JP2017538412A - ヒトc−mafに対する結合メンバー - Google Patents
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Abstract
Description
本願と共に出願され、電子的に提出される配列表(「3190_012PC01_SL.txt」、77,454バイト、2015年12月4日に作成)の内容は、その全体が参照により本明細書中に援用される。
本発明は、ヒトc−MAFに結合する結合メンバー、特に抗体分子に関する。結合メンバーは、c−MAFの定量、c−MAF関連障害の診断および予後診断、ならびにc−MAF関連障害の処置に有用である。
課題
様々な重要な器官において腫瘍細胞と周囲の正常組織との間の込み入った相互作用によって引き起こされる複雑なプロセスである転移は、固形腫瘍を有する患者における、すべてのがんによる死亡の90パーセントを占める。原発性腫瘍に転移を形成させる分子機序および細胞機序は、この生命を脅かす大きな問題に対してよりよく対処するために理解されなければならない。転移遺伝子および機序の同定は、この致命的な状態の基本的な生物学および臨床的な実践に対するその関係の理解にとって不可欠である。以前の研究は、転移プロセスが複雑であるという認識をもたらしたが、それは、転移がどのように、また、なぜ生じるのか、どのような機序が転移を組織特異的なプロセスにするのか、原発性腫瘍の摘出後何年も経過してからどのような事象が休止状態の転移を活性で致命的にするのか、どのような転移媒介性遺伝子が、最終的に、価値のある診断マーカーおよび治療標的になるのかについて説明できなかった。
一般的な用語および表現の定義
本明細書中で使用されるとき、「および/または」は、他のものの有無にかかわらず、指定された2つの特徴または構成要素の各々の具体的な開示としてみなされるべきである。例えば、「Aおよび/またはB」は、各々が本明細書中で個別に記載されているかのように(i)A、(ii)Bならびに(iii)AおよびBの各々の具体的な開示としてみなされるべきである。
結合メンバーは、通常、結合部位を有する分子を含む。例えば、結合メンバーは、結合部位を含む抗体分子または非抗体タンパク質であり得る。結合部位は、CDRを抗体フレームワーク領域上および/もしくは非抗体タンパク質足場(scaffold)(例えば、フィブロネクチンまたはシトクロムBなど)上に配置することによって(Haan&Maggos(2004)BioCentury,12(5):A1−A6;Koideら、(1998)J.Mol.Biol.284:1141−1151;Nygrenら、(1997)Curr.Op.Struct.Biol.7:463−469)、またはタンパク質足場内のループのアミノ酸残基をランダム化もしくは変異させて所望の標的への結合特異性を付与することによって提供され得る。タンパク質中の新規結合部位を操作するための足場は、Nygrenら(前記)によって詳細に概説されている。抗体模倣物のためのタンパク質足場は、国際特許出願公開第WO00/034784A1号(Lipovsek)に開示されており、その中で、本発明者らは、少なくとも1つのランダム化ループを有するフィブロネクチンIII型ドメインを含むタンパク質(抗体模倣物)を記載している。1またはそれより多くのCDR(例えば、HCDRのセット)を移植するための適切な足場は、免疫グロブリン遺伝子スーパーファミリーの任意のドメインメンバーによって提供され得る。足場は、ヒトまたは非ヒトタンパク質であり得る。非抗体タンパク質足場の利点は、それが、少なくともいくつかの抗体分子よりも小さなおよび/または製造容易な足場分子中の抗原結合部位を提供し得ることである。小さなサイズの結合メンバーは、有用な生理学的特性、例えば細胞に侵入する能力、組織に深く浸透する能力、または他の構造内の標的に到達する能力、または標的抗原のタンパク質空洞内に結合する能力を付与し得る。非抗体タンパク質足場中の抗原結合部位の使用は、Wess,(2004)In:BioCentury,The Bernstein Report on BioBusiness,12(42),A1−A7で概説されている。典型的なものは、安定な主鎖(backbone)および1またはそれより多くの可変ループを有するタンパク質であって、標的に結合する抗原結合部位を作り出すように、1つまたは複数のループのアミノ酸配列(複数可)が特異的にまたはランダムに変異されているタンパク質である。このようなタンパク質としては、S.aureus由来のプロテインAのIgG結合ドメイン、トランスフェリン、テトラネクチン、フィブロネクチン、リポカリンならびにガンマ結晶および他のAffilin(商標)足場(Scil Proteins)が挙げられる。
・抗原に特異的な公知の抗体と比べた、抗原への結合親和性の増加
・抗原活性が公知である場合には、抗原に特異的な公知の抗体と比べた、該活性の中和の増加
・特定のモル比における、抗原に対する公知の抗体またはリガンドとの特定の競合能力
・複合体を免疫沈降する能力
・特定のエピトープ、例えば線状エピトープ(例えば、線状のおよび/または制限されたコンフォメーションでスクリーニングされたペプチドを使用)または非連続残基によって形成される立体構造エピトープに結合する能力
・c−MAFの新たな生物学的活性または下流分子を調節する能力
が挙げられるが、これらに限定されない。このような方法も本明細書中で提供される。
好ましい実施形態において、本発明の結合メンバー(例えば、抗体)は、c−MAFタンパク質発現レベルを定量するために使用される。c−MAFタンパク質発現レベルは、被験体由来のサンプル中の上記タンパク質の検出および定量を可能にする任意の従来の方法によって定量され得る。非限定的な例証として、上記タンパク質レベルは、例えば、c−MAF結合能を有する抗体(または抗原決定基を含むそのフラグメント)を使用し、続いて、形成された複合体を定量することによって、定量され得る。いくつかの実施形態において、c−MAFタンパク質発現レベルを検出するために使用される抗体は、本明細書中に記載される任意の抗体である。これらのアッセイで使用される抗体は、標識されていてもよいし、または標識されていなくてもよい。標識されていない抗体(一次抗体)および標識された抗体(二次抗体)を使用する本発明において使用され得る幅広い公知のアッセイがある;これらの技法としては、ウエスタンブロットまたはウエスタントランスファー、ELISA(酵素結合免疫吸着測定法)、RIA(ラジオイムノアッセイ)、競合EIA(競合酵素免疫測定法)、DAS−ELISA(二重抗体サンドイッチELISA)、免疫細胞化学的および免疫組織化学的技法、特異的抗体を含むタンパク質マイクロアレイもしくはバイオチップの使用に基づく技法、またはディップスティックなどの形式でのコロイド沈殿に基づくアッセイが挙げられる。上記c−MAFタンパク質を検出するためおよび定量するための他の方法としては、アフィニティークロマトグラフィー法、リガンド結合アッセイなどが挙げられる。免疫学的方法が使用されるとき、c−MAFタンパク質に高親和性で結合すると知られている任意の抗体または試薬が、その量を検出するために使用され得る。それにもかかわらず、抗体、例えば、ポリクローナル血清、ハイブリドーマの上清またはモノクローナル抗体、抗体フラグメント、Fv、Fab、Fab’およびF(ab’)2、scFv、ヒト化ダイアボディ、トリアボディ(triabody)、テトラボディ(tetrabody)、ナノボディ、アルファボディ、ステープルド(stapled)ペプチド、シクロペプチドおよび抗体の使用が好ましい。いくつかの実施形態において、抗体は、実施例1に記載されているINB−1−11−8である。INB−1−11−8軽鎖配列は配列番号20であり、INB−1−11−8重鎖配列は配列番号16である。
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書中に記載される結合メンバー(例えば、抗体)、そのバリアントまたはフラグメントを使用して、被験体の腫瘍サンプル中のc−MAF遺伝子発現レベルを定量するためのインビトロでの方法を対象とする。
(i)本明細書中に記載される結合メンバー(例えば、抗体)、そのバリアントまたはフラグメントを使用して、該被験体の腫瘍サンプル中のc−MAF遺伝子発現レベルを定量する工程および
(ii)(i)で得られた発現レベルをコントロールサンプル中のc−MAF遺伝子の発現レベルと比較する工程を含み、
ここで、該腫瘍サンプル中のc−MAF遺伝子の発現レベルが、該コントロールサンプル中のc−MAF遺伝子の発現レベルと比較して上昇している場合、該被験体は、転移について陽性の診断を有するかまたは転移を起こす傾向がより高い、インビトロでの方法を対象とする。
(i)本明細書中に記載される結合メンバー(例えば、抗体)、そのバリアントまたはフラグメントを使用して、該被験体の腫瘍サンプル中のc−MAF遺伝子発現レベルを定量する工程および
(ii)(i)で得られた発現レベルをコントロールサンプル中のc−MAF遺伝子の発現レベルと比較する工程を含み、
ここで、該発現レベルが、前記参照値と比較して上昇している場合、該被験体は、転移の予防および/または処置を目指す治療を受けることが可能である、インビトロでの方法を対象とする。発現レベルが前記参照値と比較して上昇していない場合、前記被験体は、転移の予防および/または処置を目指す治療を受けることが可能ではない。いくつかの実施形態において、サンプルは、腫瘍サンプル、循環腫瘍サンプル、循環腫瘍DNA、または腫瘍由来エキソソームを含む腫瘍由来サンプルである。
(i)本明細書中に記載される結合メンバー(例えば、抗体)、そのバリアントまたはフラグメントを使用して、該被験体の腫瘍組織サンプル中のc−MAF遺伝子発現レベルを定量する工程、および
(ii)工程(i)において得られた発現レベルをコントロールサンプル中のc−MAF遺伝子の発現レベルと比較する工程を含み、
ここで、腫瘍組織サンプル中のc−MAF遺伝子発現レベルがコントロールサンプル中のc−MAF遺伝子の発現レベルと比較して上昇している場合、該被験体は、骨転移および分解の予防または阻害を目的とする治療を受けることが可能である、インビトロでの方法を対象とする。発現レベルが前記参照値と比較して上昇していない場合、前記被験体は、骨転移および分解の予防および/または処置を目指す治療を受けることが可能ではない。
(i)本明細書中に記載される結合メンバー(例えば、抗体)、そのバリアントまたはフラグメントを使用して、該被験体の骨転移性腫瘍組織サンプル中のc−MAF遺伝子発現レベルを定量する工程、および
(ii)工程(i)において得られた発現レベルをコントロールサンプル中のc−MAF遺伝子の発現レベルと比較する工程を含み、
ここで、腫瘍組織サンプル中のc−MAF遺伝子発現レベルがコントロールサンプル中のc−MAF遺伝子の発現レベルと比較して上昇している場合、該被験体は、骨分解の予防または阻害を目的とする治療を受けることが可能である、インビトロでの方法を対象とする。発現レベルが前記参照値と比較して上昇していない場合、前記被験体は、骨分解の予防および/または処置を目指す治療を受けることが可能ではない。
a)該被験体由来のサンプルを提供する工程;
b)本明細書中に記載される結合メンバー(例えば、抗体)、バリアントまたはフラグメントを使用して、該サンプル中のc−MAFの発現レベルを定量する工程;および
c)定量されたc−MAFの発現レベルをc−MAF発現の所定の参照レベルと比較することによって該サンプルをタイプ分けする工程;
を含み、ここで、該タイプ分けする工程は、該被験体における骨転移のリスクに関する予後情報を提供する、インビトロでの方法を対象とする。
・化学療法は、がん細胞を破壊する医薬の使用である。それらの医薬は、通常、経口または静脈内の経路によって投与される。時折、化学療法は、放射線処置とともに使用される。乳がんに対する好適な化学療法処置としては、アントラサイクリン(ドキソルビシン、エピルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン)、タキサン(パクリタキセル、ドセタキセル、アルブミンナノ粒子結合型パクリタキセル)、5−フルオロウラシル(5−FU持続注入、カペシタビン)、ビンカアルカロイド(ビノレルビン、ビンブラスチン)、ゲムシタビン、白金塩(シスプラチン、カルボプラチン)、シクロホスファミド、エトポシド、および上記の1つまたは複数の組み合わせ、例えば、シクロホスファミド/アントラサイクリン +/− 5−フルオロウラシルレジメン(例えば、ドキソルビシン/シクロホスファミド(AC)、エピルビシン/シクロホスファミド、(EC)シクロホスファミド/エピルビシン/5−フルオロウラシル(CEF)、シクロホスファミド/ドキソルビシン/5−フルオロウラシル(CAF)、5−フルオロウラシル/エピルビシン/シクロホスファミド(FEC))、シクロホスファミド/メトトレキサート(metothrexate)/5−フルオロウラシル(CMF)、アントラサイクリン/タキサン(例えば、ドキソルビシン/パクリタキセルまたはドキソルビシン/ドセタキセル)、ドセタキセル/カペシタビン、ゲムシタビン/パクリタキセル、タキサン/白金レジメン(例えば、パクリタキセル/カルボプラチンまたはドセタキセル/カルボプラチン)が挙げられるがこれらに限定されない。
・免疫療法は、がんと戦う患者の免疫系自体を助ける処置である。患者における転移を処置するために使用される免疫療法にはいくつかのタイプがある。これらとしては、サイトカイン、モノクローナル抗体および抗腫瘍ワクチンが挙げられるがこれらに限定されない。
MRX7EAT(エトドラク)、Naproxen IROKO(ナプロキセン)、NCX4016(ニトロアスピリン)、NCX701(ニトロアセトアミノフェン)、Nuprin SCOLR(イブプロフェン)、OMS103HP(アミトリプチリン塩酸塩、ケトプロフェン、オキシメタゾリン塩酸塩)、Oralease(ジクロフェナク)、OxycoDex(デキストロメトルファン、オキシコドン)、P54、PercoDex(アセトアミノフェン、デキストロメトルファン、オキシコドン)、PL3100(ナプロキセン、ホスファチジルコリン)、PSD508、R−Ketoprofen(ケトプロフェン)、Remura(ブロムフェナクナトリウム)、ROX828(ケトロラクトロメタミン)、RP19583(ケトプロフェンリジン)、RQ00317076、SDX101(R−エトドラク)、TDS943(ジクロフェナクナトリウム)、TDT070(ケトプロフェン)、TPR100、TQ1011(ケトプロフェン)、TT063(S−フルルビプロフェン)、UR8880(シミコキシブ(cimicoxib))、V0498TA01A(イブプロフェン)、VT122(エトドラク、プロプラノロール)、XP20B(アセトアミノフェン、デキストロプロポキシフェン)、XP21B(ジクロフェナクカリウム)、XP21L(ジクロフェナクカリウム)、Zoenasa(アセチルシステイン、メサラミン)、Acephen、Actifed Plus、Actifed−P、Acular、Acular LS、Acular PF、Acular X、Acuvail、Advil、Advil Allergy Sinus、Advil Cold and Sinus、Advil Congestion Relief、Advil PM、Advil PM Capsule、Air Salonpas、Airtal、Alcohol−Free NyQuil Cold & Flu Relief、Aleve、Aleve ABDI IBRAHIM、Aleve−D、Alka−Seltzer、Alka−Seltzer BAYER、Alka−Seltzer Extra Strength、Alka−Seltzer Lemon−Lime、Alka−Seltzer Original、Alka−Seltzer Plus、Alka−Seltzer plus Cold and Cough、Alka−Seltzer plus Cold and Cough Formula、Alka−Seltzer Plus Day and Night Cold Formula、Alka−Seltzer Plus Day Non−Drowsy Cold Formula、Alka−Seltzer Plus Flu Formula、Alka−Seltzer Plus Night Cold Formula、Alka−Seltzer Plus Sinus Formula、Alka−Seltzer Plus Sparkling Original Cold Formula、Alka−Seltzer PM、Alka−Seltzer Wake−Up Call、Anacin、Anaprox、Anaprox MINERVA、Ansaid、Apitoxin、Apranax、Apranax abdi、Arcoxia、Arthritis Formula Bengay、Arthrotec、Asacol、Asacol HD、Asacol MEDUNA ARZNEIMITTEL、Asacol ORIFARM、Aspirin BAYER、Aspirin Complex、Aspirin Migran、AZD3582、Azulfidine、Baralgan M、BAY1019036、BAY987111、BAYl1902、BCIBUCH001、Benadryl Allergy、Benadryl Day and Night、Benylin 4 Flu、Benylin Cold and Flu、Benylin Cold and Flu Day and Night、Benylin Cold and Sinus Day and Night、Benylin Cold and Sinus Plus、Benylin Day and Night Cold and Flu Relief、Benylin1 All−In−One、Brexin、Brexin ANGELINI、Bromday、Bufferin、Buscopan Plus、Caldolor、Calmatel、Cambia、Canasa、Capoxigem、Cataflam、Celebrex、Celebrex ORIFARM、Children’s Advil Allergy Sinus、Children’s Tylenol、Children’s Tylenol Cough and Runny Nose、Children’s Tylenol plus cold、Children’s Tylenol plus Cold and Cough、Children’s Tylenol plus cold and stuffy nose、Children’s Tylenol plus Flu、Children’s Tylenol plus cold & allergy、Children’s Tylenol plus Cough & Runny Nose、Children’s Tylenol plus Cough & Sore Throat、Children’s Tylenol plus multi symptom cold、Clinoril、Codral Cold and Flu、Codral Day and Night Day Tablets、Codral Day and Night Night Tablets、Codral Nightime、Colazal、Combunox、Contac Cold plus Flu、Contac Cold plus Flu Non−Drowsy、Coricidin D、Coricidin HBP Cold and Flu、Coricidin HBP Day and Night Multi−Symptom Cold、Coricidin HBP Maximum Strength Flu、Coricidin HBP Nighttime Multi−Symptom Cold、Coricidin II Extra Strength Cold and Flu、
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Nuromol、NyQuil with Vitamin C、Ocufen、OMS103HP、Oralease、Orudis ABBOTT JAPAN、Oruvail、Osteluc、OxycoDex、P54、Panadol、Panadol Actifast、Paradine、Paramax、Parfenac、Pedea、Pennsaid、Pentasa、Pentasa ORIFARM、Peon、Percodan、Percodan−Demi、PercoDex、Percogesic、Perfalgan、PL2200、PL3100、Ponstel、Prexige、Prolensa、PSD508、R−Ketoprofen、Rantudil、Relafen、Remura、Robaxisal、Rotec、Rowasa、ROX828、RP19583、RQ00317076、Rubor、Salofalk、Salonpas、Saridon、SDX101、Seltouch、sfRowasa、Shinbaro、Sinumax、Sinutab、Sinutab、sinus、Spalt、Sprix、Strefen、Sudafed Cold and Cough、Sudafed Head Cold and Sinus、Sudafed PE Cold plus Cough、Sudafed PE Pressure plus Pain、Sudafed PE、Severe Cold、Sudafed PE Sinus Day plus Night Relief Day Tablets、Sudafed PE Sinus Day plus Night Relief Night Tablets、Sudafed PE Sinus plus Anti−inflammatory Pain Relief、
Sudafed Sinus Advance、Surgam、Synalgos−DC、Synflex、Tavist allergy/sinus/headache、TDS943、TDT070、Theraflu Cold and Sore Throat、Theraflu Daytime Severe Cold and Cough、Theraflu Daytime Warming Relief,Theraflu Warming Relief Caplets Daytime Multi−Symptom Cold、Theraflu Warming Relief Cold and Chest Congestion、Thomapyrin、Thomapyrin C、Thomapyrin Effervescent、Thomapyrin Medium、Tilcotil、Tispol、Tolectin、Toradol、TPR100、TQ1011、Trauma−Salbe、Trauma−Salbe Kwizda、Treo、Treximet、Trovex、TT063、Tylenol、Tylenol Allergy Multi−Symptom、Tylenol Back Pain、Tylenol Cold & Cough Daytime、Tylenol Cold & Cough Nighttime、Tylenol Cold and Sinus Daytime、Tylenol Cold and Sinus Nighttime、Tylenol Cold Head Congestion Severe、Tylenol Cold Multi Symptom Daytime、Tylenol Cold Multi Symptom Nighttime Liquid、Tylenol Cold Multi Symptom Severe、Tylenol Cold Non−Drowsiness Formula、Tylenol Cold Severe Congestion Daytime、Tylenol Complete Cold,Cough and Flu Night time、Tylenol Flu Nighttime、Tylenol Menstrual、Tylenol PM、Tylenol Sinus Congestion & Pain Daytime、Tylenol Sinus Congestion & Pain Nighttime、Tylenol Sinus Congestion & Pain Severe、Tylenol Sinus Severe Congestion Daytime、Tylenol Ultra Relief、Tylenol with Caffeine and Codeine phosphate、Tylenol with Codeine phosphate、Ultra Strength Bengay Cream、Ultracet、UR8880、V0498TA01A、Vicks NyQuil Cold and Flu Relief、Vicoprofen、Vimovo、Voltaren Emulgel、Voltaren GEL、Voltaren NOVARTIS CONSUMER HEALTH GMBH、Voltaren XR、VT122、Xefo、Xefo Rapid、Xefocam、Xibrom、XL3、Xodol、XP20B、XP21B、XP21L、ZipsorおよびZoenasaから選択される。別の態様において、COX−2インヒビターは、当該分野で公知の方法によって特定され得る(例えば、Dannhardt,G.and Kiefer,W.Cyclooxygenase inhibitors−current status and future prospects.2001.Eur.J.Med.Chem.36:109−126(これは本明細書中で参照により援用される)を参照のこと)。いくつかの態様において、COX−2インヒビターは、進行した乳がんを有する患者において転移を処置するためまたは予防するためまたは阻害するために使用される。いくつかの態様において、COX−2インヒビターは、第2の処置と組み合わせて使用される。いくつかの態様において、第2の処置は、本明細書中に記載される任意の処置である。いくつかの態様において、COX−2インヒビターは、デノスマブ、Zometa(http://www.us.zometa.com/index.jsp?usertrack.filter_applied=true&NovaId=2935376934467633633;最終アクセス日2012年12月2日)、CarbozantinibまたはCabozantinib、PTHLH(副甲状腺ホルモン様ホルモン)またはPTHrP(副甲状腺ホルモン関連タンパク質)を阻止する抗体またはペプチドおよびエベロリムスからなる群より選択される第2の処置と組み合わせて使用される。
・副甲状腺ホルモン(PTH)インヒビターおよび副甲状腺様ホルモン(PTHLH)インヒビター(阻止抗体を含む)またはそれらの組換え型(PTHのアミノ酸7〜34に対応するテリパラチド)。このホルモンは、破骨細胞を刺激してその活性を高めることによって作用する。
・ラネル酸ストロンチウムは、代替の経口処置であり、骨芽細胞の増殖を刺激し、破骨細胞の増殖を阻害するので、「二重作用骨剤(dual action bone agents)」(DABA)と呼ばれる薬物の群の一部を形成する。
・「エストロゲンレセプター調節因子(modulator)」(SERM)は、機序に関係なくエストロゲンがレセプターに結合するのを干渉するかまたは阻害する化合物のことを指す。エストロゲンレセプター調節因子の例としては、とりわけ、エストロゲンプロゲスターゲン、エストラジオール、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、ラソホキシフェン(lasofoxifene)、TSE−424、タモキシフェン、イドキシフェン(idoxifene)、LY353381、LY117081、トレミフェン、フルベストラント(fluvestrant)、4−[7−(2,2−ジメチル−1−オキソプロポキシ−4−メチル−2−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−2H−1−ベンゾピラン−3−イル]−フェニル−2,2−ジメチルプロパノエート 4,4’ジヒドロキシベンゾフェノン−2,4−ジニトロフェニル−ヒドラゾンおよびSH646が挙げられる。
・カルシトニンは、カルシトニンレセプターを介して破骨細胞の活性を直接阻害する。カルシトニンレセプターは、破骨細胞の表面上で同定されている。
・ビスホスホネートは、骨粗鬆症および骨転移を伴うがん(後者は、乳がんおよび前立腺がんに関連する高カルシウム血症を伴うかまたは伴わない)などの、骨吸収および再吸収を伴う疾患の予防および処置のために使用される医薬品の群である。本発明の第5の方法によってデザインされる治療において使用され得るビスホスホネートの例としては、窒素含有ビスホスホネート(例えば、パミドロネート、ネリドロネート(neridronate)、オルパドロネート(olpadronate)、アレンドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、インカドロネート、ゾレドロネート(zoledronate)またはゾレドロン酸など)および窒素非含有ビスホスホネート(例えば、エチドロネート、クロドロネート、チルドロネートなど)が挙げられるが、これらに限定されない。
・「カテプシンKインヒビター」とは、カテプシンKシステインプロテアーゼ活性に干渉する化合物のことを指す。カテプシンKインヒビターの非限定的な例としては、4−アミノ−ピリミジン−2−カルボニトリル誘導体(Novartis Pharma GMBHの名称下の国際特許出願公開WO03/020278に記載されている)、公報WO03/020721(Novartis Pharma GMBH)および公報WO04/000843(ASTRAZENECA AB)に記載されているピロロ−ピリミジン、ならびにAxys Pharmaceuticalsの公報PCT WO00/55126、Merck Frosst Canada & Co.およびAxys PharmaceuticalsのWO01/49288に記載されているインヒビターが挙げられる。
・本明細書中で使用されるとき「DKK−1(Dickkopf−1)インヒビター」は、DKK−1活性を低下させることができる任意の化合物のことを指す。DKK−1は、主に成体の骨において発現され、溶骨性病変を有するミエローマ患者においてアップレギュレートされる、可溶性Wnt経路アンタゴニストである。DKK−1を標的化する薬剤は、多発性骨髄腫患者における溶骨性骨疾患の予防に役割を果たし得る。Novartis製のBHQ880は、ファースト・イン・クラスの完全にヒトの抗DKK−1中和抗体である。前臨床試験は、BHQ880が骨形成を促進し、それによって、腫瘍が誘導する溶骨性疾患を阻害するという仮説を支持している(Ettenberg S.ら、American Association for Cancer Research Annual Meeting.April 12−16,2008;San Diego,Calif.要旨)。
・本明細書中で使用されるとき「METおよびVEGFR2の二重インヒビター」は、METによって駆動される腫瘍エスケープを阻止するようにデザインされた、MET経路およびVEGF経路の強力な二重インヒビターである任意の化合物のことを指す。METは、腫瘍細胞および内皮細胞だけでなく、骨芽細胞(骨を形成する細胞)および破骨細胞(骨を除去する細胞)においても発現される。HGFは、これらの細胞型のすべてにおいてMETに結合し、MET経路に複数のオートクラインループおよびパラクリンループにおける重要な役割を与える。腫瘍細胞におけるMETの活性化は、転移性の骨病変の確立において重要であるとみられる。同時に、骨芽細胞および破骨細胞におけるMET経路の活性化は、異常な骨の成長(すなわち、芽細胞性の病変)または破壊(すなわち、溶解性の病変)を含む骨転移の病理学的特色をもたらし得る。したがって、MET経路の標的化は、転移性の骨病変の確立および進行を予防する実行可能なストラテジーであり得る。以前はXL184(CAS849217−68−1)として知られていたカボザンチニブ(cabozantinib)(Exelixis,Inc)は、METによって駆動される腫瘍エスケープを阻止するようにデザインされた、MET経路およびVEGF経路の強力な二重インヒビターである。複数の前臨床試験において、カボザンチニブは、腫瘍細胞を死滅させ、転移を減少させ、血管新生(腫瘍の成長を支えるために必要な新しい血管の形成)を阻害することが示されている。別の好適な二重インヒビターは、E7050(N−[2−フルオロ−4−({2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニルアミノピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(2R,3R)−タルトレート)(CAS928037−13−2)またはフォレチニブ(foretinib)(GSK1363089、XL880、CAS849217−64−7としても知られる)である。
・本明細書中で使用されるとき「RANKLインヒビター」は、RANK活性を低下させることができる任意の化合物のことを指す。RANKLは、ストローマ細胞およびT−リンパ球細胞の骨芽細胞膜の表面上に見出され、これらのT−リンパ球細胞は、それを分泌する能力が証明されている唯一の細胞である。その主要な機能は、骨吸収に関わる細胞である破骨細胞の活性化である。RANKLインヒビターは、RANKLがそのレセプター(RANK)に結合するのを阻止すること、RANK媒介性シグナル伝達を阻止すること、またはRANKLの転写もしくは翻訳を阻止することによってRANKLの発現を減少させることによって、作用し得る。本発明における使用に適したRANKLアンタゴニストまたはインヒビターとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:
・RANKLに結合することができ、RANKタンパク質の細胞外ドメインの全体またはフラグメントを含む、好適なRANKタンパク質。可溶性RANKは、マウスもしくはヒトRANKポリペプチドのシグナルペプチドおよび細胞外ドメインを含み得るか、またはあるいは、シグナルペプチドが除去されたそのタンパク質の成熟型が使用され得る。
・オステオプロテゲリンまたはRANKL結合能を有するそのバリアント。
・RANKL特異的アンチセンス分子。
・RANKLの転写産物をプロセシングすることができるリボザイム。
・特異的な抗RANKL抗体。「抗RANKL抗体またはRANKLに対し指向する抗体」は、1つまたは複数のRANKLの機能を阻害する、核因子κBに対する活性化レセプターのリガンド(RANKL)に特異的に結合することができるすべての抗体と本明細書中で理解される。それらの抗体は、当業者に公知の任意の方法を用いて調製され得る。したがって、ポリクローナル抗体は、阻害されるべきタンパク質で動物を免疫することによって調製される。モノクローナル抗体は、Kohler,Milsteinら(Nature,1975,256:495)に記載されている方法を用いて調製される。本発明の文脈において好適な抗体としては、可変抗原結合領域および定常領域を含むインタクトな抗体、フラグメント「Fab」、「F(ab’)2」および「Fab’」、Fv、scFv、ダイアボディおよび二重特異性抗体が挙げられる。
・特異的な抗RANKLナノボディ。ナノボディは、天然に存在する重鎖抗体の独特の構造的および機能的特性を含む、抗体由来の治療タンパク質である。ナノボディ技術は、ラクダ科動物(ラクダおよびラマ)が軽鎖を欠く完全に機能的な抗体を有するという発見の後に、最初に開発された。ナノボディの一般構造は、
FR1−CDR1−FR2−CDR2−FR3−CDR3−FR4
であり、ここで、FR1からFR4は、フレームワーク領域1〜4であり、CDR1からCDR3は、相補性決定領域1〜3である。これらの重鎖抗体は、単一の可変ドメイン(VHH)および2つの定常ドメイン(CH2およびCH3)を含む。重要なことには、クローニングされ、単離されたVHHドメインは、元の重鎖抗体の完全な抗原結合能を有する完全に安定なポリペプチドである。独特の構造的および機能的特性を有するこれらの新しく発見されたVHHドメインは、Ablynxがナノボディと名付けた新世代の治療用抗体の基礎を形成している。
・副甲状腺ホルモン(PTH)および副甲状腺様ホルモン(PTHLH)インヒビター(抗体のブロックを含む)またはその組換え型(PTHのアミノ酸7〜34に対応するテリパラチド)。このホルモンは、骨芽細胞を刺激してその活性を高めることによって作用する。
・ラネル酸ストロンチウムは、代替の経口処置であり、骨芽細胞の増殖を刺激し、破骨細胞の増殖を阻害するので、「二重作用骨剤」(DABA)と呼ばれる薬物の群の一部を形成する。
・「エストロゲンレセプター調節因子」(SERM)は、機序に関係なくエストロゲンがレセプターに結合するのを干渉するかまたは阻害する化合物のことを指す。エストロゲンレセプター調節因子の例としては、とりわけ、エストロゲンプロゲスターゲン、エストラジオール、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、ラソホキシフェン、TSE−424、タモキシフェン、イドキシフェン、LY353381、LY117081、トレミフェン、フルベストラント、4−[7−(2,2−ジメチル−1−オキソプロポキシ−4−メチル−2−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−2H−1−ベンゾピラン−3−イル]−フェニル−2,2−ジメチルプロパノエート 4,4’ジヒドロキシベンゾフェノン−2,4−ジニトロフェニル−ヒドラゾンおよびSH646が挙げられる。・カルシトニンは、カルシトニンレセプターを介して破骨細胞の活性を直接阻害する。カルシトニンレセプターは、破骨細胞の表面上で同定されている。
・ビスホスホネートは、骨粗鬆症および骨転移を伴うがん(後者は、乳がんおよび前立腺がんに関連する高カルシウム血症を伴うかまたは伴わない)などの、骨吸収および再吸収を伴う疾患の予防および処置のために使用される医薬品の群である。本発明の第5の方法によってデザインされる治療において使用され得るビスホスホネートの例としては、窒素含有ビスホスホネート(例えば、パミドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、インカドロネート、ゾレドロネートまたはゾレドロン酸など)および窒素非含有ビスホスホネート(例えば、エチドロネート、クロドロネート、チルドロネートなど)が挙げられるが、これらに限定されない。
・アルファラディン(二塩化ラジウム−223)。アルファラディンは、がん細胞を殺すために、ラジウム−223の崩壊からのアルファ線を使用する。ラジウム−223は、天然に、カルシウム模倣物としてのその特性のおかげで骨転移に対して自身を標的化する。アルファ線は、2〜10個の細胞という非常に短い範囲(ベータ線またはガンマ線に基づく現行の放射線治療と比べて)を有するので、周囲の健常な組織(特に骨髄)にもたらす損傷はより少ない。カルシウムとよく似た特性を有するので、ラジウム−223は、身体内の骨を構築するためにカルシウムが使用される場所(去勢抵抗性の進行前立腺がんを有する男性の骨格転移に見られるようなより速い異常な骨成長の部位を含む)に引き寄せられる。ラジウム−223は、注射後、異常に骨が成長している部位に血流によって運ばれる。がんが身体内で生じ始めた場所は、原発腫瘍として公知である。これらの細胞のうちのいくつかは、離脱して、血流によって身体の別の部位に運ばれ得る。次いで、それらのがん細胞は、身体のその部分に定着して、新しい腫瘍を形成し得る。これが起きる場合、それは、二次がんまたは転移と呼ばれる。末期の前立腺がんを有するほとんどの患者は、骨にその疾患の最大の負担を被る。ラジウム−223を用いる目的は、この二次がんを選択的に標的とすることである。骨に取り込まれない任意のラジウム−223は、すみやかに腸へと送られ、排泄される。
・「カテプシンKインヒビター」とは、カテプシンKシステインプロテアーゼ活性に干渉する化合物のことを指す。カテプシンKインヒビターの非限定的な例としては、4−アミノ−ピリミジン−2−カルボニトリル誘導体(Novartis Pharma GMBHの名称下の国際特許出願公開WO03/020278に記載されている)、公報WO03/020721(Novartis Pharma GMBH)および公報WO04/000843(ASTRAZENECA AB)に記載されているピロロ−ピリミジン、ならびにAxys Pharmaceuticalsの公報PCT WO00/55126、Merck Frosst Canada & Co.およびAxys PharmaceuticalsのWO01/49288に記載されているインヒビターが挙げられる。
・本明細書中で使用されるとき「DKK−1(Dickkopf−1)インヒビター」は、DKK−1活性を低下させることができる任意の化合物のことを指す。DKK−1は、主に成体の骨において発現され、溶骨性病変を有するミエローマ患者においてアップレギュレートされる、可溶性Wnt経路アンタゴニストである。DKK−1を標的化する薬剤は、多発性骨髄腫患者における溶骨性骨疾患の予防に役割を果たし得る。Novartis製のBHQ880は、ファースト・イン・クラスの完全にヒトの抗DKK−1中和抗体である。前臨床試験は、BHQ880が骨形成を促進し、それによって、腫瘍が誘導する溶骨性疾患を阻害するという仮説を支持している(Ettenberg S.ら、American Association for Cancer Research Annual Meeting.4月 12−16,2008;San Diego,Calif.要旨)。
・本明細書中で使用されるとき「METおよびVEGFR2の二重インヒビター」は、METによって駆動される腫瘍エスケープを阻止するようにデザインされた、MET経路およびVEGF経路の強力な二重インヒビターである任意の化合物のことを指す。METは、腫瘍細胞および内皮細胞だけでなく、骨芽細胞(骨を形成する細胞)および破骨細胞(骨を除去する細胞)においても発現される。HGFは、これらの細胞型のすべてにおけるMETに結合し、MET経路に、複数のオートクラインループおよびパラクリンループにおいて重要な役割を与える。腫瘍細胞におけるMETの活性化は、転移性の骨病変の確立において重要であるとみられる。同時に、骨芽細胞および破骨細胞におけるMET経路の活性化は、異常な骨の成長(すなわち、芽細胞性の病変)または破壊(すなわち、溶解性の病変)を含む骨転移の病理学的特色をもたらし得る。したがって、MET経路の標的化は、転移性の骨病変の確立および進行の予防の実行可能なストラテジーであり得る。以前はXL184(CAS849217−68−1)として知られていたカボザンチニブ(Exelixis,Inc)は、METによって駆動される腫瘍エスケープを阻止するようにデザインされた、MET経路およびVEGF経路の強力な二重インヒビターである。複数の前臨床試験において、カボザンチニブは、腫瘍細胞を死滅させ、転移を減少させ、血管新生(腫瘍の成長を支えるために必要な新しい血管の形成)を阻害することが示されている。別の好適な二重インヒビターは、E7050(N−[2−フルオロ−4−({2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニルアミノピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド(2R,3R)−タルトレート)(CAS928037−13−2)またはフォレチニブ(GSK1363089、XL880、CAS849217−64−7としても知られる)である。
・本明細書中で使用されるとき「RANKLインヒビター」は、RANK活性を低下させることができる任意の化合物のことを指す。RANKLは、ストローマ細胞およびT−リンパ球細胞の骨芽細胞膜の表面上に見出され、これらのT−リンパ球細胞は、それを分泌する能力が証明されている唯一の細胞である。その主要な機能は、骨吸収に関わる細胞である破骨細胞の活性化である。RANKLインヒビターは、RANKLがそのレセプター(RANK)に結合するのを阻止すること、RANK媒介性シグナル伝達を阻止すること、またはRANKLの転写もしくは翻訳を阻止することによってRANKLの発現を減少させることによって、作用し得る。本発明における使用に適したRANKLアンタゴニストまたはインヒビターとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:
・RANKLに結合することができ、RANKタンパク質の細胞外ドメインの全体またはフラグメントを含む、好適なRANKタンパク質。可溶性RANKは、マウスもしくはヒトRANKポリペプチドのシグナルペプチドおよび細胞外ドメインを含み得るか、またはあるいは、シグナルペプチドが除去されたそのタンパク質の成熟型が使用され得る。
・オステオプロテゲリンまたはRANKL結合能を有するそのバリアント。
・RANKL特異的アンチセンス分子。
・RANKLの転写産物をプロセシングすることができるリボザイム。
・特異的な抗RANKL抗体。「抗RANKL抗体またはRANKLに対し指向する抗体」は、1つまたは複数のRANKLの機能を阻害する、核因子κBに対する活性化レセプターのリガンド(RANKL)に特異的に結合することができるすべての抗体と本明細書中で理解される。それらの抗体は、当業者に公知の任意の方法を用いて調製され得る。したがって、ポリクローナル抗体は、阻害されるべきタンパク質で動物を免疫することによって調製される。モノクローナル抗体は、Kohler,Milsteinら(1975)Nature,256:495)に記載されている方法を用いて調製される。本発明の文脈において好適な抗体としては、可変抗原結合領域および定常領域を含むインタクトな抗体、フラグメント「Fab」、「F(ab’)2」および「Fab’」、Fv、scFv、ダイアボディおよび二重特異性抗体が挙げられる。
・特異的な抗RANKLナノボディ。ナノボディは、天然に存在する重鎖抗体の独特の構造的および機能的特性を含む、抗体由来の治療タンパク質である。ナノボディ技術は、ラクダ科動物(ラクダおよびラマ)が軽鎖を欠く完全に機能的な抗体を有するという発見の後に、最初に開発された。ナノボディの一般構造は、
FR1−CDR1−FR2−CDR2−FR3−CDR3−FR4
であり、ここで、FR1からFR4は、フレームワーク領域1〜4であり、CDR1からCDR3は、相補性決定領域1〜3である。これらの重鎖抗体は、単一の可変ドメイン(VHH)および2つの定常ドメイン(CH2およびCH3)を含む。重要なことには、クローニングされ、単離されたVHHドメインは、元の重鎖抗体の完全な抗原結合能を有する完全に安定なポリペプチドである。独特の構造的および機能的特性を有するこれらの新しく発見されたVHHドメインは、Ablynxがナノボディと名付けた新世代の治療用抗体の基礎を形成している。
・ヌクレオチド間の結合が天然に見られる結合と異なる(例えば、ホスホロチオネート結合)siRNA
・フルオロフォアなどの機能的な試薬とRNA鎖との結合体
・2’位の種々のヒドロキシル官能基での修飾による、RNA鎖の末端、特に3’末端の修飾
・2’−O−メチルリボースまたは2’−O−フルオロリボースのような2’位におけるO−アルキル化残基などの改変された糖を有するヌクレオチド
・ハロゲン化された塩基(例えば、5−ブロモウラシルおよび5−ヨードウラシル)、アルキル化された塩基(例えば、7−メチルグアノシン)などの改変された塩基を有するヌクレオチド
が挙げられる。
本発明の結合メンバー(例えば、抗体)は、結合メンバーに加えて、少なくとも1つの構成要素を含み得る医薬組成物の形態で投与され得る。したがって、本発明による医薬組成物、および本発明にしたがって使用するための医薬組成物は、活性成分に加えて、薬学的に活性な賦形剤、キャリア、バッファー、安定剤、または当業者に周知の他の物質を含み得る。かかる物質は無毒性であるべきであり、活性成分の有効性に干渉するべきではない。キャリアまたは他の物質の正確な性質は、以下で考察されるように、経口、吸入、気管内、局所的、膀胱内、または注射によるものであり得る投与経路に依存する。
本発明はさらに、本発明の結合メンバー(例えば、抗体)をコードする単離された核酸を提供する。核酸は、DNAおよび/またはRNAを含み得る。1つの実施形態において、本発明は、上記に定義される本発明のCDRもしくはCDRのセットまたはVHドメインもしくはVLドメインまたは抗体の抗原結合部位または抗体分子をコードする核酸を提供する。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、配列番号38、40、および42と少なくとも約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%または約100%同一の重鎖CDRを含むポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、配列番号26、28、および30と少なくとも約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%または約100%同一の重鎖CDRを含むポリペプチドをコードする。いくつかの実施形態において、VHをコードするポリヌクレオチドは、配列番号15と少なくとも約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%または約100%同一である。いくつかの実施形態において、VHをコードするポリヌクレオチドは、配列番号15である。いくつかの実施形態において、重鎖をコードするポリヌクレオチドは、配列番号14と少なくとも約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%または約100%同一である。いくつかの実施形態において、重鎖をコードするポリヌクレオチドは、配列番号14である。いくつかの実施形態において、VLをコードするポリヌクレオチドは、配列番号20と少なくとも約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%または約100%同一である。いくつかの実施形態において、VLをコードするポリヌクレオチドは、配列番号20である。いくつかの実施形態において、軽鎖をコードするポリヌクレオチドは、配列番号18と少なくとも約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%または約100%同一である。いくつかの実施形態において、軽鎖をコードするポリヌクレオチドは、配列番号18である。
本発明の任意の態様または実施形態による結合メンバー(例えば、抗体)を含むキットも提供される。別の態様において、前記キットは、がんに罹患している被験体における該がんの転移を予測するためのものであり、そのキットは:a)該被験体のサンプル中のc−MAFの発現レベルを定量するための手段;およびb)該サンプル中の定量されたc−MAFの発現レベルを参照c−MAF発現レベルと比較するための手段を備える。いくつかの実施形態において、使用される手段は、c−MAF免疫組織化学染色を定量するための光学密度測定または組織病理学的スコア化であり、ここで、−は、非陽性腫瘍を表し、+、++、+++は、異なる陽性レベルを表す。
c−MAF特異的抗体の構築
ヒト起源のc−MAFのアミノ酸83−EQKAHLEDYYWMTGYPQQ−100(18a.a.)(配列番号22)に対応するエピトープに対して、抗体INB−1−11−8を生じさせた。エピトープをKLH(NAc−EQKAHLEDYYWMTGYPQQ−Ahx−C−KLH(20a.a.))に結合させた。この抗体をM153(Santa Cruz Biotechnologies Inc.)と比較した。マウス起源のc−MAFのアミノ酸19〜171に対応するエピトープに対して、M153抗体を生じさせた。c−MAFは、ヒトとマウスとの間で高度に保存されている(図2のアライメントを参照のこと)。
抗原特異的ELISAを使用して、抗原に対する抗体感度を試験した。このために、上記エピトープ(ペプチド1)をBSAに結合させた。これを、ELISAを実施するプレート表面に結合させ、洗浄した。次いで、INB−1−11−8 c−MAF特異的抗体を、それが抗原に結合することができるようにアプライした。インキュベーション時間およびTBSTによる洗浄の後、ウサギ抗体に特異的な二次抗体であって、アルカリホスファターゼに結合体化された二次抗体を使用して、抗原への一次抗体の結合をスコア化した。いくつかの希釈物を使用して、抗体の力価を試験した(これは、その抗原に対する抗体の親和性の指標である)(図3A)。
1:50〜1:250の一次抗体のクレセント希釈度の範囲において、ウエスタンブロットによるc−MAF抗体特異性を計算した。親およびMaf過剰発現(Mafの長いおよび短いアイソフォーム)MCF7、T47D、293T(The American Type Culture Collection;ATCCから入手)ならびに骨転移傾向を有するMCF7由来のBoM2ヒト乳がん細胞を使用して、特異性を決定した。記載されているように標準的な手順によって(Tarragonaら、J.Biol.Chem.(2012)287:21346−55)、細胞ペレットを処理し、全溶解物からのウエスタンブロットによって、結果を確認した(図3B)。
3μm組織切片を使用して免疫染色を実施し、Dako Linkプラットフォーム中の正荷電ガラススライド上に置いた。脱パラフィン後、pH6.1の0.01mol/Lクエン酸塩ベースの緩衝溶液(Dako)中で、熱抗原回復(heat antigen retrieval)を実施した。内因性ペルオキシダーゼをクエンチした。マウスポリクローナル抗cMaf抗体を室温、1:100希釈で30分間使用し、続いて、ペルオキシダーゼと結合させた抗ウサギIgデキストランポリマー(Flex+,Dako)と共にインキュベートした。次いで、3,3’−ジアミノベンジジン(DAB)で切片を可視化し、ヘマトキシリンで対比染色した(図3C)。
モノクローナルウサギ抗体と抗原c−MAFとの間の相互作用の分析
a)SDS−PAGEによるcMafタンパク質調製物の分析
抗原調製物の純度を確認するために、還元条件下でSDS−PAGEを使用して、c−MAF(Q1)を市販のBSA標準と比較した。3つの量(800ng、550ngおよび275ng)のc−MAF(Q1)を、4つの量(750ng、500ng、250ngおよび125ng)のBSAと比較した。図4は、クマシー染色後のSDS−PAGEゲルを示す。
Mr=19.2kDa;pI5,6;コンセンサスN−グリコシル化部位なし;2つのシステイン
INB−1−11−8に結合するc−MAF(Q1)の活性濃度を決定するために、CFCA法を使用した。この方法は、センサー表面への分子の輸送が拡散によって制限されるときの、様々な流速による結合速度の変化に依拠する。測定した結合速度ならびに分析物の分子量および推定拡散係数から、濃度を計算する。3000RU超のINB−1−11−8を捕捉することによって、リガンド表面における高密度の結合を達成した。5、20および100μL/分の流速で、結合速度を測定した。図5は、CFCA分析のセンサーグラムの例を示す。c−MAF(Q1)について、1.3mg/mlの濃度を決定した。これらの結果は、BSA標準と比較して濃度を推定したSDS−PAGE分析でなされた観察結果を支持する。SDS−PAGEで観察された25kDaバンドおよびより小さな20kDaバンドの両方が抗体結合活性を有すると仮定して、CFCAは、c−MAF(Q1)について決定された濃度を測定した。この場合、SDS−PAGEゲル上で観察されたバンドの量を合計して、抗原調製物の活性濃度を推定した。
抗体INB−1−11−8とc−MAF(Q1)調製物との間の親和性定数を測定するために、以下の条件下で、動力学測定を実施した:
・機器:BiacoreT200
・ランニングバッファー:HBS−EP、10mM HEPES、150mM NaCl、3mM EDTA、0,05%Tween20、pH7.4
・アッセイ温度:25℃
・センサー表面:組換えプロテインA;標準的なアミンカップリング(EDC/NHS化学)によって固定した
・INB−1−11−8;c−MAF特異的モノクローナル抗体(ウサギ)INB−1−11−8(クローンID11−8;Lot:11−8);濃度1.7mg/ml;3アリコート、約200μL
・c−MAF(Q1)フラグメント
・HBS−EP(ランニングバッファー)
・CM5センサーチップ
・アミンカップリングキット
・プロテイン−A
・30mM HCl(再生バッファー)
検証乳がん原発性腫瘍サンプルコホート
骨転移を識別および予測する抗体の能力を、ヒト乳房腫瘍コホートにおいて試験した。検証セットは、ステージI、IIまたはIII乳がんを有し、臨床経過観察がアノテーションされた患者由来の380超の原発性乳がん検体から構成されていた(Rojo F.,Ann Oncol 23(5):1156−1164(2012))。標準的な手順にしたがって、組織マイクロアレイを処理した。標準的な臨床病理学的パラメータにしたがって、腫瘍を分類し、次いで、適切な統計分析を実施して、これらの腫瘍におけるc−MAF(MAF)タンパク質発現が骨転移事象と相関するかを確認した。
i)診断能
ii)ベースライン特性の比較(図10)。
iii)予後診断的役割−転帰(骨転移までの時間)のCox回帰モデリングおよびハザード比を計算した(図11)。
Claims (48)
- 配列番号22によってコードされるエピトープに特異的に結合する、結合メンバーまたはその機能的フラグメントもしくはバリアント。
- ヒトc−MAFに特異的に結合し、配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、および/もしくは配列番号40のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2、および/もしくは配列番号42のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3;ならびに/または配列番号26のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、および/もしくは配列番号28のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、および/もしくは配列番号30のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3を含む、請求項1に記載の結合メンバーまたはその機能的フラグメントもしくはバリアント。
- 前記結合メンバーが抗体である、請求項1または2に記載の結合メンバーまたはその機能的フラグメントもしくはバリアント。
- 前記抗体が、ウサギ抗体、キメラ抗体またはヒト化抗体である、請求項3に記載の結合メンバーまたは機能的フラグメントもしくはバリアント。
- 配列番号17のアミノ酸配列と少なくとも80%同一の配列を有するVHドメインを含む、請求項4に記載の結合メンバーまたはその機能的フラグメントもしくはバリアント。
- 配列番号17のアミノ酸配列と少なくとも90%同一の配列を有するVHドメインを含む、請求項5に記載の結合メンバーまたはその機能的フラグメントもしくはバリアント。
- 配列番号17のアミノ酸配列と少なくとも95%同一の配列を有するVHドメインを含む、請求項6に記載の結合メンバーまたはその機能的フラグメントもしくはバリアント。
- 配列番号17のアミノ酸配列を含む配列を有するVHドメインを含む、請求項7に記載の結合メンバーまたはその機能的フラグメントもしくはバリアント。
- 配列番号21のアミノ酸配列と少なくとも80%同一の配列を有するVLドメインを含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の結合メンバーまたはその機能的フラグメントもしくはバリアント。
- 配列番号21のアミノ酸配列と少なくとも90%同一の配列を有するVLドメインを含む、請求項9に記載の結合メンバーまたはその機能的フラグメントもしくはバリアント。
- 配列番号21のアミノ酸配列と少なくとも95%同一の配列を有するVLドメインを含む、請求項10に記載の結合メンバーまたはその機能的フラグメントもしくはバリアント。
- 配列番号21のアミノ酸配列を含む配列を有するVLドメインを含む、請求項11に記載の結合メンバーまたはその機能的フラグメントもしくはバリアント。
- 配列番号16のアミノ酸配列と少なくとも80%同一の重鎖配列を含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の結合メンバーまたはその機能的フラグメントもしくはバリアント。
- 配列番号16のアミノ酸配列と少なくとも90%同一の重鎖配列を含む、請求項13に記載の結合メンバーまたはその機能的フラグメントもしくはバリアント。
- 配列番号16のアミノ酸配列と少なくとも95%同一の重鎖配列を含む、請求項14に記載の結合メンバーまたはその機能的フラグメントもしくはバリアント。
- 配列番号16のアミノ酸配列を含む重鎖配列を含む、請求項15に記載の結合メンバーまたはその機能的フラグメントもしくはバリアント。
- 配列番号20のアミノ酸配列と少なくとも80%同一の軽鎖配列を含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載の結合メンバーまたはその機能的フラグメントもしくはバリアント。
- 配列番号20のアミノ酸配列と少なくとも90%同一の軽鎖配列を含む、請求項17に記載の結合メンバーまたはその機能的フラグメントもしくはバリアント。
- 配列番号20のアミノ酸配列と少なくとも95%同一の軽鎖配列を含む、請求項18に記載の結合メンバーまたはその機能的フラグメントもしくはバリアント。
- 前記抗体またはそのフラグメントが、配列番号20のアミノ酸配列を含む軽鎖配列を含む、請求項19に記載の結合メンバーまたはその機能的フラグメントもしくはバリアント。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の結合メンバーまたはその機能的フラグメントもしくはバリアントをコードする、ポリヌクレオチド。
- ポリペプチドが抗原結合分子またはそのフラグメントをコードする、請求項21に記載のポリヌクレオチド。
- 前記結合メンバーまたはその機能的フラグメントもしくはバリアントが抗体である、請求項21または22に記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号15のヌクレオチド配列と少なくとも80%同一の配列を有するVHドメインを含む、請求項21〜23のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号15のヌクレオチド配列と少なくとも90%同一の配列を有するVHドメインをコードする、請求項24に記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号15のヌクレオチド配列と少なくとも95%同一の配列を有するVHドメインをコードする、請求項25に記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号15のヌクレオチド配列と同一の配列を有するVHドメインをコードする、請求項26に記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号20のヌクレオチド配列と少なくとも80%同一の配列を有するVLドメインをコードする、請求項21〜27のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号20のヌクレオチド配列と少なくとも90%同一の配列を有するVLドメインをコードする、請求項28に記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号20のヌクレオチド配列と少なくとも95%同一の配列を有するVLドメインをコードする、請求項29に記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号20のヌクレオチド配列と同一の配列を有するVLドメインをコードする、請求項30に記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号14のヌクレオチド配列と少なくとも80%同一の配列を有する重鎖をコードする、請求項21〜31のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号14のヌクレオチド配列と少なくとも90%同一の配列を有する重鎖をコードする、請求項32に記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号14のヌクレオチド配列と少なくとも95%同一の配列を有する重鎖をコードする、請求項33に記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号14のヌクレオチド配列と同一の配列を有する重鎖をコードする、請求項34に記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号18のヌクレオチド配列と少なくとも80%同一の配列を有する軽鎖をコードする、請求項21〜35のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号18のヌクレオチド配列と少なくとも90%同一の配列を有する軽鎖をコードする、請求項36に記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号18のヌクレオチド配列と少なくとも95%同一の配列を有する軽鎖をコードする、請求項37に記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号18のヌクレオチド配列と同一の配列を有する軽鎖をコードする、請求項38に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸が、配列番号22に記載されているエピトープに結合する、請求項21〜39に記載のポリヌクレオチド。
- 少なくとも約1.5nMまたはそれ未満の親和性(KD)で、ヒトc−MAFに結合する、請求項1〜20のいずれか一項に記載の結合メンバーまたはその機能的フラグメントもしくはバリアント。
- 少なくとも約1.2nMまたはそれ未満の親和性(KD)で、ヒトc−MAFに結合する、請求項41に記載の結合メンバーまたはその機能的フラグメントもしくはバリアント。
- 少なくとも約1.1nMまたはそれ未満の親和性(KD)で、ヒトc−MAFに結合する、請求項42に記載の結合メンバーまたはその機能的フラグメントもしくはバリアント。
- 請求項21〜40のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
- 請求項21〜40のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、請求項44に記載のベクターを含むか、または請求項1〜19もしくは41〜43のいずれか一項に記載の結合メンバーを発現する、宿主細胞。
- 抗原結合メンバーを生成する方法であって、請求項45に記載の宿主細胞を培養する工程を含む、方法。
- 請求項45に記載の宿主細胞または請求項46に記載の方法によって生成された抗原結合メンバーを使用してc−MAFを検出する、方法。
- 配列番号22によってコードされるエピトープへの結合についてINB−1−11−8と競合する、結合メンバーまたはその機能的フラグメントもしくはバリアント。
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