CN117729940A - iRGD类似物和相关治疗方法 - Google Patents

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CN117729940A CN202280047548.4A CN202280047548A CN117729940A CN 117729940 A CN117729940 A CN 117729940A CN 202280047548 A CN202280047548 A CN 202280047548A CN 117729940 A CN117729940 A CN 117729940A
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H·贾维莱宁
E·罗斯拉蒂
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Cend Biotherapy Co ltd
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Abstract

本文提供了用于治疗实体瘤癌症的方法和组合物。

Description

iRGD类似物和相关治疗方法
技术领域
本发明涉及可用于治疗疾病例如实体瘤的化合物、方法和药物。
背景技术
美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)估计，2018年在美国将诊断出约1735350例新的癌症病例，并且609640人将死于该疾病。尽管通过手术、放疗、化疗和最近的免疫疗法治疗某些形式的癌症取得了进展，但大多数类型的实体瘤基本上是无法治愈的。即使在特定癌症存在可用的有效治疗时，来自治疗的副作用也可能对患者的生活质量产生重大不利影响。
胰腺癌是一种特别严重的癌症，病症会危及生命。在大多数病例中，疾病的早期阶段是无症状的，并且只有不到20％的胰腺癌适合接受手术治疗。此外，侵袭性和转移性胰腺癌对现有的化疗和放疗中的治疗响应不佳，响应率通常低于30％。美国国家癌症研究所(NCI)估计，外分泌胰腺癌症的存活率低于5％，诊断后的中位存活时间不到一年。胰腺癌的持续不良预后和缺乏有效治疗凸显了对开发改善胰腺癌患者的临床管理和预后的毒性较低、更有效的治疗策略的医疗需求尚未得到满足。
大多数抗癌剂对实体瘤具有毒性且功效有限的一个重要原因在于下述事实，即抗癌药物只能穿透距血管3-5个细胞直径的深度，使肿瘤的某些区域暴露于无效浓度的药物或根本未暴露于药物。例如，研究表明，施用的白蛋白结合型紫杉醇可能只有不到1％能够穿透/进入胰腺导管腺癌组织。
发明内容
使用CEND-1提高化学治疗剂的渗透性
体内和体外药理学和机制研究的结果表明，将本发明的CEND-1(图2)(一种iRGD类似物)与化学治疗剂组合，显著增加了这些药物的肿瘤穿透力并改进了它们的功效。尽管本发明的方法适用于广泛类别的癌症和/或实体瘤，但这种研究药物的最初适应症是胰腺导管腺癌(PDAC)，因为除了其不良预后之外，它的特征在于致密的细胞外基质(matrix)基质(stroma)，其充当药物进入的物理屏障。由于CEND-1启动的肿瘤归巢和转运过程已被显示在PDAC基质中是活跃的，并且临床前研究显示在不同种类的PDAC模型中药物渗透和功效增加，因此CEND-1似乎特别良好地适合于靶向PDAC。
因此，本提供了药物组合物，其包含iRGD类似物和药学上可接受的赋形剂。在特定实施方式中，本发明的组合物对应于图2中结构所示的iRGD类似物(即CEND-1)。本发明的CEND-1与现有技术的iRGD肽的区别在于用于封闭氨基和羧基端的特定组成部分，这导致与现有技术的环状iRGD肽相比具有显著优势。例如，本发明的iRGD类似物(在图2中表示为CEND-1)具有分子式C37H60N14O14S2，分子量(MW)为989.1，并且最新的CAS登记号为2580154-02-3。而一种具有至少一种较差治疗性质的现有技术iRGD对应于具有下述特点的iRGD：分子式为C35H57N13O14S2，分子量为948.04，CAS登记号为1392278-76-0。
在维持有利的体外/体内效力和功效的同时，本发明的CEND-1iRGD类似物(图2；C37H60N14O14S2；MW 989.1)相对于现有技术的CAS登记号为1392278-76-0的环状肽和其他已知iRGD分子的优点包括下述一者或多者：
有利的药代动力学性质；
改进的在血浆/血清(例如混合人血浆(Pooled human plasma)，如本文实施例中所述)中的稳定性；
改进的在配制溶液中的稳定性；
改进的储存稳定性(例如磷酸盐缓冲盐水，如本文实施例中所述)；和/或
改进的针对蛋白酶例如氨肽酶和羧肽酶的保护作用。
在某些实施方式中，有利的和/或改进的药代动力学性质选自吸收、分布、代谢和/或排泄中的一者或多者。在特定实施方式中，CEND-1在37℃和pH＝7.4的磷酸盐缓冲盐水中具有比iRGD的降解速率低3倍的降解速率(例如改进的稳定性)和/或在混合人血浆中具有比iRGD的降解速率低1.6倍的降解速率。在另一个实施方式中，已发现CEND-1在体内具有与iRGD相比增加46％的半衰期。
本文提供了在有需要的受试者或患者中治疗、抑制癌症的肿瘤或减小癌症的肿瘤的体积的方法，其中所述方法包括与至少一种抗癌剂或治疗的同时、单独或顺序施用组合，施用CEND-1或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，所述肿瘤是以致密肿瘤基质为特征的恶性实体瘤。在其他实施方式中，所述肿瘤是选自由下述组成的组的癌症的实体瘤：乳腺癌、鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃肠癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤(hepatoma)、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、肾癌、肝癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝肿瘤(hepatic carcinoma)和头颈癌。在另一个实施方式中，所述胰腺癌选自由原发性胰腺癌、转移性胰腺癌、难治性胰腺癌、癌症药物耐药性胰腺癌和腺癌组成的组。在特定实施方式中，所述癌症是导管腺癌，例如0-IV期等。
在特定实施方式中，所述抗癌剂或治疗选自由化学治疗剂、小分子、抗体、抗体-药物偶联物、纳米颗粒、细胞治疗、多肽、肽、肽模拟物、核酸分子、核酶、反义寡核苷酸和编码转基因的核酸分子、病毒、细胞因子、细胞毒性多肽、促凋亡多肽、抗血管生成多肽、细胞毒性细胞例如细胞毒性T细胞和/或疫苗(mRNA或DNA)组成的组。
在其他实施方式中，所述化学治疗剂选自由下述组成的组中的一者或多者：紫杉烷、多西他赛、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel)、核苷、吉西他滨、蒽环类药物、多柔比星、烷化剂、长春花生物碱、抗代谢物、铂剂、顺铂、卡铂、甾类、甲氨蝶呤、抗生素、阿霉素、异环磷酰胺、选择性雌激素受体调节剂、美登素、mertansine、emtansine、抗体例如曲妥珠单抗、抗表皮生长因子受体2(HER2)抗体、曲妥珠单抗、胱天蛋白酶(caspase)、胱天蛋白酶-8(caspase-8)；白喉毒素A链、假单胞菌外毒素A、霍乱毒素、配体融合毒素、DAB389EGF、蓖麻毒素(蓖麻毒蛋白)；嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)、嵌合抗原受体巨噬细胞(CAR-M)、嵌合抗原受体自然杀伤细胞(CAR-K)和肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)、抗PD-1抗体、纳武单抗、帕尼单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗；抗CTLA-4抗体、伊匹单抗；双特异性抗体、卡妥索单抗、Moderna的mRNA-4157和/或BioNTech的BNT122。
在特定实施方式中，CEND-1(图2所述的iRGD类似物)以选自由下述组成的组的量施用：约0.2至20mg/kg体重/每剂量癌症治疗、约0.3至17mg/kg体重/每剂量癌症治疗、约0.4至14mg/kg体重/每剂量癌症治疗、约0.5至11mg/kg体重/每剂量癌症治疗、约0.6至8mg/kg体重/每剂量癌症治疗、约0.7至5mg/kg体重/每剂量癌症治疗、约0.8至3.2mg/kg体重/每剂量癌症治疗。在特定实施方式中，CEND-1以对应于3.2mg/kg体重/每剂量癌症治疗的量施用。
在某些实施方式中，CEND-1在施用抗癌治疗之前或期间施用，其中所述癌症疗法采取选自由下述组成的组的剂量方案：4次/天、3次/天、每天2次、每天一次、每隔一天一次、每2天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次、每周一次、每8天一次、每9天一次、每10天一次、每11天一次、每12天一次、每13天一次、每2周一次、每3周一次和/或每月一次。在一个实施方式中，CEND-1存在于干制剂中或悬浮在生物相容性介质中。
在特定实施方式中，所述生物相容性介质选自由水、缓冲水性介质、盐水、缓冲盐水、任选缓冲的氨基酸溶液、任选缓冲的蛋白质溶液、任选缓冲的糖溶液、任选缓冲的维生素溶液、任选缓冲的合成聚合物溶液和含脂质乳液。在特定实施方式中，CEND-1静脉内施用。
本文还提供了一种在有需要的患者中治疗胰腺癌的方法，所述方法包括与吉西他滨和/或白蛋白结合型紫杉醇或其药学上可接受的盐组合向所述患者施用有效量的CEND-1。在某些实施方式中，所述胰腺癌选自由原发性胰腺癌、转移性胰腺癌、难治性胰腺癌、癌症药物耐药性胰腺癌和腺癌组成的组。在特定实施方式中，所述癌症是导管腺癌(0-IV期)。
在某些实施方式中，CEND-1以选自由下述组成的组的量施用：约0.2至20mg/kg体重/每剂量癌症治疗、约0.3至17mg/kg体重/每剂量癌症治疗、约0.4至14mg/kg体重/每剂量癌症治疗、约0.5至11mg/kg体重/剂癌症治疗、约0.6至8mg/kg体重/每剂量癌症治疗、约0.7至5mg/kg体重/每剂量癌症治疗、约0.8至3.2mg/kg体重/每剂量癌症治疗。在一个实施方式中，CEND-1以对应于3.2mg/kg体重/每剂量癌症治疗的量施用。
在特定实施方式中，CEND-1在施用抗癌治疗之前或期间施用，其中所述癌症疗法采取选自由下述组成的组的剂量方案：4次/天、3次/天、每天2次、每天一次、每隔一天一次、每2天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次、每周一次、每8天一次、每9天一次、每10天一次、每11天一次、每12天一次、每13天一次、每2周一次、每3周一次和/或每月一次。在抗癌治疗的特定实施方式中，
CEND-1以选自下述范围的量施用：0.01-100、0.02-90、0.03-80、0.04-70、0.05-60、0.06-50、0.07-40、0.08-30、0.09-30、0.1-25、0.11-20、0.12-15、0.13-10、0.14-9、0.15-8、0.16-7、0.17-6、0.18-5、0.19-4或0.2-3.2mg/kg体重/天或每剂量化学治疗；
白蛋白结合型紫杉醇以选自下述范围的量施用：1-500、10-450、20-400、30-350、40-300、50-250、60-200、70-175、80-160、90-150、100-140、110-140、115-135或120-130mg/m2；并且
吉西他滨以选自下述范围的量施用：1-5000、100-4500、200-4000、300-3500、400-3000、500-2500、550-2000、600-1750、650-1500、700-1400、750-1300、800-1200或900-1100mg/m2。
在抗癌治疗的又一个实施方式中，CEND-1在0.2-3.2mg/kg体重/天或每剂量化学治疗的范围内施用，白蛋白结合型紫杉醇以125mg/m2施用，和/或吉西他滨以1000mg/m2施用。在抗癌治疗的又一个实施方式中，CEND-1在0.2-3.2mg/kg体重/天或每剂量化学治疗的范围内施用，白蛋白结合型紫杉醇以125mg/m2施用，并且吉西他滨以1000mg/m2施用。
在抗癌治疗的又一个实施方式中，所述癌症是例如甲状腺癌、黑素瘤、肝癌例如肝细胞癌、肾细胞癌等，
本发明的iRGD类似物CEND-1以选自下述范围的量施用：0.01-100、0.02-90、0.03-80、0.04-70、0.05-60、0.06-50、0.07-40、0.08-30、0.09-30、0.1-25、0.11-20、0.12-15、0.13-10、0.14-9、0.15-8、0.16-7、0.17-6、0.18-5、0.19-4或0.2-3.2mg/kg体重/天或每剂量化学治疗，并与下述药物组合；
索拉非尼，其以选自下述范围的量施用：1-500、10-450、20-400、30-350、40-300、50-250、60-200、70-175、80-160、90-150、100-140、110-140、115-135或120-130mg/m2；或100-1000mg PO q12hr、200-800mg PO q12hr、300-7000mg PO q12hr或400mg PO q12hr；和/或
多柔比星，其以选自下述范围的量施用：1-5000、100-4500、200-4000、300-3500、400-3000、500-2500、550-2000、600-1750、650-1500、700-1400、750-1300、800-1200或900-1100mg/m2。
在本文提供的本发明的方法的某些实施方式中，方法的功效或临床活性通过确定总体响应率(ORR)、无进展生存期(PFS)和/或总生存期(OS)来度量。在其他实施方式中，方法的功效或临床活性通过确定下述一者或多者来度量：选自大于25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或大于95％的总体响应率(ORR)，选自大于25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或大于95％的无进展生存期(PFS)，和/或选自大于25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或大于95％的总生存期(OS)。
本文还提供了一种试剂盒或组合物，其包含iRGD类似物(CEND-1)和抗癌剂。在特定实施方式中，所述iRGD类似物如图2中的结构所示。
附图说明
图1示出了实施例2中描述的瀑布图。
图2示出了本发明的CEND-1iRGD类似物环状肽的化学结构，所述环状肽的分子式为C37H60N14O14S2，MW为989.1，CAS登记号为2580154-02-3。它全为天然的氨基酸，并且也可以表示如下：Ac-Cys-Arg-Gly-Asp-Lys-Gly-Pro-Asp-Cys-NH2(Cys和Cys桥)。它也可以表示如下：L-半胱氨酰基-L-精氨酰基甘氨酰基-L-α-天冬氨酰基-L-赖氨酰基甘氨酰基-L-脯氨酰基-L-α-天冬氨酰基-，环(1→9)-二硫键，其中N-端氨基被乙酰基封端，并且C-端羰基被羧酰胺基团封端。
图3示出了CEND-1和iRGD在pH＝7.4的磷酸盐缓冲盐水中的稳定性。
图4示出了CEND-1和iRGD在混合人血浆中按浓度的稳定性。
图5示出了CEND-1和iRGD在羧肽酶Y和B存在下的稳定性。
图6示出了CEND-1和iRGD在氨肽酶存在下的稳定性。
具体实施方式
本文提供了在有需要的受试者或患者中治疗、抑制癌症的肿瘤或减小其体积的方法，其中所述方法包括与至少一种抗癌剂或治疗的同时、单独或顺序施用组合，施用CEND-1或其药学上可接受的盐。本发明提供了用于更有效地使用抗癌疗法治疗实体瘤的方法和药物。CEND-1是一种肿瘤穿透肽，是iRGD(内化精氨酰甘氨酰天冬氨酸环肽)的类似物。一般而言，iRGD分子，特别是作为iRGD类似物的CEND-1，具有包含9个氨基酸的环化(通过半胱氨酸侧链的S-S键)结构。在特定实施方式中，本发明的iRGD类似物对应于本发明的iRGD类似物肽序列，其对应于图2所示的特定环肽化学结构，即CEND-1，表示为Ac-Cys-Arg-Gly-Asp-Lys-Gly-Pro-Asp-Cys-NH2，并具有CAS登记号2580154-02-3。CEND-1的药理学作用通过主要RGD肿瘤归巢基序与αv-整合蛋白(在生长中的肿瘤中高度表达，但在健康组织中不表达)的相互作用而局限于肿瘤。次级“CendR”基序通过NRP-1调节肿瘤微环境。基于实验模型，与神经纤毛蛋白-1的相互作用导致实体瘤微环境转变成临时药物导管，允许与CEND-1联合提供的抗癌治疗高效地进入肿瘤。研究证实，CEND-1通过上述肿瘤微环境调节机制增加了抗癌药物在肿瘤中但不在正常组织中的积累和渗透。因此，抗肿瘤活性增强，同时治疗范围/安全特性潜在地得到改善。鉴于本文提供的数据、剂量和结果，除了本发明的iRGD类似物(CEND-1；图2)之外，本领域已知的其他iRGD肽和类似物，例如上文所述的那些，也可用于本发明的方法中。
在某些实施方式中，所述肿瘤是以致密肿瘤基质为特征的恶性实体瘤。在其他实施方式中，所述肿瘤是选自由下述组成的组的癌症的实体瘤：乳腺癌、鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃肠癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤(hepatoma)、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、肾癌、肝癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝肿瘤(hepatic carcinoma)和头颈癌。在另一个实施方式中，所述胰腺癌选自由原发性胰腺癌、转移性胰腺癌、难治性胰腺癌、癌症药物耐药性胰腺癌和腺癌组成的组。在特定实施方式中，所述癌症是导管腺癌(例如0-IV期)等。
本文所使用的短语“实体瘤”是指除了囊肿或肿瘤转移(即处于疾病的转移阶段)之外，具有低液体含量的基本上是实体的瘤样生长。
本文所使用的短语“组合(in combination)”是指向有需要的相应患者施用超过一种治疗剂。在特定实施方式中，CEND-1与至少一种其他抗癌治疗剂一起施用。
本文所使用的短语“同时、单独或顺序施用”是指CEND-1与所述一种或多种其他癌症治疗剂同时施用，或在共同施用的抗癌剂施用之前或之后施用，使得所述共同施用可以来自使用相同或不同剂量方案施用的单独药物组合物。在某些实施方案中，CEND-1在所述一种或多种抗癌剂的随后和顺序施用之前施用。
本文所使用的术语“恶性的”是指其中异常细胞不受控制地分裂并且可以侵入附近组织的肿瘤或癌症。恶性癌细胞也可以通过血液和淋巴系统扩散到身体的其他部位。
基于本发明人发现的新型药物导管机制，本发明的方法和药物适合于使用CEND-1(一种iRGD类似物)来增强用于治疗实体瘤的任何抗癌剂的治疗效果。因此，本发明的方法和药物可以包含iRGD类似物(CEND-1)与用于治疗实体瘤的任何抗癌剂的组合，所述抗癌剂例如紫杉烷例如多西他赛或紫杉醇(包括白蛋白结合型紫杉醇)、核苷例如吉西他滨、蒽环类药物例如多柔比星、烷化剂、长春花生物碱、抗代谢物、铂剂例如顺铂或卡铂、甾类例如甲氨蝶呤、抗生素例如阿霉素、异环磷酰胺、选择性雌激素受体调节剂或抗体例如曲妥珠单抗中的至少一者。
其效果可以通过CEND-1增强的抗癌剂可以是抗体例如人源化单克隆抗体。作为实例，抗表皮生长因子受体2(HER2)抗体曲妥珠单抗(赫塞汀：Genentech,South SanFrancisco,Calif.)是可用于偶联物中的治疗剂，用于治疗过表达HER2/neu的乳腺癌(White等，Annu.Rev.Med.52:125-141(2001))。
其效果可以通过CEND-1增强的抗癌剂也可以是细胞毒性剂，本文所使用的细胞毒性剂可以是任何直接或间接促进细胞死亡的分子。有用的细胞毒性剂包括但不限于小分子、多肽、肽、肽模拟物、核酸分子、细胞和病毒。作为非限制性实例，有用的细胞毒性剂包括细胞毒性小分子例如多柔比星、多西他赛或曲妥珠单抗，抗微生物肽例如下文进一步描述的那些；促凋亡多肽例如胱天蛋白酶(caspase)和毒素例如胱天蛋白酶-8(caspase-8)；白喉毒素A链、假单胞菌外毒素A、霍乱毒素、配体融合毒素例如DAB389EGF、蓖麻毒素(蓖麻毒蛋白)；以及细胞毒性细胞例如细胞毒性T细胞。参见例如Martin等，Cancer Res.60:3218-3224(2000)；Kreitman和Pastan，Blood 90:252-259(1997)；Allam等，Cancer Res.57:2615-2618(1997)；以及Osborne和Coro nado-Heinsohn，Cancer J.Sci.Am.2:175(1996)。本领域技术人员理解，本文描述或本领域中已知的这些和其他细胞毒性剂可以在所公开的方法和药物中与CEND-1组合。
在一个实施方式中，其效果可以通过CEND-1增强的抗癌剂可以是治疗性多肽。本文所使用的治疗性多肽可以是具有生物学上有用的功能的任何多肽。有用的治疗性多肽包括但不限于细胞因子、抗体、细胞毒性多肽、促凋亡多肽和抗血管生成多肽。其效果可以通过CEND-1增强的抗癌剂可以是抗血管生成剂。本文所使用的术语“抗血管生成剂”意指减少或阻止血管生成(其是血管的生长和发育)的分子。CEND-1与抗血管生成剂的组合可用于治疗与血管生成相关的癌症。各种抗血管生成剂可以通过常规方法制备。此类抗血管生成剂包括但不限于小分子，蛋白质例如血管生成因子的显性负突变形式、转录因子和抗体，肽，以及核酸分子，包括核酶、反义寡核苷酸和编码例如血管生成因子和受体的显性负突变形式、转录因子和抗体及其抗原结合片段的核酸分子。参见例如Hagedorn和Bikfalvi，Crit.Rev.Oncol.Hematol.34:89-110(2000)；以及Kirsch等，J.Neurooncol.50:149-163(2000)。
在特定实施方式中，所述抗癌剂或治疗选自：化学治疗剂、小分子、抗体、抗体-药物偶联物、纳米颗粒、细胞疗法、多肽、肽、肽模拟物、核酸分子、核酶、反义寡核苷酸和编码转基因的核酸分子、病毒、细胞因子、细胞毒性多肽、促凋亡多肽、抗血管生成多肽、细胞毒性细胞例如细胞毒性T细胞和/或疫苗(mRNA或DNA)。
在其他实施方式中，所述化学治疗剂选自由下述组成的组中一者或多者：紫杉烷、多西他赛、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel)、核苷、吉西他滨、蒽环类药物、多柔比星、烷化剂、长春花生物碱、抗代谢物、铂剂、顺铂、卡铂、甾类、甲氨蝶呤、抗生素、阿霉素、异环磷酰胺、选择性雌激素受体调节剂、美登素、mertansine、emtansine、瑞奥西汀、单甲基瑞奥西汀E(MMAE)和F(MMAF)、天然抗有丝分裂药物、抗体、曲妥珠单抗、抗表皮生长因子受体2(HER2)抗体、曲妥珠单抗、胱天蛋白酶(caspase)、胱天蛋白酶-8(caspase-8)；白喉毒素A链、假单胞菌外毒素A、霍乱毒素、配体融合毒素、DAB389EGF、蓖麻毒素(蓖麻毒蛋白)；嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)、嵌合抗原受体巨噬细胞(CAR-M)、嵌合抗原受体自然杀伤细胞(CAR-K)和肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)、抗PD-1抗体、纳武单抗、帕尼单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗；抗CTLA-4抗体、伊匹单抗；双特异性抗体、卡妥索单抗、抗CD47抗体、恩诺单抗、沙妥珠单抗、抗体-药物偶联物、Moderna的mRNA-4157和/或BioNTech的BNT122。
在特定实施方式中，CEND-1(图2中所示的iRGD类似物)以选自由下述组成的组的量施用：约0.2至20mg/kg体重/每剂量癌症治疗、约0.3至17mg/kg体重/每剂量癌症治疗、约0.4至14mg/kg体重/每剂量癌症治疗、约0.5至11mg/kg体重/每剂量癌症治疗、约0.6至8mg/kg体重/每剂量癌症治疗、约0.7至5mg/kg体重/每剂量癌症治疗、约0.8至3.2mg/kg体重/每剂量癌症治疗。在特定实施方式中，CEND-1以对应于3.2mg/kg体重/每剂量癌症治疗的量施用。
本文所使用的短语“每剂量癌症治疗”是指CEND-1与一种或多种抗癌剂的共同施用，使得每次施用抗癌治疗剂时，同样共同施用CEND-1以促进所述治疗剂渗透到肿瘤中。每剂量CEND-1的共同施用不必与所述治疗剂完全同时，并且CEND-1可以在施用所述治疗剂之前或之后施用。
在某些实施方式中，CEND-1在施用抗癌治疗之前或期间施用，其中所述癌症疗法采取选自由下述组成的组的剂量方案：4次/天、3次/天、每天2次、每天一次、每隔一天一次、每2天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次、每周一次、每8天一次、每9天一次、每10天一次、每11天一次、每12天一次、每13天一次、每2周一次、每3周一次和/或每月一次。在一个实施方式中，CEND-1存在于干制剂中或悬浮在生物相容性介质中。
在特定实施方式中，所述生物相容性介质选自由水、缓冲水性介质、盐水、缓冲盐水、任选缓冲的氨基酸溶液、任选缓冲的蛋白质溶液、任选缓冲的糖溶液、任选缓冲的维生素溶液、任选缓冲的合成聚合物溶液和含脂质乳液。在特定实施方式中，CEND-1静脉内施用。
本发明的方法特别适合于治疗胰腺癌，其以显著的致密肿瘤基质为特征，充当药物进入的物理屏障。因此，选择晚期胰腺癌作为CEND-1的第一种临床适应症。作为临床用途的实例，我们展示了CEND-1在单独或与白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨组合使用时的安全性和功效结果，包括其增强肿瘤响应的能力。
本文还提供了一种在有需要的患者中治疗胰腺癌的方法，所述方法包括与吉西他滨和/或白蛋白结合型紫杉醇或其药学上可接受的盐相组合，向所述患者施用有效量的CEND-1。在某些实施方式中，所述胰腺癌选自由原发性胰腺癌、转移性胰腺癌、难治性胰腺癌、癌症药物耐药性胰腺癌和腺癌组成的组。在特定实施方式中，所述癌症是导管腺癌(0-IV期)。
在另一个实施方式中，上述用于治疗胰腺癌的CEND-1可以与至少一种额外的抗癌药物组合施用，所述药物优选已知对胰腺癌有效，例如吉西他滨。在本发明的上下文中，发现使用CEND-1可以增强通过静脉内途径施用的其他胰腺癌药物例如吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇的临床活性。
本文还提供了一种在有需要的患者中治疗胰腺癌、结肠癌或阑尾癌的方法，所述方法包括与Folfirinox和/或帕尼单抗或其药学上可接受的盐相组合，向所述患者施用有效量的CEND-1。在某些实施方式中，所述胰腺癌选自由原发性胰腺癌、转移性胰腺癌、难治性胰腺癌、癌症药物耐药性胰腺癌和腺癌组成的组。在特定实施方式中，所述癌症是导管腺癌(0-IV期)。
本文所使用的术语“FOLFIRINOX”、FOLFIRINOX方案或其语法变化形式在癌症治疗的情形中是指奥沙利铂、甲酰四氢叶酸钙(亚叶酸)、伊立替康盐酸盐和氟尿嘧啶中的每一者的公知组合。在其他实施方式中，可以使用基于FOLFIRINOX的组合，例如Folfox，其对应于奥沙利铂、甲酰四氢叶酸钙(亚叶酸)和氟尿嘧啶；以及Folfiri，其对应于甲酰四氢叶酸钙(亚叶酸)、氟尿嘧啶和伊立替康盐酸盐。
在另一个实施方式中，上述用于治疗胰腺癌的CEND-1可以与至少一种额外的抗癌药物组合施用，所述药物优选已知对胰腺癌有效，例如吉西他滨。在本发明的上下文中，发现使用CEND-1可以增强通过静脉内途径施用的其他胰腺癌药物例如吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇的临床活性。
在某些实施方式中，CEND-1以选自由下述组成的组的量施用：约0.2至20mg/kg体重/每剂量癌症治疗、约0.3至17mg/kg体重/每剂量癌症治疗、约0.4至14mg/kg体重/每剂量癌症治疗、约0.5至11mg/kg体重/每剂量癌症治疗、约0.6至8mg/kg体重/每剂量癌症治疗、约0.7至5mg/kg体重/每剂量癌症治疗、约0.8至3.2mg/kg体重/每剂量癌症治疗。在一个实施方式中，CEND-1以对应于3.2mg/kg体重/每剂量癌症治疗的量施用。
在特定实施方式中，CEND-1在施用抗癌治疗之前或期间施用，其中所述癌症治疗采取选自由下述组成的组的剂量方案：4次/天、3次/天、每天2次、每天一次、每隔一天一次、每2天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次、每周一次、每8天一次、每9天一次、每10天一次、每11天一次、每12天一次、每13天一次、每2周一次、每3周一次和/或每月一次。在治疗胰腺癌的特定实施方式中，
CEND-1以选自下述范围的量施用：0.01-100、0.02-90、0.03-80、0.04-70、0.05-60、0.06-50、0.07-40、0.08-30、0.09-30、0.1-25、0.11-20、0.12-15、0.13-10、0.14-9、0.15-8、0.16-7、0.17-6、0.18-5、0.19-4或0.2-3.2mg/kg体重/天或每剂量化学治疗；
白蛋白结合型紫杉醇以选自下述范围的量施用：1-500、10-450、20-400、30-350、40-300、50-250、60-200、70-175、80-160、90-150、100-140、110-140、115-135或120-130mg/m2；并且
吉西他滨以选自下述范围的量施用：1-5000、100-4500、200-4000、300-3500、400-3000、500-2500、550-2000、600-1750、650-1500、700-1400、750-1300、800-1200或900-1100mg/m2。
在用于治疗胰腺癌的又一个实施方式中：CEND-1在0.2-3.2mg/kg体重/天或每剂量化学治疗的范围内施用，白蛋白结合型紫杉醇以125mg/m2施用，并且吉西他滨以1000mg/m2施用。
在用于治疗胰腺癌、结肠癌和阑尾癌的另一个实施方式中，CEND-1以选自下述范围的量施用：0.01-100、0.02-90、0.03-80、0.04-70、0.05-60、0.06-50、0.07-40、0.08-30、0.09-30、0.1-25、0.11-20、0.12-15、0.13-10、0.14-9、0.15-8、0.16-7、0.17-6、0.18-5、0.19-4或0.2-3.2mg/kg体重/天或每剂量化学治疗；
FOLFIRINOX以奥沙利铂、甲酰四氢叶酸和伊立替康中的每一者的形式，其各自以选自下述范围的量施用：1-500、10-450、20-400、30-350、40-300、50-250、60-200、70-175、80-160、90-150、100-140、110-140、115-135或120-130mg/m2；并且
氟尿嘧啶以选自下述范围的量施用：1-5000、100-4500、200-4000、300-3500、400-3000、500-2500、550-2000、600-1750、650-1500、700-1400、750-1300、800-1200或900-1100mg/m2；
和/或帕尼单抗以选自下述范围的量施用：0.01-100、0.02-90、0.03-80、0.04-70、0.05-60、0.06-50、0.07-40、0.08-30、0.09-30、0.1-25、0.11-20、0.12-15、0.13-10、0.14-9、0.15-8、0.16-7、0.17-6、0.18-5、0.19-4或0.2-3.2mg/kg体重/天或每剂量化学治疗，或每14天1-20mg/kg、每14天2-15mg/kg、每14天3-12mg/kg、每14天4-10mg/kg、每14天5-8mg/kg或每14天6mg/kg。
在用于治疗胰腺癌、结肠癌和阑尾癌的另一个实施方式中，CEND-1在0.2-3.2mg/kg体重/天或每剂化学疗法的范围内施用，奥沙利铂以85mg/m2施用，甲酰四氢叶酸以400mg/m2施用，伊立替康以180mg/m2施用，并且氟尿嘧啶以2400mg/m2施用，和/或帕尼单抗以每14天6mg/kg施用。
在本文提供的本发明的方法的某些实施方式中，所述方法的功效或临床活性通过确定总体响应率(ORR)、无进展生存期(PFS)和/或总生存期(OS)来度量。在其他实施方式中，所述方法的功效或临床活性通过确定下述一者或多者来度量：选自大于25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或大于95％的总体响应率(ORR)，选自大于25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或大于95％的无进展生存期(PFS)，和/或选自大于25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或大于95％的总生存期(OS)。
本文还提供了药物组合物，其包含iRGD类似物和药学上可接受的赋形剂。在一个实施方式中，所述iRGD类似物是CEND-1。药学上可接受的赋形剂在本领域中是公知的。所述CEND-1组合物可以通过推注或输注，通过各种途径包括例如静脉内、动脉内、腹膜内、肺内、口服和吸入、皮下，施用到个体(例如人类)。在某些实施方式中，所述组合物静脉内施用。
所述制剂可在单位剂量或多剂量密封容器例如安瓿和小瓶中，并可在冷冻干燥(冻干)条件下储存，只需在即将使用之前添加无菌液体赋形剂例如注射用盐水。
在特定实施方式中，注射用CEND-1是无菌、白色、冻干粉，以每小瓶100mg活性成分的剂量强度提供，用于静脉内施用。CEND-1注射剂由CEND-1原料药和作为赋形剂的三水合乙酸钠和甘露糖醇组成。
在特定实施方式中，本发明的组合物对应于图2中结构所示的iRGD类似物(CEND-1)。本发明的iRGD类似物与现有技术的iRGD肽的区别在于用于封闭氨基和羧基端的具体组成部分，这导致与现有技术的环状iRGD肽相比具有显著优势。在某些实施方式中，所述组成部分是乙酰基和甲酰胺基。在某些实施方式中，N-端氨基被乙酰化并且C-端羧基被酰胺化。在某些实施方式中，N-端氨基被乙酰基封闭，并且C-端羧基末端即C-端羰基被甲酰胺基团封闭。例如，本发明的iRGD类似物(在图2中表示为CEND-1)具有分子式C37H60N14O14S2，MW989.1，并且最新的CAS登记号为2580154-02-3。而一种具有至少一种较差治疗性质的现有技术iRGD对应于具有下述特点的“学术”或“常规”iRGD：分子式为C35H57N13O14S2，分子量为948.04，CAS登记号为1392278-76-0。在某些实施方式中，在肽中使用D-氨基酸而不是L-氨基酸。在某些实施方式中，使用本领域中已知的修饰氨基酸而不是未修饰的氨基酸；此类修饰可以包括Wang(Current Biotechnology,Volume 1,Number 1,2012,pp.72-79(8))描述的修饰，其全部内容通过引用并入本文。
在维持有利的体外/体内效力和功效的同时，本发明的CEND-1iRGD类似物(图2；C37H60N14O14S2；MW 989.1)相对于现有技术的CAS登记号为1392278-76-0的环状肽和其他已知iRGD分子的优点包括下述一者或多者：
有利的药代动力学性质；
改进的在血浆/血清中的稳定性；
改进的在配制溶液中的稳定性；
改进的储存稳定性；和/或
改进的针对蛋白酶例如氨肽酶和羧肽酶的保护作用。
在某些实施方式中，有利的和/或改进的药代动力学性质选自吸收、分布、代谢和/或排泄中的一者或多者。在特定实施方式中，CEND-1具有比iRGD在37℃和pH＝7.4的磷酸盐缓冲盐水中的降解速率低3倍的降解速率(即改进的稳定性)。在另一个实施方式中，CEND-1具有比iRGD在混合人血浆中的降解速率低1.6倍的降解速率(即改进的稳定性)。
本文所使用的短语“在维持有利的体外/体内效力和功效的同时”是指CEND-1对相应治疗剂的持续作用，使得功效和/或效力不会被CEND-1减弱。
本文还提供了一种试剂盒或组合物，其包含iRGD类似物(CEND-1)和抗癌剂。在所述试剂盒中，所述iRGD类似物为图2中的结构所示。
本文还提供了制备包括CEND-1在内的iRGD类似物的方法。在实施方式中，包括CEND-1在内的iRGD类似物使用目前可获得的实验室设备，使用Fmoc(9-芴基甲氧基羰基)或Boc(叔丁氧基羰基)化学进行化学合成。或者，包括CEND-1在内的iRGD类似物通过无细胞表达系统或使用哺乳动物、微生物、昆虫或禽类细胞，按照本领域技术人员已知的生物制造方法来合成。Boc/Bzl保护与原位中和一起使用时，可以为长或困难的肽序列提供优越的结果。从树脂上切下肽产物需要强酸，例如TFMSA或HF。Fmoc/tBu保护通常不需要强度大于50％TFA的试剂来除去侧链保护基团并从树脂支持物上切下肽，因此它可以在实验室中容易地放大规模。当N-端Fmoc保留在原位时，可以将侧链去保护，以允许侧链修饰。此外，还有各种其他侧链保护基团可用，它们允许在特定位点处选择性去保护。
本文描述的乙酰化和酰胺化修饰也可根据本领域技术人员已知的方法进行应用。在实施方式中，C-端酰胺在酰胺形成树脂例如MBHA、Rink或Sieber树脂上制备。在其他实施方式中，C-端酰胺通过用氨解从树脂中切割肽而形成。尽管氨解可以在许多标准树脂例如Merrifield和Wang树脂上进行，但优选Oxime和HMBA树脂。在实施方式中，N-末端乙酰化通过向肽合成方案中添加最后的加帽步骤来实现。在实施方式中，使用DMF中的6vol％Ac2O和3vol％DIPEA(2×10分钟)进行封端。
实施例
实施例1：CEND-1与非乙酰化、非酰胺化iRGD的稳定性比较
评估了CEND-1(图2)的N-末端的乙酰化和CEND-1的C-末端的酰胺化对其在磷酸盐缓冲盐水、混合人血浆中以及在羧肽酶和氨肽酶存在下的稳定性的影响。将CEND-1(CAS登记号：2580154-02-3)与非乙酰化和非酰胺化的“常规”环状iRGD(CAS号：1392278-76-0)进行了比较。
方法：
对于在pH＝7.4的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的稳定性研究，将10xPBS储用液稀释至正常的1x PBS浓度，并将CEND-1或iRGD溶解至终浓度为～1mg/mL。对于在混合人血浆中的稳定性研究，首先将冷冻的混合人血浆解冻，混合，然后通过离心进行澄清。将CEND-1或iRGD在澄清的混合人血浆中溶解至终浓度为～2.5mg/mL。对于使用羧肽酶Y(CY)的稳定性研究，制备含有0.15M氯化钠、6单位/mL的羧肽酶和～0.1mg/mL CEND-1或iRGD的pH＝6.5的50mM磷酸钠缓冲液。对于使用羧肽酶B(CB)的稳定性研究，制备含有0.10M氯化钠、14单位/mL的羧肽酶B和～0.1mg/mL CEND-1或iRGD的pH＝7.7的25mM Tris·HCl缓冲液。对于使用氨肽酶(AP)的稳定性研究，制备含有10单位/mL的氨肽酶和～0.1mg/mL CEND-1或iRGD的pH＝8的20mM Tris·HCl缓冲液。
将溶液在25℃和37℃下温育，并以适合的时间间隔取出样品用于分析。PBS中的样品、含有羧肽酶Y和B以及氨肽酶的样品直接用于HPLC分析，而不需事先稀释。将含有混合人血浆(0.1mL)的样品用0.15mL 0.1％三氟乙酸的甲醇溶液稀释、混合离心，以除去不溶性血浆蛋白。
结果：
在37℃下，CEND-1在pH＝7.4的磷酸盐缓冲盐水中以每天1.1％的速率降解(图3)。在37℃下，iRGD在pH＝7.4的磷酸盐缓冲盐水中以每天3.3％的速率降解(图3)。iRGD与CEND-1之间的降解速率比为3倍，证实了在pH＝7.4的磷酸盐缓冲盐水中CEND-1与iRGD相比更加稳定(表1)。
表1：CEND-1和iRGD在PBS和血浆中的稳定性
在37℃下，CEND-1在混合人血浆中以每天2.5％的速率降解(图2)。在37℃下，iRGD在混合人血浆中以每天4％的速率降解(图4)。在人血浆中iRGD与CEND-1之间的降解速率比为1.6，证实了在混合人血浆中CEND-1与iRGD相比更加稳定(表1)。
在酶供应商推荐的相应缓冲液中，羧肽酶Y和B在25℃下既不降解CEND-1也不降解iRGD(图5)。CEND-1和iRGD的纯度不受酶的影响。在酶供应商推荐的相应缓冲液中，氨肽酶在25℃下既不降解CEND-1也不降解iRGD(图6)。CEND-1和iRGD的纯度不受酶的影响。
结论：
当在37℃下温育时，在磷酸盐缓冲盐水(PBS)(pH＝7.4)中，CEND-1与iRGD相比稳定性高三倍(300％)。当在37℃下温育时，在混合人血浆中，CEND-1与iRGD相比稳定性高1.6倍(60％)。在酶供应商推荐的缓冲液中，羧肽酶Y和B在25℃下不明显降解CEND-1或iRGD。在酶的供应商推荐的缓冲液中，氨肽酶在25℃下不明显降解CEND-1或iRGD。
因此，与CEND-1相比，iRGD在PBS和混合人血浆中的稳定性较低。CEND-1和iRGD两者的稳定性均不受使用的羧肽酶和氨肽酶影响。肽的环化使其对羧肽酶和氨肽酶具有抗性。线性形式的CEND-1和iRGD对羧肽酶和氨肽酶的抗性可能较低。
实施例2：小鼠中的药代动力学研究
本实施例证实了CEND-1相对于iRGD的有利药代动力学性质，包括增加的体内半衰期。在每组4只小鼠的两个组中，将CEND-1或iRGD以4.5mg/kg的标称剂量通过静脉推注施用到饲养的CD-1ICR小鼠，并且实际施用剂量CEND-1为3.87mg/kg，iRGD为4.33mg。CEND-1和iRGD在浓度为0.9mg/ml的盐水中配制。使用液相色谱-质谱(LC-MS)测定在不同时间点小鼠中的CEND-1和iRGD的血浆水平。然后计算药代动力学参数。在施用后1小时，iRGD的平均血浆浓度为209ng/ml，而CEND-1的平均血浆浓度为535ng/ml，提高2.56倍。计算出CEND-1的半衰期为0.243h，iRGD为0.167h，这对应于与现有技术的iRGD相比，CEND-1的体内半衰期增加了46％。这种半衰期的出人意料的增加预计将为CEND-1提供显著增强的治疗效果。
表2.在施用4.5mg/kg的推注剂量后CEND-1和iRGD的血浆浓度
表3.在施用4.5mg/kg的推注剂量后CEND-1和iRGD的药代动力学参数
实施例3：CEND-1与吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇的组合在转移性胰腺癌患者中的I期试验(被称为CEND-001试验)
本实施例证实了与吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇组合的CEND-1具有良好的耐受性，并为患有晚期胰腺癌的患者提供了临床益处。与基准试验相比，响应率提高一倍多。CEND-1在本文中也被称为iRGD类似物，其对应于图2中所示的化学结构和CAS登记号2580154-02-3。
材料：
CEND-1药物产品是使用固相肽合成技术生产的合成肽，具有高化学纯度。注射用CEND-1是无菌、白色、冻干粉，以每小瓶以100mg活性成分的剂量强度提供，用于静脉内施用。CEND-1注射剂由CEND-1原料药和作为赋形剂的三水合乙酸钠和甘露糖醇组成。
方法：
开放标签、剂量递增的多中心(澳大利亚的3个现用站点)试验包括使用递增剂量的CEND-1单药治疗的导入期(run-in phase)(1-7天)，然后在21天治疗周期的第1、8、15天将CEND-1与白蛋白结合型紫杉醇(125mg/m2)和吉西他滨(1000mg/m2)联合使用。患者将首先接受白蛋白结合型紫杉醇的静脉内输注(125mg/m2，持续30分钟(±3分钟))。在完成白蛋白结合型紫杉醇后的盐水冲洗后立即以适用的剂量水平静脉内施用CEND-1，缓慢IV推注持续1分钟(±30秒)。将尽快开始吉西他滨的静脉内输注(1000mg/m2，持续30分钟(±3分钟))，但最迟在CEND-1施用后10分钟内开始。
纳入了患有可测量的转移性胰腺癌、之前未进行转移性疾病治疗并且ECOGPS为0至1的患者(n＝31)。主要终点是安全性和最佳生物剂量，次要和探索性终点包括响应率、药代动力学和生物标志物。
结果：29名患者完成了第一个治疗周期，并且可评估响应(数据截止日期，2020年4月27日)。未观察到剂量限制毒性。AE与白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨的AE基本上一致。仅有的在≥3名患者中出现的药物相关的3-4级(gr)不良事件(AE)是18名(62％)患者中的中性粒细胞减少和5名(17％)患者中的贫血。根据研究者评估的RECIST 1.1标准，1名患者具有完全响应(3.4％)，16名患者具有部分响应(55％)，10名患者病情稳定(34％)，2名患者病情进展(6.9％)。在有基线后评估可用的CA19-9升高的患者中，共有96％的患者比基线下降了至少20％，74％的患者下降了至少90％和/或CA19-9水平恢复到基线。
结论：CEND-1与白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨的联合施用是安全的，没有剂量限制毒性。3级和4级不良事件的发生率低于已发表的类似试验。与基准试验相比，治疗的持续时间中位数更长，并且响应率是2倍以上。
基线受试者特征
将下面的频率与iMPACT3试验，括号内数据(Von Hoff等，2013)进行了比较。
功效结果-响应率
所有可评估患者(N＝29)的总体响应率(ORR)为59％(相比于23％)。16周的总体疾病控制率为79％(相比于48％)。
图1对应于根据实体瘤中的响应评估标准1.1的靶病变尺寸与基线相比的最大百分变化的瀑布图。共有16名患者表现出部分响应(55％)，10名患者病情稳定(34％)。
CA19-9
共有24名患者的基线CA19-9升高(≥37U/L)。其中，23名患者至少进行了一次治疗期CA19-9测量。共有96％的患者比基线下降了至少20％(相比于61％)，74％的患者下降了至少90％和/或CA19-9水平恢复到基线。
在研究结束时，中位(IQR)PFS为9.7个月[6.2-11.6]，中位OS为13.2个月[9.7-22.5]。
治疗暴露
安全性
下面的表2显示了根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(CTCAE)第5版观察到的骨髓毒性频率。该材料中3-4级骨髓毒性的频率为中性粒细胞减少症55％，白细胞减少症14％，血小板减少症3％，贫血24％。
CEND1-001研究
在CEND1-001试验中，如上所述，CEND-1最初在1至7天的导入期内以0.2mg/kg至3.2mg/kg的递增剂量施用，在此期间评估了单一药剂的PK和安全性。
队列1a中有8名患者：1名患者处于剂量水平1(CEND-10.2mg/kg)，1名患者处于剂量水平2(0.8mg/kg)，3名患者处于剂量水平3(1.6mg/kg)，并且3名患者处于剂量水平4(3.2mg/kg)。队列1b中有23名患者，11名患者处于剂量水平3(1.6mg/kg)，11名患者处于剂量水平4(3.2mg/kg)，1名患者被指派到剂量水平4(3.2mg/kg)，但在导入期后退出研究，仅接受CEND-10.2mg/kg的导入期剂量。
在入选的31名患者中，29名患者进行了功效评估，31名患者进行了PK评估，30名患者进行了PD评估(1.6mg/kg CEND-1剂量下N＝14，3.2mg/kg CEND-1剂量水平下N＝14，不包括CEND-1低剂量组中的2名患者)。在研究期间报告了10名患者死亡，9名由原发性疾病(转移性胰腺癌)的进展引起，1名由左大脑中动脉卒中引起(在最后一次CEND-1施用后大约3个月)。
在17/29名(58.6％)患者中发生了确认的客观响应(OR)(95％CI＝38.9，76.5)。总体而言，进展的患者数量为16/29名(55.2％)，进展时间中位数为大约9.7个月。
这些响应率(OR)明显高于在历史上可比的试验中获得的结果，并具有显著改善，表3。在白蛋白结合型紫杉醇的3期注册试验中，在接受吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇联合治疗的一线转移性胰腺癌患者中的响应率为23％，PFS为5.5个月(Von Hoff等，2013)。
/>
表5
由于3.2mg/kg剂量水平有改善结果的趋势，因此选择该剂量作为未来研究中进一步探索的剂量。
肿瘤生物标志物
在第5周期第1天，CA19-9比基线降低≥50％的患者数量增加到20/22名(90.9％)患者的高点。
在1.6mg/kg和3.2mg/kg剂量水平下CEND-1的肿瘤生物标志物结果显示，在连续施用周期内CA值呈下降趋势。这支持了在转移性癌症患者中进一步开发CEND-1与诸如白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨的药物的联合使用。
CEND-1药代动力学
总体而言，在PK采样的所有天数中，CEND-1的Tmax中位数为0.067小时(最小值为0.03，最大值为0.55)。Cmax与剂量成比例增加，但不随重复施用而增加。
血浆CEND-1参数的评估表明，暴露量(AUC0-t、AUC0-6h和AUC0-inf)遵循与Cmax所描述的相同的模式，并具有随着剂量增加而增加的趋势。在不同访视和剂量之间，剂量归一化PK参数(AUC0-t/D、AUC0-6h/D和AUC0-inf/D)相近。
在PK采样的所有天数中，CEND-1以在1.6小时与1.8小时之间的T1/2值中位数被消除。CL平均值在106.8mL/h/kg与266.5mL/h/kg之间。在PK采样的所有天数中，最终分布体积(Vz)平均值在220.9mL/kg与277.4mL/kg之间。
CEND-1安全性
在剂量递增期间的CEND-1导入期间，使用了下述DLT的定义：CEND-1单一疗法：
导入期内的DLT被定义为：
-持续≥5天的4级中性粒细胞减少症或伴有发烧和/或感染的3级或4级中性粒细胞减少症
-4级血小板减少症(或3级伴出血)
-3级或4级治疗相关的非血液学毒性(持续>72小时的3级恶心、呕吐或腹泻，尽管最大限度的治疗构成DLT，但治疗不足不会构成DLT标准的例外，因为这将构成研究的不充分进行)
-由于治疗突发AE或相关的严重实验室异常，施用延迟超过2周。
在研究的单一药剂导入部分期间，在任何CEND-1剂量水平下都没有DLT或3或4级不良事件，也没有报告可归因于CEND-1的临床显著不良事件。
在研究的组合部分期间，使用了下述剂量限制毒性的定义：
-与从白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨药品包装说明书预期的副作用相比更严重、持续时间更长或更频繁的任何副作用。
-未包括在白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨药品包装说明书中的、满足上述单一疗法的DLT定义的任何副作用。
在研究期间未报告DLT。大多数TEAE为CTCAE 1级或2级。在CEND-1剂量水平之间，每个级别报告的TEAE的数量相近。总体而言，TEAE的严重程度没有随着CEND-1剂量的增加而增加。根据SOC，最常见的CTCAE 3-4级TEAE是血液和淋巴系统障碍。
实施例4：CEND-1与基于FOLFIRINOX的新辅助疗法的组合在胰腺癌、结肠癌和阑尾癌中的试验(CENDIFOX)
队列1胰腺癌
如果存档组织不可用，则进行活检用于组织免疫图谱。Folfirinox输注3个周期，然后重复进行活检用于第二次组织免疫图谱分析。Folfirinox加CEND1输注3个周期。最后一次输注后72小时，参与者将接受手术。
使用CEND-1的治疗将在诊所每14天(或从第4周期开始的每个14天周期的第1天)一次作为静脉内(IV)输注(通过静脉中的针头)提供。FOLFIRINOX是化疗治疗方案的名称，其包括如下所述以一定顺序施用的几种不同药物：
所有这些药物均在诊所每14天(或每个14天周期的第1天)一次作为静脉内(IV)输注(通过静脉中的针头)提供。
奥沙利铂–剂量为85mg/m2，输注需要约2小时。然后
甲酰四氢叶酸–剂量为400mg/m2–与伊立替康(如下)同时施用，输注需要约1.5小时。
伊立替康–剂量为180mg/m2-与甲酰四氢叶酸(如上)同时施用，输注需要约1.5小时。
然后
氟尿嘧啶–剂量为2400mg/m2–该输注使用静脉(IV)泵在家中完成，需要46至48小时(2天)。
队列2腹膜转移
如果存档组织不可用，则进行活检用于组织免疫图谱。Folfirinox加帕尼单抗(若RAS/BRAF)输注3个周期，然后重复进行活检用于第二次组织免疫图谱分析。Folfirinox加帕尼单抗(若RAS/BRAF阳性)和CEND1输注3个周期。最后一次输注后72小时，参与者将接受手术。
使用CEND-1的治疗将在诊所每14天(或从第4周期开始的每个14天周期的第1天)一次作为静脉内(IV)输注(通过静脉中的针头)提供。患有已扩散到身体某些区域的癌症并在肿瘤中具有被称为“RAS/BRAF野生型”的特定基因的患者，除了CEND-1和FOLFIRINOX(如上所述)之外，还将接受治疗有效量的帕尼单抗。
FOLFIRINOX是化疗治疗方案的名称，其包括如下所述以一定顺序施用的几种不同药物；所有这些药物均在诊所每14天(或每个14天周期的第1天)一次作为静脉内(IV)输注(通过静脉中的针头)提供：
奥沙利铂–剂量为85mg/m2，输注需要约2小时。然后
甲酰四氢叶酸-剂量为400mg/m2–与伊立替康(如下)同时施用，输注需要约1.5小时。
伊立替康–剂量为180mg/m2-与甲酰四氢叶酸(如上)同时施用，输注需要约1.5小时。
然后
氟尿嘧啶–剂量为2400mg/m2–该输注使用IV泵在家中完成，需要46至48小时(2天)。
队列3寡转移(oligomet)结肠癌
如果存档组织不可用，则进行活检用于组织免疫图谱。Folfirinox加帕尼单抗(若RAS/BRAF)输注3个周期，然后重复进行活检用于第二次组织免疫图谱分析。Folfirinox加帕尼单抗(若RAS/BRAF阳性)和CEND1输注3个周期。最后一次输注后72小时，参与者将接受手术。
使用CEND-1的治疗将在诊所每14天(或从第4周期开始的每个14天周期的第1天)一次作为静脉内(IV)输注(通过静脉中的针头)提供。患有已扩散到身体某些区域的癌症并在肿瘤中具有被称为“RAS/BRAF野生型”的特定基因的患者，除了CEND-1和FOLFIRINOX(如上所述)之外，还将接受治疗有效量的帕尼单抗。
FOLFIRINOX是化疗治疗方案的名称，其包括如下所述以一定顺序施用的几种不同药物；所有这些药物均在诊所每14天(或每个14天周期的第1天)一次作为静脉内(IV)输注(通过静脉中的针头)提供：
奥沙利铂–剂量为85mg/m2，输注需要约2小时。然后
甲酰四氢叶酸-剂量为400mg/m2–与伊立替康(如下)同时施用，输注需要约1.5小时。
伊立替康–剂量为180mg/m2–与甲酰四氢叶酸(如上)同时施用，输注需要约1.5小时。
然后
氟尿嘧啶–剂量为2400mg/m2–该输注使用IV泵在家中完成，需要46至48小时(2天)。
结果表明了在下述一者或多者中具有90％置信区间的有利结果：总生存期(OS)将使用生存时间中位数报告；无病生存率(DFS)将使用生存时间中位数报告；总体响应率(ORR)；RO切除率(RORR)；和/或病理响应率(PCR)。

Claims (40)

1.一种药物组合物，其包含iRGD类似物和药学上可接受的赋形剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述iRGD类似物相对于现有技术的iRGD分子具有一种或多种改进的性质，其中所述改进的性质选自由以下组成的组：
改进的药代动力学性质；
改进的在血浆/血清中的稳定性；
改进的在配制溶液中的稳定性；
改进的储存稳定性；和/或
改进的针对蛋白酶例如氨肽酶和羧肽酶的保护作用。
3.根据权利要求1-2所述的组合物，其中改进的药代动力学性质选自吸收、分布、代谢和/或排泄中的一者或多者。
4.根据权利要求1-3所述的组合物，其中所述iRGD类似物维持有利的体外或体内效力和/或功效。
5.根据权利要求1-4所述的组合物，其中所述iRGD类似物是CEND-1，如图2的结构所示(CAS登记号：2580154-02-3)。
6.根据权利要求1-5所述的组合物，其中CEND-1在37℃和pH＝7.4的磷酸盐缓冲盐水中具有比iRGD的降解速率低3倍的降解速率和/或在混合人血浆中具有比iRGD的降解速率低1.6倍的降解速率。
7.根据权利要求1-6所述的组合物，其中CEND-1在体内具有与iRGD相比提高46％的半衰期。
8.一种在有需要的受试者或患者中治疗、抑制癌症的肿瘤或减小癌症的肿瘤的体积的方法，其中所述方法包括与至少一种抗癌剂或治疗的同时、单独或顺序施用组合，施用CEND-1或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述肿瘤是以致密肿瘤基质为特征的恶性实体瘤。
10.根据权利要求8-9所述的方法，其中所述肿瘤是选自由下述组成的组的癌症的实体瘤：乳腺癌、鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃肠癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤(hepatoma)、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、肾癌、肝癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝肿瘤(hepatic carcinoma)和头颈癌。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述胰腺癌选自由原发性胰腺癌、转移性胰腺癌、难治性胰腺癌、癌症药物耐药性胰腺癌和腺癌组成的组。
12.根据权利要求8-11所述的方法，其中所述癌症是导管腺癌(0-IV期)。
13.根据权利要求8-12所述的方法，其中所述抗癌剂或治疗选自由化学治疗剂、小分子、抗体、抗体-药物偶联物、纳米颗粒、细胞治疗、多肽、肽、肽模拟物、核酸分子、核酶、反义寡核苷酸、编码转基因的核酸分子、病毒、细胞因子、细胞毒性多肽、促凋亡多肽、抗血管生成多肽、细胞毒性细胞例如细胞毒性T细胞和疫苗(mRNA或DNA)组成的组。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述化学治疗剂选自由下述组成的组中的一者或多者：紫杉烷、多西他赛、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、核苷、吉西他滨、蒽环类药物、多柔比星、烷化剂、长春花生物碱、抗代谢物、铂剂、顺铂、卡铂、甾类、甲氨蝶呤、抗生素、阿霉素、异环磷酰胺、选择性雌激素受体调节剂、美登素、mertansine、emtansine、抗体例如曲妥珠单抗、抗表皮生长因子受体2(HER2)抗体、曲妥珠单抗、胱天蛋白酶、胱天蛋白酶-8；白喉毒素A链、假单胞菌外毒素A、霍乱毒素、配体融合毒素、DAB389EGF、蓖麻毒素(蓖麻毒蛋白)；嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)、嵌合抗原受体巨噬细胞(CAR-M)、嵌合抗原受体自然杀伤细胞(CAR-K)和肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)、抗PD-1抗体、纳武单抗、帕尼单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗；抗CTLA-4抗体、伊匹单抗；双特异性抗体、卡妥索单抗、Moderna的mRNA-4157和/或BioNTech的BNT122。
15.根据权利要求8-14所述的方法，其中CEND-1以选自由下述组成的组的量施用：约0.2至20mg/kg体重/每剂量抗癌剂或治疗、约0.3至17mg/kg体重/每剂量抗癌剂或癌症治疗、约0.4至14mg/kg体重/每剂量抗癌剂或癌症治疗、约0.5至11mg/kg体重/每剂量抗癌剂或癌症治疗、约0.6至8mg/kg体重/每剂量抗癌剂或癌症治疗、约0.7至5mg/kg体重/每剂量抗癌剂或癌症治疗、约0.8至3.2mg/kg体重/每剂量抗癌剂或癌症治疗。
16.根据权利要求8-15所述的方法，其中CEND-1以对应于3.2mg/kg体重/每剂量癌症治疗的量施用。
17.根据权利要求8-16所述的方法，其中CEND-1在施用抗癌剂或治疗之前或期间施用，其中所述抗癌剂或治疗采用选自由下述组成的组的剂量方案：4次/天、3次/天、每天2次、每天一次、每隔一天一次、每2天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次、每周一次、每8天一次、每9天一次、每10天一次、每11天一次、每12天一次、每13天一次、每2周一次、每3周一次和每月一次。
18.根据权利要求8-17所述的方法，其中CEND-1存在于干制剂中或悬浮在生物相容性介质中。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述生物相容性介质选自由水、缓冲水性介质、盐水、缓冲盐水、任选缓冲的氨基酸溶液、任选缓冲的蛋白质溶液、任选缓冲的糖溶液、任选缓冲的维生素溶液、任选缓冲的合成聚合物溶液和含脂质乳液。
20.根据权利要求8-19所述的方法，其中CEND-1静脉内施用。
21.一种在有需要的患者中治疗胰腺癌的方法，所述方法包括与抗癌治疗组合向所述患者施用有效量的CEND-1，其中所述抗癌治疗是吉西他滨和/或白蛋白结合型紫杉醇或其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述胰腺癌选自由原发性胰腺癌、转移性胰腺癌、难治性胰腺癌、癌症药物耐药性胰腺癌和腺癌组成的组。
23.根据权利要求21-22所述的方法，其中所述癌症是导管腺癌(0-IV期)。
24.根据权利要求21-23所述的方法，其中CEND-1以选自由下述组成的组的量施用：约0.2至20mg/kg体重/每剂量抗癌治疗、约0.3至17mg/kg体重/每剂量抗癌治疗、约0.4至14mg/kg体重/每剂量抗癌治疗、约0.5至11mg/kg体重/每剂量抗癌治疗、约0.6至8mg/kg体重/每剂量抗癌治疗、约0.7至5mg/kg体重/每剂量抗癌治疗、约0.8至3.2mg/kg体重/每剂量抗癌治疗。
25.根据权利要求21-24所述的方法，其中CEND-1以对应于3.2mg/kg体重/每剂量抗癌治疗的量施用。
26.根据权利要求21-25所述的方法，其中CEND-1在施用抗癌治疗之前或期间施用，其中所述抗癌治疗采取选自由下述组成的组的剂量方案：4次/天、3次/天、每天2次、每天一次、每隔一天一次、每2天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次、每周一次、每8天一次、每9天一次、每10天一次、每11天一次、每12天一次、每13天一次、每2周一次、每3周一次和每月一次。
27.根据权利要求21-26所述的方法，其中：
CEND-1以选自下述范围的量施用：0.01-100、0.02-90、0.03-80、0.04-70、0.05-60、0.06-50、0.07-40、0.08-30、0.09-30、0.1-25、0.11-20、0.12-15、0.13-10、0.14-9、0.15-8、0.16-7、0.17-6、0.18-5、0.19-4和0.2-3.2mg/kg体重/天或每剂量化学治疗；
白蛋白结合型紫杉醇以选自下述范围的量施用：1-500、10-450、20-400、30-350、40-300、50-250、60-200、70-175、80-160、90-150、100-140、110-140、115-135和120-130mg/m2；并且
吉西他滨以选自下述范围的量施用：1-5000、100-4500、200-4000、300-3500、400-3000、500-2500、550-2000、600-1750、650-1500、700-1400、750-1300、800-1200和900-1100mg/m2。
28.根据权利要求21-27所述的方法，其中：CEND-1以在0.2-3.2mg/kg体重/天或每剂量化学治疗的范围内施用，白蛋白结合型紫杉醇以125mg/m2施用，并且吉西他滨以1000mg/m2施用。
29.一种在有需要的患者中治疗胰腺癌、结肠癌或阑尾癌的方法，所述方法包括与抗癌治疗组合向所述患者施用有效量的CEND-1，其中所述抗癌治疗是FOLFIRINOX、Folfox或Folfiri；和/或帕尼单抗，或其药学上可接受的盐。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述胰腺癌选自由原发性胰腺癌、转移性胰腺癌、难治性胰腺癌、癌症药物耐药性胰腺癌和腺癌组成的组。
31.根据权利要求29-30所述的方法，其中所述癌症是导管腺癌(0-IV期)。
32.根据权利要求29-31所述的方法，其中CEND-1以选自由下述组成的组的量施用：约0.2至20mg/kg体重/每剂量抗癌治疗、约0.3至17mg/kg体重/每剂量抗癌治疗、约0.4至14mg/kg体重/每剂量抗癌治疗、约0.5至11mg/kg体重/每剂量抗癌治疗、约0.6至8mg/kg体重/每剂量抗癌治疗、约0.7至5mg/kg体重/每剂量抗癌治疗、约0.8至3.2mg/kg体重/每剂量抗癌治疗。
33.根据权利要求29-32所述的方法，其中CEND-1以对应于3.2mg/kg体重/每剂量抗癌治疗的量施用。
34.根据权利要求29-33所述的方法，其中CEND-1在施用抗癌治疗之前或期间施用，其中所述抗癌治疗采取选自由下述组成的组的剂量方案：4次/天、3次/天、每天2次、每天一次、每隔一天一次、每2天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次、每周一次、每8天一次、每9天一次、每10天一次、每11天一次、每12天一次、每13天一次、每2周一次、每3周一次和每月一次。
35.根据权利要求29-34所述的方法，其中：
CEND-1以选自下述范围的量施用：0.01-100、0.02-90、0.03-80、0.04-70、0.05-60、0.06-50、0.07-40、0.08-30、0.09-30、0.1-25、0.11-20、0.12-15、0.13-10、0.14-9、0.15-8、0.16-7、0.17-6、0.18-5、0.19-4和0.2-3.2mg/kg体重/天或每剂量化学治疗；
FOLFIRINOX以奥沙利铂、甲酰四氢叶酸和伊立替康中的每一者的形式，其各自以选自下述范围的量施用：1-500、10-450、20-400、30-350、40-300、50-250、60-200、70-175、80-160、90-150、100-140、110-140、115-135或120-130mg/m2；并且
氟尿嘧啶以选自下述范围的量施用：1-5000、100-4500、200-4000、300-3500、400-3000、500-2500、550-2000、600-1750、650-1500、700-1400、750-1300、800-1200或900-1100mg/m2；
和/或帕尼单抗以选自下述范围的量施用：0.01-100、0.02-90、0.03-80、0.04-70、0.05-60、0.06-50、0.07-40、0.08-30、0.09-30、0.1-25、0.11-20、0.12-15、0.13-10、0.14-9、0.15-8、0.16-7、0.17-6、0.18-5、0.19-4或0.2-3.2mg/kg体重/天或每剂量化学治疗，或每14天1-20mg/kg、每14天2-15mg/kg、每14天3-12mg/kg、每14天4-10mg/kg、每14天5-8mg/kg或每14天6mg/kg。
36.根据权利要求29-35所述的方法，其中：CEND-1在0.2-3.2mg/kg体重/天或每剂量化学治疗的范围内施用，奥沙利铂以85mg/m2施用，甲酰四氢叶酸以400mg/m2施用，伊立替康以180mg/m2施用，并且氟尿嘧啶以2400mg/m2施用，和/或帕尼单抗以每14天6mg/kg施用。
37.根据权利要求8-36所述的方法，其中所述方法的功效或临床活性通过确定总体响应率(ORR)、无进展生存期(PFS)和/或总生存期(OS)来度量。
38.根据权利要求8-37所述的方法，其中所述方法的功效或临床活性通过确定下述一者或多者来度量：选自大于25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或大于95％的总体响应率(ORR)，选自大于25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或大于95％的无进展生存期(PFS)，和/或选自大于25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或大于95％的总生存期(OS)。
39.一种试剂盒或组合物，其包含根据权利要求1-7所述的iRGD类似物和抗癌剂。
40.根据权利要求39所述的试剂盒，其中所述iRGD类似物是CEND-1，如图2的结构所示。
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