ES2562274T3 - Procedimiento para el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de metástasis de cáncer de mama - Google Patents

Procedimiento para el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de metástasis de cáncer de mama Download PDF

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Abstract

La presente invención se relaciona con un método para el diagnóstico o el pronóstico de metástasis en cáncer de mama que comprende determinar si el genc-MAF se encuentra amplificado en una muestra de tumor primario. Asimismo, la invención también se relaciona con un método para el diagnóstico o el pronóstico de metástasis en cáncer de mama ER-, así como con un método para determinar la propensión de desarrollar metástasis a hueso frente a metástasis a otros órganos,que comprenden determinar el nivel de expresión del gen c-MAF. Por último, la invención se relaciona con el empleo de un inhibidor de c-MAF como diana terapéutica para el tratamiento de la metástasis del cáncer de mama ER-.

Description

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En la presente invención se entiende que “niveles de expresión incrementados” es el nivel de expresión cuando se refiere a niveles del gen c-MAF mayores a los que aparecen en una muestra de referencia o muestra control. En particular, se puede considerar que una muestra presenta niveles altos de expresión de c-MAF cuando los niveles de expresión en la muestra de referencia son de al menos 1,1 veces, 1,5 veces, 5 veces, 10 veces, 20 veces, 30 veces, 40 veces, 50 veces, 60 veces, 70 veces, 80 veces, 90 veces, 100 veces o incluso más con respecto a la muestra aisladas del paciente.
En el contexto de la presente invención se entiende que “un sujeto presenta un diagnóstico positivo frente a metástasis” cuando el cáncer de mama ER+ padecido por dicho sujeto ha metastizado a otros órganos del cuerpo, en una realización particular, al hueso.
En una realización aún más preferida, la metástasis al hueso es una metástasis en hueso osteolítica. La expresión “metástasis en hueso osteolítica”, según se usa en el presente documento se refiere a un tipo de metástasis en la que se produce resorción ósea (pérdida progresiva de la densidad ósea) en la proximidad de la metástasis resultante de la estimulación de la actividad de los osteoclastos por las células tumorales y está caracterizada por dolor intenso, fracturas patológicas, hipercalcemia, compresión de la médula espinal y otros síndromes que resultan de la compresión de los nervios.
Por otro lado, en la presente invención se entiende que “un sujeto presenta una mayor tendencia a desarrollar metástasis” cuando las probabilidades de que el cáncer de mama ER+ padecido por el sujeto se metastize en un futuro son altas.
El experto en la técnica entenderá que la predicción de la tendencia de que un tumor mamario primario metastize no pretende ser correcta para todos los sujetos identificados (es decir, para el 100 % de los sujetos). No obstante, el término requiere posibilitar la identificación de una parte estadísticamente significativa de los sujetos (por ejemplo, una cohorte en un estudio de cohorte). Si una parte es estadísticamente significativa se puede determinar de manera sencilla por el experto en la técnica usando varias herramientas de evaluación estadística conocidas, por ejemplo, la determinación de intervalos de confidencia, la determinación de los valores de p, prueba de la t de Student, prueba de Mann-Whitney, etc. Los detalles se proporcionan Dowdy and Wearden, Statistics for Research, John Wiley and Sons, Nueva York, 1983. Los intervalos de confidencia preferidos son al menos un 90 %, al menos un 95 %, al menos un 97 %, al menos un 98 % o al menos un 99 %. Los valores de p son preferiblemente 0,1, 0,05, 0,01, 0,005 0 0,0001. Más preferiblemente, al menos un 60 %, al menos un 70 %, al menos un 80 % o al menos un 90 % de los sujetos de una población se puede identificar adecuadamente mediante el procedimiento de la presente invención.
Procedimiento para diseñar un tratamiento personalizado de la invención en pacientes con tumores mamarios ER+
Como es conocido en el estado de la técnica, el tratamiento que se va administrar a un sujeto que padece cáncer depende de si este es un tumor maligno, es decir, si tiene altas probabilidades de sufrir metástasis, o si este es un tumor benigno. En el primer supuesto, el tratamiento de elección es un tratamiento sistémico como quimioterapia y en el segundo supuesto, el tratamiento de elección es un tratamiento localizado como radioterapia.
Por lo tanto, según se describe en la presente invención, dado que la sobreexpresión del gen c-MAF en células de cáncer de mama está relacionada con la presencia de metástasis, los niveles de expresión del gen c-MAF permiten tomar decisiones en términos del tratamiento más adecuado para el sujeto que padece dicho cáncer.
Así, en otro aspecto, se divulga un procedimiento in vitro para diseñar un tratamiento personalizado para un sujeto con cáncer de mama ER+, a continuación en el presente documento segundo procedimiento, que comprende
(i)
cuantificar el nivel de expresión del gen c-MAF en una muestra de tejido tumoral de dicho sujeto y
(ii)
comparar el nivel de expresión previamente obtenido con el nivel de expresión de dicho gen en una muestra control,
en el que si los niveles de expresión están incrementados con respecto a los niveles de expresión de dicho gen en la muestra control, entonces dicho sujeto es susceptible de recibir un tratamiento dirigido a prevenir y/o tratar la metástasis.
En una realización particular, la metástasis es una metástasis en hueso. En una realización más preferida, la metástasis en hueso es metástasis osteolítica.
Los términos y expresiones “sujeto”, “cáncer de mama ER+”, “muestra de tejido tumoral”, “metástasis”, “determinación de los niveles de expresión”, “gen c-MAF”, “niveles de expresión incrementados” y “muestra control” han sido descritos en detalle en relación con el primer procedimiento de la invención y son igualmente aplicables al segundo y tercer procedimiento de la invención.
En una primera etapa, el segundo procedimiento comprende cuantificar el nivel de expresión del gen c-MAF en una muestra de tejido tumoral en un sujeto que padece cáncer de mama ER+.
En una realización preferida, el segundo procedimiento comprende cuantificar solamente el nivel de expresión del gen c-MAF como único marcador, es decir, el procedimiento no implica determinar el nivel de expresión de ningún marcador adicional.
En el caso del segundo procedimiento, la muestra es una muestra de tejido tumoral primario del sujeto. En una
5 segunda etapa, se compara el nivel de expresión del gen c-MAF obtenido en la muestra de tumor del sujeto con el nivel de expresión de dicho gen en una muestra control. La determinación de los niveles de expresión del gen c-MAF debe estar relacionada con valores de una muestra control o muestra de referencia. Dependiendo del tipo de tumor que se va a analizar, la naturaleza exacta de la muestra control puede variar. Así, preferiblemente la muestra de referencia es una muestra de tejido tumoral de un sujeto con cáncer de mama ER+ que no ha metastizado o que se
10 corresponde con el valor de la mediana de los niveles de expresión del gen c-MAF medidos en una colección de tejidos tumorales en muestras de biopsias de sujetos con cáncer de mama ER+ que no ha metastizado.
Una vez los niveles de expresión del gen c-MAF en la muestra se han medido y comparado con la muestra control, si los niveles de expresión de dicho gen están incrementados con respecto a sus niveles de expresión en la muestra control, entonces se puede concluir que dicho sujeto es susceptible de recibir tratamiento dirigido a prevenir (si el
15 sujeto todavía tiene que sufrir metástasis) y/o tratar metástasis (si el sujeto ya ha experimentado metástasis).
Cuando el cáncer ha metastizado, se pueden emplear tratamientos sistémicos entre los que se incluyen, sin limitar a, quimioterapia, tratamiento hormonal, inmunoterapia, o una combinación de los mismos. Adicionalmente, puede emplearse radioterapia y/o cirugía. La elección del tratamiento depende generalmente del tipo de cáncer primario, del tamaño, la localización de la metástasis, la edad, el estado de salud general del paciente y los tipos de
20 tratamientos usados previamente.
Los tratamientos sistémicos son aquellos que llegan a todo el cuerpo:
-La quimioterapia es el uso de medicamentos para destruir las células cancerosas. Por lo general, los medicamentos se administran por vía oral o intravenosa. En ocasiones, la quimioterapia es utilizada junto con el tratamiento de radiación.
25 -El tratamiento hormonal se basa en que algunas hormonas promueven el crecimiento de algunos cánceres. Por ejemplo, el estrógeno en la mujer producido por los ovarios en ocasiones promueve el crecimiento del cáncer de mama. Existen varias formas de detener la producción de estas hormonas. Una forma es extirpar los órganos que las producen: los ovarios en el caso de las mujeres, los testículos en el caso de los hombres. Más frecuentemente, se pueden usar medicamentos para prevenir que estos órganos produzcan
30 las hormonas o para prevenir que las hormonas actúen sobre las células cancerosas. -La inmunoterapia es un tratamiento que ayuda al propio sistema inmunitario del paciente para combatir el cáncer. Hay varios tipos de inmunoterapia que se utilizan para tratar los pacientes con metástasis. Estos incluyen, pero no se limitan a, citocinas, anticuerpos monoclonales y vacunas antitumorales.
Procedimiento para diseñar un tratamiento personalizado de la invención en pacientes con cáncer de mama con 35 metástasis en hueso
Los autores de la presente invención han mostrado claramente que el medio de acondicionamiento de líneas celulares derivadas de tumores mamarios primarios que tienen altas metástasis en hueso que producen capacidad y que sobreexpresan el c-MAF pueden inducir la formación de osteoclastos en un mayor grado que las células que no sobreexpresan el c-MAF. De esta manera, los pacientes que padecen cáncer de mama ER-que ya ha
40 metastastizado al hueso y en el que hay niveles elevados de c-MAF se pueden beneficiar particularmente de los tratamientos dirigidos a prevenir la degradación ósea producida por la actividad osteoclástica incrementada.
De esta manera, en otro aspecto, se divulga un procedimiento in vitro para diseñar un tratamiento personalizado para un sujeto con cáncer de mama ER-con metástasis en hueso (a continuación en el presente documento tercer procedimiento) que comprende
45 (i) cuantificar el nivel de expresión del gen c-MAF en una muestra metastásica de tejido tumoral a partir del hueso de dicho sujeto y
(ii) comparar el nivel de expresión obtenido previamente con el nivel de expresión de dicho gen en una muestra control,
en el que si los niveles de expresión están incrementados con respecto a los niveles de expresión de dicho gen en la 50 muestra control, entonces dicho sujeto es susceptible de recibir tratamiento dirigido a prevenir la degradación ósea.
Los términos y expresiones "sujeto", "cáncer de mama ER+", "muestra de tejido tumoral", "metástasis", "determinación de los niveles de expresión", "gen c-MAF", "niveles de expresión incrementados" y "muestra control" se han descrito en detalle en relación con primer procedimiento de la invención y son igualmente aplicables al segundo y tercer procedimiento de la invención.
55 En una realización preferida, la metástasis en hueso es metástasis osteolítica.
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El cuarto procedimiento de diagnóstico/pronóstico de la invención comprende, en una primera etapa, determinar si el gen c-MAF se amplifica en una muestra de tejido tumoral de un sujeto. Con este propósito, la amplificación del gen c-MAF en la muestra tumoral se compara con respecto a una muestra control.
El término "amplificación de un gen" como se entiende en el presente documento se refiere a un proceso a través del cual se forman varias copias de un gen o de un fragmento de gen en una línea celular o célula individual.
Las copias del gen no se localizan necesariamente en el mismo cromosoma. La región duplicada a menudo se llama un "amplicón". Normalmente, la cantidad de ARNm producida, es decir, el nivel de expresión del gen, también se incrementa en proporción al número de copias de un gen particular.
En una realización particular, el cuarto procedimiento de la invención para el diagnóstico de metástasis en un sujeto con cáncer de mama y/o para el pronóstico de la tendencia a desarrollar metástasis en un sujeto con cáncer de mama, comprende determinar el número de copias génicas de c-MAF en una muestra de tejido tumoral de dicho sujeto y comparar dicho número de copias con el número de copias de una muestra control o de referencia, en el que si el número de copias de c-MAF es mayor con respecto al número de copias de c-MAF de una muestra control, entonces el sujeto presenta un diagnóstico positivo de metástasis o una mayor tendencia a desarrollar una metástasis.
La muestra control se refiere a una muestra de tejido tumoral de un sujeto con cáncer de mama ER+ o ER-(de acuerdo con el tipo de cáncer que el sujeto padece) que no ha padecido metástasis o que se corresponde con el valor de la mediana del número de copias génicas de c-MAF medidas en una colección de tejidos tumorales en muestras de biopsias de sujetos con cáncer de mama ER+ o ER-que no ha padecido metástasis. Dicha muestra de referencia se obtiene típicamente combinando cantidades iguales de muestras de una población de sujetos. Si el número de copias génicas de c-MAF se incrementa con respecto al número de copias de dicho gen en la muestra control, entonces el sujeto presenta un diagnóstico positivo frente a metástasis o una mayor tendencia a desarrollar metástasis.
Como se usa en el presente documento, el término "número de copias génicas" se refiere al número de copias de una molécula de ácido nucleico en una célula. El número de copias génicas incluye el número de copias génicas en el ADN genómico (cromosómico) de una célula. En una célula normal (célula no tumoral), el número de copias génicas es normalmente dos copias (una copia en cada miembro del par cromosómico). En ocasiones, el número de copias génicas incluye la mitad del número de copias génicas tomadas a partir de muestras de una población celular.
En la presente invención, se entiende que "número de copias génicas incrementado" como cuando el número de copias génicas de c-MAF es superior al número de copias que tiene una muestra de referencia o muestra control. En particular, se puede considerar que una muestra tiene un número de copias de c-MAF incrementado cuando el número de copias es superior a 2 copias, por ejemplo, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 copias, e incluso superior a 10 copias del gen c-MAF.
En una realización particular, la amplificación o el número de copias se determina por medio de PCR o hibridación in situ.
Los procedimientos para determinar si el gen c-MAF o la región cromosómica 16q22-q24 se amplifica son ampliamente conocidos en el estado de la técnica. Dichos procedimientos incluyen, sin limitación, hibridación in situ (ISH) (tal como, hibridación in situ con fluorescencia (FISH), hibridación in situ cromogénica (CISH) o hibridación in situ con plata (SISH)) , hibridación genómica comparada o reacción en cadena de la polimerasa (tal como PCR cuantitativa en tiempo real). Para cualquier procedimiento de ISH, la amplificación o el número de copias se puede determinar contando el número de puntos fluorescentes, puntos coloreados o puntos con plata en los cromosomas o en el núcleo.
La hibridación in situ con fluorescencia (FISH) es una técnica citogenética que se usa para detectar y localizar la presencia o ausencia de secuencias de ADN específicas en los cromosomas. FISH usa sondas de fluorescencia que solo se unen a algunas partes del cromosoma con el que muestran un alto grado de similitud de secuencia. En un procedimiento de FISH típico, la sonda de ADN se marca con una molécula fluorescente o a hapteno, típicamente en forma de lumíforo-dUTP, digoxigenina-dUTP, biotina-dUTP o hapteno-dUTP que se incorpora en el ADN usando reacciones enzimáticas, tales como desplazamiento de mella o PCR. La muestra que contiene el material genético (los cromosomas) se coloca en portaobjetos de vidrio y se desnaturaliza mediante un tratamiento con formamida. Entonces, la sonda marcada se hibrida con la muestra que contiene el material genético bajo condiciones adecuadas que se determinan por el experto en la técnica. Después de la hibridación, la muestra se observa bien directamente (en el caso de una sonda marcada con flúor) o indirectamente (usando anticuerpos marcados de forma fluorescente para detectar el hapteno).
En el caso de CISH, la sonda se marca con digoxigenina, biotina o fluoresceína y se hibrida con la muestra que contiene el material genético en condiciones adecuadas.
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Se puede usar cualquier molécula de marcaje que se pueda unir a un ADN para marcar las sondas usadas en el cuarto procedimiento de la invención, permitiendo, de esta manera, la detección de moléculas de ácido nucleico. Los ejemplos de marcadores para el marcaje incluyen, aunque sin estar limitados a, isótopos radioactivos, sustratos enzimáticos, cofactores, ligandos, agentes de quimioluminiscencia, fluoróforos, haptenos, enzimas y combinaciones de los mismos. Los procedimientos para marcar y recomendaciones para seleccionar marcadores adecuados para diferentes propósitos se pueden encontrar, por ejemplo, en Sambrook et al. (Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, New York, 1989) y Ausubel et al. (In Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Nueva York, 1998).
Una vez se determina la existencia de amplificación, bien determinando directamente la amplificación del gen c-MAF
o determinando la amplificación del locus 16q22-q24, y después de haber sido comparada con la amplificación de dicho gen en la muestra control, si se detecta una amplificación en el gen c-MAF, es indicativa del hecho de que el sujeto presenta un diagnóstico positivo frente a metástasis o una mayor tendencia a desarrollar metástasis.
La determinación de la amplificación del gen c-MAF necesita correlacionarse con valores de una a muestra control o muestra de referencia que se corresponde con el nivel de amplificación del gen c-MAF medido en una muestra de tejido tumoral de un sujeto con cáncer de mama que no ha padecido metástasis o que se corresponde con el valor de la mediana de la amplificación del gen c-MAF medido en una colección de tejidos tumorales en muestras de biopsias de sujetos con cáncer de mama que no han padecido metástasis. Dicha muestra de referencia se obtiene típicamente combinando cantidades iguales de muestras de una población de sujetos. En general, las muestra de referencia típicas se obtienen de sujetos que están clínicamente bien documentados y en los que la ausencia de metástasis está bien caracterizada. La colección de muestras de la que deriva el nivel de referencia estará preferiblemente formada por sujetos que padecen el mismo tipo de cáncer que el paciente objeto del estudio. Una vez se ha establecido este valor de la mediana, el nivel de amplificación de c-MAF en tejidos tumorales de pacientes se puede comparar con este valor de la mediana, y de esta manera, si hay amplificación, el sujeto presenta un diagnóstico positivo de metástasis o una mayor tendencia a desarrollar metástasis.
En una realización preferida, la metástasis es metástasis en hueso. En todavía una realización más preferida, la metástasis en hueso es metástasis osteolítica en hueso. Como se usa en el presente documento, la expresión "metástasis osteolítica en hueso" se refiere a un tipo de metástasis en el que se produce resorción ósea (pérdida progresiva de densidad ósea) en la proximidad de la metástasis que resulta de la estimulación de la actividad de osteoclastos mediante las células tumorales y se caracteriza por dolor intenso, fracturas patológicas, hipercalcemia, compresión de la médula espinal y otros síndromes que resultan de la compresión de los nervios.
Procedimientos terapéuticos de la invención
Tratamiento de la metástasis en hueso usando agentes inhibidores de c-MAF
Los autores de la presente invención han manifestado claramente que la inhibición de la expresión de c-MAF en cáncer de mama produce una reducción estadísticamente significativa en la formación de metástasis en hueso a partir de dichas células, usando, con este fin, un modelo de trasplante heterólogo. Por el contrario, la sobreexpresión de c-MAF en células tumorales en ese mismo sistema incrementa la capacidad metastásica de dichas células. Así, un agente inhibidor de la expresión del gen c-MAF o un agente inhibidor de la proteína codificada por dicho gen puede emplearse en el tratamiento y/o prevención de la metástasis de cáncer de mama.
Por lo tanto, en otro aspecto, la invención se refiere al uso de un agente inhibidor de la expresión del gen c-MAF o un agente inhibidor de la proteína codificada por dicho gen (a continuación en el presente documento, agente inhibidor de la invención) en la preparación de una especialidad farmacéutica para tratar y/o prevenir la metástasis de cáncer de mama. Alternativamente, la invención se refiere a un agente inhibidor de la expresión del gen c-MAF o un agente inhibidor de la proteína codificada por dicho gen para su uso en el tratamiento y/o prevención de la metástasis de cáncer de mama.
Un “agente inhibidor de c-MAF”, según se usa en el presente documento, se refiere a cualquier molécula capaz de inhibir total o parcialmente la expresión del gen c-MAF, tanto impidiendo que se produzca el producto de expresión de dicho gen (interrumpiendo la transcripción del gen c-MAF y/o bloqueando la traducción del ARNm procedente de la expresión del gen c-MAF) como inhibiendo directamente la actividad de la proteína c-MAF. Los inhibidores de la expresión del gen c-MAF pueden identificarse usando procedimientos basados en la capacidad del así llamado inhibidor de bloquear la capacidad de c-MAF para promover la proliferación celular in vitro, tal como se muestra en la solicitud de patente internacional WO2005/046731, en base a la capacidad del así llamado inhibidor para bloquear la capacidad de transcripción de un gen reportero bajo el control del promotor de ciclina D2 o de un promotor que contenga la región de respuesta a c-MAF (MARE o elemento de respuesta a c-MAF) en células que expresan c-MAF tal y como se describe en el documento WO2008098351 o en base a la capacidad del así llamado inhibidor de bloquear la expresión de un gen reportero bajo el control del promotor de IL-4 en respuesta a la estimulación con PMA/ionomicina en células que expresan NFATc2 y c-MAF tal y como se describe en el documento US2009048117A.
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La invención contempla el uso tanto de las variantes dominantes negativas de c-MAF como de los polinucleótidos que codifican c-MAF bajo control operativo de un promotor adecuado para la expresión en la célula diana. Los promotores que pueden ser usados para regular la transcripción del polinucleótido de la invención pueden ser promotores constitutivos, es decir, que dirigen la transcripción de forma basal o promotores inducibles en los que la actividad transcripcional requiere de una señal externa. Promotores constitutivos adecuados para la regulación de la transcripción son, entre otros, el promotor CMV, el promotor SV40, el promotor DHFR, el promotor del virus del tumor mamario de ratón (MMTV), el promotor del factor de elongación 1a (EFla), el promotor de albúmina, el promotor de ApoA1, el promotor de queratina, el promotor de CD3, el promotor de las cadenas pesada o ligera de la inmunoglobulina, el promotor de neurofilamento, el promotor de la enolasas específica de neuronas, el promotor L7, el promotor CD2, el promotor de la quinasa de la cadena ligera de miosina, el promotor del gen HOX, el promotor de la timidina quinasa, el promotor de la ARN polimerasa II, el promotor del gen MyoD, el promotor del gen de la fosfogliceroquinasa (PGK), el promotor de la lipoproteína de baja densidad (LDL), el promotor del gen de actina. En una forma preferida de realización, el promotor que regula la expresión del transactivador es el promotor del gen de PGK. En una forma preferida de realización, el promotor que regula la transcripción del polinucleótido de la invención es el promotor de la ARN polimerasa del fago T7.
Preferiblemente, los promotores inducibles que pueden ser usados en el contexto de la presente invención son aquellos que responden a un agente inductor, que muestran una expresión basal nula o despreciable en ausencia de agente inductor y que son capaces de promover la activación del gen localizado en posición 3’. En función del tipo de agente inductor, los promotores inducibles se clasifican en promotores Tet on/off (Gossen, M. y H. Bujard (1992) Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 89:5547-5551; Gossen, M. et al., 1995, Science 268:1766-1769; Rossi, F.M.V. y
H.M. Blau, 1998, Curr. Opin. Biotechnol. 9:451-456); promotores Pip on/off (US6287813); promotores dependientes de antiprogestin (US2004132086), promotores dependientes de ecdisona (Christopherson et al., 1992, Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 89:6314-6318; No et al., 1996, Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 93:3346-3351, Suhr et al., 1998, Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 95:7999-8004 y el documento WO9738117), un promotor dependiente de metalotioneina (documento WO8604920) y promotores dependientes de rapamicina (Rivera et al., 1996, Nat.Med. 2:1028-32).
Los vectores adecuados para la expresión del polinucleótido que codifica la variante dominantes negativa de c-MAF incluyen vectores derivados de vectores de expresión en procariotas tales como pUC18, pUC19, Bluescript y sus derivados, mp18, mp19, pBR322, pMB9, ColEl, pCRl , RP4, fagos y vectores “shuttle” tales como pSA3 and pAT28, vectores de expresión en levaduras tales como vectores del tipo de plásmidos de 2 micras, plásmidos de integración, vectores YEP, plásmidos centroméricos y similares, vectores de expresión en células de insectos tales como los vectores de la serie pAC y de la serie pVL, vectores de expresión en plantas tales como vectores de la serie pIBI, pEarleyGate, pAVA, pCAMBIA, pGSA, pGWB, pMDC, pMY, pORE y similares y vectores de expresión en células eucariotas superiores bien basados en vectores víricos (adenovirus, virus asociados a los adenovirus así como retrovirus y, en particular, lentivirus) así como vectores no víricos tales como pSilencer 4.1-CMV (Ambion), pcDNA3, pcDNA3.1/hyg pHCMV/Zeo, pCR3.1, pEFl/His, pIND/GS, pRc/HCMV2, pSV40/Zeo2, pTRACER-HCMV, pUB6/V5-His, pVAXl, pZeoSV2, pCI, pSVL and pKSV-10, pBPV-1, pML2d y pTDTl.
Otros compuestos inhibidores de la actividad de la proteína c-MAF
Otros compuestos inhibidores de c-MAF adecuados para su uso en la presente invención incluyen:
I
Derivados del ácido endiándrico H tales como los descritos en el documento WO2008014888 y que corresponden a la fórmula general en la que R1 y R2 son, independientemente el uno del otro, 1.0 H 0 2.0 un grupo -O-alquilo C1-C6, -O-alquenilo C2-C6, -O-alquinilo C2-C6 u -O-arilo C6-C10, en el cual
alquilo, alquenilo y alquinilo son de cadena lineal o ramificados, y en el que los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo están mono-o disustituidos con:
2.1 -OH,
2.2 =O,
2.3 -O-alquilo C1-C6 , en el cual alquilo es de cadena lineal o ramificado,
2.4 -O-alquenilo C2-C6 , en el cual alquenilo es de cadena lineal o ramificado,
2.5 –arilo C6-C10,
2.6 -NH -alquilo C1-C6 , en el cual alquilo es de cadena lineal o ramificado,
2.7 -NH-alquenilo C2-C6, en el cual alquenilo es de cadena lineal o ramificado,
2.8 -NH2 o
2.9 halógeno, y en que el grupo arilo, eventualmente está mono-o disustituido con el sustituyente 2.1 o 2.3 a 2.9, en el cual los sustituyentes 2.3, 2.4, 2.6 y 2.7 pueden estar sustituidos adicionalmente con funciones -CN, -amida u -oxima, y 2.5 puede estar sustituido adicionalmente con funciones -CN o amida, o R1 y R2 juntos forman un anillo, en la que R1 y R2 significan un grupo -O-[alquilen (C1C6)]-O-, R3 es
1.0
H o
2.0
un grupo -O-alquilo C1-C6 , -O-alquenilo C2-C6, -O-alquinilo C2-C6 u -O-arilo C6-Cl0, en el cual alquilo, alquenilo y alquinilo son de cadena lineal o ramificados, y en el que los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo están mono-o disustituidos con:
2.1 -OH,
2.2 =O,
2.3 -O-alquilo C1-C6 , en el cual alquilo es de cadena lineal o ramificado,
2.4 -O-alquenilo C2-C6 , en el cual alquenilo es de cadena lineal o ramificado,
2.5 –arilo C6-C10,
2.6 -NH -alquilo C1-C6 , en el cual alquilo es de cadena lineal o ramificado,
2.7 -NH-alquenilo C2-C6, en el cual alquenilo es de cadena lineal o ramificado,
2.8 -NH2 o
2.9 halógeno, y en el que el grupo arilo, eventualmente está mono-o disustituido con el sustituyente 2.1 o 2.3 a 2.9, en el cual los sustituyentes 2.3, 2.4, 2.6 Y 2.7 pueden estar sustituidos adicionalmente con funciones -CN, -amida u -oxima, y 2.5 puede estar sustituido adicionalmente con funciones -CN o amida R4 es CO2R3, CO2NHR3, CHO, CH2OR3, CH2OSi(R3)3, CH2Br, CH2CN, en los cuales R3 es tal como se ha definido arriba
Y, en particular, los compuestos
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Derivados de 8-hidroxiquimolinas tales como los descritos en el documento WO2009146546 de fórmula general
en la que R1 se selecciona del grupo de NO2, NH2,NH(alquilo C1-C6) and N(alquil C1-C6)(alquil C1-C6); R2 se selecciona de H, halógeno, alquilo C1-C6, y alquilo C1-C6 sustutiudo con flúor, o R1 es Cl y R2 es Br o H y, preferiblemente, los compuestos
III
Clioquinol (5-cloro-7-yodoquinolin-8-ol) como se describe en el documento WO09049410
IV
Compuestos tales como los descritos en el documento WO08098351 de fórmula general
en la que ==-:-:-: es un enlace doble o sencillo, R1 se selecciona del grupo de H, alquilo C1-C4, C(O)O alquilo C1-C4, C(O) alquilo C1-C4 y C(O)NH alquilo C1-C4; R2 se selecciona de H y alquilo C1-C4; R3 se selecciona de H y alquilo C1-C4; o R2 y R3 están unidos junto con los átomos de carbono y nitrógeno al que se encuentran unidos para formar un anillo de piperidina, R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, halógeno, hidroxi, , alquilo C1-C4 sustituido con flúor y alcoxi C1-C4; y X se selecciona de C y N. y compuestos preferidos tales como Ciproheptadina (4-(5H-dibenzo[a,d]cicloheptan-5-ilideno)-1-metilpiperidina) Amitriptilina (3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[[a,d]]ciclohepteno-5-ilideno)-N, N-dimetil-1propanamina) (Etil-4-(8-cloro-S,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ilidino)-1)piperidincarboxilato de loratadina Ciclobenzrapina (3-(5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilideno)-N,N-dimetil-1-propanamina)
V
Nivalenol (12,13-epoxi-3,4,7,15-tetrahidroxitricotec-9-en-8-ona), como se describe en el documento WO0359249
Tabla 1: Moléculas pequeñas con capacidad inhibidora de c-MAF Otros inhibidores de c-MAF se describen en la solicitud de patente WO2005063252, tal como se muestra en la tabla siguiente (Tabla 2).
Antagonista
Referencia para la actividad inhibidora de cdk2
Análogos de Purina
Purvalanoles tales como 2-(1R-isopropil-2hidroxietilamino)-6-(3-cloroanilino}-9isopropilpurina que tiene una fórmula molecular C19H25CIN6O disponible de Sigma-Aldrich bajo la marca comercial Purvalanol A (n.º P4484, Sigma Aldrich, St Louis, MO), Pulvalanol B, aminopurvalanol, compuesto 52 (en el que isopropilo de purvalanol A se reemplaza por H)
Gray, N.S. et al. Science, 281,533-538 (1998); Chang, Y.T. et al., Chem. Biol, 6. 361-375 (1999).
2-(hidroxietilamino)-6-bencilamino-9-metilpurina que tiene una fórmula molecular C15H18N6O disponible de Sigma-Aldrich bajo la marca comercial Olomoucine (n.º00886), 2(2´hidroxietilamino)-6-bencilamino-9-
Vesely, J., et al. (1994) Eur. J. Biochem, 224, 771-86, 11; Brooks, E. E. et al. (1997) J. Biol. Chem., 272, 29207
isopropilpurina que tiene una fórmula molecular C17H22N6O disponible de Sigma-Aldrich bajo la marca comercial N9-isopropylolomoucine [n.ºI0763); CVT-313
11
6-(bencilamino)-2(R)-[[1-
Wang, D. et al. J. Virol., 75, 7266-7279 (2001);
(hidroximetil)propil]amino]-9-isopropilpurina-2-
McCIue, S. J. et al. Int. J. Cancer, 102, 463-468
(R)-[[9-(1-metiletil)-6[(fenilmetil)amino]-9H
(2002);
purin-2-il]amino]-1-butanol que tiene una
fórmula molecular de C19H26N6O disponible de
Meijer. L., et al., (1997) Eur. J, Biochem., 243, 527-36
Sigma-Aldrich bajo la marca comercial
Roscovifine (n.º R7772), metoxiroscovitina
Análogo de purina N2-(cis-2-aminociclohexil)-
Imbach, P, et al., Bioorg. Med. Chem., Lett., 9, 91-96
N6-(3clorofenil)-9-etil-9H-purina-2,6-diamina
(1999);
que tiene una fórmula molecular de C19H24CIN7
disponible de Sigma-Aldrich bajo la marca
Dreyer, M.K., et al., J. Med. Chem., 44, 524-530
comercial CGP74514 (n.º C3353)
(2001).
CGP79B07, un análogo de purina de
Imbach, P, et al., Bioorg. Med. Chem., Lett., 9, 91-96
CGP74514 (supra) en el que C1 se reemplaza
(1999);
por con CN, se elimina OH, y la posición orto
del anillo de ciclohexano es NH2
Dreyer, M.K., et al., J. Med. Chem., 44, 524-530 (2001).
Análogo de purina tal como O6-
Arris, C.E. et al., J. Med. Chem., 43, 2797-2804
ciclohexilmetilguanina NU2058
(2000); Davies et al., Nature Structural Biology, 9:10, 745-749, 2002
Análogo de Purina tal como NU6102
Arris, C.E. et al., J. Med. Chem., 43, 2797-2804 (2000); Davies, T. G. et al., Nat. Struct. Biol., 9, 745-749, (2002)
Isopentenil-adenina
Vesely, J. et al. (1994) Eur. J. Biochem., 224, 771-86
Agentes no basados en purina
Indirubinas tales como indirubin-3’-monoxima
Davies, T.G. et al., Structure, 9, 389-397 (2001);
que tiene una fórmula molecular de C16H11N3O2
Marko, D. et al., Br. J. Cancer, 84. 283-289 (2001);
disponible de Sigma-Aldrich bajo la marca
Hoessel, R. et al., (1999) Nat Cell Blol, 1,60-7;
comercial (n.º I0404), 5-sulfonato de indirubina,
PCT/US02/30059 de Hellberg et al., publicada como
5-cloro indirubina
el documento WO 03/027275.
Oxindol 1 de Fischer como referencia en la columna 2 de esta tabla (n.º IN118, JMAR Chemical
Porcs-Makkay, M., et al., Tetrahedron 2000, 56, 5893; Org. Process Res. Dev. 2000, 4, 10
Indenopirazoles
Nugiel, D.A. et al., J. Med. Chem. 44, 1334-1336 (2001); Nugiel, D.A, et al., J. Med. Chem., 45, 52245232 (2002); Yue. E. W. et al., J. Med. Chem. 45, 5233-5248 (2002)
Pirido(2,3-d)pirimidin-7-onas, compuesto 3 de Fischer
Barvian, M. et al., J. Med. Chem., 43, 4606-4616 (2000); Toogood, P.L., Med. Res. Rev. 21, 487-498 (2001)
Quinazolinas tales como anilinoquinazolina
Sielecki, T. M. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 11, 1157-1160 (2001); Mettey et al., J. Med. Chem. 2003, 46, 222-236.
Tiazoles tales como tiazol condensado, 4-{[(7oxo-6,7-dihidro-8H-[1,3]tiazolo[5,4-e]indol-8iliden)metil]amino}-N-(2-piridil)bencensulfona que tiene una fórmula molecular de C21H15N5O3S2 disponible de Sigma-Aldrich bajo la marca comercial GW8510 (n.º G7791)
Davis, S.T. et al., Science, 291, 134-137 (2001); PCT/US02/30059 de Hellberg et al., publicada como el documento WO 03/027275.
Flavopiridoles tales como flavopiridol (L86 8275; NCS 649890, National Cancer Institute, Bethesda, MD) y un derivado de decloro
Carlson, B. A., et al., (1996) Cancer Res., 56, 2973-8.
Alcaloides tales como estaurosporina (n.º
Rialet, V., et al., (1991) Anticancer Res., 11, 1581-90;
S1016, A. G, Scientific, San Diego, CA) o UCN
01 [7-hidroxiestaurosporina) National Cancer
Wang, Q., et al., (1995) Cell Growth Differ, 8, 927-36,
Institute, Bethesda, MD
Akiyama, T. et al., (1997) Cancer Res., 57, 1495-501, Kawakami, K. et al., (1996) Biochem. Biophys. Res. Commun. 219, 778-83
Paulonas tales como 9-bromo-7,12-dihidro-
Zaharevitz, D. W. et al., Cancer Res., 59, 2566-2563
indolo[3,2-d][1]benzacepin-6(5H)-ona que tiene
(1999); Schultz, C. et al., J. Med. Chem., 42, 2909
una fórmula molecular de C16H11BrN2O
2919 (1999);
disponible de Sigma-Aldrich bajo la marca
comercial kenpaullone (n.º K3883} o 9-nitro-
Zaharevitz, D.W., et al. (1999) Cancer Res., 59, 2566
7,12-dihidroindolo-[3,2-d][1]benzacepin-6(5)
9;
ona que tiene una fórmula molecular de C16H11N3O3 disponible de Sigma-Aldrich bajo la marca comercial alsterpaullona (n.º A4847)
PCT/US02/30059 de Hellberg et al., publicada como el documento WO 03/027275.
CGP41251,un alcaloide
Begemann, M., et al., (1998) Anticancer Res. 18, 2275-82; Fabbro et al., Pharmacol Ther. 1999 May-Jun; 82 (23): 293-301.
Himenialdisinas tales como 10z-himenialdisina que tiene una fórmula molecular de C11H10BrN502 disponible de Biochemicals.net, una división de A.G, Scientific, lnc. (San Diego, CA) (H-1150)
Meijer. L., et al., (1999} Chemistry & Biology, 7, 51-63; PCT/US02/30059 de Hellberg et al., publicada como el documento WO 03/027275.
CGP60474, una fenilaminopirimidina
21; WO95/09853, Zimmermann et al., 21 de septiembre de 1994
Tiazolopirimidina 2
Attaby et al., Z Naturforsch 54b, 788-798 (1999)
Diarilurea
Honman, T. et al., J. Med. Chem., 44, 4628-4340 (2001), Honma, T. et al., J. Med. Chem., 44, 46154627 (2001).
Éster metílico del ácido (2R)-2,5-dihidro-4hidroxi-2-[(4-hidroxi-3-(3-metíl-2butenil)fenil)metil]-3-(4-hidroxifenil)-5-oxo-2furancarboxilíco que tiene una fórmula molecular de C24H24O7 disponible de Sigma-Aldrich bajo la marca comercial Butyrolactone-I (B7930)
Kitagawa, M. et al., Oncogene, 8,2425-2432 (1993).
Aloisine A, Cat. n.º 128125 (Calbiochem. San Diego, CA)
Mettey, et al.,1 Med. Chem. 2003, 46,222-236
Tabla 2: inhibidores de c-MAF
En una forma preferida de realización, los agentes inhibidores de c-MAF se usan para el tratamiento y/o prevención de la metástasis en hueso. En una realización aún más preferida, la metástasis en hueso es metástasis osteolítica.
Los agentes inhibidores de c-MAF se administran típicamente en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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El término “vehículo” se refiere a un diluyente o excipiente con el que se administra el principio activo. Tales vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluyendo aquellos de origen del petróleo, animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Se emplean preferiblemente como vehículos agua o disoluciones acuosas de solución salina y disoluciones acuosas de dextrosa y glicerol, particularmente para las disoluciones inyectables. Vehículos farmacéuticos adecuados se describen en “Remington's Pharmaceutical Sciences” por E.W. Martin, 1995. Preferiblemente, los vehículos de la invención están aprobados por la agencia reguladora de un gobierno de estado
o el federal o están enumerados en la Farmacopea Estadounidense u otra farmacopea reconocida en general para su uso en animales, y más particularmente en seres humanos.
Los vehículos y las sustancias auxiliares necesarios para fabricar la forma farmacéutica deseada de administración de la composición farmacéutica de la invención dependerán, entre otros factores, de la forma farmacéutica de administración elegida. Dichas formas farmacéuticas de administración de la composición farmacéutica se fabricarán según procedimientos convencionales conocidos por el experto en la técnica. Una revisión de diferentes procedimientos de administración de principios activos, excipientes que van a usarse y procedimientos para producirlos pueden encontrarse en “Tratado de Farmacia Galénica”, C. Faulí i Trillo, Luzán 5, S.A. de Ediciones, 1993. Ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier composición sólida (comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, etc.) o líquida (disoluciones, suspensiones o emulsiones) para la administración oral, tópica o parenteral. Además, la composición farmacéutica puede contener según sea necesario estabilizadores, suspensiones, conservantes, tensioactivos y similares.
Para uso en medicina, los agentes inhibidores de c-MAF pueden encontrarse en forma de profármaco, sal, solvato o clatrato, bien de forma aislada o bien en combinación con agentes activos adicionales y pueden ser formuladas conjuntamente con un excipiente que sea aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Excipientes preferidos para su uso en la presente invención incluyen azúcares, almidones, celulosas, gomas y proteínas. En una realización particular, la composición farmacéutica de la invención se formulará en una forma farmacéutica de administración sólida (por ejemplo comprimidos, cápsulas, grageas, gránulos, supositorios, sólidos estériles cristalinos o amorfos que pueden reconstituirse para proporcionar formas líquidas etc.), líquida (por ejemplo soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, lociones, ungüentos etc.) o semisólida (geles, pomadas, cremas y similares). Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser administradas por cualquier ruta, incluyendo, sin ser limitante, oral, intravenosa, intramuscular, intrarterial, intramedular, intratecal, intraventricular, transdérmica, subcutanea, intraperitoneal, intranasal, entérica, tópica, sublingual o rectal. Una revisión de las distintas formas de administración de principios activos, de los excipientes a utilizar y de sus procedimientos de fabricación puede encontrarse en el Tratado de Farmacia Galénica, C. Faulí i Trillo, Luzán 5, S.A. de Ediciones, 1993 y en Remington´s Pharmaceutical Sciences (A.R. Gennaro, Ed.), 20ª edición, Williams & Wilkins PA, USA (2000). Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables son conocidos en el estado de la técnica e incluyen soluciones salinas tamponadas con fosfato, agua, emulsiones, tales como emulsiones aceite/agua, diferentes tipos de agentes humectantes, soluciones estériles, etc. Las composiciones que comprenden dichos vehículos se pueden formular por procedimientos convencionales conocidos en el estado de la técnica.
En el caso de que se administren ácidos nucléicos (ARNip, polinucleótidos que codifican ARNip o ARNsh o polinucleótidos que codifican dominantes negativos de c-MAF) la invención contempla composiciones farmacéuticas especialmente preparadas para la administración de dichos ácidos nucleicos. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender dichos ácidos nucleicos en forma desnuda, es decir, en ausencia de compuestos que protejan a los ácidos nucleicos de su degradación por las nucleasas del organismo, lo que conlleva la ventaja de que se elimina la toxicidad asociada a los reactivos usados para la transfección. Rutas de administración adecuadas para los compuestos desnudos incluyen intravascular, intratumoral, intracraneal, intraperitoneal, intraesplénica, intramuscular, subretinal, subcutánea, mucosa, tópica y oral (Templeton, 2002, DNA Cell Biol., 21:857-867). Alternativamente, los ácidos nucleicos pueden administrarse formando parte de liposomas, conjugados a colesterol
o conjugados a compuestos capaces de promover la translocación a través de membranas celulares tales como el péptido Tat derivado de la proteína TAT de HIV-1, la tercera hélice del homeodominio de la proteína Antennapedia de D. melanogaster, la proteína VP22 del virus del herpes simple, oligómeros de arginina y péptidos tales como los descritos en el documento WO07069090 (Lindgren, A. et al., 2000, Trends Pharmacol. Sci, 21:99-103, Schwarze,
S.R. et al. , 2000, Trends Pharmacol. Sci., 21:45-48, Lundberg, M et al., 2003, Mol Therapy 8:143-150 y Snyder, E.L. y Dowdy, S.F., 2004, Pharm. Res. 21:389-393). Alternativamente, el polinucléotido puede administrarse formando parte de un vector plasmídico o de un vector viral, preferiblemente vectores basados en adenovirus, en virus adenoasociados o en retrovirus, tales como virus basados en el virus de la leucemia murina (MLV) o en lentivirus (HIV, FIV, EIAV).
Los agentes inhibidores de c-MAF o las composiciones farmacéuticas que los contienen pueden ser administradas en dosis de menos de 10 mg por kilogramo de peso corporal, preferiblemente menos de 5, 2, 1, 0.5, 0.1, 0,05, 0,01, 0,005, 0,001, 0,0005, 0,0001, 0,00005 o 0,00001 mg por cada kg de peso corporal. La dosis unitaria se puede administrar por inyección, por inhalación o por administración tópica.
La dosis depende de la severidad y respuesta de la condición a tratar y puede variar entre varios días y varios meses o hasta que se observe que la condición remite. La dosificación óptima se puede determinar realizando mediciones periódicas de las concentraciones de agente en el organismo del paciente. La dosis óptima se puede
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De esta manera, se han identificado las regiones genómicas (figura 5) en las que los genes cuya expresión está sobreexpresada o infraexpresada están representados en las células BoM2 en comparación con las células originarias, que es un indicador de la amplificación o deleción de ADN genómico (Hu et al. 2009, Cancer Cell, 15:920). Con este fin, se ha usado el software "Partek Genomic Suite 6.5". Este software ha permitido identificar los genes cuya expresión se incrementa o reduce en las células BoM2 en comparación con las células originarias. Una vez que se identifican estos genes, se representaron las diferencias de expresión observadas para cada gen en la localización cromosómica correspondiente de dicho gen.
La representación gráfica de estas observaciones ha permitido identificar las regiones cromosómicas de ganancia o de pérdida basadas en una expresión génica incrementada o reducida continua con una localización cromosómica consecutiva (figura 5). Los autores de la invención han podido localizar estas regiones usando citobandas bien conocidas descritas anteriormente.
Entre las regiones amplificadas de manera diferencial en las células BoM2, en comparación con las células de cáncer de mama originarias ER+ MCF7, se ha observado una ganancia en la región cromosómica 16q22-q24, que incluye el locus que codifica el gen c-MAF.
Se ha evaluado el cociente entre las alteraciones en el número de copias génicas en tumores mamarios y metástasis en pacientes con cáncer de mama. De esta manera, las regiones cromosómicas con un número significativo de genes asociados con metástasis en pacientes se han identificado usando el modelo del "logaritmo del cociente de riesgos (CR) de Cox. Los conceptos en ACE (análisis de alteración en el número de copias en expresión de datos) (Hu et al. 2009, citado ad supra) se han seguido, localizando regiones potenciales con variaciones en el número de copias. Se han usado funciones del paquete R "PhenoTest De esta manera, el "logaritmo de CR" se ha obtenido para cada gen a través de la generalización de modelos aditivos, seleccionado parámetros a través de validación cruzada y la significación estadística se ha evaluado permutando (1000 permutaciones) el "logaritmo de CR" a través de todo el genoma, y ajustando los valores de p mediante Benjamini-Hochberg para controlar la proporción de falsos positivos (FDR) a un nivel de 0,05. Solo se han identificado las regiones con al menos 15 genes consecutivos y significativos (figura 5B). La región 16q12-q24 que incluye el gen c-MAF está entre estas regiones.
El número de copias del gen c-MAF se caracterizó, a continuación, por medio de hibridación in situ con fluorescencia (FISH) en células originarias MCF7 y en la línea celular BoM2 caracterizada por tener una alta tendencia a formar metástasis en tejido óseo. El número de copias del gen IGH se determinó simultáneamente como el control del experimento. Los resultados mostraron que la mayoría de las células MCF7 estudiadas tenían un cociente entre el número de copias del gen c-MAF y el número de copias del gen IGF igual o menor a 1.5, es decir, que el número de copias de ambos genes es similar (figura 6), mientras que la mayoría de las células BoM2 estudiadas mostraron un cociente entre el número de copias del gen c-MAF y el número de copias del gen IGF mayor a 2 (figura 6).
Estos resultados demostraron que la adquisición del fenotipo metastásico en hueso mediante las células de cáncer de mama está acompañada de un incremento en el número de copias del gen c-MAF.
Conclusiones
El c-MAF es un marcador para el diagnóstico y el pronóstico de y un gen diana causal en procesos metastásicos en cáncer de mama, particularmente, en metástasis en hueso de cáncer de mama ER+. Esta conclusión se apoya por los datos de validación clínica y los experimentos de ganancia de función y pérdida de función que forman parte de la de la presente invención.
Teniendo en cuenta los resultados presentados en la presente invención en los que se demuestra que la expresión de c-MAF en tumores primarios predice un alto riesgo de padecer metástasis en hueso en pacientes con cáncer de mama, los pacientes cuyos tumores contienen células que tienen una amplificación en la región genómica chr16q22q24 o una amplificación del gen c-MAF, también serán susceptibles de padecer un alto riesgo de metástasis en hueso. Por lo tanto, la determinación de la amplificación del gen c-MAF gene o del locus 16q22-q24 es útil como un procedimiento de diagnóstico y un procedimiento de predicción de metástasis en hueso a partir de tumores de cáncer de mama primarios.
Asimismo, los experimentos de la presente invención (ejemplos 4 y 5) sugieren que c-MAF es una diana adecuada para el tratamiento o la prevención de las metástasis (tanto de tumores ER+ como ER-). De esta manera, los inhibidores de c-MAF serán útiles para el tratamiento de las metástasis en sujetos con cáncer de mama.

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