JP6946385B2 - 乳がん転移の診断、予後診断、および処置のための方法 - Google Patents
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Description
(i)前記被験体の腫瘍組織試料におけるc−MAF遺伝子発現レベルを定量化するステップと、
(ii)既に得られた発現レベルを、対照試料における前記遺伝子の発現レベルと比較するステップと
を含み、
前記遺伝子の発現レベルが、対照試料における前記遺伝子の発現レベルに対して増大する場合、前記被験体が、転移についてまたは転移を生じる傾向の増大について陽性と診断される方法に関する。
(i)前記被験体の腫瘍組織試料におけるc−MAF遺伝子発現レベルを定量化するステップと、
(ii)既に得られた発現レベルを、対照試料における前記遺伝子の発現レベルと比較するステップと
を含み、
発現レベルが、対照試料における前記遺伝子の発現レベルに対して増大する場合、前記被験体が、前記転移を防止および/または処置することを目的とする治療を受け入れ易い、方法に関する。
(i)前記被験体の骨転移性腫瘍組織試料におけるc−MAF遺伝子発現レベルを定量化するステップと、
(ii)ステップ(i)で得られた発現レベルを、対照試料における前記遺伝子の発現レベルと比較するステップと
を含み、
c−MAF遺伝子発現レベルが、対照試料における前記遺伝子の発現レベルに対して増大すれば、前記被験体が、骨分解を防止することを目的とする治療を受け入れ易い、方法に関する。
本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
ER+乳がんを有する被験体における転移の診断のための、および/またはER+乳がんを有する被験体における転移を生じる傾向の予後診断のためのin vitroにおける方法であって、
(i)該被験体の腫瘍組織試料におけるc−MAF遺伝子発現レベルを定量化するステップと、
(ii)既に得られた該発現レベルを、対照試料における該遺伝子の発現レベルと比較するステップと
を含み、
ここで、該遺伝子の発現レベルが、該対照試料における該遺伝子の発現レベルに対して増大する場合、該被験体が、転移についてまたは転移を生じる傾向の増大について陽性と診断される方法。
(項目2)
ER+乳がんを有する被験体に対するカスタマイズ治療をデザインするためのin vitroにおける方法であって、
(i)該被験体の腫瘍組織試料におけるc−MAF遺伝子発現レベルを定量化するステップと、
(ii)既に得られた該発現レベルを、対照試料における該遺伝子の発現レベルと比較するステップと
を含み、
ここで、該発現レベルが、該対照試料における該遺伝子の発現レベルに対して増大する場合、該被験体が、転移を防止および/または処置することを目的とする治療を受け入れ易い、方法。
(項目3)
前記転移が骨転移である、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記骨転移が骨溶解性転移である、項目3に記載の方法。
(項目5)
骨転移を伴う乳がんを有する被験体に対するカスタマイズ治療をデザインするためのin vitroにおける方法であって、
(i)該被験体の骨転移性腫瘍組織試料におけるc−MAF遺伝子発現レベルを定量化するステップと、
(ii)ステップ(i)で得られた該発現レベルを、対照試料における該遺伝子の発現レベルと比較するステップと
を含み、
該c−MAF遺伝子発現レベルが、該対照試料における該遺伝子の発現レベルに対して増大する場合、該被験体が、骨分解を防止することを目的とする治療を受け入れ易い、方法。
(項目6)
前記骨分解を防止する作用物質が、ビスホスホネート、RANKLインヒビター、PTH類似体またはPRG類似体、ラネル酸ストロンチウム、エストロゲン受容体モジュレーター、カルシトニン、およびカテプシンKインヒビターからなる群から選択される、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記RANKLインヒビターが、RANKL特異的抗体およびオステオプロテゲリンからなる群から選択される、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記RANKL特異的抗体がデノスマブである、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記ビスホスホネートがゾレドロン酸である、項目6に記載の方法。
(項目10)
前記乳がんがER+またはER−である、項目5から9のいずれかに記載の方法。
(項目11)
前記c−MAF遺伝子発現レベルの定量化が、該遺伝子のメッセンジャーRNA(mRNA)、または該mRNAの断片、該遺伝子の相補性DNA(cDNA)、または該cDNAの断片を定量化するステップを含む、項目1から10のいずれかに記載の方法。
(項目12)
前記発現レベルを、定量的ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)またはDNAアレイもしくはRNAアレイにより定量化する、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記c−MAF遺伝子発現レベルの定量化が、前記遺伝子によりコードされるタンパク質またはその変異体のレベルを定量化するステップを含む、項目1から10のいずれかに記載の方法。
(項目14)
前記タンパク質のレベルを、ウェスタンブロット、ELISA、またはタンパク質アレイにより定量化する、項目13に記載の方法。
(項目15)
乳がんを有する被験体における転移の診断のための、および/または乳がんを有する被験体における転移を生じる傾向の予後診断のためのin vitroにおける方法であって、c−MAF遺伝子が該被験体の腫瘍組織試料において増幅されるかどうかを決定するステップを含み、ここで、該遺伝子が増幅される場合、該被験体が、転移についてまたは転移を生じる傾向の増大について陽性と診断される方法。
(項目16)
前記乳がんがER+またはER−である、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記c−MAF遺伝子の増幅を、遺伝子座16q22−q24の増幅を決定することによって決定する、項目15または16に記載の方法。
(項目18)
前記c−MAF遺伝子の増幅を、c−MAF遺伝子特異的プローブを用いることによって決定する、項目15または16に記載の方法。
(項目19)
対照試料が、転移を患っていない被験体に由来する乳がんの腫瘍組織試料である、項目15から18のいずれかに記載の方法。
(項目20)
前記増幅を、in situハイブリダイゼーションまたはPCRによって決定する、項目15から19のいずれかに記載の方法。
(項目21)
前記転移が骨転移である、項目15から20のいずれかに記載の方法。
(項目22)
前記骨転移が骨溶解性転移である、項目21に記載の方法。
(項目23)
乳がんからの骨転移を処置および/または防止するための医薬品の調製におけるc−MAF阻害性作用物質の使用。
(項目24)
前記乳がんがER+またはER−である、項目23に記載の使用。
(項目25)
前記c−MAF阻害性作用物質が、c−MAF特異的siRNA、c−MAF特異的アンチセンスオリゴヌクレオチド、c−MAF特異的リボザイム、c−MAF阻害性抗体、ドミナントネガティブc−MAF変異体、および表1または表2の化合物からなる群から選択される、項目23または24に記載の使用。
(項目26)
乳がんを患い、転移性腫瘍組織試料におけるc−MAFレベルが対照試料に対して上昇している被験体における骨転移を処置するための医薬品の調製における、骨分解を回避または防止することが可能な作用物質の使用。
(項目27)
前記骨分解を回避または防止することが可能な作用物質が、ビスホスホネート、RANKLインヒビター、PTH類似体またはPRG類似体、ラネル酸ストロンチウム、エストロゲン受容体モジュレーター、カルシトニン、およびカテプシンKインヒビターからなる群から選択される、項目26に記載の使用。
(項目28)
前記RANKLインヒビターが、RANKL特異的抗体およびオステオプロテゲリンの群から選択される、項目27に記載の使用。
(項目29)
前記RANKL特異的抗体がデノスマブである、項目28に記載の使用。
(項目30)
前記ビスホスホネートがゾレドロン酸である、項目27に記載の使用。
(項目31)
前記乳がんがER+またはER−である、項目26から30のいずれかに記載の使用。
(項目32)
前記骨転移が骨溶解性転移である、項目26から31のいずれかに記載の使用。
本発明者らは、c−MAF遺伝子が、乳がんの転移、特に、ER+腫瘍において過剰発現し、原発性腫瘍におけるc−MAF発現レベルが、乳がんの異なる臨床パラメータ、特に、再発および転移の確率と相関することを示した。したがって、本発明の例において認められる通り(実施例2を参照されたい)、c−MAFの過剰発現は、ER+乳房腫瘍の骨における転移の発症と相関する(図1を参照されたい)。したがって、c−MAFは、ER+乳がんを有する被験体における転移の診断および/または予後診断のためのマーカーとして用いることができる。
(i)前記被験体に由来する腫瘍組織試料におけるc−MAF遺伝子発現レベルを定量化するステップと、
(ii)既に得られた発現レベルを、対照試料における前記遺伝子の発現レベルと比較するステップと
を含み、
前記遺伝子の発現レベルが、対照試料における前記遺伝子の発現レベルに対して増大する場合、前記被験体が転移についてまたは転移を生じる傾向の増大について陽性と診断される、方法に関する。
当技術分野で公知の通り、がんを患う被験体に投与される処置は、このがんが悪性腫瘍であるかどうか、すなわち、このがんが転移する確率がが高いかどうか、またはこのがんが良性腫瘍であるかどうかに依存する。第1の仮定では、選り抜きの処置は、化学療法などの全身処置であり、第2の仮定では、選り抜きの処置は、放射線療法などの局部処置である。
(i)前記被験体の腫瘍組織試料におけるc−MAF遺伝子発現レベルを定量化するステップと、
(ii)既に得られた発現レベルを、対照試料における前記遺伝子の発現レベルと比較するステップと
を含み、
ここで、発現レベルが、対照試料における前記遺伝子の発現レベルに対して増大する場合、前記被験体が、転移を防止および/または処置することを目的とする治療を受け入れ易い、方法に関する。
本発明の発明者らは、骨転移を引き起こす能力が高く、c−MAFを過剰発現する、原発性乳房腫瘍から得られた細胞系の順化培地が、c−MAFを過剰発現させない細胞よりも、より高い程度で破骨細胞の形成を誘導できることを明確に示した。したがって、既に骨へと転移しており、c−MAFレベルの上昇が認められる、ER−乳がんを患う患者は特に、破骨活性の増大により引き起こされる骨分解を防止することを目的とする治療から利益を得ることができる。
(i)前記被験体の骨に由来する転移性腫瘍組織試料におけるc−MAF遺伝子発現レベルを定量化するステップと、
(ii)既に得られた発現レベルを、対照試料における前記遺伝子の発現レベルと比較するステップとを含み、
ここで、上記遺伝子発現レベルが、対照試料における前記遺伝子の発現レベルに対して増大する場合、前記被験体が、骨分解を防止することを目的とする治療を受け入れ易い、方法に関する。
WO00/55126、Merck Frosst Canada & Co.およびAxys Pharmaceuticalsによる同WO01/49288において記載されているインヒビターが含まれる。
○RANKLの転写産物をプロセシングすることが可能なリボザイム
○特異的な抗RANKL抗体。本明細書では、「抗RANKL抗体またはRANKLに対して向けられた抗体」を、核因子κB活性化受容体リガンド(RANKL)に特異的に結合し、1または複数のRANKL機能を阻害することが可能な全ての抗体と理解する。これらの抗体は、当業者に公知の方法のうちのいずれかを用いて調製することができる。こうして、ポリクローナル抗体は、動物を、阻害されるタンパク質で免疫することによって調製する。モノクローナル抗体は、Kohler、Milsteinら(Nature、1975年、256巻:495頁)により記載されている方法を用いて調製する。本発明の文脈で適切な抗体には、抗原結合可変領域および定常領域を含むインタクトな抗体、「Fab」断片、「F(ab’)2」断片および「Fab’」断片、Fv断片、scFv断片、ダイアボディー、ならびに二重特異性抗体が含まれる。
本発明の発明者らは、転移能が高いER+乳房腫瘍から得られるどの細胞系が、c−MAF遺伝子に対応する遺伝子座を包含する16q22−q24遺伝子座の増幅、およびc−MAF遺伝子の増幅を示すかを同定した。
c−MAF阻害性作用物質を用いる骨転移の処置
本発明の発明者らは、この目的で実験的異種移植モデルを用いて、乳がん細胞におけるc−MAF発現を阻害すると、前記細胞からの骨転移の形成の統計学的に有意な低減が引き起こされることを明確に示した。逆にいうと、この同じ系の腫瘍細胞においてc−MAFを過剰発現すると、前記細胞の転移能が増大する。したがって、c−MAF遺伝子発現阻害性作用物質または前記遺伝子によりコードされるタンパク質の阻害性作用物質を、乳がんの転移を処置および/または防止するのに用いることができる。
本発明のさらなる態様は、その活性が阻害される、c−MAFをコードする核酸の発現を阻害する、例えば、その活性が阻害される、c−MAFをコードする核酸の転写および/または翻訳を阻害するための、単離された「アンチセンス」核酸の使用に関する。アンチセンス核酸は、従来の塩基の相補性により薬物の潜在的標的に結合する場合もあり、例えば、二本鎖DNAへの結合の場合は、二重螺旋の主溝における特異的相互作用を介して薬物の潜在的標的に結合する場合もある。一般に、これらの方法は、当技術分野で一般に用いられるある範囲の技法を指すが、これらには、オリゴヌクレオチド配列への特異的結合に基づく任意の方法が含まれる。
低分子干渉RNAまたはsiRNAとは、RNA干渉によって標的遺伝子の発現を阻害することが可能な作用物質である。siRNAは、化学合成することもでき、in vitroにおける転写によって得ることもでき、あるいは、in vivoの標的細胞において合成することもできる。典型的に、siRNAは、15〜40ヌクレオチド長の二本鎖RNAからなり、1〜6ヌクレオチドの3’側突出領域および/または5’側突出領域を含有しうる。突出領域の長さは、siRNA分子の全長に依存しない。siRNAは、転写後の標的メッセンジャーの分解またはサイレンシングにより作用する。
・ヌクレオチド間の結合が、ホスホロチオエート(fosforotioato)結合などの、天然において出現する結合と異なるsiRNA、
・RNA鎖の、フルオロフォアなどの機能的試薬とのコンジュゲート、
・RNA鎖末端の改変、特に、2’位における異なるヒドロキシル官能基による改変による3’末端の改変、
・2’−O−メチルリボースまたは2’−O−フルオロリボースと同様に、2’位におけるO−アルキル化残基などの改変された糖を有するヌクレオチド、
・ハロゲン化塩基(例えば、5−ブロモウラシルおよび5−ヨードウラシル)、アルキル化塩基(例えば、7−メチルグアノシン)などの改変された塩基を有するヌクレオチドなど、異なる化学修飾を含有するsiRNAが含まれる。
他方、本発明はまた、c−MAF遺伝子の発現を阻害するための本発明のDNA酵素の使用も意図する。DNA酵素は、アンチセンス法およびリボザイム法の両方の機構的特徴のうちの一部を組み込む。DNA酵素は、それらがアンチセンスオリゴヌクレオチドと類似する特定の標的核酸配列を認識するが、にもかかわらず、リボザイムと同様に、それらが触媒性であり、標的核酸を特異的に切断するようにデザインする。
リボザイム
標的mRNAの転写産物を触媒的に切断して、その活性が阻害されるc−MAFをコードするmRNAの翻訳を防止するようにデザインされるリボザイム分子も用いることができる。リボザイムとは、特異的なRNA切断を触媒することが可能な酵素的RNA分子である。(総説については、Rossi、Current Biology、4巻:469〜471頁、1994年を参照されたい)。リボザイムの作用機構は、リボザイム分子配列の、相補的な標的RNAへの特異的なハイブリダイゼーションの後で、エンドヌクレアーゼによる(endonucleolytic)切断イベントを伴う。リボザイム分子の組成は、標的mRNAと相補的な1または複数の配列、およびmRNAまたは機能的に同等な配列を切断する一因となる周知の配列(例えば、米国特許第5093246号を参照されたい)を包含することが好ましい。
本発明の文脈では、「阻害性抗体」を、c−MAFタンパク質に特異的に結合し、前記タンパク質の機能、好ましくは転写と関連する機能のうちの1または複数を阻害することが可能な任意の抗体として理解する。上記抗体は、それらのうちの一部については上記した、当業者に公知の方法のうちのいずれかを用いて調製することができる。こうして、ポリクローナル抗体は、阻害されるべきタンパク質で、動物を免疫することにより調製する。モノクローナル抗体は、Kohler、Milsteinら(Nature、1975年、256巻:495頁)により記載されている方法を用いて調製する。本発明の文脈では、適切な抗体に、抗原結合可変領域および定常領域を含むインタクトな抗体、「Fab」断片、「F(ab’)2」断片および「Fab’」断片、Fv断片、scFv断片、ダイアボディー、ならびに二重特異性抗体が含まれる。c−MAFタンパク質への結合能を有する抗体を同定したら、阻害性作用物質同定アッセイを用いて、このタンパク質の活性を阻害することが可能な抗体を選択する。
本明細書で用いられる「阻害性ペプチド」という用語は、c−MAFタンパク質に結合し、上記で説明した通りにその活性を阻害する、すなわち、c−MAFが遺伝子転写を活性化することができるようになるのを防止できる、ペプチドを指す。
mafファミリーに由来するタンパク質は、FosおよびJunなど、他のAP−1ファミリーメンバーとホモ二量体化およびヘテロ二量体化することが可能であるので、c−MAF活性を阻害する1つの方法は、c−MAFと二量体化することが可能であるが、転写を活性化する能力を欠くネガティブドミナントを用いることによるものである。したがって、ネガティブc−MAFドミナントは、細胞内に存在し、トランス活性化ドメイン(例えば、mafKドメイン、mafFドメイン、mafgドメイン、およびpi8ドメイン)を含有するアミノ末端のうちの3分の2を欠く小型のmafタンパク質のうちのいずれかでありうる(Fujiwaraら(1993年)、Oncogene、8巻、2371〜2380頁;Igarashiら(1995年)、J. Biol.Chem.、270巻、7615〜7624頁;Andrewsら(1993年)、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、90巻、11488〜11492頁;Kataokaら(1995年)、Mol. Cell. Biol.、15巻、2180〜2190頁;Kataokaら(1996年)、Oncogene、12巻、53〜62頁)。
Sci. USA、93巻:3346〜3351頁、Suhrら、1998年、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、95巻:7999〜8004頁;およびWO9738117)、メタロチオネイン依存型プロモーター(WO8604920)、およびラパマイシン依存型プロモーター(Riveraら、1996年、Nat. Med. 2巻:1028〜32頁)として分類される。
c−MAFタンパク質活性に対する他の阻害性化合物
本発明で用いるのに適する他のc−MAF阻害化合物には:
c−MAFレベルが上昇した骨転移を伴う乳がん患者における骨分解の処置または防止
本発明の発明者らは、乳房腫瘍からの骨転移では、c−MAFレベルが上昇することを実証した。同様に、本発明の発明者らは、骨転移を引き起こす能力が高く、c−MAFを過剰発現する、原発性乳房腫瘍から得られた細胞系の順化培地により破骨細胞の形成が誘導されうる程度が、c−MAFを過剰発現しない細胞より高いことも明確に示した。したがって、骨に転移しており、該転移におけるc−MAFレベルの上昇が認められる、乳がんを患う患者は特に、破骨活性の増大により引き起こされる骨分解を防止することを目的とする治療から利益を得ることができる。
実験的研究モデル
ER+乳がんにおける転移を研究するための新たな実験モデルを開発した。この目的で、GFP/ルシフェラーゼの発現を可能とするベクターにより安定的な方法でトランスフェクトした、MCF7と称するヒトER+乳がん細胞系を用いた。この細胞系を、脳室内注射または尾静脈注射により免疫不全マウス(Balb−c/ヌードマウス)に接種して、種々の器官に転移能を有する細胞を選択することを可能とした。マウスには、皮下エストロゲン埋没物を施して、この実験を通してこのホルモンの存在を確実にした。
転移性病変の細胞を同定および単離することにより、種々の組織における転移性集団を選択した。この目的で、種々の時点に、目的の器官における腫瘍細胞の定着および増殖を検出し、存在する腫瘍細胞数を定量化することを可能とする技法を用いる、生物発光造影法を用いた。この技法を適用するため、ルシフェラーゼ遺伝子およびGFP遺伝子の発現について細胞に翻訳させ、したがって、in vivoにおけるリアルタイムの非侵襲的追跡法を可能とした。それらの感度および速度のため、好ましい方法としてのXenogen IVIS装置およびソフトウェアであるLivingimageを使用し、麻酔下の動物を用いて発光画像(ルシフェラーゼ活性)を捕捉する。転移性細胞を単離するために、腫瘍病変を切除し、その後、蛍光(GFP)によるレーザー走査サイトメトリー法により、転移性細胞を宿主生物の細胞から単離する。これらの細胞を単離したら、それらの種々の組織に対する指向性を富化するプロセスを反復した。これらの方法によって、骨転移を含めた組織特異性を有する、種々の転移性集団を単離した。
転移性が高い細胞亜集団の遺伝子発現プロファイルと転移性が低い細胞亜集団の遺伝子発現プロファイルとを比較することによって、その過剰発現または抑制が骨転移の骨溶解性の表現型と関連する遺伝子群を同定した。骨の骨溶解性の転移性病変(分解)は、骨形成性の転移性病変(合成)と異なり、臨床的に侵襲性が高い骨転移性乳がんの形態と関連する。骨転移能が高い細胞系と関連する発現プロファイルは、標準化された方法を用いて得た。ER+乳房細胞に由来する、種々の骨転移性派生物を、それらの骨侵襲性の表現型およびそれらの発現プロファイルに関する偏りのない解析を介して分類した。いずれの場合においても、転移性細胞系の派生物であるBoM1およびBoM2は、遺伝子発現プロファイルレベルならびに表現型の両方において、出発細胞(MCF7)の挙動とは異なる転移性の挙動を示した(図1A)。
次に、ER+乳がんの骨転移において富化される遺伝子の、ER−亜型における役割を評価した。ER+乳がんにおける骨転移について富化される遺伝子群には、c−MAF転写因子が含まれる。
統計学的RパケットおよびBioconductorを用いて、転移において富化される遺伝子群を得、それらの臨床的相関を証明した。データ処理に特異的な機能および構造は、インポートしたが、これらは、www.bioconductor.orgを介して一般に公開されたアクセスからのものである。
関連遺伝子の選択
骨転移を形成する傾向を有する、ER+乳がん細胞系に由来する細胞において示差的な様式で発現する遺伝子の選択について解析を実施した(図1A)。実施された解析により、骨に転移する能力を有するMCF7 ER+細胞系から得られた細胞系において富化されるかまたはサイレンシングされる、91の遺伝子を同定することが可能となった(図1B)。以下の基準:
i)侵襲性のER+乳がんと骨転移との臨床的相関、
ii)侵襲性の表現型(例えば、骨再吸収、炎症、新脈管形成)と適合性であるプロセスに関与することによる既に公知の機能、
iii)上記したような親集団と比較した、転移性集団間における発現レベルの変化、および
iv)遺伝子制御ネットワークおよび細胞のシグナル伝達経路における中心的な役割
に従うより詳細な研究のために、遺伝子および単一決定因子の機能を選択した。これらの基準に基づき、c−MAF転写因子を同定し、その発現レベルの変化による、骨における原発性ER+乳がん腫瘍の再発を予測する方法を確立した。
乳がんの亜型に関わらず、骨転移について富化される遺伝子の治療的価値および予後診断的価値
骨転移において富化される遺伝子を、本明細書で実施される、転移性細胞集団を選択するための実験系により、560例の乳がん患者の原発性乳がん腫瘍および58例の乳がん患者の転移についての発現プロファイルおよび臨床記録を含有する2つの異なるデータベースに対して評価した。これらの腫瘍は、乳がんの全ての亜型および転移の場所を代表する。データベースおよびそれらの臨床記録のいずれもが、公に入手可能である(GSE 2603、2034、12276、および14020)。
ER−乳がんにおけるc−MAF骨転移性遺伝子のin vivoにおける機能の検証
解析において陽性であったc−MAF転移性遺伝子を、マウスにおける乳がん転移の実験的移植モデルによる骨転移性コロニー形成アッセイにおいて機能性で検証した。骨における増殖能が高いER−乳がん細胞の選択は、高レベルのc−MAF転移性遺伝子の選択を伴う(図2B)。
組織特異的な転移性遺伝子のin vivoにおける機能の検証
解析において陽性であったc−MAF転移性遺伝子を、マウスにおける乳がん転移の実験的移植モデルによる骨転移性コロニー形成アッセイにおいて機能性で検証した。
c−MAF遺伝子を発現させるため、レンチウイルス系を用いて、親腫瘍細胞および低転移能により選択された腫瘍細胞における候補遺伝子の異種の(heterologa)発現を誘導した。c−MAF遺伝子の転移誘導能は、心内経路を介してマウスに接種した(「実験的研究モデル」の節で記載した)転移性細胞を、生物発光によって追跡するための技法により決定した。全ての場合において、タンパク質のc−MAFを発現しないレンチウイルスベクターを感染させた、対応する対照細胞を、陰性対照としての対応する動物コホートに一致する様式で注射した(図3B)。
内因性のc−MAF遺伝子発現レベルが高く、骨転移性が高いBoM2細胞系において、c−MAF遺伝子の発現は抑制された(図3Aおよび3C)。この目的で、c−MAF遺伝子の発現を、BoM2細胞系に存在するレベルと比べて80%低減する能力を有する干渉RNA(siRNA)の発現を可能とするレンチウイルスベクターを用いた。c−MAF遺伝子の発現がサイレンシングされたこの細胞集団を、心内経路を介して免疫抑制マウスに接種し(「実験的研究モデル」の節で記載した)、これらの動物をモニタリングし、生物発光造影法により転移活性を検出した。これらの実験では、転移プロセスには関連しない他の遺伝子の発現に対して有効に作用するsiRNAをコードするレンチウイルスベクターで感染させることによってBoM2細胞系から得られる細胞を、陰性対照として用いた。
破骨細胞の分化アッセイ
マウスの骨髄に由来する初代細胞を単離し、M−CSF(マクロファージコロニー刺激因子)の存在下で培養して増殖させた。3日後、細胞をトリプシン処理し、各実験条件について3連で、24−ウェルプレートに播種した(1ウェル当たり1.5×104細胞)。破骨細胞の分化を誘導するため、これらの前駆細胞を、c−MAF遺伝子の「短」アイソフォームおよび「長」アイソフォームを過剰発現しているかまたはしていないMCF7
ER+乳がん細胞に由来する順化培地と共に、RANKリガンドおよびM−CSFの存在下で培養した。培地は3日間ごとに交換し、7日目に、酒石酸耐性酸性ホスファターゼ酵素(TRAP)の検出からなる破骨細胞の特異的な染色を実施した。画像は、倒立光学顕微鏡法により得た。TRAP陽性細胞数を決定し、1フィールド当たりの細胞総数で除した。最後に、全ての値を、対照群であるMCF7細胞の値により標準化した。図4に観察されうる通り、破骨細胞の前駆細胞を、c−MAFの短アイソフォームまたは長アイソフォームを過剰発現するMCF7 ER+乳がん細胞に由来する培地と接触させた場合に、破骨細胞数が増大した。
chr16q22−q24領域(c−MAF遺伝子を包含する)における染色体増幅の同定
影響を受けたゲノム領域におけるゲノムの変化と遺伝子発現の異常との間には強い相関が認められるため、発現プロファイルの解析によるコピー数の変化(CNA)の検出は、理論的に可能である(Pollackら、2002年;PNAS;99巻:12963〜12968頁)。とりわけ、遺伝子発現の解析を用いるCNAの正確な検出は可能であるが、開始の発現データの種類からはその困難も生じる(Huら、2009年、Cancer Cell、15巻:9〜20頁)。
c−MAFは、乳がんの転移プロセス、特に、ER+乳がんからの骨転移において、診断および予後診断のマーカーであり、原因となる標的遺伝子である。この結論は、本発明の一部を形成する臨床的な検証データならびに機能獲得実験および機能喪失実験により裏付けられる。
Claims (13)
- c−MAFの増幅レベルおよび/またはコピー数を、ER+乳がんを有する被験体における転移の診断、および/または、ER+乳がんを有する被験体における転移を生じる傾向の予後診断のための指標とするin vitroの方法であって、
(i)前記被験体の腫瘍組織試料におけるc−MAF遺伝子の増幅レベルおよび/またはコピー数を定量化するステップと、
(ii)既に得られた増幅レベルおよび/またはコピー数を、対照試料における前記遺伝子の増幅レベルおよび/またはコピー数と比較するステップと
を含み、
前記遺伝子の前記増幅レベルおよび/またはコピー数が、前記腫瘍組織試料において、前記対照試料における前記遺伝子の増幅レベルおよび/またはコピー数に対して増大する場合、前記被験体は、転移についてまたは転移を生じる傾向の増大について陽性と診断される、方法。 - c−MAFの増幅レベルおよび/またはコピー数を、ER+乳がんを有する被験体のためのカスタマイズ治療のデザインのための指標とするin vitroの方法であって、
(i)前記被験体の腫瘍組織試料におけるc−MAF遺伝子の増幅レベルおよび/またはコピー数を定量化するステップと、
(ii)既に得られた増幅レベルおよび/またはコピー数を、対照試料における前記遺伝子の増幅レベルおよび/またはコピー数と比較するステップと
を含み、
前記増幅レベルおよび/またはコピー数が、前記対照試料における前記遺伝子の増幅レベルおよび/またはコピー数に対して増大する場合、前記被験体は、転移を防止および/または処置することを目的とする治療を受け入れ易い、方法。 - c−MAFの増幅レベルおよび/またはコピー数を、骨転移を伴う乳がんを有する被験体のためのカスタマイズ治療のデザインのための指標とするin vitroの方法であって、
(i)前記被験体の骨転移性腫瘍組織試料におけるc−MAFの増幅レベルおよび/またはコピー数を定量化するステップと、
(ii)ステップ(i)で得られた増幅レベルおよび/またはコピー数を、対照試料における前記遺伝子の増幅レベルおよび/またはコピー数と比較するステップと
を含み、
前記c−MAFの増幅レベルおよび/またはコピー数が、前記対照試料における前記遺伝子の増幅レベルおよび/またはコピー数に対して増大する場合、前記被験体は、骨分解を防止することを目的とする作用物質を受け入れ易い、方法。 - 前記骨分解を防止する作用物質が、ビスホスホネート、RANKLインヒビター、PTH類似体またはPRG類似体、ラネル酸ストロンチウム、エストロゲン受容体モジュレーター、カルシトニン、およびカテプシンKインヒビターからなる群から選択される、請求項3に記載の方法。
- 前記RANKLインヒビターが、RANKL特異的抗体およびオステオプロテゲリンからなる群から選択される、請求項4に記載の方法。
- 前記RANKL特異的抗体がデノスマブである、請求項5に記載の方法。
- 前記ビスホスホネートがゾレドロン酸である、請求項4に記載の方法。
- 前記ビスホスホネートがクロドロネートである、請求項4に記載の方法。
- 前記c−MAFの増幅レベルおよび/またはコピー数の定量化が、前記遺伝子のメッセンジャーRNA(mRNA)または前記mRNAの断片、前記遺伝子の相補性DNA(cDNA)または前記cDNAの断片、または染色体領域16q22−q24を定量化することを含む、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- 前記増幅レベルおよび/またはコピー数が、定量的ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、in situハイブリダイゼーション、c−MAF遺伝子特異的プローブ、または、比較ゲノムハイブリダイゼーションにより定量化される、請求項9に記載の方法。
- 前記c−MAF遺伝子の増幅が、遺伝子座16q22−q24の増幅を決定することによって決定される、請求項9に記載の方法。
- 前記転移が骨転移である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記骨転移が骨溶解性転移である、請求項12に記載の方法。
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