KR20230006540A - 췌장암 및 기타 고형 종양 치료 방법 - Google Patents

췌장암 및 기타 고형 종양 치료 방법 Download PDF

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Abstract

고형 종양 암을 치료하기 위한 방법 및 조성물이 본 발명에 제공된다.

Description

췌장암 및 기타 고형 종양 치료 방법
본 발명은 CEND-1 펩티드 및 항암 요법, 예를 들어 표준 치료 항암 요법의 병용으로 고형 종양, 예를 들어 췌장 선암종 및 기타 고형 종양을 치료하는데 유용한 방법 및 약제에 관한 것이다.
국립 암 연구소는 2018년에 미국에서 대략 1,735,350명의 새로운 암 진단 사례가 있을 것이며 609,640명이 이 질병으로 사망할 것으로 추정한다. 수술, 방사선 요법, 화학 요법 및 가장 최근의 면역 요법을 통한 특정 형태의 암 치료의 발전에도 불구하고 대부분의 고형 종양 유형은 본질적으로 치료가 불가능하다. 특정 암에 대해 효과적인 치료가 가능하더라도 치료로 인한 부작용은 환자의 삶의 질에 심각한 악영향을 미칠 수 있다.
췌장암은 특히 심각한 암이며 생명을 위협하는 질환이다. 대부분의 경우 질병의 초기 단계에는 증상이 없으며 췌장암의 20% 미만은 수술로 치료 가능하다. 더욱이, 침습성 및 전이성 췌장암은 일반적으로 반응률이 30% 미만으로 기존의 화학 요법 및 방사선 요법의 치료에 잘 반응하지 않는다. 국립암연구소(NCI)는 외분비 췌장암의 생존율이 5% 미만이고 진단 후 반수 생존 기간이 1년 미만인 것으로 추정한다. 계속되는 나쁜 예후와 췌장암에 대한 효과적인 치료법의 부재는 췌장암으로 고통받는 환자의 임상 관리 및 예후를 개선하는 덜 유독하고 더 효율적인 치료 전략을 개발해야 하는 미충족 의학적 필요성을 강조한다.
대부분의 항암제가 독성이 있고 고형종양에 대해 효능이 제한적인 중요한 이유는 항암제가 혈관으로부터 3-5개의 세포 직경 깊이로만 침투하므로 종양의 일부 영역이 약물의 효과가 없는 농도 또는 약물이 전혀 없는 상태에 노출된다는 사실이다. 예를 들어, 연구에서는 투여된 나브클리탁셀의 1% 미만이 췌관 선암종 조직을 침투/유입할 수 있다고 하였다.
CEND-1를 이용한 화학 요법에서 향상된 침투
생체내 및 시험관내 약리학 및 역학 연구로부터의 결과는 본 발명의 CEND-1/iRGD-유사체(도 2)를 화학요법과 병용하는 것이 이들 약물의 종양 침투를 상당히 증가시키고 이들의 효능을 개선함을 보여준다. 본 발명의 방법이 광범위한 종류의 암 및/또는 고형 종양에 적용될 수 있으나, 췌관 선암종(PDAC)이 이 연구 약물을 위한 첫 증상이었는데, 이는 예후가 좋지 않을 뿐만 아니라 약물 진입에 대한 물리적 장벽 역할을 하는 조밀한 세포외 기질 때문이다. CEND-1에 의해 개시된 종양 귀소성 및 수송 과정은 PDAC 기질에서 활성인 것으로 나타났고 전임상 연구에서 다양한 종류의 PDAC 모델에서 약물 침투 및 효능이 증가된 것으로 나타났으므로 CEND-1은 PDAC을 표적하기에 특히 적합하다고 보여진다.
본 발명에서는 적어도 하나의 항암제 또는 항암 요법의 동시, 개별 또는 순차적 투여와 병용하여 CEND-1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체 또는 환자에서 암 종양의 치료, 억제 또는 부피를 감소시키는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기종양은 조밀한 종양 기질을 특징으로 하는 악성 고형 종양이다. 다른 실시양태에서, 상기 종양은 유방암, 편평 세포암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 위장관암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막암, 침샘암, 신장암, 간암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간암 및 두경부암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암의 고형 종양이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 췌장암은 원발성 췌장암, 전이성 췌장암, 난치성 췌장암, 항암제 내성 췌장암 및 선암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 상기 암은 도관 선암종이다(예: 0-IV기 등.
특정 실시양태에서, 상기 항암제 또는 항암 요법은 화학요법제, 소분자, 항체, 항체 약물 접합체, 나노입자, 세포 요법, 폴리펩티드, 펩티드, 펩티드모방체, 핵산-분자, 리보자임, 안티센스 올리고뉴클레오타이드 및 이식유전자를 암호화 하는 핵산 분자, 바이러스, 사이토카인, 세포독성 폴리펩티드; 전세포사멸성 폴리펩티드, 항혈관신생 폴리펩티드. 세포독성 T 세포와 같은 세포독성 세포 및/또는 백신(mRNA 또는 DNA)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 상기 화학요법제는 탁산, 도세탁셀, 파클리탁셀, 나브-파클리탁셀, 뉴클레오시드, 젬시타빈, 안트라사이클린, 독소루비신, 알킬화제, 빈카 알칼로이드, 항대사물질, 백금제, 시스플라틴, 카보플라틴, 스테로이드, 메토트렉세이트, 항생제, 아드리아마이신, 이소파미드, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 메이탄시노이드, 메르탄신, 엠탄신, 항체, 트라스투주맙, 항표피 성장 인자 수용체 2(HER2) 항체, 트라스투주맙, 카스파제, 카스파제-8; 디프테리아 독소 A 사슬, 슈도모나스 외독소 A, 콜레라 독소, 리간드 융합 독소, DAB389EGF, 리시누스 코뮤니스 독소(리신); 키메라 항원 수용체 T 세포(CAR-T), 키메라 항원 수용체 대식세포(CAR-M), 키메라 항원 수용체 자연 살해 세포(CAR-K) 및 종양 침윤 림프구(TIL), 항-PD-1 항체, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙; 항 CTLA-4 항체. 이필리무맙; 이중특이성 항체, 카투막소마브, 모더나사의 mRNA-4157 및/또는 바이오엔테크사의 BNT122로 이루어진 하나 이상의 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 상기 CEND-1(예를 들어, 도 2에 제시된iRGD-유사체)은 체중/암 요법 용량당 약 0.2 내지 20 mg/kg, 체중/암 요법 용량당 약 0.3 내지 17 mg/kg, 체중/암 요법 용량당 약 0.4 내지 14 mg/kg, 체중/암 요법 용량당 약 0.5 내지 11 mg/kg, 체중/암 요법 용량당 약 0.6 내지 8 mg/kg, 체중/암 요법 용량당 약 0.7 내지 5 mg/kg 및 체중/암 요법 용량당 약 0.8 내지 3.2 mg/kg로 이루어진 군으로부터 선택된 양으로 투여된다. 특정 실시양태에서, CEND-1은 체중/암 요법 용량당 3.2 mg/kg에 해당하는 양으로 투여된다.
특정 실시양태에서, CEND-1은 항암 요법의 투여 전 또는 동안 투여되는데, 여기서 암 치료는 1일 4회, 1일 3회, 매일 2회, 매일 1회, 격일에 1회, 2일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 5일에 1회, 6일에 1회, 매주 1회, 8일에 1회, 9일에 1회, 10일에1회, 11일에 1회, 12일에 1회, 13일에 1회, 2주에 1회, 3주에 1회 및/또는 한 달에 1회로 이루어진 군으로부터 선택된 투여 요법이다. 한 실시양태에서, CEND-1은 건조 제형에 존재하거나 생체적합성 매질에 현탁된다.
특정 실시양태에서, 상기 생체적합성 매질은 물, 완충된 수성 매질, 염수, 완충된 염수, 임의로 완충된 아미노산 용액, 임의로 완충된 단백질 용액, 임의로 완충된 당 용액, 임의로 완충된 비타민 용액, 임의로 완충된 합성 중합체 용액 및 지질 함유 에멀젼으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, CEND-1은 정맥내 투여된다.
또한 유효량의 CEND-1을 젬시타빈 및/또는 나브-파클리탁셀, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 병용하여 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 췌장암을 치료하는 방법이 본 발명에 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 췌장암은 원발성 췌장암, 전이성 췌장암, 난치성 췌장암, 항암제 내성 췌장암 및 선암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 상기 암은 도관 선암종이다(0-IV기).
특정 실시양태에서, CEND-1은 체중/암 요법 용량당 약 0.2 내지 20 mg/kg, 체중/암 요법 용량당 약 0.3 내지 17 mg/kg, 체중/암 요법 용량당 약 0.4 내지 14 mg/kg, 체중/암 요법 용량당 약 0.5 내지 11 mg/kg, 체중/암 요법 용량당 약 0.6 내지 8 mg/kg, 체중/암 요법 용량당 약 0.7 내지 5 mg/kg 및 체중/암 요법 용량당 약 0.8 내지 3.2 mg/kg로 이루어진 군으로부터 선택된 양으로 투여된다. 한 실시양태에서, CEND-1은 체중/암 요법 용량당 3.2 mg/kg에 해당하는 양으로 투여된다.
특정 실시양태에서, CEND-1은 항암 요법의 투여 전 또는 동안 투여되고, 여기서 암 요법은 1일 4회, 1일 3회, 매일 2회, 매일 1회, 격일에 1회, 2일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 5일에 1회, 6일에 1회, 매주 1회, 8일에 1회, 9일에 1회, 10일에 1회, 11일에 1회, 12일에 1회, 13일에 1회, 2주에1회, 3주에1회, 및/또는 한 달에 1회로 이루어진 군으로부터 선택된 투약 요법을 따른다. 특정 실시예에서,
CEND-1은 체중/일 또는 화학 요법 용량 당 0.01-100, 0.02-90, 0.03-80, 0.04-70, 0.05-60, 0.06-50, 0.07-40, 0.08-30, 0.09-30, 0.1-25, 0.11-20, 0.12-15, 0.13-10, 0.14-9, 0.15-8, 0.16-7, 0.17-6, 0.18-5, 0.19-4, 또는 0.2-3.2 mg/kg으로부터 선택된 범위 양으로 투여되고;
나브-파클리탁셀은 1-500, 10-450, 20-400, 30-350, 40-300, 50-250, 60-200, 70-175, 80-160, 90-150, 100-140, 110-140, 115-135 또는 120-130 mg/m2으로부터 선택된 범위 양으로 투여되고; 및
젬시타빈은 1-5000, 100-4500, 200-4000, 300-3500, 400-3000, 500-2500, 550-2000, 600-1750, 650-1500, 700-1400, 750-1300, 800-1200 또는 900-1100 mg/m2으로부터 선택된 범위 양으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, CEND-1은 체중/일 또는 화학 요법 용량 당 0.2-3.2 mg/kg 범위로 투여되고; 나브-파클리탁셀은 125 mg/m2으로 투여되며; 젬시타빈은 1000 mg/m2으로 투여된다.
본 발명에 제공된 본 발명의 방법의 특정 실시양태에서, 상기 방법의 효능 또는 임상 활성은 전체 반응률(ORR), 무진행 생존(PFS) 및/또는 전체 생존(OS)을 결정함으로써 측정된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 방법의 효능 또는 임상 활성은 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 초과로부터 선택된 전체 반응률(ORR); 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 초과로부터 선택된 무진행 생존(PFS); 및/또는 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 초과로부터 선택된 전체 생존(OS)의 하나 이상을 결정함으로써 측정된다.
본 발명에서는 또한 CEND-1/iRGD-유사체 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 도 2의 구조로 제시된 iRGD-유사체(CEND-1/iRGD-유사체)에 해당한다. 본 발명의 iRGD-유사체는 아미노 및 카르복시 말단을 차단하는 데 사용되는 특정 부분에서 선행 기술의 iRGD 펩티드와 상이하며, 이는 선행 기술의 고리형 iRGD 펩티드에 비해 상당한 이점을 가져온다. 예를 들어, 본 발명의 CEND-1/iRGD-유사체(도 2에 제시)는 하기 분자식 C37 H60 N14 O14 S2; MW 989.1; 및 최근 CAS 등록번호: 2580154-02-3를 갖는다. 반면 적어도 하나의 하위 치료 특성을 갖는 하나의 선행 기술 iRGD는 하기 분자식을 갖는 iRGD에 해당한다: C35H57N13O14S2; 분자량 948.04; 및 CAS 등록번호. 1392278-76-0.
선행 기술의 CAS 등록 번호 1392278-76-0 고리형 펩티드 및 기타 공지된 iRGD 분자와 관련하여, 유리한 시험관내/생체내 잠재성 및 효능을 유지하며, 본 발명의 iRGD-유사체(도 2; C37 H60 N14 O14 S2; MW 989.1)의 장점들은 하기 중 하나 이상을 포함한다:
유리한 약동학적 특성;
향상된 혈장/혈청 내 안정성;
향상된 제형화된 용액 내 안정성;
향상된 보관 안정성; 및/또는
아미노펩티다아제 및 카르복시펩티다아제와 같은 프로테아제로부터 향상된 보호기능.
특정 실시양태에서, 유리한 및/또는 향상된 약동학적 특성은 흡수, 분포, 대사 및/또는 배설 중 하나 이상으로부터 선택된다.
본 발명에서는 또한 iRGD-유사체(CEND-1); 및 항암제를 포함하는 키트 또는 조성물이 제공된다. 특정 실시예에서, 상기 iRGD-유사체는 도 2의 구조로 제시된다.
도 1은 실시예에 설명된 폭포 플롯을 나타낸 것이다.
도2는 분자식 C37 H60 N14 O14 S2; MW of 989.1; 및 CAS 등록번호: 2580154-02-3를 갖는 본 발명의 CEND-1 또는 CEND-1/iRGD-유사체 고리형 펩티드의 화학 구조를 나타낸 것이다. 상기 구조는 모든 천연 아미노산을 갖고 있으며, Ac-Cys-Arg-Gly-Asp-Lys-Gly-Pro-Asp-Cys-NH2(Cys & Cys Bridge)와 같이 나타낼 수도 있다. 또한 N-말단 아미노기가 아세틸기에 의해 차단되고 C-말단 카르보닐기는 카르복시아미드기에 의해 차단된, L-시스테닐-L-아르기닐글리실-L-.알파.-아스파틸-L-리실글리실-L-프로필-L-.알파.-아스파틸-, 고리형(1.fwdarw.9)-디설파이드로 나타낼 수도 있다.
본 발명에서는 적어도 하나의 항암제 또는 항암 요법의 동시, 개별 또는 순차적 투여와 병용하여 CEND-1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체 또는 환자에서 암 종양의 치료, 억제 또는 부피를 감소시키는 방법이 제공된다. 본 발명은 항암 요법으로 고형 종양을 보다 효과적으로 치료하기 위한 개선된 방법 및 약제를 제공한다. CEND-1은 9개의 아미노산을 포함하는 고리화(시스테인 측쇄를 통한 S-S 결합) 구조를 가진 종양 투과성 펩티드(iRGD 및 내재화 아르기닐글리실라스파르트산 고리형 펩티드라고도 함)이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 CEND-1/iRGD-유사체는 도 2에 제시된 Ac-Cys-Arg-Gly-Asp-Lys-Gly-Pro-Asp-Cys-NH2로 기재되며 CAS 등록번호 #2580154-02-3를 갖는 특정 고리형 펩티드 화학 구조에 대응되는 본 발명의 iRGD-유사체 펩티드 서열에 해당한다. CEND-1의 약리학적 효과는 αv-인테그린(성장하는 종양에서는 높게 발현되나 건강한 조직에서는 발현되지 않음)과의 1차 RGD 종양 귀소 모티프 상호작용을 통하여 종양으로 제한된다. 이차 'CendR' - 모티프는 NRP-1을 통해 종양 미세 환경을 조절한다. 실험 모델에 따르면 뉴로필린-1과의 상호 작용은 고형 종양 미세 환경을 한시적인 약물 도관으로 변형시켜 CEND-1과 함께 제공된 항암 요법의 효율적인 종양으로의 접근을 가능하게 한다. 연구에 따르면 CEND-1은 위에서 언급한 종양 미세 환경 조절 메커니즘을 통해 항암제의 축적 및 종양 내로의 침투를 증가시키나 정상 조직으로의 증가는 나타나지 않는다. 결과적으로 항종양 활성이 향상되는 한편 치료 마진/안전 프로파일은 잠재적으로 개선된다. 본 발명의 CEND-1/iRGD-유사체(도 2)에 더하여; 본 발명에 제공된 데이터, 투여량 및 결과의 관점에서, 상기 기술된 것과 같은 당업계에 공지된 다른 iRGD 펩티드 및 유사체가 본 발명의 방법에 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 종양은 조밀한 종양 기질을 특징으로 하는 악성 고형 종양이다. 다른 실시양태에서, 상기 종양은 유방암, 편평 세포암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 위장관암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막암, 침샘암, 신장암, 간암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간암 및 두경부암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암의 고형 종양이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 췌장암은 원발성 췌장암, 전이성 췌장암, 난치성 췌장암, 암 약물 내성 췌장암 및 선암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 상기 암은 도관 선암종이다(예: 0-IV기 등).
본 발명에서 사용된 바와 같이 "고형 종양"이라는 어구는 낭종 또는 종양 전이(즉, 질병의 전이 단계)가 아닌 낮은 액체 함량을 갖는 본질적인 고형 종양의 성장을 지칭한다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, "병용으로"라는 어구는 이를 필요로 하는 환자 각각에게 하나 이상의 치료제를 투여하는 것을 지칭한다. 특정 실시양태에서, CEND-1은 적어도 하나의 다른 항암 치료제와 함께 투여된다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, "동시, 개별 또는 순차적 투여"라는 어구는 하나 이상의 다른 암 치료제와 동시에; 또는 공동-투여된 항암제와 함께 투여 전 또는 후에 CEND-1을 투여하는 것을 지칭하며; 상기 공동-투여는 동일하거나 상이한 투여 요법으로 투여되는 별도의 약학적 조성물로부터 이루어질 수 있다. 특정 실시양태에서, CEND-1은 하나 이상의 항암제의 후속 및 순차적 투여 전에 투여된다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, 용어 "악성"은 비정상적인 세포가 조절없이 분열하여 주변 조직을 침범할 수 있는 종양 또는 암을 지칭한다. 악성 암세포는 또한 혈액과 림프계를 통해 신체의 다른 부위로 퍼질 수 있다.
본 발명자들에 의해 규명된 신규 약물 도관 메커니즘에 기초하여, 본 발명의 방법 및 약제는 CEND-1(예를 들어, iRGD-유사체)를 사용하여 고형 종양을 치료하기 위해 사용되는 임의의 항암제의 치료 효과를 향상시키기에 적합하다. 따라서, 본 발명의 방법 및 약제는 CEND-1/iRGD-유사체 및 고형 종양을 치료하는 데 사용되는, 예컨대 도세탁셀 또는 파클리탁셀(나브-파클리탁셀 포함)과 같은 탁산, 젬시타빈과 같은 뉴클레오시드, 독소루비신과 같은 안트라사이클린, 알킬화제, 빈카 알칼로이드, 항대사물질, 시스플라틴 또는 카르보플라틴과 같은 백금제, 메토트렉세이트와 같은 스테로이드, 아드리아마이신과 같은 항생제, 이소파미드, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 또는 트라스투주맙과 같은 항체 중 적어도 하나와 같은 임의의 항암제와의 병용을 포함할 수 있다.
CEND-1에 의해 효과가 증강될 수 있는 항암제는 인간화 단일클론성 항체와 같은 항체일 수 있다. 예를 들어, 항-표피 성장 인자 수용체 2(HER2) 항체인 트라스투주맙(헤르셉틴: 제넨테크, 사우스샌프란시스코, 캘리포니아)은 HER2/neu 과발현 유방암을 치료하기 위한 접합체에 있어 유용한 치료제이다(White 등, Annu. Rev. Med. 52:125-141 (2001)).
CEND-1에 의해 효과가 향상될 수 있는 항암제는 또한 세포독성제일 수 있으며, 이는 본 발명에서 사용된 바와 같이 세포 사멸을 직접적으로 또는 간접적으로 촉진하는 임의의 분자일 수 있다. 유용한 세포독성제는 소분자, 폴리펩티드, 펩티드, 펩티드모방체, 핵산-분자, 세포 및 바이러스를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 비제한적인 예로서, 유용한 세포독성제는 독소루비신, 도세탁셀 또는 트라스투주맙과 같은 세포독성 소분자, 하기에 추가로 기술되는 것과 같은 항균성 펩티드; 카스파제 및 독소, 예를 들어 카스파제-8과 같은 전세포사멸 폴리펩티드; 디프테리아 독소 A 사슬, 슈도모나스 외독소 A, 콜레라 독소, DAB389EGF 와 같은 리간드 융합 독소, 리시누스 코뮤니스 독소 (리신); 및 세포독성 T 세포와 같은 세포독성 세포를 포함한다. 예시는 Martin 등, Cancer Res. 60:3218-3224 (2000); Kreitman and Pastan, Blood 90:252-259 (1997); Allam 등, Cancer Res. 57:2615-2618 (1997); 및 Osborne and Coro nado-Heinsohn, Cancer J. Sci. Am. 2: 175 (1996)를 참고하라. 당업자는 이들 및 본 발명에 기술되거나 당업계에 공지된 추가적인 세포독성제가 개시된 방법 및 약제에서 CEND-1과 병용될 수 있음을 이해할 것이다.
한 실시양태에서, CEND-1에 의해 효과가 향상될 수 있는 항암제는 치료용 폴리펩티드일 수 있다. 본 발명에서 사용된 바와 같이, 치료용 폴리펩티드는 생물학적으로 유용한 기능을 갖는 임의의 폴리펩티드일 수 있다. 유용한 치료용 폴리펩티드는 사이토카인, 항체, 세포독성 폴리펩티드; 전세포사멸 폴리펩티드; 및 항-혈관신생 폴리펩티드를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. CEND-1에 의해 효과가 증강될 수 있는 항암제는 항혈관신생제일 수 있다. 본 발명에서 사용된 바와 같이, 용어 "항혈관신생제"는 혈관의 성장 및 발달인 혈관신생을 감소 또는 방지하는 분자를 의미한다. CEND-1과 항혈관신생제의 병용은 혈관신생과 관련된 암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 다양한 항혈관신생제가 일반적인 방법으로 제조될 수 있다. 이러한 항혈관신생제는 소분자; 우성 음성 형태의 혈관신생 인자, 전사 인자 및 항체와 같은 단백질; 펩티드; 및 리보자임, 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함하는 핵산 분자 및 예를 들어, 우성 음성 형태의 혈관신생 인자 및 수용체, 전사 인자 및 항체 및 그의 항원-결합 단편을 암호화하는 핵산 분자를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예시는 Hagedorn and Bikfalvi, Crit. Rev. Oncol. Hematol. 34:89-110 (2000) 및 Kirsch 등, J. Neurooncol. 50:149-163 (2000)를 참고한다.
특정 실시양태에서, 상기 항암제 또는 항암 요법은 화학요법제, 소분자, 항체, 항체 약물 접합체, 나노입자, 세포 요법, 폴리펩티드, 펩티드, 펩티드모방체, 핵산-분자, 리보자임, 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 이식유전자를 암호화하는 핵산 분자, 바이러스, 사이토카인, 세포독성 폴리펩티드; 전세포사멸 폴리펩티드, 항혈관신생 폴리펩티드. 세포독성 T 세포 같은 세포독성 세포 및/또는 백신(mRNA 또는 DNA)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 상기 화학요법제는 탁산, 도세탁셀, 파클리탁셀, 나브-파클리탁셀, 뉴클레오시드, 젬시타빈, 안트라사이클린, 독소루비신, 알킬화제, 빈카 알칼로이드, 항대사물질, 백금제, 시스플라틴, 카르보플라틴, 스테로이드, 메토트렉세이트, 항생제, 아드리아마이신, 이소파미드, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 메이탄시노이드, 메르탄신, 엠탄신, 아우리스타틴, 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE) 및 F (MMAF), 천연 항유사 분열 약물, 항체, 트라스투주맙, 항-표피 성장 인자 수용체 2(HER2) 항체, 트라스투주맙, 카스파제, 카스파제-8; 디프테리아 독소 A 사슬, 슈도모나스 외독소 A, 콜레라 독소, 리간드 융합 독소, DAB389EGF, 리시누스 코뮤니스 독소(리신); 키메라 항원 수용체 T 세포(CAR-T), 키메라 항원 수용체 대식세포(CAR-M), 키메라 항원 수용체 자연 살해 세포(CAR-K) 및 종양 침윤 림프구(TIL), 항-PD-1 항체, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙; 항 CTLA-4 항체. 이필리무맙; 이중특이성 항체, 카투막소맙, 항-CD47 항체, 엔포르투맙, 사시투주맙, 항체-약물 접합체. 모더나사의 mRNA-4157 및/또는 바이오엔테크사의 BNT122로 이루어진 하나 이상의 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, CEND-1(예를 들어, 도 2에 제시된 iRGD-유사체)은 체중/암 요법 용량당 약 0.2 내지 20 mg/kg, 체중/암 요법 용량당 약 0.3 내지 17 mg/kg, 체중/암 요법 용량당 약 0.4 내지 14 mg/kg, 체중/암 요법 용량당 약 0.5 내지 11 mg/kg, 체중/암 요법 용량당 약 0.6 내지 8 mg/kg, 체중/암 요법 용량당 약 0.7 내지 5 mg/kg 및 체중/암 요법 용량당 약 0.8 내지 3.2 mg/kg으로 이루어진 군으로부터 선택된 양으로 투여된다. 특정 실시양태에서, CEND-1은 체중/암 요법 용량당 3.2 mg/kg에 해당하는 양으로 투여된다.
본 발명에서 사용된 바와 같이 "암 요법 용량당"이라는 문구는 하나 이상의 항암제 및 CEND-1의 동시 투여를 지칭하여, 항암 치료제가 투여될 때마다 종양으로의 치료제 침투를 용이하게 하기 위해 마찬가지로 CEND-1이 공동 투여된다. CEND-1의 용량당 동시 투여는 치료제(들)와 반드시 동시 투여될 필요는 없으며, CEND-1은 치료제 투여 전 또는 후에 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, CEND-1은 항암 요법의 투여 전 또는 투여 중에 투여되며, 여기서 암 요법은 1일 4회, 1일 3회, 매일 2회, 매일 1회, 격일에 1회, 2일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 5일에 1회, 6일에 1회, 매주 1회, 8일에 1회, 9일에 1회, 10일에 1회, 11일에 1회, 12일에 1회, 13일에 1회, 2주에 한 번, 3주에 한 번 및/또는 한 달에 한 번으로 구성되는 군으로부터 선택된 투약 요법을 따른다. 한 실시양태에서, CEND-1은 건조 제형에 존재하거나 생체적합성 매질에 현탁 된다.
특정 실시양태에서, 상기 생체적합성 매질은 물, 완충된 수성 매질, 식염수, 완충된 염수, 임의로 완충된 아미노산 용액, 임의로 완충된 단백질 용액, 임의로 완충된 당 용액, 임의로 완충된 비타민 용액, 임의로 완충된 합성 중합체 용액 및 지질 함유 에멀젼으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, CEND-1은 정맥내 투여된다.
본 발명의 방법은 약물 진입에 대한 물리적 장벽으로 작용하는 두드러진 조밀한 종양 기질을 특징으로 하는 췌장암의 치료에 특히 적합하다. 따라서 진행성 췌장암이 CEND-1의 첫 번째 임상 증상으로 선택되었다. 임상적 유용성의 예로서 우리는 CEND-1을 단독으로 또는 나브-파클리탁셀 및 젬시타빈과 병용 투여했을 때, 종양 반응을 향상시키는 능력을 포함하여 안전성 및 효능 결과를 보여주었다.
또한 본 발명에서는 유효량의 CEND-1을 젬시타빈 및/또는 나브-파클리탁셀, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 병용하여 환자에 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 췌장암을 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 상기 췌장암은 원발성 췌장암, 전이성 췌장암, 난치성 췌장암, 암 약물 내성 췌장암 및 선암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 상기 암은 도관 선암종이다(0-IV기).
또 다른 실시양태에서, 췌장암의 치료에 사용하기 위한 상기 기재된 CEND-1은 바람직하게는 젬시타빈과 같은 췌장암에 효과적인 것으로 알려진 적어도 하나의 추가적인 항암 약물과 병용하여 투여될 수 있다. 본 발명과 관련하여, CEND-1을 사용하는 것이 정맥내 경로에 의해 투여되는 젬시타빈 및 나브-파클리탁셀과 같은 다른 췌장암 약물의 임상 활성을 향상시킬 수 있음을 발견하였다.
특정 실시양태에서, CEND-1은 체중/암 요법 용량당 약 0.2 내지 20 mg/kg, 체중/암 요법 용량당 약 0.3 내지 17 mg/kg, 체중/암 요법 용량당 약 0.4 내지 14 mg/kg, 체중/암 요법 용량당 약 0.5 내지 11 mg/kg, 체중/암 요법 용량당 약 0.6 내지 8 mg/kg, 체중/암 요법 용량당 약 0.7 내지 5 mg/kg 및 체중/암 요법 용량당 약 0.8 내지 3.2 mg/kg으로 이루어진 군으로부터 선택된 양으로 투여된다. 한 실시양태에서, CEND-1은 체중/암 요법 용량당 3.2 mg/kg에 해당하는 양으로 투여된다.
특정 실시양태에서, CEND-1은 항암 요법의 투여 전 또는 투여 중에 투여되며, 여기서 상기 암 요법은 1일 4회, 1일 3회, 매일 2회, 매일 1회, 격일에 1회, 2일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 5일에 1회, 6일에 1회, 주1회, 8일에 1회, 9일에 1회, 10일에 1회, 11 일에 1회, 12 일에 1회, 13 일에 1회, 2주에 1회, 3주에 1회, 및/또는 한 달에 한 번으로 이루어진 군으로부터 선택된 투약 요법을 따른다. 특정 실시예에서,
CEND-1은 체중/일 또는 화학요법 용량당 0.01-100, 0.02-90, 0.03-80, 0.04-70, 0.05-60, 0.06-50, 0.07-40, 0.08-30, 0.09-30, 0.1-25, 0.11-20, 0.12-15, 0.13-10, 0.14-9, 0.15-8, 0.16-7, 0.17-6, 0.18-5, 0.19-4, 또는 0.2-3.2 mg/kg으로부터 선택된 범위 양으로 투여되며:
나브-파클리탁셀은 1-500, 10-450, 20-400, 30-350, 40-300, 50-250, 60-200, 70-175, 80-160, 90-150, 100-140, 110-140, 115-135 또는 120-130 mg/m2 으로부터 선택된 범위 양으로 투여되며; 및
젬시타빈은 1-5000, 100-4500, 200-4000, 300-3500, 400-3000, 500-2500, 550-2000, 600-1750, 650-1500, 700-1400, 750-1300, 800-1200, 또는 900-1100 mg/m2 으로부터 선택된 범위 양으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서: CEND-1은 체중/일 또는 화학요법 용량당 약 0.2-3.2 mg/kg의 범위로 투여되고; 나브-파클리탁셀은 125 mg/m2로 투여되며; 젬시타빈은 1000 mg/m2로 투여된다.
본 발명에 제공된 본 발명의 방법의 특정 실시양태에서, 상기 방법의 효능 또는 임상 활성은 전체 반응률(ORR), 무진행 생존(PFS) 및/또는 전체 생존(OS)을 결정함으로써 측정된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 방법의 효능 또는 임상 활성은 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 초과로부터 선택된 전체 반응률(ORR); 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 초과로부터 선택된 무진행 생존(PFS); 및/또는 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 초과로부터 선택된 전체 생존(OS)의 하나 이상을 결정하여 측정된다.
CEND-1/iRGD-유사체 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 또한 본 발명에 제공된다. 약학적으로 허용되는 부형제는 당업계에 잘 알려져 있다. 상기 CEND-1 조성물은 정맥내, 동맥내, 복강내, 폐내, 경구 및 흡입, 피하 같은 다양한 경로를 통해 일회 주사 또는 주입을 통해 개체(예: 인간)에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 정맥내 투여된다.
상기 제형은 앰플 및 바이알 같은 단위 용량 또는 다중 용량 밀봉 용기에 제공될 수 있고, 사용 바로 전에 예를 들면 주사용 식염수 같은 멸균 액체 부형제만 첨가하면 되는 동결 건조(냉동건조) 상태로 보관할 수 있다.
특정 실시양태에서, 주사용 CEND-1은 정맥내 투여를 위한 활성 성분 용량 강도의 바이알당 100 mg로 공급되는 멸균된 백색 동결건조 분말이다. CEND-1 주사제는 초산나트륨 삼수화물 및 만니톨을 부형제로 하는 CEND-1 의약물로 이루어진다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 도 2의 구조로 제시된 iRGD-유사체(CEND-1/iRGD-유사체)에 해당한다. 본 발명의 iRGD-유사체는 아미노 및 카르복시 말단을 차단하는 데 사용되는 특정 부분에서 선행 기술의 iRGD 펩티드와 상이하며, 이는 선행 기술의 고리형 iRGD 펩티드에 비해 상당한 이점을 가져온다. 예를 들어, 본 발명의 CEND-1/iRGD-유사체(도 2에 제시)는 하기 분자식 C37 H60 N14 O14 S2; MW 989.1; 및 최근 CAS 등록번호: 2580154-02-3을 갖는다. 적어도 하나의 하위 치료 특성을 갖는 하나의 선행 기술 iRGD는 분자식: C35H57N13O14S2; 분자량 948.04; 및 CAS 등록번호 1392278-76-0를 갖는 "아카데믹(academic)" iRGD에 해당한다.
선행 기술의 CAS 등록 번호 1392278-76-0 고리형 펩티드 및 기타 공지된 iRGD 분자와 관련하여, 유리한 시험관내/생체내 잠재성 및 효능을 유지하며, 본 발명의 iRGD-유사체(도 2; C37 H60 N14 O14 S2; MW 989.1)의 장점들은 하기 중 하나 이상을 포함한다:
유리한 약동학적 특성;
향상된 혈장/혈청 내 안정성;
제형화된 용액 내 향상된 안정성;
향상된 보관 안정성; 및/또는
아미노펩티다아제 및 카르복시펩티다아제와 같은 프로테아제로부터 향상된 보호기능.
특정 실시양태에서, 유리한 및/또는 향상된 약동학적 특성은 흡수, 분포, 대사 및/또는 배설 중 하나 이상으로부터 선택된다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, “유리한 시험관내/생체내 잠재성 및/또는 효능을 유지하며”라는 문구는 효능 및/또는 잠재성이 CEND-1에 의해 감소되지 않도록 각각의 치료제에 대한 CEND-1의 지속적인 영향을 지칭한다.
또한 iRGD-유사체(CEND-1); 및 항암제를 포함하는 키트 또는 조성물이 본 발명에서 제공된다. 제 26항의 키트에 있어서, 상기 iRGD-유사체는 도 2의 구조로 제시된 것을 특징으로 한다.
실시예
실시예 1: 전이성 췌장암 환자에서 젬시타빈 및 나브-파클리탁셀과 병용된 CEND-1의 I 상 시험(CEND-001 시험이라 지칭).
이 실시예는 CEND-1이 젬시타빈 및 나브-파클리탁셀의 병용과 함께 잘 용인되며 진행성 췌장암 환자에서 임상적 이점을 제공했음을 입증한다. 벤치마크 시험과 비교할 때 응답률은 두 배 이상이다. CEND-1은 또한 본 발명에서 도 2 및 CAS 등록 번호 2580154-02-3에 제시된 화학 구조에 해당하는 iRGD-유사체 또는 CEND-1/iRGD-유사체 도1로 지칭된다.
재료:
CEND-1 의약품은 화학적 순도가 높은 고상 펩티드 합성 기술을 사용하여 제조된 합성 펩티드이다. 주사용 CEND-1은 정맥내 투여를 위한 활성 성분 투여 강도의 바이알당 100mg으로 공급되는 멸균된 백색 동결건조 분말이다. CEND-1 주사제는 초산나트륨 삼수화물 및 만니톨을 부형제로 하는 CEND-1 의약물로 이루어진다.
방법: 공개 라벨, 용량 증량, 21일 치료 주기로 1, 8, 15일째에 CEND-1과 나브-파클리탁셀(125 mg/m2) 및 젬시타빈(1000 mg/m2)의 병용으로, CEND-1 단일 요법(1-7일)의 용량을 증가시키는 런-인 임상으로 진행된 다기관(호주 내 3개 활성 지역) 시험. 환자는 먼저 나브클리탁셀(30분(±3분)에 걸쳐 125mg/m2)을 정맥 내 주입 받는다. CEND-1은 나브-파클리탁셀 식염수 세척 완료 직후 1분(±30초)에 걸쳐 느린 IV 푸시로 적당한 용량 수준에서 정맥 내로 제공된다. 젬시타빈(30분(±3분)에 걸쳐 1000mg/m2)의 정맥내 주입은 가능한 한 빨리 시작되나 늦어도 CEND-1 투여 후 10분 이내에 시작된다.
Figure pct00001
측정 가능한 전이성 췌장암이 존재하고 전이성 질환에 대한 사전 치료가 없으며 ECOG PS가 0 내지 1인 환자(n=31)가 포함되었다. 1차 종료점은 안전성 및 최적 생물학적 용량이고, 2차 및 탐색적 종료점은 반응률, 약동학 및 바이오마커를 포함한다.
결과: 29명의 환자가 첫 번째 치료 주기를 완료하였고 반응에 대해 평가가 가능했다(데이터 중단, 2020년 4월 27일). 용량 제한 독성은 관찰되지 않았다. AE는 일반적으로 나브파클리탁셀 및 젬시타빈과 일치했다. 3명 이상의 환자에서 나타난 유일한 약물 관련 3 - 4 등급(gr) 이상반응(AE)은 18명(62%)의 환자에서의 호중구감소증과 5명(17%)의 환자에서의 빈혈이었다. 조사자가 평가한 RECIST 1.1 기준으로, 1 pt는 완전 응답(3.4%), 16 pt는 부분 반응(55%), 10 pt는 안정적인 질병(34%) 및 2 pt는 진행성 질환(6.9%)이었다. 기준치 이후 평가가 가능한 CA19-9 상승 환자 중, 총 96%의 환자가 기준치에서 최소 20%의 감소를 보였고, 74%는 최소 90% 감소 및/또는 기준치로 정규화된 CA19-9 수준을 보였다.
결론: 나브-파클리탁셀 및 젬시타빈과 병용된 CEND-1의 투여는 용량 제한 독성 없이 안전하다. 3 및 4등급 이상반응의 발생률은 발표된 유사한 시험보다 낮다. 치료 기간 중앙값은 더 길었으며 반응률은 벤치마크 시험보다 2배 이상 높았다.
기준치 대상자 특성
Figure pct00002
하기 빈도는 괄호 안의 데이터인 iMPACT3 시험과 비교되었다(Von Hoff 등, 2013).
효능결과 - 응답률
모든 평가 가능한 환자(N = 29)에 대한 전체 반응률(ORR)은 55%(vs. 23%)였다. 16주 동안의 전체 질병 통제율은 76%(vs. 48%)였다.
도 1은 고형 종양에서의 반응 평가 기준 1.1에 따른 표적 병변의 크기에서 기준치로부터의 최대 백분율 변화의 워터폴 플롯에 해당한다. 총 16명의 환자가 부분 반응(55%)을 보였고 10명의 환자가 안정 질환(34%)을 보였다.
CA19-9
총 24명의 환자가 상승된 기준치 CA19-9(≥37 U/L)를 나타냈다. 이 중 23명의 환자는 치료 중 적어도 한 번 이상의 CA19-9 측정을 받았다. 총 96%의 환자에서 기준치로부터 최소 20%(vs. 61%) 감소가 있었고 74%는 최소 90% 감소 및/또는 기준치로 정규화 된 CA19-9 수준을 보였다.
치료 노출
치료 기간 중앙값은 6.9+개월 이상(vs. 3.9개월)이었고, 76%가 적어도 6개월 동안 치료를 받았다(vs. 32%). 환자의 86%에서 나브-파클리탁셀 용량 감소가 있었고(vs. 41%) 76%에서 젬시타빈 용량 감소가 있었다(vs. 47%). 전체적으로, 연구 기간 동안 투여된 모든 나브-파클리탁셀 용량의 53%는 전체 용량이 제곱미터당 125mg이었다(vs. 71%). 나브-파클리탁셀-젬시타빈 군의 중앙 상대 용량 강도(계획된 누적 용량에 대한 투여된 누적 용량의 비율)는 나브-파클리탁셀의 경우 78%, 젬시타빈의 경우 82%였다(vs 각각 81% 및 75%).
안전성
하기 표 2는 국립 암 연구소 유해 사례에 대한 공통 용어 기준(CTCAE) 버전 5에 따라 관찰된 골수 독성의 빈도를 나타낸다. 이 물질에서 3-4등급 골수 독성의 빈도는 호중구 감소증의 경우 66%, 백혈구 감소증의 경우 14%, 호중구 감소증의 경우 23%, 혈소판 감소증의 경우 3% 및 빈혈의 경우 24%였다. iMPACT3[Von Hoff 등 2013] III 상 시험의 데이터는 비교를 위해 중간 열에 표시된다.
Figure pct00003
표2
CEND1-001 연구
CEND1-001 시험에서, 상기 제시된 바와 같이, CEND-1은 초기에 1 내지 7일의 런-인 기간 동안 0.2 mg/kg 내지 3.2 mg/kg으로 증가하는 용량으로 제공되었으며, 이 기간 동안 PK 및 단일 제형의 안전성이 평가되었다.
코호트 1a에는 하기의 8명의 환자가 있었다: 용량 수준 1(CEND-1 0.2mg/kg)에서 1명의 환자, 용량 수준 2(0.8 mg/kg)에서 1명의 환자, 용량 수준 3(1.6 mg/kg)에서 3명의 환자 및 용량 수준 4(3.2 mg/kg)에서 3명의 환자. 코호트 1b에는 23명의 환자가 있었는데, 용량 수준 3(1.6 mg/kg)에서 환자 11명, 용량 수준 4(3.2mg/kg)에서 11명의 환자, 용량 수준 4(3.2mg/kg)에 할당된 환자 1명이 있었으나, 런-인 기간 후 연구에서 제명되었고 CEND-1 0.2 mg/kg의 런-인 용량만 부여되었다.
등록된 31명의 환자 중, 29명이 효능에 대해 평가되었고, 31명이 PK에 대해 평가되었고, 30명이 PD에 대해 평가되었다(1.6 mg/kg CEND-1 용량에서 N=14 및 3.2 mg/kg CEND-1 용량수준에서 N=14, CEND-1 저용량 그룹의 2명의 환자 미포함). 연구 기간 동안 10명의 환자 사망이 보고되었으며, 9명은 원발성 질환(전이성 췌장암)의 진행으로, 1명은 좌중뇌동맥 뇌졸중으로 사망하였다.
확인된 객관적 반응(OR)은 17/29(58.6%) 환자에서 발생했다(95% CI = 38.9, 76.5). CEND-1 1.6 mg/kg 및 3.2 mg/kg으로 치료받은 환자의 객관적 반응률은 각각 50%(7/14) 및 61.5%(8/13)(61.5%)였다. 질병 통제는 CR + PR + SD > 16주로 정의되었으며 질병 통제율(DCR)은 CEND-1 1.6 mg/kg 군에서 64.3%(9/14), CEND-1 3.2 mg/kg 군에서 92.3%(12/13)였다. 전체적으로 진척이 있었던 환자의 수는 16/29(55.2%)이었고 진척까지의 중앙값은 약 9.7개월이었다.
이들 반응률(OR)은 비교 가능한 시험에서 역사적으로 달성된 것보다 분명히 높으며 현저한 개선을 나타냈다. 표 3. 나브-파클리탁셀에 대한 3상 등록 시험에서, 젬시타빈 / 나브-파클리탁셀 조합으로 치료된 일차 전이성 췌장암 환자에서 반응률은 23%였으며 PFS는 5.5개월이었다(Von Hoff 등, 2013).
Figure pct00004
표 3
3.2 mg/kg 용량 수준에서 개선된 결과에 대한 경향으로 인해, 이것은 향후 연구에서 추가적인 탐구를 위한 용량으로 선택되었다.
종양 바이오마커
기준치로부터 CA19-9가 50% 이상 감소한 환자의 수는 1일차 5번째 사이클에서 최대 20/22(90.9%)로 증가하였다.
1.6 mg/kg 및 3.2 mg/kg의 용량 수준에서 CEND-1의 종양 바이오마커 결과는 연속적인 투여 주기에 걸쳐 CA 값이 감소하는 경향을 나타낸다. 이는 전이성 암 환자에서 나브-파클리탁셀 및 젬시타빈과 같은 약물의 병용과 함께 CEND-1의 추가적인 개발을 뒷받침한다.
CEND-1 약동학
전반적으로, CEND-1에 대한 최대시간 중앙값은 PK 샘플링의 전일에 걸쳐 0.067시간이었다(최소값 0.03, 최대값 0.55). 반복 투여에 따른 증가 없이 최대용량에 있어 용량에 비례한 증가가 있었다.
용량 증가에 따라 노출(AUC0-t, AUC0-6h 및 AUC0-inf)이 증가하는 경향에 맞게 최대용량에 대해 기재된 동일한 패턴을 따랐 음을 혈장 CEND-1 매개변수의 평가는 입증하였다. 용량 정규화된 PK 매개변수(AUC0-t/D, AUC0-6h/D 및 AUC0-inf/D)는 방문과 용량 간에 유사했다.
CEND-1은 PK 샘플링의 전일에 걸쳐 1.6시간 내지 1.8시간 사이의 중앙 T1/2 값으로 제거되었다. CL 평균 값은 106.8 mL/h/kg 내지 266.5 mL/h/kg 사이였다. 최종 분포 부피(Vz) 평균 값은 PK 샘플링의 전일에 걸쳐 220.9 mL/kg 내지 277.4 mL/kg 사이였다.
CEND-1 안전성
용량 증가 중 CEND-1 런-인 기간 동안 하기의 DLT 정의가 사용되었다:
CEND-1 단독요법:
런-인 기간 중 DLT는 하기와 같이 정의되었다:
- 5일 이상 지속되는 4등급 호중구감소증 또는 발열 및/또는 감염을 동반한 3 또는 4등급 호중구감소증
- 4등급 혈소판감소증(또는 출혈이 있는 3등급)
- 3 또는 4등급 치료 관련 비혈액학적 독성(최대 치료에도 불구하고 72시간 이상 지속되는 3등급의 구역, 구토 또는 설사는 DLT로 여겨지고, 불충분한 치료는 부적절한 연구 행위로 여겨지므로 DLT 기준에 예외를 두지 않는다.)
- 치료-응급 AE 또는 관련된 심각한 실험실 이상으로 인한 2주 이상 투여 지연.
연구의 단일 제형 런-인 일부 기간 동안 임의의 CEND-1 용량 수준에서 DLT 또는 3 또는 4 등급 유해 사례는 없었으며 CEND-1에 기인하는 임상적으로 유의한 유해 사례는 보고되지 않았다.
연구의 일부 병용 기간 동안 용량 제한 독성에 대한 하기의 정의가 사용되었다:
- 나브-파클리탁셀 및 젬시타빈 패키지 삽입물에서 예상되는 부작용보다 더 심각하거나 지속 기간이 더 길거나 더 빈번한 모든 부작용.
- 위의 단일 요법의 DLT 정의를 충족하는 나브-파클리탁셀 및 젬시타빈 패키지 삽입물에 포함되지 않은 모든 부작용.
연구 동안 보고된 DLT는 없었다. 대부분의 TEAE는 CTCAE 등급 1 또는 2였다. 각 등급에서 보고된 TEAE의 수는 CEND-1 용량 수준 간 유사했다. 전반적으로, TEAE의 중증도는 CEND-1 용량으로 증가하지 않았다. SOC에 의한 가장 흔한 CTCAE 등급 3-4 TEAE는 혈액 및 림프계 장애였다. 전반적으로 22명(71.0%)의 환자가 SAE를 보고했다. CEND-1 용량이 증가함에 따라 SAE의 빈도가 증가하는 경향은 없었다. SOC에 의한 가장 흔한 SAE는 감염 및 침입이었다. CEND-1에 대한 안전성 데이터는 유리한 유익성-위해성 프로파일 및 안전성 프로파일을 제시한다. CEND-1 단독요법 관련 SAE의 부재 및 CEND-1 병용 요법 관련 SAE의 낮은 빈도는 전이성 외분비 췌장암에 대한 이 연구 요법의 지속적인 평가를 뒷받침한다.

Claims (29)

  1. 적어도 하나의 항암제 또는 항암 요법의 동시, 개별 또는 순차적 투여와 병용하여 CEND-1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체 또는 환자에서 암 종양의 치료, 억제 또는 부피를 감소시키는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 종양은 조밀한 종양 기질을 특징으로 하는 악성 고형 종양인 것인, 방법.
  3. 제1항 내지 제2항에 있어서, 상기 종양은 유방암, 편평 세포암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 위장관암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막암, 침샘암, 신장암, 간암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간암 및 두경부암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암의 고형 종양인 것인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항에 있어서, 상기 췌장암은 원발성 췌장암, 전이성 췌장암, 난치성 췌장암, 항암제 내성 췌장암 및 선암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항에 있어서, 상기 암은 도관 선암종(0-IV기)인 것인, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항에 있어서, 상기 항암제 또는 항암 요법은 화학요법제, 소분자, 항체, 항체 약물 접합체, 나노입자, 세포 요법, 폴리펩티드, 펩티드, 펩티드모방체, 핵산-분자, 리보자임, 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 이식유전자를 암호화하는 핵산 분자, 바이러스, 사이토카인, 세포독성 폴리펩티드; 전세포사멸성 폴리펩티드, 항혈관신생 폴리펩티드. 세포독성 T 세포와 같은 세포독성 세포 및/또는 백신(mRNA 또는 DNA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항에 있어서, 상기 화학요법제는 탁산, 도세탁셀, 파클리탁셀, 나브-파클리탁셀, 뉴클레오시드, 젬시타빈, 안트라사이클린, 독소루비신, 알킬화제, 빈카 알칼로이드, 항대사물질, 백금제, 시스플라틴, 카보플라틴, 스테로이드, 메토트렉세이트, 항생제, 아드리아마이신, 이소파미드, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 메이탄시노이드, 메르탄신, 엠탄신, 항체, 트라스투주맙, 항표피 성장 인자 수용체 2(HER2) 항체, 트라스투주맙, 카스파제, 카스파제-8; 디프테리아 독소 A 사슬, 슈도모나스 외독소 A, 콜레라 독소, 리간드 융합 독소, DAB389EGF, 리시누스 코뮤니스 독소(리신); 키메라 항원 수용체 T 세포(CAR-T), 키메라 항원 수용체 대식세포(CAR-M), 키메라 항원 수용체 자연 살해 세포(CAR-K) 및 종양 침윤 림프구(TIL), 항-PD-1 항체, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙; 항 CTLA-4 항체. 이필리무맙; 이중특이성 항체, 카투막소마브, 모더나사의 mRNA-4157 및/또는 바이오엔테크사의 BNT122로 이루어진 하나 이상의 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항에 있어서, CEND-1은 체중/암 요법 용량당 약 0.2 내지 20 mg/kg, 체중/암 요법 용량당 약 0.3 내지 17 mg/kg, 체중/암 요법 용량당 약 0.4 내지 14 mg/kg, 체중/암 요법 용량당 약 0.5 내지 11 mg/kg, 체중/암 요법 용량당 약 0.6 내지 8 mg/kg, 체중/암 요법 용량당 약 0.7 내지 5 mg/kg 및 체중/암 요법 용량당 약 0.8 내지 3.2 mg/kg로 이루어진 군으로부터 선택된 양으로 투여되는 것인, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항에 있어서, CEND-1는 체중/암 요법 용량당 3.2 mg/kg에 해당하는 양으로 투여되는 것인, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항에 있어서, CEND-1은 항암 요법의 투여 전 또는 동안 투여되고, 상기 암 요법은 1일 4회, 1일 3회, 매일 2회, 매일 1회, 격일에 1회, 2일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 5일에 1회, 6일에 1회, 매주 1회, 8일에 1회, 9일에 1회, 10일에1회, 11일에 1회, 12일에 1회, 13일에 1회, 2주에 1회, 3주에 1회 및/또는 한 달에 1회로 이루어진 군으로부터 선택된 투여 요법인 것인, 방법.
  11. 제1항 내지 제10 항에 있어서, CEND-1은 건조 제형에 존재하거나 생체적합성 매질에 현탁 되는 것인, 방법.
  12. 제1항 내지 제9항에 있어서, 상기 생체적합성 매질은 물, 완충된 수성 매질, 염수, 완충된 염수, 임의로 완충된 아미노산 용액, 임의로 완충된 단백질 용액, 임의로 완충된 당 용액, 임의로 완충된 비타민 용액, 임의로 완충된 합성 중합체 용액 및 지질 함유 에멀젼으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항에 있어서, CEND-1은 정맥내 투여되는 것인, 방법.
  14. 유효량의 CEND-1을 젬시타빈 및/또는 나브-파클리탁셀, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 병용하여 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 췌장암을 치료하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 췌장암은 원발성 췌장암, 전이성 췌장암, 난치성 췌장암, 항암제 내성 췌장암 및 선암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 암은 도관 선암종(0-IV기)인 것인, 방법.
  17. 제14항 내지 제16 항에 있어서, CEND-1은 체중/암 요법 용량당 약 0.2 내지 20 mg/kg, 체중/암 요법 용량당 약 0.3 내지 17 mg/kg, 체중/암 요법 용량당 약 0.4 내지 14 mg/kg, 체중/암 요법 용량당 약 0.5 내지 11 mg/kg, 체중/암 요법 용량당 약 0.6 내지 8 mg/kg, 체중/암 요법 용량당 약 0.7 내지 5 mg/kg 및 체중/암 요법 용량당 약 0.8 내지 3.2 mg/kg로 이루어진 군으로부터 선택된 양으로 투여되는 것인, 방법.
  18. 제14항 내지 제17 항에 있어서, CEND-1은 체중/암 요법 용량당 3.2 mg/kg에 해당하는 양으로 투여되는 것인, 방법.
  19. 제14항 내지 제18 항에 있어서, CEND-1은 항암 요법의 투여 전 또는 동안 투여되고, 여기서 암 요법은 1일 4회, 1일 3회, 매일 2회, 매일 1회, 격일에 1회, 2일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 5일에 1회, 6일에 1회, 매주 1회, 8일에 1회, 9일에 1회, 10일에 1회, 11일에 1회, 12일에 1회, 13일에 1회, 2주에1회, 3주에1회, 및/또는 한 달에 1회로 이루어진 군으로부터 선택된 투여 요법인 것인, 방법.
  20. 제14항 내지 제19 항에 있어서,
    CEND-1은 체중/일 또는 화학 요법 용량 당 0.01-100, 0.02-90, 0.03-80, 0.04-70, 0.05-60, 0.06-50, 0.07-40, 0.08-30, 0.09-30, 0.1-25, 0.11-20, 0.12-15, 0.13-10, 0.14-9, 0.15-8, 0.16-7, 0.17-6, 0.18-5, 0.19-4, 또는 0.2-3.2 mg/kg으로부터 선택된 범위의 양으로 투여되고;
    나브-파클리탁셀은 1-500, 10-450, 20-400, 30-350, 40-300, 50-250, 60-200, 70-175, 80-160, 90-150, 100-140, 110-140, 115-135 또는 120-130 mg/m2로부터 선택된 범위의 양으로 투여되고; 그리고
    젬시타빈은 1-5000, 100-4500, 200-4000, 300-3500, 400-3000, 500-2500, 550-2000, 600-1750, 650-1500, 700-1400, 750-1300, 800-1200, 또는 900-1100 mg/m2로부터 선택된 범위의 양으로 투여되는 것인, 방법.
  21. 제14항 내지 제20 항에 있어서, CEND-1은 체중/일 또는 화학 요법 용량 당 0.2-3.2 mg/kg 범위로 투여되고; 나브-파클리탁셀은 125 mg/m2로 투여되며; 젬시타빈은 1000 mg/m2로 투여되는 것인, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항에 있어서, 상기 방법의 효능 또는 임상 활성은 전체 반응률(ORR), 무진행 생존(PFS) 및/또는 전체 생존(OS)을 결정함으로써 측정되는 것인, 방법.
  23. 제1항 내지 제22항에 있어서, 상기 방법의 효능 또는 임상 활성은 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 초과로부터 선택된 전체 반응률(ORR); 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 초과로부터 선택된 무진행 생존(PFS); 및/또는 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 초과로부터 선택된 전체 생존(OS) 중 하나 이상을 결정함으로써 측정되는 것인, 방법.
  24. CEND-1/iRGD-유사체 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 CEND-1/iRGD-유사체는 도 2의 구조로 제시된 iRGD-유사체에 해당하는 것인, 약학적 조성물.
  26. 제24 내지 제25항에 있어서, 상기 iRGD-유사체(도 2)는 선행 기술의 iRGD 분자와 관련하여 하나 이상의 향상된 특성을 가지며, 유리한 시험관내/생체내 잠재성 및/또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 효능을 유지하는 것인, 약학적 조성물:
    향상된 약동학 특성;
    향상된 혈장/혈청 내 안정성;
    향상된 제형화된 용액 내 안정성;
    향상된 보관 안정성; 및/또는
    아미노펩티다아제 및 카르복시펩티다아제와 같은 프로테아제로부터 향상된 보호기능.
  27. 제24 내지 제26항에 있어서, 향상된 약동학적 특성은 흡수, 분포, 대사 및/또는 배설 중 하나 이상으로부터 선택되는 것인, 약학적 조성물.
  28. iRGD-유사체(CEND-1); 및 항암제를 포함하는 키트 또는 조성물.
  29. 제26항에 있어서, 상기 iRGD-유사체는 도 2의 구조로 제시되는 것인, 키트.
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