CN102883720A - 治疗胰腺癌的方法 - Google Patents

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Abstract

本说明书揭示了一种治疗胰腺癌的方法，给一个需要治疗的病人摄入一种钌络合物的盐。

Description

治疗胰腺癌的方法
技术领域
本发明总而言之涉及到治疗癌症尤其是治疗胰腺癌的方法。
技术背景
胰腺癌是最致命的癌症之一。在美国，每年超过40,000人被诊断为胰腺癌，而诊断后能存活5年以上的不足5%。低存活率在很大程度上由于大部分胰腺癌直到晚期才被诊断出来。胰腺癌在早期通常无症状，而后期症状不明显且多样化，致使早期诊断困难。
治疗胰腺癌的可选方案有限。手术及放疗方案可以用于治疗早期胰腺癌，但对晚期及复发性胰腺癌几乎无效。每周一次吉西他滨静脉给药已证明有效，已在1998年被美国FDA批准。美国FDA已经批准激酶抑制物埃罗替尼和吉西他滨联合应用在之前没有接受过化学治疗的晚期胰腺癌患者中。然而，得益于埃罗替尼的整体平均存活期不超过4周。Moore et al.，J.Clin.Oncol.，25(15)：1960-6(2007)。
吲唑反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸]和反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]已证明在大肠癌细胞系SW480和HT29中能有效杀死肿瘤细胞。Kapitza et al.,J.Cancer Res.Clin.Oncol.,131(2):101-10(2005)。然而，是否在治疗胰腺癌中有效还未知。
发明简介
现已证明，反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]化合物在治疗胰腺癌时特别有效，同时也惊人地发现，反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]化合物对如吉西他滨和埃罗替尼敏感及不敏感的胰腺癌细胞系有相同疗效。
因此，一方面，本发明提供了一种治疗胰腺癌的方法，包括治疗确诊为胰腺癌的患者，并给患者摄入有效治疗剂量的反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]或药学上可接受的盐类。
另一方面，本发明提供了一种预防或延迟胰腺癌发生的方法，包括给被鉴定需要预防或延迟胰腺癌的发生的患者摄入有效预防剂量的反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸]或药学上可接受的盐类。
本发明进一步提供了使用反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸]或药学上可接受的盐类制造一种用于治疗、预防及延迟胰腺癌的药物的用途。
另一方面，本发明提供了一种治疗抵抗型胰腺癌的方法，包括鉴定患有抵抗型胰腺癌的患者，并施用有效治疗剂量的反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸]治疗患者。在具体实施方案中，胰腺癌患者对下列治疗药物中一种或多种具有抗性：吉西他滨，埃罗替尼，丝裂霉素C和铂类。
本发明的以上所述及其它优点和特征以及实现这些特征和优势的方式，在考虑下面有关本发明的详细描述以及所附的表现优选范例性实施方案的例子之后将会更加明了。
附图说明
图1是一个曲线图显示反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]在胰腺癌细胞系MIA PaCa2三维肿瘤模型中的剂量依赖生长抑制（MTT试验）(HuBiogel,VivoBiosciences,Birmingham,AL)。
发明详述
本发明至少在一定程度上是基于反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]化合物能特别有效治疗胰腺癌这个发现，因此，本发明的第一方面是提供了一种治疗胰腺癌的方法。具体来讲，本方法包括施用有效治疗剂量的反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸]或其适合药用的盐类来治疗胰腺癌患者。换而言之，本发明提供了反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸]或其适合药用的盐类在制备用于治疗被鉴定或诊断为胰腺癌的患者中的用途。
在各种体现本发明这方面的实施方案中，这种治疗方法也可以选择包括一个诊断或鉴定胰腺癌患者的步骤。然后给被鉴定的患者治疗或摄入有效治疗剂量的反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸]（例如反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]或吲唑反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸])。胰腺癌可以使用常规方法得到诊断，其中应用的技术可以包括超声波，CT扫描，MRI，超声内镜，CA19-9筛检（糖抗原19.9），及活检（例如经皮穿刺活检）。
另外，惊人地发现，反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]化合物对如吉西他滨和埃罗替尼敏感或不敏感的胰腺癌有相同的效用。因此，本发明也提供了一种治疗抵抗型胰腺癌的方法，包括使用有效治疗剂量的反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸](例如反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠])或吲唑反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸]来治疗抵抗型胰腺癌患者。在具体实施方案中，胰腺癌患者对包括吉西他滨、埃罗替尼、丝裂霉素C、铂类（例如顺铂、卡铂、奥沙利铂）、多烯紫杉醇、5-FU、卡培他滨这组药物中的一种或多种的治疗方案有抵抗性。换而言之，本发明提供一种反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸]或药学上可接受的盐类(例如，反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]或吲唑反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸])在制备一种药物中的用途，此药物可以用来治疗抵抗性胰腺癌，例如对吉西他滨、埃罗替尼、多烯紫杉醇、丝裂霉素C、铂类（例如顺铂、卡铂、奥沙利铂）、5-FU、卡培他滨这组药物中的一种或多种药物有抵抗性的胰腺癌。
此处使用的“抵抗性胰腺癌”这个术语，指的是对一种抗肿瘤治疗(不含反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸])没有有效反应，或对一种抗肿瘤治疗(不含反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸])有效反应后又发生复发、重返的胰腺癌。因此，此处使用的“对一种治疗方案有抵抗性的胰腺癌”，是指这种胰腺癌对这种治疗方案没有应答或有抗性，或者对这种治疗有应答之后又发生复发。
因此，在一些实施方案中，在本发明提到的方法中，反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸]或药学上可接受的盐类可以用来治疗那些包含下列的一种或多种药物的治疗方案有抵抗性的胰腺癌患者，这些药物包括吉西他滨、埃罗替尼、丝裂霉素C、多烯紫杉醇、铂类（例如顺铂、卡铂、奥沙利铂）、5-FU及卡培他滨。换而言之，本方法可以用于治疗曾经使用包括吉西他滨、埃罗替尼、丝裂霉素C、多烯紫杉醇、铂类（例如顺铂、卡铂、奥沙利铂）、5-FU及卡培他滨在内的药物中一种或多种药物进行治疗，但其胰腺癌对治疗没有有效反应或进展为对此药物有抗药性的胰腺癌患者。在其他实施方案中，本方法被用于治疗曾经使用包括吉西他滨、埃罗替尼、丝裂霉素C、多烯紫杉醇、铂类（例如顺铂、卡铂、奥沙利铂）、5-FU及卡培他滨在内的药物中一种或多种药物进行治疗，但其胰腺癌再次复发的胰腺癌患者，也就是说，胰腺癌患者先前用一种或多种药物进行治疗，其癌细胞起初对先前的一种或多种药物治疗敏感，但随后却发生复发。在具体实施方案中，反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]用于治疗那些先前接受过吉西他滨治疗的胰腺癌患者，也就是患者的胰腺癌细胞对一种包含吉西他滨的治疗方案有抗药性或者治疗后有复发。在其他实施方案中，反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]用于治疗那些先前接受过埃罗替尼治疗的胰腺癌患者，也就是患者的胰腺癌细胞对一种包含埃罗替尼的治疗方案有抗性或者治疗后有复发。仍然在其它具体实施方案中，反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]用于治疗那些先前接受过具有细胞毒性的铂类（例如顺铂、卡铂、奥沙利铂，吡铂）的治疗的胰腺癌患者，也就是患者的胰腺癌细胞对具有细胞毒性的铂类（例如顺铂、卡铂、奥沙利铂，吡铂）有抗药性或者治疗后有复发。仍然在其它具体实施方案中，反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]用于治疗那些先前接受过5-FU或卡培他滨的治疗的胰腺癌患者，也就是患者的胰腺癌细胞对5-FU或卡培他滨有抗药性或者治疗后有复发。
为了检测抵抗性胰腺癌，可以通过仔细监控经历过初始治疗的患者的抗性、无应答性、或复发性的征兆。这可以通过监测患者的恶性肿瘤对初始治疗的反应，例如，治疗可以包括吉西他滨、埃罗替尼、丝裂霉素C、多烯紫杉醇、铂类（例如顺铂、卡铂、奥沙利铂）、5-FU及卡培他滨中的一种或几种。癌症对初始治疗的反应、无反应、或复发可以由任何合适的已熟练应用方法来检测确定。例如，可以通过评估肿瘤的大小和数目来确定，肿瘤大小或数目的增加表明肿瘤对化疗没有反应，或说明发生复发，做出确定的依据可以是Therasse et al,J.Natl.CancerInst.92:205-216(2000)详细描述的实体瘤疗效评价标准(“RECIST”)。
依照本发明的另一方面，提供了一种预防或延迟胰腺癌发病，或预防或延迟胰腺癌复发的方法，包括给需要预防或延迟的患者摄入有效预防剂量的适合药用的反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]（例如反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]或吲唑反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸]。
现在已知，带有慢性胰腺炎的人群，有发展成胰腺癌的更高风险。另外，患有遗传综合征的人群，也有发展为胰腺癌的更高风险，这里的遗传综合征包括:BRCA2或PALB2基因多在常染色体发生遗传突变的常染色体隐性毛细管扩张失调症，STK11突变引起的黑斑息肉综合征，遗传型非息肉性大肠癌(HNPCC)，家族性腺瘤息肉病（FAP），CDKN2A基因突变导致的家族性非典型性多处黑色素瘤胰腺癌综合征（FAMM-PC）。这些人可以应用本发明提供的方法，通过摄入一种有效预防剂量的、适合药用的反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]，例如反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸碱金属盐](例如，反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]或吲唑反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸])来预防或延迟胰腺癌的发生。另外，具有胰腺癌家族史的患者也可以鉴别出来然后通过使用本发明提供的方法预防或延迟胰腺癌的发生。
为了预防或延迟胰腺癌的复发，已经接受过治疗并且得到缓解，或病情稳定，或处于无进展状态的胰腺癌患者，可以用有效预防剂量的、适合药用的反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]，例如反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸碱金属盐](例如，反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]或吲唑反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸])进行治疗，能够有效预防或延迟胰腺癌的复发。
在本发明中，胰腺癌指的是外分泌性胰腺癌，如腺癌，腺鳞癌，印戒细胞癌，肝样腺癌，胶质癌，未分化癌，破骨细胞样巨细胞的未分化癌.
此处用到的短语“用……治疗……”或它的改述，意思是给患者摄入一种化合物或引起患者体内一种化合物的形成。
依照本发明提供的方法，胰腺癌可以用一种有效治疗剂量的适合药用的反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]（例如反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]或吲唑反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸])治疗，这类药物可以单独使用，也可以与一种或几种其它抗癌药物联合使用。实施例中药学上可接受的盐类包括碱金属盐（如钠盐或钾盐）,吲唑盐等。碱金属盐优选的反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸]钠盐（也就是说反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]或反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钾]）非常有效。
反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸碱金属盐]类可以使用任何已知的工艺方法来制备，例如，PCT申请公开号No.WO/2008/154553公开了一种制备反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]的方法。美国专利号No.7,338,946公开了吲唑反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸]的制备方法和含有吲唑盐的配方。
药用化合物，例如药用的反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]（反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸]或吲唑反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸]），可以静脉注射或任何其它适当的方式来给药，根据总体重0.1-1000mg/kg的剂量给药。药物的有效成分可以一次给足，也可以分成若干份小剂量按照预先设定的时间间隔给药，例如一天一次或两天一次。应该知道以上提到的剂量范围只是作为示范，而无意限制本发明的范围。活性化合物的有效治疗剂量可以随各种因素变化：包括但不限于，使用的化合物的活性，活性化合物在患者体内的稳定性，需缓解的病症的严重程度，待治疗患者的总体重，给药途径，机体对有效化合物的吸收、分布、排泄的程度，患者年龄及敏感性，等等，这些对熟练的技术人员来说是显而易见的。给药量可以根据各种因素随着时间变化而调整。
依照本发明，它提供了适合药用的反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]化合物(例如，反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸]碱金属盐如反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]，反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钾]，或吲唑反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸])用于制备治疗胰腺癌的药物的用途，这类药物可以是注射类药物，例如可适合于静脉内注射，动脉内注射，真皮内注射或肌肉注射。可用的注射剂的形式可以是领域内所熟知，例如以缓冲液或悬浮液的形式。
根据本发明的另一方面，提供了一种药用组装，其中包括一种单位剂型的含有反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]的化合物或药学上可接受的盐类（例如，反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸]碱金属盐如反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]，反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钾]，或吲唑反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸])，以及选择性地根据本发明中的方法编制使用说明书，例如治疗、预防或延迟胰腺癌的发生，或预防、延迟胰腺癌的复发，或治疗抵抗性胰腺癌。本领域内技术人员应该明白，这种单位剂型中治疗用化合物的含量取决于本发明的方法中用于治疗患者的药物剂量。此药用组装中，含有反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸盐]的化合物或药学上可接受的盐类（例如，反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸]碱金属盐如反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]，反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钾]，或吲唑反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸])，可以以一定的剂量，如25mg，以冻干粉形式存储于安瓿瓶中。在诊所里，根据本发明，冻干粉可以经过溶解在缓冲液中，再给需要接受治疗的患者摄入.
实施例
在来源于MIA PaCa2胰腺癌细胞系的三维肿瘤模型中检测化合物反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]。具体来说，细胞被胰蛋白酶处理，洗脱，以台盼兰排除法计数。按照10μl(4mg/mL)HuBiogel 20,000细胞标准混合（参考美国专利申请案序列号No.10/546,506，在此通过引用结合到文中），以准备肿瘤磁珠。在多孔板中以完全培养基（10%FBS）在37℃，+5%CO2下培育3-D肿瘤磁珠72小时。以各种浓度实验化合物反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]或空白对照（DMSO）处理微型肿瘤（在培养液中，DMSO终浓度0.2-0.3%）。弃去培养液，以含药物或DMSO的新鲜培养基替换，反复药物处理。在第3天，进行MTT实验和钙黄绿素AM（Calcein AM）活细胞染色（每试验组5个磁珠）。
在活细胞染色/成像分析中，反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]显示剂量依赖性肿瘤杀伤功效，显著抑制肿瘤增殖活性。参考图1。MS-Excel程序进行数据组的统计分析（平均值，T-test,GI-50)。T-test结果如下表1所示。GI-50均值是35.73μM（生长抑制50%时所需的药物浓度）。
表1
Figure BDA00002004819400061
实施例2
用ATCC公司的细胞增殖试
Figure BDA00002004819400071
试剂盒(MTT Cell Proliferation)对人胰腺癌细胞系PANC-1和Capan-1进行MTT试验，以测试反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]活性。本次研究允许细胞群体覆盖率70-80%。在体外用ATCC的细胞增殖试验试剂盒（目录No.30-1010K)估计反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]对指示细胞系的抗肿瘤增殖活性。PANC-1细胞种植在含10%FBS和1%聚萘二甲酸乙二醇酯/链霉素/谷氨酰胺的DMEM培养基。Capan-1细胞种植在含20%FBS和1%聚萘二甲酸乙二醇酯/链霉素/谷氨酰胺的DMEM培养基。PANC-1和Capan-1细胞板分别以6000细胞/每孔和15,000细胞/每孔种植，用1,000μM或4倍稀释的一系列(250μM,62.5μM等)反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]处理这两种细胞。在第72小时后移出100μl培养液，每孔加入10μl MTT试剂。37℃孵育培养板4小时，然后加入100μl去污剂。培养板在室温暗处过夜，再用
Figure BDA00002004819400073
Pro(版本5.2,分子生物学设备)阅读程序读出数据。
吸光度值如下分析：吸光度值转化为空白对照百分比，然后用
Figure BDA00002004819400074
Pro(版本5.2,分子生物学设备)画出相对于试验药物浓度的折线图以计算IC50。计算对照百分比之前从所有孔中减去培养板空白平均信号。用每个试验孔的吸光度值除以无药物对照平均值(column 11 values;cells+vehicle control)然后乘以100来计算对照百分比。用4-参数方程式分析比较化合物浓度和对照百分比的折线图，以获得描述S型剂量应答曲线的IC50值和其他参数。
Y = Top - Bottom 1 + ( X / IC 50 ) n + Bottom
其中“Top”指的是对照吸光值的最大百分比（100%），“Bottom”指的是在药物浓度最高时相对于对照吸光值的最小百分比（直到0），Y代表对照吸光值的百分比，X代表试验药物浓度，IC50是和对照细胞相比50%的细胞生长被抑制时的药物浓度，n是曲线的斜坡。反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]在PANC-1和Capan-1细胞中的IC50值分别是30.6μM和45.2μM。
表2
  细胞株   IC50
  Panc-1   30.6μM
  Capan-1   45.2μM
已知PANC-1细胞对吉西他滨和埃罗替尼都有抗性。参考Guo et al.,Tumori.,95:796-803(2009);Durkin et al.,Am.J.Surg.,186:431-436(2003)。因此化合物反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]在对吉西他滨和埃罗替尼有抗性的细胞中有活性。
说明书中提及的所有论文和专利申请书是领域内技术人员对本发明相关的认识水平的体现。所有的论文和专利申请书在此通过相同程度的引用结合到文中，好像每篇单个的论文或专利申请书都是特定的和单独的提及而通过引用结合到文中。论文和专利申请书的仅仅提及不一定表示承认他们是相对于本申请的在先技术。
尽管前述的发明为了清楚的理解通过图示和例子的方式而描述的相当详细，但显然一些改变和修正可能在附加的权利要求范围内实行。

Claims (9)

1.有效治疗剂量的反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸]或其药学上可接受的盐在制备用于治疗胰腺癌的药物中的应用。
2.有效治疗剂量的反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸]或药学可接受的盐在制备用于预防或延迟胰腺癌发生的药物中的应用。
3.有效治疗剂量的反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸]或药学可接受的盐在制备用于治疗、预防或延迟抵抗性胰腺癌发生的药物中的应用。
4.权利要求3中的用途，其中所述患者对包含吉西他滨或埃罗替尼或同时包含两者的治疗方案有抵抗性。
5.权利要求3的用途，其中所指患者经包含吉西他滨或埃罗替尼或同时包含两者的治疗方案治疗但无反应。
6.权利要求3的用途，其中所指胰腺癌患者在包含吉西他滨或埃罗替尼或同时包含两者的治疗方案治疗后复发。
7.权利要求4-6中的任何一项，其中所指的使用过的治疗方案包含吉西他滨。
8.权利要求4-6中的任何一项，其中所指的使用过的治疗方案包括埃罗替尼。
9.权利要求1-8中的任何一项，其中所指的药学上可接受盐是反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)碱金属盐]是反式-[四氯二(1H-吲唑)钌(III)酸钠]。
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