CN102421448A - Her2信号传导调控剂在表达her2的胃癌患者中 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于鉴定HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂的响应者或对HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂敏感的患者的手段和方法。本文中还描述了依照本发明的鉴定方法确定及限定，由此已知或怀疑所述患者组患有或易于患上胃癌，特别是侵入性胃癌的患者组的相应治疗方法。

Description

HER2信号传导调控剂在表达HER2的胃癌患者中
本发明涉及用于鉴定HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂的响应者或对HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂敏感的患者的手段和方法。本文中还描述了依照本发明的鉴定方法确定及限定，由此已知或怀疑所述患者组患有或易于患上胃癌，特别是侵入性胃癌的患者组的相应治疗方法。
HER受体酪氨酸激酶家族的成员是细胞生长、分化和存活的重要介导物。该受体家族包括四种独特的成员，包括表皮生长因子受体(EGFR、ErbB1、或HER1)、HER2(ErbB2或p185neu)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)。由erbB1基因编码的EGFR已经有原因地牵涉人恶性肿瘤。特别地，已经在乳腺、膀胱、肺、头、颈和胃癌及成胶质细胞瘤中观察到升高的EGFR表达。升高的EGFR受体表达经常与相同肿瘤细胞增加的EGFR配体，即转化生长因子α(TGF-α)生成有关，导致通过自分泌刺激途径的受体激活。Baselga和Mendelsohn，Pharmac.Ther.64：127-154(1994)。已经在此类恶性肿瘤的治疗中作为治疗剂评估了针对EGFR或其配体TGF-α和EGF的单克隆抗体。参见例如Baselga和Mendelsohn，见上文；Masui等Cancer Research 44：1002-1007(1984)；及Wu等J.Clin.Invest.95：1897-1905(1995)。
HER家族的第二位成员p185neu最初鉴定为来自化学处理大鼠成神经细胞瘤的转化基因的产物。在乳腺和卵巢癌中观察到neu基因(又称为HER2)的人同系物的扩增，并且其与不良预后相关联(Slamon等，Science，235：177-182(1987)；Slamon等，Science，244：707-712(1989)；及美国专利No.4,968,603)。还已经在其它癌瘤，包括胃、子宫内膜、唾液腺、肺、肾、结肠、甲状腺、胰腺和膀胱的癌瘤中观察到HER2的过表达。参见King等，Science，229：974(1985)；Yokota等，Lancet：1：765-767(1986)；Fukushige等，Mol CellBiol.，6：955-958(1986)；Guerin等，Oncogene Res.，3：21-31(1988)；Cohen等，Oncogene，4：81-88(1989)；Yonemura等，Cancer Res.，51：1034(1991)；Borst等，Gynecol.Oncol.，38：364(1990)；Weiner等，Cancer Res.，50：421-425(1990)；Kern等，Cancer Res.，50：5184(1990)；Park等，Cancer Res.，49：6605(1989)；Zhau等，Mol.Carcinog.，3：254-257(1990)；Aasland等Br.J.Cancer 57：358-363(1988)；Williams等Pathobiology 59：46-52(1991)；及McCann等，Cancer，65：88-92(1990)等。HER2可以在前列腺癌中过表达(Gu等Cancer Lett.99：185-9(1996)；Ross等Hum.Pathol.28：827-33(1997)；Ross等Cancer79：2162-70(1997)；及Sadasivan等J.Urol.150：126-31(1993))。已经描述了针对大鼠p185neu和人HER2蛋白的抗体。
Drebin及同事已经生成了针对大鼠neu基因产物p185neu的抗体；参见例如Drebin等，Cell 41：695-706(1985)；Myers等，Meth.Enzym.198：277-290(1991)；及WO94/22478。Drebin等Oncogene 2：273-277(1988)报告了与p185neu的两个独特区有反应性的抗体的混合物对植入裸鼠中的经neu转化的NIH-3T3细胞产生协同抗肿瘤效果；还可参见1998年10月20日公告的美国专利5,824,311。
Hudziak等，Mol.Cell.Biol.9(3)：1165-1172(1989)描述了生成一组HER2抗体，使用人乳腺肿瘤细胞系SK-BR-3表征。SK-BR-3细胞在暴露于抗体后的相对细胞增殖在72小时后通过结晶紫单层染色来测定。使用此测定法，用称作4D5的抗体获得最大抑制，其将细胞增殖抑制56％。该组中的其它抗体在此测定法中以较小的程度降低细胞增殖。进一步发现了抗体4D5使HER2过表达乳腺肿瘤细胞系对TNF-α的细胞毒性效应敏感；还可参见1997年10月14日公告的美国专利No.5,677,171。Hudziak等中所讨论的HER2抗体在Fendly等Cancer Research 50：1550-1558(1990)；Kotts等In Vitro 26(3)：59A(1990)；Sarup等Growth Regulation 1：72-82(1991)；Shepard等J.Clin.Immunol.11(3)：117-127(1991)；Kumar等Mol.Cell.Biol.11(2)：979-986(1991)；Lewis等Cancer Immunol.Immunother.37：255-263(1993)；Pietras等Oncogene 9：1829-1838(1994)；Vitetta等Cancer Research 54：5301-5309(1994)；Sliwkowski等J.Biol.Chem.269(20)：14661-14665(1994)；Scott等J.Biol.Chem.266：14300-5(1991)；D’souza等Proc.Natl.Acad.Sci.91：7202-7206(1994)；Lewis等Cancer Research 56：1457-1465(1996)；及Schaefer等Oncogene 15：1385-1394(1997)中进一步表征。重组人源化型式的鼠HER2抗体4D5(huMAb4D5-8、rhuMAb HER2、曲妥单抗(Trastuzumab)或赫赛汀
Figure BDA0000107569730000021
美国专利No.5,821,337)在已经接受广泛的在先抗癌症疗法的HER2过表达转移性乳腺癌患者中是有临床活性的(Baselga等，J.Clin.Oncol.14：737-744(1996))。曲妥单抗在1998年9月25日自食品和药物管理局获得销售批准，用于治疗肿瘤过表达HER2蛋白的转移性乳腺癌患者。
具有各种特性的其它HER2抗体已经记载于Tagliabue等Int.J.Cancer47：933-937(1991)；McKenzie等Oncogene 4：543-548(1989)；Maier等CancerRes.51：5361-5369(1991)；Bacus等Molecular Carcinogenesis 3：350-362(1990)；Stancovski等PNAS(USA)88：8691-8695(1991)；Bacus等Cancer Research52：2580-2589(1992)；Xu等Int.J.Cancer 53：401-408(1993)；WO94/00136；Kasprzyk等Cancer Research 52：2771-2776(1992)；Hancock等Cancer Res.51：4575-4580(1991)；Shawver等Cancer Res.54：1367-1373(1994)；Arteaga等Cancer Res.54：3758-3765(1994)；Harwerth等J.Biol.Chem.267：15160-15167(1992)；美国专利No.5,783,186；及Klapper等Oncogene 14：2099-2109(1997)。
同源性筛选已经导致两种其它HER家族成员：HER3(美国专利No.5,183,884和5,480,968及Kraus等PNAS(USA)86：9193-9197(1989))和HER4(欧洲专利申请No 599,274；Plowman等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90：1746-1750(1993)；及Plowman等，Nature，366：473-475(1993))的鉴定。这些受体都在至少一些乳腺癌细胞系上展现出升高的表达。一般在细胞中以各种组合找到HER受体，并且认为异二聚化提高对各种HER配体的细胞应答的多样性(Earp等Breast Cancer Research and Treatment 35：115-132(1995))。EGFR受到六种不同配体结合；即表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α(TGF-α)、双调蛋白、肝素结合表皮生长因子(HB-EGF)、β细胞素(betacellulin)和表皮调节蛋白(epiregulin)(Groenen等Growth Factors 11：235-257(1994))。源自单一基因的可变剪接的调蛋白蛋白质家族是HER3和HER4的配体。调蛋白家族包括α、β和γ调蛋白(Holmes等，Science，256：1205-1210(1992)；美国专利No.5,641,869；及Schaefer等Oncogene 15：1385-1394(1997))；neu分化因子(NDF)、胶质生长因子(GGF)；乙酰胆碱受体诱导活性(ARIA)；和感觉和运动神经元衍生因子(SMDF)。关于综述，参见Groenen等Growth Factors11：235-257(1994)；Lemke，G.Molec.& Cell.Neurosci.7：247-262(1996)及Lee等Pharm.Rev.47：51-85(1995)。最近，鉴定出三种别的HER配体；即报告为结合HER3或HER4的神经调节蛋白-2(NRG-2)(Chang等Nature 387 509-512(1997)；及Carraway等Nature 387：512-516(1997))；结合HER4的神经调节蛋白-3(Zhang等PNAS(USA)94(18)：9562-7(1997))；和结合HER4的神经调节蛋白-4(Harari等Oncogene 18：2681-89(1999))。HB-EGF、β细胞素和表皮调节蛋白也结合HER4。
虽然EGF和TGFα不结合HER2，但是EGF刺激EGFR与HER2形成异二聚体，这导致异二聚体中EGFR对HER2的转磷酸化以及反之亦然；参见Earp等，见上文。同样地，在HER3与HER2共表达时，形成活性信号传导复合物，并且针对HER2的抗体能够破坏此复合物(Sliwkowski等，J.Biol.Chem.，269(20)：14661-14665(1994))。另外，在与HER2共表达时，HER3对调蛋白(HRG)的亲和力升高至更高的亲和力状态。关于HER2-HER3蛋白复合物，还可参见Levi等，Journal of Neuroscience 15：1329-1340(1995)；Morrissey等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 92：1431-1435(1995)；及Lewis等，Cancer Res.，56：1457-1465(1996)。与HER3一样，HER4与HER2形成活性信号传导复合物(Carraway和Cantley，Cell 78：5-8(1994))。涉及HER抗体的专利公开文本包括：US 5,677,171，US 5,720,937，US 5,720,954，US 5,725,856，US 5,770,195，US5,772,997，US 6,165,464，US 6,387,371，US 6,399,063，US2002/0192211A1，US6,015,567，US 6,333,169，US 4,968,603，US 5,821,337，US 6,054,297，US6,407,213，US 6,719,971，US 6,800,738，US2004/0236078A1，US 5,648,237，US6,267,958，US 6,685,940，US 6,821,515，WO98/17797，US 6,127,526，US6,333,398，US 6,797,814，US 6,339,142，US 6,417,335，US 6,489,447，WO99/31140，US2003/0147884A1，US2003/0170234A1，US2005/0002928A1，US  6,573,043，US2003/0152987A1，WO99/48527，US2002/0141993A1，WO01/00245，US2003/0086924，US2004/0013667A1，WO00/69460，WO01/00238，WO01/15730，US 6,627,196B1，US6,632,979B1，WO01/00244，US2002/0090662A1，WO01/89566，US2002/0064785，US2003/0134344，WO04/24866，US2004/0082047，US2003/0175845A1，WO03/087131，US2003/0228663，WO2004/008099A2，US2004/0106161，WO2004/048525，US2004/0258685A1，US 5,985,553，US 5,747,261，US 4,935,341，US 5,401,638，US 5,604,107，WO 87/07646，WO 89/10412，WO 91/05264，EP 412,116B1，EP494,135B1，US 5,824,311，EP 444,181B1，EP 1,006,194A2，US2002/0155527A1，WO 91/02062，US 5,571,894，US 5,939,531，EP 502,812B1，WO 93/03741，EP 554,441B1，EP 656,367A1，US 5,288,477，US 5,514,554，US5,587,458，WO 93/12220，WO 93/16185，US 5,877,305，WO 93/21319，WO93/21232，US 5,856,089，WO 94/22478，US 5,910,486，US 6,028,059，WO96/07321，US 5,804,396，US 5,846,749，EP 711,565，WO 96/16673，US5,783,404，US 5,977,322，US 6,512,097，WO 97/00271，US 6,270,765，US6,395,272，US 5,837,243，WO 96/40789，US 5,783,186，US 6,458,356，WO97/20858，WO 97/38731，US 6,214,388，US 5,925,519，WO 98/02463，US5,922,845，WO 98/18489，WO 98/33914，US 5,994,071，WO 98/45479，US6,358,682B1，US 2003/0059790，WO 99/55367，WO 01/20033，US2002/0076695A1，WO 00/78347，WO 01/09187，WO 01/21192，WO 01/32155，WO 01/53354，WO 01/56604，WO 01/76630，WO02/05791，WO 02/11677，US6,582,919，US2002/0192652A1，US 2003/0211530A1，WO 02/44413，US2002/0142328，US 6,602,670B2，WO 02/45653，WO 02/055106，US2003/0152572，US 2003/0165840，WO 02/087619，WO 03/006509，WO03/012072，WO 03/028638，US 2003/0068318，WO 03/041736，EP1,357,132，US 2003/0202973，US 2004/0138160，US 5,705,157，US 6,123,939，EP 616,812B1，US 2003/0103973，US 2003/0108545，US 6,403,630B1，WO00/61145，WO 00/61185，US 6,333,348B1，WO 01/05425，WO 01/64246，US2003/0022918，US 2002/0051785A1，US 6,767,541，WO 01/76586，US2003/0144252，WO 01/87336，US 2002/0031515A1，WO 01/87334，WO02/05791，WO 02/09754，US 2003/0157097，US 2002/0076408，WO 02/055106，WO 02/070008，WO 02/089842及WO 03/86467。
基于HER2过表达/扩增，选择用HER2抗体曲妥单抗治疗的乳腺癌患者进行治疗；参见例如WO99/31140(Paton等)、US2003/0170234A1(Hellmann，S.)、和US2003/0147884(Paton等)；及WO01/89566、US2002/0064785、和US2003/0134344(Mass等)。
现有技术聚焦于基于高HER2蛋白表达水平(例如通过IHC得到的HER2(3+))的乳腺癌患者对于曲妥单抗/赫赛汀疗法的合格性(eligibility)。然而，关于胃癌患者对于此类抗体疗法的合格性可获得很少的信息。本领域中还存在着为筛选和鉴定可响应抗体疗法的乳腺癌患者开发的评分系统和标准是否可适用于其它癌症类型，特别是显示相当不同的组织病理学样式并且总体关注不同病理学的胃癌的争论。
通过免疫组织化学(IHC)和荧光原位杂交(FISH)来检测HER2过表达和扩增的方法也记载于US2003/0152987，Cohen等。
WO2004/053497和US2004/024815A1(Bacus等)及US 2003/0190689(Crosby和Smith)提及测定或预测对曲妥单抗疗法的响应。US2004/013297A1(Bacus等)关注测定或预测对ABX0303EGFR抗体疗法的响应。WO2004/000094(Bacus等)涉及测定对GW572016，即一种小分子EGFR-HER2酪氨酸激酶抑制剂的响应。WO2004/063709，Amler等提及用于测定对EGFR抑制剂盐酸埃罗替尼(erlotinib)的敏感性的生物标志和方法。US2004/0209290，Cobleigh等关注供乳腺癌预后用的基因表达标志物。基于HER过表达/扩增、激活或二聚化，可以选择要用帕妥珠单抗(Pertuzumab)(一种HER2二聚化抑制剂，在下文更为详细描述)治疗的乳腺癌患者进行治疗。关于帕妥珠单抗及用其治疗的患者的选择的专利公开文本包括：WO01/00245(Adams等)；US2003/0086924(Sliwkowski，M.)；US2004/0013667A1(Sliwkowski，M.)；及WO2004/008099A2、和US2004/0106161(Bossenmaier等)。
帕妥珠单抗(以前为2C4)是称为HER二聚化抑制剂(HDI)的一类新药剂中的第一种。帕妥珠单抗在HER2二聚化域处结合HER2，由此抑制其形成活性二聚体受体复合物的能力，并且如此阻断最终导致细胞生长和分裂的下游信号级联；参见Franklin(2004)，Cancer Cell 5，317-328。帕妥珠单抗是一种针对HER2的胞外域的完全人源化的重组单克隆抗体。帕妥珠单抗对人表皮细胞上的HER2的结合阻止HER2与HER家族的其它成员(包括EGFR、HER3、HER4)形成复合物及可能还阻止HER2同二聚化。通过阻断复合物形成，帕妥珠单抗阻止由HER1、HER3和HER4的配体(例如EGF、TGFα、双调蛋白、和调蛋白)激活的生长刺激效果和细胞存活信号。帕妥珠单抗的另一个名称是2C4。帕妥珠单抗是一种基于人IgG1(κ)框架序列的完全人源化重组单克隆抗体。帕妥珠单抗的结构由两条重链(449个残基)和两条轻链(214个残基)组成。与曲妥单抗(赫赛汀)相比，帕妥珠单抗具有轻链中的12个氨基酸差异和IgG1重链中的29个氨基酸差异。
赫赛汀在本领域中是广泛使用并已知的，用于治疗肿瘤过表达HER2蛋白或者具有HER2基因扩增的早期及转移性乳腺癌患者。在本领域中，用赫赛汀/曲妥单抗治疗乳腺癌患者是例如推荐且常规的，用于患有HER2阳性疾病的患者。若在自患者获得的样品诸如乳腺组织活组织检查或乳腺组织切除中或者在自转移性部位衍生的组织中发现通过免疫组织化学法检出的高HER2(蛋白)表达水平(例如HER2(+++))或HER2基因扩增(例如，每个肿瘤细胞高于4个拷贝的HER2基因的HER2基因拷贝数)或两者，则存在乳腺癌中的HER2阳性疾病。
然而，不知道具有可疑(equivocal)或高的HER2蛋白表达水平，例如HER2(2+)或HER2(3+)的胃癌患者是否能用赫赛汀成功治疗，及HER2的扩增状态是否可指示对胃癌治疗的敏感性。
如此，本发明根本的技术问题是提供鉴定可响应用HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂治疗胃癌，特别是用HER2抗体诸如曲妥单抗/赫赛汀治疗的患有或易于患上胃癌的患者或患者组的手段和方法。
通过提供权利要求书中表征的实施方案来解决技术问题。
因而，本发明涉及用于将怀疑患有胃癌的患者鉴定为HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂的响应者或对HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂敏感的患者的体外方法，所述方法包括下列步骤：
(a)自所述患者获得样品；并
(b)评估
(b1)所述样品中HER2蛋白的表达水平；和
(b2)所述样品中HER2基因的基因扩增状态；
由此HER2蛋白的可疑表达水平和HER2基因的高基因扩增状态指示响应性患者或者指示所述患者对所述HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂的敏感性。
在本发明的上下文中优选的是，通过免疫组织化学法来检测HER2蛋白的表达水平，而可以用原位杂交(ISH)法，如荧光原位杂交技术(FISH)、显色原位杂交技术(CISH)或银原位杂交技术(SISH)来测量所述HER2基因扩增状态。对于蛋白质表达测定法及对于基因扩增的检测，相应的测定法和试剂盒是本领域中公知的。
本发明解决上文所鉴定的技术问题，因为如下文所描述的，令人惊讶地发现了，以HER2蛋白的可疑表达水平，即HER2(2+)(如例如通过IHC所测定的)和HER2基因的高基因扩增状态(例如每个肿瘤细胞高于4的HER2基因的平均拷贝数或(每个肿瘤细胞)每个染色体17拷贝等于或高于2的HER2基因的平均基因拷贝数)为特征的出于意料的患者组响应用HER2/neu(erbB2)信号传导途径调控剂，特别是用HER2抗体，如赫赛汀/曲妥单抗的治疗。
如本文中所使用的，在例如具有HER2基因的平均拷贝数的上下文中的术语“平均”涉及要检查的生物学样品的至少两个肿瘤细胞的每个肿瘤细胞的HER2基因拷贝的平均数目或在要检查的生物学样品的至少两个肿瘤细胞中每个染色体17拷贝的HER2基因拷贝的平均数目。
在本发明中，令人惊讶地发现了，具有生物学样品(例如活组织检查或切除)中的HER2蛋白表达的可疑水平和同时生物学样品(例如活组织检查或切除)中的HER2基因的高扩增两者的胃癌患者响应用此类HER2抗体的治疗。出乎意料地，这些患者对用HER2/neu(erbB2)信号传导途径调控剂的治疗的响应率远高于具有HER2基因的高扩增，但是在IHC方面仅具有低的或中等的染色的胃癌患者；参见所附实施例和附图，特别是图2和图3。与低HER2蛋白表达组(例如，通过IHC得到的IHC(0)或IHC(1+))(其另外还以高HER2基因扩增为特征)相比，依照本发明鉴定的新患者组显示更好的对用HER2调控剂治疗的响应。
在本领域中，关于如何对胃癌患者分层以用HER2调控剂治疗没有清楚的推荐。自患有评估为可疑地表达HER2蛋白的胃癌的患者获得的样品可以通过ISH进一步调查或不进行。在本领域中，仅有关于胃癌中的HER2过表达和/或基因扩增的发生率的数据，但对于HER2蛋白水平及对于HER2基因水平，没有HER2状态关于HER2调控剂的治疗益处的预测性的数据。因此，现有技术没有提示显示HER2蛋白表达的可疑或中间水平的样品的扩增状态的进一步测试。按常规不在胃癌患者中实施HER2基因扩增状态的ISH测试。现有技术没有提示在测定并找到胃癌样品中的HER2蛋白的中间或可疑表达水平后进一步测试HER2基因的扩增状态。
令人惊讶地，在本文中发现了具有HER2蛋白的可疑表达水平和HER2基因的高基因扩增状态的患者可以用HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂成功治疗。此外，优选地，要依照本发明鉴定并治疗的患者/患者组以HER2蛋白的可疑表达水平(例如如本文中所限定的“2+”得分，即通过IHC测定的HER2(2+))(可疑评估，参见下文的表)，同时具有HER2基因的高扩增状态为特征。如所附实施例中所例示的，令人惊讶地，具有如本文中所限定的HER2蛋白的可疑表达水平(例如通过IHC测定的HER2(2+))和HER2基因的高扩增状态(例如高于4的HER2基因的拷贝数或每个染色体17拷贝等于或高于2的HER2的基因拷贝数)的此患者组比具有HER2蛋白的低HER2表达水平(例如如本文中所限定的“0”或“1”得分，即HER2(0)或HER2(1+))和高HER2基因扩增的患者更响应HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂，特别是赫赛汀/曲妥单抗或显示更高的对HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂，特别是赫赛汀/曲妥单抗的敏感性。
在其它方面中，依照本发明的方法基于令人惊讶的发现，即首先在HER2基因扩增方面测试患者样品可以导致假阳性。如可以自所显示的结果看出的，在没有可疑的HER2蛋白表达水平的情况中具有HER2基因扩增的患者不充分响应赫赛汀/曲妥单抗治疗。胃癌中的此发现是更令人惊讶的，因为一般已知在乳腺癌中对HER2调控剂的响应与如通过IHC所检测的独立于HER2蛋白水平的HER2基因的扩增水平相关联。现有技术中确实不知道与标准的疗法(例如氟嘧啶/顺铂)相比在胃癌患者中的甚至卓越的对HER2调控剂的响应。此外，与还具有HER2基因扩增的低表达HER2蛋白组相比具有HER2基因的高扩增的可疑HER2基因表达亚组的至少相当的或甚至更好的响应是胃癌治疗中的出于意料的发现。
因而，本发明在一个实施方案中涉及用于将怀疑患有胃癌并且具有HER2蛋白的可疑表达的患者鉴定为HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂的响应者或对HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂敏感的患者的体外方法，所述方法包括下列步骤：
(a)自所述患者获得样品；并
(b)评估
所述样品中HER2基因的基因扩增状态，
由此HER2蛋白的可疑表达水平和HER2基因的高基因扩增状态指示响应性患者或者指示所述患者对所述HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂的敏感性。
如还在所附实施例中证明的，不仅是具有如本文中所限定的在IHC中的“HER2(2+)”得分和同时HER2基因的扩增的患者/患者组，而且具有“3+”IHC得分的患者组可以成功治疗，并且响应HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂，特别是赫赛汀/曲妥单抗或显示对HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂，特别是赫赛汀/曲妥单抗的高敏感性。具有高水平HER2蛋白表达(即IHC(3+))的患者组也响应用HER2调控剂的治疗并且应当治疗，不管其基因扩增状态如何。甚至没有显示基因扩增，但是在HER2蛋白表达方面测试呈高度阳性(IHC 3+)的患者显示对治疗的良好响应(参见图2和图3)。
在可疑HER2 IHC结果(例如，如例如通过IHC测量的HER2(2+))的情况中，通过HER2 IHC及通过HER2 ISH的连续测试也代表本发明的优选的实施方案。换言之，只有在第一步中评估的HER2蛋白的表达水平是可疑的(例如通过IHC得到的HER2(2+))时，本发明的方法可以在第一步中评估HER2蛋白的表达水平后在第二步中包括评估HER2基因的扩增状态。如提及的，HER2蛋白的过表达(例如如通过IHC所测量的)或者HER2基因的扩增(例如如在ISH法中所测定的)代表乳腺癌中的HER2调控剂治疗的独立且同等有价值的合格性标准。然而且令人惊讶地，这对于胃癌患者而言是不正确的。
因而，本发明在又一个实施方案中涉及用于鉴定HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂的响应者或对HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂敏感的患者的体外方法，所述方法包括下列步骤：
(a)自怀疑患有或易于患上胃癌的患者获得样品；并
(b)评估
(b1)在第一步中，HER2蛋白的表达水平；和
(b2)若第一步中评估的HER2蛋白的表达水平是可疑的，则在第二步中，所述样品中HER2基因的基因扩增状态；
由此HER2蛋白的可疑表达水平和HER2基因的高基因扩增状态指示响应性患者或者指示所述患者对所述HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂的敏感性。
可以在蛋白质或核酸水平上评估HER2蛋白或基因表达的水平。优选地，使用免疫组织学方法，如“IHC”(免疫组织化学)来评估HER2蛋白表达水平，还可参见本文中的详情。可以通过本领域中已知的别的方法来评估HER2基因扩增，所述方法包括但不限于测定给定样品的细胞中的平均HER2基因拷贝数或测定HER2/CEP17比率。下文提供了关于代表性方法的详情。
依照本发明，优选地，通过采用针对HER2蛋白的抗体的免疫组织化学(IHC)法来测量HER2蛋白的表达水平，而通过原位杂交(ISH)法，如优选地FISH、CISH或SISH来检测生物学样品中的HER2基因扩增。如本文中所描述的，已经将具有HER2蛋白的可疑表达(例如HER2(2+))和HER2基因的高基因扩增状态(例如高于4的(平均)拷贝数)的患者组鉴定为响应HER2/neu信号传导途径调控剂。本文中还涵盖并优选的是，具有HER2蛋白的可疑表达(例如HER2(2+))和HER2基因的高基因扩增状态(例如高于4的(平均)拷贝数)的患者对所述调控剂敏感。
具有HER2蛋白的可疑表达(例如HER2(2+))和HER2基因的高扩增状态的患者可以容易地与具有HER2蛋白的低表达(例如HER2(0)或HER2(1+))的患者分开，因为本领域技术人员知道用于HER2蛋白的表达水平的此类测定的标准测试，特别是免疫组织化学测试。这意味着可以将显示可疑HER2蛋白表达水平的大患者组的亚组用HER2抗体成功进行治疗，即，具有可疑的HER2蛋白表达和HER2基因的高扩增状态的患者。如下文更为详细地描述的，现有技术既没有描述也没有提出具有可疑的HER2蛋白表达水平的胃癌患者，特别是侵入性胃癌患者的成功治疗。相反，本领域技术人员不会认为，具有可疑的HER2蛋白表达水平的分离的患者组中的某些个体可以更成功地治疗，若这些患者具有HER2基因的高扩增状态的话。
在乳腺癌中，已知基于HER2的蛋白质表达水平、HER2的基因扩增状态或两者(单独的或组合的)的多种不同患者纳入算法，其中一般认为HER2的表达水平越高，乳腺癌患者越有可能会响应治疗。然而，胃癌在多个方面与乳腺癌不同，并且不知道关于HER2基因的扩增状态作为胃癌中的合格性标准的效用的任何内容。
与如本领域中已知的乳腺癌的情况形成对比，本文中呈现的研究的结果(参见图2和图3)清楚地显示了出于意料地，具有可疑HER2蛋白(HER2(2+))表达水平和HER2基因的高扩增的患者可以成功治疗，而具有HER2蛋白的低表达(即HER2(0)或HER2(1+))的患者没有表现出受益于用HER2调控剂的治疗，即使HER2基因是扩增的。
本发明第一次描述了，在生物学样品中具有可疑HER2蛋白表达水平(例如生物学样品诸如胃癌细胞/组织中HER2蛋白的免疫组织化学检测中的HER2(2+))和HER2基因的高扩增的胃癌患者，特别是侵入性胃癌患者可以用HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂成功治疗。特别有用的是治疗性抗体，例如HER2抗体诸如赫赛汀/曲妥单抗。令人惊讶地，通过本申请的方法鉴定的患者组显示比具有低水平HER2蛋白表达(例如通过IHC得到的HER2(0)或HER2(1+))和HER2基因的高扩增的患者中的响应率高的对HER2治疗的响应率。因此，可以将具有HER2蛋白的可疑表达水平的患者亚组用HER2/neu(erbB2)信号传导途径调控剂进行成功治疗，如此提高这些患者的存活率和无进展存活。因此，本发明的发现代表对本领域的重大贡献，而且对许多胃癌患者，特别是侵入性胃癌患者提供了一种重要的益处。此外，本发明涉及治疗具有HER2蛋白的可疑表达水平(HER2(2+))和高度扩增的HER2基因的患者的方法及相应的手段和方法。
术语“HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂的响应者”在本发明的上下文中意指怀疑患有或易于患上胃癌的受试者/患者显示对用该调控剂治疗的响应。技术人员会容易地能够确定用调控剂治疗的个体是否显示响应。例如，对调控剂的响应可以在来自胃癌的痛苦减轻，诸如胃癌肿瘤的生长降低和/或停止和/或肿瘤的大小缩小、阻止转移的形成或转移的数目或大小降低中得到反映。优选的是，响应在预防胃癌肿瘤或转移的形成，例如在肿瘤切除后在疾病进展前时间延长中，或者在肿瘤和/或转移的大小缩小中，例如在抗转移或新辅助疗法中得到反映。
类似地，术语“对HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂敏感的患者”在本发明的上下文中指在用调控剂治疗时以某种方式显示阳性反应的患者。在与如上文所描述的响应者相比时，患者的此反应可以不太明显。例如，虽然可以没有测量到肿瘤生长的降低，但是患者可以经历较小的来自胃癌的痛苦。患者对调控剂的反应也可以仅是瞬时性质的，即，肿瘤和/或转移的生长可以仅是暂时降低或停止的。优选的是，调控剂的响应者在用调控剂治疗后不会患有胃癌。优选地，已经用HER2调控剂治疗的胃癌肿瘤和/或胃癌转移不会在终止用调控剂治疗响应者后1年内，还有优选地不在终止治疗后的15个月、18个月或2年里复发。
如本发明中所使用的，术语“胃癌”涉及所有类型的胃癌，包括胃-食管接合(GEJ)癌瘤。在一个优选的实施方案中，本发明意义上的胃癌涉及不能手术的癌症，例如胃或胃-食管接合的局部晚期或复发性和/或转移性癌症。
术语“抗转移”治疗涉及在不实施手术的情况中治疗患有不能手术的肿瘤或晚期肿瘤的患者。
如熟练技术人员完全领会的，依照本发明的HER2蛋白可疑亚组中的HER2基因扩增阳性测试没有1∶1地转变为成功治疗。通过这些方法，鉴定出与没有显示这些阳性测试结果的患者亚组相比对用HER2信号传导抑制剂治疗具有更高机会的响应的患者亚组。例如在响应率、肿瘤收缩、无进展存活(PFS)方面及在总体存活(OS)方面看到对治疗的响应的改善。通过本发明方法鉴定的患者的分离组对HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂的响应的改善是至少15％。还优选的是，响应的改善是至少18％、或至少20％。还优选的是，响应的改善是至少25％或30％。换言之，阳性结果指示(＝是...的指示)与具有例如低HER2蛋白(优选地通过IHC评估的)和高HER2基因扩增的患者相比患者具有更高的机会(＝概率、可能性)来响应(＝易感)用HER2信号传导抑制剂的治疗。在一个实施方案中，响应的改善涉及更好的响应率，在其它实施方案中，响应的改善分别涉及PFS或OS，如例如分别根据图2和图3明显的。
如上文所提及的，本文中优选的是，通过免疫组织化学法来检测HER2蛋白的表达水平。此类方法是本领域中公知的，并且相应的商业试剂盒是容易地可获得的。可以依照本发明使用的例示性试剂盒是由Dako公司，Denmark生产并销售的HerceptTestTM或由Ventana，Tucson，USA生产并销售的称作Ventana PathwayTM的测试。优选地，通过使用HercepTestTM提供的试剂并遵循HercepTestTM的方案来评估HER2蛋白表达水平。技术人员会知道通过免疫组织化学法来测定HER2蛋白表达水平的进一步的手段和方法；参见例如WO 2005/117553。因此，本领域技术人员无需过度负担便可以容易且可再现地测定HER2蛋白的表达水平。然而，为了确保精确且可再现的结果，应当在可以确保测试规程有效性的专门实验室中实施测试。
胃癌中的HER2蛋白的表达水平可以在低表达水平、可疑表达水平和高表达水平中分类。在本发明的上下文中优选的是，自怀疑患有或易于患上胃癌的患者获得的样品显示HER2蛋白的可疑表达水平。
最优选地，可疑的蛋白质表达水平是HER2(2+)。此外，如本文中所使用的，低蛋白质表达水平是HER2(0/1+)，而高蛋白质表达水平是HER2(3+)。
不同标准应当适用于切除样品和活组织检查样品正是一种新的且令人惊讶的发现。
在本发明的上下文中，与活组织检查样品相比，不同评分系统适用于切除样品。
在本发明的一个实施方案中，在切除样品中确定HER2的低的、可疑的或高的蛋白质表达水平的评分(例如，分别为HER2(0/1+)、HER2(2+)或HER2(3+))，并且评分是基于下述表的标准。
Figure BDA0000107569730000131
Figure BDA0000107569730000141
若切除样品在覆盖小于肿瘤面积10％的面积中显示高蛋白质表达水平(例如通过IHC得到的IHC(3+))，特别地若此样品中的IHC(3+)克隆是粘着的，则也认为胃癌切除样品呈阳性。
在本发明的另一个实施方案中，在活组织检查样品中确定HER2的低的、可疑的或高的蛋白质表达水平的评分(例如，分别为HER2(0/1+)、HER2(2+)或HER2(3+))，并且评分是基于下述表的标准。
优选地，活组织检查样品包含至少5个染色的肿瘤细胞。优选地，该至少5个肿瘤细胞是粘着肿瘤细胞。若具有弱至中等的完全、基底外侧或外侧膜染色的肿瘤细胞簇存在于活组织检查标本中，则承认中间或可疑的染色。
本文中所使用的术语HER2(+)、HER2(++)和HER2(+++)等同于术语HER2(1+)、HER2(2+)和HER2(3+)。在本发明的上下文中所使用的“低蛋白质表达水平”对应于“0”或“1+”得分(依照上文所显示的表的“阴性评估”)，“可疑蛋白质表达水平”对应于“2+”得分，而“高蛋白质表达水平”对应于“3+”得分。如上文更为详细地描述的，蛋白质表达水平的评估(即，如表中所显示的评分系统)基于通过免疫组织化学法获得的结果。因而，作为标准或常规，通过分别用两种FDA批准的商品化试剂盒，即DakoHerceptestTM和Ventana PathwayTM之一的免疫组织化学来实施HER-2状态。这些是半定量测定法，其将表达水平分层成0(每个细胞小于20,000个受体，通过IHC染色没有可见的表达)、1+(每个细胞约100,000个受体，部分膜染色，小于10％的细胞过表达HER2)、2+(每个细胞约500,000个受体，微弱的至中等的完全膜染色，大于10％的细胞过表达HER2)、和3+(每个细胞约2,000,000个受体，强的完全膜染色，大于10％的细胞过表达HER2)。
或者，可以使用用于评估HER2的蛋白质表达水平的进一步的方法，例如Western印迹、基于ELISA的检测系统等。可以通过这些技术来测定HER2蛋白的可疑或高表达水平，并可以对分类为具有HER2蛋白表达的可疑水平的那些患者的生物学样品进一步分析HER2基因扩增。
如本文中所指出的，通过本发明的方法鉴定并对治疗敏感的患者组以“可疑的”HER2蛋白表达及另外以高HER2基因扩增为特征。仅为了信息的完整性，应当提及鉴定为具有“高”HER2表达的患者组也对用HER2信号传导调控剂的治疗敏感。
高HER2基因扩增状态可以涉及高于4的HER2基因的基因拷贝数，特别是每个肿瘤细胞高于4个拷贝的HER2基因的平均HER2基因拷贝数(对于那些没有内部着丝粒对照探针的测试系统)或(每个肿瘤细胞)每个染色体17拷贝等于或高于2的HER2基因的平均基因拷贝数，换言之，涉及高于2的HER2/CEP17比率(对于那些使用内部染色体17着丝粒对照探针的测试系统)(每个肿瘤细胞)，等等。优选地，高HER2基因扩增状态还涉及至少5、6、7、8或更高的HER2基因拷贝数或至少3、4、5或6的HER2/CEP17比率。HER2基因拷贝数5可以例如源自2个拷贝的HER2基因的重复(例如两条染色体上的两个基因的重复或者通过重复携带一个拷贝的HER2基因的染色体)和同一染色体内的一个拷贝的HER2基因的额外重复。优选地，样品在覆盖大于肿瘤面积10％的面积中显示HER2基因的高扩增状态。例如，具有如本文中所限定的高扩增状态的细胞覆盖大于依照本发明评估的肿瘤面积/细胞的10％。这些具有高扩增状态的肿瘤细胞也可以是粘着的。
在本发明的一个优选的实施方案中，通过原位杂交(ISH)来评估HER2基因的扩增状态。优选地，原位杂交是荧光原位杂交(FISH)、显色原位杂交(CISH)和银原位杂交(SISH)。这些方法是熟练技术人员已知的。可以从标准的教科书推导出这些方法的原理。通过原位杂交来测定HER2扩增状态的商业试剂盒是容易地可获得的。要依照本发明采用的优选的FISH测试是来自Ventana的试剂盒、来自Abbott的“PathvysionTM”试剂盒和来自Dako的“pharmDxTM”试剂盒。优选的CISH测定法是来自Invitrogen的SPoT-
Figure BDA0000107569730000161
HER2 CISHTM和来自Zytovision的
Figure BDA0000107569730000162
SPEC HER2探针试剂盒。一种优选的SISH测定法是与来自Ventana的ultraViewTM SISH检测试剂盒组合的来自Ventana的“InformTM”HER2 DNA探针。
HER2/neu(ErbB2)信号传导途径是本领域中公知的，并且技术人员容易能够基于其一般的知识和本文中所提供的教导来鉴定此类调控剂。要依照本发明使用的调控剂的非限制性例子是抗体，优选地单克隆或人源化抗体，如赫赛汀/曲妥单抗或帕妥珠单抗(参见例如WO2007/145862)。依照本发明的一个优选的实施方案是对以如本文中所限定的HER2蛋白的可疑蛋白质表达水平(例如通过IHC得到的HER2(2+))和HER2基因的高扩增为特征的胃癌患者亚组施用赫赛汀/曲妥单抗。
在本发明的一个优选的实施方案中，HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂是HER二聚化/信号传导抑制剂或HER2胞外域(ECD)脱落抑制剂。
优选地，HER二聚化/信号传导抑制剂是HER2二聚化抑制剂。本文中还优选的是，HER二聚化抑制剂抑制HER异二聚化、HER同二聚化、或两者。
在本发明的一个具体的优选实施方案中，HER二聚化/信号传导抑制剂是HER抗体。HER抗体可以结合HER受体，诸如EGFR、HER2和HER3。优选地，抗体结合HER2。HER2抗体可以结合HER2胞外域的域II和/或可以结合HER2胞外域的域I、II和III之间的接合。
在本发明的另一个优选的实施方案中，HER二聚化抑制剂抑制HER2与EGFR或HER3或Her4的异二聚化。在又一个优选的实施方案中，要作为依照本发明的通过抑制受体二聚化/信号传导的HER2信号传导途径调控剂采用的HER2抗体是帕妥珠单抗。
优选地，HER二聚化抑制剂是抗体，优选地抗体2C4。贯穿整个申请优选的是“抗体2C4”，特别是其人源化变体(WO 01/00245；其由以ATCCHB-12697保藏于美国典型培养物保藏中心，Manassass，VA，USA的杂交瘤细胞系生成)，其结合HER2胞外域中的区域(例如HER2的约残基22至约残基584(包括端点)的区域中的任何一个或多个残基)。WO 01/00245的实施例3中提供了人源化2C4抗体的例子。人源化抗体2C4又称作帕妥珠单抗。
优选地，HER脱落抑制剂是HER2脱落抑制剂。本文中还优选的是，HER脱落抑制剂抑制HER异二聚化或HER同二聚化。
在本发明的一个具体的优选实施方案中，HER脱落抑制剂是HER抗体。HER抗体可以结合HER受体，诸如EGFR、HER2和HER3。优选地，抗体结合HER2。还优选地，HER2抗体结合HER2胞外域(ECD)的亚域IV。
在又一个优选的实施方案中，要作为依照本发明的通过抑制ECD脱落的HER2信号传导途径调控剂采用的HER2抗体是赫赛汀/曲妥单抗。
如下文所指出的，特别在本文中所提供的医学用途和方法中，赫赛汀/曲妥单抗是一种优选的用于治疗如通过上文所叙述的方法鉴定的及如本文中所描述的胃癌患者/患者组的HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂。此新的胃癌患者/患者组以在使用两种生物标志HER2状态(HER2的蛋白质表达水平和HER2的基因扩增状态)的体外测试中显示HER2的可疑蛋白质表达水平(HER2(2+))和HER2基因的高扩增状态(例如高于4的拷贝数)的其生物学样品/活组织检查为特征。上文描述了术语“HER2的可疑蛋白质表达水平”和“HER2基因的高扩增状态”。可以与可以包含正常组织样品的给定对照样品，即健康对照样品相关联地来设置HER2蛋白的表达水平和HER2基因数的所述半定量评估。此类对照样品可以自例如健康志愿者获得或者可以是来自要在其HER2基因扩增状态和蛋白质表达水平方面评估的患者的限定的、明确健康的对照组织。要在所述HER2状态/水平方面测试并评估的生物学样品可以特别是经由胃组织活组织检查或切除获得的组织样品。
本文中的术语“抗体”以最广义使用，并且明确涵盖完整的单克隆抗体、多克隆抗体、自至少两种完整的抗体形成的多特异性抗体(例如，双特异性抗体)、和抗体片段，只要它们展现出期望的生物学活性。还包含人的和人源化的及CDR嫁接的抗体。
如本文中所使用的，术语“单克隆抗体”指自基本上同质的抗体群体获得的抗体，即，除了可以以微小量存在的可能的天然存在的突变外，构成群体的个体抗体是相同的。针对单一抗原性位点，单克隆抗体是高度特异性的。此外，与包含针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制备物形成对比，每种单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。在其特异性外，单克隆抗体的有利之处在于它们可以在不被其它抗体污染的情况中合成。修饰语“单克隆”指示抗体为自基本上同质的抗体群体获得的特征，并且不应解释为需要通过任何特定的方法来生成抗体。例如，要依照本发明使用的单克隆抗体可以通过由Kohler，G.等，Nature 256(1975)495首先描述的杂交瘤方法来生成，或者可以通过重组DNA方法(参见例如美国专利No.4,816,567)来生成。“抗体片段”包括完整抗体的一部分。在本发明的上下文中，优选地，要在本文中所提供的手段和方法中且特别是在治疗如本文中所限定的新鉴定的胃癌组中采用的HER2途径抗体调控剂是人源化的、完全人的或CDR嫁接的抗体分子。一种优选的抗体是赫赛汀/曲妥单抗。
术语“样品”一般应当意指自个体/患者获得的任何生物学样品。本发明的方法中可以省略获得样品的步骤，使得本发明方法仅包括评估步骤。因此，本发明在一个实施方案中涉及用于将怀疑患有胃癌并且具有HER2蛋白的可疑表达水平的患者鉴定为HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂的响应者或对HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂敏感的患者的体外方法，所述方法包括评估样品中HER2基因的基因扩增状态的步骤，由此HER2蛋白的可疑表达水平和HER2基因的高基因扩增状态指示响应性患者或者指示所述患者对所述HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂的敏感性。优选地，样品是切除样品或活组织检查样品。
术语“活组织检查”和“切除”是本领域技术人员公知的。在本发明的上下文中，活组织检查样品是使用针、刷、刮刀或打孔器通过自受试者取出单一细胞或组织(的一部分)获得的生物学样品。例子是吸出活组织检查、刷拭活组织检查、芯活组织检查、真空活组织检查、芯针活组织检查、针活组织检查或打孔活组织检查。切除样品是使用手术刀、刀、剪或为切割而设计的其它器械通过自受试者手术切除或切割器官或组织(的一部分)获得的生物学样品。例子是胃组织切除(其至少包含原发性肿瘤的一部分)和转移性损伤切除。生物学样品也可以包含循环肿瘤细胞。
依照本发明，生物学样品可以包含胃癌细胞和非胃癌细胞(其它细胞)。熟练病理学家能够区分癌细胞与正常胃组织细胞。用于自哺乳动物获得组织活组织检查、切除和体液的方法是本领域中公知的。
在本发明的一个实施方案中，如本文中所限定的并且以显示HER2蛋白表达的可疑表达水平(一定水平的HER2(HER2(2+))和HER2基因的高基因扩增(例如每个细胞核/肿瘤细胞大于4的平均基因拷贝数)的其生物学样品/活组织检查为特征的新的胃癌患者亚组可以患有侵入性胃癌，特别是肠型腺癌、混合型腺癌或弥漫型腺癌。
在本发明的一个实施方案中，要在其HER2水平/状态方面依照本发明测试的所述患者的样品在抗转移疗法前，即在启动用HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂治疗前获得。然而，还涵盖新辅助或辅助疗法和相应样品的测试。
在本发明的又一个实施方案中，提供了用于治疗胃癌患者(特别是侵入性胃癌)的方法，所述治疗包括对通过如上文所提供的方法鉴定的受试者和需要此类治疗的受试者施用有效量的HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂的步骤。依照本发明，所述受试者优选地是人受试者。生物学样品，特别是所述受试者/患者的胃组织活组织检查/切除以具有HER2蛋白的可疑表达水平和HER2基因的高扩增/扩增水平为特征。如本文中证明的，本领域技术人员容易能够测定所述生物学样品中的所述HER2蛋白表达水平，特别是通过本领域中已知的免疫组织化学法来进行。加以必要的变更，其适用于测定给定的HER2扩增/扩增水平。在这里，如上文指出的，优选的(但不是限制性的)测定方法是原位杂交技术，如荧光原位杂交(FISH)、显色原位杂交(CISH)或银原位杂交(SISH)。优选地，要依照本发明治疗的患者是人患者，并且在体外测定HER2蛋白的所述表达水平和HER2基因的所述扩增状态的所述生物学样品是来自人患者的生物学样品，如本文中所描述的。
此外，本发明的要点涉及如下的实情，即令人惊讶地，患有胃癌并且仅显示HER2蛋白表达的可疑状态/水平和高HER2基因扩增的患者可以通过HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂成功治疗。特别地，所述调控剂包括针对HER2蛋白的抗体分子。在这方面优选的抗体分子是赫赛汀/曲妥单抗及帕妥珠单抗(如记载于WO 2007/145862的，等等)。
要依照本发明对显示如本文中所限定的HER2蛋白的可疑表达水平和高HER2基因扩增的患者使用的其它HER2信号传导调控剂或HER2剂还包含酪氨酸激酶抑制剂，如口服酪氨酸激酶抑制剂Tykerb(二对甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate))、HKI272或BIBW229。
如上文所限定的，在用于鉴定HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂的响应者或对HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂敏感的患者的本发明体外方法的上下文中，本领域技术人员可以容易地用已知方法推导出哪个“HER2表达状态”存在于所述患者的生物学样品中。要用本文中所限定的HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂治疗的患者在生物学样品中显示HER2基因的可疑蛋白质表达水平和高扩增水平/状态。此外，在自所述怀疑患有或易于患上胃癌的患者获得的样品中，HER2的“可疑蛋白质表达水平”对应于如上文所描述的免疫组织学测试中的2+得分(“可疑分类”，参见上述表)，而高HER2扩增状态涉及每个肿瘤细胞高于4个拷贝的HER2基因的平均HER2基因拷贝数(对于那些没有内部着丝粒对照探针的测试系统)或每个拷贝高于2的HER2/CEP17比率(对于那些使用内部染色体17着丝粒对照探针的测试系统)。
本领域技术人员还可以容易地检测和/或证实HER2基因的基因扩增状态。这也通过原位杂交，如荧光原位杂交(FISH)或明视野原位杂交来常规地完成。因而，在测试HER2的基因扩增状态时，常规地使用FISH测试，并且读出可以包含平均HER2基因拷贝数或所谓的HER2/CEP17比率的测定，由此所述HER2/CEP17比率设置与用着丝粒探针(CEP17)获得的信号有关的HER2信号。在本发明的上下文中，适于用本文中所限定的HER2信号传导途径调控剂治疗的新的患者组是显示HER2的高基因扩增和可疑的HER2蛋白表达的胃癌患者。
依照本发明，提供了治疗优选地人胃癌患者的方法，其中对所述患者评估HER2蛋白的表达水平和HER2基因扩增水平，若HER2蛋白的表达水平是可疑的话。依照本发明涵盖的是，怀疑患有或易于患上胃癌，还有侵入性胃癌的显示HER2的“可疑蛋白质表达水平”(对应于2+得分或“可疑分类”，参见上述表)并显示“高HER2基因扩增水平”(优选地高于4的拷贝数或高于2的HER2/CEP17比率，如本文中所限定的)的患者依照本发明显示正面的存活益处，即进展前时间延长，和/或在用本文中所限定的HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂，特别是赫赛汀/曲妥单抗治疗时显示较少的复发性胃癌。
如本文中所描述的医学用途和方法涉及本文中所描述的HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂，特别是针对HER2的抗体，如且优选地赫赛汀/曲妥单抗对如下患者的用途，所述患者显示本文中所确定的HER2“可疑蛋白质表达状态”(对“低蛋白质表达水平”，如上文所限定的)并具有如本文中所限定的“高HER2基因扩增状态”，例如平均每个肿瘤细胞大于4个拷贝。在本发明的上下文中，可以在抗转移、辅助及新辅助胃癌疗法中采用所述HER2/neu(ErbB2)信号传导途径，特别是针对HER2的抗体，如且优选地赫赛汀/曲妥单抗。因而，可以在癌性组织的手术干预/切除之前、期间或之后对需要此类治疗并具有本文中所限定的生物标志状态的患者施用所述“HER2调控剂”。因此，本发明在抗转移、及新辅助疗法，即在手术前对本文中所限定的胃癌患者组给予本文中所限定的HER2信号传导途径调控剂(如赫赛汀/曲妥单抗)的治疗中，及在辅助疗法中是有用的。此外，要通过本文中所提供的手段和方法(特别是用赫赛汀/曲妥单抗)治疗的本发明的患者组是胃癌患者，其中评估两种生物标志，即HER2蛋白表达和HER2基因扩增状态，且其中治疗具有“可疑表达状态”(HER2(2+))和高HER2基因扩增状态(即，高于4个拷贝或者换言之每个肿瘤细胞至少5个拷贝)的患者。
依照本文中所提供的医学及诊断(体外)方法，本领域技术人员可以通过本领域中已知的手段和方法来测定给定样品中的HER2扩增状态/水平和HER2蛋白的表达水平/状态等。这些方法还包括比较给定的样品与正常的对照样品，即不是癌性的，并且自健康(对照)个体或自非患病组织等衍生的生物学样品。
因而，本发明涉及供在通过本文中所描述并限定的方法鉴定的患者中治疗胃癌用的HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂。还涵盖HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂用于制备供在通过本发明的方法鉴定的患者中治疗胃癌用的药物组合物的用途。
在本文中所提供的医学实施方案，即方法和用途的上下文中，要对本文中所限定的患者组(具有HER2蛋白的可疑表达水平(HER2(2+))和同时“高”HER2基因扩增状态并且患有侵入性胃癌的患者/胃癌患者)施用的HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂可以作为单一抗肿瘤剂施用。然而，还涵盖共治疗方法及用途，其包括施用别的药物，特别是抗癌药等，例如以联合疗法形式。此类别的疗法可以是化学疗法，并且可以包括施用药物，如与顺铂组合的氟嘧啶、抗代谢剂(例如吉西他滨)、抗激素化合物、酪氨酸激酶抑制剂、raf抑制剂、ras抑制剂、双重酪氨酸激酶抑制剂、泰素、紫杉烷(如帕利他塞(paclitaxel)或多西他赛(docetaxel))、蒽环类，如多柔比星或表柔比星、或顺铂。还可以在本发明共治疗办法中使用长春瑞滨(vinorelbine)。此外，用特别是赫赛汀/曲妥单抗的共治疗办法可以包括施用个别或联合疗法形式的环磷酰胺(cyclophosphamide)、甲氨蝶呤(methotrexate)或氟尿嘧啶(fluorouracil)(其又称为5-FU)，所述联合疗法包含这三种药物(“CMF疗法”)。HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂，特别是赫赛汀/曲妥单抗与氟嘧啶和顺铂的联合疗法也代表本发明的一个优选的实施方案。
本文中所提供的优选的治疗方法(即使用HER2信号传导调控剂)也可以与另一种疗法组合。优选地，此类联合疗法也可以依赖于化疗剂的使用，或者它也可以包含抗血管生成剂，其包括(但不限于)施用VEGF阻断剂，如例如贝伐单抗(bevacizumab)/Avastin或索坦(sutent)(苹果酸舒尼替尼(sunitinib malate)-SU-11248)。
本领域技术人员，例如主治内科医生容易能够对如本文中所限定的患者/患者组施用本文中所限定的HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂。此类施用可以包括胃肠外路径、口服路径、静脉内路径、皮下路径、鼻内路径或经皮路径。在赫赛汀/曲妥单抗的情况中，优选的施用路径是静脉内施用。此外，可以在抗转移、新辅助或辅助背景中施用HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂。在如本文中所限定的新的胃癌患者(组)/侵入性胃癌患者(患者组)中，赫赛汀/曲妥单抗的此类施用可以包括每天、每隔一天、每三天、每四天、每五天、一周一次、每两周一次、每三周一次、每月一次的施用，等等。
此外，主治内科医生可以依照他/她的专业经验来变更、改变或修改HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂的施用方案。在本发明的一个具体的优选实施方案中，提供了用于治疗胃癌患者或患者组的方法，所述方法包括对所述患者/患者组施用赫赛汀/曲妥单抗，由此在生物学样品(特别是活组织检查或切除)评估中表征所述患者/患者组，所述样品显示HER2蛋白的可疑表达水平(HER2(2+))和“高HER2基因扩增状态”。因此，本发明还提供了赫赛汀/曲妥单抗在制备供治疗胃癌患者用的药物组合物中的用途，所述胃癌患者以本文中所公开的生物标志状态(HER2蛋白的可疑表达水平和“高HER2基因扩增状态”，如上文所限定的)为特征，或者已经通过本文中所描述的用于鉴定HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂的响应者或对HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂敏感的患者的体外方法鉴定。所述胃癌患者/患者组也可以患有侵入性胃癌。
本发明通过参照以下非限制性图和实施例来进一步描述。
方法
研究设计
ToGA试验是为了调查与顺铂加氟嘧啶(卡培他滨或5-氟尿嘧啶)组合的曲妥单抗对单独的顺铂加氟嘧啶在HER2阳性晚期GC中的安全性和功效而设计的随机化的、开放标签的、多中心的、III期研究。
患者
纳入标准：
-经组织学确认的胃或胃-食管接合(GEJ)的腺癌及不能手术的局部晚期或复发性和/或转移性疾病，其不适合治愈性疗法
-使用成像技术(计算机断层摄影术或磁共振成像)评估的依照实体瘤响应评估标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)的可测量疾病，或不可测量的可评估的疾病-HER2阳性肿瘤(原发性肿瘤或转移)，如通过中心实验室所评估的。在中心实验室中对所有患者的样品(切除或活组织检查)实施IHC和FISH两者。
-东部肿瘤学协作组(Eastern Cooperative Oncology Group)性能状态为0、1或2
-3个月的生命期望。
-一般纳入标准：-男性或女性，年龄为18岁-签署的知情同意。
评估
主要的终点是总体存活；次要的终点包括无进展存活、总体响应率和响应的持续时间。关于功效评估的更多信息，参见摘要LBA4509.10HER2测试。
将GC肿瘤样品进行福尔马林固定，并进行石蜡包埋。在中心实验室使用IHC(经修改的HercepTestTM)和FISH(pharmDxTM；Dako)两者来分析样品(切除或活组织样品)以测定HER2状态，如由GC中的HER2测试的确认研究所推荐的。IHC HER2评分使用下列经修改的HercepTestTM参数：染色强度；完全/不完全膜染色；染色细胞的百分比；由于腔/其它原因所致的不完全膜染色。对于FISH分析，HER2阳性定义为2或更大的HER2∶CEP17比率。在此研究中，HER2阳性结果定义为IHC 3+和/或FISH阳性。
结果
现在完成ToGA中的HER2筛选方法：已经在中心实验室中使用所描述的经修改的系统对来自24个地区的3807个肿瘤样品评估HER2状态。这些之中，3667个样品是可评估的，并且810个已经定义为HER2阳性，给出22.1％的总体HER2阳性率。发现高得出乎意料数目的病例是FISH阳性/IHC 0/1+，并且将这些在治疗臂间随机化(图1)。在乳腺癌HER2测试中，发现大多数IHC0/1+样品是FISH阴性，但是在ToGA中，IHC 0/1+/FISH阳性样品的频率几乎与IHC 2+/FISH阳性样品一样高(分别为25％对28％)。在作为IHC 3+的病例中，发现5％是FISH阴性。
HER2阳性率在欧洲(23.6％)和亚洲(23.5％)间是相似的。HER2阳性率在地区间有所变化，从台湾的5.9％(n＝34)至澳大利亚的32.8％(n＝61)。
HER2阳性随肿瘤部位而变化，HER2阳性率在GEJ(胃食管接合)癌症中比在胃癌中高(分别为33.2％对20.9％；p＜0.001)。
一般地，发现具有最高GEJ：胃癌比率的地区具有平均值之上的HER2阳性率，尽管患者数是低的。这些包括法国(比率0.56；26.9％HER2阳性)、德国(比率0.53；23.7％HER2阳性)和英国(比率0.33；25.8％HER2阳性)。相似地，基于组织学亚型(Lauren分类)的HER2阳性有显著差异(p＜0.001)：肠中的32.2％对弥漫性/混合性癌症中的6.1/20.4％。此外，具有较高的肠：弥漫性/混合性癌症比率的地区具有升高的HER2阳性率，诸如英国(比率3.4；25.8％HER2阳性)、澳大利亚(比率2.6；32.8％HER2阳性)、日本(比率2.8；28.1％HER2阳性)和葡萄牙(比率3.33；22.4％HER2阳性)。
ToGA试验是在晚期GC中以前瞻方式提供关于HER2阳性发生率的信息的第一个III期试验。ToGA筛选项目在晚期GC中观察到22.1％的HER2阳性率，其与先前在乳腺癌中观察到的比率相当。数据还显示了，地区间GC的HER2阳性变化可以通过组织学亚型和肿瘤部位的差异来解释。胃肿瘤趋于比乳腺肿瘤异质得多得多，因此GC中的HER2测试与乳腺癌中的HER2测试不同。针对ToGA功效比较此筛选数据已经导致新的治疗算法，如本发明中所公开的。
附图简述
图1
已经在中心实验室中使用上述表中所描述的改良系统对来自24个地区的ToGA研究的3807个肿瘤样品评估HER2状态。这些之中，将584名患者纳入研究。
图2
HER2亚组的危害比(HR)和CI：总体存活(OS)
图3
HER2亚组的危害比(HR)和CI：无进展存活(PFS)

Claims (42)

1.一种用于将怀疑患有胃癌并且具有HER2蛋白的可疑表达水平的患者鉴定为HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂的响应者或对HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂敏感的患者的体外方法，所述方法包括下列步骤：
(a)自所述患者获得样品；并
(b)评估
所述样品中HER2基因的基因扩增状态，
由此HER2蛋白的可疑表达水平和HER2基因的高基因扩增状态指示响应性患者或者指示所述患者对所述HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂的敏感性。
2.权利要求1的方法，其中所述HER2的蛋白质表达水平是通过免疫组织化学(IHC)法来测定的。
3.权利要求1或2的方法，其中所述HER2的可疑蛋白质表达水平是HER2(2+)，如在活组织检查样品中所测定的。
4.权利要求1或2的方法，其中所述HER2的可疑蛋白质表达水平是HER2(2+)，如在切除样品中所测定的。
5.权利要求1至4中任一项的方法，其中所述HER2基因的基因扩增状态是通过原位杂交(ISH)法来检测的。
6.权利要求1至5中任一项的方法，其中所述HER2基因的高扩增状态是高于4的HER2基因的平均基因拷贝数或每个染色体17拷贝等于或高于2的HER2的平均基因拷贝数。
7.权利要求1至6中任一项的方法，其中通过权利要求1至6中任一项的方法鉴定的患者组对HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂的响应率是至少20％。
8.权利要求1至7中任一项的方法，其中所述样品选自下组：胃组织切除、胃组织活组织检查、来自转移性损伤切除的组织和循环肿瘤细胞。
9.权利要求2至8中任一项的方法，其中用HerceptTestTM测定法来实施所述免疫组织化学法。
10.权利要求5的方法，其中所述原位杂交选自下组：荧光原位杂交(FISH)、显色原位杂交(CISH)和银原位杂交(SISH)。
11.权利要求10的方法，其中所述FISH测试选自下组：
Figure FDA0000107569720000021
试剂盒、“PathvysionTM”试剂盒或“pharmDxTM”试剂盒。
12.权利要求10的方法，其中所述CISH测试选自下组：SPoT-
Figure FDA0000107569720000022
HER2CISHTM知
Figure FDA0000107569720000023
SPEC HER2探针试剂盒。
13.权利要求10的方法，其中所述SISH测试是与ultraViewTM SISH检测试剂盒组合的“InformTM”HER2DNA探针。
14.权利要求1至13中任一项的方法，其中所述样品是在抗转移、新辅助或辅助疗法前获得的。
15.一种HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂，其供在治疗通过权利要求1至14中任一项的方法鉴定的患者中的胃癌中使用。
16.HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂用于制备供治疗通过权利要求1至14中任一项的方法鉴定的患者中的胃癌用的药物组合物的用途。
17.一种用于治疗胃癌的方法，包括对需要此类治疗的通过权利要求1至14中任一项的方法鉴定的受试者施用有效量的HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂。
18.权利要求17的方法，其中所述受试者是人。
19.权利要求17或18的方法、权利要求15的调控剂或权利要求16的用途，其中所述HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂作为单一抗肿瘤剂施用。
20.权利要求17或18的方法、权利要求15的调控剂或权利要求16的用途，其中所述HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂以联合疗法形式施用。
21.权利要求20的方法、权利要求20的调控剂或权利要求20的用途，其中所述联合疗法中所使用的疗法是化学疗法。
22.权利要求21的方法、权利要求21的调控剂、或权利要求21的用途，其中所述化学疗法选自下组：与顺铂组合的氟嘧啶、蒽环类/紫杉烷化学疗法、用抗代谢剂的疗法、用抗激素化合物的疗法、用酪氨酸激酶抑制剂的疗法、用raf抑制剂的疗法、用ras抑制剂的疗法、用双重酪氨酸激酶抑制剂的疗法、用泰素的疗法、用紫杉烷的疗法、用多柔比星的疗法、用辅助(抗)激素药物的疗法、和用顺铂的疗法。
23.权利要求17至22中任一项的方法、权利要求15和19至22中任一项的调控剂或权利要求16和19至22中任一项的用途，其中通过胃肠外路径、口服路径、静脉内路径、皮下路径、鼻内路径或经皮路径之任一种来施用所述HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂。
24.权利要求17至23中任一项的方法、权利要求15和19至23中任一项的调控剂或权利要求16和19至23中任一项的用途，其中在抗转移、新辅助或辅助背景中施用所述HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂。
25.权利要求1至14和17至24中任一项的方法、权利要求15和19至24中任一项的调控剂或权利要求16和19至24中任一项的用途，其中所述HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂是HER二聚化/信号传导抑制剂或HER脱落抑制剂。
26.权利要求25的方法、权利要求25的调控剂或权利要求25的用途，其中所述HER二聚化抑制剂是HER2二聚化抑制剂。
27.权利要求25或26的方法、权利要求25或26的调控剂或权利要求25或26的用途，其中所述HER二聚化抑制剂抑制HER异二聚化或HER同二聚化。
28.权利要求25至27中任一项的方法、权利要求25至27中任一项的调控剂或权利要求25至27中任一项的用途，其中所述HER二聚化抑制剂是HER抗体。
29.权利要求28的方法、权利要求28的调控剂或权利要求28的用途，其中所述HER抗体结合选自下组的HER受体：EGFR、HER2和HER3。
30.权利要求29的方法、权利要求29的调控剂或权利要求29的用途，其中所述抗体结合HER2。
31.权利要求30的方法、权利要求30的调控剂或权利要求30的用途，其中所述HER2抗体结合HER2胞外域的域II。
32.权利要求31的方法、权利要求31的调控剂或权利要求31的用途，其中所述抗体结合HER2胞外域的域I、II和III之间的接合。
33.权利要求29至32中任一项的方法、权利要求29至32中任一项的调控剂或权利要求29至32中任一项的用途，其中所述HER2抗体是帕妥珠单抗。
34.权利要求25的方法、权利要求25的调控剂或权利要求25的用途，其中所述HER脱落抑制剂是HER2脱落抑制剂。
35.权利要求25或34的方法、权利要求25或34的调控剂或权利要求25或34的用途，其中所述HER脱落抑制剂抑制HER异二聚化或HER同二聚化。
36.权利要求25、34和35中任一项的方法、权利要求25、34和35中任一项的调控剂或权利要求25、34和35中任一项的用途，其中所述HER脱落抑制剂是HER抗体。
37.权利要求36的方法、权利要求36的调控剂或权利要求36的用途，其中所述HER抗体结合选自下组的HER受体：EGFR、HER2和HER3。
38.权利要求37的方法、权利要求37的调控剂或权利要求37的用途，其中所述抗体结合HER2。
39.权利要求38的方法、权利要求38的调控剂或权利要求38的用途，其中所述HER2抗体结合HER2胞外域的亚域IV。
40.权利要求37至39中任一项的方法、权利要求37至39中任一项的调控剂或权利要求37至39中任一项的用途，其中所述HER2抗体是赫赛汀/曲妥单抗。
41.权利要求1至14和17至40中任一项的方法、权利要求15和19至40中任一项的调控剂或权利要求16和19至40中任一项的用途，其中所述胃癌是侵入性胃癌。
42.权利要求41的方法、权利要求41的调控剂或权利要求41的用途，其中所述胃癌选自下组：肠型腺癌、混合型腺癌和弥漫型腺癌。
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