JP2012526138A - 副腎皮質癌を治療するためのｏｓｉ−９０６の使用 - Google Patents

Abstract

副腎皮質癌をＯＳＩ−９０６で治療する方法。

Description

本出願は、その全体が本明細書に援用される、米国出願第６１／１７６３４６号（２００９年５月７日出願）および第６１／１８０２４９号（２００９年５月２１日出願）の優先権を請求する。

本発明は、いくつかの側面において、癌治療、副腎皮質癌（ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａまたはａｄｒｅｎａｌ ｃｏｒｔｅｘ ｃａｎｃｅｒ（ＡＣＣ））、小分子分子ターゲティング療法、およびＩＧＦ−１Ｒ阻害剤に関する。

ＡＣＣは、一般的に劣った予後を有する、稀な内分泌悪性腫瘍である。ＡＣＣの治療には、手術、放射線照射、化学療法、ホルモン治療、およびミトタンが含まれる。Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ．， ９１， ２０２７−２０３７（２００６）； Ｃａｎｃｅｒ， １１３， １１， ３１３０−３１３６（２００８）を参照されたい。

Ｌｏｇｉｅらは、ＩＧＦ系がＡＣＣに関与し、そしてヒト成体ＡＣＣに由来するＮＣＩ Ｈ２９５Ｒ細胞株が、ＡＣＣ腫瘍増殖の分子機構を研究するのに適したｉｎ ｖｉｔｒｏモデルであると述べている。Ｊ． Ｍｏｌｅｃ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．， ２３， ２３−３２（１９９９）； Ｒｅｖ． Ｅｎｄｏｃｒ． Ｍｅｔａｂ． Ｄｉｓｏｒｄ．， ８， ３４３−３４８（２００７）もまた参照されたい。

Ｈａｍｍｅｒらは、インスリン様増殖因子２（ＩＧＦ２）が、ＡＣＣの８０〜９０％で最も上方制御される転写物であり、そしてＩＧＦ経路シグナル伝達がＡＣＣ病態生理において非常に重要な役割を果たすと述べている。Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ．， ｄｏｉ：１０．１２１０／ｊｃ．２００８−１４５６； Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ．， ｄｏｉ：１０．１２１０／ｊｃ．２００８−００６５もまた参照されたい。

Ｇｉｏｒｄａｎｏらは、有意に異なる生存率を示す２つのサブタイプを明らかにする、ＡＣＣ腫瘍の分子プロファイリングを記載する。Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ． Ｒｅｓ．， １５（２）， ６６８−６７６（２００９）。

ＯＳＩ−９０６は、ＵＳ ２００６／０２３５０３１、実施例３１に開示される小分子ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤である。２００９年現在、ＯＳＩ−９０６はＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．によって開発中である。ＡＣＣにおけるＯＳＩ−９０６の臨床有効性が立証されてきている。

ＵＳ ２００６／０２３５０３１

Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ．， ９１， ２０２７−２０３７（２００６） Ｃａｎｃｅｒ， １１３， １１， ３１３０−３１３６（２００８） Ｊ． Ｍｏｌｅｃ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．， ２３， ２３−３２（１９９９） Ｒｅｖ． Ｅｎｄｏｃｒ． Ｍｅｔａｂ． Ｄｉｓｏｒｄ．， ８， ３４３−３４８（２００７） Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ．， ｄｏｉ：１０．１２１０／ｊｃ．２００８−１４５６ Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ．， ｄｏｉ：１０．１２１０／ｊｃ．２００８−００６５ Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ． Ｒｅｓ．， １５（２）， ６６８−６７６（２００９）

ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤などの小分子経口療法を含む、新たなＡＣＣ療法に関する必要性がある。

いくつかの側面において、本発明は、ＯＳＩ−９０６を用いて副腎皮質癌（ＡＣＣ）を治療する方法を提供する。

ＡＣＣ患者１原発性副腎腫瘤ベースラインＣＴスキャン（２００８年７月２１日）； ＡＣＣ患者１原発性副腎腫瘤ＣＴスキャン（２００９年３月９日）； ＡＣＣ患者１右下葉転移ベースラインＣＴスキャン（２００８年７月２１日）； ＡＣＣ患者１右下葉転移ＣＴスキャン（２００９年３月９日）； ＡＣＣ患者１肺転移ベースラインＣＴスキャン（２００８年７月２１日）； ＡＣＣ患者１肺転移ＣＴスキャン（２００９年３月９日）； ＡＣＣ患者１肺転移ベースラインＣＴスキャン（２００８年７月２１日）； ＡＣＣ患者１肺転移ＣＴスキャン（２００９年３月９日）； ＡＣＣ患者１ ＲＥＣＩＳＴデータ； ＡＣＣ患者１ ＦＤＧ−ＰＥＴスキャン２００９年４月７日； Ｈ２９５Ｒ ＡＣＣ腫瘍細胞株ＯＳＩ−９０６感受性； ｐＩＧＦ−１ＲおよびｐＩＲ ＯＳＩ−９０６阻害。

患者
本発明にしたがって、治療のために選択される患者はＡＣＣに罹患している。

いくつかの態様において、患者は、進行したか、転移したか、または確立された療法形式に対して抵抗性であるか、あるいはそれに対して有効な療法が存在しない、組織学的または細胞学的に立証された悪性腫瘍を示す。

いくつかの態様において、選択される患者は、化学療法、放射線照射、手術、またはホルモン療法を以前受けて中断した。

いくつかの態様において、ＡＣＣは以前のミトタン含有治療に対して抵抗性である。

いくつかの態様において、ＡＣＣは以前治療されていない。

いくつかの態様において、選択される患者は、糖尿病、心臓疾患、グルココルチコイドの最近の使用、併用する抗癌療法、脳転移、脳卒中、発作性疾患、活動性または管理されない感染、あるいは他の深刻な疾病または医学的状態を持たない。

いくつかの態様において、患者は、ＡＣＣにおけるＯＳＩ−９０６の感受性または有効性のバイオマーカーを示す。いくつかの態様において、選択される患者はＩＧＦ２遺伝子転写物を過剰発現する。いくつかの態様において、過剰発現は、少なくとも約１０倍、２５倍、または５０倍である。

化合物および配合物
活性剤は、シス−３−［８−アミノ−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−メチル−シクロブタノールと称されてもよいＯＳＩ−９０６、またはその薬学的に許容されうる塩である。いくつかの態様において、化合物はその遊離塩基型である。

ＵＳ ２００６／０２３５０３１または他の適切な方法にしたがって、ＯＳＩ−９０６を調製し、そして配合してもよい。いくつかの態様において、慣用的な賦形剤を用いて、ＯＳＩ−９０６を経口即効型錠剤、カプセル等として配合する。

投薬および投与
本発明は、ＡＣＣを治療する必要がある患者を、ＯＳＩ−９０６またはその薬学的に許容されうる塩を含む有効な措置で治療する工程を含む、ＡＣＣを治療する方法を提供する。

いくつかの態様において、他の抗癌剤を伴わずに措置を行う。

いくつかの態様において、投与日に、約０．５〜約２５ｍｇ／ｋｇ・日、約１〜約１５ｍｇ／ｋｇ・日、約２〜約１２ｍｇ／ｋｇ・日、または約４〜約１０ｍｇ／ｋｇ・日の量で、ＯＳＩ−９０６を経口投与する。

いくつかの態様において、各１４日の治療期間または周期の最初の３、４、５、６、または７日間のみ、ＯＳＩ−９０６を投与し、各期間の残りの日には薬剤をまったく投与しない。いくつかの態様において、ＯＳＩ−９０６を毎日投与する。

いくつかの態様において、有意な副作用、疾患進行、患者のリクエスト、または患者の死亡が生じるまで、措置を続ける。

結果
いくつかの態様において、患者は、少なくとも半年、または少なくとも１年、措置されて安定なＡＣＣ疾患を有する。いくつかの態様において、治療された患者の少なくとも約２０％または少なくとも約４０％が、少なくとも半年、または少なくとも１年、措置されて安定なＡＣＣ疾患を有する。

いくつかの態様において、患者は、ＲＥＣＩＳＴによって評価された際、該方法に対して少なくとも部分的な奏功を示す。いくつかの態様において、ＲＥＣＩＳＴによって評価された際の部分奏功は、少なくとも約３０％、４０％、５０％、６０％、または７０％である。

いくつかの態様において、措置は薬剤関連毒性を生じない。

実験データ
Ｈ２９５Ｒ ＡＣＣ腫瘍細胞株は、ＯＳＩ−９０６に感受性を示す。Ｈ２９５Ｒ腫瘍細胞を多様な濃度のＯＳＩ−９０６で処理し、そして投薬のそれぞれ７２時間後および４８時間後に、増殖（細胞力価Ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ）およびアポトーシス（カスパーゼＧｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ）の測定を行った。図１１を参照されたい。

Ｈ２９５Ｒ ＡＣＣ腫瘍細胞株は、高レベルのリン酸化ＩＧＦ−１ＲおよびＩＲを示し、そしてＯＳＩ−９０６は、両方の受容体のリン酸化を阻害し、ｐＡｋｔの阻害を生じる。Ｈ２９５Ｒ腫瘍細胞を３μＭ ＯＳＩ−９０６または３μｇ／ｍｌのＩＧＦ−１Ｒ中和抗体ＭＡＢ−３９１で２４時間処理した。ＲＴＫ捕捉アレイ（ＡＲＹ００１、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）によってｐＩＧＦ−１ＲおよびｐＩＲの測定を行い、そしてＷＢによってｐＡｋｔの測定を行った。図１２を参照されたい。

２００９年４月１４日現在、２つの第Ｉ相臨床試験において、ＡＣＣの７人の患者が登録されている。１人は部分奏功を有し（患者１）、２人は、＞６ヶ月、安定であり、そして１人は劇的な短期の症候性反応を有し、そして３人は、６９＋、２２＋、および８＋日間、研究対象であり続ける。

患者１は、３５歳の女性ＡＣＣ患者であり、以前、２００８年２月から２００８年７月まで、６周期のエトポシド、シスプラチン、およびドキソルビシンおよびミトタンで治療された。該患者は進行を示した。次いで、患者１を、２００８年９月１日から、４５０ｍｇ／日で始まり、６００ｍｇに増加させて、ＯＳＩ−９０６で各１４日期間の第１〜３日に治療した。治療第８週、ＣＴスキャンでは安定と報告された。第１６週、ＣＴスキャンは原発性病変の減少ならびにすべての肺病変の改善を示した。標的病変のＲＥＣＩＳＴ測定の全体の減少は、４３％であった。続くスキャンによって、ベースラインに比較して、ＲＥＣＩＳＴによって７２％の減少の部分奏功を示すスキャンを含めて、増加性の奏功が示された。５６週まで、薬剤関連毒性は観察されなかった。この患者は、治療３０週で１８−ＦＤＧ−ＰＥＴスキャンを受け、残渣原発性腫瘍またはＣＴスキャン上で見える残りの転移２つにおけるトレーサーの取り込みはないことが示された。ＡＣＣは、典型的にはＦＤＧ集積性（ａｖｉｄ）腫瘍であると考えられる。図１〜１０を参照されたい。

客観的判断基準（ＲＥＣＩＳＴ）
完全奏功（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）：立証されている場合、ベースラインで上昇している腫瘍マーカーの正常化を含めて、腫瘍（標的および非標的両方）のすべての臨床的および放射線学的証拠の消失。患者は、すべての腫瘍関連症状を有してはならない。完全奏功は、ＣＲが観察された時点の評価から、２８日以上空けた第二の腫瘍評価で確認されなければならない。

部分奏功（Ｐａｒｔｉａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）：参照として、ベースライン合計ＬＤを採用して、標的病変の最長直径（ＬＤ）合計の少なくとも３０％の減少。部分奏功は、ＰＲが観察された時点の評価から、２８日以上空けた第二の腫瘍評価で確認されなければならない。

安定（Ｓｔａｂｌｅ Ｄｉｓｅａｓｅ）：疾患の落ち着いた状態。ＰＲと認定されるのに十分な縮小もなく、また進行と認定されるのに十分な増加もない。安定は、療法開始から少なくとも２８日間、存在すると立証されなければならない。このカテゴリーに関して、新たな病変の出現はない可能性もある。

進行（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅ）：参照として、治療開始から記録した最小合計ＬＤを採用して、測定した病変のＬＤ合計の少なくとも２０％の増加。新規病変の出現もまた、進行を構成するであろう。例外的な状況では、非標的病変の明確な進行を、疾患進行（ＤＰ）の証拠として認めてもよい。

腫瘍測定
ＲＥＣＩＳＴにしたがって測定可能な疾患を有し、少なくとも２回の治療期間の療法を受け、そして疾患を再評価されたすべての患者は、奏功に関して評価可能であろう。すべての疾患部位は、ベースラインで分類されるように、標的または非標的病変のいずれかとして追跡されなければならない。臓器あたり最大５つの病変のすべての測定可能な病変、または関与するすべての臓器を代表する総数１０の病変を標的病変として同定し、一方、すべての他の病変（さらなる測定可能な病変または測定不能な病変のいずれか）を非標的病変として分類しなければならない。比較可能性を確実にするため、奏功を評価するためのベースライン放射線学／スキャンおよびそれに続く放射線学／スキャンを、同一の技術を用いて行わなければならない（すなわちボーラス造影剤投与直後に行うスキャンは、標準的な体積の造影剤、同一の造影剤、および好ましくは同じスキャナーで行わなければならない）。放射線学的または物理学的に同じ方法を使用し、そして各場合で同じ個人によって評価されなければならない。

Claims (15)

1. 副腎皮質癌（ＡＣＣ）を治療する必要がある患者を、ＯＳＩ−９０６またはその薬学的に許容されうる塩を含む有効な措置で治療する工程を含む、ＡＣＣを治療する方法。
2. 患者がＡＣＣに関して以前治療されたことがない、請求項１の方法。
3. ＡＣＣが以前のミトタン含有治療に対して抵抗性である、請求項１の方法。
4. 他の抗癌剤を伴わずに措置を行う、請求項１〜３のいずれか一項の方法。
5. 措置が薬剤関連毒性を生じない、請求項１〜４のいずれか一項の方法。
6. 投与日に、約１〜約１５ｍｇ／ｋｇ・日の量で、ＯＳＩ−９０６を経口投与する、請求項１〜５のいずれか一項の方法。
7. 投与日に、約２〜約１２ｍｇ／ｋｇ・日の量で、ＯＳＩ−９０６を経口投与する、請求項１〜５のいずれか一項の方法。
8. ＯＳＩ−９０６を措置のすべての日に投与する、請求項１〜７のいずれか一項の方法。
9. 各１４日の治療期間の最初の３〜７日間のみ、ＯＳＩ−９０６を投与する、請求項１〜７のいずれか一項の方法。
10. 患者が、少なくとも半年、措置されて安定なＡＣＣ疾患を有する、請求項１〜９のいずれか一項の方法。
11. 患者が、少なくとも１年、措置されて安定なＡＣＣ疾患を有する、請求項１〜９のいずれか一項の方法。
12. ＲＥＣＩＳＴによって評価された際、患者が方法に対して少なくとも部分的な奏功を示す、請求項１〜１１のいずれか一項の方法。
13. ＲＥＣＩＳＴによって評価された際、患者が、少なくとも約４０％の量で、方法に対して少なくとも部分的な奏功を示す、請求項１〜１１のいずれか一項の方法。
14. 患者が、ＡＣＣにおけるＯＳＩ−９０６有効性のバイオマーカーを示す、請求項１〜１３のいずれか一項の方法。
15. 患者が、少なくとも約１０倍、ＩＧＦ２遺伝子転写物を過剰発現する、請求項１〜１３のいずれか一項の方法。