KR20040029975A - 항-ｅｇｆｒ 항체 및 항호르몬제를 이용한 병용 요법 - Google Patents

항-ｅｇｆｒ 항체 및 항호르몬제를 이용한 병용 요법 Download PDF

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KR20040029975A
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로젠올리버
하르슈트릭안드레아스
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메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 항-EGFR (Herl) 항체 및 항호르몬제, 임의적으로 세포독성제/화학치료제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 종양 및 종양 전이, 바람직하게는 유방암 및 전립선암의 치료를 위한 병용 요법에 관한 것이다. 상기 물질을 포함하는 방법 및 약학적 조성물은 각 개개의 치료제의 종양 세포 증식 저해 효과의 상승 잠재성을 초래하여, 개개의 성분을 단독으로 투여함으로써 발견되는 것 보다 더욱 효과적인 치료를 수득할 수 있다.

Description

항-ＥＧＦＲ 항체 및 항호르몬제를 이용한 병용 요법{COMBINATION THERAPY USING ANTI-EGFR ANTIBODIES AND ANTI-HORMONAL AGENTS}
타이로신 키나아제는 아데노신 트리포스페이트의 말단 포스페이트를 단백질 기질의 타이로신 잔기로의 전이를 촉매하는 효소 군이다. 타이로신 키나아제는 기질 인산화를 통해, 수 많은 세포 기능에 대한 신호 전달에 중요한 역할을 하는 것으로 믿어진다. 신호 전달의 정확한 기작이 여전히 불명확하지만, 타이로신 키나아제는 세포 증식, 암 발생 및 세포 분화에 중요 기여 인자로 보여져 왔다.
타이로신 키나아제는 수용체형 또는 비수용체형으로서 분류될 수 있다. 수용체형 또는 비수용체형 타이로신 키나아제 양자는 암, 건선 및 과면역 반응을 포함하는 수 많은 발병 상태를 초래하는 세포 신호 경로에 관련된다. 많은 타이로신 키나아제는 세포 성장 뿐만 아니라 혈관형성에 관여한다.
비수용체형의 타이로신 키나아제는 또한 Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack 및 LIMK 를 포함한 수 많은 서브패밀리로 이루어진다. 상기 서브패밀리의 각각은 추가로 다양한 수용체로 보다 세분된다. 예컨대, Src 서브패밀리는 가장 큰 것들중의 하나이며, Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr 및 Yrk 를 포함한다. 효소의 Src 서브패밀리는 종양형성과 관련된다. 타이로신 키나아제의 비수용체형의 좀더 상세한 검토에 대해서는 문헌 [Bolen Oncogene, 8:2025-2031 (1993)]을 참조할 수 있다.
수용체형 타이로신 키나아제는 세포외, 막투과성, 및 세포내 부분을 가지는 반면, 비수용체형 타이로신 키나아제는 전적으로 세포내이다. 수용체 연결된 타이로신 키나아제는 세포외 리간드 결합 도메인, 막투과성 서열, 및 세포질 타이로신 키나아제 도메인을 포함하는 막투과성 단백질이다. 수용체형 타이로신 키나아제는 다양한 생물학적 활성을 갖는 수 많은 막투과성 수용체로 이루어진다. 실제로, 수용체형 타이로신 키나아제의 상이한 서브패밀리가 확인되었다. 관련된 타이로신 키나아제에는 섬유아세포 성장 인자 (FGF) 수용체, ErbB 주요 클래스 패밀리의 표피 성장 인자 (EGF) 수용체, 및 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF) 수용체가 포함된다. 또한 신경 성장 인자 (NGF) 수용체, 뇌세포 성장 인자 (BDNF) 수용체, 및 뉴로트로핀-3 (NT-3) 수용체, 및 뉴로트로핀-4 (NT-4) 수용체가 관여된다.
HER 또는 ErbB 서브패밀리로서 표시되는 하나의 수용체형 타이로신 키나아제서브패밀리는 EGFR (ErbBl), HER2 (ErbB2 또는 p185neu), HER3 (ErbB3), 및 HER4 (ErbB4 또는 tyro2)로 이루어진다. 상기 수용체의 서브패밀리의 리간드에는 내피세포 성장 인자 (EGF), TGF-a, 암피레귤린(amphiregulin), HB-EGF, 베타셀룰린(betacellulin) 및 헤레귤린(heregulin)이 포함된다. PDGF 서브패밀리에는 키나아제 인서트 도메인 수용체 (KDR)로 이루어지는 FLK 패밀리가 포함된다.
erbB1 유전자에 의해 코딩되는 EGFR 은 인간 악성종양과 가끔 관련되었다. 특히, EGFR 의 증가된 발현이 유방암, 방광암, 폐암, 두부암, 경부암 및 위암 뿐만 아니라 교모세포종에서 관찰되었다. 증가된 EGFR 수용체 발현은 자가분비 자극 경로에 의한 수용체 활성화를 초래하는 동일한 종양 세포에 의해, 종종 EGFR 리간드인 형질전환 성장 인자 알파 (TGF-a)의 증가된 생성과 연관된다 (Baselga and Mendelsohn, Pharmac. Ther. 64:127-154 (1994)). EGF 수용체는 분자량이 170,000 이며, 많은 상피세포 유형에서 발견되는 막투과성 당단백질이다. 이는 적어도 3 가지 리간드인 EGF, TGF-α(형질전환 성장 인자 알파) 및 암피레귤린에 의해 활성화된다. 내피 성장 인자 (EGF) 및 형질전환 성장 인자 알파 (TGF-a) 양자는 EGF 수용체에 결합하여, 세포 증식 및 종양 성장을 초래하는 것으로 증명되었다. 상기 성장 인자는 HER2 에 결합하지 않는다 (Ulrich 및 Schlesinger, 1990, Cell, 61, 203). 이들의 이량체 성질 (예컨대, PDGF)을 통해 수용체 이량체화를 유도하는 성장 인자의 몇 가지 패밀리와 대조적으로, 단량체 성장 인자, 예컨대, EGF 는 이들의 수용체에 대해 2 개의 결합 자리를 포함하므로,2 개의 이웃하는 EGF 수용체를 가교할 수 있다 (Lemmon 등, 1997, EMBO J. 16, 281). 수용체 이량체화는 본래의 촉매 활성의 촉진 및 성장 인자 수용체의 자가인산화에 필수적이다. 수용체 단백질 타이로신 키나아제 (PTK)는 동종 및 이종 이량체화를 할 수 있다는 것을 주목해야 한다.
항 EGF 수용체 항체는, 수용체에 대한 EGF 및 TGF-a 의 결합을 차단하면서, 종양 세포 증식을 저해하는 것으로 나타난다는 것이 증명되었다. 상기 발견의 관점에서, EGF 수용체에 대한 다수의 뮤린 및 래트 단클론 항체가 개발되었으며, 시험관내 및 생체내에서 종양 세포의 성장을 저해하는 이들의 성능이 시험되었다 (Modjtahedi 및 Dean, 1994, J. Oncology 4, 277). 인간화된 단클론 항체 425 (hMAb 425, US 5,558,864; EP 0531 472) 및 키메라성 단클론 항체 225 (cMAb 225, US 4,943,533; EP 0359 282)은, 모두 EGF 수용체에 대한 것으로, 임상 시험에서 이들의 약효를 나타냈다. C225 항체는 시험관내에서 EGF 매개 종양 세포 성장을 저해하며, 누드 마우스에서의 생체내에서는 인간 종양 성장을 저해하는 것으로 나타났다. 더욱이, 항체는 무엇보다도 특정 화학치료제 (예컨대, 독소루비신, 아드리아마이신, 택솔 및 시스플라틴) 과 상승적으로 작용하여 이종이식 마우스 모델의 생체내에서 인간 종양을 근절시키는 것이 증명되었다. Ye 등 (1999, Oncogene 18, 731) 은 인간 난소암 세포가 cMAb 225 및 HER2 수용체에 대한 인간화된 hMAb 4D5 를 모두 병용하여 성공적으로 치료될 수 있다는 것을 보고했다.
ErbB 패밀리의 제 2 일원인 HER2 (ErbB2 또는 pl85neu)는 화학적으로 처리된 래트의 신경모 세포종 유래의 형질전환 유전자의 산물로서 원래 확인되었다.neu 원형 암유전자(proto-oncogene) 의 활성화된 형태는 코딩된 단백질의 막투과성 영역에서 점 돌연변이 (발린이 글루탐산으로 됨)로부터 생성된다. neu 의 인간 유사체의 증폭은 유방암 및 난소암에서 관찰되며, 불량한 예후와 연관된다 (Slamon 등, Science, 235: 177-182 (1987); Slamon 등, Science, 244:707-712 (1989); US 4,968,603). ErbB2 (HER2) 는 HER2 에 대한 특이적인 리간드가 지금까지 명확히 확인되지 않았지만, EGF 수용체 (HER1)에 상당한 유사성을 가지면서, 분자량이 약 185,000 이다.
HER2 수용체에 대한 항체 4D5 는 또한 TNFα의 세포독성 효과에 대해 ErbB2 과발현 유방암 세포주를 민감하게 하는 것으로 밝혀졌다 (US 5,677,171). 뮤린 항-ErbB2 항체 4D5의 재조합 인간화된 버전 (huMAb4D5-8, rhuMAb HER2 또는 HERCEPTIN; US 5,821,337)은 이전에 폭넓은 항암 치료를 받은 ErbB2 과발현 전이 유방암을 가진 환자에서 임상적으로 활성이다 (Baselga 등, J. Clin. Oncol. 14: 737-744 (1996)). HERCEPTIN은 이의 종양이 ErbB2 단백질을 과발현하는 전이 유방암을 가진 환자의 치료를 위해 1998년에 판매 허가를 받았다.
전립선암 및 유방암은 남성/여성에서 가장 빈번하게 진단되는 암이며, 이로 매년 전세계적으로 수십만명 이상이 죽는다. 초기단계의 장기국한 전립선암 및 유방암은 종종 외과수술 또는 환자가 이와 무관한 원인에 의해서 죽을때까지 방사선 요법으로 처치된다. 유방암, 대장암 및 선암종과 같은 암종은 신속한 세포 분열을 특징으로 한다. 따라서, 이러한 암들은 신속한 세포 분열을 저해하는 화학치료제로 처치될 수 있다. 반대로, 전립선암은 신속한 세포 분열을 특징으로 하지는 않는다. 따라서, 통상의 화학치료제는 통상적으로 전립선 암종에 대하여 낮은 효능을 보인다. 전립선 암종은 종종 호르몬 촉진에 민감하다. 전립선암에 대해 현재 승인된 치료법에는 외과적 적출, 화학적 적출 또는 외과 및 화학적 적출의 병행이 포함된다.
제 1 테스토스테론 생산 기관인 고환의 제거는 순환 안드로젠의 수준을 정상 수준의 5 % 미만의 수준으로 감소시킨다. 안드로젠 수준에서의 이러한 감소는 전립선 종양 성장을 저해한다. 비록 외과적 적출의 항종양 효과가 직접적이기는 하나, 항종양 효과는 일시적일 수 있다. 외과적 적출은 종종 안드로젠에 독립적인 전립선 종양 세포의 클로날 도태를 초래한다. 이는 테스토스테론 또는 DHT Stimulation (Isaacs 등, (1981) Cancer Res. 41.5070-5075; Crawford 등, (1989) IV. Eng. J. Med. 321:419-424) 없이 증식하는 형태로 전립선 종양의 재성장을 가져온다. 화학적 적출 (또한 의약적 적출로 불림)은 종종 초기 치료로서 외과적 적출대신 대용된다.
전립선암 및 유방암은 대부분 스테로이드 성 호르몬 (각각 유방암에 대해 에스트로젠 및 전립선암에 대해 안드로젠)에 의해서 성장을 자극받는다는 독특한 특징을 공유한다. 스테로이드 성 호르몬은 특정의 수용체에 결합하여 이들의 자극 신호를 전달한다. 에스트로젠 및 안드로젠 수용체는 약 75% 의 유방암 세포 및 거의 100% 의 전립선암 세포에서 발견될 수 있으며, 스테로이드 호르몬, 티로이드 호르몬, 친지성 비타민, 예컨대, 비타민 A 및 D 에 대한 수용체, 및 다른 수퍼패밀리 원과 일치하는 구조를 가지나 확인된 리간드는 갖지 못한 오판(orphan)수용체 (Evans (1988) Science 240:889-895) 를 포함하는 핵 호르몬 수용체 수퍼패밀리의 원이다. 상기 수용체는 표적 유전자의 프로모터에서 특정 DNA 서열과 상호작용하여 유전자 발현을 조절한다 (Glass (1994) Endocr. Rev. 15:391-407).
핵 수용체는 두개의 서브패밀리로 분류된다: 티로이드/레티노산/비타민 D 수용체 (TRV) 패밀리 및 스테로이드 수용체 (Rs) 패밀리. 스테로이드 호르몬 수용체는 리간드에 의존하는 방식으로 이들의 각각의 HRE 에 결합하는 반면, 티로이드 호르몬 수용체 (T3R) 및 레티노산 수용체 (RAR/RXR)과 같은 일부 수용체는 리간드에 독립적인 방식으로 이들의 반응 요소에 결합한다. 스테로이드 수용체는 정상적 건강 및 종양, 염증, 내분비 장애 및 경구 피임을 포함한 다양한 질병 상태에서 역활을 수행한다. 내분비 선에 의해서 생산되는 천연 스테로이드 호르몬은 표적 기관에서 스테로이드 호르몬 수용체에 결합한다.
천연 스테로이드 호르몬에는 에스트로젠, 프로게스틴, 안드로젠, 글루코코르티코이드 및 미네랄로코르티코이드가 포함된다. 이러한 호르몬은 효현제로 정의되며, 호르몬-수용체 복합체는 전사속도를 증감시켜 특정 유전자 전사를 조절한다.
스테로이드 효현제는 다수의 조직에서 플레이오트로픽(pleiotropic) 생리학적 작용을 갖는다. 예컨대, 에스트라디올 및 프로게스테론은 신장, 난소, 자궁경부, 자궁, 골, 피부, 유방, 심장, 뇌하수체 및 뇌에서 유전자 전사를 조절한다. 스테로이드 수용체 서브패밀리의 호르몬은 많은 장애를 치료하기 위하여 사용되며, 기타의 것들중, 경구 피임 및 호르몬 대체 치료를 위해 건강인들에서 사용된다.
스테로이드 호르몬 효현제의 작용을 차단하는 것이 종종 의약적으로 바람직하다. 이러한 이유로, 연구자들은 암 발전 방지 또는 비정상적 성장 차단을 위한 제제, 및 피임제로서 유방, 자궁내막 및 전립선암 치료에서 사용하는 스테로이드 수용체 길항제를 합성하였다. 이러한 길항제는 또한 스테로이드 수용체에 대한 리간드이나, 통상적으로, 이것은 효현제에 의해서 생성되는 효과와 반대의 효과를 갖는다.
스테로이드 수용체 길항제의 작용은 복잡하다. 이것은 종종 이중 효현제/길항제 효과를 갖는다. 예컨대, 길항제는 효현제의 생물학적 활성을 부분적으로 가질 수 있다; 따라서, 길항제는 효현제의 활성을 차단하여, 실제적으로 감소된 효현제 활성을 가져올 수 있다. 길항제는 또한 하나의 조직 (예컨대, 유방)에서 목적하는 길항제 효과를 가질 수 있으나, 다른 조직 (예컨대, 자궁)에서는 효현제의 효과를 가질 수 있다. 길항제의 효현제 효과는 바람직하지 못한 부작용일 수 있거나 또는 그렇지 않을 수 있다. 마찬가지로, 암 치료에서, 길항제 리간드는 종양에 대해 목적하는 저해 효과를 초기에 가질 수 있으나, 시간이 지남에 따라, 리간드는 효현제형의 효과로 전환되어, 암의 성장이 재개된다.
전형적 예는 LHRH (황체 형성 호르몬-방출 호르몬)이다. 개인에서 단일의 고투여량으로 투여된 LHRH 활성 화합물은 호르몬 생산 (효현제 작용)을 자극하나, 상기 화합물의 소량의 연속 투여량은 호르몬 방출 효과를 저해하는 길항제로서 작용한다.
혈관신생으로도 명명되는 혈관형성은, 신규한 혈관이 조직으로 성장하게 되는 조직 혈관화의 과정이다. 이 과정은 내피 세포 및 평활근 세포의 침윤에 의해 매개된다. 이 과정은 하기의 세 방식 중 임의의 하나로 진행되는 것으로 여겨진다: (1) 혈관이 기존의 혈관으로부터 발생할 수 있거나; (2) 전구 세포로부터 혈관의 신규한 발생이 일어날 수 있거나 (혈관 생성); 또는 (3) 존재하는 소규모 혈관의 직경이 확장될 수 있다 (Blood 등, 1990, Bioch. Biophys. Acta 1032, 89). 혈관 내피 세포는 비트로넥틴 수용체 (αvβ3또는 αvβ5), 콜라겐 유형 I 및 IV 수용체, 라미닌 수용체, 피브로넥틴/라미닌/콜라겐 수용체 및 피브로넥틴 수용체 (Davis 등, 1993, J. Cell. Biochem. 51, 206) 을 포함하는 5 개 이상의 RGD 의존성 인테그린을 포함하는 것으로 공지되어 있다. 평활근 세포는 αvβ3및 αvβ5을 포함하는 6 개 이상의 RGD 의존성 인테그린을 포함하는 것으로 공지되어 있다.
혈관형성은 신생아 성장에서 중요한 과정이며, 또한 상처 치료 및 조직 염증, 관절염, 건선, 암, 당뇨병성 망막증, 황반변성 및 다른 신생혈관 안 질환을 포함하는 다양한 임상적으로 중요한 질환의 발병에 중요하다. 상기 혈관형성과 관련된 임상 실체는 혈관형성 질환으로 명명된다 (Folkman 등, 1987, Science 235, 442).
각종 인테그린 α 또는 β 서브유닛에 대한 면역특이적인 단클론 항체를 사용하는 시험관내 세포 부착 저해는 미세혈관 내피 세포를 포함하는 각종 세포 유형에서의 세포 부착에서의 비트로넥틴 수용체 αvβ3와 관련이 있다 (Davis 등, 1993, J. Cell. Biol. 51, 206).
인테그린은 세포외 기질 단백질에 결합하는 것으로 공지되어 있는 세포 수용체의 클래스이며, 일반적으로 세포 부착 현상으로 명명되는 세포-세포외 기질 및 세포-세포 상호작용을 매개한다. 인테그린 수용체는 α 및 β서브유닛으로 형성된 비공유결합 이형이량체 당단백질 복합체의 구조적 특성을 공유하는 한 패밀리의 단백질을 구성한다. 비트로넥틴에 대한 우세한 결합을 특징으로 하는 그의 기본 특성으로 인해 명명된 비트로넥틴 수용체는, 현재 αvβ1, αvβ3및 αvβ5로 표시되는 3 개의 상이한 인테그린을 의미하는 것으로 공지되었다. αvβ1는 피브로넥틴 및 비트로넥틴에 결합한다. αvβ3는 피브린, 피브리노겐, 라미닌, 트롬보스폰딘, 비트로넥틴 및 von Willebrand's 인자를 포함하는 매우 다양한 리간드에 결합한다. αvβ5는 비트로넥틴에 결합한다. 상이한 생물학적 기능을 가진 상이한 인테그린 뿐만 아니라, 공유된 생물학적 특이성을 가진 상이한 인테그린 및 서브유닛이 있다는 것이 명백하다. 다수의 인테그린에 대한 한 리간드에서의 한 중요한 인식 부위는 아르기닌-글리신-아르파르트산 (RGD) 트리펩티드 서열이다. RGD 는 비트로넥틴 수용체 인테그린에 대해 상기 확인된 모든 리간드에서 발견된다.
상기 RGD 인식 부위는 RGD 서열을 포함하는 선형 및 환형 (폴리)펩티드에 의해 모사될 수 있다. 상기 RGD 펩티드는 인테그린 기능에 대한 각각의 저해제 또는 길항제로 공지되었다. 그러나, RGD 펩티드의 구조 및 서열에 따라서, 특이적인 인테그린을 목적으로 하기 위해 저해의 특이성이 변화할 수 있다는 것에 유의해야 한다. 인테그린 특이성을 다양하게 하는 각종 RGD 폴리펩티드는, 예컨대, [Cheresh, 등, 1989, Cell 58, 945], [Aumailley 등, 1991, FEBS Letts. 291, 50], 및 다수의 특허 출원 및 특허 (예컨대, US 특허 4,517,686, 4,578,079, 4,589,881, 4,614,517, 4,661,111, 4,792,525; EP 0770 622) 에 기재되어 있다.
신규한 혈관의 생성, 또는 혈관형성은, 악성 질병의 진행에 중요한 역할을 하며, 혈관형성을 저해하는 물질의 개발에서 많은 흥미를 야기해 왔다 (참고, 예컨대, Holmgren 등, 1995, Nature Medicine 1, 149; Folkman, 1995, Nature Medicine 1, 27; O'Reilly 등, 1994, Cell 79, 315). 혈관형성을 저해하기 위한 αvβ3인테그린 길항제의 사용은 고형 종양에 혈액 공급을 감소시켜 고형 종양 성장을 저해하기 위한 방법에서 공지되어 있다 (참고, 예컨대, US 5,753,230 및 US 5,766,591 에서는 αvβ3길항제, 예컨대, αvβ3수용체에 결합하고 혈관형성을 저해하는 αvβ3의 합성 폴리펩티드, 단클론 항체 및 αvβ3의 모사체의 사용이 기재되어 있다). 비트로넥틴 수용체 αvβ5의 길항제를 사용하는, 조직의 αvβ5매개 혈관형성을 저해하기 위한 방법 및 조성물은 WO 97/45447 에 기재되어 있다.
혈관형성은 세포외 기질 성분과 세포의 상호작용에 좌우되는 내피 세포의 침입, 이동 및 증식, 과정을 특징으로 한다. 상기 문맥에서, 인테그린 세포-기질 수용체는 세포 확장 및 이동을 매개한다. 인테그린 αvβ3의 내피 부착 수용체는 항혈관형성 치료 전략을 위해, 혈관 특이적 타겟을 제공함으로써 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다 (Brooks 등, 1994, Science 264, 569; Friedlander 등, 1995, Science 270). 혈관형성에서의 혈관 인테그린 αvβ3의 필요성은, 상기 나타낸 바와 같이 이식된 인간 종양에 의한 신규한 혈관의 생성이 인테그린 αvβ3및 αvβ5의 펩티드 길항제, 또는 그 대신 항 αvβ3항체 LM609 의 전신 투여에 의해 완전히 저해되는 각종 생체내 모델에 의해 증명되었다 (Brooks 등, 1994, Cell 79, 1157; ATCC HB 9537). 상기 항체는, 그의 천연 리간드에 의해 증식성 혈관형성 혈관 세포의 아포토시스(apoptosis)를 저해하는 αvβ3인테그린 수용체의 활성화를 차단함으로써, 신규하게 생성되는 혈관의 성숙, 즉 종양의 증식에 필수적인 현상을 막는다. 그럼에도 불구하고, 흑색종 세포는 내피 세포의 부재 하에서도 혈관의 거미줄 형상 패턴을 형성할 수 있다는 것이 최근 보고되었으며 (1999, Science 285, 14), 이는 종양이 내피 조직의 존재 하에서만 효과가 있는 일부 항혈관형성 약물을 회피할 수 있음을 의미한다.
VEGF, Ang1 및 bFGF 을 포함하는 다수의 분자는 내피 증식, 이동 및 조립을 촉진하며, 중요한 생존 인자이다. VEGF (혈관 내피 성장 인자) 는 내피 세포 세포분열을 촉진할 수 있는 선택적인 혈관형성 성장 인자로서 확인되어 왔다. 특히, VEGF 는 1 차 종양 및 허혈성 안구 질병에서의 혈관형성의 주요 매개인자로 추정된다. VEGF 는 내피 세포 특이적 혈관형성 동종이량체 (MW: 46,000) (Ferrara 등, 1992, Endocrin. Rev., 13, 18) 이며, 타이로신 키나아제 활성을 가진 고친화성 막결합 수용체에 결합하는 (Jakeman 등, 1992, J. Clin. Invest., 89, 244) 혈관 투과성 인자 (Senger 등, 1986, Cancer Res., 465629) 이다. 인간 종양 생검에서는 부근의 내피 세포에서 악성 세포 및 VEGF 수용체 mRNA 에 의해 VEGF mRNA 의 상승된 발현이 나타난다. VEGF 발현은 괴사의 혈관 영역 부근의 종양 구역에서 가장 큰 것으로 나타났다 (참고, Thomas 등, 1996, J. Biol. Chem. 271(2), 603; Folkman, 1995, Nature Medicine 1, 27). WO 97/45447 에는 특히 VEGF, EGF 및 TGF-α 에 의해 유도되는 혈관신생에서의 αvβ5인테그린이 기재되어 있으며, αvβ5길항제가 VEGF 촉진 혈관형성을 저해할 수 있다는 것이 기재되어 있다. 유효한 항종양 요법에서는 또한 단클론 항체를 사용하여 혈관형성을 저해하기 위해 VGEF 수용체의 타겟팅을 사용할 수 있다 (Witte 등, 1998, Cancer Metastasis Rev. 17(2), 155). MAb DC-101 는 종양 세포의 혈관형성을 저해하는 것으로 공지되어 있다.
본 발명은 현재 EGF 수용체 (ErbB1, Herl)로 특별하게 정해진 항체가 항호르몬제, 특히 핵 호르몬 수용체 패밀리의 저해제와 함께 투여하는 경우 특히 전립선암 및 유방암의 종양 조직을 죽이거나 또는 수축시키는데 좀더 효과적임을 개시한다. 또한, 항혈관형성제 및/또는 세포독성제와의 공동투여는 상기 병용 요법의 파지티브 효과 및 상승 효과를 향상시킬 수 있다.
본 발명의 개요
본 발명은 항호르몬제와 함께 EGF 수용체를 차단 또는 저해하는 제제를 개인에게 투여하는 종양 치료에서 새로운 개념을 처음으로 개시한다. 임의적으로 본발명에 따른 조성물은 추가로 치료학적으로 활성인 화합물, 바람직하게는 세포독성제, 화학치료제 및 ErbB 수용체 타이로신 키나제 패밀리의 저해제 또는 길항제 또는 혈관신생의 저해제 또는 길항제로 구성된 군에서 선택된 화합물을 함유한다.
따라서, 본 발명은 바람직한 항-EGFR 제로서 항-EGFR 항체 및 항호르몬제로서 핵 수용체의 저해제 또는 길항제, 바람직하게는 스테로이드 수용체를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따라 상기 치료학적으로 활성인 제제는 또한 단일 팩키지 또는 분리된 용기에 하나 이상의 항-EGFR 항체, 하나 이상의 항호르몬제, 및, 임의적으로, 하나 이상의 세포독성제/화학치료제, 항-ErbB 제, 항혈관신형성제를 포함하는 팩키지를 포함하는 약학 키트로 제공될 수 있다. 상기의 병용 치료에는 선택적으로 방사선 요법이 포함될 수 있다.
그러나, 본 발명은 또한 임의적으로 하나 이상의 세포독성제/화학치료제와 함께, 항-EGFR 활성 및 항-호르몬 활성을 갖는 단지 하나의(융합)분자의 투여를 포함하는 병용 치료에 관한 것이다. 일례는 항-EGFR 항체, 예컨대 공지의 재조합 또는 화학적 방법으로 Fc 부분의 C-말단에서 항호르몬제에 융합되는, 상기 및 하기에 기재된 h425 또는 c225 이다.
추가의 예는 하나의 특이성은 핵 호르몬 수용체로 정해지고, 나머지는 EGF 수용체로 정해진 이중특이 항체이다.
주로, 투여는 방사선 요법이 수반될 수 있으며, 방사선 요법은 실제적으로 동시에 또는 약물투여 전후에 수행될 수 있다. 본 발명에 따른 병용 치료에서 상이한 제제의 투여는 실제적으로 동시에 또는 순차적으로 달성될 수 있다. 종양의혈관의 발달에 연관된 세포 표면상에 수용체를 보유하는 종양은 본 발명의 병용 치료에 의해서 성공적으로 치료될 수 있다.
종양이 이들의 발생 및 성장에 대안적인 경로를 유도한다는 것이 공지되어 있다. 한 경로가 차단된 경우, 이들은 종종 다른 수용체 및 신호전달 경로를 발현 및 사용함으로써 다른 경로로 바꿀 수 있는 능력을 갖는다. 따라서, 본 발명의 약학적 병용은 종양의 상기의 가능한 발생 전략을 차단하고 결과적으로 각종 이익을 제공할 수 있다. 본 발명에 따른 병용은, 하기에 상세히 기재되는 종양, 종양 유사체 및 신생물 이상 및 종양 전이의 치료 및 예방에 유용하다. 바람직하게는, 본 발명의 상이한 병용 약제는, 적은 투여량, 즉 임상적인 상황에서 통상적으로 사용되는 것보다 더 낮은 투여량이 병용되어 투여된다. 개인에게 투여되는 본 발명에 따른 화합물, 조성물, 물질 및 요법에서의 투여량을 낮추는 것의 장점에는, 더 높은 투여량과 연관되는 역효과 발생의 감소가 포함된다. 예컨대, 전술 및 후술된 제제의 투여량을 감소시킴으로써, 더 많은 투여량에서 관찰되는 것보다 구토 및 오심의 빈도 및 정도가 감소될 것이다. 역효과의 발생을 낮춤으로써, 암 환자의 생활의 질 개선이 실현된다. 역효과 발생을 낮추는 것의 또다른 장점에는 환자 순응성, 역효과 치료에 필요한 입원일수의 감소, 및 역효과와 관련된 통증 치료에 필요한 진통제 투여의 감소가 포함된다. 대안적으로는, 본 발명의 방법 및 병용법이 또한 더 높은 투여량에서 치료 효과를 최대화할 수 있다.
본 발명에 따른 병용 요법은 놀랄만한 상승효과를 보여준다. 약물의 병용 투여시, 실질적인 종양 축소 및 붕괴가 현저한 약물 부작용이 검출되지 않으면서 임상 연구 동안 관찰될 수 있다.
본 발명은 하기에 관한 것이다:
임의적으로 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께, 적어도(i) 하나의 항-EGFR 항체 또는 이의 면역치료적으로 유효한 단편 및 (ii) 하나의 항호르몬제를 치료적 유효량으로 함유하는 약학적 조성물;
상기 항-EGFR 항체 또는 이의 면역치료적으로 유효한 단편은 뮤린, 키메라성 또는 인간화된 Mab 425 (h425) 또는 키메라성 Mab 225 (c225) 저해제/길항제인 대응하는 약학적 조성물;
상기 항호르몬제는 핵 호르몬 수용체 패밀리의 저해제인 대응하는 약학적 조성물;
상기 항호르몬제는 스테로이드 수용체 저해제/길항제인 대응하는 약학적 조성물;
추가로 항혈관형성제를 포함하는 대응하는 약학적 조성물;
추가로 세포독성제 및/또는 화학치료제를 포함하는 대응하는 약학적 조성물;
추가로 항-HER2 항체 또는 이의 면역치료학적으로 활성인 단편을 포함하는 대응하는 약학적 조성물;
임의적으로 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께, 항-EGFR 활성 및 항핵 호르몬 수용체 활성을 갖는 항체를 포함하는 약학적 조성물;
상기 항체는 이중특이 항체인 대응하는 약학적 조성물;
적어도 (i) 하나의 항-EGFR 항체 또는 이의 면역치료적으로 유효한 단편, 및 (ii) 하나의 항호르몬제, 및 임의적으로 (iii) 세포독성제 및/또는 화학치료제를 포함하는 팩키지를 포함하는 약학 키트;
(i) 단클론 항체 h425, 및 (ii) 스테로이드 수용체 길항제를 포함하는 대응하는 약학 키트;
(i) 단클론 항체 h425, 및 (ii) LHRH 길항제를 포함하는 약학 키트;
상기 약학적으로 활성인 제제는 상기 팩키지내 별도의 용기로 제공되는 대응하는 약학 키트;
종양 및 종양 전이의 치료, 바람직하게는 유방암 및 전립선암의 치료용 약제 또는 약제의 조성물의 제조를 위한 상기 및 하기에 정의된 약학 키트의 약학적 조성물의 용도;
스테로이드에 독립적인 유방암 및 전립선암의 치료를 위한 대응하는 용도;
(i) 항-EGFR 항체 및 (ii) 항호르몬제를 치료적 유효량으로 상기 개인에게 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 개인에서의 종양 또는 종양 전이의 치료 방법;
상기 항-EGFR 항체는 단클론 항체 h425 또는 c225 이고, 상기 항호르몬제는 스테로이드 수용체 길항제인 대응하는 방법;
치료적 유효량의 세포독성제 및/또는 화학치료제 또는 항혈관형성제 또는 또 하나의 항-ErbB 수용체 항체를 상기 개인에게 추가적으로 투여하는 것을 포함하는 대응하는 방법.
본 발명은 임의적으로 세포독성제/화학치료제와 함께, 항-EGFR (Her1) 항체 및 항호르몬제를 투여하는 것을 포함하는, 종양 및 종양 전이, 바람직하게는 유방암 및 전립선암의 치료를 위한 병용 요법에 관한 것이다. 상기 제제를 포함하는 방법 및 약학적 조성물은 각 개개의 치료제의 종양 세포 증식 저해 효과의 상승 잠재성을 초래하여, 개개의 성분을 단독으로 투여함으로써 발견되는 것 보다 더욱 효과적인 치료를 수득할 수 있다.
특별히 표시하지 않는 한, 본 발명에서 사용되는 용어 및 어구는 하기에 제시된 의미 및 정의를 갖는다. 더욱이, 상기 정의 및 의미는 본 발명; 포함되는 바람직한 구현예에서 더욱 상세하게 기술된다.
"생물 분자"는 대체로 분자량이 대략 300 이상인 천연 또는 합성 분자를 포함하며, 바람직하게는 폴리- 및 올리고사카리이드, 올리고- 및 폴리펩티드, 단백질, 펩티드, 폴리- 및 올리고뉴클레오티드 뿐만 아니라 이들의 글리코실화된 지질 유도체이다. 가장 전형적으로, 생물 분자는 면역치료제, 우선 항체 또는 이의 단편, 또는 융합 단백질을 포함하는 이들 항체 도는 단편의 기능적 유도체를 포함한다.
"수용체" 또는 "수용체 분자" 는 리간드가 결합하여 수용체-리간드 복합체를 형성하는 하나 이상의 도메인을 포함하는 가용성이거나 또는 막결합/회합 단백질 또는 당단백질이다. 효현제 또는 길항제일 수 있는 리간드와 결합함으로써, 수용체는 활성화되거나 또는 비활성화되며, 경로 신호전달을 개시하거나 또는 차단할 수 있다.
"리간드" 또는 "수용체 리간드" 는 수용체 분자에 결합하여 수용체-리간드 복합체를 형성하는 천연 또는 합성 화합물을 의미한다. 용어 리간드에는 효현제, 길항제, 및 부분적으로 효현제/길항제 작용을 가진 화합물이 포함된다.
"효현제" 또는 "수용체 효현제" 는 수용체와 결합하여 수용체-효현제 복합체를 형성하고, 상기 수용체 및 수용체-효현제 복합체를 각각 활성화함으로써 경로 신호전달 및 추가적인 생물학적 공정을 개시하는 천연 또는 합성 화합물이다.
"길항제" 또는 "수용체 길항제" 는 효현제의 것과 반대되는 생물학적 효과를 가진 천연 또는 합성 화합물을 의미한다. 길항제는 수용체와 결합하며 수용체에 대한 효현제와 경쟁함으로써 수용체 효현제의 작용을 차단한다. 길항제는 효현제의 작용을 차단하는 그의 능력으로 정의된다. 수용체 길항제는 또한 항체 또는 면역치료면에서 유효한 이들의 단편일 수 있다. 본 발명에 따른 바람직한 길항제는 하기에 인용 및 논의되었다.
용어 "치료적으로 유효한" 또는 "치료적 유효량" 은 포유류에서의 질병 또는 이상을 치료하기에 유효한 약물의 양을 의미한다. 암의 경우, 약물의 치료적 유효량으로는 암세포의 수를 감소시키고; 종양 크기를 감소시키고; 암세포의 말초 기관으로의 침윤을 저해 (즉, 어느 정도 느리게, 바람직하게는 정지) 하고; 종양 전이를 저해 (즉, 어느 정도 느리게, 바람직하게는 정지) 하고; 종양 성장을 어느 정도 저해하고; 및/또는 암과 연관된 하나 이상의 징후를 어느 정도 경감시킬 수 있다. 존재하는 암세포의 성장을 어느 정도 방지하고/방지하거나 죽는 정도까지 세포 성장 정지성 및/또는 세포독성일 수 있다. 암 치료를 위해서, 약효는, 예컨대, 질병 진행 시간 (TTP) 의 평가 및/또는 응답율 (RR) 의 결정으로 측정된다.
용어"면역치료적으로 유효한"은 포유동물에서 면역 반응을 야기하는 생물 분자를 말한다. 더욱 구체적으로, 용어는 항원을 인식하고 결합할 수 있는 분자를 말한다. 전형적으로, 이들이 항원 결합 자리를 포함하는 항체, 항체 단편및 항체 융합 단백질 (상보성 결정 영역, CDR)이 면역치료적으로 유효하다.
"항혈관형성제" 는 혈관의 발생을 어느 정도 차단하거나 또는 방해하는 천연 또는 합성 화합물을 의미한다. 예컨대, 항혈관형성 분자는 혈관형성 성장 인자 또는 성장 인자 수용체에 결합하고 차단하는 생물학적 분자일 수 있다. 본원에서 바람직한 항혈관형성 분자는 수용체, 바람직하게는 인테그린 수용체 또는 VEGF 수용체에 결합한다. 본 발명에 따른 상기 용어에는 또한 혈관형성 약제의 약물전구체가 포함된다.
항혈관형성 특성을 유도하는 상이한 구조 및 기원을 가진 수많은 분자가 있다. 본 발명에 적합한 혈관형성 차단제 또는 저해의 가장 적절한 클래스에는 예컨대 하기가 포함된다:
(i) 항유사분열제, 예컨대 플루오로우라실 (flurouracil), 미토마이신 (mytomycin) C, 택솔 (taxol);
(ii) 에스트로젠 대사물, 예컨대 2-메톡시에스트라디올;
(iii) 기질 금속 단백 분해효소 (MMP) 저해제로서, 아연 금속단백 분해효소 (metalloproteases) 를 저해하는 것 (예컨대, 베티마스타트 (betimastat), BB16, TIMPs, 미노싸이클린 (minocycline), GM6001, 또는 "Inhibition of Matrix Metalloproteases: Therapeutic Applications" (Golub, Annals of the New York Academy of Science, Vol. 878a; Greenwald, Zucker (Eds.), 1999) 에 기재된 것);
(iv) 항혈관형성 다중기능제 및 인자, 예컨대 IFNα(US 4,530,901; US 4,503,035; 5,231,176); 안지오스타틴 및 플라스미노겐 단편 (예컨대, 크링글(kringle) 1-4, 크링글 5, 크링글 1-3 (O'Reilly, M. S. 등, Cell (Cambridge, Mass.) 79(2): 315-328, 1994; Cao 등, J. Biol. Chem. 271: 29461-29467, 1996; Cao 등, J. Biol Chem 272: 22924 - 22928, 1997); 엔도스타틴 (O'Reilly, M. S. 등, Cell 88(2), 277, 1997 및 WO 97/15666), 트롬보스폰딘 (TSP-1; Frazier, 1991, Curr Opin Cell Biol 3(5): 792); 혈소판 인자 4 (PF4);
(v) 플라스미노겐 활성제/유로키나아제 저해제;
(vi) 유로키나아제 수용체 길항제;
(vii) 헤파리나아제;
(viii) 푸마길린 유사체, 예컨대 TNP-470;
(ix) 타이로신 키나아제 저해제, 예컨대 SUI 01 (다수의 상기 및 하기 언급된 ErbB 수용체 길항제 (EGFR/Her2 길항제) 가 또한 타이로신 키나아제 저해제이며, 종양 성장 저해를 초래하는 상기 항 EGF 수용체 차단 작용 뿐만 아니라 혈관 및 내피 세포의 발생 저해를 각각 초래하는 항혈관형성 작용을 나타낼 수 있다);
(x) 수라민 (suramin) 및 수라민 유사체;
(xi) 정(亭)혈관생성성 스테로이드 (angiostatic steroid);
(xii) VEGF 및 bFGF 길항제;
(xiii) VEGF 수용체 길항제, 예컨대 항 VEGF 수용체 항체 (DC-101);
(xiv) flk-1 및 flt-1 길항제;
(xv) 시클로옥시게나아제-II 저해제, 예컨대 COX-II;
(xvi) 인테그린 길항제 및 인테그린 수용체 길항제, 예컨대 αv길항제 및 αv수용체 길항제, 예컨대, 항 αv수용체 항체 및 RGD 펩티드. 인테그린 (수용체) 길항제가 본 발명에 따라 바람직하다.
용어 "인테그린 길항제/저해제" 또는 "인테그린 수용체 길항제/저해제" 는 인테그린 수용체를 차단 및 저해하는 천연 또는 합성 분자를 의미한다. 일부의 경우, 상기 용어에는 상기 인테그린 수용체의 리간드에 대한 길항제 (예컨대, αvβ3에 대해: 비트로넥틴, 피브린, 피브리노겐, von Willebrand's 인자, 트롬보스폰딘, 라미닌; αvβ5에 대해: 비트로넥틴; αvβ1에 대해: 피브로넥틴 및 비트로넥틴; αvβ6에 대해: 피브로넥틴) 가 포함된다.
인테그린 수용체에 대한 길항제가 본 발명에 바람직하다. 인테그린 (수용체) 길항제는 천연 또는 합성 펩티드, 비펩티드, 펩티드모사체 (peptidomimetica), 면역글로불린, 예컨대 항체 또는 그의 기능성 단편, 또는 이뮤노콘쥬게이트 (융합 단백질) 일 수 있다. 본 발명의 바람직한 인테그린 저해제는 αv인테그린 (예컨대, αvβ3, αvβ5, αvβ6및 서브클래스) 의 수용체에 대한 것이다. 바람직한 인테그린 저해제는 αv길항제이며, 특히 αvβ3길항제이다. 본 발명에 바람직한 αv길항제는 RGD 펩티드, 펩티드모사체 (peptidomimetic) (비펩티드) 길항제 및 항인테그린 수용체 항체, 예컨대 αv수용체를 차단하는 항체이다. 예시적인, 비면역성 αvβ3길항제는 US 5,753,230 및 US 5,766,591 의 교시에 기재되어 있다. 바람직한 길항제는 선형 및 환형 RGD 함유 펩티드이다. 환형 펩티드는 원래 더욱 안정하며, 상승된 혈청 반감기를 보유한다. 그러나, 본 발명의 가장 바람직한 인테그린 길항제는, 인테그린 수용체 αvβ3, αvβ1, αvβ6, αvβ8, αIIbβ3의 차단에 약효가 있는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) (EMD 121974, Cilengitide, Merck KgaA, 독일; EP 0770 622) 이다. αvβ3/ αvβ5/ αvβ6인테그린 수용체에 대한 적합한 펩티드성 및 펩티드모사체 (비펩티드) 길항제는 과학 및 특허 문헌 모두에 기재되어 있다. 예컨대, 참고 문헌은 Hoekstra 및 Poulter, 1998, Curr. Med. Chem. 5, 195; WO 95/32710; WO 95/37655; WO 97/01540; WO 97/37655; WO 97/45137; WO 97/41844; WO 98/08840; WO 98/18460; WO 98/18461; WO 98/25892; WO 98/31359; WO 98/30542; WO 99/15506; WO 99/15507; WO 99/31061; WO 00/06169; EP 0853 084; EP 0854 140; EP 0854 145; US 5,780,426; 및 US 6,048,861 이다. 본 발명에 사용하기에도 적합한, 벤즈아제핀을 기재할 뿐 아니라, 관련된 벤조디아제핀 및 벤조시클로헵탄 αvβ3인테그린 수용체 길항제에 관한 특허 문헌에는, WO 96/00574, WO 96/00730, WO 96/06087, WO 96/26190, WO 97/24119, WO 97/24122, WO 97/24124, WO 98/15278, WO 99/05107, WO 99/06049, WO 99/15170, WO 99/15178, WO 97/34865, WO 97/01540, WO 98/30542, WO 99/11626, 및 WO 99/15508 이 포함된다. 골격 형태 고리 제약 조건을 나타내는 기타 인테그린 수용체 길항제는 WO 98/08840; WO 99/30709; WO 99/30713; WO 99/31099; WO00/09503; US 5,919,792; US 5,925,655; US 5,981,546; 및 US 6,017,926 에 기재되어 있다. US 6,048,861 및 WO 00/72801 에는, 강력한 αvβ3인테그린 수용체 길항제인 일련의 노나논산 유도체가 기재되어 있다. 기타 화학적 소형 분자 인테그린 길항제 (대부분 비트로넥틴 길항제) 는 WO 00/38665 에 기재되어 있다. 다른 αvβ3수용체 길항제는 혈관형성 저해에서 효과를 나타낸다. 예컨대, 합성 수용체 길항제, 예컨대 (S)-10,11-디히드로-3-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-10-아세트산 (SB-265123 으로 공지됨) 이 각종 포유동물 모델계에서 시험되었다 (Keenan 등, 1998, Bioorg. Med. Chem. Lett. 8(22), 3171; Ward 등, 1999, Drug Metab. Dispos. 27(11), 1232). 길항제로서 사용하기에 적합한 인테그린 길항제의 확인을 위한 검정은 예컨대, Smith 등, 1990, J. Biol. Chem. 265, 12267 및 참고된 특허 문헌에 기재되어 있다. 항인테그린 수용체 항체도 또한 잘 공지되어 있다. 적합한 항인테그린 (예컨대, αvβ3, αvβ5및 αvβ6) 단클론 항체가 F(ab)2, Fab 및 개질된 Fv 또는 단일 사슬 항체를 포함하는 그의 항원 결합 단편을 포함하도록 변형될 수 있다. 인테그린 수용체 αvβ3에 대해 적합하며 바람직하게 사용되는 단클론 항체 중 하나는 LM609 로서 확인되었다 (Brooks 등, 1994, Cell 79, 1157; ATCC HB 9537). 강력한 특이적인 항αvβ5항체, P1F6 는 WO 97/45447 에 기재되어 있으며, 이는 또한 본 발명에 바람직하다. 더욱 적합한 αvβ6선택성 항체는 인테그린 수용체의 αv사슬에 대해 선택적인MAb 17.E6 (EP 0719 859, DSM ACC2160, Merck KGaA) 및 Mab 14D9.F8 (WO 99/37683, DSM ACC2331, Merck KGaA, 독일) 이다. 또다른 적합한 항인테그린 항체는 시판되는 Vitraxin이다.
"혈관형성 성장 인자 또는 성장 인자 수용체"는 이의 활성화에 의해 혈관의 성장 및 발생을 촉진하는 인자 또는 수용체이다. 전형적으로, 혈관 내피세포 성장 인자 (VEGF) 및 이의 수용체가 상기 군에 속한다.
본원에서의 용어 "항체" 또는 "면역글로불린" 은 가장 방대한 의미로 사용되며, 특이적으로는 온전한 단클론 항체, 폴리클로날 항체, 2 개 이상의 온전한 항체로 형성되는 다중특이성 항체 (예컨대, 이중특이성 항체) 및 요망되는 생물학적 활성을 나타내는 항체 단편을 포함한다. 본 용어는 일반적으로 서로 연결된 상이한 결합 특이성의 2 개 이상의 항체 또는 그의 단편으로 구성되는 이형항체를 포함한다.
이들의 불변 구역의 아미노산 서열에 따라, 온전한 항체는 상이한 "항체 (면역글로불린) 클래스" 로 정해질 수 있다. 온전한 항체의 5 개의 주요한 클래스에는: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM 이 있으며, 이들 중 몇몇은 "서브클래스" (동종형) 으로, 예컨대, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA 및 IgA2 로 구분된다. 항체의 상이한 클래스에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각 α, δ, ε, γ 및 μ로 명명된다. 본 발명에 따라 바람직한 항체의 주요 클래스는 IgG, 더 구체적으로는 IgG1 및 IgG2 이다. 항체는 일반적으로 분자량이 약 150,000 인, 2 개의 동일한 경쇄 (L) 및 2 개의 동일한 중쇄 (H) 로 구성된 당단백질이다. 각각의 경쇄는 하나의 공유결합성 이황화결합으로 중쇄에 연결되며, 이황화결합의 수는 상이한 면역글로불린 동종형의 중쇄마다 다르다. 각각의 중쇄 및 경쇄는 또한 규칙적으로 간격이 있는 사슬간 이황화결합을 갖는다. 각각의 중쇄는 여러 개의 불변 도메인들에 이어 한 말단 가변 도메인 (VH) 을 갖는다. 각각의 경쇄는 한쪽 끝 (VL) 에 가변 도메인을 다른 한쪽 끝에 불변 도메인을 갖는다. 경쇄의 불변 도메인은 중쇄의 제 1 불변 도메인과 정렬되며, 경쇄 가변 도메인은 중쇄의 가변 도메인과 정렬된다. 특별한 아미노산 잔기가 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 사이에서 경계면을 형성하는 것으로 여겨진다. 임의의 척추동물 종으로부터의 항체의 "경쇄" 는 그의 불변 도메인의 아미노산 서열을 근거로, 카파 (κ) 및 람다 (λ) 로 명명되는 2 개의 명확히 다른 유형중 하나로 정해질 수 있다.
본원에 사용된 용어 "단클론 항체" 는 실질적으로 동종인 항체의 모집단에서 수득되는 항체, 즉 모집단을 구성하는 개별적인 항체들이 소수로 존재할 수 있는 자연적으로 발생할 수 있는 돌연변이를 제외하고 실질적으로 상동인, 모집단으로부터 수득되는 항체를 의미한다. 단클론 항체는 단일 항원 부위에 대해 매우 특이적이다. 더욱이, 상이한 결정자 (에피토프) 에 대한 상이한 항체를 포함하는 폴리클로날 항체 제조와는 달리, 각각의 단클론 항체는 항원 상의 단일 결정자에 대한 것이다. 이들의 특이성에 덧붙여, 단클론 항체는 다른 항체에 의해 오염되지 않고 합성될 수 있어 유리하다. 이들의 특이성에 대하여 단클론 항체는 다른 항체에 의해 오염되지 않고 합성될 수 있다는 것이 장점이다. 단클론 항체의 제조 방법에는 Kohler 및 Milstein 에 의해 기재된 하이브리도마 방법 (1975, Nature256, 495), "Monoclonal Antibody Technology, The Production and Characterization of Rodent and Human Hybridomas" (1985, Burdon 등, Eds, Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology, Volume 13, Elsevier Science Publishers, Amsterdam) 에 기재된 방법이 포함되거나, 또는 공지된 재조합 DNA 방법 (참고, 예컨대, US 4,816,567) 으로 제조될 수 있다. 단클론 항체는 또한 Clackson 등, Nature, 352:624-628 (1991) and Marks 등, J. Mol. Biol., 222:58, 1-597(1991) 에 기재된 기술을 사용하는 파지 항체 라이브러리부터 단리될 수 있다.
용어 "키메라성 항체" 는 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 종 유래의 항체에 해당하는 서열과 동일하거나 상동성이거나 또는 특정 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하면서, 사슬(들)의 나머지 부분이 또다른 종 유래이거나 또는 또다른 항체클래스 또는 서브클래스에 속하는 항체 및, 원하는 생물학적 작용을 나타내는 상기 항체의 단편을 의미한다 (예컨대: US 4,816,567; Morrison 등, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984)). 키메라성 및 인간화된 항체의 제조 방법도 또한 당 분야에 공지되어 있다. 예컨대, 키메라성 항체의 제조 방법은 Boss (Celltech) 및 Cabilly (Genentech) 에 허여된 특허 (US 4,816,397; US 4,816,567) 에 기재된 것들이 포함된다.
"인간화된 항체" 는 비인간 면역글로불린으로부터 유래하는 최소 서열을 포함하는 비인간 (예컨대, 설치류) 키메라성 항체의 형태이다. 대부분에 대해서, 인간화된 항체는 수용자의 과변이 부위 (CDRs) 가, 요망되는 특이성, 친화성 및 수용성을 가진 마우스, 래트, 토끼 또는 비인간 영장류와 같은 비인간 동물의 과변이 부위로부터의 잔기 (제공자 항체) 로 대체된 인간 면역글루불린 (수용자 항체) 이다. 일부의 경우, 인간 면역글로불린의 하부구조 구역 (framework region; FR) 잔기가 상응하는 비인간 잔기로 대체된다. 더욱이, 인간화된 항체는 수용자 항체 또는 제공자 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 상기 변경은 추가적으로 항체 성능을 정비하기 위해 행해진다. 일반적으로, 인간화된 항체는 실질적으로 전부, 과변이 루프 전부 또는 거의 전부가 비인간 면역글로불린의 것에 상응하며, FR 전부 또는 거의 전부가 인간 면역글로불린 서열인 가변 도메인을 하나 이상, 전형적으로는 2 개 포함한다. 인간화된 항체는 또한 임의로는 면역글로불린 불변 구역 (Fc) 의 일부 이상, 전형적으로는 인간 면역글로불린의 것을 포함할 것이다. 인간화된 항체의 제조 방법은, 예컨대, Winter (US 5,225,539) 및 Boss (Celltech, US 4,816,397) 에 의해 기재되어 있다.
용어"가변성"또는"FR"은 가변성 도메인의 특정 부위가 항체 사이에 서열에서 상당히 상이하며, 이의 특정 항원에 대한 각각의 특정 항체의 결합 및 특이성에 사용되는 사실을 말한다. 그러나, 가변성은 항체의 가변성 도메인을 통해 균일하게 분포되지 않는다. 이는 경쇄 및 중쇄 가변성 도메인 양자에서 과변이 영역으로 불리는 3 개의 절편에 집중된다. 가변성 도메인의 매우 보존된 부위는 골격 영역(FR)이라 불린다. 천연 중쇄 및 경쇄의 가변성 도메인 각각은 4 개의 FR (FR1-FR4)를 함유하는데, 대개 β-시트 배치를 채택하며, 3 개의 과변이 영역에 의해 연결되는데, 이는 루프 연결을 형성하고, 일부 경우에 β-시트 구조의부분을 형성한다. 각 사슬에서 과변이 영역은 FR 에 의해 근처에 유지되며, 다른 사슬로부터의 과변이 영역은 항체의 항원 결합 자리의 형성에 기여한다 (Kabat 등, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991) 참고). 불변 도메인은 항원에 대한 항체의 결합에 직접 관여되지는 않으나, 다양한 효과기(effector) 기능, 예컨대, 항체 의존성 세포 독성 (ADCC)에 항체의 관여를 나타낸다.
본원에 사용될 때 용어"과변이 영역"또는"CDR"은 항원 결합에 관여된 항체의 아미노산 잔기를 말한다. 과변이 영역은 일반적으로 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR" 유래의 아미노산 잔기(예컨대, 경쇄 가변성 도메인에서 잔기 24-34 (Ll), 50-56 (L2) 및 89-97 (L3) 및 중쇄 가변성 도메인에서 31-35 (W), 50-65 (H2) 및 95-102 (H3)) 및/또는 "과변이 루프" 유래의 잔기 (예컨대, 경쇄 가변성 도메인에서 잔기 26-32 (L1), 50-52 (L2) 및 91-96 (L3) 및 중쇄 가변성 도메인에서 26-32 (H1), 53-55 (H2) 및 96-101 (H3) 를 포함한다 (Chothia 및 Lesk J. Mol. Bidl. 196:901-917 (1987)).
"골격 영역"또는"FR"잔기는 본원에 정의된 과변이 영역 잔기 이외의 가변성 도메인 잔기이다.
"항체 단편" 은 바람직하게는 항원 결합 또는 이들의 가변 구역을 포함하는, 온전한 항체의 일부를 포함한다. 항체 단편의 예에는 Fab, Fab', F(ab')2, Fv 및 Fc 단편, 디아바디 (diabodies), 선형 항체, 단일쇄 항체 분자; 및 항체 단편(들) 로부터 형성된 다중특이성 항체가 포함된다. "온전한" 항체는 항원 결합가변 구역 뿐만 아니라 경쇄 불변 도메인 (CL) 및 중쇄 불변 도메인, CH1, CH2 및 CH3 을 포함하는 것이다. 바람직하게는, 온전한 항체는 하나 이상의 효과제 기능을 갖는다. 항체의 파파인 (Papain) 절단은 각각 단일 항원-결합 부위 및 CL 및 CH1 구역을 포함하며, "Fab" 단편으로 명명되는 2 개의 동일한 항원 결합 단편 및, 그의 즉시 결정화되는 성능이 명칭에 반영된 잔기 "Fc" 단편을 형성한다. 항체의 "Fc" 구역은, 원래 CH2, CH3, 및 IgG1 또는 IgG2 항체 주요 클래스의 경첩 구역 (hinge region) 을 포함한다. 경첩 구역은 CH1 구역과 CH2-CH3 구역이 조합된 약 15 개의 아미노산 잔기의 군이다. 펩신 (Pepsin) 의 처리로 2 개의 항원-결합 부위를 가지며, 여전히 항원을 가교할 수 있는 "F(ab')2" 단편을 수득한다. "Fv" 는 완전한 항원-인식 및 항원-결합 부위를 포함하는 최소 항체 단편이다. 상기 구역은 한 중쇄 및 한 경쇄 가변 도메인의 이량체로 팽팽한 비공유 회합으로 구성된다. 상기의 배치에서 각각의 가변 도메인의 3 개의 과변이 구역 (CDRs) 이 VH - VL 이량체의 표면 상에 항원 결합 부위를 정의하도록 상호작용한다. 전체적으로, 6 개의 과변이 구역은 항체에 대한 항원 결합 특이성을 부여한다. 그러나, 단일한 가변 도메인 (또는 항원에 특이적인 단지 3 개의 과변이 부위를 포함하는 Fv 절반) 조차도, 완전한 결합 부위보다 더 낮은 결합성으로긴 하지만, 항원을 인식 및 결합하는 능력을 가진다.Fab단편은 또한 경쇄의 불변 도메인 및 중쇄의 제 1 불변 도메인 (CH1) 을 포함한다. "Fab'" 단편은 항체 경첩 구역으로부터 하나 이상의 시스테인을 포함하는 중쇄 CH1 도메인의 카르복시 말단에 몇몇의 잔기가첨가되어 Fab 단편과 상이하다. F(ab')2 항체 단편은 원래 그들 사이의 경첩 시스테인을 가진 Fab' 단편의 쌍으로서 제조된다. 항체 단편의 기타 화학적 커플링도 공지되어 있다 (참고, 예컨대, Hermanson, Bioconjugate Techniques, Academic Press, 1996; US 4,342,566).
"단일 사슬 Fv" 또는 "scFv" 항체 단편은 V 를 포함하며, 항체 도메인 V 는 단일 폴리펩티드 사슬 중에 존재한다. 바람직하게는, Fv 폴리펩티드는 추가로, scFv 가 항원 결합에 요망되는 구조를 형성할 수 있도록 하는 VL 및 VH 도메인 사이에 폴리펩티드 링커를 포함한다. 단일 사슬 FV 항체가 공지되어 있는데, 예컨대, 문헌 [Plueckthun (The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, Vol. 113, Rosenburg and Moore 편저, Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)), WO 93/16185; US 5,571,894; US 5,587,458; Huston 등, (1988, Proc. Natl. Acad. Sci. 85, 5879) 또는 Skerra and Plueckthun (1988, Science 240, 1038)] 에 공지되어 있다.
용어'디아바디"는 두 개의 항원 결합 자리를 갖는 작은 항체 단편을 말하며, 이 단편은 동일한 폴리펩티드 사슬 (V,-V,)에서 가변성 경쇄 도메인 (V,)에 연결된 가변성 중쇄 도메인 (V,)을 포함한다. 너무 작아서 동일한 도메인 상에서 두 개의 도메인 사이의 쌍을 허용하지 않는 링커를 사용함으로써, 도메인은 또 다른 도메인의 상보적인 도메인과 쌍을 이루며, 두 개의 항원 결합 자리를 생성한다. 디아바디는 예컨대, EP 404,097; WO 93/11161 에 더욱 상세히 기재된다.
"이중특이 항체" 는 2 개의 상이한 특이적 항원 결합 부위를 가진 단일한 2가 항체 (또는 면역치료면에서 유효한 그의 단편) 이다. 예컨대, 제 1 항원 결합 부위는 혈관형성 수용체 (예컨대, 인테그린 또는 VEGF 수용체) 에 대한 것인 반면, 제 2 항원 결합 부위는 ErbB 수용체 (예컨대, EGFR 또는 Her2) 에 대한 것이다. 이중특이 항체는 화학적 기술 (참고, 예컨대, Kranz 등, (1981) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78, 5807), "폴리도마 (polydoma)" 기술 (참고, US 4,474,893) 또는 재조합 DNA 기술로 제조가능하며, 이들은 모두 자체로 공지되어 있다. 추가적인 방법은 WO 91/00360, WO 92/05793 및 WO 96/04305 에 기재되어 있다. 이중특이 항체는 또한 단일 사슬 항체로부터 제조될 수 있다 (참고, 예컨대, Huston 등, (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. 85, 5879; Skerra and Plueckthun (1988) Science 240, 1038). 이들은 단일 폴리펩티드 사슬로서 제조되는 항체 가변 구역의 유사체이다. 이중특이 결합제를 제조하기 위해, 단일 사슬 항체들을 당 분야에 공지된 화학적 또는 유전공학적 방법으로 함께 커플링시킬 수 있다. 또한, 류신 지퍼 서열을 사용하여 본 발명에 따른 이중특이 항체를 제조하는 것이 가능하다. 사용되는 서열은 전사 인자 Fos 및 Jun 의 류신 지퍼 구역으로부터 유도된다 (Landschulz 등, 1988, Science 240, 1759; 리뷰에 대해서는, 참고, Maniatis 및 Abel, 1989, Nature 341, 24). 류신 지퍼는 전형적으로 매 7 번째 잔기마다 류신이 있는 약 20 - 40 잔기 길이의 특별한 아미노산 서열이다. 상기 지퍼 서열은 이량체 형성의 소수성 측면 상에 배열된 류신 잔기와 양친매성 α헬릭스를 형성한다. Fos 및 Jun 단백질의 류신 지퍼에 해당하는 펩티드는 헤테로이량체를 선호하여 형성한다 (O'Shea 등, 1989, Science 245, 646). 지퍼포함 이중특이 항체 및 그의 제조 방법은 또한 WO 92/10209 및 WO 93/11162 에 기재되어 있다. 본 발명에 따른 이중특이 항체는 단일 특이성을 가진 항체에 대해 상기 논의된 αvβ3VEGF 수용체에 대한 항체일 수 있다.
용어 "이뮤노콘쥬게이트" 는 비면역성 유효 분자에 공유 결합으로 융합되는 각각의 항체 또는 면역글로불린, 또는 이들의 면역학적으로 유효한 단편을 의미한다. 바람직하게는, 상기 융합 파트너는 펩티드 또는 단백질로서, 글루코실화될 수 있다. 상기 비항체 분자는 항체의 불변 중쇄의 C 말단 또는 가변 경쇄 및/또는 중쇄의 N-말단에 연결될 수 있다. 융합 파트너는 링커 분자를 통해 연결될 수 있고, 3 - 15 아미노산 잔기를 포함하는 포함하는 펩티드이다. 본 발명에 따른 이뮤노콘쥬게이트는, 바람직하게는 항혈관형성 수용체에 대한 면역글로불린 또는 이의 면역치료적으로 유효한 단편으로 구성되는 융합 단백질, 바람직하게는 인테그린 또는 VEGF 수용체 및 TNFα또는 필수적으로 TNFα 및 IFNγ로 구성되는 융합 단백질 또는 또다른 적합한 싸이토카인으로 구성되며, 그의 N 말단이 상기 면역 글로불린의 C 말단에, 바람직하게는 그의 Fc 부분에 연결된 것이다.을 포함하는 상응하는 융합 구축물이 포함된다.
용어 "융합 단백질" 은 임의로는 링커 분자에 의해 함께 융합되는, 상이한 특이성을 가진 하나 이상의 비면역치료적으로 유효한 (비항체) 단백질 또는 펩티드로 구성된 천연 또는 합성 분자를 의미한다. 본 발명에 따른 융합 단백질은 예컨대, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)로 구성되는 분자일 수 있다.
"이형항체" 는 서로 연결되어 있으며, 이들 각각이 상이한 결합 특이성을 가진 2 개 이상의 항체 또는 항체 결합 단편이다. 이형항체는 2 개 이상의 항체 또는 항체 단편을 함께 콘쥬게이션시켜 제조할 수 있다. 바람직한 이형항체는 가교된 Fab/Fab' 단편으로 구성된다. 각종 커플링제 또는 가교제가 항체를 콘쥬게이션시키기위해 사용될 수 있다. 그 예로서는 단백질 A, 카르보이미드, N-숙신이미딜-S-아세틸티오아세테이트 (SATA) 및 N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오) 프로피오네이트 (SPDP) (참고, 예컨대, Karpovsky 등, (1984) J. EXP. Med. 160, 1686; Liu 등, (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82, 8648) 이 있다. 기타의 방법에는 Paulus 에 의한 문헌, Behring Inst. Mitt., No. 78, 118 (1985); Brennan 등, (1985) Science 30m: 81: 또는 Glennie 등, (1987) J. Immunol. 139, 2367] 에 기재된 것이 포함된다. 또다른 방법은 3 개의 Fab' 단편을 커플링하기 위해 o-페닐렌디말레이미드 (o-PDM) 를 이용한다 (WO 91/03493). 다중특이성 항체는 본 발명의 문맥에서 또한 적합하며, 예컨대, WO 94/13804 및 WO 98/50431 의 교시에 따라 제조될 수 있다.
항체"효과기 기능"은 항체의 Fc 영역 (천연 서열 Fc 영역 또는 아미노산 변이체 Fc 영역)에 기인하는 생물학적 활성을 말한다. 항체 효과기 기능의 예에는 보체 의존성 세포독성, Fc 수용체 결합, 항체 의존성 세포 매개 세포독성 (ADCC), 식세포작용; 세포 표면 수용체 (예컨대, B 세포 수용체)의 하류 조절 등이 포함된다.
용어"ADCC"(항체 의존성 세포 매개 세포독성)은 Fc 수용체 (FcR)를 발현하는 비특이적 세포독성 세포 (예컨대, 천연 킬러(NK) 세포, 호중구, 및 대식세포)가 표적세포 상의 결합된 항체를 인식하고, 이어서 표적 세포의 용해를 야기하는 세포 매개 반응을 말한다. ADCC, NK 세포를 매개하는 주요 세포는 단지 FcγRIII 를 단지 발현하는 반면, 단핵구는 FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII 를 발현한다. 목적하는 분자의 ADCC 활성을 평가하기 위해, 선행 기술(US 5,500,362; US 5,821,337)에 기재된 것과 같은 시험관 내 ADCC 분석을 수행할 수 있다. 상기 분석에 대한 유용한 효과기 세포에는 말초혈액 단핵세포(PBMC) 및 천연 킬러(NK) 세포가 포함된다.
"인간 효과기 세포"는 하나 이상의 FcR 을 발현하며, 효과기 기능을 수행하는 백혈구이다. 바람직하게는, 세포는 적어도 FcγRIII 를 발현하며, ADCC 효과기 기능을 수행한다. ADCC 를 매개하는 인간 백혈구의 예에는 말초혈액 단핵세포 (PBMC), 천연 킬러 (NK) 세포, 단핵구, 세포독성 T 세포 및 호중구가 포함된다.
용어"Fc 수용체"또는"FcR"은 항체의 Fc 영역에 결합하는 수용체를 기재하기 위해 사용된다. 바람직한 FcR 은 천연 서열 인간 FcR 이다. 더욱이, 바람직한 FcR 은 IgG 항체에 결합하는 것 (감마 수용체)이고, 대립형질 변이체 및 대안적으로 수용체의 스플라이싱된 형태를 포함하는, FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII 서브클래스의 수용체를 포함한다. FcR 은 예컨대, [Ravetch 및 Kinet, Annu. Rev. Immunol 9:457-92 (1991)]에서 검토된다.
용어 "시토카인" 은 세포간 매개자로서 다른 세포 상에서 작용하는 한 세포의 집단에 의해 방출되는 단백질에 대한 일반적인 용어이다. 상기 시토카인의 예는 림포카인, 모노카인, 및 전통적인 폴리펩티드 호르몬이다. 시토카인에 속하는 것으로는 성장 호르몬, 예컨대 인간 성장 호르몬, N-메티오닐 인간 성장 호르몬, 및 소 성장 호르몬; 부갑상선 호르몬; 티록신; 인슐린; 프로인슐린; 릴렉신; 프로릴렉신; 당단백질 호르몬, 예컨대 여포 자극 호르몬 (FSH), 갑상선 자극 호르몬 (TSH), 및 황체형성 호르몬 (LH); 간 성장 인자; 섬유아세포 성장 인자; 프롤락틴; 태반 락토겐; 마우스 성선자극 호르몬 관련 펩티드; 인히빈 (inhibin); 액티빈 (activin); 혈관 내피 성장 인자 (VEGF); 인테그린; 혈소판 조혈인자 (thrombopoietin) (TPO); 신경 성장 인자, 예컨대 NGFβ; 혈소판 성장 인자; 형질전환 성장 인자 (TGFs), 예컨대 TGFα 및 TGFβ; 적혈구 조혈 호르몬 (EPO); 인터페론, 예컨대 IFNα, IFNβ 및 IFNγ; 집락 자극 인자, 예컨대 M-CSF, GM-CSF 및 G-CSF; 인터류킨, 예컨대 IL-1, IL-1a, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12; 및 TNFα 또는 TNFβ이다. 본 발명에 따른 바람직한 시토카인은 인터페론 및 TNFa 이다.
본원에 사용된 용어 "세포독성제" 는 세포의 기능을 저해하거나 또는 방지하고/하거나 세포의 붕괴를 야기하는 물질을 의미한다. 상기 용어에는 방사성 동위원소, 화학치료제 및 독소, 예컨대 박테리아, 균류, 식물 또는 동물 기원의 효소적으로 활성인 독소 또는 그의 단편을 포함한다. 상기 용어에는 또한 시토카인 패밀리의 원, 바람직하게는 IFNγ및 또한 세포독성 활성을 가진 항신생물제가 포함될 수 있다.
용어 "화학치료제" 또는 "항신생물제" 에는 본 발명에 따라, 항신생물 효과를 발휘, 즉, 종양 세포 상에 직접적으로, 예컨대 세포정지 또는 세포 독성 효과에 의해서 및 생물학적 응답 변화와 같은 메카니즘을 통해 간접적이지 않게, 신생물 세포의 발생, 성숙 또는 확산을 방지하는 화학적 약제가 포함된다. 본 발명에 적합한 화학치료제는 바람직하게는 천연 또는 합성 화학적 화합물이나, 생물학적 분자, 예컨대 단백질, 폴리펩티드 등이 완전히 제외되는 것이 아니다. TNFα및 상기 인용된 항혈관형성제와, 임의로는 기타 약제, 예컨대 EGF 수용체 길항제와의 병용 요법에 의한 종양/신생물의 치료를 위한 본 발명에 포함될 수 있는, 시판 용도, 임상 평가 및 전임상 개발에서 이용가능한 다수의 항신생물제가 있다. 화학치료제가 임의로는 상기 언급된 약물 병용물과 함께 투여될 수 있다는 것이 지적되어야 한다. 화학치료제의 예에는 알킬화제, 예컨대, 질소 겨자, 에틸렌이민 화합물, 알킬 술포네이트 및 알킬화 작용을 가진 기타 화합물, 예컨대 니트로소우레아, 시스플라틴 및 다카르바진; 항대사제, 예컨대, 엽산, 퓨린 또는 피리미딘 길항제; 유사분열 저해제, 예컨대, 빈카 (vinca) 알칼로이드 및 포도필로톡신의 유도체; 세포독성 항생제 및 캠토테신 (camptothecin) 유도체가 포함된다. 바람직한 화학치료제 또는 화학요법에는 아미포스틴 (amifostine) (에티올), 시스플라틴, 다카르바진 (DTIC), 닥티노마이신 (dactinomycin), 메클로레타민 (mechlorethamine) (질소 겨자), 스트렙토조신 (streptozocin), 시클로포스파미드, 카르너스틴 (carrnustine) (BCNU), 로머스틴 (lomustine) (CCNU), 독소루비신 (아드리아마이신 (adriamycin)), 독소루비신 리포 (doxorubicin lipo; 독실 (doxil)), 겜시타빈(gemcitabine; 겜자르 (gemzar)), 다우노루비신 (daunorubicin), 다우노루비신 리포 (daunorubicin lipo; (다우녹솜 (daunoxome)), 프로카르바진 (procarbazine), 미토마이신 (mitomycin), 시타라빈 (cytarabine), 에토포시드 (etoposide), 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실 (5-FU), 빈블라스틴 (vinblastine), 빈크리스틴 (vincristine), 블레오마이신, 파클리탁셀 (paclitaxel; 택솔(taxol)), 도세탁셀 (docetaxel; 탁소테레 (taxotere)), 알데스류킨 (aldesleukin), 아스파라기나아제 (asparaginase), 부술판 (busulfan), 카르보플라틴 (carboplatin), 클라드리빈 (cladribine), 캄토테신 (camptothecin), CPT-11, 10-히드록시-7-에틸-캄토테신 (SN38), 다카르바진 (dacarbazine), 플록수리딘 (floxuridine), 플루다라빈 (fludarabine), 히드록시우레아 (hydroxyurea), 이포스파미드 (ifosfamide), 이다루비신 (idarubicin), 메스나 (mesna), 인터페론 알파, 인터페론 베타, 이리노테칸 (irinotecan), 미톡산트론 (mitoxantrone), 토포테칸 (topotecan), 류프롤리드 (leuprolide), 메게스트롤 (megestrol), 멜파란 (melphalan), 메르캅토퓨린 (mercaptopurine), 플리카마이신 (plicamycin), 미토탄 (mitotane), 페가스파르가아제 (pegaspargase), 펜토스타틴 (pentostatin), 피포브로만 (pipobroman), 플리카마이신 (plicamycin), 스트렙토조신 (streptozocin), 타목시펜 (tamoxifen), 테니포시드 (teniposide), 테스토락톤 (testolactone), 티오구아닌 (thioguanine), 티오테파 (thiotepa), 우라실 겨자, 비노렐빈 (vinorelbine), 클로람부실 (chlorambucil) 및 그의 병용물이 포함된다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 화학치료제는 시스플라틴, 겜시타빈, 독소루비신, 파클리탁셀 (택솔) 및 블레오마이신이다.
용어"암" 및 "종양" 은 비제어적인 세포 성장을 전형적인 특징으로 하는, 포유류에서의 생리학적 상태를 의미하거나 또는 설명한다. 본 발명의 약학적 조성물에 의해 유방, 심장, 폐, 소장, 대장, 비장, 신장, 방광, 두경부, 난소, 전립선, 뇌, 췌장, 피부, 뼈, 골수, 혈액, 흉선, 자궁, 정소, 자궁경부 및 간의 종양과 같은 종양이 치료될 수 있다. 더 구체적으로는, 종양은 선종, 맥관육종, 성상세포종, 상피 암종, 배아종, 교모세포종, 신경교종, 과오종, 혈관내피종, 혈관육종, 혈종, 간모세포종, 백혈병, 림프종, 수모세포종, 흑색종, 신경모세포종, 골육종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종 및 기형종으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 상세하게는, 종양은 말단 흑자형 흑색종, 각화증, 선암종, 선양낭성암종, 선종, 선육종, 췌장편평상피선암, 성상세포종, 바르톨린선암, 기저세포암, 기관지선암, 모세혈관, 유암종, 암, 암육종, 해면체, 담관암종, 연골 육종, 맥락총 유두종/암, 투명 세포 암, 낭선종, 내엽배동종양, 자궁내막증식증, 자궁내막 육종, 자궁내막양암종, 뇌실막, 상피양, Ewing's 육종, 섬유층판, 국소 결절성 과증식, 가스트린종, 생식 세포 종양, 교모세포종, 글루카곤종, 혈관모세포종, 혈관내피종, 혈관종, 간 선종, 간 선종증, 간세포성 암종, 인슐린증, 상피내 신생물, 상피간 편평세포 신생물, 침윤성 편평세포 암종, 대세포 암종, 평활근육종, 악성 흑자 흑색종, 악성 흑색종, 악성 중피종, 수모세포종, 수질상피종, 흑색종, 뇌막, 중피, 전이성 암종, 점액표피양 암종, 신경모세포종, 신경상피 선암종 결절성 흑색종, 귀리세포암종, 핍지교 (oligodendroglial), 골육종, 췌장 폴리펩티드, 유두 장액성 선암종, 송과세포, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 위육종, 폐모세포종, 신장 세포암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 장액성 암종, 소세포암종, 연부 조직 암종, 소마스타틴 분비 종양, 편평세포 암종, 편평세포 암, 아중피, 표층 확장형 흑색종, 미분화 암종, 포도막 흑색종, 사마귀모양 암종, 내분비종양 (vipoma), 고등분화암종 (well differentiated carcinoma) 및 Wilm's 종양으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
"ErbB 수용체" 는 ErbB 수용체 패밀리에 속하며, EGFR(ErbB1), ErbB2, ErbB3 및 ErbB4 수용체 및 장래에 확인될 본 패밀리의 다른 원들을 포함하는 수용체 단백질 타이로신 키나아제이다. ErbB 수용체는 일반적으로 ErbB 리간드와 결합할 수 있는 세포외 도메인; 친유성 막 통과 도메인; 보존되는 세포간 타이로신 키나아제 도메인; 및 인산화될 수 있는 여러 개의 타이로신 잔기를 보유한 카르복실 말단 신호전달 도메인을 포함할 것이다. ErbB 수용체는 "천연 서열" ErbB 수용체이거나 또는 이들의 "아미노산 서열 변이체" 일 수 있다. 바람직하게는, ErbB 수용체는 천연 서열 인간 ErbB 수용체이다. ErbB1 은 EGFR 단백질 산물을 코딩하는 유전자를 의미한다. 가장 바람직한 것은 EGF 수용체 (Her1) 이다. 표현 "ErbB1" 및 "Her1" 는 본원에서 호환하여 사용되며, 인간 Her1 단백질을 의미한다. 표현 "ErbB2" 및 "Her2" 는 본원에서 호환하여 사용되며, 인간 Her2 단백질을 의미한다. 본 발명에 따르면 ErbB1 수용체 (EGFR) 가 바람직하다.
"ErbB 리간드" 는 ErbB 수용체에 결합 및/또는 활성화하는 폴리펩티드이다. EGFR 에 결합하는 ErbB 리간드에는 EGF, TGF-a, 암피레굴린 (amphiregulin), 베타셀루린 (betacellulin), HB-EGF 및 에피레굴린 (epiregulin) 이 포함된다.
용어 "ErbB 수용체 길항제/저해제" 는 ErbB 수용체에 결합하여 차단 또는 저해하는 천연 또는 합성 분자를 의미하며, 따라서 "(수용체) 타이로신 키나아제 길항제/저해제" 패밀리의 원이다. 따라서, 수용체를 차단함으로써 길항제는 ErbB 리간드 (효현제) 의 결합 및 효현제/리간드 수용체 복합체의 활성화를 방지한다. ErbB 길항제는 Her1 (또는 EGFR/Her1) 또는 Her2 에 대한 것일 수 있다. 본 발명의 바람직한 길항제는 EGF 수용체에 대한 것 (EGFR, Her1) 이다. ErbB 수용체 길항제는 항체 또는 그의 면역치료면에서 유효한 단편 또는 비면역생물학적 분자, 예컨대 펩티드, 폴리펩티드 단백질일 수 있다. 그러나, 화학적 분자도 또한 항 EGFR 항체에 포함되며, 항 Her2 항체는 본 발명에 따른 바람직한 길항제이다.
본 발명의 바람직한 항체는 항 Her1 및 항 Her2 항체이며, 더욱 바람직하게는 항 Her1 항체이다. 바람직한 항 Her1 항체는 MAb 425, 바람직하게는 인간화된 MAb 425 (hMAb 425, US 5,558,864; EP 0531 472) 및 키메라성 MAb 225 (cMAb 225, US 4,943,533 및 EP 0359 282) 이다. 가장 바람직한 것은 단클론 항체 h425 으로, 단일 약물치료에서 역효과 및 부작용의 감소와 함께 높은 약효를 나타낸다. 가장 바람직한 항 Her2 항체는 Genentech/Roche 에서 시판하는 HERCEPTIN이다.
본 발명에 따라 효능이 있는 EGF 수용체 길항제는 또한 기타 천연 또는 합성 화학적 화합물일 수 있다. 상기 카테고리의 바람직한 분자의 일부 예에는 유기 화합물, 유기금속 화합물, 유기 및 유기금속 화합물의 염이 포함된다.
본 발명에 따라 효능이 있는 ErbB 수용체 길항제는 또한 소형 분자일 수 있다. 본 발명의 소형 분자는 분자량이 약 400 이하인 상기 정의된 생물학적 분자가 아니다. 바람직하게는, 이들은 단백질 또는 펩티드 구조를 갖지 않으며, 가장 바람직하게는 합성되어 제조되는 화학적 화합물이다. 바람직한 소형 분자의 일부 예에는 유기 화합물, 유기금속 화합물, 유기 및 유기금속 화합물의 염이 포함된다.
HER2 수용체 길항제의 예는 하기와 같다; 스티릴 치환 헤테로아릴 화합물 (US 5,656,655); 비스 모노 및/또는 2 환 아릴 헤테로 아릴, 카르보시클릭 및 복소환 화합물 (US 5,646,153); 삼환 피리미딘 화합물 (US 5,679,683); 수용체 타이로신 키나아제 저해 활성을 가진 퀴나졸린 유도체 (US 5,616,582); 헤테로아릴에텐디일 또는 헤테로아릴에텐디일아릴 화합물 (US 5,196,446); 수용체의 EGFR, PDGFR 및 FGFR 패밀리를 저해하는 6-(2,6-디클로로페닐)-2-(4-(2-디에틸-아미노에톡시)페닐아미노)-8-메틸-8H-피리도(2,3)-5-피리미딘-7-온으로 명명된 화합물 (Panek, 등, 1997, J. Pharmacol. Exp. Therap. 283, 1433) 이다.
용어 "타이로신 키나아제 길항제/저해제" 는 타이로신 키나아제, 내포된 수용체 타이로신 키나아제를 저해 또는 차단할 수 있는 천연 또는 합성 제제를 의미한다. 전술 및 후술된 항-ErbB 수용체 항체를 제외하고, 좀더 바람직한 타이로신 키나아제 길항제 제제는 유방암 및 전립선암에 대해 단일 약물 치료에서 효능을 보이는 화학물이다. 적당한 인돌로카르바졸형 타이로신 키나아제 저해제는 예컨대 USP 5,516,771; 5,654,427; 5,461,146; 5,650,407 과 같은 문헌에서 발견되는 정보를 이용하여 수득할 수 있다. USP 5,475,110; 5,591,855; 5,594,009 및 WO 96/11933 에는 피롤로카르바졸형 타이로신 키나아제 저해제 및 전립선암이 개시되어 있다. 바람직하게는, 상기 정의된 바와 같은 화학적 타이로신 키나아제 저해제의 투여량은 1 일당 1pg/kg 내지 1g/kg(체중)이다. 좀더 바람직하게는, 타이로신 키나아제 저해제의 투여량은 1 일당 0.01 mg/kg 내지 100 mg/kg (체중)이다.
본원에서 사용하는, 용어 "항호르몬제" 에는 종양에 대한 호르몬 작용을 조절 또는 저해하는 천연 또는 합성 유기 또는 펩티드 화합물, 또는 이러한 둘 이상의 화합물의 배합물이 포함된다. 좀더 상세히는, "항호르몬제"는 (1) 혈청 안드로젠의 생산을 저해하거나, (2)혈청 안드로젠의 안드로젠 수용체에의 결합을 차단하거나, 또는 (3) 테스토스테론의 DHT 로의 전환을 저해한다.
본 발명에 따른 항호르몬제에는 통상적으로 스테로이드 수용체 길항제 및 좀더 상세히는, 예컨대, 타목시펜, 랄록시펜, 아로마타아제 저해 4(5)-이미다졸, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY 117018, 오나프리스톤 및 토레미펜 (Fareston)을 포함하는 항에스트로젠; 및 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프로라이드 및 고세렐린과 같은 항안드로젠; 및 상기의 임의의 약학적으로 허용가능하는 염, 산 또는 유도체가 포함된다. 상기 용어에는 또한 난포 자극 호르몬 (FSH), 티로이드 자극 호르몬 (TSH) 및 황체 형성 호르몬 (LH) 및 LHRH (황체 형성 호르몬-방출 호르몬)과 같은 당단백질 호르몬의 효현제 및/또는 길항제가 포함된다. 본 발명에서 유용한 LHRH 효현제는 ZOLADEXⓒ (Zeneca)로 시판되는 고세렐린 아세테이트이다. 고세렐린 아세테이트의 화학 구조는 피로-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH, 아세테이트이다. 본 발명에서 유용한 LHRH 길항제의 일례는 ANTIDEⓒ (Ares-Serono)이고, 이의 화학명은 D-알라닌아미드 N-아세틸 -3-(2-나프탈레닐)-D-알라닐-4-클로로-D-페닐알라닐-3-(3-피리디닐)-D-알라닐-L-세릴-NG-(3-피리디닐카르보닐)-L-일실-N6-(3-피리디닐카르보닐)-D-일실-L-류실-N6-(l-메틸에틸)-L-일실-L-프롤릴이다. 유용한 LHRH 길항제의 또 하나의 예는 GANIRELIXⓒ(Roche/Akzo Nobel)이며, 이의 화학명은 N-Ac-D-Nal,D-pCl-Phe,D-Pal,D-hArg(Et)2,hArg(Et)2,D-Ala이다. 스테로이드성 항안드로젠의 예는 MEGACEⓒ (Bristol-Myers Oncology)로 시판되는 시프로테론 아세테이트 (CPA) 및 메게스트롤 아세테이트이다. 스테로이드성 항안드로젠은 전립선 안드로젠 수용체를 차단할 수 있다. 이는 또한 LH 의 방출을 저해할 수 있다. CPA 는 바람직하게는 인간 환자에게 100 mg/일 내지 250 mg/일의 투여량으로 투여한다. 비스테로이드성 항안드로젠은 안드로젠 수용체를 차단한다. 이는 또한 혈청에서 LH 수준 및 혈청 테스토스테론 수준의 증가를 유발할 수 있다. 바람직한 비스테로이드성 항안드로젠은 EULEXINⓒ(Schering Corp.)로 시판되는, 플루타미드 (2-메틸-N-[4-20 니트로-3- (트리플루오로메틸)페닐 프로판아미드)이다. 플루타미드는 안드로젠 흡수를 저해하거나, 표적 조직내 안드로젠의 핵결합을 저해하거나, 또는 이둘을 수행하여 항안드로젠 작용을 발휘한다. 또 하나의 비스테로이드성 항안드로젠은 닐루타미드이며, 이의 화학명은 5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸-4'-니트로페닐)-4,4- 디메틸-이미다졸리딘-디온이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 항호르몬제는 류프롤라이드 아세테이트와 같은 LHRH 효현제 및 플루타미드 또는 닐루타미드와 같은 항안드로젠의 배합물이다. 예컨대, 류프롤라이드 아세테이트는 피하, 근육내 또는 정맥내 주사로 투여될 수 있으며, 동시에 플루타미드는 경구 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 항호르몬제에는, 상기에서 지적한 바와 같이, RAR, TR, VDR, 등에 대한 길항제와 같은 다른 비침해성 수용체에 대한 길항제를 포함하는 스테로이드/티로이드 호르몬 수용체의 길항제가 포함된다. 당업자에 의해 용이하게 인식되는 바와 같이, 합성 및 천연발생 모두의 다양한 레티노산 수용체 (RAR) 길항제가 본 발명에 따라 사용될 수 있다. RAR 길항제의 예에는 디카르바-클로소-도데카보란 (Iijima 등, Chem Pharm Bull (Tokyo) (1999) 47(3):398-404), 히드로안트라세닐, 벤조크로메닐 및 벤조티오크로메닐 레티노이드 (Vuligonda 등, Bioorg Med Chem Lett (1999) 9(5):743-8), 디아릴아세틸렌, 벤조산 유도체 (참조, 예, Kagechika, H. (1994) Yakugaku Zasshi 114(11):847-862; Eckhardt 등, (1994) Toxicol Lett 70(3):299-308; Yoshimura 등, (1995) J Med Chem 38(16):3163-3 173; 30 Chen 등, (1995) EMBO 14(6):1187-1197; Teng 등, (1997) J Med Chem 40(16):2445-2451); 나프탈레닐 상동체 (참조, 예, Johnson 등, (1995) J Med Chem 38(24):4764-4767; Agarwal 등, J Bidl Chem 271(21): 12209-12212: Umemiya 등, (1996) Yakugaku Zasshi 116(12):928-941); 아릴 치환 및 아릴 및 (3-옥소-l-프로페닐) 치환 벤조피란, 벤조티오피란, 1,2-디히드로퀴놀린 및 5,6-디히드로나프탈렌 유도체 (Klein 등, U.S. Pat. Nos. 5877,207 및 5,776,699), 아다만틸 치환 이방향족 화합물 (Bernardon 및 Charpentier, U.S. Pat. No. 5,877,342), 1-페닐-아다만칸 유도체 (Bernardon 및 Bernardon EP 776885), 다방향족 복소환 화합물 (Charpentier 등, U.S. Pat. No. 5,849,798), 디히드로나프탈렌 유도체 (Beard 등,U.S. Pat. No. 5,808,124 및 Johnson 등, US 5,773,594), 4-페닐 (벤조피라노일 또는 나프톨릴) 아미도벤조산 유도체 (WO 98/US/ 13065), 디아제피닐벤조산유도체 (Umemiya 등, J Med Chem (1997) 40(26):4222-34), 테트라히드로나프탈렌 유도체 (US 5,763,635, 5,741,896 및 5,723,666), 아릴- 및 헤테로아릴시클로헥세닐 치환 알켄 (US 5,760,276), 방향족 디벤조푸란 화합물 (US 5,702,710; US 5,747,530)을 포함한 디벤조푸란 화합물, N-아릴 치환 테트라히드로퀴놀린 (US 5,739,338), 벤조[1,2-g]-크로멘-3-엔 및 벤조[1,2g]-티오크롬-3-엔 유도체 (US 5,728,846), 등이 포함된다. 본원에서 사용하기 위해 고려할 수 있는 특정 RAR 길항제의 예에는 LE135 (Umemiya 등, (1996) Yakugaku Zasshi 116(12):928-941), LE511, LE540, LE550 (Li 등, J Biol Chem (1999) 274(22): 15360-6; Umemiya 등, (1996) Yakugaku Zasshi 116(12):928-941), Ro41-5253 (Keidel 등, (1994) Mol Gell Biol 14(l):287-298), SR11330, SR11334, SR11335 (Lee 등, (1996) J. Biol Chem 271(20):11897-1903), BMS453, BMS411 (Chen 등, (1995) EMBO 14(6):1187- 1197), CD2366 및 CD2665 (Meister 등, Anticancer Res. (1998) 18(3A): 1777-1786), ER27191 (Uemo 등, Leuk. Res. (1998) 22(6):5 17-525), AGN 193 109 (Johnson 등, Bioorg Med Chem Lett (1999) 9(4):573-6), 4-[4,5,7,8,9,10-헥사히드로-7,7,10,10-테트라메틸-1-(3-피리딜메틸)안트라[1,2-b]피롤릴]-3-벤조산, 4-[4,5,7,8,9,10-헥사히드로-7,7,10,10-테트라메틸-1-(3-피리딜메틸)-5-티아안트라[1,2-b]피롤-3-일]벤조산, 4-[4,5,7,8,9,10-헥사히드로-7,7,10,10-테트라메틸-1-(3-피리딜메틸)안트라[2,1-d]피라졸-3-일]벤조산(Yoshimura 등, (1995) J Med Chem38(16):3163-3173), AGN193109 (Agarwal 등, J Biol Chem 271(21):12209-12212), 등이 포함된다.
"스테로이드 수용체" 또는 "핵 스테로이드 수용체" 는 리간드 활성화 전사 인자이며, 핵 수용체의 스테로이드 수용체 서브패밀리에 속하는 단백질을 의미한다. 스테로이드 수용체의 정의에는 구조적으로 유사하며, 스테로이드 호르몬 활성화 전사 인자의 생물학적 활성을 갖는 단백질이 포함된다. 스테로이드 수용체는 DNA 결합 도메인 및 호르몬 (또는 리간드) 결합 도메인의 전부 또는 일부를 포함하며, 구조가 스테로이드 수용체의 구조와 닮은 미지의 리간드에 대한 오판 수용체를 포함한다.
"스테로이드 수용체 리간드" 는 핵 스테로이드 수용체에 결합하여 수용체-리간드 복합체를 형성하는 천연 또는 합성 화합물을 의미한다. 용어 리간드에는 효현제, 길항제 및 부분적 효현제/길항제 작용을 갖는 화합물이 포함된다.
"스테로이드 수용체 효현제"는 핵 스테로이드 수용체에 결합하여 수용체-효현제 복합체를 형성하는 화합물을 의미한다. 수용체-효현제 복합체는 DNA 관련 호르몬 반응 요소의 특정 영역에 결합한다. 효현제에는 스테로이드 또는 스테로이드류 호르몬, 레티노이드, 티로이드 호르몬, 약학적으로 활성인 화합물, 등이 포함된다. 개개의 효현제는 여러 수용체에 결합할 수 있는 능력을 갖는다. 천연 스테로이드 호르몬 효현제에는 에스트라디올, 프로게스테론, 안드로젠, 글루코코르티코이드 및 미네랄로코르티코이드가 포함된다. 상기에서 지적된 바와 같이, 일부 스테로이드 수용체 효현제는 투여량의 함수로 길항제로서 약간의 효능을 보일 수 있다. 따라서, 이러한 "효현제" 는 본 발명에 따라 정의된 바와 같은 항호르몬제로서 유효할 수 있다.
"스테로이드 수용체 길항제"는 효현제의 생물학적 효과와 반대되는 생물학적 효과를 갖는 화합물을 의미한다. 길항제는 핵 스테로이드 수용체에 결합하여, 수용체에 대해 스테로이드 효현제와 경쟁하여 스테로이드 수용체 효현제의 작용을 차단한다. 길항제는 효현제의 작용을 차단하는 이의 능력으로 정의된다. 스테로이드 수용체 길항제에는 "순수" 길항제 및 부분 효현제/길항제 작용을 가진 화합물이 포함된다. 순수 길항제는 자체 효현제 작용을 갖지 않으면서 수용체 결합을 위해 효현제와 효과적으로 경쟁한다. 부분적 길항제는 수용체 결합을 위한 효현제와의 경쟁에서 덜 효과적일 수 있거나, 또는 수용체 결합에서 동등하게 효과적일 수 있으나, 경쟁하는 효현제의 효현제 작용보다 효현제 작용은 단지 5-10% 만을 갖는다. 따라서, 길항제는 경쟁 효현제의 효현제 효과보다 덜 효과적인 효현제 효과를 가질 수 있다.
"방사능요법": 본 발명에 따라 종양은 부가적으로 방사능 또는 방사화합물로 치료될 수 있다. 방사능의 공급원은 치료되는 환자에게 외부 또는 내부일 수 있다. 공급원이 환자에게 외부일 경우에, 치료는 외부 방사선 빔 치료(EBRT)로서 알려져 있다. 방사능의 공급원이 환자에게 내부일 경우에, 치료는 근접방사선치료(BT)라 불린다. 사용된 일부 전형적인 방사성 원자는 라듐, 세슘-137, 및 이리듐-192, 아메리슘-241 및 금-198, 코발트-57; 구리-67; 테크네튬-99; 요오드-123; 요오드-131; 및 인듐-111 을 포함한다. 또한, 본 발명에 따른 물질을방사성 동위원소로 표지하는 것이 가능하다. 오늘날 방사는요법은 절제 불가능하거나 수술 불가능한 종양 및/또는 종양 전이를 제어하는 표준 치료법이다. 개선된 결과가 방사능요법이 화학요법과 병행되었을 때 관찰되었다. 방사능요법은 표적 지역에 전달된 고투여량 방사능이 종양 및 정상 조직 양자에서 재생 세포의 사멸을 초래할 것이라는 원리에 기초한다. 방사능 투여량 요법은 일반적으로 방사능 흡수된 투여량 (rad), 시간 및 분획화의 면에서 정의되며, 조심스럽게 종양학자에 의해 정의되어야 한다. 환자가 받는 방사능의 양은 다양한 고려사항에 의존할 것이나, 두 가지의 가장 중요한 고려사항은 신체의 다른 결정적인 구조 또는 기관에 대한 종양의 위치 또는 종양이 전이되는 정도이다. 방사능요법을 받는 환자에 대한 바람직한 치료 과정은 주당 5일 동안 1.8 내지 2.0 Gy의 1회 매일의 분획으로 환자에게 투여되는 총 투여량이 50 내지 60 Gy인 5 내지 6 주 기간에 걸친 치료 계획일 것이다. Gy 는 Gray 에 대한 약어이며, 100 rad 의 투여량을 말한다. 바람직한 구현예에서, 인간 환자의 종양이 혈관형성 길항제 및 TNFα/IFNγ및 방사능으로 치료될 경우에 상승효과가 있다. 즉, 상기 화합물을 통한 종양 성장의 저해는 방사능 및/또는 화학치료제와 병용될 경우에 증진된다. 방사능요법은 본 발명에 따라 임의로 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 충분한 양의 물질이 환자에게 투여될 수 없는 경우에 추천되며 바람직하다.
"약학적 치료": 본 발명의 방법은 단계 차원에서 본 발명을 실행하기 위한 각종 변형을 포함한다. 예컨대, 본 발명에 따른 약제는 동시에, 순차적으로, 또는 따로 투여될 수 있다. 더욱이, 수용체 타이로신 키나아제 차단제 및 항혈관형성제는 투여 사이에 약 3 주의 기간 내에, 즉 처음 활성 약제를 투여한 직후부터 처음 약제를 투여한 후 약 3 주까지의 기간 내에 별도로 투여될 수 있다. 본 발명의 방법은 수술 과정 후에 실행될 수 있다. 대안적으로는, 수술 과정은 처음 활성 약제 및 2 번째 활성 약제의 투여 사이의 기간 동안 수행될 수 있다. 본 발명의 방법의 예시는 외과적 종양 제거와 본 발명의 방법의 병용이다. 본 발명의 방법에 따른 치료는 전형적으로는 1 회 이상의 투여 주기 내에 치료 조성물을 투여하는 것을 포함할 것이다. 예컨대, 동시 투여를 수행하는 경우, 두가지 약제를 모두 함유하는 치료 조성물은 단일 주기에서 약 2 일 내지 약 3 주의 기간에 걸쳐 투여된다. 이후, 담당 의사의 판단에 따라 치료 주기는 필요에 따라 반복될 수 있다. 유사하게, 연속적인 적용이 수행되는 경우, 각각 개별적인 치료에 대한 투여 시간이 조정되어 전형적으로는 동일한 기간에 해당된다. 주기 사이의 간격은 약 0 내지 2 개월로 다양할 수 있다. 본 발명의 약제는 주사 또는 시간에 따른 단계적 주입에 의해 비경구적으로 투여될 수 있다. 치료될 조직은, 전형적으로는 전신 투여에 의해 신체 내에 도달될 수 있으므로 치료 조성물의 정맥내 투여에 의해 대부분의 치료가 이루어지지만, 목적하는 조직이 타겟 분자를 포함하도록 하는 기타 조직 및 전달 수단이 고려된다. 따라서, 본 발명의 약제가 안내, 정맥내, 복강내, 근육내, 피하, 공동내, 경피, 동소 (orthotopic) 주사 및 수액주입에 의해 투여될 수 있으며, 연동 수단에 의해 전달될 수도 있다. 예컨대, 본 발명의 인테그린 길항제를 함유하는 치료 조성물은 단위 투여량의 주사로 편리하게 정맥내 투여된다. 본 발명의 치료 조성물은 상기 기재된 바와 같은 관련 약제와 함께 생리학적 관용성 담체를, 그곳에 용해되거나 분산된 활성 성분으로서 관련된 약제와 함께 함유한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용되는" 은, 이들 조성물, 담체, 희석체 및 약제가 호환되어 사용되며, 물질이 바람직하지 않은 생리학적인 효과, 예컨대 구토, 현기증, 위산 역류 등의 발생없이 포유류에 투여될 수 있음을 의미한다. 그 안에 활성 성분이 용해되거나 또는 분산되어 함유되는 약학적 조성물의 제조법은 당 분야에 공지되어 있으며, 제형을 근거로 한정될 필요는 없다. 전형적으로는, 상기 조성물은 액상 용액 또는 현탁액으로서 주사가능하도록 제조되나, 사용 전에는 액체 중에서, 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태로도 제조될 수 있다. 또한, 제제는 에멀션화될 수 있다. 활성 성분에는 약학적으로 허용되며, 활성 성분과 상용성인 부형제를 본원에 기재된 치료 방법에 사용하기에 적합한 양으로 혼합할 수 있다. 적합한 부형제는, 예컨대, 물, 식염수, 덱스트로오스, 글리세롤, 에탄올 등 및 이들의 조합이다. 또한, 원하는 경우, 조성물은 활성 성분의 효과를 증대시키는 소량의 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등을 함유할 수 있다. 본 발명의 치료 조성물은 그 성분의 약학적으로 허용되는 염을 함유할 수 있다. 약학적으로 허용되는 염에는, 염산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 타르타르산, 만델산과 형성되는 산부가염 (폴리펩티드의 유리된 아미노기와 형성됨) 이 포함될 수 있다. 유리된 카르복실기와 형성된 염도 또한 무기 염기, 예컨대, 예컨대, 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘 또는 페릭 수산화물, 및 유기성 염기, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등으로부터 유래될 수 있다. 시클릭 폴리펩티드 αv 길항제의 제조에 사용되는 경우, HCl 염이 특히 바람직하다. 생리학적 관용성 담체는 당 분야에 공지되어 있다. 액체 담체의 예는 활성 성분 및 물 외에 아무 물질도 함유하지 않거나, 또는 생리학적인 pH 값의 인산나트륨, 생리적 식염수 또는 이들 모두를 함유하는 완충액, 예컨대 인산화 완충 식염수를 포함하는 멸균 수용액이다. 또한, 수성 담체는 한 가지 이상의 완충염 뿐만 아니라, 염, 예컨대 나트륨 및 칼륨 염화물, 덱스트로오스, 폴리에틸렌 글리콜 및 기타 용질을 함유할 수 있다. 액체 조성물은 또한 물에 더하고, 물을 배제한 액상을 함유할 수 있다. 상기 추가적인 액상의 예는 글리세린, 식물성 오일, 예컨대 면실유, 및 물-오일 에멀션이다.
전형적으로는, 예컨대, 항 ErbB 수용체 항체 또는 항체 단편 또는 항체 콘쥬게이트 또는 항혈관형성 수용체 항체, 단편 및 콘쥬게이트의 형태인 면역치료제의 치료적 유효량은, 생리학적 관용성 조성물 중에 투여되는 경우 밀리리터 (ml) 당 약 0.01 마이크로그램 (㎍) 내지 약 100 ㎍/ml, 바람직하게는 약 1 ㎍/ml 내지 약 5 ㎍/ml, 일반적으로 약 5 ㎍/ml 의 혈장 농도를 달성하기에 충분한 양이다. 다른 방식으로 서술하면, 투여량은 1 내지 수 일 동안 매일 1 투여량 이상의 투여에서 약 0.1 mg/kg 내지 약 300 mg/kg, 바람직하게는 약 0.2 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 가장 바람직하게는 약 0.5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 로 다양할 수 있다. 면역치료제가 단클론 항체의 단편 또는 콘쥬게이트의 형태인 경우, 그 양은 전체 항체의 질량에 대한 단편/콘쥬게이트의 질량을 근거로 쉽게 조정될 수 있다. 바람직한 혈장 몰 농도는 약 2 마이크로몰 (μM) 내지 약 5 밀리몰 (mM), 바람직하게는 약 100 μM 내지 1 mM 의 항체 길항제이다.
비면역치료성 펩티드 또는 단백질 폴리펩티드 또는 기타 유사한 크기의 소형 분자인 본 발명에 따른 약제의 치료적 유효량은, 전형적으로는, 생리학적 관용성 조성물 중에 투여되는 경우 밀리리터 (ml) 당 약 0.1 마이크로그램 (㎍) 내지 약 200 ㎍/ml, 바람직하게는 약 1 ㎍/ml 내지 약 150 ㎍/ml 의 혈장 농도를 달성하기에 충분할 정도의 폴리펩티드의 양이다. 몰 당 약 500 그램의 질량을 가진 폴리펩티드를 기준으로, 혈장의 바람직한 몰농도는 약 2 마이크로몰 (μM) 내지 약 5 밀리몰 (mM), 바람직하게는 약 100 μM 내지 1 mM 폴리펩티드 길항제이다.
바람직하게는 본 발명에 따른 화학적 길항제 또는 (화학적) 화학치료제 (면역치료제나 비면역치료성 펩티드/단백질은 아님) 인 활성제의 전형적인 투여량은 1 일 체중 kg 당 10 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 20 내지 200 mg, 더욱 바람직하게는 50 내지 100 mg 이다.
본 발명의 약학적 조성물은 바람직하게는 유방암 및 전립선암의 치료에 적합할 수 있다.
유방암에 대해서는 하기의 항호르몬제 및 투여량이 바람직하다.
타목시펜 : 10,0 mg - 40,0 mg p.o./일
토레미펜 : 20,0 mg - 100,0 mg/일
아나스트로졸 : 0,5 mg - 5,0 mg p.o./일
레트로졸 : 1,0 mg - 10,0 mg p.o./일
포름에스탄 : 100,0 mg - 500,0 mg i.m.q 2 주
고세렐린: 2,5 mg - 5,0 mg s.c./4 주
부세렐린 : 5,0 mg - 10,0 mg s.c.q 8 주
1,0 mg - 5,0 mg 비강 스프레이/d
류프로렐린 : 5,0 mg - 15,0 mg s.c.q 3 개월
메게스트롤 아세테이트: 40,0 mg - 200,0 mg/d
유방암에 대해서는 하기의 항호르몬제 및 투여량이 바람직하다.
플루타미드 : 250,0 mg - 1000,0 mg/d
비칼루타미드 : 10,0 mg - 200,0 mg/d
고세렐린 : 2,5 mg - 5,0 mg s.c./4 주
부세렐린 : 5,0 mg - 10,0 mg s.c.q 8 주
1,O mg - 5,0 mg 비강 스프레이 7 d
류프로렐린: 5,0 mg - 15,0 mg s.c.q 3 개월
시프로테론아세테이트: 25,0 mg - 200,0 mg/d p.o.
150.0 mg - 500,0 mg i.m. q 2 주
전술한 항호르몬 치료 주재의 임의의 상동체 또는 추가의 개발은 전술한 투여량에 따라 이용할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 이에 한정되지 않으나, 예컨대, 항암제의 독성 효과를 감소시키는 약제, 예컨대, 골흡수 저해제, 심혈관 보호제를 포함하는, 본 발명의 병용 요법 ("부속 요법") 과 연관된 부작용을 감소시키거나 또는 피하는 약제를 포함할 수 있다. 상기 부속 요법제는 화학요법, 방사선요법 또는 수술과 연관된 구토 및 오심의 발생을 예방하거나 또는 감소시키거나, 또는 골수기능저하성 항암제의 투여와 연관된 감염의 발생을 감소시킨다. 부속요법제는 당 분야에 공지되어 있다. 본 발명에 따른 면역치료제는 부가적으로 BCG 와 같은 아쥬반트 및 면역계 자극제와 함께 투여될 수 있다. 더욱이, 조성물에는 세포 독성 효과성 방사선 표지 동위원소를 포함하는 면역치료제 또는 화학치료제, 또는 기타 세포 독성제, 예컨대 세포독성 펩티드 (예컨대, 시토카인) 또는 세포독성 약물 등이 포함될 수 있다.
종양 또는 종양 전이 치료를 위한, 용어 "약학적 키트" 는 일반적으로 종양 및 종양 전이 치료법에서 약제를 사용하기 위한 일반적인 지시 및 패키지를 의미한다. 본 발명의 키트 중의 약제는 전형적으로는 상기 기재된 바와 같은 치료용 조성물로서 제형화되며, 따라서 키트 내 분배에 적합한 임의의 다양한 형태일 수 있다. 상기 형태에는 본 발명의 길항제 및/또는 융합 단백질을 제공하는 액체, 분말, 정제, 현탁액 등의 제형이 포함된다. 약제는 본 발명의 방법에 따라 따로 투여하기에 적합한 분리된 용기에, 또는 대안적으로는 패키지 내의 단일 용기에 조성물 중에 병용되어 제공될 수 있다. 패키지는 상기 기재된 치료 방법에 따른 약제의 하나 이상의 투여량에 충분한 양을 포함할 수 있다. 본 발명의 키트에 또한 패키지에 포함된 물질의 "사용 설명서" 가 포함될 수 있다.

Claims (20)

  1. 임의적으로 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께, 적어도(i) 하나의 항-EGFR 항체 또는 이의 면역치료적으로 유효한 단편 및 (ii) 하나의 항호르몬제를 치료적 유효량으로 함유하는 약학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 항-EGFR 항체 또는 이의 면역치료적으로 유효한 단편은 뮤린, 키메라성 또는 인간화된 Mab 425 (h425) 또는 키메라성 Mab 225 (c225) 저해제/길항제인 약학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 항호르몬제는 핵 호르몬 수용체 패밀리의 저해제인 약학적 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 항호르몬제는 스테로이드 수용체 저해제/길항제인 약학적 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, 추가로 항혈관형성제를 포함하는 약학적 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, 추가로 세포독성제 및/또는화학치료제를 포함하는 약학적 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, 추가로 항-HER2 항체 또는 이의 면역치료학적으로 활성인 단편을 포함하는 약학적 조성물.
  8. 임의적으로 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께, 항-EGFR 활성 및 항핵 호르몬 수용체 활성을 갖는 항체를 포함하는 약학적 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 항체는 이중특이 항체인 약학적 조성물.
  10. 적어도 (i) 하나의 항-EGFR 항체 또는 이의 면역치료적으로 유효한 단편, 및 (ii) 하나의 항호르몬제, 및 임의적으로 (iii) 세포독성제 및/또는 화학치료제를 포함하는 팩키지를 포함하는 약학 키트.
  11. 제 10 항에 있어서, (i) 단클론 항체 h425 및 (ii) 스테로이드 수용체 길항제를 포함하는 약학 키트.
  12. 제 11 항에 있어서,(i) 단클론 항체 h425 및 (ii) LHRH 길항제를 포함하는 약학 키트.
  13. 제 10 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 활성인 제제는 팩키지내 별도의 용기로 제공되는 약학 키트.
  14. 종양 및 종양 전이를 치료하기 위한 약제 또는 약제의 조성물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물 또는 제 10 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 약학 키트의 용도.
  15. 제 14 항에 있어서, 유방암의 치료를 위한 용도.
  16. 제 14 항에 있어서, 전립선암의 치료를 위한 용도.
  17. 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, 스테로이드에 독립적인 유방암 및 전립선암의 치료를 위한 용도.
  18. (i) 항-EGFR 항체 및 (ii) 항호르몬제를 치료적 유효량으로 개인에게 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 개인에서의 종양 또는 종양 전이의 치료 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 항-EGFR 항체는 단클론 항체 h425 또는 c225 이고, 항호르몬제는 스테로이드 수용체 길항제인 방법.
  20. 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서, 치료적 유효량의 세포독성제 및/또는 화학치료제 또는 항혈관형성제 또는 또 하나의 항-ErbB 수용체 항체를 개인에게 추가적으로 투여하는 것을 포함하는 방법.
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