CN102802420A - 治疗肝癌的方法 - Google Patents
治疗肝癌的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102802420A CN102802420A CN2010800274213A CN201080027421A CN102802420A CN 102802420 A CN102802420 A CN 102802420A CN 2010800274213 A CN2010800274213 A CN 2010800274213A CN 201080027421 A CN201080027421 A CN 201080027421A CN 102802420 A CN102802420 A CN 102802420A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- indazole
- tetrachloro
- ruthenium
- iii
- trans
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 title claims abstract description 91
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 title claims abstract description 83
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 95
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 89
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 88
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 53
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 52
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 52
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 51
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 36
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 28
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 24
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 14
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims description 14
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims description 14
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 10
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 claims description 10
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 claims description 6
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001454 anthracenes Chemical class 0.000 claims description 6
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 5
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 claims description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 3
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims 2
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 claims 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 4
- 239000012327 Ruthenium complex Substances 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- JKLXXVBBDSJKBC-UHFFFAOYSA-N [Ru+3].C1=CC=C2C=NNC2=C1 Chemical compound [Ru+3].C1=CC=C2C=NNC2=C1 JKLXXVBBDSJKBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 15
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 12
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 8
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 5
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M iodate Chemical compound [O-]I(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 206010027336 Menstruation delayed Diseases 0.000 description 4
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 4
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000415078 Anemone hepatica Species 0.000 description 2
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 2
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 241000097929 Porphyria Species 0.000 description 2
- 208000010642 Porphyrias Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 208000005452 Acute intermittent porphyria Diseases 0.000 description 1
- 241000486679 Antitype Species 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 102100040543 FUN14 domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004668 G2/M phase Effects 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 101100391502 Homo sapiens FUNDC2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 201000010273 Porphyria Cutanea Tarda Diseases 0.000 description 1
- 206010036182 Porphyria acute Diseases 0.000 description 1
- 206010036186 Porphyria non-acute Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 108010063628 acarboxyprothrombin Proteins 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 102000013529 alpha-Fetoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000003005 anticarcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000010108 arterial embolization Effects 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000010428 chromatin condensation Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000918 plasma mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 201000011296 tyrosinemia Diseases 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本说明书揭示了一种治疗肝细胞癌的方法，给一个需要治疗的病人摄入一种钌络合物的盐。
Description
相关专利申请
本申请案主张2009年4月17日递交的美国临时专利申请案No.61/170,534和2009年12月4日递交的美国临时专利申请案No.61/266,926之权益及优先权，两个申请案之整体揭示内容全文以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明总而言之涉及到治疗癌症的方法，特别是针对治疗肝细胞癌的一种方法。
背景技术
原发性肝癌是世界上最普遍的癌症之一，肝癌有两种主要类型，肝细胞癌(HCC，也被称为恶性肝癌)和肝小胆管癌。HCC是原发性肝癌的主要类型，发生于肝细胞，HCC主要发生于男性及肝硬化患者体内。相反，肝小胆管癌或胆管癌主要发生在肝脏局部小胆管中，此类型的肝癌在女性中较为常见。
治疗肝细胞癌的可选方案很有限，特别晚期及复发性肝细胞癌。手术及放疗方案可以用于治疗早期肝癌，但对晚期及复发性肝细胞癌无效，系统化疗没有特殊的疗效，而且非常有限的药物能用于治疗。最近批准的激酶抑制剂索拉菲尼被证明可以有效治疗肝细胞癌，但是与无治疗方案组相比，索拉菲尼只能减缓或阻止晚期肝细胞癌的恶化几个月的时间，事实上，在西班牙一个肝功能良好的晚期肝细胞癌患者的三期临床试验中，索拉菲尼只延长了病人平均两个月的寿命。
在大肠癌细胞系SW480和HT29中，反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠](sodiumtrans-[tetrachlorobis(1H-indazole)ruthenate(III)])被证实可以有效杀死肿瘤细胞(Kapitza et al.，J.Cancer Res.Clin.Oncol.，131(2)：101-10(2005))，但是并不清楚其是否可以有效治疗肝细胞癌。
发明摘要
现已证明，反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]化合物在治疗肝细胞癌时特别有效，同时也惊人地发现，反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]化合物对某些药物敏感及不敏感的肝细胞癌细胞系有相同疗效，这些药物包括索拉菲尼，阿霉素(多柔比星)，顺铂，奥沙利铂及5-FU。因此，一方面，本发明提供了一种治疗肝细胞癌的方法，包括治疗确诊为肝细胞癌的患者，并给患者摄入有效治疗剂量的反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]。
另一方面，本发明提供了一种预防或延迟肝细胞癌侵袭的方法，包括给被鉴定需要预防或延迟肝细胞癌的侵袭的患者摄入有效预防剂量的反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]。
本发明进一步提供了使用反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]制造一种用于治疗、预防及延迟肝细胞癌的药物的用途。
另一方面，本发明提供了一种治疗抵抗型(refractory)或抗药性肝细胞癌的方法，包括鉴定患有抵抗型肝细胞癌的患者，并施用有效治疗剂量的反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]治疗患者。在具体实施方案中，肝细胞癌患者对下列治疗药物中一种或多种具有抗性：索拉菲尼，regorafenib(雷格拉菲尼)，阿霉素(多柔比星)，顺铂，卡铂，奥沙利铂，5-FU及卡培他滨。
本发明的以上所述及其它优点和特征以及实现这些特征和优势的方式，在考虑下面有关本发明的详细描述以及所附的表现优选范例性实施方案的例子之后将会更加明了。
附图概述
图1是一个曲线图显示反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]在不同肝细胞癌细胞系中的细胞毒性；
图2是一个曲线图显示反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]在Hep3B细胞系中诱导细胞凋亡的活性；
图3是一个凝胶图显示反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]诱导的细胞凋亡进一步用PARP裂解来描述其特征；
图4是一个折线图显示通过测定3H-胸腺嘧啶含量表明反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]显著降低DNA合成效率；
图5折线图显示与索拉菲尼处理组相比反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠](“试验药物”)在严重联合免疫缺陷(SCID)雌鼠体内的抗异源肝细胞癌(来源于Hep3B细胞)的活性；
图6折线图显示反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠](“试验药物”)可以延长患有源于Hep3B细胞的异源肝癌的SCID雌鼠的寿命。
发明详述
本发明至少在一定程度上是基于反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]化合物能特别有效治疗肝细胞癌这个发现，因此，本发明的第一方面是提供了一种治疗肝细胞癌(或恶性肝癌)的方法。具体来讲，本方法包括施用有效治疗剂量的反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]或其适合药用的盐类，例如反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸碱金属盐](例如，反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]或反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钾])及反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸吲哚盐]来治疗肝细胞癌患者，换而言之，本发明提供了反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]或其适合药用的盐类(碱金属盐或吲哚盐)在制备用于治疗被鉴定或诊断为肝细胞癌的患者中的用途。
在各种体现本发明这方面的实施方案中，这种治疗方法也可以选择包括一个诊断或鉴定肝细胞癌患者的步骤，然后给被鉴定的患者治疗或摄入有效治疗剂量的适合药用的反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]，例如反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸碱金属盐](例如，反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]或反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钾])。肝细胞癌可以使用常规方法得到诊断，其中应用的技术可以包括超声波，CT扫描，MRI，甲胎蛋白检测，脱γ羧基凝酶原筛选，及活检。
另外，惊人发现，反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]化合物对某些药物(例如索拉菲尼，阿霉素，顺铂，奥沙利铂及5-氟尿嘧啶)敏感或不敏感型肝细胞癌细胞系有相同的效用。因此，本发明也提供了一种治疗抵抗型(refractory)或抗药型(resistant)肝细胞癌的方法，包括使用有效治疗剂量的反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]或其适合药用的盐类，例如反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸吲哚盐]或反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸碱金属盐](例如，反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]或反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钾])来治疗抵抗型肝细胞癌患者。在具体实施方案中，肝细胞癌患者对一种包括索拉菲尼，雷格拉菲尼，蒽环类(例如，多柔比星，柔红霉素，表阿霉素，伊达比星)，铂类(例如，顺铂，卡铂，奥沙利铂，皮卡铂)，5-氟尿嘧啶及卡培他滨这组药物中的一种或多种的治疗方案有抵抗性(refractory)或的耐药性。换而言之，本发明提供一种反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸碱金属盐](例如，反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]或反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钾])在制备一种药物中的用途，此药物可以用来治疗耐药性肝细胞癌，例如对索拉菲尼，雷格拉菲尼，蒽环类(例如，阿霉素，柔红霉素，表阿霉素，伊达比星)，铂类(例如，顺铂，卡铂，奥沙利铂，皮卡铂)，5-氟尿嘧啶及卡培他滨这组药物中的一种或多种药物有耐药性的肝细胞癌。
此处使用的“抵抗性肝细胞癌”这个术语，指的是对一种抗肿瘤治疗(不含反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]或其适合药用的盐类在内)没有有效反应，或对一种抗肿瘤治疗(不含反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]或其适合药用的盐类在内)有效反应后又发生复发、重返的肝细胞癌。因此，此处使用的“对一种治疗方案有抵抗性的肝细胞癌”，是指这种肝细胞癌对这种治疗方案没有应答或有抗性，或者对这种治疗有应答之后又发生复发。
因此，在一些实施方案中，在本发明提到的方法中，反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]可以用来治疗那些包含下列药物中的一种或多种的治疗方案有抵抗性的肝细胞癌患者，这些药物包括索拉菲尼，雷格拉菲尼，蒽环类(例如，多柔比星，柔红霉素，表阿霉素，伊达比星)，铂类(例如，顺铂，卡铂，奥沙利铂，皮卡铂)，5-氟尿嘧啶及卡培他滨。换而言之，本方法可以用于治疗曾经使用包括索拉菲尼，雷格拉菲尼，蒽环类(例如，多柔比星，柔红霉素，表阿霉素，伊达比星)，铂类(例如，顺铂，卡铂，奥沙利铂，皮卡铂)，5-氟尿嘧啶及卡培他滨在内的药物中一种或多种药物进行治疗，但其肝细胞癌对治疗没有有效反应或进展为对此药物有抗药性的肝细胞癌患者。在其他实施方案中，本方法被用于治疗曾经使用包括索拉菲尼，雷格拉菲尼，蒽环类(例如，多柔比星，柔红霉素，表阿霉素，伊达比星)，铂类(例如，顺铂，卡铂，奥沙利铂，皮卡铂)，5-氟尿嘧啶及卡培他滨在内的药物中一种或多种药物进行治疗，但其肝细胞癌再次复发的肝癌患者，也就是说，肝癌患者先前用一种或多种药物进行治疗，其癌细胞起初对先前的一种或多种药物治疗敏感，但随后却发生复发。在具体实施方案中，反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]用于治疗那些先前接受过索拉菲尼或雷格拉菲尼治疗的肝细胞癌患者，也就是患者肿瘤对一种包含索拉菲尼或雷格拉菲尼的治疗方案有抗性或者治疗后有复发。在其他实施方案中，反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]用于治疗那些先前接受过阿霉素(多柔比星)治疗的肝细胞癌患者，也就是患者的肝癌细胞对一种包含阿霉素(多柔比星)的治疗方案有抗性或者治疗后有复发。在另一具体实施方案中，反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]用于治疗那些先前接受过铂类细胞毒性试剂(例如，顺铂，卡铂，奥沙利铂，皮卡铂)治疗的肝细胞癌患者，也就是患者的肝癌细胞对一种包含铂类细胞毒性药物(例如，顺铂，卡铂，奥沙利铂，皮卡铂)的治疗方案有抗药性或者治疗后有复发。仍然在其它具体实施方案中，反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]用于治疗那些先前接受过5-氟尿嘧啶或其药物前体(例如，喃氟啶，或卡培他滨，或S1)的治疗的肝细胞癌患者，也就是患者的肝癌细胞对5-氟尿嘧啶或其药物前体(例如，喃氟啶，或卡培他滨，或S1)有抗药性或者治疗后有复发。
为了检测耐药性肝细胞癌，可以通过仔细监控经历过初始治疗的患者的抗性、无应答性、或复发性的征兆。这可以通过监测患者的恶性肿瘤对初始治疗的反应，例如，治疗可以包括索拉菲尼，雷格拉菲尼，阿霉素，顺铂，卡铂，奥沙利铂，5-FU及卡培他滨中的一种或几种。癌症对初始治疗的反应、无反应、或复发可以由任何合适的已熟练应用方法来检测确定。例如，可以通过评估肿瘤的大小和数目来确定，肿瘤大小或数目的增加表明肿瘤对化疗没有反应，或说明发生复发，做出确定的依据可以是Therasse et al，J.Natl.CancerInst.92：205-216(2000)详细描述的实体瘤疗效评价标准(“RECIST”)。
依照本发明的另一方面，提供了一种预防或延迟肝细胞癌发病(或肝细胞癌)，或预防或延迟肝细胞癌复发的方法，包括给需要预防或延迟的患者摄入有效预防剂量的适合药用的反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]，例如反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸碱金属盐](例如，反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]或反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钾])。
现在已知，带有乙型肝炎或丙型肝炎感染或患有肝硬化的人群，有发展成肝细胞癌的更高风险。另外，患有急性及慢性肝性卟啉病(急性间歇性卟啉病，迟发性皮肤卟啉病，遗传性卟啉病，多样性卟啉病)及酪氨酸血症I型的人群，也有发展为肝细胞癌的更高风险。这些人可以应用本发明提供的方法，通过摄入一种有效预防剂量的、适合药用的反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]，例如反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸碱金属盐](例如，反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]或反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钾])来预防或延迟肝细胞癌的发生。另外，具有肝细胞癌家族史的患者也可以鉴别出来然后通过使用本发明提供的方法预防或延迟肝细胞癌的发生。
为了预防或延迟肝细胞癌的复发，已经接受过治疗并且得到缓解，或病情稳定，或处于无进展状态的肝细胞癌患者，可以用有效预防剂量的、适合药用的反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]，例如反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸碱金属盐](例如，反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]或反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钾])进行治疗，能够有效预防或延迟肝细胞癌的复发。
此处用到的短语“用……治疗……”或它的改述，意思是给患者摄入一种化合物或引起患者体内一种化合物的形成。
依照本发明提供的方法，肝细胞癌可以用一种有效治疗剂量的适合药用的反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐](例如反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]或反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钾])治疗，这类药物可以单独使用，也可以与一种或几种其它抗癌药物联合使用。
反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸碱金属盐]类可以使用任何已知的工艺方法来制备，例如，PCT申请公开号No.WO/2008/154553公开了一种制备反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]的方法。
药用化合物，例如反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]，可以静脉注射或任何其它适当的方式来给药，根据总体重以0.1-1000mg/kg的剂量给药。药物的有效成分可以一次给足，也可以分成若干份小剂量按照预先设定的时间间隔给药，例如一天一次或两天一次。应该知道以上提到的剂量范围只是作为示范，而无意限制本发明的范围。活性化合物的有效治疗剂量可以随各种因素变化：包括但不限于，使用的化合物的活性，活性化合物在患者体内的稳定性，需缓解的病症的严重程度，待治疗患者的总体重，给药途径，机体对有效化合物的吸收、分布、排泄的程度，患者年龄及敏感性，等等，这些对熟练的技术人员来说是显而易见的。给药量可以根据各种因素随着时间变化而调整。
依照本发明，将适合药用的反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]，例如反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸碱金属盐](例如，反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]或反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钾])用于制备治疗肝细胞癌的药物，这类药物可以是注射类药物，例如可适合于静脉内注射，动脉内注射，真皮内注射或肌肉注射。可用的注射剂的形式可以是领域内所熟知，例如以缓冲液或悬浮液的形式。
另外，当使用栓塞剂阻挡肿瘤的血液供应，以将药物控制在肿瘤部位时，一种适合药用的反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]，例如一种反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸碱金属盐]可以用于化疗栓塞，在栓塞中此药物可直接作用于肿瘤。例如，碘油(碘化的油)及131I-脂醇就是适合于协同反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸碱金属盐]化疗栓塞的栓塞剂。其他有用的栓塞剂，包括明胶(例如，明胶海绵)或有确定大小的可降解淀粉微球体。这些栓塞剂连同反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸碱金属盐]一起通过肝动脉利用被称为“肝动脉栓塞治疗”的方法给药。
因此，本发明也提供了一种治疗肝细胞癌、预防或延迟耐药性或复发性肝细胞癌发生的方法，包括为病人摄入一种适合药用的反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]，例如一种反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸碱金属盐]和一种栓塞剂。这种反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸碱金属盐]和栓塞剂，例如碘油(碘化的油)、131I-脂醇及明胶可以通过肝动脉注射或动脉输液法给药。摄入碘油或131I-脂醇治疗肝细胞癌是一种人们熟知的方法。
根据本发明的另一方面，提供了一种药用组装，其中包括一种单位剂型的适合药用的反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]，例如一种反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸碱金属盐](例如，反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]或反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钾])，以及选择性地根据本发明中的方法编制使用说明书，例如治疗、预防或延迟肝细胞癌的发生，或预防、延迟肝细胞癌的复发，或治疗耐药性肝细胞癌。本领域内技术人员应该明白，这种单位剂型中治疗用化合物的含量取决于本发明的方法中用于治疗患者的药物剂量。此药用组装中，一个适合药用的反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]，例如一种反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸碱金属盐](例如，反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]或反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钾])，可以以一定的剂量，如25mg，以冻干粉形式存储于安瓿瓶中。在诊所里，根据本发明，冻干粉可以经过溶解再给需要接受治疗的患者摄入。另外，此药用组装中还可选择性地包括一种单位剂型的栓塞剂，例如碘油(碘化的油)或131I-脂醇，可以将碘油(碘化的油)或131I-脂醇或明胶或微球体分装成每瓶1-1000mL的形式。另外，本发明也提供了一种药物组合物，包括一种有效治疗剂量的适合药用的反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]，例如一种反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸碱金属盐](例如，反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]或反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钾])，外加一种栓塞剂(例如，碘油(碘化的油)，或131I-脂醇，或明胶)。
实施例
为了检测反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠](“药物”)的活性，应用所选的肝细胞癌细胞系进行MTT试验。细胞被种植(每100μl孔种植2X103个细胞)在96孔板中，容许复苏24小时。药物和另一100μl培养基一起添加，和培养细胞一起孵育3小时，然后更换细胞培养基以除去药物。开始孵育后72小时，按照制造商的建议(EZ4U，Biomedica，Vienna，Austria)通过MTT试验检测细胞死亡。72h处理后，平均IC50值为124.4μM，HCC1.2和HCC3最敏感(其IC50分别为62.9μM和67.5μM)(图1)。值得注意的是，IC50和电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)技术确定的细胞内药物水平不相关。1h药物处理后，所有检测的细胞系显示出相似的Ru含量(5ng Ru/105细胞)。
为了评价药物活性背后的作用机制，对Hep3B凋亡诱导以及细胞周期分布和细胞增殖的影响加以评估(图2)。具体地说，肝癌细胞系Hep3B购买自弗吉尼亚州，马纳沙斯市，美国模式培养物集存库(ATCC)。所有细胞生长在添有10％FCS的RPMI 1640中。定期检测培养基以防支原体污染。24h药物处理后，收集细胞，PBS洗脱，准备细胞离心制片。1∶1甲醇/丙酮固定后，将载玻片用含有抗荧光衰减封片剂的4′，6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)(Vector Laboratories，Inc.，USA)染色。使用配备有合适表面荧光滤片和COHU双倍变焦摄影机(COHU charge-douples device camera)的Laica DMRXA荧光显微镜(Laica Mikroskopieand System，Wetzlar，Germany)观察细胞核形态。为每种类型的细胞/药物处理组准备2个片子，每个样本计数300-500个细胞。反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]导致了Hep3B的大量细胞凋亡。
反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]的处理导致如细胞收缩、染色质凝聚、凋亡小体的形成等程序性细胞死亡的典型形态学信号。反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]引发的细胞凋亡进一步以Western Blot分析检测的PARP裂解来鉴定。具体地说，24h的药物处理后，制备蛋白提取物，进行Western Blot分析。来源于凋亡样本试剂盒(Cell Signaling Technology，Beverly，MA)(稀释比1∶1000000)的兔源Anti-PARP被使用。用β-actin小鼠单抗AC-15(Sigma，USA，dilution：1∶1000)作为对照。所有过氧化物酶标记的二抗从Santa CruzBiotechnology购买，稀释比为1∶10000。反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]引发的PARP裂解如图3所示。
线粒体膜去极化细胞(通过JC-1着色和FACS分析来检测)的增多表明观察到的细胞凋亡至少是部分通过线粒体途径诱导的。此外，发现反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]处理能显著减少3H-胸腺嘧啶渗入法检测的DNA合成速率(图4)。
关于细胞周期分布，24h的处理导致G2/M期细胞的增多(通过PI染色后的FACS分析来检测)。其伴随着应力激酶P38和胞外信号调整激酶(ERK)强磷酸化，这表明P38可能涉及到延迟进入细胞凋亡。
另外，在雌性SCID小鼠异种移植试验中评价反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]对Hep3B的活性并和索拉菲尼标准治疗比较。按30mg/kg每周一次静脉注射反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]给药两周。按每天25mg/kg每周5次P.O.给药索拉菲尼两周。反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]被很好地承受。在Hep3B模型中，反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]有效地抑制了肿瘤的生长(图5)。
另外，反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]使寿命增长了2.4倍(和对照组33天比较，平均存活期为80天)，因此，优于索菲拉尼单一治疗(存活期增加了1.9倍；60天和对照组的33天比较)(图6)。总的来说，反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]依其在体内外对人类肝细胞癌细胞系的高活性是一种非常有希望的抗癌药。
为确定反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]的细胞毒性在对其它药物敏感或不敏感(或显著较不敏感)的肝细胞癌细胞系中是否有所不同，测定索菲拉尼、阿霉素和奥沙利铂在各种肝细胞癌细胞系的IC50。此外，Hep3B和HepG2细胞系的5-FU和顺铂的IC50值从Kogure et al.，Cancer Chemother.Pharmacol.，53(4)：296-304(2004)获得。计算出反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]在对某种药物敏感的细胞系和对同种药物不敏感的细胞系中IC50的比率。结果如下表1-5所示(表中“检测药物”为反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠])。数据表明反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]在对其它药物如索菲拉尼、阿霉素、5-FU、铂类化合物如奥沙利铂、顺铂敏感或具抗药性的肝细胞癌中同等有效。如此说来，治疗对这类药物具抗药性的肝细胞癌，反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]可能有效。
表1
表2
表3
表4
表5
说明书中提及的所有论文和专利申请书是领域内技术人员对本发明相关的认识水平的体现。所有的论文和专利申请书在此通过相同程度的引用结合到文中，好像每篇单个的论文或专利申请书都是特定的和单独的提及而通过引用结合到文中。论文和专利申请书的仅仅提及不一定表示承认他们是相对于本申请的在先技术。
尽管前述的发明为了清楚的理解通过图示和例子的方式而描述的相当详细，但显然一些改变和修正可能在附加的权利要求范围内实行。
Claims (9)
1.反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸]或其药学上可接受的盐在制备用于治疗、预防肝细胞癌或延迟肝细胞癌发生的药物中的应用。
2.反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)]碱金属盐在制备用于治疗、预防肝细胞癌或延迟肝细胞癌发生的药物中的应用。
3.权利要求2中的用途，其中所述反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸]碱金属盐为反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]。
4.权利要求1，2或3，其中肝细胞癌是一种抵抗性或复发的肝细胞癌。
5.权利要求1-4中的任何一项，其中肝细胞癌对索拉菲尼、雷格拉菲尼雷格拉菲尼、蒽环类(如阿霉素、道诺霉素、表阿霉素、伊达比星)，铂类化合物如奥沙利铂、顺铂，5-FU或卡培他滨具抵抗性或抗药性。
6.反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸]或其药学上可接受的盐在制备用于与栓塞药剂联合用药治疗、预防肝细胞癌或延迟肝细胞癌发生的药物中的应用。
7.一种治疗肝细胞癌的方法，包括
确诊肝细胞癌的病人；并且
使用有效治疗剂量的药学上可接受的反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]治疗病人。
8.一种组装盒包括：药学上可接受的反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]一个单位剂型和一个栓塞药物如碘化油(加碘油)或131I-脂醇的单位剂型。
9.药物组合物包括：有效治疗剂量的药学上可接受的反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]和如碘化油(加碘油)或131I-脂醇的栓塞药物。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17053409P | 2009-04-17 | 2009-04-17 | |
| US61/170,534 | 2009-04-17 | ||
| US26692609P | 2009-12-04 | 2009-12-04 | |
| US61/266,926 | 2009-12-04 | ||
| PCT/US2010/031591 WO2010121245A1 (en) | 2009-04-17 | 2010-04-19 | Method of treating hepatocellular carcinoma |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102802420A true CN102802420A (zh) | 2012-11-28 |
Family
ID=42982899
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010800274213A Pending CN102802420A (zh) | 2009-04-17 | 2010-04-19 | 治疗肝癌的方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20120115833A1 (zh) |
| EP (1) | EP2418956A4 (zh) |
| JP (1) | JP2012524078A (zh) |
| KR (1) | KR20120000579A (zh) |
| CN (1) | CN102802420A (zh) |
| AU (1) | AU2010236181B2 (zh) |
| CA (1) | CA2796624A1 (zh) |
| NZ (1) | NZ595484A (zh) |
| WO (1) | WO2010121245A1 (zh) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT2560638E (pt) * | 2010-04-19 | 2015-07-07 | Niiki Pharma Inc | Método de tratamento de cancro gástrico |
| JP6034288B2 (ja) * | 2010-07-18 | 2016-11-30 | ニーキ ファーマ インコーポレイテッド | ルテニウム錯体を用いる併用療法 |
| JP6116481B2 (ja) * | 2010-10-25 | 2017-04-19 | ニーキ ファーマ インコーポレイテッド | 神経内分泌腫瘍を治療する方法 |
| CN103561745A (zh) * | 2011-05-17 | 2014-02-05 | 尼基制药收购公司2 | 用于治疗癌症的药剂和方法 |
| WO2013070988A2 (en) * | 2011-11-09 | 2013-05-16 | Niiki Pharma Inc. | Method of treating osteosarcoma |
| BR112014029338A2 (pt) * | 2012-05-31 | 2017-06-27 | Bayer Pharma AG | biomarcadores para determinação da resposta eficaz dos tratamentos de pacientes com carcinoma hepatocelular (hcc) |
| CN105274056A (zh) * | 2014-07-03 | 2016-01-27 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种建立肝细胞癌顺铂耐药细胞株的方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050032801A1 (en) * | 2001-01-26 | 2005-02-10 | Faustus Forschungs Cie. Translational Cancer Research Gmbh | Compositions containing a ruthenium(III) complex and a heterocycle |
| US20050042753A1 (en) * | 2003-04-30 | 2005-02-24 | The Regents Of The University Of Michigan | Drug delivery compositions |
| US20070098724A1 (en) * | 1998-11-12 | 2007-05-03 | Antoine Noujaim | Methods of Treatment Using Vascular Occlusion in Combination with One or More Therapies |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19612291A1 (de) * | 1996-03-28 | 1997-10-02 | Bernhard K Prof Dr Dr Keppler | Arzneimittelzubereitungen enthaltend tumorhemmend wirkende Ruthenium(III)-Komplexe |
-
2010
- 2010-04-19 CA CA2796624A patent/CA2796624A1/en not_active Abandoned
- 2010-04-19 AU AU2010236181A patent/AU2010236181B2/en not_active Ceased
- 2010-04-19 JP JP2012505994A patent/JP2012524078A/ja active Pending
- 2010-04-19 WO PCT/US2010/031591 patent/WO2010121245A1/en active Application Filing
- 2010-04-19 NZ NZ595484A patent/NZ595484A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-04-19 CN CN2010800274213A patent/CN102802420A/zh active Pending
- 2010-04-19 KR KR1020117027291A patent/KR20120000579A/ko not_active Ceased
- 2010-04-19 EP EP10765331A patent/EP2418956A4/en not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-10-17 US US13/274,363 patent/US20120115833A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-08-12 US US13/964,287 patent/US20130331368A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070098724A1 (en) * | 1998-11-12 | 2007-05-03 | Antoine Noujaim | Methods of Treatment Using Vascular Occlusion in Combination with One or More Therapies |
| US20050032801A1 (en) * | 2001-01-26 | 2005-02-10 | Faustus Forschungs Cie. Translational Cancer Research Gmbh | Compositions containing a ruthenium(III) complex and a heterocycle |
| US20050042753A1 (en) * | 2003-04-30 | 2005-02-24 | The Regents Of The University Of Michigan | Drug delivery compositions |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| HEFFETER P ET AL: ""Intrinsic and Acquired Forms of Resistance against the Anticancer Ruthenium Compound KP1019 [Indazolium transtetrachlorobis(1H-indazole)ruthenate(Ⅲ)](FFC14A)"", 《JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2010121245A1 (en) | 2010-10-21 |
| AU2010236181A1 (en) | 2011-10-27 |
| US20130331368A1 (en) | 2013-12-12 |
| NZ595484A (en) | 2014-04-30 |
| US20120115833A1 (en) | 2012-05-10 |
| JP2012524078A (ja) | 2012-10-11 |
| EP2418956A1 (en) | 2012-02-22 |
| EP2418956A4 (en) | 2013-04-03 |
| CA2796624A1 (en) | 2011-10-21 |
| AU2010236181B2 (en) | 2016-01-21 |
| KR20120000579A (ko) | 2012-01-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102802420A (zh) | 治疗肝癌的方法 | |
| CN105873440A (zh) | 适用于治疗癌症的用于抑制tie2激酶的方法 | |
| Chiu et al. | Synergistic antitumor effects of radiation and proteasome inhibitor treatment in pancreatic cancer through the induction of autophagy and the downregulation of TRAF6 | |
| Chang et al. | Promotion of ROS-mediated apoptosis, G2/M arrest, and autophagy by naringenin in non-small cell lung cancer | |
| TW202133856A (zh) | 涉及二芳基巨環化合物之組合療法 | |
| JPWO2012111790A1 (ja) | 化学療法剤の抗腫瘍活性増強剤 | |
| CN113194952A (zh) | Hdm2-p53相互作用抑制剂和bcl2抑制剂的组合及其治疗癌症的用途 | |
| US12226409B2 (en) | Treatment of hepatocellular carcinoma | |
| WO2006110299A1 (en) | 3,3'-diindolylmethane compositions inhibit angiogenesis | |
| EP4445914A1 (en) | Pharmaceutical composition for treating tumors and use | |
| AU2018287810A1 (en) | Licofligozin for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis | |
| CN109475543A (zh) | 用磷酸酶抑制剂治疗骨髓发育不良综合征的临床方案 | |
| CN109419803A (zh) | 细胞自噬抑制剂与阿法替尼药物组合物及其在制备肿瘤增效制剂中的用途 | |
| CN106389437A (zh) | 低剂量西地那非作为抗肿瘤药物的应用 | |
| CN117442704A (zh) | 一种治疗前列腺癌的药物组合及其应用 | |
| US20200361973A1 (en) | Combination product comprising dicycloplatin and preparation method and use thereof | |
| CN102883720A (zh) | 治疗胰腺癌的方法 | |
| CN112043698A (zh) | 一组小分子药物在制备抑制肉瘤药物中的应用 | |
| CN105916515A (zh) | 药物组合 | |
| US10758581B2 (en) | Treatment of cancer | |
| Fu et al. | Hydroxychloroquine inhibits the growth of lung cancer cells by inducing G1 cell cycle arrest and apoptosis. | |
| CN115414363B (zh) | 抗肝癌组合物和苯乙双胍在制备抗肝癌药物增敏剂的应用 | |
| Biswas et al. | Evaluating the Anti-Tumor Efficacy and Safety of AEV01 in Glioblastoma and Hepatocellular Carcinoma: An In Vitro and In Vivo Approach | |
| Xia et al. | Discovery of a new CDK4/6 and PI3K/AKT multiple kinase inhibitor aminoquinol for the treatment of hepatocellular carcinoma | |
| CN102939086A (zh) | 胃癌的治疗方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20121128 |