日目に対象への該製剤の単回投与を含む。いくつかの実施態様では、投薬サイクルは、該製剤を投薬サイクルの1日目から2日間連続して毎日対象に投与することを含む。いくつかの実施態様では、投薬サイクルは、該製剤を投薬サイクルの1日目から3日間連続して毎日対象に投与することを含む。いくつかの実施態様では、投薬サイクルは、該製剤を投薬サイクルの1日目から4日間連続して毎日対象に投与することを含む。いくつかの実施態様では、投薬サイクルは、該製剤を投薬サイクルの1日目から5日間連続して毎日対象に投与することを含む。いくつかの実施態様では、投薬サイクルは、該製剤を投薬サイクルの1日目から6日間連続して毎日対象に投与することを含む。いくつかの実施態様では、投薬サイクルは、該製剤を投薬サイクルの1日目から7日間連続して毎日対象に投与することを含む。いくつかの実施態様では、投薬サイクルは6回繰り返され、各反復投薬サイクルは前の投薬サイクルの1日目から14日後に始まる。いくつかの実施態様では、最初の投薬サイクルは、該製剤を投薬サイクルの1日目から2～5日間連続して、例えば、3日間連続して毎日対象に投与することを含み、最初の投薬サイクルは6回繰り返され、各反復投薬サイクルは、前の投薬サイクルの1日目から14日後に始まる。
いくつかの実施態様では、本明細書に提供される方法によれば、本方法は、最初の投薬サイクルの1日目の14日前に、対象にアバタセプト製剤を投与することをさらに含み、アバタセプト製剤は、アバタセプトを含む。いくつかの実施態様では、アバタセプト製剤は、50mg～125mgのアバタセプトを含む。いくつかの実施態様では、アバタセプト製剤は、87.5mgのアバタセプトを含む。いくつかの実施態様では、アバタセプトは、0.1～2.0mL容量で皮下投与される。いくつかの実施態様では、アバタセプトは、0.4mL容量で皮下投与される。いくつかの実施態様では、アバタセプトは、0.7mL容量で皮下投与される。いくつかの実施態様では、アバタセプトは、1.0mL容量で皮下投与される。いくつかの実施態様では、アバタセプトは、0.4mL容量中50mg量で皮下投与される。いくつかの実施態様では、アバタセプト製剤は、注射又は注入により投与される。いくつかの実施態様では、アバタセプト製剤は皮下投与される。いくつかの実施態様では、アバタセプト製剤は、静脈内投与される。いくつかの実施態様では、アバタセプトは、0.7mL容量中87.5mg量で皮下投与される。いくつかの実施態様では、アバタセプトは、1.0mL容量中125mg量で皮下投与される。
ある実施態様では、本明細書に提供される治療方法は、本明細書に記載の医薬組成物を、治療を必要とする対象に投与することを含む。
いくつかの実施態様では、対象は、Treg機能不全に関連付けられる障害と診断されるか、又はその疑いがある。いくつかの実施態様では、対象は、Treg欠損症に関連付けられる障害と診断されるか、又はその疑いがある。いくつかの実施態様では、対象は、T細胞応答によって促進される病態と診断されるか、又はその疑いがある。
いくつかの実施態様では、対象は、神経変性疾患と診断されるか、又はその疑いがある。いくつかの実施態様では、対象は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、又は前頭側頭型認知症と診断されるか、又はその疑いがある。
いくつかの実施態様では、対象は、免疫系の下方制御から恩恵を受ける障害と診断されるか、又はその疑いがある。
いくつかの実施態様では、対象は、自己免疫疾患と診断されるか、又はその疑いがある。自己免疫疾患は、例えば、全身性硬化症(強皮症)、多発性筋炎、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病、多発性硬化症(MS)、関節リウマチ(RA)、I型糖尿病、乾癬、皮膚筋炎、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、重症筋無力症、自己免疫性腎症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血球減少症、自己免疫性肝炎、自己免疫性ブドウ膜炎、脱毛症、甲状腺炎又は天疱瘡であり得る。
いくつかの実施態様では、対象は、心不全又は虚血性心筋症と診断されるか、又はその疑いがある。いくつかの実施態様では、対象は、例えば、臓器移植(腎臓移植又は肝臓移植など)を受けた後、又は幹細胞移植(造血幹細胞移植など)を受けた後に、移植片対宿主病と診断されるか、又はその疑いがある。
いくつかの実施態様では、対象は、神経炎症と診断されるか、又はその疑いがある。神経炎症は、例えば、脳卒中、急性播種性脳脊髄炎(ADEM)、急性視神経炎、横断性脊髄炎、視神経脊髄炎(NMO)、てんかん、外傷性脳損傷、脊髄損傷、脳炎、中枢神経系(CNS)血管炎、神経サルコイドーシス、自己免疫性脳炎もしくは感染後脳炎、又は慢性髄膜炎に関連付けられ得る。
いくつかの実施態様では、対象は、心炎、例えば、アテローム性動脈硬化症に関連付けられる心炎、心不全を伴う心筋梗塞、虚血性心筋症と診断されるか、又はその疑いがある。
いくつかの実施態様では、対象は、慢性炎症性脱髄性多発神経根神経障害(CIDP)と診断されるか、又はその疑いがある。いくつかの実施態様では、対象は、急性炎症性脱髄性多発神経障害(AIDP)と診断されるか、又はその疑いがある。いくつかの実施態様では、対象は、ギランバレー症候群(GBS)と診断されるか、又はその疑いがある。
いくつかの実施態様では、対象は、脳卒中を起こしたことがある。
いくつかの実施態様では、対象は、癌、例えば、血液癌と診断されるか、又はその疑いがある。
いくつかの実施態様では、対象は、喘息と診断されるか、又はその疑いがある。
いくつかの実施態様では、対象は、湿疹と診断されるか、又はその疑いがある。
いくつかの実施態様では、対象は、免疫系の過剰活性化に関連付けられる障害と診断されるか、又はその疑いがある。
いくつかの実施態様では、対象は、トレゴパシー(Tregopathy)と診断されるか、又はその疑いがある。トレゴパシーは、FOXP3、CD25、細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4(CTLA4)、LPS応答性ベージュ様アンカータンパク質(LRBA)、又はBTBドメイン及びCNCホモログ2(BACH2)遺伝子の機能喪失変異、又はシグナル伝達及び転写活性化因子3(STAT3)の機能獲得変異によって引き起こされ得る。
(5.3.1 治療効果の判定方法)
本明細書に提供される治療方法の効果は、治療される疾患の臨床徴候及び症状をモニタリングすることによって評価され得る。
本明細書に提供される治療方法の効果は、治療される疾患の臨床徴候及び症状をモニタリングすることによって評価され得る。
本明細書に記載の治療方法の有効性は、本明細書に記載の方法に従って治療の開始後約4週、約8週、約16週、約20週、約24週、約28週、約32週、約36週、約40週、約44週、約48週、約52週、約56週、約60週、約64週、約68週、約72週、約76週、約80週、約84週、約88週、約92週、約96週、約100週、約2～3ヶ月、3～4ヶ月、4～5ヶ月、5～6ヶ月、6～7ヶ月、7～8ヶ月、8～9ヶ月、約9～10ヶ月、約10～11ヶ月、約11～12ヶ月、約12～18ヶ月、約18～24年、約1～2年、約2～3年、約3～4年、約4～5年、約5～6年、約6～7年、約7～8年、約8～9年、又は約9～10年の時点で評価され得る。
いくつかの実施態様では、本明細書に提供される治療方法は、ベースラインと比較したミニ精神状態検査(MMSE)スコアに変化をもたらす。治療方法の効果の評価のコンテキストにおいて、用語「ベースライン」は、治療前の測定値を指す。MMSEスコアは、全体的なアルツハイマー病の症状を測定する。いくつかの実施態様では、本明細書で提供される方法に従って治療される対象において、MMSEスコアがベースラインと比較して増加することは、症状が改善することを示す。他の実施態様では、MMSEスコアは、本明細書に提供される方法に従って治療される対象において、ベースラインと比較して変わらない。
いくつかの実施態様では、本明細書に提供される治療方法は、ベースラインと比較してAppel ALSスコアに変化をもたらす。治療方法の効果の評価のコンテキストにおいて、用語「ベースライン」は、治療前の測定値を指す。Appel ALSスコアは、障害又は機能変化の全体的な進行を測定する。いくつかの実施態様では、本明細書に提供される方法に従って治療される対象において、Appel ALSスコアがベースラインと比較して減少することは、症状が改善することを示す。他の実施態様では、Appel ALSスコアは、本明細書で提供される方法に従って治療される対象において、ベースラインと比較して変わらない。
いくつかの実施態様では、本明細書に提供される治療方法は、ベースラインと比較して、筋萎縮性側索硬化症機能評価尺度-改訂(ALSFRS-R)スコアに変化をもたらす。ALSFRS-Rスコアは、障害又は機能変化の進行を評価する。いくつかの実施態様では、本明細書に提供される方法に従って治療される対象において、ALSFRS-Rスコアがベースラインと比較して増加することは、症状が改善することを示す。他の実施態様では、Appel ALSFRS-Rスコアは、本明細書に提供される方法に従って治療される対象において、ベースラインと比較して変わらない。
いくつかの実施態様では、本明細書に提供される治療方法は、ベースラインと比較して、強制肺活量(FVC;呼気と共に使用される筋肉の強度)に変化をもたらし、最も高い数値が最も強い測定値である。いくつかの実施態様では、FVCは、本明細書に提供される方法に従って治療される対象において、ベースラインと比較して増加する。他の実施態様では、FVCは、本明細書に提供される方法に従って治療される対象において、ベースラインと比較して変わらない。
いくつかの実施態様では、本明細書に提供される治療方法は、ベースラインと比較して、最大吸気圧(MIP;吸気と共に使用される筋肉の強度)に変化をもたらし、最も高い数値が最も強い測定値である。いくつかの実施態様では、MIPは、本明細書で提供する方法に従って治療される対象において、ベースラインと比較して増加する。他の実施態様では、MIPは、本明細書に提供される方法に従って治療される対象において、ベースラインと比較して変わらない。
いくつかの実施態様では、本明細書に提供される治療方法は、ベースラインと比較して、精神神経科のインベントリに関するアンケート(NPI-Q)に変化をもたらす。NPI-Qは、報告された各症状の症状の重症度と苦痛の評価を提供し、重症度と苦痛の合計スコアは個々のドメインスコアの合計を反映する。いくつかの実施態様では、NPI-Qスコアは、本明細書に提供される方法に従って治療される対象において、ベースラインと比較して減少する。他の実施態様では、NPI-Qスコアは、本明細書に提供される方法に従って治療される対象において、ベースラインと比較して変わらない。
いくつかの実施態様では、本明細書に提供される治療方法は、ベースラインと比較して、GI症状、アナフィラキシー又は発作の頻度を減少させる。
いくつかの実施態様では、本明細書に提供される治療方法は、ベースラインと比較して、CSFアミロイド及び/又はCSFタウタンパク質(CSF-タウ)に変化をもたらす。いくつかの実施態様では、CSFアミロイド及び/又はCSFタウタンパク質のレベルは、本明細書に提供される方法に従って治療される対象において、ベースラインと比較して減少する。他の実施態様では、CSFアミロイド及び/又はCSFタウタンパク質のレベルは、本明細書に提供される方法に従って治療される対象において、ベースラインと比較して変わらない。
いくつかの実施態様では、本明細書に提供される治療方法は、ベースラインと比較して、認知症の臨床評価(CDR)に変化をもたらす。CDRは、記憶、方向性、判断と問題解決、地域社会の問題、家庭と趣味、パーソナルケアを評価し、次いで、0-障害なしから3-重度の障害の範囲のグローバル評価がなされる。いくつかの実施態様では、CDRは、本明細書に提供される方法に従って治療される対象において、ベースラインと比較して減少する。他の実施態様では、CDRは、本明細書に提供される方法に従って治療される対象において、ベースラインと比較して変わらない。
いくつかの実施態様では、本明細書に提供される治療方法は、ベースラインと比較して、アルツハイマー病評価スケール(ADAS)-cog13スコアに変化をもたらす。ADAS-cogは認知能力を試験し、上限は85(パフォーマンスが低い)、下限はゼロ(最高のパフォーマンス)である。いくつかの実施態様では、ADAS-cog13スコアは、本明細書に提供される方法に従って治療される対象において、ベースラインと比較して減少する。他の実施態様では、ADAS-cog13スコアは、本明細書に提供される方法に従って治療される対象において変わらない。
(5.4 組成物)
一態様では、CTLA-4含有タンパク質及びIL-2タンパク質の1以上の用量(「CTLA-4含有タンパク質/IL-2タンパク質用量」)を含む医薬組成物が、本明細書に提示される。ある実施態様では、アバタセプトとアルデスロイキンの1以上の用量(「アバタセプト/アルデスロイキン用量」)を含む医薬組成物が、本明細書に提示される。
一態様では、CTLA-4含有タンパク質及びIL-2タンパク質の1以上の用量(「CTLA-4含有タンパク質/IL-2タンパク質用量」)を含む医薬組成物が、本明細書に提示される。ある実施態様では、アバタセプトとアルデスロイキンの1以上の用量(「アバタセプト/アルデスロイキン用量」)を含む医薬組成物が、本明細書に提示される。
ある実施態様では、1以上のアバタセプト/アルデスロイキン用量を含む医薬組成物が本明細書に提示され、アバタセプト/アルデスロイキン用量は、5mg～125mgのアバタセプト及び3x104～3x107単位のアルデスロイキンを含む。
特定の実施態様では、1以上のアバタセプト/アルデスロイキン用量を含む医薬組成物が本明細書に提示され、アバタセプト/アルデスロイキン用量は、8.75～87.5mgのアバタセプト及び3x104～3x107単位のアルデスロイキンを含む。具体的な実施態様では、1以上のアバタセプト/アルデスロイキン用量を含む医薬組成物が本明細書に提示され、アバタセプト/アルデスロイキン用量は、29.17mgのアバタセプト及び1x105単位のアルデスロイキン、1x106単位のアルデスロイキン又は1x107単位のアルデスロイキンを含む。具体的な実施態様では、1以上のアバタセプト/アルデスロイキン用量を含む医薬組成物が本明細書に提示され、、アバタセプト/アルデスロイキン用量は、29.17mgのアバタセプト及び1x106単位のアルデスロイキンを含む。
特定の実施態様では、1以上のアバタセプト/アルデスロイキン用量を含む医薬組成物が本明細書に提示され、アバタセプト/アルデスロイキン用量は、5mg～50mgのアバタセプト及び3x104～3x107単位のアルデスロイキンを含む。具体的な実施態様では、1以上のアバタセプト/アルデスロイキン用量を含む医薬組成物が本明細書に提示され、アバタセプト/アルデスロイキン用量は、16.67mgのアバタセプト及び1x105単位のアルデスロイキン、1x106単位のアルデスロイキン又は1x107単位のアルデスロイキンを含む。具体的な実施態様では、1以上のアバタセプト/アルデスロイキン用量を含む医薬組成物が本明細書に提示され、アバタセプト/アルデスロイキン用量は、16.67mgのアバタセプト及び1x106単位のアルデスロイキンを含む。
特定の実施態様では、1以上のアバタセプト/アルデスロイキン用量を含む医薬組成物が本明細書に提示され、アバタセプト/アルデスロイキン用量は、12.5mg～125mgのアバタセプト及び3x104～3x107単位のアルデスロイキンを含む。具体的な実施態様では、1以上のアバタセプト/アルデスロイキン用量を含む医薬組成物が本明細書に提示され、アバタセプト/アルデスロイキン用量は、41.67mgのアバタセプト及び1x105単位のアルデスロイキン、1x106単位のアルデスロイキン又は1x107単位のアルデスロイキンを含む。具体的な実施態様では、1以上のアバタセプト/アルデスロイキン用量を含む医薬組成物が本明細書に提示され、アバタセプト/アルデスロイキン用量は、41.67mgのアバタセプト及び1x106単位のアルデスロイキンを含む。
ある実施態様では、本明細書に提示される医薬組成物は、表4に示されるような1以上のアバタセプト/アルデスロイキン用量を含む。網掛け数字は用量あたりのアバタセプトの量(mg)に対応し、網掛けされていない数字は用量あたりのアルデスロイキンの量(単位)に対応する。網掛けされた値(上)及び網掛けされていない値(下)の各ペアは、特定の用量におけるアバタセプトとアルデスロイキンの量に対応する。例えば、表の左上では、50(網掛け、上)及び3x105(網掛けなし、下)は、50mgのアバタセプト/3x105単位のアルデスロイキン用量を指す。
表4 アバタセプト/アルデスロイキン用量
ある実施態様では、270:1～680:1(CTLA4-含有タンパク質:Il-2タンパク質)の質量比でCTLA-4含有タンパク質とIL-2タンパク質を含む医薬組成物が本明細書に提示される。いくつかの実施態様では、450:1～500:1(CTLA4含有タンパク質:Il-2タンパク質)の質量比でCTLA-4含有タンパク質とIL-2タンパク質を含む医薬組成物が、本明細書に提示される。ある実施態様では、質量比は、450:1、455:1、460:1、465:1、470:1、475:1、477:1、480:1、485:1、490:1、495:1、又は500:1(CTLA4含有タンパク質:Il-2タンパク質)である。ある実施態様では、質量比は480:1(CTLA4含有タンパク質:Il-2タンパク質)である。
いくつかの実施態様では、270:1～680:1(アバタセプト:アルデスロイキン)の質量比で、アバタセプト及びアルデスロイキンを含む医薬組成物が本明細書に提示される。いくつかの実施態様では、450:1～500:1(アバタセプト:アルデスロイキン)の質量比でアバタセプト及びアルデスロイキンを含む医薬組成物が、本明細書に提示される。ある実施態様では、質量比は、450:1、455:1、460:1、465:1、470:1、475:1、477:1、480:1、485:1、490:1、495:1、又は500:1(アバタセプト:アルデスロイキン)である。ある実施態様では、質量比は480:1(アバタセプト:アルデスロイキン)である。IL-2の標準的な定量的尺度は、タンパク質の質量ではなく、世界保健機関のインターロイキン-2(ヒト)についての最初の国際基準によって確立されたものなどの生物学的アッセイにおける活性に基づく国際単位(IU)であることが理解されるであろう。しかし、実際には、IL-2製品の製造が標準化されている場合、薬物質量と単位の間の変換が日常的に可能である。例えば、プロロイキン製品の場合、変換は、18x106 IUは1.1mgのタンパク質に相当する。
ある実施態様では、本明細書に記載の1以上のCTLA4含有タンパク質/IL-2タンパク質用量を含む医薬組成物は凍結乾燥形態で存在し、例えば、凍結乾燥粉末又は凍結乾燥ケーキとして存在する。ある実施態様では、本明細書に記載の1以上のアバタセプト/アルデスロイキン用量を含む医薬組成物は凍結乾燥形態で存在し、例えば、凍結乾燥粉末又は凍結乾燥ケーキとして存在する。
ある実施態様では、本明細書に記載の1以上のCTLA4含有タンパク質/IL-2タンパク質用量を含む医薬組成物は、溶液、例えば、水溶液である。具体的な実施態様では、1以上のCTLA4含有タンパク質/IL-2タンパク質用量は、1のCTLA4含有タンパク質/IL-2タンパク質用量/0.4ml、1のCTLA4含有タンパク質/IL-2タンパク質用量/0.7ml、1のCTLA4含有タンパク質/IL-2タンパク質用量/1.0ml、1のCTLA4含有タンパク質/IL-2タンパク質用量/1.5ml又は1のCTLA4含有タンパク質/IL-2タンパク質用量/2.0mlの濃度で医薬組成物中に存在する。
ある実施態様では、本明細書に記載の1以上のアバタセプト/アルデスロイキン用量を含む医薬組成物は、溶液、例えば、水溶液である。具体的な実施態様では、1以上のアバタセプト/アルデスロイキン用量は、1のアバタセプト/アルデスロイキン用量/0.4ml、1のアバタセプト/アルデスロイキン用量/0.7ml、1のアバタセプト/アルデスロイキン用量/1.0ml、1のアバタセプト/アルデスロイキン用量/1.5ml又は1のアバタセプト/アルデスロイキン用量/2.0mlの濃度で医薬組成物中に存在する。
ある実施態様では、本明細書に記載の1以上のCTLA4含有タンパク質/IL-2タンパク質用量を含む医薬組成物は、皮下投与に適している。ある実施態様では、本明細書に記載の1以上のCTLA4含有タンパク質/IL-2タンパク質用量を含む医薬組成物は、静脈内投与に適している。
ある実施態様では、本明細書に記載の1以上のアバタセプト/アルデスロイキン用量を含む医薬組成物は、皮下投与に適している。ある実施態様では、本明細書に記載の1以上のアバタセプト/アルデスロイキン用量を含む医薬組成物は、静脈内投与に適している。
ある実施態様では、i)治療有効量のCTLA4含有タンパク質、ii)治療有効量のIL-2タンパク質;及びiii)医薬として許容し得る塩、賦形剤、又は担体を含む1以上の不活性成分を含む医薬組成物が本明細書に提示される。いくつかの実施態様では、CTLA4含有タンパク質の治療有効量は、25～200mg、例えば、25～200mg、50～200mg、50～175mg、50～150mg、又は50～125mgの範囲である。いくつかの実施態様では、CTLA4含有タンパク質の治療有効量は50mgである。いくつかの実施態様では、CTLA4含有タンパク質の治療有効量は87.5mgである。いくつかの実施態様では、CTLA4含有タンパク質の治療有効量は125mgである。いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質の治療有効量は、10,000～3,000,000単位、例えば、500,000～3,000,000単位又は500,000～2,000,000単位の範囲である。いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質の治療有効量は1,000,000単位である。いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質の治療有効量は2,000,000単位である。いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質の治療有効量は3,000,000単位である。いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質の治療有効量は4,000,000単位である。いくつかの実施態様では、IL-2タンパク質の治療有効量は5,000,000単位である。
ある実施態様では、i)治療有効量のアバタセプト、ii)治療有効量のアルデスロイキン;及びiii)医薬として許容し得る塩、賦形剤、又は担体を含む1以上の不活性成分を含む医薬組成物が本明細書に提示される。いくつかの実施態様では、アバタセプトの治療有効量は、25～200mg、例えば、25～200mg、50～200mg、50～175mg、50～150mg、又は50～125mgの範囲である。いくつかの実施態様では、アバタセプトの治療有効量は50mgである。いくつかの実施態様では、アバタセプトの治療有効量は87.5mgである。いくつかの実施態様では、アバタセプトの治療有効量は125mgである。いくつかの実施態様では、アルデスロイキンの治療有効量は、10,000～3,000,000単位、例えば、500,000～3,000,000単位又は500,000～2,000,000単位の範囲である。いくつかの実施態様では、アルデスロイキンの治療有効量は1,000,000単位である。いくつかの実施態様では、アルデスロイキンの治療有効量は2,000,000単位である。いくつかの実施態様では、アルデスロイキンの治療有効量は3,000,000単位である。いくつかの実施態様では、アルデスロイキンの治療有効量は4,000,000単位である。いくつかの実施態様では、アルデスロイキンの治療有効量は5,000,000単位である。
有効量、例えば、アバタセプト又はアルデスロイキンの有効量は、所望の結果をもたらすのに十分な量を指す。有効量は、例えば、所望の結果をもたらす投薬計画の一部として対象に投与される用量中の量、例えば、アバタセプト又はアルデスロイキンの量を指すことができる。このような投薬計画は、単回用量の投与又は2以上の用量、例えば、複数回用量の投与を含み得る。このような投薬計画は、例えば、単一の投薬サイクル又は2以上の投薬サイクルを含み得、その各投薬サイクルは、単回用量の投与又は2以上の用量、例えば、複数回用量の投与を含み得る。
いくつかの実施態様では、本明細書に提供される医薬組成物に含まれる1以上の不活性成分は、塩化ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、マルトース、マンニトール、ポロキサマー、又はスクロースからなる群から選択される医薬として許容し得る塩、賦形剤、又は担体を含む。いくつかの実施態様では、該医薬組成物は凍結乾燥粉末である。いくつかの実施態様では、該医薬組成物は溶液である。例えば、いくつかの実施態様では、溶液は水溶液である。
ある実施態様では、本明細書に提供されるアバタセプト/アルデスロイキン医薬組成物などのCTLA4含有タンパク質/IL-2タンパク質医薬組成物は、例えば、プレフィルドシリンジ、注射装置(例えば、INJECT-EASE(商標)又はGENJECT(商標)装置)、輸液ポンプ(例えば、Accu-Chek(商標)輸液ポンプ)、インジェクターペン(例えば、GENPEN(商標)インジェクターペン)、ニードルレスデバイス(例えば、MEDDECTOR(商標)又はBIOJECTOR(商標)ニードルレスデバイス)、又はオートインジェクター(例えば、ClickJect(商標)オートインジェクター)を用いた対象による自己投与(例えば、皮膚投与)に適している。
いくつかの実施態様では、CTLA4含有タンパク質/IL-2タンパク質、例えば、アバタセプト/アルデスロイキンの医薬組成物は、例えば、自動化のためのメカニズムによる送達ペンであり得るオートインジェクターを用いて投与される。このようなオートインジェクターは、当技術分野で公知の自動化のための任意のメカニズム(例えば、バネ仕掛けの針又は液化ヒドロフルオロアルカンなどの液化ガス)を使用し得る。当業者なら、いくつかの実施態様では、オートインジェクターの使用の際に、対象が押しボタンを作動させることなく(例えば、単に注射部位に圧力を加えることによって)薬物送達を作動できることを理解するであろう。いくつかの実施態様では、本明細書に開示される医薬組成物の投与に使用されるオートインジェクターは、標準的な注射器からの薬物送達に関与する活動を全部又は部分的に置き換える装置であり得る。非限定的な例として、これらの活動には、保護シリンジキャップの取り外し、患者の皮膚への針の挿入、薬剤の注射、針の除去、針の遮蔽、及びデバイスの再使用の防止が含まれ得る。
いくつかの実施態様では、自己投与装置、例えば、注射装置(例えば、オートインジェクター、オートインジェクターペンなど)は機械式である。いくつかの実施態様では、注射装置(例えば、オートインジェクター、オートインジェクターペンなど)は電子式である。このような注射装置は、医薬組成物とは別に、又は医薬組成物を予め充填して提供され得る。いくつかの実施態様では、注射装置は予め充填される。いくつかの実施態様では、装置は空であり、カセット又はカートリッジを使用して充填することができる。
いくつかの実施態様では、本明細書で開示される医薬組成物の自己投与、例えば、皮下投与に適する装置は、使い捨ての容器(例えば、使い捨てのバイアル、アンプル、シリンジ、又はオートインジェクター)で提供される。いくつかの実施態様では、使い捨ての容器は簡単に処分できる。いくつかの実施態様では、本明細書に開示される医薬組成物の自己投与、例えば、皮下投与に適する注射装置は、装置内のリザーバに保持された医薬組成物で予め充填して提供することができ、一旦リザーバの医薬組成物が空になると、装置全体を廃棄することができる。
いくつかの実施態様では、本明細書で開示される医薬組成物の自己投与、例えば、皮下投与に適する装置は、再使用可能である。非限定的な例として、いくつかの実施態様では、再使用可能なオートインジェクター送達装置は、医薬組成物を含有する交換可能なカートリッジを利用することができ、カートリッジ内の医薬組成物が投与され、カートリッジが空であるか、又はもはや必要でなくなると、カートリッジを廃棄し、医薬組成物を含有する新しいカートリッジと交換することができる。
ある実施態様では、当技術分野で知られている任意のペン及び/又はオートインジェクター注射装置は、本明細書に開示される医薬組成物の皮下送達用に使用され得る。
(5.5 追加療法)
いくつかの実施態様では、本明細書に記載の治療方法に従って治療される対象は、さらに、神経変性疾患及び神経炎症性疾患などの疾患を治療するための当技術分野で公知の1以上の追加療法又は複数の追加療法を受ける。
いくつかの実施態様では、本明細書に記載の治療方法に従って治療される対象は、さらに、神経変性疾患及び神経炎症性疾患などの疾患を治療するための当技術分野で公知の1以上の追加療法又は複数の追加療法を受ける。
いくつかの実施態様では、本明細書に記載の方法に従って治療を受ける対象は、アルツハイマー病の治療用の1以上の追加療法を受ける。アルツハイマー病の治療のための追加療法には、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、ドネペジル(アリセプト(登録商標)、ガランタミン(ラザダイン(登録商標))、又はリバスチグミン(イクセロン(登録商標))又はNMDA受容体拮抗薬(例えば、メマンチン(アカチノール(登録商標)、アクスラ(登録商標)、エビクサ(登録商標)/アビクサ(登録商標)、メモックス(登録商標)及びナメンダ(登録商標))が含まれ得る。追加療法には、抗炎症剤(例えば、イブプロフェン、インドメタシン、及びスリンダクスルフィドなどの非ステロイド性抗炎症薬(NSAID))、3-アミノピリダジンの誘導体などの神経細胞死関連プロテインキナーゼ(DAPK)阻害剤、シクロオキシゲナーゼ(COX-1及び2)阻害剤、又はビタミンC及びEなどの抗酸化剤が含まれ得る。
いくつかの実施態様では、本明細書に記載の方法に従って治療される対象は、ALSの治療のための1以上の追加療法を受ける。ALSの治療のための追加療法には、リルゾール(リルテック(登録商標))又はリルゾール(リルテック(登録商標))が含まれ得る。
いくつかの実施態様では、本明細書に記載の方法に従って治療される対象は、1以上の追加療法を受け、これは以下のものを含むことができるが、それらに限定されない:
(a)TNFアルファ阻害剤(例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ(ヒュミラ(登録商標))、エタネルセプト、ゴリムマブ、又はセルトリズマブ);
(b)IL-6阻害剤(例えば、シルツキシマブ、トシリズマブ、オロキズマブ、エルシリモマブ、クラザキズマブ、又はシルクマブ);
(c)IL-23阻害剤(例えば、チルドラキズマブ、グセルクマブ、又はリサンキズマブ);
(d)IL-17阻害剤(例えば、セクキヌマブ、イキセキズマブ、又はブロダルマブ);
(e)IL-12/IL-23サブユニットp40阻害剤(例えば、ウステキヌマブ又はブリアキヌマブ);
(f)IL-1阻害剤(例えば、アナキンラ(キネレット(登録商標))、カナキヌマブ、又はリロナセプト);
(g)C3標的補体阻害剤(例えば、ペグセタコプラン);
(h)C5標的補体阻害剤(例えば、ラブリズマブ又はエクリズマブ);
(i)JAK阻害剤(例えば、バリシチニブ、トファシチニブ、又はウパダシチニブ);
(j)抗CD40 CD40L(例えば、トラリズマブ、ダピロリズマブペゴル、又はルプリズマブ);又は
(k)CD14阻害剤(例えば、IC14)。
いくつかの実施態様では、本明細書に記載の治療法に従って治療される対象は、さらに、Treg細胞療法を受ける。Treg細胞療法は、例えば、全ての目的のために完全に本明細書中に組み込まれるWO 2021/113685 A2に記載されている。
いくつかの実施態様では、本明細書に記載の治療法に従って治療される対象は、さらに、生体外で増殖させたヒトTregに由来する細胞外小胞(EV)を療法として投与される(「Treg EV療法」)。Treg EV療法は、例えば、全ての目的のために完全に本明細書中に組み込まれる、2022年2月25日に出願された国際出願PCT/US2022/017990に記載されている。
一態様では、それを必要とする対象における疾患又は障害、例えば、本明細書に記載される疾患又は障害、例えば、神経変性又は神経炎症性の疾患又は障害を治療する方法であって、該対象に
i)IL-2タンパク質(例えば、アルデスロイキン);及び
ii)追加療法
を投与することを含み、治療される対象における神経変性又は神経炎症性の疾患又は障害に関連付けられる1以上の症状を軽減し、該追加療法が、(a)TNFアルファ阻害剤(例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ(ヒュミラ(登録商標))、エタネルセプト、ゴリムマブ、又はセルトリズマブ);(b)IL-6阻害剤(例えば、シルツキシマブ、トシリズマブ、オロキズマブ、エルシリモマブ、クラザキズマブ、又はシルクマブ);(c)IL-23阻害剤(例えば、チルドラキズマブ、グセルクマブ、又はリサンキズマブ);(d)IL-17阻害剤(例えば、セクキヌマブ、イキセキズマブ、又はブロダルマブ);(e)IL-12/IL-23サブユニットp40阻害剤(例えば、ウステキヌマブ又はブリアキヌマブ);(f)IL-1阻害剤(例えば、アナキンラ(キネレット(登録商標))、カナキヌマブ、又はリロナセプト);(g)C3標的補体阻害剤(例えば、ペグセタコプラン);(h)C5標的補体阻害剤(例えば、ラブリズマブ又はエクリズマブ);(i)JAK阻害剤(例えば、バリシチニブ、トファシチニブ、又はウパダシチニブ);(j)抗CD40 CD40L(例えば、トラリズマブ、ダピロリズマブペゴル、又はルプリズマブ);(k)CD14阻害剤(例えば、IC14);(l)例えば、WO 2021/113685 A2に記載のTreg細胞療法;又は(m)例えば、2022年2月25日に出願された国際出願PCT/US2022/017990に記載のTreg EV療法を含む前記方法が、本明細書に提示される。
i)IL-2タンパク質(例えば、アルデスロイキン);及び
ii)追加療法
を投与することを含み、治療される対象における神経変性又は神経炎症性の疾患又は障害に関連付けられる1以上の症状を軽減し、該追加療法が、(a)TNFアルファ阻害剤(例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ(ヒュミラ(登録商標))、エタネルセプト、ゴリムマブ、又はセルトリズマブ);(b)IL-6阻害剤(例えば、シルツキシマブ、トシリズマブ、オロキズマブ、エルシリモマブ、クラザキズマブ、又はシルクマブ);(c)IL-23阻害剤(例えば、チルドラキズマブ、グセルクマブ、又はリサンキズマブ);(d)IL-17阻害剤(例えば、セクキヌマブ、イキセキズマブ、又はブロダルマブ);(e)IL-12/IL-23サブユニットp40阻害剤(例えば、ウステキヌマブ又はブリアキヌマブ);(f)IL-1阻害剤(例えば、アナキンラ(キネレット(登録商標))、カナキヌマブ、又はリロナセプト);(g)C3標的補体阻害剤(例えば、ペグセタコプラン);(h)C5標的補体阻害剤(例えば、ラブリズマブ又はエクリズマブ);(i)JAK阻害剤(例えば、バリシチニブ、トファシチニブ、又はウパダシチニブ);(j)抗CD40 CD40L(例えば、トラリズマブ、ダピロリズマブペゴル、又はルプリズマブ);(k)CD14阻害剤(例えば、IC14);(l)例えば、WO 2021/113685 A2に記載のTreg細胞療法;又は(m)例えば、2022年2月25日に出願された国際出願PCT/US2022/017990に記載のTreg EV療法を含む前記方法が、本明細書に提示される。
(5.6 追加の治療的介入)
いくつかの実施態様では、本明細書に開示される方法は、神経変性疾患及び神経炎症性疾患、例えば、ALS又はアルツハイマー病などの疾患を治療するために、当技術分野で公知の1以上の追加の治療的介入と共に採用することができる。非限定的な例として、いくつかの実施態様では、追加の治療的介入は、認知リハビリテーションプログラム、神経刺激技術、又はそれらの組み合わせを含み得る。
いくつかの実施態様では、本明細書に開示される方法は、神経変性疾患及び神経炎症性疾患、例えば、ALS又はアルツハイマー病などの疾患を治療するために、当技術分野で公知の1以上の追加の治療的介入と共に採用することができる。非限定的な例として、いくつかの実施態様では、追加の治療的介入は、認知リハビリテーションプログラム、神経刺激技術、又はそれらの組み合わせを含み得る。
当技術分野で公知の任意の認知リハビリテーションプログラムを、本明細書に開示される方法と共に使用することができる。デジタル装置を介して提供される認知トレーニング、刺激、及びリハビリテーションの方法及びソフトウェアは、神経変性疾患及び神経炎症性疾患、例えば、アルツハイマー病を有する対象における認知機能を改善するために当技術分野で使用される(Irazoki, E.らの文献, Front. Psychol. 11:648 (2020)。いくつかの実施態様では、認知リハビリテーションプログラムは、コンピュータ実装認知リハビリテーションプログラムである。非限定的な例として、いくつかの実施態様では、コンピュータ実装認知リハビリテーションプログラムは、FesKits(Gaitanらの文献, 2012, Int. J. Geriatr. Psychiatry 28, 91-99)、SOCIABLE(Barbanらの文献, 2015, Int. J. Geriatr. Psychiatry 31, 340-348;及びDanassiの文献, 2015, Adv. Exp. Med. Biol. 821, 129-130)、Brainer(Cavalloらの文献, 2016, Arch. Clin. Neuropsychol. 31, 868-876; Cavallo及びAngillettaの文献, 2018, J. Appl. Gerontol. 38, 1035-1044)、NeuronUp(Mendoza Laizらの文献, 2018, Restor. Neurol. Neurosci. 36, 207-213)、並びにComCog(Hwangらの文献, 2015, J. Phys. Ther. Sci. 27, 2921-2923)を含み得る。
いくつかの実施態様では、神経刺激技術は、非侵襲的脳刺激(NIBS)である。いくつかの実施態様では、神経刺激技術は、侵襲的脳刺激(IBS)である。当技術分野で公知の任意の神経刺激技術を、本明細書に開示される方法と共に使用することができる。非限定的な例として、IBSは、脳深部刺激(DBS)及び侵襲的迷走神経刺激(VNS)を含み、NIBSは、経頭蓋磁気刺激(TMS)、経頭蓋直流電気刺激(tDCS)、経頭蓋交流電気刺激(tACS)、電気痙攣療法(ECT)、磁気発作療法(MST)、頭蓋電気刺激療法(CES)、及び/又は非侵襲的VNSを含む。いくつかの実施態様では、神経刺激技術は、侵襲的迷走神経刺激又は非侵襲的VNSである。非限定的な例として、いくつかの実施態様では、追加の治療的介入は、移植及び迷走神経刺激装置(例えば、NeuroCybernetic Prosthesis, Cyberonics社, Houston TX)の使用である。例えば、Sjogren, MJらの文献, J Clin Psychiatry. (2002) 63(11):972-80を参照されたい。いくつかの実施態様では、対象の認知を増強するために迷走神経刺激を使用する(例えば、当技術分野において公知のパラメータを使用して電気信号を送達するパルス発生器をプログラミングすることによって)当技術分野で公知の任意の方法が使用され得る。
(5.7 キット)
一態様では、別々の容器内に、i)50～125mgのアバタセプトを含む製剤の1以上の用量、及びii)500,000～3,000,000単位のアルデスロイキンを含む製剤の1以上の用量を含むキットが、本明細書に提示される。ある実施態様では、該キットは、50mgのアバタセプト、87.5mgのアバタセプト又は125mgのアバタセプトを含む製剤の1以上の用量を含む。具体的な実施態様では、アバタセプトの1以上の用量は、凍結乾燥形態で存在し、例えば、凍結乾燥粉末又は凍結乾燥ケーキとして存在する。ある実施態様では、アバタセプトの1以上の用量の製剤は、皮下投与又は静脈内投与に適している。ある実施態様では、該キットは、500,000～2,000,000単位のアルデスロイキン又は1,000,000単位のアルデスロイキンを含む製剤の1以上の用量を含む。具体的な実施態様では、アルデスロイキンの1以上の用量は、凍結乾燥形態で存在し、例えば、凍結乾燥粉末又は凍結乾燥ケーキとして存在する。ある実施態様では、アルデスロイキンの1以上の用量の製剤は、皮下投与又は静脈内投与に適している。
一態様では、別々の容器内に、i)50～125mgのアバタセプトを含む製剤の1以上の用量、及びii)500,000～3,000,000単位のアルデスロイキンを含む製剤の1以上の用量を含むキットが、本明細書に提示される。ある実施態様では、該キットは、50mgのアバタセプト、87.5mgのアバタセプト又は125mgのアバタセプトを含む製剤の1以上の用量を含む。具体的な実施態様では、アバタセプトの1以上の用量は、凍結乾燥形態で存在し、例えば、凍結乾燥粉末又は凍結乾燥ケーキとして存在する。ある実施態様では、アバタセプトの1以上の用量の製剤は、皮下投与又は静脈内投与に適している。ある実施態様では、該キットは、500,000～2,000,000単位のアルデスロイキン又は1,000,000単位のアルデスロイキンを含む製剤の1以上の用量を含む。具体的な実施態様では、アルデスロイキンの1以上の用量は、凍結乾燥形態で存在し、例えば、凍結乾燥粉末又は凍結乾燥ケーキとして存在する。ある実施態様では、アルデスロイキンの1以上の用量の製剤は、皮下投与又は静脈内投与に適している。
ある実施態様では、別々の容器内に、i)20～200mgの範囲の量のアバタセプトを含む製剤の1以上の用量、及びii)10,000～3,000,000単位の範囲のアルデスロイキン量を含む製剤の1以上の用量を含むキットが、本明細書に提供される。いくつかの実施態様では、アバタセプト製剤は、25～200mg、例えば、25～200mg、50～200mg、50～175mg、50～150mg、又は50～125mgの範囲の量のアバタセプトを含む。いくつかの実施態様では、アバタセプト製剤は50mgのアバタセプトを含む。いくつかの実施態様では、アバタセプト製剤は87.5mgのアバタセプトを含む。いくつかの実施態様では、アバタセプト製剤は125mgのアバタセプトを含む。いくつかの実施態様では、アルデスロイキン製剤は、10,000～3,000,000単位の範囲の量のアルデスロイキン、例えば、500,000～3,000,000単位又は500,000～2,000,000単位の範囲の量のアルデスロイキンを含む。いくつかの実施態様では、アルデスロイキン製剤は、1,000,000単位のアルデスロイキンを含む。例えば、いくつかの実施態様では、本明細書に提供されるキットは、別々の容器内に、i)87.5ｍgのアバタセプトを含む製剤の1以上の用量、及びii)1,000,000単位のアルデスロイキンを含む製剤の1以上の用量を含む。
いくつかの実施態様では、本明細書に提供されるキットによれば、アバタセプト製剤は、静脈用製剤である。いくつかの実施態様では、静脈用アバタセプト製剤は、凍結乾燥粉末である。いくつかの実施態様では、静脈用アバタセプト製剤は、一塩基性リン酸ナトリウムをさらに含む。いくつかの実施態様では、静脈用アバタセプト製剤は、塩化ナトリウムをさらに含む。いくつかの実施態様では、静脈用アバタセプト製剤は、マルトースをさらに含む。いくつかの実施態様では、静脈用アバタセプト製剤は、3.5mLのUSP注射用滅菌水で再構成した場合、7.2～7.8の範囲のpHを有する。
いくつかの実施態様では、本明細書に提供されるキットによれば、アバタセプト製剤は皮下製剤である。いくつかの実施態様では、皮下アバタセプト製剤は、6.8～7.4の範囲のpHを有する溶液である。いくつかの実施態様では、皮下アバタセプト製剤は、二塩基性リン酸ナトリウムをさらに含む。いくつかの実施態様では、皮下アバタセプト製剤は、一塩基性リン酸ナトリウムをさらに含む。いくつかの実施態様では、皮下アバタセプト製剤は、ポロキサマーをさらに含む。いくつかの実施態様では、皮下アバタセプト製剤は、スクロースをさらに含む。いくつかの実施態様では、皮下アバタセプト製剤は、USP注射用滅菌水をさらに含む。いくつかの実施態様では、アバタセプト製剤の容量は、0.1～2.0mLである。例えば、いくつかの実施態様では、アバタセプト製剤の容量は、0.4mL、0.7mL、又は1.0mLである。
いくつかの実施態様では、本明細書に提供されるキットによれば、アルデスロイキン製剤は、皮下製剤である。いくつかの実施態様では、アルデスロイキン製剤は、凍結乾燥粉末である。いくつかの実施態様では、アルデスロイキン製剤は、二塩基性リン酸ナトリウムをさらに含む。いくつかの実施態様では、アルデスロイキン製剤は、一塩基性リン酸ナトリウムをさらに含む。いくつかの実施態様では、アルデスロイキン製剤は、ドデシル硫酸ナトリウムをさらに含む。いくつかの実施態様では、アルデスロイキン製剤は、マンニトールをさらに含む。いくつかの実施態様では、アルデスロイキン製剤は、USP注射用滅菌水で再構成した場合、1mLあたり18,000,000単位の濃度で、7.2～7.8の範囲のpHを有する。
いくつかの実施態様では、本明細書に提供されるキットは、使用説明書、追加の試薬(例えば、組成物の希釈のための滅菌水もしくは生理食塩水)、又は生体試料の収集、生体試料の処理のためのチューブ、容器若しくはシリンジなどの構成要素、及び/又は試料中の1以上の表面マーカーの量を定量するための試薬(例えば、抗体などの検出試薬)を含む。
いくつかの実施態様では、該キットは、本明細書に提供される方法において使用するためのアバタセプト製剤及びアルデスロイキン製剤を含む1以上の容器を含む。アバタセプト製剤を保持する1以上の容器は、使い捨てバイアル又は複数回使用バイアルであり得る。アルデスロイキン製剤を保持する1以上の容器は、使い捨てバイアル又は複数回使用バイアルであり得る。いくつかの実施態様では、該製品又はキットは、適切な希釈剤を含む第3の容器をさらに含み得る。いくつかの実施態様では、該キットは、本明細書に提供されるアバタセプト製剤及び/又はアルデスロイキン製剤の使用(例えば、希釈及び/又は投与)のための説明書を含む。
いくつかの実施態様では、本明細書に提供されるキットは、適用のための1以上の装置(例えば、シリンジ(複数可)、注射ペン(複数可)及び/又はオートインジェクター(複数可))と共に、1以上の医薬の複数の用量又は投与単位を含む。いくつかの実施態様では、このような装置は、医薬組成物とは別に、又は医薬組成物で予め充填されて提供され得る。いくつかの実施態様では、本明細書に提供されるキットは、別々の容器内に1以上の用量の医薬組成物及び/又は製剤を含む。いくつかの実施態様では、容器は、注射装置に封入されるか、又は注射装置(例えば、投与のためにオートインジェクター装置に挿入することができる使い捨て用量カセット又はカートリッジ)に挿入することができる。
一態様では、1つの容器内に、CTLA-4含有タンパク質、例えば、アバタセプト、及びIL-2タンパク質、例えば、アルデスロイキンの1以上の用量を含む医薬組成物(「CTLA-4-含有タンパク質/IL-2タンパク質用量」)を含むキットが、本明細書に提示される。いくつかの実施態様では、該キットは、使用説明書、追加の試薬(例えば、組成物の希釈のための滅菌水もしくは生理食塩水)、又は生体試料の収集、生体試料の処理のためのチューブ、容器若しくはシリンジなどの構成要素、試料中の1以上の表面マーカーの量を定量するための試薬(例えば、抗体などの検出試薬)、及び/又は投与用の1以上の装置(例えば、シリンジ(複数可)、注射ペン(複数可)及び/又はオートインジェクター(複数可))をさらに含む。
(6. 実施例)
(6.1 実施例1:CTLA4 IgG(アバタセプト)とインターロイキン-2(Il-2)の組み合わせのインビトロでの結果)
この実施例に記載される実験は、CTLA4 IgG(アバタセプト)とIL-2の組み合わせが、Tregの抑制機能を相乗的に増強することを実証する。
(6.1 実施例1:CTLA4 IgG(アバタセプト)とインターロイキン-2(Il-2)の組み合わせのインビトロでの結果)
この実施例に記載される実験は、CTLA4 IgG(アバタセプト)とIL-2の組み合わせが、Tregの抑制機能を相乗的に増強することを実証する。
(6.1.1 CTLA4 IgG(アバタセプト)の漸増用量がM1 IL6タンパク質発現に及ぼす影響)
CTLA4 IgG(アバタセプト)又はそのアイソタイプ対照を、インビトロで人工多能性幹細胞(iPSC)由来の炎症促進性マクロファージ(M1)に添加し、炎症促進性IL-6タンパク質発現の変化を酵素結合イムノアッセイ(ELISA)によりアッセイした。アバタセプトは、用量依存的にM1 IL6タンパク質発現を低下させたが、アイソタイプ対照は、IL-6発現に統計的に有意な影響を及ぼさなかった。結果を図1にまとめる。
CTLA4 IgG(アバタセプト)又はそのアイソタイプ対照を、インビトロで人工多能性幹細胞(iPSC)由来の炎症促進性マクロファージ(M1)に添加し、炎症促進性IL-6タンパク質発現の変化を酵素結合イムノアッセイ(ELISA)によりアッセイした。アバタセプトは、用量依存的にM1 IL6タンパク質発現を低下させたが、アイソタイプ対照は、IL-6発現に統計的に有意な影響を及ぼさなかった。結果を図1にまとめる。
(6.1.2 アバタセプト漸増用量がTレスポンダー増殖に及ぼす影響)
T応答細胞(Tresp)を、IL-2療法を受けていないアルツハイマー病患者の血液から単離し、プレートあたり50,000細胞の密度で96ウェルプレートに入れた。CTLA4 IgG(アバタセプト)又はそのアイソタイプ対照を、アルツハイマー病患者のTrespに添加した。培養5日後、Tresp増殖を、チミジン取り込みを介してアッセイした。アバタセプトは用量依存的にTresp増殖を低下させたが、アイソタイプ対照は、Tresp増殖に統計的に有意な影響を及ぼさなかった。結果を図2にまとめる。
T応答細胞(Tresp)を、IL-2療法を受けていないアルツハイマー病患者の血液から単離し、プレートあたり50,000細胞の密度で96ウェルプレートに入れた。CTLA4 IgG(アバタセプト)又はそのアイソタイプ対照を、アルツハイマー病患者のTrespに添加した。培養5日後、Tresp増殖を、チミジン取り込みを介してアッセイした。アバタセプトは用量依存的にTresp増殖を低下させたが、アイソタイプ対照は、Tresp増殖に統計的に有意な影響を及ぼさなかった。結果を図2にまとめる。
(6.1.3 IL-2で誘導して生体内で増殖させたアルツハイマー病TregのTresp増殖抑制能にアバタセプト漸増用量が及ぼす影響)
アルツハイマー病患者に皮下注射によりIL-2(1x106単位のアルデスロイキン)を5日コースで投与し、生体内でTregを増殖させた。8日目に、IL-2で誘導して生体内で増殖させたTregを患者の血液試料から単離した。IL-2療法の5日のコースは、フローサイトメトリーで測定されるように、血液中のTregの数を最大2倍に増加させた。IL-2で誘導して生体内で増殖させたTregが、Tresp増殖を抑制する能力を、チミジン取り込みを介してインビトロでアッセイした。IL-2で誘導して生体内で増殖させたTregにアバタセプトを添加すると、用量依存的にTresp増殖を抑制するTregの能力が増強した。結果を図3にまとめる。
アルツハイマー病患者に皮下注射によりIL-2(1x106単位のアルデスロイキン)を5日コースで投与し、生体内でTregを増殖させた。8日目に、IL-2で誘導して生体内で増殖させたTregを患者の血液試料から単離した。IL-2療法の5日のコースは、フローサイトメトリーで測定されるように、血液中のTregの数を最大2倍に増加させた。IL-2で誘導して生体内で増殖させたTregが、Tresp増殖を抑制する能力を、チミジン取り込みを介してインビトロでアッセイした。IL-2で誘導して生体内で増殖させたTregにアバタセプトを添加すると、用量依存的にTresp増殖を抑制するTregの能力が増強した。結果を図3にまとめる。
(6.1.4 IL-2で誘導して生体内で増殖させたアルツハイマー病TregのM1 IL6生成抑制能にアバタセプト漸増用量が及ぼす影響)
生体内でTregを増殖させるために、アルツハイマー病患者に皮下注射によりIL-2を5日コースで投与した。8日目に、IL-2で誘導して生体内で増殖させたTregを患者の血液試料から単離し、iPSC由来の炎症促進性M1マクロファージとインビトロで24時間共培養した。培地を収集して、ELISAによりサイトカインタンパク質レベルを評価し、炎症促進性M1マクロファージ機能を抑制するTregの能力をアッセイした。IL-2で誘導して生体内で増殖させたTreg:M1共培養にアバタセプトを添加すると、用量依存的にM1 IL6タンパク質発現を抑制するTregの能力が相乗的に増強した。結果を図4にまとめる。相乗的な増強は、例えば、次の節で説明し、図5にまとめるように、共培養にアバタセプトのみを添加すると実際に抑制機能が悪化するが、IL-2とアバタセプトを添加すると、Treg抑制機能が実質的に増強するという事実によって支持される。
生体内でTregを増殖させるために、アルツハイマー病患者に皮下注射によりIL-2を5日コースで投与した。8日目に、IL-2で誘導して生体内で増殖させたTregを患者の血液試料から単離し、iPSC由来の炎症促進性M1マクロファージとインビトロで24時間共培養した。培地を収集して、ELISAによりサイトカインタンパク質レベルを評価し、炎症促進性M1マクロファージ機能を抑制するTregの能力をアッセイした。IL-2で誘導して生体内で増殖させたTreg:M1共培養にアバタセプトを添加すると、用量依存的にM1 IL6タンパク質発現を抑制するTregの能力が相乗的に増強した。結果を図4にまとめる。相乗的な増強は、例えば、次の節で説明し、図5にまとめるように、共培養にアバタセプトのみを添加すると実際に抑制機能が悪化するが、IL-2とアバタセプトを添加すると、Treg抑制機能が実質的に増強するという事実によって支持される。
(6.1.5 アバタセプトとIL-2がアルツハイマー病Treg抑制機能に及ぼす影響)
上記のようにIL-2療法を受けていないアルツハイマー病患者からTregを単離し、炎症促進性(M1)マクロファージと共培養した。Treg:M1共培養にIL-2とアバタセプトを添加すると、IL-6発現によって測定されるように、炎症促進性M1機能を抑制するTregの能力が相乗的に増強したが、アバタセプトのみを添加すると、IL-6発現が実際に減少した。結果を図5にまとめる。
上記のようにIL-2療法を受けていないアルツハイマー病患者からTregを単離し、炎症促進性(M1)マクロファージと共培養した。Treg:M1共培養にIL-2とアバタセプトを添加すると、IL-6発現によって測定されるように、炎症促進性M1機能を抑制するTregの能力が相乗的に増強したが、アバタセプトのみを添加すると、IL-6発現が実際に減少した。結果を図5にまとめる。
(6.2 実施例2:アルツハイマー病(AD)患者においてアバタセプトとインターロイキン-2(Il-2)を使用する第I相治験)
この試験の目的は、AD患者における低用量アバタセプトに続くIL-2投与の効果を評価することである。特に、これは、アバタセプトに続く低用量のIL-2皮下投与の安全性と忍容性を評価するための第I相非盲検試験である。簡単に説明すると、合計4ヶ月間、患者に低用量のアバタセプトに続きIL-2を投与する。試験期間中に、炎症マーカーの変化を測定する。
この試験の目的は、AD患者における低用量アバタセプトに続くIL-2投与の効果を評価することである。特に、これは、アバタセプトに続く低用量のIL-2皮下投与の安全性と忍容性を評価するための第I相非盲検試験である。簡単に説明すると、合計4ヶ月間、患者に低用量のアバタセプトに続きIL-2を投与する。試験期間中に、炎症マーカーの変化を測定する。
(6.2.1. 主要目的)
このプロトコルに記載の投薬量に従って投与されるアバタセプトに続くIL-2の投与のAD患者における安全性及び忍容性を評価すること。
このプロトコルに記載の投薬量に従って投与されるアバタセプトに続くIL-2の投与のAD患者における安全性及び忍容性を評価すること。
(6.2.2. 副次目的)
治療前、治療中及び治療後を比較することによって、AD患者におけるアバタセプトに続くIL-2投与の免疫調節効果を調査すること:(a)Tregの数及び免疫表現型の変化をモニタリングすること;(b)Tエフェクター増殖に対するCD4+CD25+FoxP3+Tregの抑制活性の変化をモニタリングすること;(c)試験の過程全体を通して、PBMCによって分泌されるサイトカインのレベルの変化をモニタリングすること;及び(d)治験の過程全体を通して疾患進行を測定すること。
治療前、治療中及び治療後を比較することによって、AD患者におけるアバタセプトに続くIL-2投与の免疫調節効果を調査すること:(a)Tregの数及び免疫表現型の変化をモニタリングすること;(b)Tエフェクター増殖に対するCD4+CD25+FoxP3+Tregの抑制活性の変化をモニタリングすること;(c)試験の過程全体を通して、PBMCによって分泌されるサイトカインのレベルの変化をモニタリングすること;及び(d)治験の過程全体を通して疾患進行を測定すること。
(6.2.3 試験設計)
これは、アバタセプトの投与に続くIL-2皮下投与の安全性を評価するための第I相非盲検非対照試験である。
これは、アバタセプトの投与に続くIL-2皮下投与の安全性を評価するための第I相非盲検非対照試験である。
軽度の臨床的認知症(12-25のMMSE)を有する4人のAD患者に、固定の低用量アバタセプトに続くIL-2治療を合計4ヶ月間施す。
ADの進行を治療する際の低用量アバタセプトに続くIL-2投与の安全性及び毒性を評価することに加えて、この第I相試験の目標は、対象におけるTreg抑制機能の増強の大きさを評価することである。Treg抑制の増強を評価するための測定値は、曲線下面積(AUC)である。
第1週の1日目に、固定用量の皮下用アバタセプト(87.5mg/0.7mL)を患者に投与する。2週間後(第3週の1日目(D1))に、皮下用アバタセプト(87.5mg/0.7mL)の第2用量を患者に投与する。さらに、皮下用IL-2(1x106単位/日)を3日間(第3週の1～3日目(D1～3))患者に投与する。この治療投薬計画が許容される場合、患者は、2週間ごとにアバタセプトとIL-2のさらに6回の同様の治療コースを受ける。
代替治療戦略を採用してよい。例えば、5日の投与スケジュールで、第1週の1日目に、固定用量の皮下用アバタセプト(87.5mg/0.7mL)を患者に投与する。2週間後(第3週の1日目(D1))に、皮下用アバタセプト(87.5mg/0.7mL)の第2用量を患者に投与する。さらに、皮下用IL-2(1x106単位/日)を患者に5日間(第3週の1～5日目(D1～5))投与し、患者は2週間ごとにアバタセプトとIL-2の6回の同様の治療コースを受ける。別の代替例では、7日の投与スケジュールで、第1週の1日目に、固定用量の皮下用アバタセプト(87.5mg/0.7mL)を患者に投与する。2週間後(第3週の1日目(D1))に、皮下用アバタセプト(87.5mg/0.7mL)の第2用量を患者に投与する。さらに、皮下用IL-2(1x106単位/日)を患者に7日間(第3週の1～7日目(D1～7))投与し、患者は2週間ごとにアバタセプトとIL-2の6回の同様の治療コースを受ける。
別の代替例では、5日の投与スケジュールで、第1週の1日目に、固定用量の皮下用アバタセプト(125mg/0.7mL)を患者に投与する。2週間後(第3週の1日目(D1))に、皮下用アバタセプト(125mg/0.7mL)の第2用量を患者に投与する。さらに、皮下用IL-2(1x106単位/日)を患者に5日間(第3週の1～5日目(D1～5))投与し、患者は2週間ごとにアバタセプトとIL-2の6回の同様の治療コースを受ける。表5を参照されたい。
表5:アバタセプト/IL-2投与スケジュール
表5:アバタセプト/IL-2投与スケジュール
(6.2.4 薬物の情報)
インターロイキン2。使用する組み換えヒトIL-2はプロロイキン(アルデスロイキン)である。現在、承認された用量のプロロイキン(アルデスロイキン)は600,000国際単位/kg(0.037mg/kg)である。この試験では、平均オンラベル単回用量注入のおおよそ2.5％の固定用量である皮下用IL-2(1x106単位)を患者に投与する。
インターロイキン2。使用する組み換えヒトIL-2はプロロイキン(アルデスロイキン)である。現在、承認された用量のプロロイキン(アルデスロイキン)は600,000国際単位/kg(0.037mg/kg)である。この試験では、平均オンラベル単回用量注入のおおよそ2.5％の固定用量である皮下用IL-2(1x106単位)を患者に投与する。
プロロイキン(アルデスロイキン)は、注射用に作製され、分子量約15,300ダルトンの高度に精製されたタンパク質である。化学名はデス-アラニル-1、セリン-125ヒトインターロイキン-2である。プロロイキンは、以下の点で天然IL-2と異なる:a)大腸菌由来であるため、グリコシル化されない;b)N末端アラニンがない-このアミノ酸のコドンは遺伝子操作手順中に除去された;c)遺伝子操作手順中の部位特異的操作によってアミノ酸の125位のセリンをシステインに置換されている;及びd)その凝集状態は天然IL-2とは異なる可能性が高い。
プロロイキンは、静脈内(IV)投与又は皮下投与を意図した使い捨てバイアルに、無菌の白色～オフホワイトの凍結乾燥ケーキとして供給される。注射用の凍結乾燥プロロイキンのバイアルは光から保護する必要がある。
1.2mLのUSP注射用滅菌水(SWFI)で再構成した場合、各mLは、1800万IU(1.1mg)のプロロイキン、50mgのマンニトール、及び0.18mgのドデシル硫酸ナトリウムを含有し、約0.17mgの一塩基性リン酸ナトリウム及び0.89mgの二塩基性リン酸ナトリウムでpH7.5(範囲7.2～7.8)に緩衝化されている。
層流フードでの無菌条件下で、プロロイキンのバイアルを1.2mLのSWFIで再構成し、試料をD5W(水中デキストロース5％)でさらに希釈し、200μg/mLの濃度にして、Becton-Dickinson社製(B-D)プラスチックシリンジ内で、2℃～8℃(36°F～46°F)で保存する。これらの条件下で、安定性と無菌性は最大14日間維持されている。希釈したシリンジを試験参加者に送達した後、シリンジも使用前に自宅の冷蔵庫(2℃～8℃)内で保管する必要がある。
再構成されたIL-2溶液のバイアルを適量のD5Wでさらに希釈し、1用量あたり100万単位の皮下用の用量が得られるようにする(皮下用の用量は2mLを超えてはならない)。
プロロイキンの生物学的効力は、リンパ球増殖バイオアッセイによって決定され、世界保健機関のヒトIL-2に関する最初の国際標準によって確立された国際単位(IU)で表される。効力とタンパク質質量の関係は以下のとおりである:1800万(18×106)IUプロロイキン＝1.1mgタンパク質。
アバタセプト。アバタセプトは、自己免疫障害の炎症を調節するための単剤療法として又は他の抗炎症薬との併用が示され、オレンシアとして販売されているFDA承認薬である。
この試験のためのオレンシア(アバタセプト)用量は、87.5mg/0.7mLの固定用量である。この試験の投与量は、現在承認され、市販されているオレンシアのラベルと一致し、そこには以下の承認された注射用量:単回用量のプレフィルドガラスシリンジ中50mg/0.4mL、87.5mg/0.7mL、及び125mg/mLの透明～わずかに乳白色、無色～淡黄色の溶液について記載されている。
アバタセプトは、ヒト免疫グロブリンG1の改変Fc(ヒンジ、CH2、及びCH3ドメイン)部分に連結されたヒト細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4(CTLA-4)の細胞外ドメインを含む組み換え可溶性融合タンパク質である。
(6.2.5 投与期間)
プロロイキン。この試験では、隔週で休薬を挟んで、プロロイキン投与を3日サイクルで15週間利用する。プロロイキン投与の承認された期間は5日サイクルで、合計19日の治療期間の間に休薬がある。この試験のより長い総治療期間は、以前の第I相試験及び前臨床での許容される忍容性の証拠から実証される。
プロロイキン。この試験では、隔週で休薬を挟んで、プロロイキン投与を3日サイクルで15週間利用する。プロロイキン投与の承認された期間は5日サイクルで、合計19日の治療期間の間に休薬がある。この試験のより長い総治療期間は、以前の第I相試験及び前臨床での許容される忍容性の証拠から実証される。
オレンシア。この試験では、隔週で休薬を挟んで、合計16週間、週1回のオレンシア投与を提案する。承認されたオレンシア投与期間が負荷用量又は固定用量のいずれかで導入され、その後、適応症によって変わる投与スケジュールでの療法が続く。この試験で利用される治療期間は、IL-2投与とペアになっており、継続的な療法は必要ない。
(6.2.6 患者の評価)
(6.2.6.1 療法開始前)
以下の治療前評価を、最初のアバタセプト/IL-2注射の前に完了する:
(6.2.6.1 療法開始前)
以下の治療前評価を、最初のアバタセプト/IL-2注射の前に完了する:
(a)ベースライン歴及び身体検査;
(b)バイタルサイン、体重;
(c)パルスオキシメトリ;
(d)研究室:全血球計算、PT/PTT、化学物質、肝機能検査、甲状腺機能検査、クォンティフェロン(QuantiFERON);
(e)ベースラインECG;及び
(f)ベースラインリサーチ研究室:Treg、Th1、及びTreg抑制。
(6.2.6.2 療法中)
以下のデータを、アバタセプト/IL-2注入を受けている間、1日目及び2週ごとに得る:
以下のデータを、アバタセプト/IL-2注入を受けている間、1日目及び2週ごとに得る:
(a)身体検査;及び
(b)バイタルサイン、体重、パルスオキシメトリ。
以下の研究室検査結果を、アバタセプト/IL-2療法中に、2週ごとに得る:全血球計算、化学物質、肝機能検査。
以下の研究室検査結果を、アバタセプト/IL-2療法中の1日目及び2週ごとに得る:リサーチ研究室(Treg分析):Treg、、Th1、及びTreg抑制。
(6.2.6.3 療法後)
IL-2治療サイクルが完了すると、治療された患者は、第17週及び第24週に以下の調査を受ける:
IL-2治療サイクルが完了すると、治療された患者は、第17週及び第24週に以下の調査を受ける:
(a)身体検査;
(b)バイタルサイン、体重、及びパルスオキシメトリ;並びに
(c)研究室:全血球計算、化学物質、肝機能検査、甲状腺機能検査、Treg分析。
(6.2.6.4 疾患特異的評価)
MMSEを含む認知状態の評価を、ベースライン時及び治験の第5、第9、第13、第17及び第24週に行う。
MMSEを含む認知状態の評価を、ベースライン時及び治験の第5、第9、第13、第17及び第24週に行う。
ADAS-Cog及びCDR-SBを含む認知状態の評価を、ベースライン時、並びに第13及び第24週に行う。
(6.2.6.5 免疫再構成分析)
患者試料及び試薬の可用性に応じて、免疫表現型分析及び機能分析を含む免疫再構成試験結果を、治療前、治療中及び治療後の以下の時点で連続的に得る。
患者試料及び試薬の可用性に応じて、免疫表現型分析及び機能分析を含む免疫再構成試験結果を、治療前、治療中及び治療後の以下の時点で連続的に得る。
大さじ約1～2杯(15～30ml)の患者血液を、可能であれば、ベースライン訪問時及び療法中の各治療サイクルの1日目(アバタセプト治療前)、次いで第17及び第24週に採取する。
患者のヘモグロビンがいずれの評価時点でも8.0g/dL未満である場合、評価のために採取する血液の量を減らし、必要に応じて、2回以上の静脈穿刺にわたって取得してもよい。
(6.2.6.6 低血圧の管理)
グレード3以上の低血圧に対するIL-2の中断。血圧を維持するために、適切な水分補給液を投与する必要がある。このプロセスが失敗した場合、患者は集中治療室でガイドラインに従って管理される。
グレード3以上の低血圧に対するIL-2の中断。血圧を維持するために、適切な水分補給液を投与する必要がある。このプロセスが失敗した場合、患者は集中治療室でガイドラインに従って管理される。
(6.2.6.7 呼吸窮迫/呼吸困難の管理)
患者に酸素が補給され、適切な画像研究が行われる。効果的でない場合、患者は集中治療室で管理される。
患者に酸素が補給され、適切な画像研究が行われる。効果的でない場合、患者は集中治療室で管理される。
(6.2.6.8 感染の管理)
アバタセプトによる治療を受けている間に新たな感染症を発症する患者は、綿密にモニタリングされ、標準治療を受ける必要がある。患者が重度の感染症を発症した場合には、アバタセプトの投与を中止する必要がある。アバタセプトで患者を治療する前に、患者は結核についてスクリーニングされる。患者が結核スクリーニングの検査で陽性となった場合には、患者は標準的な医療行為に従って治療され、試験から除外されなければならない。
アバタセプトによる治療を受けている間に新たな感染症を発症する患者は、綿密にモニタリングされ、標準治療を受ける必要がある。患者が重度の感染症を発症した場合には、アバタセプトの投与を中止する必要がある。アバタセプトで患者を治療する前に、患者は結核についてスクリーニングされる。患者が結核スクリーニングの検査で陽性となった場合には、患者は標準的な医療行為に従って治療され、試験から除外されなければならない。
(6.2.6.9 療法の変更)
以下:液体に反応しない低血圧、呼吸困難又は2リットルの酸素補給で90％未満の酸素飽和度;急な精神状態変化;グレード3の心室性又は上室性不整脈;心筋炎又は虚血の証拠;ビリルビン又はクレアチニン＞5mg/dL;敗血症の証拠;又は任意の他のグレード3もしくは4の忍容性の低い毒性の患者に対してアバタセプト/IL-2療法が行われる。グレード3又は4の心室性不整脈、心筋梗塞、挿管、敗血症、昏睡、透析、又は生命を脅かすと考えられる任意の毒性を除いて、72時間以内にグレード1以下に戻る全ての毒性については、用量を50％低下させて治療を再開してよい。
以下:液体に反応しない低血圧、呼吸困難又は2リットルの酸素補給で90％未満の酸素飽和度;急な精神状態変化;グレード3の心室性又は上室性不整脈;心筋炎又は虚血の証拠;ビリルビン又はクレアチニン＞5mg/dL;敗血症の証拠;又は任意の他のグレード3もしくは4の忍容性の低い毒性の患者に対してアバタセプト/IL-2療法が行われる。グレード3又は4の心室性不整脈、心筋梗塞、挿管、敗血症、昏睡、透析、又は生命を脅かすと考えられる任意の毒性を除いて、72時間以内にグレード1以下に戻る全ての毒性については、用量を50％低下させて治療を再開してよい。
(6.2.7 初期試験登録の選択基準)
患者は、以下の基準を満たす場合に、この試験への初期登録に適格である:
患者は、以下の基準を満たす場合に、この試験への初期登録に適格である:
(a)米国立老化研究所-アルツハイマー病協会の(NIA-AA)基準13による可能性の高いアルツハイマー病の診断;
(b)60～86歳の男性又は女性;
(c)12～25のMMSE;
(d)1.5mg/dL以下の総ビリルビン;
(e)正常の5倍以下のアラニンアミノトランスフェラーゼレベル(ALT)、3.0gm/dL以上のアルブミン;
(f)1.5mg/dL未満の血清クレアチニン;
(g)英語を話すこと;
(h)アバタセプトとIL-2の両方の治験薬を投与すること、及び試験全体を通して試験訪問に出席することが一貫して可能であると予想される家族又は介護者;及び
(i)意思決定能力が限られているAD患者については、法的に権限のある代理人(LAD)が出席し、患者の最善の利益に基づいて同意する必要がある。
(6.2.8 初期試験登録の除外基準)
以下のいずれかが当てはまる場合には、患者は参加する資格がない:
以下のいずれかが当てはまる場合には、患者は参加する資格がない:
(a)重度の活動性細菌、真菌又はウイルスの感染、活動性又は潜伏性の結核;
(b)重度の肺機能障害。肺機能検査が臨床的に示されている場合、ベースライン時に予測される値の40％未満(又は正常より3SD低い)FEV1及びFVC。72時間を超える挿管歴;
(c)進行中の症状又はEKG所見を明確にするために、心エコー検査が医学的に指示される場合、40％未満の左心室駆出率として定義される重度の心機能障害;制御されていない心不整脈の病歴;心タンポナーデの病歴;過去3ヶ月間の不安定狭心症又はMI;
(d)IL-2又はアバタセプトに対する過敏症又はアレルギー;
(e)腸の虚血/穿孔、又は手術を必要とするGI出血の病歴;
(f)抵抗性発作の病歴、48時間を超えて続く昏睡又は中毒性精神病の病歴;
(g)100,000/mm3未満の血小板;30％未満のヘマトクリット(HCT);
(h)過去5年間の癌の病歴(皮膚基底細胞癌又は扁平上皮癌を除く);又は
(i)過去90日間のIL-2投与を含む免疫抑制療法のHx。
(6.2.9 併用薬)
抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、G/GM-CSF及び免疫血清グロブリンは、説明された標準操作手順に従って許可され、導入される。経管栄養及び/又は完全な非経口栄養を含む栄養サポートも許可される。発熱に対して必要とされるタイレノール及び標準的な操作手順に従って発熱に対する適切な臨床応答が実施される必要がある。
抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、G/GM-CSF及び免疫血清グロブリンは、説明された標準操作手順に従って許可され、導入される。経管栄養及び/又は完全な非経口栄養を含む栄養サポートも許可される。発熱に対して必要とされるタイレノール及び標準的な操作手順に従って発熱に対する適切な臨床応答が実施される必要がある。
(6.2.10 除外薬)
生物学的応答修飾因子のインターフェロン及びTNFα遮断薬は、IL-2/アバタセプト治療投薬計画と組み合わせ与えられるべきではない。ステロイドの連続使用は、IL-2と組み合わせて行われるべきではない。
生物学的応答修飾因子のインターフェロン及びTNFα遮断薬は、IL-2/アバタセプト治療投薬計画と組み合わせ与えられるべきではない。ステロイドの連続使用は、IL-2と組み合わせて行われるべきではない。
(6.2.11. 対象の離脱)
(6.2.11.1 対象の離脱基準)
対象の離脱の基準は、以下を含む:
(6.2.11.1 対象の離脱基準)
対象の離脱の基準は、以下を含む:
(a)アバタセプト又はIL-2に主に関連すると考えられる不可逆的もしくは生命を脅かす、又は非血液学的グレード3もしくは4の毒性を発症する患者;
(b)重度の生命を脅かす感染症;
(c)挿管;
(d)昏睡状態;
(e)虚血、心停止、LVSF(左心室収縮機能)の25％未満までの減少、生命を脅かす心不整脈の証拠を含む重度の心機能障害;
(f)90％を超える酸素飽和度を維持するために、2リットル超の酸素を必要とする重度の肺機能障害又は重度の肺不全;
(g)5mg/dL超のクレアチニン又は腎透析を伴う重度の腎機能障害;又は
(h)5mg/dL超の直接ビリルビン又は肝不全を伴う重度の肝機能障害。
(6.3 実施例3:2人のアルツハイマー病(AD)患者において低用量IL-2後にアバタセプトとインターロイキン-2(IL-2)の組み合わせを使用する第I相試験)
Tregの免疫表現型及び機能がAD患者において損なわれることが以前に文書化されているが、機能不全のAD Tregは、IL-2の存在下で、インビトロでTregを増殖させることによって正常化することができる(Faridarらの文献, Brain Commun. 2.2 (2020): fca 112)。
Tregの免疫表現型及び機能がAD患者において損なわれることが以前に文書化されているが、機能不全のAD Tregは、IL-2の存在下で、インビトロでTregを増殖させることによって正常化することができる(Faridarらの文献, Brain Commun. 2.2 (2020): fca 112)。
実施例1に記載のインビトロのデータは、アルツハイマー病での免疫学的経路のリモデリングにおけるIL-2とアバタセプトの相乗効果を実証し、IL-2処理Tregにアバタセプトを添加すると、細胞の免疫調節機能が実質的に改善された。臨床設定でこの所見を評価するために、最初に4ヶ月の低用量IL-2単剤療法を受けた2人の患者に、後にアバタセプト/IL-2併用療法を施した。
特に、2人のAD患者が、皮下用の低用量IL-2(1x106単位/日)の4ヶ月治療を受けた。表6に示されているように、患者に5日間(第1週、第5週、第9週、及び第13週の1～5日目(D1～5))、低用量IL-2を投与した。Tregを患者から単離し、Tレスポンダー(Tresp)と1:1の比率で共培養した。IL-2単剤療法は、Tレスポンダー(Tresp)増殖に対するTreg免疫抑制機能を増強した(1:1のTreg:Tresp比)(例えば、図6及び図7、「4ヶ月のIL-2単剤療法」を参照されたい)。
表6:IL-2投与スケジュール
表6:IL-2投与スケジュール
表5に記載の3日間の投与プロトコルに従って、4ヶ月の低用量IL-2単剤療法の終了後約10ヶ月の期間の後に、最初に単剤療法を受けた2人の患者にアバタセプトのみを投与し、続いて、低用量IL-2と87.5mgのアバタセプトを投与した(例えば、図6及び図7、それぞれ「アバタセプト単独」及び「アバタセプト+IL-2治療」を参照されたい)。
Tresp増殖に対するTreg抑制機能を、治療への応答の代理バイオマーカーとしてモニタリングした。以下で論じるように、IL-2＋アバタセプトの治療は、Treg免疫抑制機能の回復において相乗効果を有した。さらに、以下でも論じるように、Treg免疫調節機能の回復は、登録されたAD患者の認知機能を高めた。
(6.3.1 AD患者におけるTreg及び認知機能の回復におけるIL-2とアバタセプト治療の効果)
2人のアルツハイマー病患者は、上記のように、生体内でTregを増殖させるために、皮下注射による低用量IL-2単剤療法の4ヶ月コースを受けた。IL-2投与は末梢のTreg集団を選択的に増殖させ、その免疫抑制機能を増強させた。上記の節6.3に記載されるように、後に、表5に記載の3日間の投与プロトコルに従って、2人のAD患者にアバタセプト単独及び低用量IL-2と87.5mgのアバタセプトの組み合わせを投与した。例えば、図6～図8を参照されたい。
2人のアルツハイマー病患者は、上記のように、生体内でTregを増殖させるために、皮下注射による低用量IL-2単剤療法の4ヶ月コースを受けた。IL-2投与は末梢のTreg集団を選択的に増殖させ、その免疫抑制機能を増強させた。上記の節6.3に記載されるように、後に、表5に記載の3日間の投与プロトコルに従って、2人のAD患者にアバタセプト単独及び低用量IL-2と87.5mgのアバタセプトの組み合わせを投与した。例えば、図6～図8を参照されたい。
図6は、患者AD-01が4回目のIL-2単剤療法サイクルでTreg抑制において53.5％の増加を示したが、その後、Treg抑制の急速な減少を示したことを示している。その患者は、図8に示すMMSEによって測定されるように、付随する認知機能の低下も呈した。患者AD-01にアバタセプトとIL-2の併用治療を施すと、Tresp増殖に対するTreg抑制機能は85.2％に増加し、IL-2(53.5％)又はアバタセプト単独(27.3％)に応答して観察されるレベルを超えた(図6)。患者AD-01は認知機能の改善も示した(図8)。
同様に、図7に示されるように、患者AD-02は、IL-2単剤療法治療の98日目にTreg抑制において27％の増加を示し、続いて280日目までにTreg抑制の劇的な減少を示した。患者AD-02は、MMSEによって測定されるように、付随的な認知機能の低下を呈した(図8)。アバタセプト/IL-2併用治療の開始時に、患者は、2回目のアバタセプト/IL-2投与後に、Tresp増殖に対するTreg抑制機能において60.5％の増加を示し、IL-2(27.3％)又はアバタセプト単独(13％)に応答して観察されるレベルを超え(図7)、さらに、MMSEによって測定されるように、付随的な認知機能の増加を呈した(図8)。
(6.3.2 追加のAD患者におけるIL-2単剤療法対IL-2とアバタセプトの療法に対するMMSEスコアとTreg抑制の比較)
前節に記載した2人のアルツハイマー病患者に加えて、別の6人のアルツハイマー病患者が、皮下注射による低用量IL-2単剤療法の4ヶ月コースを受けた(AD患者は合計8人になる)。8人のAD患者における認知状態を、ベースライン時と、IL-2免疫療法(単剤療法)の最後のサイクルの2週間後にMMSE試験で評価した(図9、左パネル)。Treg抑制機能も、図10(左パネル)に示すように8人のAD患者において評価した。
前節に記載した2人のアルツハイマー病患者に加えて、別の6人のアルツハイマー病患者が、皮下注射による低用量IL-2単剤療法の4ヶ月コースを受けた(AD患者は合計8人になる)。8人のAD患者における認知状態を、ベースライン時と、IL-2免疫療法(単剤療法)の最後のサイクルの2週間後にMMSE試験で評価した(図9、左パネル)。Treg抑制機能も、図10(左パネル)に示すように8人のAD患者において評価した。
3人の患者(上記の患者AD-01、AD02、及び以前にIL-2単剤療法を受けなかった第3の患者)に、上記の節6.3及び表5に記載の3日間の投与プロトコルに従って、アバタセプト単独及び低用量IL-2と87.5mgのアバタセプトの組み合わせを投与した。認知状態を、図9(右パネル)に示すように、ベースライン時と、IL-2とアバタセプトの免疫療法の最後のサイクルの2週間後にMMSE変化と共にモニタリングした。図10(右パネル)に示すように、これら3人の患者におけるTreg抑制機能を評価した。
結果を図9に表し、IL-2単独投与と比較して、IL-2/アバタセプト併用療法の認知に対する有益な効果が実証された。特に、結果から、IL-2/アバタセプトの投与が、治療前のスクリーニングと比較して、治療後2週の時点でMMSEスコアに15.7％の改善をもたらしたのに対し、IL-2投与単独ではわずか3.3％の増加であったことが示される。これは、IL-2単独投与に対して、IL-2/アバタセプトによりMMSEスコアの4.75倍の増分割合の改善に相当する。図10に表される結果は、試験期間にわたって治療前のベースラインを超えるTreg抑制機能の変化の割合を示す。結果から、IL-2を単独で投与した患者と比較して、IL-2/アバタセプトを投与したAD患者においてTreg抑制機能の増加が示され、Treg抑制機能に対する併用療法の相乗効果が実証される。さらに、データから、IL-2単独治療よりもIL-2/アバタセプト治療が、治療後のTreg抑制機能の維持にはるかにより成功し、同じ治療後の期間にわたってTreg抑制機能の大幅な低下を示したことが実証される。
(6.4 実施例4:アルツハイマー病患者においてアバタセプトとインターロイキン-2(Il-2)の組み合わせを用いる第I相治験)
この試験の目的は、AD患者においてIL-2と低用量アバタセプト投与の効果を評価することである。特に、これは、単一製剤で皮下投与されるIL-2と低用量アバタセプトの安全性と忍容性を評価する第I相非盲検試験である。試験期間中、炎症マーカーの変化を測定する。
この試験の目的は、AD患者においてIL-2と低用量アバタセプト投与の効果を評価することである。特に、これは、単一製剤で皮下投与されるIL-2と低用量アバタセプトの安全性と忍容性を評価する第I相非盲検試験である。試験期間中、炎症マーカーの変化を測定する。
(6.4.1. 主要目的)
このプロトコルに記載の投薬量に従って、単一製剤で投与するIL-2及び低用量アバタセプトのAD患者における安全性及び忍容性を評価すること。
このプロトコルに記載の投薬量に従って、単一製剤で投与するIL-2及び低用量アバタセプトのAD患者における安全性及び忍容性を評価すること。
(6.4.2. 副次目的)
治療前、治療中及び治療後を比較することによって、AD患者に単一製剤で投与するIL-2及び低用量アバタセプトの免疫調節効果を調査すること:(a)Tregの数及び免疫表現型の変化をモニタリングすること;(b)Tエフェクター増殖に対するCD4+CD25+FoxP3+Tregの抑制活性の変化をモニタリングすること;(c)試験の過程全体を通して、PBMCによって分泌されるサイトカインのレベルの変化をモニタリングすること;及び(d)治験の過程全体を通して、疾患の進行を測定すること。
治療前、治療中及び治療後を比較することによって、AD患者に単一製剤で投与するIL-2及び低用量アバタセプトの免疫調節効果を調査すること:(a)Tregの数及び免疫表現型の変化をモニタリングすること;(b)Tエフェクター増殖に対するCD4+CD25+FoxP3+Tregの抑制活性の変化をモニタリングすること;(c)試験の過程全体を通して、PBMCによって分泌されるサイトカインのレベルの変化をモニタリングすること;及び(d)治験の過程全体を通して、疾患の進行を測定すること。
(6.4.3 試験設計)
これは、単一製剤として皮下投与されるIL-2及び低用量アバタセプトの投与の安全性を評価する第I相非盲検非対照試験である。
これは、単一製剤として皮下投与されるIL-2及び低用量アバタセプトの投与の安全性を評価する第I相非盲検非対照試験である。
軽度の臨床的認知症(12～25のMMSE)を有するAD患者は、合計4ヶ月間の固定された低用量IL-2及びアバタセプトの治療を受け、その際、IL-2及びアバタセプトは単一製剤で投与される。
ADの進行を治療する際の投与の安全性及び毒性を評価することに加えて、この第I相試験の目標は、対象におけるTreg抑制機能増強の大きさを評価することである。Treg抑制の増強を評価するための測定は、曲線下面積(AUC)である。
単一製剤で皮下送達される、1日あたり1x106単位のIL-2(プロロイキン;アルデスロイキン)と29.17mgのアバタセプトの組み合わせを第1週の3日間(1～3日目;D1～3)患者に投与する。この治療投薬計画が許容される場合、2週ごとに皮下用のIL-2とアバタセプトの組み合わせを次の15週間のさらなる同様の治療コースにわたって患者に投与する。代替治療戦略を採用してよい。例えば、単一製剤で皮下送達される、1日あたり1x106単位のIL-2(プロロイキン;アルデスロイキン)と17.5mgのアバタセプトの組み合わせを第1週の5日間(1～5日目;D1～5)患者に投与し、その後、2週ごとに皮下用のIL-2とアバタセプトの組み合わせを次の15週間のさらなる同様の治療コースにわたって患者に投与する。別の代替例では、単一製剤で皮下送達される、1日あたり1x106単位のIL-2(プロロイキン;アルデスロイキン)と12.5mgのアバタセプトの組み合わせを第1週の7日間(1～7日目;D1～7)患者に投与し、その後、2週ごとに皮下用のIL-2とアバタセプトの組み合わせを次の15週間のさらなる同様の治療コースにわたって患者に投与する。表7を参照されたい。
表7:アバタセプト/IL-2の組み合わせの投与スケジュール
表7:アバタセプト/IL-2の組み合わせの投与スケジュール
患者の評価基準、選択基準及び除外基準、並びに併用薬と除外薬及び対象の離脱に関する情報は、この試験ついては実施例1に提示される試験と同じである。
(6.5 実施例5:IL-2/アバタセプトの組み合わせ製剤の安定性)
この実施例は、IL-2とアバタセプトを含む水性製剤が、標準試験条件(STC)下で、室温で最大24時間安定であることを実証する。
この実施例は、IL-2とアバタセプトを含む水性製剤が、標準試験条件(STC)下で、室温で最大24時間安定であることを実証する。
IL-2(プロロイキン(アルデスロイキン)、クリニゲン、1.3mg/バイアル、凍結乾燥)を1.2mLの水で再構成して1.1mg/mLにし、アバタセプト(オレンシア、Bristol Myers Squibb, 87.5mg/0.7mL, PFS(プレフィルドシリンジ)と混合して、質量比480:1のIL-2/アバタセプト(101mg/mLのアバタセプト及び0.21mg/mLのIL-2)の組み合わせ製剤を得た。この溶液を、開始時、3時間、6時間、及び24時間の時点で採取した試料と共にSTC下で保持し、UV分光法(A280/340)、光遮蔽(HIAC)、及び動的光散乱(DLS)によって評価した。
UV分光法のために、組み合わせ製剤の試料を生理食塩水で135倍希釈し、280nm及び340nmにおける吸光度を、Thermo Scientific Evolution 220 UV/Vis分光光度計(試料容量0.45mL)で測定した。凝集指数(AI)を、AI=100×(A340)/(A280-A340)で決定した。結果を表8に示すが、濃度の変化はその方法の変動性の範囲内である。これらの結果は、IL-2/アバタセプト溶液の濃度(mg/mL)が室温で24時間(試験した最後の時点)安定であることを示す。
表8:IL-2/アバタセプト共製剤の吸光度
表8:IL-2/アバタセプト共製剤の吸光度
希釈していない試料(0.05mL)3つをThermo Scientific社の平底透明96ウェルプレートのウェルに添加し、BioTeck Synergy HTXマルチモードリーダーにおいてA280及びA340で光散乱を測定した。結果を表9に示す。これらの結果は、光散乱が室温で少なくとも24時間(試験した最後の時点)安定であることを示し、IL-2/アバタセプト組み合わせ製剤が安定であり、室温で少なくとも24時間、凝集体及び粒子を形成する傾向がないことを示している。
表9:IL-2/アバタセプト共製剤の光散乱
表9:IL-2/アバタセプト共製剤の光散乱
目に見えない粒子についてBioTeck Synergy HTXマルチモードリーダーからの試料のHIAC結果を表10に示す。これらの結果は、2μm超と5μm超の目に見えない粒子数が少なくとも24時間(試験した最後の時点)安定であること、及び10μm超と25μm超の目に見えない粒子数が24時間安定しており、EU及びUSPの要件に合うことを示している。
表10:IL-2/アバタセプト共製剤-目に見えない粒子
表10:IL-2/アバタセプト共製剤-目に見えない粒子
DLSの結果を表11にまとめる。DLSの結果は、IL-2/アバタセプト組み合わせ製剤中の粒径が24時間安定であることを示した。ほとんどの粒子はメインピークにあった。PDIは高い。これは、メインピークを超える粒径分布が多様であるためである可能性が高い。
表11:IL-2/アバタセプト共製剤-DLSによる粒径
表11:IL-2/アバタセプト共製剤-DLSによる粒径
(6.6 実施例6:筋萎縮性側索硬化症(ALS)患者におけるアバタセプトとインターロイキン-2(Il-2)を使用する第I相治験)
この試験の目的は、ALS患者における低用量アバタセプトに続くIL-2投与の効果を評価することである。特に、この第1相試験は、皮下用IL-2とアバタセプト(オレンシア(登録商標))の併用療法がALS患者において安全で忍容性が高いかどうか、及び該療法がTregの数と抑制機能を生体内で増強するかどうかを決定することを目標とする。
この試験の目的は、ALS患者における低用量アバタセプトに続くIL-2投与の効果を評価することである。特に、この第1相試験は、皮下用IL-2とアバタセプト(オレンシア(登録商標))の併用療法がALS患者において安全で忍容性が高いかどうか、及び該療法がTregの数と抑制機能を生体内で増強するかどうかを決定することを目標とする。
(6.6.1. 主要目的)
このプロトコルに記載の投薬量に従って投与されるアバタセプトに続くIL-2投与のA LS患者における安全性及び忍容性を評価すること。
このプロトコルに記載の投薬量に従って投与されるアバタセプトに続くIL-2投与のA LS患者における安全性及び忍容性を評価すること。
(6.6.2. 副次目的)
治療前、治療中及び治療後に、(a)Tregの数;(b)Tエフェクター増殖に対するTregの抑制活性;(c)試験の過程全体を通して、PBMCによって分泌されるサイトカインのレベル;及び(d)Appel ALS評価尺度(Rating Scale)(AALS)及びALS機能評価尺度-改訂(ALSFRS-R)スコア、並びに強制肺活量(FVC)及び最大吸気圧(MIP)を含むALSの臨床転帰測定によって決定される疾患進行を比較することによって、ALS患者に投与されるアバタセプトに続くIL-2の免疫調節効果を調査すること。
治療前、治療中及び治療後に、(a)Tregの数;(b)Tエフェクター増殖に対するTregの抑制活性;(c)試験の過程全体を通して、PBMCによって分泌されるサイトカインのレベル;及び(d)Appel ALS評価尺度(Rating Scale)(AALS)及びALS機能評価尺度-改訂(ALSFRS-R)スコア、並びに強制肺活量(FVC)及び最大吸気圧(MIP)を含むALSの臨床転帰測定によって決定される疾患進行を比較することによって、ALS患者に投与されるアバタセプトに続くIL-2の免疫調節効果を調査すること。
(6.6.3 試験設計)
これは、アバタセプト投与に続く皮下用IL-2投与の安全性を評価するための第I相非盲検非対照試験である。ALSの進行の治療の際の、低用量アバタセプトに続くIL-2投与の安全性と毒性を評価することに加えて、この第I相試験の目標は、対象におけるTreg集団増強の大きさを評価することである。
これは、アバタセプト投与に続く皮下用IL-2投与の安全性を評価するための第I相非盲検非対照試験である。ALSの進行の治療の際の、低用量アバタセプトに続くIL-2投与の安全性と毒性を評価することに加えて、この第I相試験の目標は、対象におけるTreg集団増強の大きさを評価することである。
ALS患者は、合計4ヶ月間、固定された低用量のアバタセプト及びIL-2治療を受ける。特に、患者に第1週の1日目に固定用量の皮下用アバタセプト(125mg/mL)を投与する。2週間後(第3週の1日目)に、患者に第2用量の皮下用アバタセプト(125mg/mL)を投与する。さらに、患者に皮下用IL-2(1x106単位/日)を5日間(第3週の2～5日目)投与する。この治療投薬計画が許容される場合、患者は2週ごとにアバタセプトとIL-2のさらに6回の同様の治療コースを受ける。投与スケジュールについては、以下の表12を参照されたい。
表12:アバタセプト/IL-2投与スケジュール
表12:アバタセプト/IL-2投与スケジュール
(6.6.4 薬物の情報)
使用される組み換えヒトIL-2は、プロロイキン(アルデスロイキン)である。使用されるアバタセプトは、オレンシア製品中のものである。上記の節6.2.4を参照されたい。
使用される組み換えヒトIL-2は、プロロイキン(アルデスロイキン)である。使用されるアバタセプトは、オレンシア製品中のものである。上記の節6.2.4を参照されたい。
(6.6.5 患者の評価)
(6.6.5.1 療法の開始前)
以下の治療前評価を最初のアバタセプト/IL-2注射の前に完了する:(a)ベースライン歴及び身体検査;(b)バイタルサイン、体重;(c)パルスオキシメトリ;(d)安全研究室:全血球計算、PT/PTT、化学物質、肝機能検査、甲状腺機能検査、クォンティフェロン(QuantiFERON);(e)ベースラインECG;及び(f)リサーチ研究室:免疫バイオマーカー及びTreg機能及びフローアッセイ。
(6.6.5.1 療法の開始前)
以下の治療前評価を最初のアバタセプト/IL-2注射の前に完了する:(a)ベースライン歴及び身体検査;(b)バイタルサイン、体重;(c)パルスオキシメトリ;(d)安全研究室:全血球計算、PT/PTT、化学物質、肝機能検査、甲状腺機能検査、クォンティフェロン(QuantiFERON);(e)ベースラインECG;及び(f)リサーチ研究室:免疫バイオマーカー及びTreg機能及びフローアッセイ。
(6.6.5.2 療法中)
以下のデータ:バイタルサイン、体重、パルスオキシメトリを、アバタセプト/IL-2を注入しながら、1日目及び2週ごとに得る。
以下のデータ:バイタルサイン、体重、パルスオキシメトリを、アバタセプト/IL-2を注入しながら、1日目及び2週ごとに得る。
アバタセプト/IL-2療法中、2週ごとに以下の研究室検査:全血球計算、化学物質、肝機能検査の結果を得る。
アバタセプト/IL-2療法中、2週ごとに2回(各治療サイクルの1日目及び8日目)に以下の研究室検査:免疫バイオマーカー:血漿、血清及びメッセンジャーRNAの結果を得る。
アバタセプト/IL-2療法中、1、8、22、50、78及び106日目に以下の研究室検査:Treg機能及びフローアッセイの結果を得る。
(6.6.5.3 療法後)
IL-2治療サイクルが完了すると、治療された患者は、第17及び第24週に以下の調査:(a)身体検査;(b)バイタルサイン、体重、及びパルスオキシメトリ;並びに(c)研究室:全血球計算、化学物質、肝機能検査、甲状腺機能検査、免疫バイオマーカー及びTreg機能及びフローアッセイ(第24週のみ)を受ける。
IL-2治療サイクルが完了すると、治療された患者は、第17及び第24週に以下の調査:(a)身体検査;(b)バイタルサイン、体重、及びパルスオキシメトリ;並びに(c)研究室:全血球計算、化学物質、肝機能検査、甲状腺機能検査、免疫バイオマーカー及びTreg機能及びフローアッセイ(第24週のみ)を受ける。
(6.6.5.4 疾患特異的評価)
Appel ALS評価尺度(AALS)、ALS機能評価尺度-改訂(ALSFRS-R)、強制肺活量(FVC)及び平均吸気圧(MIP)を含む疾患進行の測定を、スクリーニング、ベースライン(第1週)、及び治験の第5、第9、第13、第17及び第24週に実施する。
Appel ALS評価尺度(AALS)、ALS機能評価尺度-改訂(ALSFRS-R)、強制肺活量(FVC)及び平均吸気圧(MIP)を含む疾患進行の測定を、スクリーニング、ベースライン(第1週)、及び治験の第5、第9、第13、第17及び第24週に実施する。
(6.6.5.5 免疫再構成の分析)
患者試料及び試薬の可用性に応じて、免疫表現型及び機能分析を含む免疫再構成試験の結果を、治療前、治療中及び治療後の以下の時点で連続的に得る。
患者試料及び試薬の可用性に応じて、免疫表現型及び機能分析を含む免疫再構成試験の結果を、治療前、治療中及び治療後の以下の時点で連続的に得る。
可能であれば大さじ約2～5杯(30～75cc)の患者血液を、ベースライン訪問時及び療法中の各治療サイクルの1日目及び8日目(隔週2回)、次いで第17及び第24週に採取する。
患者のヘモグロビンがいずれの評価時点でも8.0g/dL未満である場合、評価のために採取する血液の量を減らし、必要に応じて、2回以上の静脈穿刺にわたって取得してもよい。
低血圧の管理、呼吸窮迫/呼吸困難の管理、感染の管理、及び療法の修正は、上記の実施例2に記載したとおりである。
(6.6.6 登録の選択基準)
対象は、以下の基準を満たす場合、この試験への初期登録に適格である:
対象は、以下の基準を満たす場合、この試験への初期登録に適格である:
(a)国及び地域の患者プライバシー規制に準拠しているインフォームド・コンセントを提供し、保護された健康情報(PHI)の使用が許可されていること。
(b)可能性があるALS、可能性が高いALS、研究室が支持する可能性の高いALS、又は明確なALSについてのElエスコリアル基準を満たすALS。
(c)少なくとも18歳。
(d)1.5mg/dL以下の総ビリルビン。
(e)正常の5倍以下のアラニンアミノトランスフェラーゼレベル(ALT)、3.0gm/dL以上のアルブミン。
(f)1.5mg/dL未満の血清クレアチニン。
(g)試験薬の送達を含む全ての試験手順の順守が可能であること。
(h)参加者が投与できない場合に、アバタセプトとIL-2の両方の試験薬を投与することが一貫して可能であると予想される家族又は介護者。
(i)スクリーニング時に少なくとも30日間の安定したリルゾール投薬計画が実行中であること。試験登録時にリルゾールを服用していない場合は、治験期間中、薬剤の開始を控える意思があること。
(j)エダラボンを服用している患者で、治験期間中、アバタセプトを注射された日と同じ日にエダラボンの服用を控える意思があること。試験登録時にエダラボンを服用していない場合は、治験期間中、薬剤の開始を控える意思があること。
(k)スクリーニング時の年齢、身長、及び性別に対して予測される強制肺活量(FVC)が50％以上であること、又はスクリーニング時の年齢、身長及び性別に対して予測されるFVCが50％未満である場合には、非侵襲的換気を伴う治療を受けること。
(6.6.7. 登録の除外基準)
スクリーニング時に以下のいずれかが当てはまる場合には、患者は参加する資格がない:
スクリーニング時に以下のいずれかが当てはまる場合には、患者は参加する資格がない:
(a)重度の活動性細菌、真菌又はウイルス感染、活動性又は潜伏性の結核。
(b)気管切開。
(c)進行中の症状又はEKG所見を明確にするために、心エコー検査が医学的に指示される場合、40％未満の左心室駆出率として定義される重度の心機能障害;制御されていない心不整脈の病歴;心タンポナーデの病歴;過去3ヶ月間の不安定狭心症又はMI;
(d)IL-2又はアバタセプトに対する過敏症又はアレルギー。
(e)腸の虚血/穿孔、又は手術を必要とするGI出血の病歴。
(f)抵抗性発作の病歴、48時間を超えて続く昏睡又は中毒性精神病の病歴。
(g)100,000/mm3未満の血小板;30％未満のヘマトクリット。
(h)過去5年間の癌の病歴(皮膚基底細胞癌又は扁平上皮癌を除く)。
(i)過去90日間のIL-2又はアバタセプト投与を含む免疫調節療法のHx。
(j)スクリーニングの30日以内又は5半減期のいずれか長い方の期間内の別の治験薬、生物剤、又は装置による治療。
(k)母乳育児中か、妊娠していることが知られているか、試験中に妊娠することを計画しているか、又は治験期間中及び治療後90日間、有効な避妊を使用する意思がない女性。
(l)生殖能力があり、治験期間中及び治療後90日間、有効な避妊薬を使用することを望まない男性。
(6.7 実施例7:筋萎縮性側索硬化症(ALS)患者においてアバタセプトとインターロイキン-2(Il-2)を使用する進行中の第I相治験の中間結果)
上記の実施例6に記載の第I相治験は、合計4ヶ月間のアバタセプト及びIL-2治療を伴う。現在までに、治験に登録された対象は少なくとも3週間治療投薬計画を受けており、治験が進行中である。この実施例では、治験に登録された4人のALS患者からの中間結果(すなわち、治験が進行中であるため、現在までに利用可能な結果)を提供する。
上記の実施例6に記載の第I相治験は、合計4ヶ月間のアバタセプト及びIL-2治療を伴う。現在までに、治験に登録された対象は少なくとも3週間治療投薬計画を受けており、治験が進行中である。この実施例では、治験に登録された4人のALS患者からの中間結果(すなわち、治験が進行中であるため、現在までに利用可能な結果)を提供する。
下の表13は、登録された対象の人口統計及びベースライン特性を提供する。
表13:登録された対象の人口統計とベースライン特性
表13:登録された対象の人口統計とベースライン特性
図11～図13は、これらの対象の各々からのTreg抑制機能(図11)、CD4+CD25+FOXP3+Treg細胞表面表現型(図12)及びCD8+細胞表面表現型(図13)を示す。アバタセプトのみをベースライン測定直後の1日目に投与した。図11～13において、「第1週」は、アバタセプト単独投与の1週間後に得た測定値を指す。上記で説明したように、アバタセプト/IL-2併用治療をアバタセプト単独投与の2週間後に開始し、その後、治療の過程の間、2週間ごとに継続した。図11～13において、「第3週」は、最初のアバタセプト/IL-2投与の1週間後に得た測定値を指し、「第7週」は、第3のアバタセプト/IL-2投与の1週間後に得た測定値を指す。
図11は、各対象からのTregにおけるTreg抑制機能を示す。図が示すように、アバタセプト/IL-2の2種投与の導入後に、各対象においてそれぞれのベースライン値に対してTreg抑制機能の改善が観察された。
対象においてCD4+CD25+FOXP3+Treg表現型を発現する細胞の割合を図12に示す。図が示すように、治療投薬計画が進むにつれて、そのようなTreg表現型を示す細胞の割合は、4人の対象の各々においてベースラインに対して増加した。
CD8+細胞傷害性炎症促進性表現型を発現するTregの割合を図13に示す。図が示すように、そのような表現型を示す細胞の割合は、第3週(すなわち、最初のアバタセプト/IL-2投与の1週間後)までに、4人の対象のそれぞれにおいてベースラインに対して安定のままか又は改善(減少)した。興味深いことに、CD8+細胞の割合の改善(減少)は、治療投薬計画の第7週(第3のアバタセプト/IL-2投与の1週間後)に進んだ両方の対象(対象2及び4)において観察されている。
疾患進行を、アバタセプト/IL-2治療を受けている4人の対象におけるALSFRS-Rスコアによってモニタリングした(図14)。ALSFRS-Rは、ALS患者についての広く受け入れられ、検証された活動制限の結果の尺度である。これは、0～4(4＝正常機能、0＝機能の完全な喪失)のスケールで評価された12項目を含む。この12項目は、4つのドメイン:延髄、微細運動、総運動量、及び呼吸器に分類される。ALSFRS-Rの各ポイントの減少は、日常生活の基本的な活動を行う能力の喪失を表す。したがって、ALSの進行は、時間の経過とともにALSFRS-Rスコアの低下を反映する。
図14に示すように、各対象は、試験への登録の前(「治療前(スクリーニング)」)に様々な速度で進行していた。登録後、ALSFRS-Rをベースライン時(アバタセプトのみの用量の投与直前)に測定し、次いで、試験中に4週間ごと(「第4週」及び「第8週」)に測定した。図14に示すように、全体として、ALSFRS-Rスコアリングによって評価される疾患進行は、4人の対象においてアバタセプト/IL-2治療の開始以来安定している。
疾患進行も、アバタセプト/IL-2治療を受けている4人の対象において最大吸気圧(MIP)によってモニタリングした(図15)。最大吸気圧(MIP)は、吸気筋、主に横隔膜の強度の尺度であり、換気不全、拘束性肺疾患及び呼吸筋力の評価を可能にする。MIPの低下は、ALSを含む様々な状態の患者における進行性の臨床症状の悪化と関連付けられる。図15は、第I相治験に登録された4人の対象におけるIL-2とアバタセプトによる治療の開始前及び開始後のMIP値を示す。図15に示されているように、全体として、MIPによって評価される疾患進行は、4人の対象においてアバタセプト/IL-2治療の開始以来安定している。
本明細書に引用される全ての刊行物、特許及び特許出願は、あたかも各々の個々の刊行物又は特許出願が引用により組み込まれることが具体的かつ個別的に示されるように、引用により本明細書中に組み込まれる。
前述の発明は、理解の明瞭化の目的で例示及び例としてある程度詳細に説明されているが、本発明の教示に照らして、添付の特許請求の範囲の趣旨又は範囲から逸脱することなく、特定の変更及び改変がそれに対して行われ得ることは、当業者には容易に明らかであろう。
本発明は、本明細書に記載の具体的な実施態様によって範囲が限定されるべきではない。実際に、本明細書に記載するものに加えて、本発明の様々な改変は、前述の説明及び添付の図から当業者に明らかになるであろう。そのような改変は、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図される。
Claims (151)
- それを必要とする対象における神経変性又は神経炎症性の疾患又は障害を治療する方法であって、該対象に、
i)CTLA-4含有タンパク質;及び
ii)IL-2タンパク質;
を投与することを含み、治療される対象における神経変性又は神経炎症性の疾患又は障害に関連付けられる1以上の症状を軽減する、前記方法。 - 前記CTLA-4含有タンパク質がヒトCTLA-4細胞外ドメインを含む、請求項1記載の方法。
- 前記CTLA-4含有タンパク質が融合タンパク質である、請求項1又は2記載の方法。
- 前記融合タンパク質が、ヒトCTLA-4細胞外ドメイン及びヒト免疫グロブリンFcドメインを含む、請求項3記載の方法。
- 前記Fcドメインが、免疫グロブリンヒンジ領域、CH2領域及びCH3を含む改変Fcドメインである、請求項4記載の方法。
- 前記ヒト免疫グロブリンFcドメインがヒトIgG1 Fcドメインである、請求項4又は5記載の方法。
- 前記CTLA-4含有タンパク質がグリコシル化される、請求項1～6のいずれか一項記載の方法。
- 前記CTLA-4含有タンパク質が以下のアミノ酸配列単量体:
- 前記CTLA-4含有タンパク質が、それぞれ配列番号1のアミノ酸配列を含む2つの単量体のホモ二量体を含む、請求項8記載の方法。
- 前記CTLA-4含有タンパク質がアバタセプトである、請求項1記載の方法。
- 前記IL-2タンパク質がヒトIL-2タンパク質である、請求項1～10のいずれか一項記載の方法。
- 前記ヒトIL-2タンパク質が、天然の成熟ヒトIL-2アミノ酸残基125に対応するアミノ酸位置にセリンを含む、請求項11記載の方法。
- 前記ヒトIL-2タンパク質がN末端アラニンアミノ酸を欠く、請求項11又は12記載の方法。
- 前記ヒトIL-2タンパク質が、以下のアミノ酸配列:
- 前記IL-2タンパク質がグリコシル化されない、請求項1～14のいずれか一項記載の方法。
- 前記IL-2タンパク質がアルデスロイキンである、請求項11記載の方法。
- それを必要とする対象における神経変性又は神経炎症性の疾患又は障害を治療する方法であって、該対象に
i)アバタセプト;及び
ii)アルデスロイキン
を投与することを含み、治療される対象における神経変性又は神経炎症性の疾患又は障害に関連付けられる1以上の症状を軽減する、前記方法。 - アバタセプトが注射又は注入によって投与される、請求項17記載の方法。
- アバタセプトが皮下投与される、請求項18記載の方法。
- アバタセプトが静脈内投与される、請求項18記載の方法。
- アルデスロイキンが注射又は注入によって投与される、請求項17記載の方法。
- アルデスロイキンが皮下投与される、請求項21記載の方法。
- アルデスロイキンが静脈内投与される、請求項21記載の方法。
- アバタセプト及びアルデスロイキンは皮下投与される、請求項17記載の方法。
- アバタセプト及びアルデスロイキンが静脈内投与される、請求項17記載の方法。
- アバタセプトが2週間に1回投与される、請求項17～25のいずれか一項記載の方法。
- アバタセプトが2週間に1回皮下投与される、請求項26記載の方法。
- アバタセプトが、2週間に1回、15週間投与される、請求項26又は27記載の方法。
- アルデスロイキンが、3日間連続して1日1回投与される、請求項17～28のいずれか一項記載の方法。
- アルデスロイキンが、3日間連続して1日1回皮下投与される、請求項29記載の方法。
- a)アバタセプトが2週間に1回投与され;かつ
b)アルデスロイキンが、アバタセプトが投与される日から3日間連続して1日1回投与される、
請求項17～25のいずれか一項記載の方法。 - アバタセプト及びアルデスロイキンが皮下投与される、請求項31記載の方法。
- a)アバタセプトが、2週間に1回、15週間投与され;
b)アルデスロイキン投与が第3週に始まり;かつ
c)アルデスロイキン投与が開始されると、アルデスロイキンは、アバタセプトが投与される日から3日間連続して1日1回投与される、
請求項17～25のいずれか一項記載の方法。 - アバタセプト及びアルデスロイキンが皮下投与される、請求項33記載の方法。
- アバタセプトが50mg～125mgの範囲の量で投与される、請求項17～34のいずれか一項記載の方法。
- アバタセプトが50mg量で投与される、請求項35記載の方法。
- アバタセプトが0.4mL容量で皮下投与される、請求項36記載の方法。
- アバタセプトが87.5mg量で投与される、請求項35記載の方法。
- アバタセプトが0.7mL容量で皮下投与される、請求項38記載の方法。
- アバタセプトが125mg量で投与される、請求項35記載の方法。
- アバタセプトが1.0mL容量で皮下投与される、請求項40記載の方法。
- アルデスロイキンが、500,000単位～3,000,000単位の範囲の量で投与される、請求項17～41のいずれか一項記載の方法。
- アルデスロイキンが、500,000単位～2,000,000単位の範囲の量で投与される、請求項42記載の方法。
- アルデスロイキンが、1,000,000単位の量で投与される、請求項43記載の方法。
- アルデスロイキンが皮下投与される、請求項42～44のいずれか一項記載の方法。
- それを必要とする対象における神経変性又は神経炎症性の疾患又は障害を治療する方法であって、1日目から始まる投薬サイクルを含み、
i)アバタセプト;及び
ii)アルデスロイキン
を含む製剤を該対象に投与することを含み、治療される対象における神経変性又は神経炎症性の疾患又は障害に関連付けられる1以上の症状を軽減する、前記方法。 - 前記製剤が注射又は注入によって投与される、請求項46記載の方法。
- 前記製剤が皮下投与される、請求項46記載の方法。
- 前記製剤が静脈内投与される、請求項46記載の方法。
- 前記投薬サイクルが、前記対象に前記製剤を1～10回投与することを含む、請求項46～49のいずれか一項記載の方法。
- 前記投薬サイクルが、前記投薬サイクルの1日目に前記対象への前記製剤の単回投与を含む、請求項46～49のいずれか一項記載の方法。
- 前記投薬サイクルが、前記投薬サイクルの1日目から2日間連続して毎日前記対象に前記製剤を投与することを含む、請求項46～49のいずれか一項記載の方法。
- 前記投薬サイクルが、前記投薬サイクルの1日目から3日間連続して毎日前記対象に前記製剤を投与することを含む、請求項46～49のいずれか一項記載の方法。
- 前記投薬サイクルが、前記投薬サイクルの1日目から4日間連続して毎日前記対象に前記製剤を投与することを含む、請求項46～49のいずれか一項記載の方法。
- 前記投薬サイクルが、前記投薬サイクルの1日目から5日間連続して毎日前記対象に前記製剤を投与することを含む、請求項46～49のいずれか一項記載の方法。
- 前記投薬サイクルが1～12回繰り返される、請求項46～55のいずれか一項記載の方法。
- 前記投薬サイクルが6回繰り返される、請求項46～55のいずれか一項記載の方法。
- 各反復投薬サイクルが、前の投薬サイクルの1日目から10～28日後に始まる、請求項56又は57記載の方法。
- 各反復投薬サイクルが、前の投薬サイクルの1日目から14日後に始まる、請求項56～58のいずれか一項記載の方法。
- 前記第1の投薬サイクルが、前記投薬サイクルの1日目から3日間連続して毎日前記対象に前記製剤を投与することを含み、該第1の投薬サイクルが6回繰り返され、各反復投薬サイクルが前の投薬サイクルの1日目から14日後に始まる、請求項46～49のいずれか一項記載の方法。
- 前記投薬サイクルが、約5mg～約125mgのアバタセプト及び約3x104～約3x107単位のアルデスロイキンを含む製剤を前記対象に投与することを含む、請求項46～49のいずれか一項記載の方法。
- 前記投薬サイクルが、約8.75mg～約87.5mgのアバタセプト及び約3x104～約3x107単位のアルデスロイキンを含む製剤を前記対象に投与することを含む、請求項46～49のいずれか一項記載の方法。
- 前記投薬サイクルが、約29.17mgのアバタセプト及び約1x105単位のアルデスロイキンを含む製剤を前記対象に投与することを含む、請求項46～49のいずれか一項記載の方法。
- 前記投薬サイクルが、約29.17mgのアバタセプト及び約1x106単位のアルデスロイキンを含む製剤を前記対象に投与することを含む、請求項46～49のいずれか一項記載の方法。
- 前記投薬サイクルが、約29.17mgのアバタセプト及び約1x107単位のアルデスロイキンを含む製剤を前記対象に投与することを含む、請求項46～49のいずれか一項記載の方法。
- 前記投薬サイクルが、約5mg～約50mgのアバタセプト及び約3x104～約3x107単位のアルデスロイキンを含む製剤を前記対象に投与することを含む、請求項46～49のいずれか一項記載の方法。
- 前記投薬サイクルが、約16.67mgのアバタセプト及び約1x105単位のアルデスロイキンを含む製剤を前記対象に投与することを含む、請求項46～49のいずれか一項記載の方法。
- 前記投薬サイクルが、約16.67mgのアバタセプト及び約1x106単位のアルデスロイキンを含む製剤を前記対象に投与することを含む、請求項46～49のいずれか一項記載の方法。
- 前記投薬サイクルが、約16.67mgのアバタセプト及び約1x107単位のアルデスロイキンを含む製剤を前記対象に投与することを含む、請求項46～49のいずれか一項記載の方法。
- 前記投薬サイクルが、約12.5mg～約125mgのアバタセプト及び約3x104～約3x107単位のアルデスロイキンを含む製剤を前記対象に投与することを含む、請求項46～49のいずれか一項記載の方法。
- 前記投薬サイクルが、約41.67mgのアバタセプト及び約1x105単位のアルデスロイキンを含む製剤を前記対象に投与することを含む、請求項46～49のいずれか一項記載の方法。
- 前記投薬サイクルが、約41.67mgのアバタセプト及び約1x106単位のアルデスロイキンを含む製剤を前記対象に投与することを含む、請求項46～49のいずれか一項記載の方法。
- 前記投薬サイクルが、約41.67mgのアバタセプト及び約1x107単位のアルデスロイキンを含む製剤を前記対象に投与することを含む、請求項46～49のいずれか一項記載の方法。
- 前記投薬サイクルが、前記投薬サイクルの1日目から3日間連続して毎日前記対象に前記製剤を投与することを含み、該製剤が、約29.17mgのアバタセプト及び約1x106単位のアルデスロイキンを含む、請求項46～49のいずれか一項記載の方法。
- 投薬サイクルあたり合計50mgのアバタセプトと3x105単位のアルデスロイキンが前記対象に投与される、請求項46～49のいずれか一項記載の方法。
- 前記投薬サイクルが、表1Aに示されるようなアバタセプト/アルデスロイキン製剤の1～10回の投与を含む、請求項75記載の方法。
- 投薬サイクルあたり合計50mgのアバタセプトと3x106単位のアルデスロイキンが前記対象に投与される、請求項46～49のいずれか一項記載の方法。
- 前記投薬サイクルが、表1Bに示されるようなアバタセプト/アルデスロイキン製剤の1～10回の投与を含む、請求項77記載の方法。
- 投薬サイクルあたり合計50mgのアバタセプトと3x107単位のアルデスロイキンが前記対象に投与される、請求項46～49のいずれか一項記載の方法。
- 前記投薬サイクルが、表1Cに示されるようなアバタセプト/アルデスロイキン製剤の1～10回の投与を含む、請求項79記載の方法。
- 投薬サイクルあたり合計87.5mgのアバタセプトと3x105単位のアルデスロイキンが前記対象に投与される、請求項46～49のいずれか一項記載の方法。
- 前記投薬サイクルが、表2Aに示されるようなアバタセプト/アルデスロイキン製剤の1～10回の投与を含む、請求項81記載の方法。
- 投薬サイクルあたり合計87.5mgのアバタセプトと3x106単位のアルデスロイキンが前記対象に投与される、請求項46～49のいずれか一項記載の方法。
- 前記投薬サイクルが、表2Bに示されるようなアバタセプト/アルデスロイキン製剤の1～10回の投与を含む、請求項83記載の方法。
- 投薬サイクルあたり合計87.5mgのアバタセプトと3x107単位のアルデスロイキンが前記対象に投与される、請求項46～49のいずれか一項記載の方法。
- 前記投薬サイクルが、表2Cに示されるようなアバタセプト/アルデスロイキン製剤の1～10回の投与を含む、請求項85記載の方法。
- 投薬サイクルあたり合計125mgのアバタセプトと3x105単位のアルデスロイキンが前記対象に投与される、請求項46～49のいずれか一項記載の方法。
- 前記投薬サイクルが、表3Aに示されるようなアバタセプト/アルデスロイキン製剤の1～10回の投与を含む、請求項87記載の方法。
- 投薬サイクルあたり合計125mgのアバタセプトと3x106単位のアルデスロイキンが前記対象に投与される、請求項46～49のいずれか一項記載の方法。
- 前記投薬サイクルが、表3Bに示されるようなアバタセプト/アルデスロイキン製剤の1～10回の投与を含む、請求項89記載の方法。
- 投薬サイクルあたり合計125mgのアバタセプトと3x107単位のアルデスロイキンが前記対象に投与される、請求項46～49のいずれか一項記載の方法。
- 前記投薬サイクルが、表3Cに示されるようなアバタセプト/アルデスロイキン製剤の1～10回の投与を含む、請求項91記載の方法。
- 前記投薬サイクルが6回繰り返され、各反復投薬サイクルが、前の投薬サイクルの1日目から14日後に始まる、請求項46～92のいずれか一項記載の方法。
- 前記製剤が注射又は注入によって投与される、請求項46～92のいずれか一項記載の方法。
- 前記製剤が皮下投与される、請求項46～92のいずれか一項記載の方法。
- 前記製剤が静脈内投与される、請求項46～92のいずれか一項記載の方法。
- 前記第1の投薬サイクルの1日目の14日前に前記対象にアバタセプト製剤を投与することをさらに含み、該アバタセプト製剤がアバタセプトを含む、請求項46～96のいずれか一項記載の方法。
- 前記アバタセプト製剤が50mg～125mgのアバタセプトを含む、請求項97記載の方法。
- 前記アバタセプト製剤が87.5mgのアバタセプトを含む、請求項97記載の方法。
- 前記アバタセプト製剤が注射又は注入によって投与される、請求項97～99のいずれか一項記載の方法。
- 前記アバタセプト製剤が皮下投与される、請求項97～99のいずれか一項記載の方法。
- 前記アバタセプト製剤が静脈内投与される、請求項97～99のいずれか一項記載の方法。
- 前記神経変性疾患又は障害が、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、前頭側頭型認知症又はハンチントン病である、請求項97～99のいずれか一項記載の方法。
- 前記神経変性疾患又は障害がアルツハイマー病である、請求項103記載の方法。
- 前記神経炎症性疾患又は障害が、脳卒中、急性播種性脳脊髄炎、急性視神経炎、急性炎症性脱髄性多発神経根神経障害、慢性炎症性脱髄性多発神経根神経障害、ギランバレー症候群、横断性脊髄炎、視神経脊髄炎、てんかん、外傷性脳損傷、脊髄損傷、脳炎、中枢神経系血管炎、神経サルコイドーシス、自己免疫性脳炎もしくは感染後脳炎又は慢性髄膜炎に関連付けられる、請求項1～104のいずれか一項記載の方法。
- 前記方法が、認知リハビリテーションプログラム、神経刺激技術、又はそれらの組み合わせを含む追加の治療的介入を行うことをさらに含む、請求項1～105のいずれか一項記載の方法。
- 前記認知リハビリテーションプログラムが、コンピュータ実装認知リハビリテーションプログラムである、請求項106記載の方法。
- 前記神経刺激技術が、侵襲的脳刺激(IBS)技術である、請求項105又は106記載の方法。
- 前記神経刺激技術が、非侵襲的脳刺激(NIBS)技術である、請求項105又は106記載の方法。
- 前記IBS技術が、脳深部刺激(DBS)及び侵襲的迷走神経刺激(VNS)からなる群から選択される、請求項108記載の方法。
- 前記NIBS技術が、経頭蓋磁気刺激(TMS)、経頭蓋直流電気刺激(tDCS)、経頭蓋交流電気刺激(tACS)、電気痙攣療法(ECT)、磁気発作療法(MST)、頭蓋電気刺激療法(CES)、及び非侵襲的VNSからなる群から選択される、請求項109記載の方法。
- 別々の容器内に、i)50～125mgのアバタセプトを含む製剤の1以上の用量、及びii)500,000～3,000,000単位のアルデスロイキンを含む製剤の1以上の用量を含むキット。
- 前記キットが、50mgのアバタセプトを含む製剤の1以上の用量を含む、請求項112記載のキット。
- 前記キットが、87.5mgのアバタセプトを含む製剤の1以上の用量を含む、請求項112記載のキット。
- 前記キットが、125mgのアバタセプトを含む製剤の1以上の用量を含む、請求項112記載のキット。
- 前記キットが、500,000～2,000,000単位のアルデスロイキンの製剤の1以上の用量を含む、請求項112～115のいずれか一項記載のキット。
- 前記キットが、1,000,000単位のアルデスロイキンの製剤の1以上の用量を含む、請求項112～116のいずれか一項記載のキット。
- 前記アバタセプトの1以上の用量が、凍結乾燥形態で存在する、請求項112～117のいずれか一項記載のキット。
- 前記アバタセプトの1以上の用量が、凍結乾燥粉末又は凍結乾燥ケーキとして存在する、請求項118記載のキット。
- 前記アルデスロイキンの1以上の用量が、凍結乾燥形態で存在する、請求項112～119のいずれか一項記載のキット。
- 前記アルデスロイキンの1以上の用量が、凍結乾燥粉末又は凍結乾燥ケーキとして存在する、請求項120記載のキット。
- 前記アバタセプトの1以上の用量の製剤が、皮下投与に適している、請求項112～121のいずれか一項記載のキット。
- 前記アバタセプトの1以上の用量の製剤が、静脈内投与に適している、請求項112～121のいずれか一項記載のキット。
- 前記アルデスロイキンの1以上の用量の製剤が、皮下投与に適している、請求項112～123のいずれか一項記載のキット。
- 前記アルデスロイキンの1以上の用量の製剤が、静脈内投与に適している、請求項112～123のいずれか一項記載のキット。
- 1以上のアバタセプト/アルデスロイキン用量を含む医薬組成物。
- アバタセプト/アルデスロイキン用量が、5mg～125mgのアバタセプト及び3x104～3x107単位のアルデスロイキンを含む、請求項126記載の医薬組成物。
- アバタセプト/アルデスロイキン用量が、約8.75～約87.5mgのアバタセプト及び約3x104～約3x107単位のアルデスロイキンを含む、請求項126記載の医薬組成物。
- アバタセプト/アルデスロイキン用量が、約29.17mgのアバタセプト及び約1x105単位のアルデスロイキンを含む、請求項126記載の医薬組成物。
- アバタセプト/アルデスロイキン用量が、約29.17mgのアバタセプト及び約1x106単位のアルデスロイキンを含む、請求項126記載の医薬組成物。
- アバタセプト/アルデスロイキン用量が、約29.17mgのアバタセプト及び約1x107単位のアルデスロイキンを含む、請求項126記載の医薬組成物。
- アバタセプト/アルデスロイキン用量が、約5mg～約50mgのアバタセプト及び約3x104～約3x107単位のアルデスロイキンを含む、請求項126記載の医薬組成物。
- アバタセプト/アルデスロイキン用量が、約16.67mgのアバタセプト及び約1x105単位のアルデスロイキンを含む、請求項126記載の医薬組成物。
- アバタセプト/アルデスロイキン用量が、約16.67mgのアバタセプト及び約1x106単位のアルデスロイキンを含む、請求項126記載の医薬組成物。
- アバタセプト/アルデスロイキン用量が、約16.67mgのアバタセプト及び約1x107単位のアルデスロイキンを含む、請求項126記載の医薬組成物。
- アバタセプト/アルデスロイキン用量が、約12.5mg～約125mgのアバタセプト及び約3x104～約3x107単位のアルデスロイキンを含む、請求項126記載の医薬組成物。
- アバタセプト/アルデスロイキン用量が、約41.67mgのアバタセプト及び約1x105単位のアルデスロイキンを含む、請求項126記載の医薬組成物。
- アバタセプト/アルデスロイキン用量が、約41.67mgのアバタセプト及び約1x106単位のアルデスロイキンを含む、請求項126記載の医薬組成物。
- アバタセプト/アルデスロイキン用量が、約41.67mgのアバタセプト及び約1x107単位のアルデスロイキンを含む、請求項126記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、表4に示されるような1以上のアバタセプト/アルデスロイキン用量を含む、請求項126記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が凍結乾燥形態で存在する、請求項126～140のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が凍結乾燥粉末又は凍結乾燥ケーキとして存在する、請求項141記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が溶液である、請求項126～140のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が水溶液として存在する、請求項143記載の医薬組成物。
- 前記1以上のアバタセプト/アルデスロイキン用量が、1アバタセプト/アルデスロイキン用量/0.4mlの濃度で存在する、請求項143又は144記載の医薬組成物。
- 前記1以上のアバタセプト/アルデスロイキン用量が、1アバタセプト/アルデスロイキン用量/0.7mlの濃度で存在する、請求項143又は144記載の医薬組成物。
- 前記1以上のアバタセプト/アルデスロイキン用量が、1アバタセプト/アルデスロイキン用量/1.0mlの濃度で存在する、請求項143又は144記載の医薬組成物。
- 前記1以上のアバタセプト/アルデスロイキン用量が、1アバタセプト/アルデスロイキン用量/1.5mlの濃度で存在する、請求項143又は144記載の医薬組成物。
- 前記1以上のアバタセプト/アルデスロイキン用量が、1アバタセプト/アルデスロイキン用量/2.0mlの濃度で存在する、請求項143又は144記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、皮下投与に適している、請求項126～149のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、静脈内投与に適している、請求項126～149のいずれか一項記載の医薬組成物。
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