KR20010111277A - 신규한 프로테아제 억제제 화합물 및 조성물 - Google Patents

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KR20010111277A
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aryl
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클리포드 엠. 브리얀트
제임스 티. 팔머
로버트 엠. 리드체브스키
에두아르도 엘. 세티
종-키앙 티안
샌카 벤카트라만
단-지옹 왕
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Abstract

본 발명은 시스테인 프로테아제 억제제인 신규한 N-시아노메틸 아미드, 이것의 약제학적으로 허용되는 염 및 N-산화물, 치료제로서의 용도 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

신규한 프로테아제 억제제 화합물 및 조성물 {NOVEL COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS PROTEASE INHIBITORS}
시스테인 프로테아제는 효소의 촉매 부위에 시스테인 잔기가 존재하는 것에 의해 특성확인되는 펩티다아제의 일종이다. 시스테인 프로테아제는 단백질의 정상적인 변성 및 프로세싱에 관여한다. 그러나, 예를 들어, 과발현 또는 증가된 활성의 결과인 프로테아제의 이상 활성은 병리학적 결과를 가져올 수 있다. 이러한 관점에서, 특정 시스테인 프로테아제가 관절염, 근이영양증(dystrophy), 감염, 종양 침투, 사구체염, 말라리아, 치주질환, 이염성 백질이영약증 등을 포함하는 다수의 질환에 관여한다. 예를 들어, 카뎁신 B 수준의 증가 및 효소의 재분포가 종양에서 발견되며, 이는 종양 침투 및 전이에 상기 효소가 모종의 역할을 하는 것을 암시한다. 또한, 카뎁신 B의 이상 활성이, 류마티스 관절염, 골관절염, 뉴모시스티스 카리니, 급성 췌장염, 감염성 기도 질환 및 뼈 및 관절 질환과 같은 질환에 의해 유도된다.
파골세포 및 파골세포 관련성 다핵 세포 및 이것의 높은 콜라겐 용해 활성은상기 효소가 파골세포 관련성 뼈 흡수에 관여하고, 그 결과 골다공증에서 발생하는 것과 같은 뼈 이상증에 관련된다는 것을 시사한다. 또한, 폐에서의 카뎁신 K의 발현 및 이것의 엘라스틴용해 활성은 상기 효소가 호흡기 질환에도 관련됨을 시사한다.
카뎁신 L은 라이소좀 단백질용해 및 흑생종 전이를 포함하는 수개의 질환에 관련되나 이에 제한되는 것은 아니다. 카뎁신 S는 알츠하이머 질환 및 청소년형당뇨병, 다발성 경화증, 심상성 천포창, 그리이브스 병, 중증 근무력증, 전신성 홍반성 낭창, 류마티스 관절염 및 하시모토 갑상선염을 포함하나 이에 제한되지 않는 것으로서 임의의 자가면역질환; 천식을 포함하나 이제 제한되지 않는 것으로서 알레르기 질환; 기관 이식 또는 조직 이식의 거부를 포함하나 이에 제한되지 않는 것으로서 동종이형 면역반응에 관련된다.
시스테인 프로테아제 활성의 증가가, 질환의 병리학 및/또는 증후학에 관여하는 것으로 인식되는 질환에 있어서, 이러한 계열의 효소의 활성을 억제하는 것으로 나타난 분자 특히, 카뎁신 B, K, L 및/또는 S의 억제제인 분자들이 치료제로서 유용하다.
본 발명은 시스테인 프로테아제 활성과 관련된 질환 특히, 카뎁신 B, K, L 또는 S의 활성과 관련된 질환을 치료하기 위한 화합물 및 조성물에 관한 것이다.
발명의 개요
본원은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 이것의 N-산화물 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 독립적인 이성질체 및 이성질체의 혼합물; 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기식에서, R1은 화학식 (a) 또는 (b)의 기이다:
상기식에서,
X1및 X2는 독립적으로 -C(O)- 또는 -CH2S(O)2- 이고;
R5및 R6은 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 하기 정의하는 바와 같으며;
R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 (C1-6)알킬 또는 하기 정의하는 바와 같으고;
R9및 R10은 독립적으로 (i) 시아노, 할로, 할로-치환된 (C1-3)알킬, 니트로, -NR12R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, -SR12, -C(O)OR12,-OC(O)R12, -C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -P(O)(OR12)OR12, -OP(O)(OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -OR14, -SR14, -S(O)R14, -S(O)2R14, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14, -NR14R15, -NR15C(O)R14, -NR15C(O)OR14, -C(O)NR14R15, -S(O)2NR14R15, -NR15C(O)NR14R15또는 -NR15C(NR15)NR14R15이거나 (여기서, R12는 각각 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로-치환된 (C1-3)알킬, R13은 (C1-6)알킬 또는 할로-치환된 (C1-3)알킬, R14는 (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬이며, R15는 수소 또는 (C1-6)알킬이고, R14에서 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 폴리시클로아릴 또는 헤테로폴리시클로아릴 고리는 -R16, -X3OR16, -X3SR16, -X3S(O)R16, X3S(O)2R16, -X3C(O)R16, -X3C(O)OR16, -X3OC(O)R16, -X3NR16R17, -X3NR17C(O)R16, -X3NR17C(O)OR16, -X3C(O)NR16R17, X3S(O)2NR16R17, -X3NR17C(O)NR16R17또는 -X3NR17C(NR17)NR16R17에 의해 임의로 치환되며, 여기서 X3은 결합 또는 (C1-6)알킬렌이고, R16은 수소 또는 (C1-6)알킬이며 R17은 (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬이다), (ⅱ) (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬 및 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되며 (여기서, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 폴리시클로아릴 또는 헤테로폴리시클로아릴 고리는, -R16, -X3OR16, -X3SR16, -X3S(O)R16, X3S(O)2R16, -X3C(O)R16, -X3C(O)OR16, -X3OC(O)R16, -X3NR16R17, -X3NR17C(O)R16, -X3NR17C(O)OR16, -X3C(O)NR16R17, X3S(O)2NR16R17, -X3NR17C(O)NR16R17또는 -X3NR17C(NR17)NR16R17에 의해 임의 치환되며, X3, R16및 R17은 상기 정의된 바와 같고; 상기 R9및/또는 R10에서 임의의 알리실릭 또는 방향족 고리 시스템은 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로-치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR3)OR12, -X3OP(O)(OR3)OR12, -X3NR12C(O)R13,-X3S(O)R13, -X3S(O)SR13및 -X3C(O)R13으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기서 X3, R12및 R13은 상기 정의된 바와 같다); 또는
R9과 R7이 함께 및/또는 R10과 R8이 함께, 히드록시, 옥소, (C1-4)알킬 또는 메틸렌으로 임의 치환된 트리메틸렌, 테트라메틸렌 또는 페닐렌-1,2-디메틸렌을 형성하거나;
R9및 R5는 둘 모두가 결합하는 탄소원자와 함께 및/또는 R10및 R6는 둘 모두가 결합하는 탄소원자와 함께, (C3-8)시클로알킬렌 또는 (C3-8)헤테로시클로알킬렌을 형성하며;
R11은 -X4X5R18이고, 상기식에서 X4는 -C(O)-, -C(O)C(O)- 또는 -S(O)2이고, X5는 결합, -O- 또는 -NR19-이며(여기서 R19는 수소 또는 (C1-6)알킬이다), R18은 (ⅰ) 시아노, 할로, 할로-치환된 (C1-3)알킬, 니트로, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -OR20, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -OC(O)NR20R21, -NR20R21, -NR21C(O)R20, -NR21C(O)OR20, -NR21C(O)NR20R21또는 -NR21C(NR21)NR20R21에 의해 임의 치환된 (C1-6)알킬이거나 (여기서, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같고, R20은 (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬이며, R21은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-6)알킬이다), (ⅱ) (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 디페닐(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, 디헤테로(C5-6)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬이며 (여기서, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 디페닐, 헤테로아릴, 디헤테로아릴, 폴리시클로아릴 또는 헤테로폴리시클로아릴 고리는, -R22, -X3OR22, -X3SR22, -X3S(O)R22, X3S(O)2R22, -X3C(O)R22, -X3C(O)OR22, -X3C(O)NR22R23, -X3NR22R23, -X3NR22C(O)R22, -X3NR23C(O)OR22, -X3NR23S(O)2R22, -X3NR23C(O)NR22R23또는 -X3NR23C(NR23)NR22R23에 의해 치환될 수 있으며, X3은 상기 정의된 바와 같고, R22는(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬이며, R23은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-6)알킬이고; 상기 R11에서 임의의 알리실릭 또는 방향족 고리 시스템은 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로-치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR3)OR12, -X3OP(O)(OR3)OR12, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2SR13및 -X3C(O)R13으로 구성된 군으로 부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기서 X3, R12및 R13은 상기 정의된 바와 같다);
R2는 수소 또는 (C1-6)알킬이며;
R3은 수소 또는 (C1-6)알킬 또는 하기 정의된 바와 같고;
R4는 (i) 시아노, -C(O)OR12, 또는 알킬기가 할로, 할로-치환된 (C1-3)알킬,니트로, -NR12R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, -SR12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -P(O)(OR12)OR12, -OP(O)(OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -OR14, -SR14, -S(O)R14, -S(O)2R14, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14, -NR14R15, -NR15C(O)R14, -NR15C(O)OR14, -C(O)NR14R15, -S(O)2NR14R15, -NR15C(O)NR14R15또는 -NR15C(NR15)NR14R15에 의해 임의 치환된 (C1-6)알킬이거나(여기서, R12, R13및 R14는 상기 정의된 바와 같다), (ⅱ) (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬 및 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나 (여기서, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 폴리시클로아릴 또는 헤테로폴리시클로아릴 고리는, -R16, -X3OR16, -X3SR16, -X3S(O)R16, X3S(O)2R16, -X3C(O)R16, -X3C(O)OR16, -X3OC(O)R16, -X3NR16R17, -X3NR17C(O)R16, -X3NR17C(O)OR16, -X3C(O)NR16R17, X3S(O)2NR16R17, -X3NR17C(O)NR16R17또는 -XNR17C(NR17)NR16R17에 의해 임의 치환되며, 여기서 X3, R16및 R17은 상기 정의된 바와 같으며; R4에서 임의의 알리실릭 또는 방향족고리 시스템은, (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로-치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR3)OR12, -X3OP(O)(OR3)OR12, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13및 -X3C(O)R13으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기서 X3, R12및 R13은 상기 정의된 바와 같다); 또는
R4는 R2와 함께, 히드록시, 옥소, (C1-4)알킬 또는 메틸렌으로 임의 치환된 트리메틸렌, 테트라메틸렌 또는 페닐렌-1,2-디메틸렌을 형성하거나;
R4및 R3은 둘 모두가 결합하는 탄소원자와 함께, (C3-8)시클로알킬렌 또는 (C3-8)헤테로시클로알킬렌을 형성한다(여기서, 시클로알킬렌 또는 헤테로시클로알킬렌은 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로-치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR3)OR12, -X3OP(O)(OR3)OR12, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)SR13및 -X3C(O)R13으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 임의 치환될 수 있으며, 여기서 X3, R12및 R13은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 제 2의 면은 하기 화학식 Ⅱ의 화합물, 이것의 N-산화물 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 독립적인 이성질체 및 이성질체의 혼합물; 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기식에서, X1은 -C(O)-, -S(O)-, -C(S), -S(O)2- 및 -P(O)2- 로부터 선택되고;
R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 (C1-6)알킬이며;
R3및 R4는 독립적으로 수소 또는 (C1-6)알킬이거나, R3및 R4둘 모두가 결합하는 탄소원자와 함께 (C3-8)시클로알킬렌을 형성하며;
R5및 R6는 독립적으로 수소 또는 (C1-6)알킬이거나, R5및 R6둘 모두가 결합하는 탄소원자와 함께 (C3-8)시클로알킬렌 또는 (C3-8)헤테로시클로알킬렌을 형성하며;
R7은 -X2X3R9이고, 상기식에서 X2는 -C(O)-, -S(O)-, -C(S)-, -S(O)2-, 또는 -P(O)2- 이고, X3은 결합, -O- 또는 -NR10-이며 (여기서 R10은 수소 또는 (C1-6)알킬이다), R9는 (C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 페닐(C0-6)알킬 또는 헤테로(C5-6)아릴(C0-6)알킬이고 (R9에서, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은, -R12, -X4NR11R12, -X4NR11C(O)R12, -X4NR11C(O)OR12, -X4NR11C(O)NR11R12, -X4NR11C(NR11)NR11R12, -X4OR12, X4SR12, -X4S(O)R12, -X4S(O)2R12, -X4C(O)R12, -X4C(O)OR12, -X4O(C)OR12, -X4C(O)NR11R12, -X4OC(O)NR11R12, -X4S(O)2NR11R12, -X4P(O)(OR11)OR12또는 -X4OP(O)(OR11)OR12에 의해 치환되며, 여기서 X4는 결합 또는 (C1-6)알킬렌이고, R11은 각각 수소 또는 (C1-6)알킬이며, R12는 (C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 페닐(C0-6)알킬 또는 헤테로(C5-6)아릴(C0-6)알킬이며(R12에서 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은, -R13, -X4NR11R13, -X4NR11C(O)R13, -X4NR11C(O)OR13, -X4NR11C(O)NR11R13, -X4NR11C(NR11)NR11R13, -X4OR13, X4SR13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13, -X4C(O)R13, -X4C(O)OR13, -X4OC(O)R13, -X4C(O)NR11R13, -X4OC(O)NR11R13, -X4S(O)2NR11R13, -X4P(O)(OR11)OR13또는 -X4OP(O)(OR11)OR13에 의해 임의 치환되며, 여기서 X4및 X11은 상기 정의된 바와 같고, R13은 (C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 페닐(C0-6)알킬 또는 헤테로(C5-6)아릴(C0-6)알킬이며, R7에서 임의의 알리실릭 및 방향족 고리는, (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로-치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR5)OR14, -X5OP(O)(OR5)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기서 X5는 결합 또는 (C1-6)알킬렌이고, R14는 각각 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로-치환된 (C1-3)알킬이며, R15는 (C1-6)알킬 또는 할로-치환된 (C1-3)알킬이다.
본 발명의 제 3의 면은, 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이것의 N-산화물 유도체,전구약물, 독립적인 이성질체 또는 이성질체의 혼합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 적절한 부형제와 함께 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 제 4의 면은, 시스테인 프로테아제의 억제가 질환의 병리학 및/또는 증후학을 예방, 억제, 경감할 수 있는 동물 질환의 치료 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 동물에게 치료적 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물, 이것의 N-산화물 유도체, 전구약물 유도체, 독립적인 이성질체 또는 이성질체의 혼합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 제 5의 면은 화학식 Ⅰ의 화합물, 이것의 N-산화물 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 독립적인 이성질체 또는 이성질체의 혼합물, 및 이것의 약제학적으로 허용되는 염을, "발명의 상세한 설명"에 기술된 내용에 따라 제조하는 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
정의:
별도로 언급하지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 하기 용어들은 본 장에서 정의된 의미를 갖는다:
"알리실릭"은 닫힌 비-방향족 고리 구조의 탄소원자의 배열을 특징으로 하는 성분을 의미하며, 지방족의 특성과 유사하고 포화되거나 두개 이상의 이중 또는 삼중결합에 의해 부분적으로 불포화될 수 있다.
"지방족"은 구성 탄소 원자가 선형 또는 분지된 사슬인 것을 특징으로 하는성분을 의미하며, 포화되거나 두개 이상의 이중 또는 삼중결합에 의해 부분적으로 불포화될 수 있다.
"알킬"은 예시된 수의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지된, 포화되거나 불포화된 지방족 라디칼을 나타낸다 (예를 들어, (C1-6)알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2차-부틸, 이소부틸, 3차-부틸, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸알릴, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 등을 포함한다). 보다 더 큰 라디칼 (예를 들어, 아릴알킬 중에)의 일부로서 제시된 알킬은, 제시된 원자수를 갖는 선형 또는 분지된 지방족 2가 라디칼을 의미하거나, 원자수가 0인 경우 결합(예를 들어, (C3-12)시클로알킬(C0-3)알킬의 (C0-3)알킬은 결합, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 1-메틸에틸렌 등을 의미한다).
"알킬렌"은 별도로 언급하지 않는 한, 제시된 수의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지된, 포화되거나 불포화된 지방족, 2가 라디칼을 의미한다(예를 들어, (C1-6)알킬렌은 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 트리메틸렌(-CH2CH2CH2-), 2-메틸트리메틸렌(-CH2CH(CH3)CH2), 테트라메틸렌(-CH2CH2CH2CH2-), 2-부테닐렌(-CH2CH=CHCH2-), 2-메틸테트라메틸렌(-CH2CH(CH3)CHCH2-), 펜타메틸렌(-CH2CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함한다). 예를 들어, 하기 화학식은 R5가 수소이고, R9및 R7이 함께 임의 치환된 트리메틸렌을 형성하는 일례이다:
상기식에서, R은 임의의 수소 또는 옥소기이고, X1및 R11은 발명의 개요에서 정의된 바와 같다.
"알킬리덴"은 제시된 수의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지된, 포화되거나 불포화된 지방족 2가 라디칼을 의미한다(예를 들어, (C1-6)알킬리덴은 메틸렌(=CH2), 에틸리덴(=CHCH3), 이소프로필리덴(=C(CH3)2), 프로필리덴(=CHCH2CH3), 알릴리덴(=CHCH=CH2) 등을 포함한다).
"아미노"는 -NH2라디칼을 의미한다. 별도로 언급하지 않는 한, 아미노 성분을 함유하는 본 발명의 화합물은 아미노기가 보호된 유도체를 포함한다. 아미노 성분에 대한 적절한 보호기에는 아세틸, 3차-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등이 포함된다.
"동물"은 사람, 사람을 제외한 포유동물(예를 들어, 개, 고양이, 토끼, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 사슴 등) 및 비-포유동물(예를 들어, 새 등)을 포함한다.
"아릴"은 제시된 수의 탄소원자를 포함하는 모노시클릭 또는 비시클릭 고리 어셈블리 (단일 결합에 의해 융합되거나 연결된)를 포함하며, 여기서 각각의 고리는 6개의 탄소원자를 포함하고, 방향족이며, 제 2의 고리와 융합되는 경우 하나의 방향족 고리 어셈블리를 형성한다. 예를 들어, (C6-12)아릴은 페닐, 나프틸 및 비페닐릴을 포함한다.
"방향족"은 구성 원자가 불포화된 고리 시스템을 구성하고, 고리 시스템내의 모든 원자가 sp2 하이브리다이징되며 pi 전자의 총수가 4n+2를 만족하는 성분을 의미한다.
"카르바모일"은 -C(O)NH2라디칼을 의미한다. 별도로 언급하지 않는 한, 카르바모일 성분을 함유하는 본 발명의 화합물은 이것의 보호된 유도체를 포함한다. 카르바모일 성분에 대한 적합한 보호기에는 아세틸, 3차-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등이 포함되며, 보호된 및 보호되지 않은 유도체 둘 모두 본 발명의 범주에 포함된다.
"카르복시"는 -C(O)OH 라디칼을 의미한다. 별도로 언급하지 않는 한, 카르복시 성분을 함유하는 본 발명의 화합물은 이것의 보호된 유도체를 포함한다. 카르바모일 성분에 대한 적합한 보호기에는 벤질, 3차부틸 등이 포함된다.
"시클로알킬"은 제시된 수의 환상의 탄소원자, 임의의 카르보시클릭 케톤, 티오케톤 또는 이것의 이미노케톤 유도체를 함유하는, 포화되거나 불포화된, 모노시클릭 고리, 비시클릭 고리 어셈블리(단일 결합에 의해 직접 연결되거나 융합된) 또는 가교된 폴리시클릭 고리 어셈블리를 의미한다(예를 들어, (C3-12)시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 2,5-시클로헥사디에닐, 비시클로헥실릴, 시클로펜틸시클로헥실, 비시클로[2.2.2.]옥틸, 아다만탄-1-일, 데카히드로나프탈레닐, 옥소시클로헥실, 디옥소시클로헥실, 티오시클로헥실, 2-옥소비시클로[2.2.1]헵트-1-일 등을 포함한다).
"시클로알킬렌"은 제시된 수의 환상의 탄소원자를 함유하는 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노시클릭 고리 또는 가교된 폴리시클릭 고리 어셈블리, 및 임의의 카르보시클릭 케톤, 티오케톤 또는 이것의 이미노케톤 유도체를 의미한다. 예를 들어, R9및 R5둘 모두가 결합하는 탄소원자와 함께 형성하는 (C3-8)시클로알킬렌은 하기 화학식을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다:
상기식에서, X1및 X7은 발명의 개요에서 정의된 바와 같다.
"질환"은 구체적으로는 동물 또는 동물의 일부가 어떠한 건강하지 못한 상태 를 포함하고, 동물에 수행되는 의학적 또는 수의병리학적 치료에 의해 유발되거나 부수되는 건강하지 못한 상태, 부작용을 포함할 수 있다.
"구아니디노"는 -NHC(NH)NH2라디칼을 의미한다. 별도로 언급하지 않는 한, 구아니디노 성분을 함유하는 본 발명의 화합물은 이것의 보호된 유도체를 포함한다. 구아니디노 성분에 대한 적절한 보호기에는 아세틸, 3차부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등이 포함된다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드를 포함한다.
하나의 기 또는 기의 일부로서 "할로-치환된 알킬"은, 본원에 정의된 하나 이상의 "할로"원자에 의해 치환된 "알킬"을 의미한다. 할로-치환된 알킬은 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 퍼할로알킬 등을 포함한다(예를 들어, 할로-치환된 (C1-3)알킬은 클로로메틸, 디클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 퍼플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디클로로에틸 등을 포함한다).
본원에서 "헤테로아릴"은 제시된 하나 이상의 고리 원 탄소원자가, -N=, -NR-, -O- 및 -S- (여기서, R은 수소, (C1-6)알킬 또는 보호기이다)로부터 선택된 헤테로원자 성분에 의해 치환된 아릴을 의미하며, 함유된 각각의 고리는 5 내지 6개의 고리 원 원자를 포함한다. 예를 들어, 본원에서 사용된 헤테로(C5-12)아릴은 벤조푸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, [2,4']비피리디닐릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로메닐, 시놀리닐, 푸라자닐, 푸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 이소벤조푸릴, 이소크로메닐, 이소옥사졸릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 옥사졸릴, 페리미디닐, 2-페닐피리딜, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라지닐, 피라다지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리지닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 피라닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 4-티아졸-4-일페닐, 티에닐, 잔테닐 등을 포함한다.
본원에 정의된 것으로서, "헤테로시클로알킬"은 제시된 하나 이상의 고리 원 탄소원자가 -N=, -NR-, -O-, -S- 또는 -S(O)2(여기서, R은 수소, (C1-6)알킬 또는 보호기이다), 및 임의의 카르복실릭 케톤, 이것의 티오케톤 또는 이미노케톤 유도체에 의해 치환된 시클로알킬을 의미한다(예를 들어, 헤테로시클로(C5-12)알킬은 [1,4']비피페리디닐릴, 디히드로옥사졸릴, 모르폴리닐, 1-모르폴린-4-일피페리디닐, 피페라지닐, 피페리딜, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 퀴누클리디닐 등을 포함한다). 적합한 보호기에는, 3차-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 벤질, 4-메톡시벤질, 2-니트로벤질 등이 포함된다. 예를 들어, R1이 피페리딘-4-일카르보닐인 화학식 Ⅰ의 화합물은 보호되지 않거나 보호된 유도체 예를 들어, R1이 1-3차-부톡시카르보닐피페리딘-4-일카르보닐로 존재할 수 있으며, 보호된 유도체 및 보호되지 않은 유도체 둘 모두 본 발명의 범주에 속한다.
본원에 정의된 것으로서, "헤테로시클로알킬렌"은 제시된 하나 이상의 고리원 탄소원자가 -N=, -NR-, -O-, -S- 또는 -S(O)2- (여기서, R은 수소 또는 (C1-6)알킬이다)로부터 선택된 헤테로원자 성분에 의해 치환 시클로알킬렌을 의미한다. 예를 들어, R3및 R4가 둘 모두가 결합하는 탄소원자와 함께 형성하는 헤테로(C3-8)시클로알킬렌은 하기 화학식을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다:
상기식에서, R은 수소, (C1-6)알킬 또는 보호기이며, R7은 발명의 개요에서 정의된 바와 같다.
본원에서 정의된 "헤테로폴리시클로아릴"은 제시된 하나 이상의 환상 탄소원자가 -N=, -NR-, -O-, -S- 또는 -S(O)2- (여기서, R은 수소, (C1-6)알킬 또는 보호기이다) 및 임의의 카르복실릭 케톤, 이것의 티오케톤 또는 이미노케톤 유도체로부터 선택된 헤테로원자 성분에 의해 치환된 것을 제외하면, 본원에서 정의된 폴리시클로아릴을 의미한다 (예를 들어, 헤테로시클로(C8-12)폴리시클로아릴은 3,4-디히드로-2H-퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐, 3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리디닐, 모르폴리닐피리딜, 피페리디닐페닐, 1,2,3,4,5,6-헥사히드로-[2,2']비피리디닐, 2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-퀴나졸리닐, 3-옥소-2,3-디히드로벤조[1,4]옥사지닐 등을 포함한다).
"헤테로원자 성분"은 -N=, -NR-, -O-, -S- 또는 -S(O)2- (여기서, R은 수소, (C1-6)알킬 또는 보호기이다)을 포함한다.
"히드록시"는 -OH 라디칼을 의미한다. 별도로 언급하지 않는 한, 히드록시 라디칼을 함유하는 본 발명의 화합물은 이것의 보호된 유도체를 포함한다. 히드록시 성분에 대한 적합한 보호기에는, 벤질 등이 포함된다. 예를 들어, R9가 히드록시 성분을 함유하는 화학식 Ⅰ의 화합물은, 보호되지 않거나 보호된 유도체(예를 들어, R9가 벤질옥시벤질)로서 존재하며, 둘 모두 본 발명의 범주에 속한다.
"이미노케톤 유도체"는 -C(NR)- 성분(여기서, R은 수소 또는 (C1-6)알킬이다) 을 함유하는 유도체를 의미한다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 가지나 특성 또는 이들의 원자의 결합 순서 또는 이들의 원자의 공간 배열이 다른 화학식 Ⅰ의 화합물을 의미한다. 이들의 원자 배열이 다른 이성질체는 "입체이성질체"로 언급된다. 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 언급되며, 겹쳐지지 않는 거울상 입체이성질체는 "이난티오머" 또는 "광학적 이성질체"로서 언급된다. 4개의 동일하지 않은 치환기와 결합된 탄소원자는 "키랄 중심"로 언급된다. 대응하는 키랄성의 두개의 이난티오머 형태를 갖는 하나의 키랄 중심을 지닌 화합물은 "라세미 혼합물"로서 언급된다. 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 2n-1(여기서, n은 키랄 중심의 갯수)의 이난티오머 쌍을 갖는다. 하나 이상의 키랄 중심을 지닌 화합물이 독립적인 부분입체이성질체로서 또는 부분입체이성질체의 혼합물("부분입체이성질체 혼합물"로서 언급됨)로서 존재할 수 있다. 하나의 키랄 중심이 존재하는 경우, 입체이성질체는키랄 중심의 절대 배열(absolute configuration)을 특징으로 한다. 절대 배열은 키랄 중심에 부착된 치환기의 공간내 배열에 관한 것이다. 이난티오머는 이들의 키랄 중심의 절대 배열을 특징으로 하며, 칸(Cahn), 잉골드(Ingold) 및 프리로그 (Prelog)의 R- 및 S- 시퀀싱 규칙에 의해 기술된다. 입체화학적 명명법, 입체화학의 결정 방법, 및 입체 이성질체의 구분에 대한 규정은 당업계에 공지이다(예를 들어, "Advanced Organic Chemistry", 3rd edition, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1985). 본원에서 화학식 Ⅰ의 화합물을 기술하기 위해 사용한 명칭 및 예시는 모든 가능한 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석된다. 따라서, 예를 들어, 명칭 1-(1-시아노-1-메틸에틸카르바모일)-3-메틸부틸카르바메이트는 1S-(1-시아노-1-메틸에틸카르바모일)-3-메틸부틸카르바메이트 및 1R-(1-시아노-1-메틸에틸카르바모일)-3-메틸부틸카르바메이트 및 이것의 임의의 혼합물 라세미체 등을 포함하는 것으로 해석된다.
"케톤 유도체"는 -C(O)- 성분을 함유하는 유도체를 의미한다.
"메틸렌"은 -CH2- 또는 CH2=를 의미한다(여기서, 자유 원자가 (free valence)가 다른 원자 또는 동일한 원자에 부착될 수 있다). 예를 들어, R9가 R7과 함께 메틸렌 치환된 트리메틸렌을 형성하는 예는 하기를 포함한다:
상기식에서, X1및 R11은 발명의 개요에서 정의된 바와 같으며, 각각 2,2-메틸렌 및 1,2-메틸렌으로 언급될 수 있다.
"니트로"는 -NO2라디칼을 의미한다.
"임의의" 또는 "임의로"는 기술하는 사건 또는 환경이 발생하거나 발생하지 않을 수 있음을 의미하며, 이는 사건 또는 환경이 발생하는 예 또는 발생하지 않는 예를 포함한다. 예를 들어, "R6을 포함하는 이용가능한 원자가를 지닌 어떤 방향족 고리의 어떤 1 내지 3개의 환상 원자는 임의로 독립적으로 치환될 수 있다"는 상기 방향족 고리가 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 이는 모두 본 발명의 범주에 속한다는 것을 의미한다.
"옥소"는 =O 라디칼을 의미한다.
질환의 "병리학"은 질환의 본질적인 특성, 원인, 및 발달 및 질환의 진행에 따른 구조적 및 기능적 변화를 의미한다.
"약제학적으로 허용되는"은 일반적으로 안전하고, 비독성이며 생물학적으로나 그 밖의 경우에도 바람직한 약제학적 조성물의 제조에 유용한 것을 의미하며, 이것은 사람의 약제학적 용도 및 수의병리학적 용도에도 적합한 것을 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 상기 약제학적으로 허용되는 화학식 Ⅰ의 화합물의 염을 의미하며, 이것은 바람직한 약리학적 활성을 갖는다. 이러한 염은 무기산 예컨데, 염산, 염화부롬산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산과 함께 형성되거나; 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 헵탄산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산,피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, o-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 마델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등과 같은 유기산과 함께 형성된 산 부가염을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염은 또한 산성 양자가 무기 또는 유기 염기와 반응할 수 있는 경우에 형성될 수 있는 염기 부가 염을 포함한다. 허용되는 무기 염기에는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 수산화알루미늄, 수산화칼슘 등이 포함된다. 허용되는 유기 염기에는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등이 포함된다.
"페닐렌-1,2-디메틸렌"은 2가 라디칼 -CH2C6H4CH2-(여기서, 메틸렌 성분은 페닐렌 성분의 1- 및 2- 위치에 부착된다)를 의미한다. 예를 들어, 하기 예시된 화학식은 R9및 R7이 함께 임의 치환된 페닐렌-1,2-디메틸렌을 형성하는 화학식 (a)이다:
상기식에서, R은 임의의 수소 또는 (C1-4)알킬기이고, X1및 R11은 발명의 개용에서 정의된 바와 같다.
"폴리시클로아릴"은 제시된 수의 고리 원 탄소원자를 함유하고 단일결합에 의해 직접 결합되거나 융합된 비시클릭 고리 어셈블리 (여기서, 라디칼을 포함하는 융합된 고리의 전부는 아니나 하나 이상이 방향족이다), 및 임의의 카르보시클릭 케톤, 이것의 티오케톤 또는 이것의 이미노 이미노케톤 유도체를 포함한다 (예를 들어, (C9-12)폴리시클로아릴은 인다닐, 인데닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐, 1,2-디히드로나프탈레닐, 시클로헥실페닐, 페닐시클로헥실, 2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐 등을 포함한다).
"전구약물 유도체"는 화학식 Ⅰ의 화합물의 비유도된 형태에 대응하여 생체내에서 전환된 화학식 Ⅰ의 화합물의 유도체를 의미한다.
"보호된 유도체"는 반응 부위 및 부위들이 보호기에 의해 차단된 화학식 Ⅰ의 화합물의 유도체를 의미한다. 화학식 Ⅰ의 화합물의 보호된 유도체는 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조에 유용하거나, 그들 자체가 활성 시스테인 프로테아제 억제제일 수 있다. 적합한 보호기의 총괄적인 목록을 문헌에서 발견할 수 있다(T.W. Green, Protecting Group in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981).
"치료적 유효량"은 질환의 치료를 위해 동물에 투여되는 경우, 질환을 치료하기에 충분히 효과적인 양을 의미한다.
"티오케톤 유도체"는 -C(S)- 성분을 함유하는 유도체를 의미한다.
"치료" 또는 "처리"는 본원발명의 화합물을 환자에 투여하는 것이면 어느 것이든지 포함하며, 하기를 포함한다:
(1) 질환에 이미 노출되었으나, 질환의 병리학 또는 증후학을 아직 발현 또는 디스플레이하지 아니한 동물에서의 발병의 예방.
(2) 환자의 병리학 또는 증후학을 겪고 있거나 디스플레이하는 동물에서 질환을 억제하는 것 (즉, 병리학 및/또는 증후학의 진전을 억제함)
(3) 환자의 병리학 또는 증후학을 발현하거나 디스플레이하는 동물에서 질환을 경감시키는 것 (즉, 병리학 및/또는 증후를 역전시키는 것).
"우레이도"는 -NHC(O)NH2라디칼을 의미한다. 별도로 언급되지 않는 한, 우레이도 성분을 함유하는 본 발명의 화합물은, 이것의 보호된 유도체를 포함한다. 우레이도 성분에 대한 적절한 보호기는, 아세틸, 3차-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 포함한다. 예를 들어, R9가 우레이도 성분을 함유하는 화학식 Ⅰ의 화합물은, 불포화되거나 포화된 유도체로 존재할 수 있으며, 불포화된 유도체 및 포화된 유도체 둘 모두는 본 발명의 범주에 속한다.
특이적 구체예:
본 발명의 최광의 정의가 발명의 개요에 제시되었으나, 본 발명의 특정 면이 바람직하다. 본 발명의 바람직한 면은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물로서,
상기식에서, R1은 화학식 (a)의 기이고, 화학식 (a)에서:
X1은 -C(O)-이고;
R5는 수소, (C1-6)알킬 또는 R9와 함께 정의된 바와 같으며;
R7은 수소, (C1-6)알킬 또는 R9와 함께 정의된 바와 같으며;
R9는 (ⅰ) 할로-치환된 (C1-3)알킬, OR12, -NR12C(NR12)NR12R12로 임의 치환된 (C1-6)알킬이거나 (여기서, R12는 각각 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로-치환된 (C1-3)알킬이다), (ⅱ) (C6-12)아릴(C0-6)알킬이거나,
R9및 R7이 함께 옥소, (C1-4)알킬 또는 메틸렌에 의해 임의 치환된 트리메틸렌이거나,
R9및 R5은 둘 모두가 결합하는 탄소원자와 함께 (C3-8)시클로알킬렌 또는 (C3-8)헤테로시클로알킬렌을 형성하며;
R11은 -X4X5R18이고, 상기식에서 X4는 -C(O)- 이고, X5는 결합, -O- 또는 -S(O)2- 이며, R18은 (ⅰ) -C(O)NR20R21또는 -NR21C(O)R20에 의해 임의 치환된 (C1-6)알킬이거나 (여기서, R20은 (C6-12)아릴(C0-6)알킬이며, R21은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-6)알킬이다), (ⅱ) (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬이며(여기서, 상기 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로폴리시클로아릴 고리는 -R22, -X3OR22, -X3NR22R23, -X3NR17C(O)R16, -X3NR17CO(O)R22, -X3NR23S(O)2R22, -X3S(O)2R22, -X3C(O)R22또는 X3NR23C(O)NR22R23에 의해 임의로 치환될 수 있으며, X3은 결합 또는 (C0-6)알킬렌이고, R22는 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬이며, R23은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-6)알킬이고; 상기 R11에서 임의의 알리실릭 또는 방향족 고리 시스템은 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로-치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR3)OR12, -X3OP(O)(OR3)OR12, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2SR13및 -X3C(O)R13으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기서 X3은 결합 또는 (C1-6)알킬렌이며, R12는 각각 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로-치환된 (C1-3)알킬이며, R13은 (C1-6)알킬 또는 할로치환된 (C1-3)알킬이다);
R3은 수소, (C1-6)알킬 또는 R4와 함께 상기 정의된 바와 같고,
R4는 (i) 수소, 시아노, -C(O)OR12, 알킬기가 -C(O)OR12에 의해 임의 치환된 (C1-6)알킬이거나 (여기서, R12는 각각 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로-치환된 (C1-3)알킬이다), (ⅱ) (C6-12)아릴(C0-3)알킬이거나,
R4및 R2는 트리메틸렌을 형성하거나,
R4및 R3은 둘 모두에 결합하는 탄소원자와 함께, (C3-8)시클로알킬렌 또는 (C3-8)헤테로시클로알킬렌을 형성한다 (여기서, (C3-8)시클로알킬렌 또는 (C3-8)헤테로시클로알킬렌은 (C1-6)알킬에 의해 임의 치환된다).
하기 정의되는 화학식 Ⅰ의 화합물은 본 발명의 바람직한 일면이다:
R1은 화학식 (a)의 기이고, 화학식 (a)에서:
X1은 -C(O)- 이고;
R5는 수소 또는 R9와 함께 정의된 바와 같으며;
R7은 수소이며;
R9는 (ⅰ) (C1-6)알킬이거나,
R9및 R5는 둘 모두가 결합하는 탄소원자와 함께 (C3-8)시클로알킬켄 또는 (C3-8)헤테로시클로알킬켄을 형성하며;
R11은 -X4X5R18이고, 상기식에서 X4는 -C(O)- 이고, R18은 (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬이며 (여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 -R22, -X3OR22, -X3NR22R23, -X3NR17C(O)R16, -X3NR23CO(O)OR22, -X3NR23S(O)2R22, -X3S(O)2R22, -X3C(O)R22또는 X3NR23C(O)NR22R23에 의해 임의 치환될 수 있으며, 여기서 X3은 결합 또는 (C1-6)알킬렌이고, R22는 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬이며, R23은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-6)알킬이고; 상기 R11에서 임의의 알리실릭 또는 방향족 고리 시스템은 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로-치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR3)OR12, -X3OP(O)(OR3)OR12, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2SR13및 -X3C(O)R13으로 구성된 군으로 부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기서 X3은 결합 또는 (C1-6)알킬렌이며, R12는 각각 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로-치환된 (C1-3)알킬이며, R13은 (C1-6)알킬 또는 할로-치환된 (C1-3)알킬이다);
R3은 수소 또는 R4와 함께 정의되는 바와 같으며;
R4는 (i) 수소이거나,
R4및 R3은 둘 모두가 결합하는 탄소원자와 함께, (C3-8)시클로알킬렌 또는 (C3-8)헤테로시클로알킬렌을 형성한다(여기서, (C3-8)시클로알킬렌 또는 (C3-8)헤테로시클로알킬렌은 (C1-6)알킬에 의해 임의로 치환된다).
하기 정의되는 화학식 Ⅰ의 화합물은 본 발명의 바람직한 일면이다:
R1은 화학식 (a)의 기이고, 화학식 (a)에서:
X1은 -C(O)- 이고;
R5는 수소 또는 R9와 함께 정의되는 바와 같으며;
R9는 (ⅰ) (C1-6)알킬이거나,
R9및 R5는 둘 모두가 결합하는 탄소원자와 함께 (C3-8)시클로알킬켄 또는 (C3-8)헤테로시클로알킬켄을 형성하며;
R11은 -X4X5R18이고, 상기식에서 X4는 -C(O)- 이고, R18은 페닐이며(여기서, 상기 페닐 고리는, -R22, -X3OR22, -X3NR22R23, -X3NR17C(O)R16, -X3NR17CO(O)R22, -X3NR23S(O)2R22, -X3S(O)2R22, -X3C(O)R22또는 X3NR23C(O)NR22R23에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 X3은 결합 또는 (C1-6)알킬렌이고, R22는 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬이며, R23은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-6)알킬이고; 상기 R11에서 임의의 알리실릭 또는 방향족 고리 시스템은 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로-치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12,-X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR3)OR12, -X3OP(O)(OR3)OR12, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2SR13및 -X3C(O)R13으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기서 X3은 결합 또는 (C1-6)알킬렌이며, R12는 각각 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로-치환된 (C1-3)알킬이며, R13은 (C1-6)알킬 또는 할로-치환된 (C1-3)알킬이다);
R3은 수소 또는 R4와 함께 정의된 바와 같으며;
R4는 (i) 수소이거나,
R4및 R3은 둘 모두가 결합하는 탄소원자와 함께, (C3-8)시클로알킬렌 또는 (C3-8)헤테로시클로알킬렌을 형성한다(여기서, (C3-8)시클로알킬렌 또는 (C3-8)헤테로시클로알킬렌은 (C1-6)알킬에 의해 임의 치환된다).
상기 바람직한 구체예는 특정 및 바람직한 기를 모두 포함하는 것으로 해석된다.
또한, 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화학식 Ⅰ의 화합물이 바람직하다:
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-3-[3-(3-모르폴린-4-일-프로필)-우레이도]-벤즈아미드; 및
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-3-(3-피리딘-2-일-우레이도)-벤즈아미드;
N-[1S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-[3-피리딘-4-일메틸-우레이도)-벤즈아미드;
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-(3-피페리딘-4-일-우레이도)-벤즈아미드;
N-[1-S-(디시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-모르폴린-4-일-벤즈아미드;
4-디메틸아미노-피페리딘-1-카르복실산{4-[1-시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸카르바모일]-페닐}-아미드;
N-[1S-(시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸]-4-[4-메틸피페라진-1-일)]벤즈아미드;
N-[1-(시아노메틸카르바모일)-3-메틸부틸]-4-(2-구아니디노티아졸-4-일)]벤즈아미드;
{4-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸카르바모일]-페닐}-카르밤산-3-피리딘-4-일-프로필 에스테르; 및
N-[1-(시아노메틸-카르바모일-3-메틸-부틸]-4-{3-[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-우레이도}-벤즈아미드;
하기 정의 되는 화학식 Ⅱ의 화합물은 본 발명의 바람직한 일면이다:
X1은 -C(O)- 이고;
R1및 R2는 둘 모두 수소이며;
R3은 이소부틸이고 R4는 수소이거나, R3및 R4는 둘 모두가 결합하는 탄소원자와 함께 시클로프로필렌 또는 시클로헥실렌을 형성하며;
R5및 R6은 둘 모두 수소이거나, R5및 R6은 둘 모두가 결합하는 탄소원자와 함께 시클로헥실렌 또는 (C6)헤테로시클로알킬렌을 형성하며;
R7은 -X2X3R9이고, 상기식에서 X2는 -C(O)- 이고, X3은 결합이고 R9는 페닐이며, R9에서 상기 페닐 고리는, -R12, -X4NR11R12, -X4NR11C(O)R12, -X4NR11CO(O)R12, -X4NR11C(O)NR11R12, -X4NR11C(NR11)NR11R12, -X4OR12, -X4SR12, -X4S(O)R12, -X4S(O)2R12, -X4C(O)R12, -X4C(O)OR12, -X4O(C)OR12, -X4C(O)NR11R12, -X4O(C)ONR11R12, -X4S(O)2NR11R12, -X4P(O)(OR11)OR12또는 -X4OP(O)(OR11)OR12에 의해 임의 치환될 수 있으며, X4는 결합 또는 (C1-6)알킬렌이고, R11은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-6)알킬이며, R12는 헤테로(C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 페닐(C0-6)알킬 또는 헤테로(C5-6)아릴(C0-6)알킬이고, 상기 R12에서 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은, -X4NR11R13, -X4NR11C(O)R13,-X4NR11C(O)OR13, -X4NR11C(O)NR11R13, -X4NR11C(NR11)NR11R13, -X4OR13, -X4SR13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13, -X4C(O)R13, -X4C(O)OR13, -X4OC(O)R13, -X4C(O)NR11R13, -X4OC(O)NR11R13, -X4S(O)2NR11R13, -X4P(O)(OR11)OR13또는 -X4OP(O)(OR11)OR13에 의해 치환되며, 상기식에서 X4및 X11은 상기 정의된 바와 같으며, R13은 (C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 페닐(C0-6)알킬 또는 헤테로(C5-6)아릴(C0-6)알킬이고, R7에서 임의의 알리실릭 또는 방향족 고리 시스템은 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로-치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR5)OR14, -X5OP(O)(OR5)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2SR15및 -X5C(O)R15으로 구성된 군으로 부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기서 X5는 결합 또는 (C1-6)알킬렌이며, R14는 각각 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로-치환된 (C1-3)알킬이며, R15는 (C1-6)알킬 또는 할로-치환된 (C1-3)알킬이다.
하기로 구성된 군으로부터 선택된 화학식 Ⅱ의 화합물이 또한 바람직하다:
N-[1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸]-4-(2-피리드-4-일아미노)티아졸-4-일벤즈아미드;
4-[3-(1-벤질피페리딘-4-일)우레이도]-N-(1S-시아노메틸카르바모일)-3-메틸부틸)벤즈아미드;
N-[1S-(시아노메틸카르바모일)-3-메틸부틸]-4-[4-(2-모르폴린-4-일에틸)피페라진-1-일)벤즈아미드;
N-[1S-(시아노메틸카르바모일)-3-메틸부틸]-4-(2-피리드-4-일티아졸-4-일)벤즈아미드;
4-[3-(1-벤질피롤리딘-3S-일)-3-메틸우레이도]-N-(1S-시아노메틸카르바모일)-3-메틸부틸)벤즈아미드;
N-[1S-(시아노메틸카르바모일)-3-메틸부틸]-4-(4-피리드-4-일피페라진-1-일)벤즈아미드;
N-[1-S-(시아노메틸카르바모일)-3-메틸부틸)-4-[2-(1-메틸피리딘-4-일아미노)티아졸-4-일]벤즈아미드;
N-[1-S-(시아노메틸카르바모일)-3-메틸부틸)-4-[2-(1-메틸피리딘-4-일)티아졸-4-일]벤즈아미드;
N-[(S)-1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부트-3-에닐]-4-[2-(피리딘-4-일아미노)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-[2-(1-알릴피리드-4-일)티아졸-4-일]벤즈아미드;
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-(2-피페리딘-4-일아미노티아졸-4-일]벤즈아미드;
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-[2-(피페라진-1-일티아졸-4-일)벤즈아미드;
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-4-일]벤즈아미드;
N-[1S-(시아노시클로프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-(2-피페라진-1-일-티아졸-4-일)벤즈아미드;
N-[1S-(시아노시클로프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-4-일]벤즈아미드;
N-[1S-(시아노시클로프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-(2-피페리딘-4-일아미노티아졸-4-일)벤즈아미드;
N-(1-시아노메틸카르바모일시클로헥실)-4-(2-피레라진-1-일티아졸-4-일)벤즈아미드;
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-[2-(피레리딘-4-일아미노)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1R-(시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-(2-모르폴린-4-일티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-(1-시아노메틸카르바모일시클로헥실)-4-[2-(4-메틸피레라진-1-일)티아졸-4-일]벤즈아미드;
N-[1-(4-시아노테트라히드로피란-4-일카르바모일)시클로헥실]-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-4-일]벤즈아미드;
N-(1-시아노메틸카르바모일시클로헥실)-4-(2-모르폴린-4-일티아졸-4-일)벤즈아미드;
N-(1-시아노메틸카르바모일시클로헥실)-4-(2-피레라진-1-일메틸티아졸-4-일)벤즈아미드;
3차-부틸4-(4-{4-[1S-시아노시클로프로필카르바모일)-3-메틸부틸카르바모일]페닐}티아졸-2-일메틸)피페라진-1-카르복실레이트
N-[(S)-1-(1-시아노-시클로프로필카르바모일)-3-메틸-부틸]4-(2-피페라진-1-일메틸-티아졸-4-일)-벤즈아미드; 및
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-(4-모르폴린-4-일메틸티아졸-2-일아미노)벤즈아미드.
약리학 및 효용:
본 발명의 화합물은 시스테인 프로테아제 억제제로서, 특히 카뎁신 B, L, K 및/또는 S의 활성을 억제하여, 카뎁신 B, L, K 및/또는 S 활성이 질환의 약리학 및/또는 증후학에 관련된 질환에 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 종양 침투 및 전이를 치료하는데 유용하며, 특히 안티-혈관조성(angiogenic) 제제로서, 류마티스 관절염, 골 관절염, 뉴모시스티스 카리니, 급성 췌장염, 감염성 기도 질환 및 뼈 및 관절 질환의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 골 흡수성질환 예를 들어, 골다공증의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 청소년형당뇨병, 다발성 경화증, 심상성 천포창, 그리이브스 병, 중증 근무력증, 전신성 홍반성 낭창, 류마티스 관절염 및 하시모토 갑상선염을 포함하나 이에 제한되지 않는 것으로서 자가면역질환; 천식을 포함하나 이제 제한되지 않는 것으로서 알레르기 질환; 기관 이식 또는 조직 이식을 포함하나 이에 제한되지 않는 것으로서 동종이형 면역반응의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물의 시스테인 프로테아제 억제제의 활성은 당업자에게 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다. 프로테아제 활성 및 시험 화합물에 의한 이것의 억제를 측정하기 위한 적합한 생체외 검정 방법은 당업계에 공지이다. 프로테아제 억제 활성을 측정하기 위한 검정에 대한 상세한 설명은 실시예 10, 11, 12 및 13에 기술된다.
명명법:
화학식 Ⅰ의 화합물 및 중간체 및 이것의 제조에 사용된 출발물질. 화학식 Ⅰ의 화합물, 중간체, 및 이것의 제조에 사용된 출발물질은, 특징적인 기가 하기와 같은 내림차순으로 주요 기로서 인용되는 IUPAC 규칙에 따라 명명된다: 산, 에스테르, 아미드 등. 대안적으로, 화합물은 오토놈(AutoNom) 4.0(Beilstein Information Systems, Inc.)에 의해 명명된다. 예를 들어, R1이 벤질옥시카르보닐아미노부티릴이고 R2, R3및 R4가 각각 수소이며 하기 구조를 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물은, 벤질 (S)-1-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸카르바메이트 또는 [(S)-1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-카르바민산 벤질 에스테르로 명명되며;
R1이 4-(2-메트-4-일티아졸릴)벤조일아미노부티릴이고, R2, R3및 R4가 각각 수소이며 하기의 구조를 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물은, 벤질 N-(1-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-(2-메틸티아졸-4-일)벤즈아미드 또는 N-[(S)-1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-(2-메틸-티아졸-4-일)-벤즈아미드로 명명되며;
R1이 4-(2-메트-4-일티아졸릴)벤조일아미노부티릴이고, R2, R3및 R4가 각각 수소이며 하기 구조를 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물은, 에틸 4-{4-[4-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸카르바모일)페닐]티아졸-2-일아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 또는 4-(4-{4-[(S)-1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸카르바모일]- 페닐}-티아졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르로 명명된다:
투여 및 약제학적 조성물:
일반적으로, 화학식 Ⅰ의 화합물은 단독으로 또는 다른 치료 제제와 함께 당업계에 알려진 임의의 유용하고 허용되는 형태로 치료적 유효량이 투여된다. 치료적 유효량은 질환의 심각성, 환자의 연령 및 상대적 건강상태, 사용된 화합물의 효능 및 기타 요인들에 따라 다양하다. 예를 들어, 화학식 Ⅰ의 화합물의 치료적 유효량은 1일에 체중 1 킬로그램당 0.1 마이크로그램 (㎍/㎏)에서 체중 1 킬로그램당 10 밀리그램 (㎎/㎏)까지의 범위일 수 있다. 따라서, 체중이 80㎏인 환자에 대한 치료적 유효량은, 10 ㎍/일 내지 100 ㎎/일, 전형적으로는 0.1 ㎎/일 내지 10 ㎎/일의 범위일 수 있다. 일반적으로, 당업자는 개인적인 식견 및 본원의 개시내용에 따라 질환의 치료를 위한 화학식 Ⅰ의 치료적 유효량을 결정할 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 약제학적 조성물로서 하기 중 어느 하나의 경로를 따라 투여될 수 있다: 경구, 전신(예를 들어, 경피, 비내 또는 좌약) 또는 비경구(예를 들어, 근내, 혈관내 또는 피하). 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 반고체, 분말, 방출 조절 제형, 용액, 현탁액, 엘릭서, 에어로졸, 또는 임의의 다른 적합한 조성물의 형태를 가질 수 있으며, 일반적으로 화학식 Ⅰ의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 조합하여 포함한다. 허용되는 부형제는 비독성, 보조투여이며, 활성 성분의 치료적 잇점에 부작용을 갖지 않는다. 이러한 부형제는 임의의 고체, 액체, 반고체 이거나, 에러로졸 조성물의 경우 당업자가 통상적으로 이용할 수 있는 가스상 부형제일 수 있다.
고체 형태의 약제학적 조성물은 전분, 셀룰로오스, 활석, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 겔라틴, 맥아, 쌀, 소맥분, 석회, 실리카 겔, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 건조 스킴 밀크 등을 포함한다. 액상 및 반고체 부형제는 물, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것(예를 들어, 땅콩유, 소이빈 오일, 광유, 깨 오일 등)을 포함하는 다양한 오일로부터 선택된다. 바람직한 액상 담체, 특히 주사 용액은 물, 염수, 수성 덱스트로오스 및 글리콜을 포함한다.
조성물중의 화학식 Ⅰ의 화합물의 양은 제형의 유형, 단위 용량의 크기, 부형네의 종류, 및 약제학의 당업자에게 알려진 다른 요인에 따라 매우 다양할 수 있다. 일반적으로, 질환을 치료하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물의 조성물은 활성성분 0.01중량% 내지 10중량%, 바람직하게는 0.3중량% 내지 1중량% 및 부형제 및 부형제들의 잔량을 포함할 것이다. 약제학적 조성물은 단일 단위 용량 형태로 연속처리를 위해 또는 증상의 완화가 특히 필요한 경우에 임의의 단일 단위 용량 형태로 투여된다. 화학식 Ⅰ의 화합물을 함유하는 대표적인 약제학적 제형이 실시예 17에 기술된다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 단독으로 또는 다른 화학식 Ⅰ의 화합물과 조합하여 또는 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식의 화합물은 비스포스폰산 또는 산 에스테르 유도체 또는 임의의 약제학적으로 허용되는 이들의 염과 조합하여 투여될 수 있다. 적합한 비스포스폰산 및 산 에스테르 유도체는 하기 화학식에 대응하는 화합물을 포함한다:
상기식에서, X11은 결합 또는 (C1-7)알킬렌이고, 각각의 R43은 독립적으로 수소 또는 (C1-30)알킬이고, R44및 R45는 X11이 결합인 경우에 R44및 R45둘 모두 수소 및 히드록시로부터 선택되는 것이 아닌 조건에서, 수소, 할로, 임의 치환된 (C1-30)알킬, (C3-30)시클로알킬, 헤테로(C5-30)시클로알킬, 임의 치환된 (C6-10)아릴, 헤테로(C6-10)아릴, -NR46R46, -OR46및 -SR46로 구성된 군으로부터 선택되거나 (여기서, R46은 독립적으로 수소, (C1-10)알킬, (C3-10)시클로알킬, 임의 치환된 (C6-10)아릴이다); 또는 R44및 R45는 함께 (C2-9)알킬렌을 형성하며; 상기식에서, (C3-30)시클로알킬은 아다만틸 등을 포함하고, 헤테로-(C5-10)시클로알킬은 피롤리딘 등을 포함하며, (C6-10)아릴은 페닐, 나프틸을 포함하고, 헤테로(C6-10)아릴은 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리딜, 푸릴, 이미다졸, 이미다조피리딜 등을 포함한다.
R44및/또는 R45가 치환된 (C1-30)알킬인 예는 비제한적으로, 헤테로(C5-10)시클로알킬에 의해 치환된 (C1-30)알킬, (C6-10)아릴, 헤테로(C6-10)아릴, -NR47R47, -OR47및 -SR47(여기서, R47은 독립적으로 수소 또는 (C1-10)알킬이다)를 포함할 수 있으며; 상기식에서, 헤테로(C5-10)시클로알킬은 피롤리딘 등을 포함하며, (C6-10)아릴은 페닐 및 나프틸을 포함하고, 헤테로(C6-10)아릴은 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리딜, 푸릴, 이미다졸릴, 이미다조피리딜 등을 포함한다. 적합한 임의 치환된 아릴기는 비제한적인 예로써, 할로-치환된 페닐을 포함한다.
화학식 Ⅰ의 화합물과 조합되어 투여하기에 적합한 비스포스폰산 및 이것의 산 에스테르 유도체의 계열은, 비제한적인 예로서 R44가 수소, 히드록시 및 할로로 구성된 군으로부터 선택되고, R45는 임의 치환된 (C1-30)알킬, 할로 및 -SR46(여기서, R46은 (C1-10)알킬 또는 페닐이다)로 구성된 군으로부터 선택된 것을 포함한다.
화학식 Ⅰ의 화합물과 조합되어 투여하기에 적합한 비스포스폰산 및 이것의 산 에스테르 유도체의 서브클래스는, 비제한적인 예로서 R44가 수소, 히드록시 및 클로로로 구성된 군으로부터 선택되고, R45는 임의 치환된 (C1-30)알킬, 클로로 및 클로로페닐티오로 구성된 군으로부터 선택된 것을 포함한다.
화학식 Ⅰ의 화합물과 조합되어 투여하기에 적합한 비스포스폰산 및 이것의 산 에스테르 유도체의 예는, 비제한적으로 X11이 결합이고 각각 R43이 수소이며, R44가 히드록시이고 R45가 3-아미노프로필인 것, 즉 4-아미노-1-히드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산(아카 알렌드론산), 또는 이것의 모노소듐 트리히드레이트 (아카 알렌드로네이트 모노소듐 트리히드레이트)을 포함하며, 이는 본원에 참고로서 통합되는 특허(1990년 5월 1일자 공고된 Kieczykowski 등의 미국특허 제 4,922,007호; 1991년 5월 28일자 공고된 Kieczykowski 등의 미국특허 제 5,019,651호; 1996년 4월 23일자 공고된 Dauer 등의 미국특허 제 5,510,517호; 1997년 7월 15일자 공고된 Dauer 등의 미국특허 제 5,648,491호)에 기술되어 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물과 조합되어 투여하기에 적합한 비스포스폰산의 추가의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
문헌(1990년 11월 13일자 공고된 Isomura 등의 미국특허 제 4,970,335호)에 기술된, 시클로헵틸아미노메틸렌-1,1-비스포스폰산 (아카 시마드론산);
문헌(벨기에 특허 제 672,205호(1966) 및 J. Org. Chem 32, 4111(1967))에 기술된, 1,1-디클로로메틸렌-1,1-디포스폰산 (아카 클로드론산) 및 이것의 디소듐 염 즉, 클로드로네이트 디소듐;
1-히드록시-3-피롤리딘-1-일프로필리덴-1,1-비스포스폰산 (아카 EB-1053);
1-히드록시에틸리덴-1,1-디포스폰산 (아카 에티드론산);
문헌(1990년 5월 22일자 공고된 미국특허 제 4,927,814호)에 기술된, 1-히드록시-3-(N-메틸-N-펜틸아미노)프로필리덴-1,1-비스포스폰산 (아카 이반드론산);
6-아미노-1-히드록시헥실리덴-1,1-비스포스폰산 (아카 네리드론산);
3-(디메틸아미노)-1-히드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산 (아카 올패드론산);
3-아미노-1-히드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산 (아카 파미드론산);
문헌(미국특허 제 4,761,406호)에 기술된, 2-피리드-2-일에틸리덴-1,1-비스포스폰산 (아카 피리드론산);
1-히드록시-2-피리드-3-일에틸리덴-1,1-비스포스폰산 (아카 리세드로난);
문헌(미국특허 제 4,876,248호)에 기술된, 4-클로로페닐티오메틸렌비스포스폰산 (아카 틸루드론산); 및
1-히드록시-2-(1H-이미다졸-1-일)에틸리덴-1,1-비스포스폰산 (아카 졸래드론산); 상기 제시된 모든 특허 및 문헌은 본원에 참고로서 통합된다.
화학식 Ⅰ의 화합물과 조합하여 투여하기에 적합한 비스포스폰산의 비제한적인 서브클래스는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 것을 포함한다: 알렌드론산, 시마드론산, 클로드론산, 틸루드론산, 에티드론산, 이반드론산, 리세드론산, 피리드론산, 파미드론산, 졸렌드론산, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 이들의 혼합물. 화학식 Ⅰ의 화합물과 조합되어 투여하기에 적합한 비스포스폰산의 추가의 예는 알렌드론산 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이들의 혼합물이다. 추가의 비제한적인 예는 알렌드로네이트 모노소듐 트리히드레이트이다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 에스트로겐 수용체 작용제의 치료적 활성 양과 조합하여 투여될 수 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물과 조합하여 투여되기에 적합한 에스트로겐 수용체 작용제의 비제한적인 예는 천연 에스트로겐 에컨데, 에스트론 및 에스트라디올 및 에스트로일, 또는 합성 에스트로겐 수용체 예컨데, [6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티엔-3-일][4-(2-피페리딘-1-일에톡시)페닐]메타논 (아카 랠록시펜) 및 {2-[4-(1,2-디페닐부트-1-에닐)페녹시]에틸}디메틸아민 (아카 타목시펜)을 포함한다. 화학식 Ⅰ의 화합물과 조합하여 투여되기에 적합한 에스트로겐 수용체 작용제의 비제한적인 서브클래스는 에스트로겐 수용체 모듈레이터로도 언급되는 에스트로겐 수용체 부분적 작용제 (즉, 작용제/길항제 특성이 혼합된 에스트로겐 수용체 작용제)를 포함한다. 에스트로겐 수용체 부분적 작용제는 조직 선택적인 에스트로겐 작용제 효과를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 타목시펜은 사람에서 뼈에 대한 에스트로겐 작용제 효과를 선택적으로 나타낸다. 추가의 적합한 에스트로겐 수용체 부분적 작용제가 문헌에 기술되어 있다(Tissue-Selective Actions Of Estrogen Analogs, Bone Vol. 17, No.4, October 1995, 181S-190S). 문헌(1999년 11월 16일자 공고된 Miller 등의 미국특허 제 5,985,910호)에 기술된 1-히드록시-3-(N-메틸-N-펜틸아미노); 문헌(1999년 11월 16일자 공고된 Meuhl 등의 미국특허 제 5,985,897호)에 기술된 벤조티펜 화합물; 문헌(1999년 9월 14일자 공고된 Cullinan 등의 미국특허 제 5,952,350호)에 기술된 나프틸 화합물; 문헌(1999년 10월 4일자 공고된 Schmid 등의 미국특허 제 5,962,475호)에 기술된 치환된 벤조티오펜 화합물이 화학식 Ⅰ의 화합물과 함께 투여되기에 적합한 에스트로겐 수용체 부분적 작용제이며; 상기 무든 특허 및 문헌은 본원에 참고로서 통합된다.
보다 더 구체적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은, (ⅰ) 비스포스폰산 또는 이것의 산 에스테르의 치료적 유효량 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염 및 (ⅱ) 에스트로겐 수용체 작용제의 치료적 유효량 또는 약제학적으로 허용되는 이것의 염으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 활성 성분과 조합한 화학식 Ⅰ의 화합물의 치료적 유효량; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 비스포스폰산의 비제한적인 예는 하기를 포함한다: 1,1-디클로로메틸렌-1,1-디포스폰산, 1-히드록시-3-피롤리딘-1-일피롤리딘-1,1-비스포스폰산, 1-히드록시에틸리덴-1,1-디포스폰산, 1-히드록시-3-(N-메틸-N-펜틸아미노)프로필리덴-1,1-비스포스폰산, 6-아미노-1-히드록시헥실리덴-1,1-비스포스폰산, 3-(디메틸아미노)-1-히드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산, 3-아미노-1-히드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산, 2-피리드-2-일에틸리덴-1,1-비스포스폰산, 1-히드록시-2-피리드-3-일에틸리덴-1,1-비스포스폰산, 4-클로로페닐티오메틸렌비스포스폰산 및 1-히드록시-2-(1H-이미다졸-1-일)에틸리덴-1,1-비스포스폰산 또는 이것의 산 에스테르 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염; 특히 1,1-디클로로메틸렌-1,1-디포스폰산 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염 및 바람직하게는 1,1-디클로로메틸렌-1,1-디포스포네이트 모노소듐 트리히드레이트.
화학분야:
화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법:
화학식 Ⅰ의 화합물은 하기 도표 1에 따른 공정에 의해 제조될 수 있다:
도표 1
상기식에서, Y는 수소 또는 활성 기(예를 들어, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 (NBS) 등)이며, R1, R2, R3및 R4는 각각 발명의 개요에 정의된 바와 같다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 화학식 2의 화합물, 또는 이것의 보호된 유도체를 화학식 R1OY의 화합물과 반응시키거나 이것의 보호된 유도체와 반응시키고 임의로 탈보호시킴에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 적합한 아실화 촉매 (예를 들어, 트리에틸아민)의 존재 및 적합한 용매(예를 들어, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 염화메틸렌, 또는 이것의 임의의 적합한 조합체)의 존재하에 10℃ 내지 30℃, 바람직하게는 약 25℃에서 반응의 종결을 위해 24 내지 30 시간 동안 수행될 수 있다. Y가 수소인 경우, 반응은 적합한 결합제 (예를 들어, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP:등록상표명), 1-(3-디시클로헥실아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), 1,3-디시클로헥실카르보이미드 (DCC) 등) 및 염기 (예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 등)의 존재에 의해 영향을 받을 수 있으며, 반응의 종결에 2 내지 15 시간이 필요하다. 또한, Y가 수소인 경우, 반응은 화학식 R1OH의 화합물과 N-메틸모르폴린 및 이소부틸 클로로포르메이트를 적합한 용매 (예를 들어, THF 등)내에서 0 내지 5℃로 30분 내지 1시간 동안 반응시키고 화학식 2의 화합물을 반응 혼합물에 도입시킨 후 반응을 12 내지 15 시간 동안 진행시킴에 의해 수행될 수 있다.
측정은, 보호기를 제거하고 목적하는 생산물을 적절한 수율로 제공하는 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 보호기의 생성 및 제거에 이용될 수 있는 기술의 상세한 설명은 문헌에서 찾아 볼 수 있다. 도표 1에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조의 상세한 설명은 실시예 4, 5, 6 및 8에 기술된다.
또한, 화학식 Ⅰ의 화합물은 화학식 2의 화합물과 화학식 R1-SS(여기서, SS는 적합한 고체 지지체 예를 들어, 티오페놀 수지 등이다)의 화합물을 반응시킴에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 적합한 아실화 촉매 (예를 들어, 4-디메틸아미노피리딘 등) 및 적합한 용매 (예를 들어, 건조 피리미딘 등)의 존재하에 수행될 수 있으며, 반응 종결시까지 60 내지 70 시간이 소요된다. 상기한 방법에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법의 상세한 설명은 실시예 9에 기술된다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 하기 도표 2에 따라 제조될 수 있다:
도표 2
상기식에서, R1, R2, R3및 R4는 각각 발명의 개요에서 정의된 바와 같다.
화학식 Ⅰ의 화합물은, 화학식 3의 화합물, 또는 이것의 보호된 유도체를 암모니아와 반응시켜 대응하는 아미드를 제조한 다음, 아미드를 적합한 탈수제 (예를 들어, 트리플루오로아세트 무수물, 시아누르 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 포스포닐 클로라이드 등)와 반응시키고, 임의로 탈보호시킴에 의해 제조될 수 있다. 암모니아와의 반응은 적합한 용매 (예를 들어, 메탄올)에서 0℃ 내지 5℃로 수행되며, 반응의 종결시까지 6 내지 10일이 소요된다. 탈수제와의 반응은 적합한 염기 (예를 들어, 트리에틸아민) 및 적합한 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란 (THF) 등)의 존재하에 0℃ 내지 50℃로 수행되며, 반응의 종결시까지 1 내지 2일이 소요된다. 도표 2에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조의 상세한 설명이 실시예 7 및 8에 기술된다.
추가의 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법:
화학식 Ⅰ의 화합물은 화합물의 유리 염기 형태와 약제학적으로 허용되는 무기산 또는 유기 산을 반응시킴에 의해 약제학적으로 허용되는 산 부가 염으로서 제조될 수 있다. 또한, 화학식 Ⅰ의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염기 부가염은 화합물의 유리산 형태와 약제학적으로 허용되는 무기 염기 또는 유기 염기 형태를 반응시킴에 의해 제조될 수 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 적합한 유기 및 무기, 산 및 염기는 본 발명의 정의 부분에 기술되었다. 또한, 화학식 Ⅰ의 화합물의 염 형태는 출발 물질 및 중간체의 염의 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 대응하는 염기 부가 염 또는 산 부가 염 형태로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 부가염 형태의 화학식 의 화합물은 적합한 염기 (예를 들어, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리함에 의해 대응하는 유리 염기로 전환될 수 있다. 염기 부가 염 형태의 화학식 Ⅰ의 화합물은 적합한 산 (예를 들어, 할로겐화된 탄화수소 예컨데, 염화메틸렌)으로 처리함에 의해 대응하는 유리 산으로 전환될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 N-산화물은 당업자에 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, N-산화물은 화학식 Ⅰ의 화합물의 산화되지 않은 형태를 산화제 (예를 들어, 트리플루오로퍼아세트산, 퍼말레산, 퍼벤조산, 메타-클로로퍼록시벤조산 등)와 적합한 불활성 유기 용매 (예를 들어, 할로겐화된 탄화수소 예컨데, 염화메틸렌)내에서 약 0℃로 처리함에 의해 제조될 수 있다. 또한, 화학식 Ⅰ의 화합물의 N-산화물은 적합한 출발 물질의 N-산화물로부터 제조될 수 있다.
산화되지 않은 형태의 화학식 Ⅰ의 화합물은, 화학식 Ⅰ의 화합물의 N-산화물로부터 적합한 불활성 유기 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등)내에서 환원제 (예를 들어, 황, 이황화물, 트리페닐 포스파인, 리튬 보로히드라이드, 소듐 보로히드라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 트리브로마이드 등)를 사용하여 0 내지 80℃로 처리함에 의해 제조될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 전구약물 유도체는 당업자에 공지된 방법 (예를 들어, Saulnier 등 (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 4:1985)에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 적합한 전구약물은 화학식 Ⅰ의 비유도 화합물을 적합한 카르바밀화 제제 (예를 들어, 1,1-아실옥시알킬카르보노클로리데이트, para-니트로페닐 카르보네이트 등)와 반응시킴에 의해 제조될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 보호된 유도체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 보호기의 생성 및 제거에 적용되는 기술의 상세한 설명은 문헌(T.W. Green, Protecting Group in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981)에서 찾아 볼 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물은, 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분해제와 반응시켜 한쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성시킴에 의해, 즉 부분입체이성질체로부터 출발하여 광학적으로 순수한 이난티오머를 회수함에 의해, 이들의 독립적인 입체이성질체로서 제조될 수 있다. 이난티오머의 분해가 화학식 Ⅰ의 화합물의 공유결합된 부분입체이성질체를 사용하여 수행될 수 있는 반면, 해리되지 않는 착물(예를 들어, 결정상 부분입체이성질체 염)이 바람직하다. 부분입체이성질체는 뚜렷한 물리적 특성 (예를 들어, 융점, 끓는점, 용해도, 반응성 등)을 가지며, 이들 차이점을 이용하여 용이하게 분리될 수 있다. 부분입체이성질체는 크로마토그래피 또는 바람직하게는 용해도 차이에 기초한 분리/용해 기술에 의해 분리될 수 있다. 다음 광학적으로 순수한 이나티오머가 분해제를 따라 라세미화를 초래하지 않는 임의의 수행 수단에 의해 회수된다. 라세미 혼합물로부터 화합물의 입체이성질체를 분해하는데 적용될 수 있는 기술의 상세한 설명은 문헌(Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, Honh Wiley & Sons, Inc. (1981)).
요약하면, 본 발명의 일면은 하기의 방법을 포함하여 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
(A) 화학식 2의 화합물 또는 이들의 보호된 유도체를 화학식 R1OY의 화합물 또는 이들의 보호된 유도체와 반응시키는 단계:
(상기식에서, Y는 수소 또는 활성화 기이고, R1, R2, R3및 R4각각은 발명의 개요에서 정의된 바와 같다); 또는
(B) 화학식 3의 화합물을 암모니아와 반응시켜 대응하는 아미드를 제공한 다음, 아미드를 무수 트리플루오르아세트산과 반응시키는 단계:
(상기식에서, R1, R2, R3및 R4각각은 발명의 개요에서 정의된 바와 같다);
(C) 화학식 Ⅰ의 화합물의 보호된 유도체를 임의로 탈보호시켜 대응하는 비보호된 유도체를 제공하는 단계;
(D) 화학식 Ⅰ의 화합물을 약제학적으로 허용되는 염으로 임의로 전환시키는 단계;
(E) 화학식 Ⅰ의 화합물의 염 형태를 비-염 형태로 임의로 전환시키는 단계;
(F) 화학식 Ⅰ의 화합물의 비산화된 형태를 약제학적으로 허용되는 N-산화물물로 임의로 전환시키는 단계;
(G) 화학식 Ⅰ의 화합물의 N-산화물을 이것의 비산화된 형태로 임의로 전환시키는 단계;
(H) 화학식 Ⅰ의 탈보호되지 않은 화합물을 약제학적 전구약물 유도체로 임의로 전환시키는 단계; 및
(I) 화학식 Ⅰ의 화합물의 전구약물 유도체를 이것의 탈보호되지 않은 형태로 임의로 전환시키는 단계.
중간체의 제조 방법:
화학식 2의 화합물은 하기 화학식 4의 화합물을 티오닐 클로라이드와 반응시킨 다음 탈보호시킴에 의해 제조될 수 있다:
상기식에서, R19는 아미노 보호기이고, R2, R3및 R4는 발명의 개요에 정의된 바와 같다. 티오닐 클로라이드와의 반응은 적합한 염기 (예를 들어, 트리에틸아민) 존재 및 적합한 용매 (예를 들어, DMF)내에서 0℃ 내지 5℃로 수행되며, 반응의 종결에는 30분 내지 1시간이 소요된다. 또한, 화학식 2의 화합물은 화학식 4의 화합물과 무수 트리플루오로아세트산을 반응시킴에 의해 제조될 수 있다. 탈보호는 보호기를 제거하고 목적하는 생성물을 합당한 수율로 제공하는 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 상기한 방법에 따른 화학식 2의 화합물의 제조의 상세한 설명은 실시예 1에 기술되어 있다.
화하식 4의 화합물은 대응하는 알카노일 할라이드와 암모니아를 처리함에 의해 제조될 수 있다. 상기 처리는 적합한 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 5% 수성 탄산나트륨 등, 또는 이들의 임의의 적합한 조합체)중에서 10℃ 내지 30℃로 수행되며, 반응의 종결에 30분 내지 1시간이 소요된다. 알카노일 할라이드 중간체는 질소하에서 적합한 용매 (예를 들어, 디클로로메탄)내에서 30분 내지 1시간 동안 염화티오닐로 처림함에 의해 제조될 수 있다. 상기한 방법에 다른 화학식 2의 화합물의 제조 방법의 상세한 설명은 실시예 1에 기술된다.
화학식 R1-SS의 화합물은 하기 화학식 5(a) 또는 5(b)의 화합물을 적합한 고체 지지 수지 (예를 들어, 왕(Wang) (4-벤질옥시벤질 알코올) 수지, 티올페놀 수지 등)와 반응시켜 화학식 6(a) 또는 6(b)의 화합물을 각각 수득한 다음, 상기 화학식 6(a) 또는 6(b)의 화합물을 화학식 R6OH(예를 들어, 벤조산, 인돌-5-카르복실산, 메탄술폰산 등)의 화합물과 반응시킴에 의해 제조된다:
상기식에서, R19는 아미노 보호기 (예를 들어, 3차-부톡시카르보닐, 플루오렌-9-일메톡시카르보닐 등)이고, X1, X2, X3, X5및 X7은 발명의 개요에 화학식 Ⅰ에 대해 정의된 바와 같다.
상기식에서, SS는 고체 지지체이다.
화학식 5(a) 또는 5(b)의 화합물과 수지의 반응이 적합한 결합제 [예를 들어, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (예를 들어, 디이소프로필카르보이미드 (DIC), PyBOP:등록상표명, EDC, HBTU, DCC 등)] 및 아실화 촉매 (예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 등)의 존재하에 적합한 용매 (예를 들어, 염화메틸렌, DMF 등) 중에서 수행되며, 반응의 종결에 약 3 내지 20 시간이 소요된다. 탈보호는 보호기를 제거하고 목적하는 생성물을 합당한 수율로 제공하는 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 화학식 6(a) 또는 6(b)의 화합물 사이의 반응은 적합한 결합제 및 아실화 촉매와 함께 수행될 수 있다. 상기 방법에 따른 화학식 R1-SS의 화합물의 제조의 상세한 설명은 실시예 2(A-C) 및 4(A-C)에 기술된다.
화학식 R1OH의 화합물은, 화학식 R1-SS의 화합물을 적합한 용매 (예를 들어, 염화메틸렌 등)내에서 적합한 산 (예를 들어, 트리플루오로아세트산 등)으로 처리함에 의해 제조될 수 있다. 또한, X1이 -C(O)-이고, X2가 -CHR9-인 화학식 R1OH의 화합물이, 화학식 7(a) 또는 7(b)의 유기금속 화합물을 화학식 R9L의 화합물로 알킬화 시키고, 생성되는 에틸 에스테르를 대응하는 산으로 전환시킴에 의해 제조될 수 있다.
상기식에서, L은 이탈기이고 X3, X4, R5, R6, R7및 R9는 각각 발명의 개요에서 화학식 Ⅰ에 대해 정의된 바와 같다. 알킬화는 적합한 용매 (예를 들어, THF)하에서 -78℃ 내지 0℃로 수행될 수 있으며, 반응의 종결에 1 내지 12 시간이 소요된다. 산의 전환은 에스테르를 수산화리튬으로 약 15시간 처리함에 의해 수행될 수 있다. 유기금속 화합물은 대응하는 유기 화합물을 적절한 염기 (예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 등) 및 n-부틸리튬 또는 3차-부틸리튬으로 -80℃ 내지 -70℃, 바람직하게는 약 -78℃에서 약 30분 내지 1시간 동안 처리함에 의해 생성될 수 있다. 상기한 방법에 따른 화학식 R1OH 화합물의 제조의 상세한 설명은 실시예 3에 기술된다.
실시예:
화학식 2의 화합물:
참고 실시예 1
2S-아미노-4-페닐부티로니트릴
2S-플로우렌-9-일메톡시카르보닐아미노-3-페닐프로피온산(2 g, 5 m㏖), 티오닐 클로라이드 (4 ㎖) 및 디클로로메탄 (10 ㎖)을 포함하는 혼합물을 질소하에 30분간 환류시키고 농축했다. 잔류물을 50% 디에틸 에테르/헥산 중에 현탁시켰다. 고형물을 여과하여 수집하고 진공 데시케이터중에서 건조 (포스포러스 펜톡시드)시켜, 융점 120-122℃의 백색 고체로서 2S-플로우렌-9-일메톡시카르보닐아미노-3-페닐프로피오닐 클로라이드 (1.83 g, 4.35 m㏖)를 수득했다. 양성자 NMR (300 MHz,CDCl3): δ7.78 (d, J=7Hz, 2H), δ7.59 (d, J=7Hz, 2H), δ7.17 - 7.45 (m, 9H), δ5.21 (bd, J=7Hz, 1H), δ4.52 (m, 3H), δ4.26 (t, J=7Hz, 1H), δ2.73 (m, 2H), δ2.37 (m, 1H), δ2.09 (m, 1H).
2S-플로우렌-9-일메톡시카르보닐아미노-3-페닐프로피오닐 클로라이드 (0.484 g, 1.15 m㏖), 디클로로메탄 (10 ㎖), 5% 수성 탄산나트륨 용액 (10 ㎖) 및 농축 수성 암모니아 (84 ㎕, 1.27 m㏖)를 포함하는 혼합물을, 백색 침전물이 형성될 때까지 격렬하게 교반시켰다. 침전물을 여과하여 수집하고 물로 세척한 후 진공 데시게이터중에서 건조 (포스포러스 펜톡시드)시켜 융점 159-161℃의 백색 고체로서 2S-플로우렌-9-일메톡시카르보닐아미노-3-페닐프로피온아미드 (0.375 g, 0.93 m㏖)를 수득했다. 양성자 NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ7.85 (d, J=7.5Hz, 2H), δ7.71 (m, 2H), δ7.50 (d, J=8Hz, 1H), δ6.99 - 7.40 (m, 10H), δ4.24 (m, 3H), δ3.88 (m, 1H), δ2.46 - 2.65 (m, 2H), δ1.70 - 1.94 (m, 2H).
2S-플로우렌-9-일메톡시카르보닐아미노-3-페닐프로피온아미드 (0.235 g, 0.59 m㏖)을 차가운 DMF (5㎖, 0 내지 5 ℃)중에 용해시키고 트리에틸아민 (0.33 ㎖, 2.35 m㏖) 및 염화티오닐 (0.59 ㎖, 1.17 m㏖)을 용액에 가했다. 혼합물을 0℃ 내지 5℃로 30분간 냉각시킨 후 메탄올 (10방울)을 가했다. 혼합물을 진공 농축하고 잔류물을 50% 에틸 아세테이트/헥산과 함께 가루로 만들었다. 고형물을 여과하여 수집하고 생성물을 20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔로 정제하여 융점 110-113℃의 노란색 분말로서 플로우렌-9-일메틸 1S-시아노-3-페닐프로필카르바메이트 (94 ㎎, 0.25 m㏖)를 수득했다. 양성자 NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ8.21 (d, J=7Hz, 1H), δ7.85 (d, J=7.5Hz, 2H), δ7.66 (d, J=7.5Hz, 2H), δ7.14-7.41 (m, 9H), δ4.39 (d, J=6Hz, 3H), δ4.22 (t, J=6Hz, 1H), δ2.62 (t, J=7.5Hz, 2H), δ2.00 (겉보기 q, J=7.5Hz, 2H). MS(전기분무): mH+383.
플로우렌-9-일메틸 1S-시아노-3-페닐프로필카르바메이트 (89 ㎎, 0.23 m㏖), 피페리딘 (0.2 ㎖) 및 무수 DMF (1 ㎖)를 실온에서 30분동안 교반 후 농축시켰다. 생성물을 2.5% 메탄올/디클로로메탄을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여,오일로서 2S-아미노-4-페닐부티로니트릴 (27 ㎎, 0.17 m㏖)을 수득했다. 양성자 NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.25 (m, 5H), δ3.62 (t, J=6Hz, 1H), δ2.83 (m, 2H), δ2.08 (m, 2H). MS(전기분무): mH+161 (100%).
참고 실시예 2
2-벤조일아미노-3-(2,6-디클로로페닐)프로피온산
건조 THF (57 ㎖)중에 N,N-디이소프로필아민 (3.97 ㎖, 22.8 m㏖)을 포함하는 용액을 질소하에 -78℃로 냉각시키고, 헥산 (14.25 ㎖, 22.8 m㏖)내 n-부틸 리튬 및 건조 THF (23 ㎖)중 에틸 벤조일아미노아세테이트 (2.37 g, 11.4 m㏖)의 용액을 연속하여 적가했다. 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후, 건조 THF (2 ㎖)중에 2,6-디클로로벤질 브로마이드 (1.87 g, 11.4 m㏖)을 포함하는 용액을 적가했다. 혼합물을 물로 퀀칭 (quenching) (8 ㎖)시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 54 ㎖)로 추출했다. 결합 추출물을 1M 염산 (1 x 27 ㎖) 및 포화 염화나트륨 용액 (1 x 27 ㎖)으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 회전 건조기에서 농축시켰다. 생성물을 사용하지 않은 컬럼(실리카 겔, 10:90 내지 50:50 v/v EtOAc-헥산)으로 정제하여 조제의 에틸 2-벤조일아미노-3-(2,6-디클로로페닐)프로피오네이트를 수득했다. 상기 프로피오네이트의 에스테르를 에탄올 (12 ㎖)중의 수산화리튬 (118.8 ㎎, 4.96 m㏖) 및 물 (50 ㎖)로 15시간 동안 세척했다. 다음, 혼합물을 1M 염산 (12 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (24 ㎖)로 희석했다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 4 ㎖)를 사용하여 분리 및 추출했다. 결합된 유기 층을 포화 염화나트륨 (25 ㎖)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키며, 여과 및 회전 건조기에서 농축시켜2-벤조일아미노-3-(2,6-디클로로페닐)프로피온산을 수득했다.
참고 실시예 3
2S-벤조일아미노-3-(4-벤질옥시페닐)프로피오닐-SS
왕(Wang) (200-400 메쉬, 300 g) 수지를 건조 DMF (57 ㎖)로 2회 세척한 후, 3-(4-벤질옥시페닐)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)프로피온산 (최소량의 건조 DMF중에 용해시킨, 0.51 g, 1.03 m㏖), PyBOP(등록상표명) (0.54 g, 1.03 m㏖) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.18 ㎖, 1.03 m㏖)을 포함하는 용액과 결합시켰다. 혼합물을 셰이킹시키고 3시간 동안 정치시켰다. 수지를 용액상으로부터 분리하고 DMF로 2회 세척하여 3-(4-벤질옥시페닐)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)프로피오닐-SS를 수득했다.
상기 3-(4-벤질옥시페닐)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)프로피오닐-SS를 혼합물을 교반하는 동안에 DMF내 20% (v/v) 피페리딘으로 3, 7 및 20 분의 3 시점에서 처리하고, 각각의 처리 후에 용액상을 제거했다. 다음 수지를 DMF로 3회, 메탄올, DFM 및 메탄올로 1회 세척한 후, DMF로 3회 세척하여 2-아미노-3-(4-벤질옥시페밀)프로피오닐-SS를 수득했다.
2-아미노-3-(4-벤질옥시페닐)프로피오닐-SS를 포함하는 혼합물을 벤조산 (최소량의 건조 DMF중에 용해된, 125.8 ㎎, 1.03 m㏖)과 결합시키고, PyBOP(등록상표명) (0.54 g, 1.03 m㏖) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.18 ㎖, 1.03 m㏖)을 셰이킹 시킨 후 3시간 동안 정치시켰다. 수지를 분리하고, DMF, 메탄올 및 염화메틸렌로 2회 세척하여2S-벤조일아미노-3(4-벤질옥시페닐)프로피오닐-SS를 수득했다.
참고 실시예 4
4-[2-(4-아미노벤조일아미노)-4-메틸발레릴옥시]-SS
톨루엔 (50 ㎖)중에 2-3차-부톡시카르보닐아미노-4-메틸발레르산 모노히드레이트 (7 g, 28 m㏖)을 포함하는 용액을 농축시켰다. 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고, DIC (4.4 ㎖, 28 m㏖)을 가했다. 혼합물을 염화메틸렌 (50 ㎖)내의 티오페놀 수지 (5 g, 1.4 m㏖/g 로딩) 현탁액과 결합시킨 후 4-디메틸아미노피리딘 (0.34 g, 2.8 m㏖)을 혼합물에 가했다. 혼합물을 14시간 동안 셰이킹하고 여과시켰다. 수지를 염화메틸렌, 염화메틸렌 15% 트리메틸아민 및 메탄올로 각각 2회 세척하고 건조시켜 4-3차-부톡시카르보닐-4-메틸발레릴-SS (6.4 g, 1 m㏖/g 로딩)를 노란색 고체로서 수득했다.
4-[3차-부톡시카르보닐]-4-메틸발레릴-SS를 50:48:2 (v/v) 트리플루오로아세트산/염화메틸렌/아니솔 (50 ㎖)로 1시간 동안 처리했다. 수지를 단리하고 염화메틸렌, 염화메틸렌중의 15% 트리메틸아민 및 메탄올로 각각 2회 세척하고 건조시켜 4-[4-메틸발레릴옥시]-SS (5.8 g, 1.38 m㏖/g 로딩)을 수득했다.
4-3차-부톡시카르보닐아미노메틸벤조산 (0.38 g, 1.5 m㏖), 1-히드록시 벤조트리아졸 히드레이트 (0.2 g), HBTU (0.57 g, 1.5 m㏖), 4-[4-메틸발레릴옥시]-SS (0.4 g, 0.55 m㏖), 디이소프로필에틸아민 (0.26 ㎖, 1.5 m㏖) 및 디메틸포름아미드 (10 ㎖)를 포함하는 혼합물을 유리 바이알중에 실링하고, 16시간 동안 셰이킹시켰다. 혼합물을 여과하여 수지를 단리하고 디메틸포름아미드, 염화메틸렌, 메탄올 및 1,4-디옥산으로 각각 2회 세척하여 4-[2-(4-3차-부톡시카르보닐아미노벤조일아미노)-4-메틸발레릴옥시]-SS를 수득했다.
상기 4-[2-(4-3차-부톡시카르보닐아미노벤조일아미노)-4-메틸발레릴옥시]-SS를 50:48:2 (v/v) 트리플루오로아세트산/염화메틸렌/아니솔 처리하여4-[2-(4-아미노벤조일아미노)-4-메틸발레릴옥시]-SS를 수득했다.
참고 실시예 4에 따른 수행은 하기 화합물을 제공한다:
4-[2-(3-디메틸아미노피리드-4-일카르보닐아미노)발레릴옥시]-SS;
4-{2-[6-(1H-이미다졸-1-일)피리드-3-일카르보닐아미노]발레릴옥시}-SS;
4-[2-(6-디메틸아미노피리드-3-일카르보닐아미노)발레릴옥시]-SS;
4-{2-[6-(4-메틸피페라진-1-일)피리드-3-일카르보닐아미노]발레릴옥시}-SS;
4-[2-(2-피롤리딘-1-일피리드-4-일카르보닐아미노)발레릴옥시]-SS;
4-[2-(6-모르폴린-4-일피리드-3-일카르보닐아미노)발레릴옥시]-SS;
4-[2-(6-피페리딘-1-일피리드-3-일카르보닐아미노)발레릴옥시]-SS;
4-[2-(6-피롤리딘-1-일피리드-3-일카르보닐아미노)발레릴옥시]-SS;
4-[2-(2-피페리딘-1-일피리드-4-일카르보닐아미노)발레릴옥시]-SS;
4-[2-(2-모르폴린-4-일피리드-4-일카르보닐아미노)발레릴옥시]-SS;
4-{2-[2-(1H-이미다졸-1-일피리드-4-일카르보닐아미노]발레릴옥시}-SS;
4-{2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리드-4-일카르보닐아미노]발레릴옥시}-SS;
4-[2-(3-디메틸아미노메틸벤조일아미노)발레릴옥시]-SS;
4-[2-(3-피페리딘-1-일메틸벤조일아미노)발레릴옥시]-SS;
4-[2-(4-히드록시-3-모르폴린-4-일메틸벤조일아미노)발레릴옥시]-SS; 및
4-[2-(4-3차-부톡시카르보닐아미노메틸벤조일아미노)발레릴옥시]-SS;
상기식에서, SS는 왕 수지이다.
참고 실시예 5
2S-벤조일아미노-3-(4-벤질옥시페닐)프로피온산
실시에 3에서 제조한 2S-벤조일아미노-3-(4-벤질옥시페닐)프로피오닐-SS를 90:10 (v/v) 트리플루오로아세트산/염화메틸렌로 1시간 동안 처리하였다. 혼합물을 여과하고 수지를 염화메틸렌와 결합시켰다. 혼합물을 셰이킹하고, 10분간 정치시킨 후 여과했다. 결합된 여과물을 회전 건조기상에서 농축시켜 조제의 2S-벤조일아미노-3-(4-벤질옥시페닐)프로피온산을 제조하고 이를 정제없이 사용했다.
참고 실시예 6
2-아미노-N-시아노메틸-4-메틸펜탄아미드
DMF (20 ml)중의 2-3차-부톡시카르보닐아미노-4-메틸발레르산 (5 g, 30 m㏖)을 포함하는 혼합물을 얼음조내에서 냉각시키고 아미노아세토니트릴 히드로클로라이드 (3 g, 30 m㏖), PyBOP(등록상표명) (11.25 g, 21 m㏖) 및 트리에틸아민 (6 ㎖, 60 m㏖)을 용액에 연속적으로 가했다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트 (50 ㎖)와 포화 소듐 비카르보네이트 (40 ㎖) 사이에서 분획시켰다. 유기층을 분리하고, 물, 1M 염산 (20 ㎖), 물 및 붕소로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 감압하에 농축시켰다. 생성물을, 용리제로서 에틸 아세테이트와 함께 실리카 플러그를 사용하여 잔류물로부터 정제하여 3차-부틸 1-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸카르바메이트를 수득했다.
염화메틸렌 (20 ㎖)중에 3차-부틸 1-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸카르바메이트 및 무수 p-톨루엔설폰산 (3당량)을 포함하는 혼합물을, 약 12시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과하고 수집된 고형물질을 수차례 가루로 만들어 과량의 산을 제거한 후, 진공하에서 건조시켜2-아미노-N-시아노메틸-4-메틸펜탄아미드 p-톨루엔설폰산 염을 수득했다.
실시예 1
벤질 (S)-1-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸카르바메이트
(화합물 1)
2,5-디옥소피롤리딘-1-일 2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸발레레이트 (39.6 g, 0.109 ㏖), 아미노아세토니트릴 히드로클로라이드 (10.1 g, 0.109 ㏖), 트리에틸아민 (61 ㎖, 0.436 ㏖), DMF (40 ㎖) 및 아세토니트릴 (360 ㎖)를 포함하는 혼합물을 실온에서 27시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과하고, 100 ㎖로 농축시키고 빙수 (1000 ㎖)내로 따랐다. 혼합물을 침전물이 형성될 때까지 교반시켰다. 침전물을 수집하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 건조 생성물을 55% 에탄올/물 (80 ㎖)로부터 재결정화시켰다. 결정을 수집하고 65% 에탄올/물 (70 ㎖)로부터 재결정화시켰다. 결정을 수집하고 건조시켜 융점 120-121℃의 백색 바늘형물질로서벤질 (S)-1-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸카르바메이트(21.1 g, 0.067 ㏖)을 수득했다. 양성자 NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ8.68 (t, J=6Hz, 1H), δ7.54 (d, J=8Hz, 1H), δ7.33 (m, 5H), δ5.00 (Abq, 2H). δ4.09 (d, J=6Hz, 2H), δ4.03 (m, 1H), δ1.24-1.64 (m, 3H), δ0.84 (겉보기 t, J=H, 6H). MS(전기분무): mH+303.9 (100%). C16H21N3O3에 대한 이론값: C, 63.35; H, 6.98; N, 13.85. 실측값: C, 63.55; H, 7.01; N, 13.74.
실시예 1에 따라 하기 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득했다:
벤질 1S-시아노메틸카르바모일-2-메틸부틸카르바메이트(화합물 2); 양성자 NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ8.72 (bt, 1H), δ7.50 (d, J=8Hz, 1H), δ7.35 (s, 5H), δ5.02 (s, 2H). δ4.13 (m, 2H), δ3.85 (겉보기 t, 1H), δ1.75 (m, 1H). δ1.42 (m, 1H), δ0.80 (m, 6H).
실시예 2
2-시아노메틸카르바모일피페리딘-2-카르복실레이트
(화합물 3)
1-벤질옥시카르보닐피페리딘-2-카르복실산 (0.425 g, 1.61 m㏖), 아미노아세토니트릴 히드로클로라이드 (0.149 g, 1.61 m㏖), PyBOP(등록상표명)(0.838 g, 1.61 m㏖), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.84 ㎖, 4.83 m㏖) 및 DMF (10㎖)를 포함하는 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄내로 취했다. 디클로로메탄 혼합물을 1N 염산, 물 및 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조 (MgSO4), 여과 및 농축시켰다. 생성물을 디클로로메탄중의 5% 메탄올을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 잔류물로부터 정제하여, 오일로서2-시아노메틸카르바모일피페리딘-2-카르복실레이트를 수득했다. 양성자 NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ8.65 (bs, 1H), δ7.34 (bs, 5H), δ5.05 (bs, 2H), δ4.64 (d, J=4Hz, 1H), δ4.11 (d, J=5.4Hz, 2H), δ3.87 (겉보기 d, J=8Hz, 3H), δ1.06 - 1.20 (m, 2H); MS(전기분무): mH+301.9.
실시예 2에 따라 하기 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득했다:
N-(1-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-3-(2-구아니디노티아졸-4-일)벤즈아미드(화합물 4); 양성자 NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ8.77 (bt, 1H), δ8.71 (d, J=7Hz, 1H), δ8.36 (bs, 1H), δ8.11 (d, J=7Hz, 1H), δ7.88 (m, 2H), δ7.54 (t, J=7Hz, 1H), δ4.52 (m, 1H), δ4.12 (d, J=6Hz, 2H), δ1.50-1.78 (m, 3H), δ0.88 (dd, 6H); MS(전기분무): mH+414 (100%);
벤질(S)-1-(N-시아노메틸)-N-메틸카르바모일-3-메틸부틸카르바메이트(화합물 5); 양성자 NMR (300 MHz, CD6OD): δ7.70 (d, J=7Hz, 1H), δ7.41 (m, 5H), δ5.02 (s, 2H), δ4.43 (m, 3H), δ3.14 (s, 3H), δ1.24-1.68 (m, 3H), δ0.88 (dd, 6H); MS(PCI): mH+318 (100%);
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)피페리딘-4-카르복스아미드(화합물 6); 양성자 NMR (300 MHz, CD6OD): δ8.72 (bt, 1H), δ8.57 (bs, 2H), δ8.19 (d, J=7Hz, 1H), δ4.32 (m, 1H), δ4.11 (d, J=6Hz, 2H), δ2.80 - 3.18 (m, 3H),δ1.36-1.80 (m, 9H), δ0.86 (dd, 6H);13C NMR (67.9 MHz, CDCl3): δ173.8, 173.5, 118.1, 51.1, 42.9, 42.8, 39.2, 27.6, 25.9, 25.1, 24.8, 23.5, 21.8; MS(전기분무): mH+281 (100%);
벤질 1S-1-시아노메틸카르바모일펜틸카르바메이트(화합물 7); 양성자 NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ8.65 (bt, 1H), δ7.55 (d, J=7Hz, 1H), δ7.41 (bs, 5H), δ5.00 (Abq, 2H), δ4.08 (d, J=6Hz, 2H), δ3.97 (m, 1H), δ1.52 (m, 2H), δ1.24 (m, 4H), δ0.81 (bs, 3H);
벤질 1S-1-시아노메틸카르바모일-2-나프트-2-일에틸카르바메이트(화합물 8); 양성자 NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ8.81 (bt, 1H), δ7.84 (m, 4H), δ7.48 (m, 3H), δ7.21 (m, 5H), δ4.95 (Abq, 2H), δ4.40 (m, 1H), δ4.12 (d, J=7Hz, 2H), δ3.08 (m, 2H);
N-(1S-시아노메틸카르바모일메틸부틸인돌)-4-카르복스아미드(화합물 9); 양성자 NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ11.34 (s, 1H), δ8.67 (bt, 1H), δ8.30 (d, J=7Hz, 1H), δ7.54 (t, J=6Hz, 2H), δ7.46 (s, 1H), δ7.17 (t, J=6Hz, 1H), δ6.88 (s, 1H), δ4.56 (m, 1H), δ4.12 (d, J=5Hz, 2H), δ1.60 (m, 3H), δ0.90 (겉보기 t, 6H);
N-(1S-시아노메틸카르바모일메틸부틸인돌)-6-카르복스아미드(화합물 10); 양성자 NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ11.45 (s, 1H), δ8.70 (bt, 1H), δ8.48 (d,J=5Hz, 1H), δ8.01 (s, 1H), δ7.57 (s, 2H), δ7.49 (s, 1H), δ6.48 (s, 1H), δ4.53 (m, 1H), δ4.12 (d, J=5Hz, 2H), δ1.47-1.80 (m, 3H), δ0.89 (m, 6H);
N-(1-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-3-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤즈아미드(화합물 11);
N-[3-(1-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸카르바모일)페닐]-4-메틸피페라진-1-카르복스아미드(화합물 12).
실시예 3
벤질 2S-시아노메틸카르보닐-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
(화합물 13)
THF (10 ㎖)중에 1-벤질옥시카르보닐피롤리딘-2S-카르복실산 (183 ㎎, 0.70 m㏖)을 포함하는 용액을 0 내지 5℃에서 냉각시킨 다음 N-메틸모르폴린 (70 ㎎, 0.70 m㏖) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (105 ㎎, 0.77 m㏖)을 가했다. 혼합물을 저온에서 30분간 교반시킨 다음, 아미노아세토니트릴 히드로클로라이드 (71 ㎎, 0.77 m㏖) 및 N-메틸모르폴린 (140 ㎎, 1.4 m㏖)을 가했다. 반응을 추가로 12시간 동안 수행시킨 후, 반응 혼합물을 여과했다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 1N 수성 염산 층으로 분획시켰다. 유기상을 분리하고, 포화 중탄산나트륨 및 포화 염화나트륨로 세척하고, 건조 (MgSO4), 여과 및 농축시켰다. 생성물을 디클로로메탄중의 5% 메탄올을 사용하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 형태로서벤질 2S-시아노메틸카르보닐-4-메틸프롤리딘-1-카르복실레이트(42.0 ㎎, 0.14 m㏖)을 수득했다. 양성자 NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ8.71 (m, 1H), δ7.42 (m, 5H), δ5.07 (m, 2H), δ4.12 (m, 3H), δ3.74 (m, 1H), δ2.93 (겉보기 q, 1H), δ2.08 - 2.50 (m, 3H), δ1.45 (m, 1H), δ0.95 (2d, 3H).13C NMR (67.9 MHz, CD3OD): δ173.4, 173.0, 155.0, 154.1, 137.4, 137.3, 129.0, 128.9, 127.7, 118.0, 66.6, 60.9, 60.5, 54.6, 54.2, 39.5, 33.1, 32.4, 27.6, 27.5, 17.4, 17.3.
실시예 3에 따라 하기 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득했다:
벤질 2S-시아노메틸카르바모일-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(화합물 14); 양성자 NMR (300MHz, DMSO-d6): δ8.92 (m, 1H), δ7.40 (m, 5H), δ5.02 (m, 2H), δ4.18 (dd, J=5, 14Hz, 2H), δ3.58 (m, 2H), δ1.60 (m, 2H), δ0.85 (m, 1H); 및
N-(1S-시아노메틸카르바모일메틸부틸)벤즈아미드(화합물 15); 양성자 NMR (300MHz, DMSO-d6): δ8.74 (bt,1H), δ8.53 (d, J=7Hz, 1H), δ7.94 (d, J=6Hz, 2H), δ7.49 (m, 3H), δ4.48 (m, 1H), δ4.11 (d, J=6Hz, 2H), δ1.45 - 1.75 (m, 3H), δ0.88 (dd, 6H).
실시예 4
4-아미노메틸-N-(1-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)벤즈아미드
(화합물 16)
무수 피리미딘 (8 ㎖) 중에, 실시예 4에 따라 제조한 4-[2-(4-아미노벤조일아미노)-4-메틸발레릴옥시]-SS, 아미노아세토니트릴 히드로클로라이드 (3 ㎎, 3.2 m㏖) 및 4-디메틸아미노피리딘 (20 ㎎, m㏖)를 포함하는 현탁액을, 폴리에틸렌 튜브내에 실링시키고 60시간 동안 셰이킹시켰다. 혼합물을 여과하고 수지를 피리딘및 메탄올로 세척했다. 결합 여과액을 진공하에 농축시키고 잔류물을 50:50 (v/v) 물/아세토니트릴에 용해시켰다. 용액을 여과하고, 생성물을 RP-HPLC로 용액으로부터 정제하여, 백색의 고형물로서4-아미노메틸-N-(1-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)벤즈아미드(71 ㎎, 0.23 m㏖)를 수득했다.1H NMR (270MHz, DMSO-d6), δ0.86 (d, 3, J=6.2Hz), δ0.90 (d, 3, J=5.9Hz), δ1.48 - 1.77 (m, 3), δ4.10 - 4.14 (m, 4), δ4.50 (m,1), δ7.53 (d, 2, J=7.9Hz), δ7.95 (d, 2, J=8.2Hz), δ8.25 (2, br), δ8.61 (d, 1, J=7.9Hz), δ8.77 (t, 1, J=5.4Hz). ESI-MS m/z 303 (M+1).
실시예 4에 따라 하기 화학식 I의 화합물을 수득했다:
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-2-디메틸아미노이소니코틴아미드(화합물 17):1H NMR (270MHz, DMSO-d6), δ0.86 (d, 3, J=5.2Hz), δ0.90 (d, 3, J=4.7Hz), δ1.52 - 1.74 (m, 3), δ3.15 (s, 6), δ4.14 (d, 2, J=4.9Hz), δ4.51 (m,1), δ7.08 (d, 1, J=5.7Hz), δ7.26 (s, 1), δ8.12 (d, 1, J=5.9Hz), δ8.81 (t, 1, J=5.0Hz), δ8.89 (d, 1, J=7.7Hz); ESI-MS m/z 318(M+1);
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-6-이미다졸-1-일니코틴아미드(화합물 18):1H NMR (270MHz, DMSO-d6), δ0.88 (d, 3, J=4.9Hz), δ0.92 (d, 3, J=5.1Hz), δ1.55 - 1.74 (m,3), δ4.14 (d, 2, J=5.4Hz), δ4.54 (m, 1), δ7.61 (s, 1), δ8.07 (d, 1, J=8.7Hz), δ8.33 (s, 1), δ8.54 (d, 1, J=8.3Hz), δ8.81 (t, 1, J=5.3Hz), δ8.92 (d, 1, J=7.3Hz), δ9.02 (s, 1), δ9.42 (s, 1); ESI-MS m/z 341(M+1);
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-6-디메틸아미노니코틴아미드(화합물 19):1H NMR (270MHz, DMSO-d6), δ0.85 (d, 3, J=5.2Hz), δ0.89 (d, 3, J=5.2Hz), δ1.52 - 1.67 (m, 3), δ3.15 (s, 6), δ4.12 (d, 2, J=4.9Hz), δ4.48 (m,1), δ6.91 (d, 1, J=8.9Hz), δ8.12 (d, 1, J=9.3Hz), δ8.48 (d, 1, J=7.1Hz), δ8.55 (s, 1), δ8.72 (t, 1, J=5.0Hz); ESI-MS m/z 318(M+1);
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-6-(4-메틸피페라진-1-일)니코틴아미드(화합물 20):1H NMR (270MHz, DMSO-d6), δ0.84 (d, 3, J=5.9Hz), δ0.89 (d, 3, J=5.9Hz), δ1.50 - 1.73 (m,3), δ2.84 (s,3), δ3.02 - 3.23 (m, 4), δ3.51 (d, 2, J=10.8Hz), δ4.12 (d, 2, J=5.5Hz), δ4.46 - 4.56 (m,3), δ7.00 (d, 1, J=9.1Hz), δ8.10 (dd, 1, J=2.4, 8.9Hz), δ8.42 (d, 1, J=7.9Hz), δ8.70 (d, 1, J=2.2Hz), δ8.73 (t, 1, J=5.8Hz), δ9.88 (br, s, NH+); ESI-MS m/z 373(M+1);
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-2-피롤리딘-1-일이소니코틴아미드(화합물 21):1H NMR (270MHz, DMSO-d6), δ0.86 (d, 3, J=5.4Hz), δ0.90 (d, 3, J=5.6Hz), δ1.53 - 1.69 (m, 3), δ2.02 (br.s, 4), δ3.55 (br.s, 4), δ4.14 (d, 2, J=5.2Hz), δ4.52 (m,1), δ7.13 (d, 1, J=6.4Hz), δ7.32 (s, 1), δ8.08 (d, 1, J=6.4Hz), δ8.87 (t, 1, J=5.4Hz), δ9.04 (d, 1, J=7.9Hz); ESI-MS m/z 344(M+1);
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-6-모르폴린-4-일니코틴아미드(화합물 22):1H NMR (270MHz, DMSO-d6), δ0.84 (d, 3, J=5.7Hz), δ0.89 (d, 3, J=5.9Hz), δ1.50 - 1.72 (m, 3), δ3.56 (t, 4, J=4.5Hz), δ3.68 (t, 4, J=4.5Hz), δ4.11 (d, 2, J=5.2Hz), δ4.47 (m, 1), δ6.89 (d, 1, J=9.1Hz), δ8.06 (dd, 1, J=2.2, 8.9Hz), δ8.38 (d, 1, J=8.1Hz), δ8.65 - 8.69 (m, 2); ESI-MS m/z 360(M+1);
N-[1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-카르복스아미드(화합물 23):1H NMR (270MHz, DMSO-d6), δ0.84 (d, 3, J=3.3Hz), δ0.89 (d, 3, J=5.9Hz), δ1.49 - 1.72 (m, 9), δ3.65 (br.s, 4), δ4.11 (d, 2, J=5.4Hz), δ4.48 (m, 1), δ7.03 (d, 1, J=8.9Hz), δ8.09 (d, 1, J=9.7Hz), δ8.44 (d, 2, J=7.6Hz), δ8.56 (s, 1), δ8.70 (t, 1, J=5.4Hz); ESI-MS m/z 358(M+1);
N-[1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸]-6-피롤리딘-1-일니코틴아미드(화합물 24):1H NMR (270MHz, DMSO-d6), δ0.85 (d, 3, J=5.7Hz), δ0.89 (d, 3, J=5.9Hz), δ1.50 - 1.71 (m, 3), δ2.00 (m, 4), δ3.50 (m, 4), δ4.12 (d, 2, J=5.4Hz), δ4.48 (m, 1), δ6.84 (br.s, 1), δ8.16 (d, 1, J=10.1Hz), δ8.51 (m, 2), δ8.75 (t, 1, J=5.9Hz); ESI-MS m/z 344(M+1);
N-[1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4'-카르복스아미드(화합물 25):1H NMR (270MHz, DMSO-d6), δ0.85 (d, 3, J=5.7Hz), δ0.90 (d, 3, J=5.7Hz), δ1.55 - 1.73 (m, 9), δ3.64 (br.s, 4), δ4.13 (d, 2, J=5.4Hz), δ4.51 (m, 1), δ7.08 (d, 1, J=5.9Hz), δ7.45 (s, 1), δ8.11 (d, 1, J=5.9Hz), δ8.83 (t, 1, J=6.2Hz), δ8.92 (d, 1, J=7.9Hz); ESI-MS m/z 358(M+1);
N-[1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸-2-모르폴린-4-일]이소니코틴아미드(화합물 26):1H NMR (270MHz, DMSO-d6), δ0.85 (d, 3, J=5.7Hz), δ0.90 (d, 3, J=5.7Hz), δ1.52 - 1.73 (m, 3), δ3.52 (t, 4, J=4.6Hz), δ3.73 (t, 4, J=4.6Hz), δ4.13 (d, 2, J=5.4Hz), δ4.51 (m, 1), δ7.12 (d, 1, J=5.4Hz), δ7.31 (s, 1), δ8.21 (d, 1, J=5.4Hz), δ8.78 (m, 2); ESI-MS m/z 360(M+1);
N-[1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸-2-이미다졸-1-일]이소니코틴아미드(화합물 27):1H NMR (270MHz, DMSO-d6), δ0.88 (d, 3, J=5.9Hz), δ0.92 (d, 3, J=5.9Hz), δ1.55 - 1.72 (m, 3), δ4.16 (d, 2, J=5.7Hz), δ4.56 (m, 1), δ7.71 (s, 1), δ7.96(d, 1, J=5.2Hz), δ8.33 (s, 1), δ8.37 (s, 1), δ8.76 (d, 1, J=5.1Hz), δ8.90 (t, 1, J=5.4Hz), δ9.04 (d, 1, J=7.9Hz), δ9.58 (s, 1); ESI-MS m/z 341(M+1);
N-[1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)]이소니코틴아미드(화합물 28):1H NMR (270MHz, DMSO-d6), δ0.86 (d, 3, J=5.9Hz), δ0.91 (d, 3, J=5.9Hz), δ1.54 - 1.74 (m, 3), δ2.85 (s, 3), δ3.05 - 3.24 (m, 4), δ3.53 (d, 2, J=10.9Hz), δ4.14 (d, 2, J=5.4Hz), δ4.43 - 4.56 (m, 3), δ7.18 (d, 1, J=5.2Hz), δ7.33 (s, 1), δ8.27 (d, 1, J=4.9Hz), δ8.75 (d, 1, J=7.9Hz), δ8.81 (t, 1, J=5.1Hz), δ9.9 (br.s, NH+); ESI-MS m/z 373(M+1);
N-[1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸-3-디메틸아미노메틸]벤즈아미드(화합물 29):1H NMR (270MHz, DMSO-d6), δ0.86 (d, 3, J=6.2Hz), δ0.91 (d, 3, J=6.2Hz), δ1.52 - 1.71 (m, 3), δ2.74 (s, 6), δ4.13 (d, 2, J=5.7Hz), δ4.33 (d, 2, J=4.7Hz), δ4.53 (m, 1), δ7.58 (t, 1, J=7.6Hz), δ7.65 (d, 1, J=7.7Hz), δ8.00 (s, 1), δ8.02 (d, 1, J=9.1Hz), δ8.65 (d, 1, J=7.0Hz), δ8.80 (t, 1, J=5.4Hz), δ9.68 (br.s, NH+); ESI-MS m/z 331(M+1);
N-[1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸-3-피페리딘-1-일메틸]벤즈아미드(화합물 30):1H NMR (270MHz, DMSO-d6), δ0.86 (d, 3, J=6.2Hz), δ0.91 (d, 3, J=6.2Hz), δ1.32 - 1.84 (m, 9), δ2.90 (m, 2), δ3.31 (m, 2), δ4.13 (d, 2, J=5.7Hz), δ4.34 (s, 2), δ4.53 (m, 1), δ7.58 (t, 1, J=7.7Hz), δ7.65 (d, 1, J=6.9Hz), δ8.01 (s, 1), δ8.03 (d, 1, J=9.1Hz), δ8.65 (d, 1, J=7.7Hz), δ8.79 (t, 1, J=5.4Hz), δ9.38 (br.s, NH+); ESI-MS m/z 371(M+1);
N-[1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸]-4-히드록시-3-모르폴린-4-일메틸벤즈아미드(화합물 31):1H NMR (270MHz, DMSO-d6), δ0.85 (d, 3, J=6.2Hz), δ0.90 (d, 3, J=6.2Hz), δ1.48 - 1.75 (m, 3), δ3.1 B 3.3 (m, 4), δ3.60 B 3.68 (m, 2), δ3.89 B 3.97 (m, 2), δ4.12 (d, 2, J=5.4Hz), δ4.30 (s, 2), δ4.50 (m, 1), δ6.97 (d, 1, J=8.4Hz), δ7.92 (d, 1, J=8.7Hz), δ7.97 (s, 1), δ8.36 (d, 1, J=7.9Hz), δ8.75 (t, 1, J=5.2Hz), δ9.7 (br.s, NH+), δ10.9 (br.s, OH);ESI-MS m/z 389(M+1); 및
3차-부틸 에스테르 4-[1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸카르바모일벤질]카르바메이트(화합물 32);1H NMR (270MHz, DMSO-d6): δ0.85 (d, 3, J=6.0Hz), δ0.89 (d, 3, J=6.2Hz), δ1.39 (s, 9), δ1.50 - 1.75 (m, 3), δ4.11 (d, 2, J=5.6Hz), δ4.15 (s, 2), δ4.48 (m, 1), δ7.30 (d, 2, J=7.9Hz), δ7.47 (t, NH, J=5.9Hz), δ7.85 (d, 2, J=7.9Hz), δ8.50 (d, 1, J=7.8Hz), δ8.69 (t, 1, J=5.7Hz); ESI-MS m/z 403(M+1).
실시예 5
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-(2-메틸티아졸-4-일)벤즈아미드
(화합물 33)
DMF 10 ㎖ 중에 2-아미노-N-시아노메틸-4-메틸펜탄아미드 p-톨루엔설폰산 염(0.75 g, 2.3 m㏖), 4-(2-메틸티아졸-4-일)벤조산(0.5 g, 2.3 m㏖), PyBOP(등록상표명) (1.2 g, 2.3 m㏖) 및 트리에틸아민(1 ㎖, 5 m㏖)을 포함하는 혼합물을, 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트(20 ㎖) 및 포화 소듐 비카르보네이트 용액 (20 ㎖)으로 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 물과 염수로 세척하며, 건조(MgSO4) 및 감압하에 농축시켰다. 헥산중의 66% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 상기 잔류물로부터 생성물을 정제하여N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-(2-메틸티아졸-4-일)벤즈아미드(0.5 g, 1.4 m㏖)를 수득했다.1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ0.81 (m, 6H), δ1.55 (m, 3H), δ2.81 (s, 3H), δ4.01 (m, 2H), δ4.17 (m, 1H), δ8.01 (m, 5H), δ8.41 (d, 1H), δ9.01 (m, 1H); ES-Ms: 371.1(M+H+).
실시예 5에서와 같이 수행하여 다음 화학식 I의 화합물을 수득했다:
N-(1-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복스아미드(화합물 34);1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ0.86 (d, 6H), δ1.42 (m, 3H), δ4.21 (s, 2H), δ4.81 (m, 1H), δ7.6 (d, 1H), δ8.01 (d, 1H), δ8.23 (s, 1H), δ8.81 (s, 1H), δ9.2 (s, 1H); ES-Ms: 314.1(M+H+);
N-(1-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)피라진-2-카르복스아미드(화합물 35);1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ0.91 (d, 6H), δ1.41 (m, 3H), δ4.21 (s, 2H), δ4.61 (m, 1H), δ8.81 (m, 4H), δ9.2 (s, 1H); ES-Ms: 276.1(M+H+);
N-(1-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-디메틸아미노벤즈아미드(화합물 36);1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ0.89 (d, 6H), δ1.51 (m, 3H), δ4.11 (s, 2H), δ4.72 (m, 1H), δ6.81 (d, 2H), δ7.81 (d, 2H), δ8.31 (s, 1H), δ9.2 (s, 1H); ES-Ms: 317.3(M+H+);
N-(1-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-3-디메틸아미노벤즈아미드(화합물 37);1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ0.86 (d, 6H), δ1.45 (m, 3H), δ4.22 (s, 2H), δ4.85 (m, 1H), δ7.11 (m, 1H), δ7.41 (m, 3H), δ8.31 (s, 1H), δ8.81 (s, 1H); ES-Ms: 317.3(M+H+);
N-(1-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)벤조디옥솔-5-카르복스아미드(화합물 38);1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ0.86 (d, 6H), δ1.45 (m, 3H), δ4.21 (s, 2H), δ4.81 (m, 1H), δ6.03 (s, 2H), δ7.01 (d, 1H), δ7.41 (m, 3H), δ8.41 (s, 1H), δ8.81 (s, 1H); ES-Ms: 318.3(M+H+);
N-(1-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)피리딘-4-카르복스아미드(화합물 39);1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ0.86 (d, 6H), δ1.42 (m, 3H), δ4.01 (s, 2H), δ4.81 (m, 1H), δ6.03 (s, 2H), δ8.01 (d, 2H), δ8.41 (s, 1H), δ8.81 (m, 3H), δ9.03 (s, 1H); ES-Ms: 275.3(M+H+);
N-(1-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-N'-벤조티아졸-6-일우레이도(화합물 40);1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ0.81 (d, 6H), δ1.48 (m, 3H), δ4.26 (s, 2H), δ4.31 (m, 1H), δ7.23 (d, 1H), δ7.91 (dd, 2H), δ8.13 (s, 1H), δ8.81 (s, 2H), δ9.11 (s, 1H); ES-Ms: 346.1(M+H+);
N-(1-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-N'-피리드-4-일메틸우레이도(화합물 41);1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ0.86 (d, 6H), δ1.42 (m, 3H), δ4.21 (s, 2H), δ4.31 (m, 1H), δ7.81 (d, 2H), δ7.91 (dd, 2H), δ8.81 (d, 2H), δ8.91 (s, 2H), δ9.11 (s, 1H); MS(전기분무): mH+304.1;
N-(1-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-메틸피페라진-1-카르복스아미드(화합물 42);1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ0.86 (d, 6H), δ1.42 (m, 3H), δ3.01 (m, 4H), δ3.72 (m, 4H), δ4.21 (s, 2H), δ4.31 (m, 1H), δ7.81 (d, 1H), δ7.91 (d, 1H), δ8.81 (d, 1H); MS(전기분무): mH+296.0;
N-(1-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-N'-피리드-3-일우레이도(화합물 43);1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ0.86 (d, 6H), δ1.42 (m, 3H), δ4.21 (s, 2H), δ4.31 (m, 1H), δ7.81 (m, 2H), δ7.11 (m, 1H), δ8.19 (m, 1H), δ9.13 (m, 3H); MS(전기분무): mH+290.0;
N-(1-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-N'-메틸-N'-(1-벤질피롤리딘-3-일)우레이도(화합물 44); 양성자 NMR (300MHz, DMSO-d6): δ8.77 (bt, 1H), δ8.44 (m, 3H), δ7.63 (bd, 1H), δ7.30 (m, 1H), δ4.25 (m, 1H), δ4.11 (m, 2H), δ3.50 (ABq, 2H), δ1.40 - 1.60 (m, 3H), δ0.81 (m, 6H); MS(전기분무): mH+289 (100%); 및
4-벤질-N-(1-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)피페라진-1-카르복스아미드(화합물 45);1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ0.86 (d, 6H), δ1.42 (m, 3H), δ2.01 (m, 2H), δ2.21 (m, 1H), δ3.01 (m, 2H), δ2.81 (s, 3H), δ3.01 (m, 1H), δ3.21 (m, 2H), δ3.72 (m, 6H), δ4.21 (s, 2H), δ4.31 (m, 1H), δ7.27 (m, 5H), δ8.81 (m, 1H); MS(전기분무): mH+386.2.
실시예 6
벤질 1S-(1-시아노-1-메틸에틸카르바모일)-3-메틸부틸카르바메이트
(화합물 46)
메틸 2-(1S-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸발레릴아미노)-2-메틸프로피오네이트(0.911 g, 2.5 m㏖)을 무수 메탄올 (10 ㎖) 중에 포함하는 용액을, 0 내지 5℃로 냉각시킨 다음, 용액의 용적이 약 3 ㎖로 증가할 때까지 암모니아 기체를 도입시켰다. 반응 용기를 실링시키고 상기 용액을 주위 온도에서 168시간 동안 정치시켰다. 다음, 상기 용액을 농축시키고, 디클로로메탄 중의 5% 메탄올을 사용하는 실리카 크로마토그래피에 의해 잔류물로부터 생성물을 정제하여, 백색 고형물로서 벤질 1S-카르바모일메틸카르바모일-3-메틸부틸카르바메이트 (514 ㎎mg, 1.48 m㏖)를 수득했다 (융점 93-94℃). 양성자 NMR (300MHz, DMSO-d6): δ7.99 (s, 1H), δ7.51 (d, J=7Hz, 1H), δ7.32 (bs, 5H), δ6.92 (bs, 2H), δ4.99 (s, 2H), δ3.97 (m, 1H), δ1.58 (m, 1H), δ1.39 (m, 2H), δ1.33 (s, 3H), δ1.31 (s, 3H), δ0.83 (겉보기 t, J=7Hz,6H).
무수 테트라히드로푸란 (15 ㎖)중에, 벤질 1S-카르바모일메틸카르바모일-3-메틸부틸카르바메이트 (0.175 g, 0.5 m㏖) 및 트리에틸아민(141 ㎕, 1.5 m㏖)을 포함하는 혼합물을, 0 내지 5℃로 냉각시킨 다음, 트리플루오로아세트산 무수물(210 ㎕, 1 m㏖)을 가했다. 혼합물을 1시간 동안 0 내지 5℃로 유지시킨 다음 이소프로판올을 적가했다 (3방울). 혼합물을 농축시키고, 생성물을 디클로로메탄 중의 2% 메탄올을 사용하는 실리카 크로마토그래피로 상기 잔류물로부터 정제하여, 백색 포말 형태의벤질 1S-(1-시아노-1-메틸에틸카르바모일)-3-메틸부틸카르바메이트(106 ㎎, 0.32 m㏖)를 수득했다. 양성자 NMR (300MHz, DMSO-d6): δ8.48 (s, 1H), δ7.43 (d, J=7Hz, 1H), δ7.32 (bs, 5H), δ4.99 (s, 2H), δ4.02 (m,1H), δ1.53 (s, 3H), δ1.51 (s, 3H), δ1.20 - 1.60 (m, 3H), δ0.83 (t, J=6Hz, 6H); MS(전기분무): mH+332 (100%).
실시예 6에서와 같이 수행하여 다음 화학식 I의 화합물을 수득했다:
벤질 1S-(1S-시아노-3-페닐프로필카르바모일)-3-메틸부틸카르바메이트(화합물 47); 양성자 NMR (300MHz, CDCl3): δ7.05 - 7.30 (m, 10H), δ5.29 (m, 1H), δ5.08 (m, 2H), δ4.76 (겉보기 q,J=7.5Hz,1H), δ4.17(m,1H), δ2.74 (m, 3H), δ2.03 (m, 2H), δ1.42 - 1.68 (m, 3H), δ0.90 (bs, 6H). 13C NMR (67.9MHz, CDCl3): δ171.8, 156.6, 139.2, 135.9, 128.9, 128.5, 126.8, 118.3, 67.6, 53.3, 41.0, 40.2, 34.5, 31.6, 24.7, 22.9, 22.0; MS(전기분무): mH+408 (100%);
3-아미노메틸-N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)벤즈아미드(화합물 48);13C NMR (67.9MHz, D2O): δ175.5, 170.6, 134.0, 133.4, 132.8, 129.7, 128.1, 128.0, 116.9, 53.3, 42.8, 39.7, 27.7, 24.6, 22.2, 20.8; MS(전기분무): mH+303 (100%);
벤질 2S-시아노메틸카르바모일피롤리딘-1-카르복실레이트(화합물 49); 융점 136-137℃; 양성자 NMR (300MHz, DMSO-d6): δ8.77 (m, 1H), δ7.30 (m, 5H), δ5.00 (m, 2H), δ4.19 (m, 1H), δ4.10 (t, J=6Hz, 2H), δ3.39 (m, 2H), δ2.08 (m, 1H), δ1.79 (m, 3H); MS(전기분무): mH+288 (100%);
벤질 2R-시아노메틸카르바모일피롤리딘-1-카르복실레이트(화합물 50); 융점 135-136℃; 양성자 NMR (300MHz, DMSO-d6): δ8.77 (m, 1H), δ7.30 (m, 5H), δ5.00 (m, 2H), δ4.19 (m, 1H), δ4.10 (t, J=6Hz, 2H), δ3.39 (m, 2H), δ2.08 (m, 1H), δ1.79 (m, 3H); MS(전기분무): mH+288 (100%);
N-(1S-시아노메틸카르보닐-3-메틸부틸)피리딘-3-카르복스아미드(화합물 51); 융점 173-174℃; 양성자 NMR (300MHz, DMSO-d6): δ9.04 (d, J=2Hz, 1H), δ8.70 (m, 3H), δ8.20 (m, 1H), δ7.49 (m, 1H), δ4.49 (m, 1H), δ4.11 (d, J=6Hz, 2H), δ1.45 - 1.78 (m, 3H), δ0.87 (dd, 6H); MS(전기분무): mH+275 (100%);
벤질 1S-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-3-메틸부틸카르바메이트(화합물 52); 양성자 NMR (300MHz, CD3OD): δ7.33 (m, 6H), δ5.07 (s, 2H), δ4.06 (m, 1H), δ1.65 (m, 1H), δ1.47 (m, 4H), δ1.86 (m, 2H), δ0.93 (t, J=6Hz, 6H); MS(전기분무): mH+330 (100%);
N-(1S-시아노메틸카르바모일메틸부틸인돌)-5-카르복스아미드(화합물 53); 융점 225-226℃; 양성자 NMR (300MHz, DMSO-d6): δ11.31 (s, 1H), δ8.63 (t, J=6Hz, 1H), δ8.35 (d, J=7Hz, 1H), δ8.20 (s, 1H), δ7.66 (d, J=8Hz, 1H), δ7.41 (m, 2H), δ6.52 (s, 1H), δ4.50 (m, 1H), δ4.10 (d, J=6Hz, 2H), δ1.48- 1.79 (m, 3H), δ0.86 (m, 6H); MS(전기분무): mH+313;
N-(1S-시아노메틸카르바모일메틸부틸-2,3-디히드로인돌)-5-카르복스아미드(화합물 54); 양성자 NMR (300MHz, DMSO-d6): δ8.59 (7, J=6Hz, 1H), δ8.11 (d, J=7Hz, 1H), δ7.65 (s, 1H), δ7.58 (d, J=7Hz, 1H), δ6.57 (d, J=7Hz, 1H), δ4.44 (m, 1H), δ4.08 (d, J=6Hz, 2H), δ3.51 (t, J=8Hz, 2H), δ2.97 (t, J=8Hz, 2H), δ1.58 (m, 3H), δ0.87 (m, 6H); MS(전기분무): mH+315 (100%);
벤질 1R-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸카르바메이트(화합물 55); 융점 120-121℃; 양성자 NMR (300MHz, DMSO-d6): δ8.68 (t, J=6Hz, 1H), δ7.54 (d, J=7Hz, 1H), δ7.33 (bs, 5H), δ4.99 (ABq, 2H), δ4.09 (d, J=5Hz, 2H), δ4.00 (m, 1H), δ1.28 - 1.65 (m, 3H), δ0.83 (겉보기 t, J=7Hz, 6H); MS(전기분무): mH+304 (100%);
벤질 1S-(1S-시아노에틸카르바모일)-3-메틸부틸카르바메이트(화합물 56); 양성자 NMR (300MHz, DMSO-d6): δ8.76 (d, J=7Hz, 1H), δ7.51 (d, J=5Hz, 1H), δ7.34 (bs, 5H), δ5.01 (ABq, 2H), δ4.74 (m, 1H), δ4.01 (m, 1H), δ1.23 -1.65 (m, 6H), δ0.86 (겉보기 t, J=6Hz, 6H);13C NMR (67.9MHz, DMSO-d6): δ173.0, 137.5, 128.9, 128.4, 128.2, 120.8, 66.0, 53.1, 39.7, 24.7, 23.5, 21.9, 18.6; MS(전기분무): mH+318 (100%);
벤질 1S-(2S-시아노피롤리딘-1-일카르보닐)-3-메틸부틸카르바메이트(화합물 57); 양성자 NMR (300MHz, CD3OD): δ7.32 (bs, 5H), δ5.06 (s, 2H), δ4.75 (m, 1H), δ4.40 (m, 1H), δ3.70 (m, 2H), δ2.05 - 2.17 (m, 4H), δ1.39 - 1.83 (m, 3H), δ0.96 (m, 6H);13C NMR (67.9MHz, CD3OD): δ172.7, 157.5, 137.0, 128.2, 127.7, 127.5, 118.2, 66.4, 51.3, 47.4, 46.4, 39.8, 29.5, 25.0, 24.6, 22.3, 20.5; MS(전기분무): mH+344 (100%);
3차-부틸 3-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸카르바모일)벤질카르바메이트(화합물 58); 양성자 NMR (300MHz, DMSO-d6): δ8.71 (bt, 1H), δ8.54 (d, J=8Hz, 1H), δ7.77 (bs, 2H), δ7.39 (m, 3H), δ4.52 (m, 1H), δ4.16 (d, J=6Hz, 2H), δ4.11 (d, J=6Hz, 2H), δ1.43 - 1.78 (m, 2H), δ1.38 (bs, 10H), δ0.87 (dd,6H);
2S-(1S-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸부틸카르보닐아미노)-2-시아노에틸 아세테이트(화합물 59); 양성자 NMR (300MHz, DMSO-d6): δ8.89 (d, J=7Hz, 1H), δ7.52 (d, J=8Hz, 1H), δ7.32 (bs, 5H), δ5.00 (m, 3H), δ4.20 (d, J=6Hz, 2H), δ4.03 (m, 1H), δ2.03 (s, 3H), δ1.28 - 1.66 (m, 3H), δ0.84 (겉보기 t, 6H). MS(전기분무): mH+376 (100%);
2-(2-아세틸아미노아세틸아미노)-N-시아노메틸-4-메틸펜탄아미드(화합물61); 양성자 NMR (300MHz, DMSO-d6): δ8.66 (bt, 1H), δ8.08 (m, 2H), δ4.27 (m, 1H), δ4.10 (d, J=6Hz, 2H), δ3.70 (d, J=6Hz, 2H), δ1.83 (s, 3H), δ1.38 - 1.64 (m, 3H), δ0.85 (dd, 6H); MS(전기분무): mH+269 (100%);
벤질 1S-(1S-시아노-3-메틸부틸카르바모일)-3-메틸부틸카르바메이트(화합물 62); 양성자 NMR (300MHz, DMSO-d6): δ8.71 (d, J=7Hz, 1H), δ7.51 (d, J=8Hz, 1H), δ7.32 (s, 5H), δ4.99 (s, 2H), δ4.68 (m, 1H), δ3.98 (m, 1H), δ1.30 - 1.74 (m, 6H), δ0.83 (m, 12H); MS(전기분무): mH+360;
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-2,3,4-트리히드로-1H-퀴놀린카르복스아미드(화합물 63); 양성자 NMR (300MHz, DMSO-d6): δ8.58 (bt, 1H), δ7.96 (d, J=7Hz, 1H), δ7.45 (m, 2H), δ6.38 (d, J=7Hz, 1H), δ4.44 (m, 1H), δ4.07 (d, J=6Hz, 2H), δ3.60 (t, J=7Hz, 2H), δ2.95 - 3.16 (m, 4H), δ1.41 - 1.80 (m, 3H), δ0.84 (m, 6H); MS(전기분무): mH+329;
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-아미노설포닐벤즈아미드(화합물 64); 융점 191-194℃; 양성자 NMR (300MHz, DMSO-d6): δ8.77 (m, 2H), δ8.04 (d, J=6Hz, 2H), δ7.88 (d, J=6Hz, 2H), δ7.50 (s, 2H), δ4.49 (m, 1H), δ4.12 (m, 2H), δ1.50 - 1.74 (m, 3H), δ0.86 (m, 6H); MS(전기분무): mH+353 (100%);
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-페닐부티르아미드(화합물 65);양성자 NMR (300MHz, DMSO-d6): δ8.64 (bt, 1H), δ8.04 (d, J=8Hz, 1H), δ7.10 - 7.28 (m, 5H), δ4.26 (m, 1H), δ4.08 (m, 2H), δ2.52 (t, J=7Hz, 2H), δ2.12 (t, J=7Hz, 2H), δ1.78 (m, 2H), δ1.32 - 1.60 (m, 3H), δ0.83 (m, 6H); MS(전기분무): mH+316 (100%);
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드(화합물 66); 융점 132-134℃; 양성자 NMR (300MHz, DMSO-d6): δ8.72 (bt, 1H), δ8.04 (d, J=8Hz, 1H), δ7.55 (d, J=5Hz, 1H), δ6.95 (d, J=5Hz, 1H), δ4.41 (m, 1H), δ4.12 (m, 2H), δ2.39 (s, 3H), δ1.42 - 1.75 (m, 3H), δ0.86 (m, 6H); MS(전기분무): mH+294 (100%);
N-[1-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸-4-(2-구아니디노티아졸-4-일)]벤즈아미드(화합물 67);1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ0.96 (m, 6H), δ1.65 (m, 3H), δ4.01 (m, 2H), δ4.17 (m, 1H), δ8.03 (m, 5H), δ8.31 (m, 2H), δ8.73 (d, 1H), δ8.91 (d, 1H); MS(전기분무): mH+414.1;
N-[1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸-3-피리드-3-일아크릴아미드(화합물 68);1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ0.96 (m, 6H), δ1.55 (m, 3H), δ4.01 (m, 2H), δ4.17 (m, 1H), δ6.85 (d, 1H), δ7.54 (d, 1H), δ7.66 (d, 1H), δ8.22 (d,1H), δ8.81 (d, 1H), δ8.84 (m, 1H); MS(전기분무): mH+301.0;
N-[1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸-3-(1H-이미다졸-4-일)아크릴아미드(화합물 69);1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ0.96 (m, 6H), δ1.55 (m, 3H), δ4.01 (m, 2H), δ4.17 (m, 1H), δ6.71 (d, 2H), δ7.33 (d, 1H), δ7.95 (s, 1H), δ8.81 (d, 1H), δ9.01 (m, 1H); MS(전기분무): mH+290.1;
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-N',N'-디메틸아미노벤즈아미드 N'-옥사이드(화합물 70); 양성자 NMR (300MHz, CD3OD): δ8.10 (m, 4H), δ4.65 (m, 1H), δ4.17 (s, 2H), δ3.97 (s, 6H), δ1.58 - 1.90 (m, 3H), δ0.98 (m, 6H); MS(전기분무): mH+333 (100%);
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-(1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드(화합물 71); 융점 246-247℃; 양성자 NMR (300MHz, DMSO-d6): δ12.66 (s, 1H), δ8.70 (bb, 1H), δ8.57 (d, J=7Hz, 1H), δ7.98 (bs, 4H), δ4.49 (m, 1H), δ4.10 (m, 2H), δ1.50 - 1.75 (m, 3H), δ0.87 (m, 6H); MS(전기분무): mH+340 (100%);
N-(1S-시아노메틸카르바모일-4-메틸펜틸)-4-디에틸아미노벤즈아미드(화합물 72);1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ0.96 (mt, 6H), δ1.11 (m, 6H), δ1.85 (m, 3H),δ3.3 (m, 4H), δ4.01 (m, 2H), δ4.17 (m, 1H), δ6.71 (m, 2H), δ7.53 (m, 2H), δ8.05 (s, 1H), δ8.81 (d, 1H); MS(전기분무): mH+359.0;
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-모르폴린-4-일벤즈아미드(화합물 73);1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ0.96 (m, 6H), δ1.65 (m, 3H), δ3.31 (m, 4H), δ3.72 (m, 4H), δ4.01 (m, 2H), δ4.17 (m, 1H), δ7.01 (d, 2H), δ7.63 (d, 2H), δ8.81 (d, 1H), δ9.01 (m, 1H); MS(전기분무): mH+359.1;
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(화합물 74);1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ0.96 (m, 6H), δ1.65 (m, 3H), δ2.81 (s, 3H), δ3.31 (m, 4H), δ3.81 (m, 4H), δ4.01 (m, 2H), δ4.17 (m, 1H), δ7.01 (d, 2H), δ7.73 (d, 2H), δ8.41 (d, 1H), δ9.01 (m, 1H); MS(전기분무): mH+372.1;
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-3-(1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드(화합물 75); 양성자 NMR (300MHz, DMSO-d6): δ8.83 (bt, 1H), δ8.76 (d, J=8Hz, 1H), δ8.50 (s, 1H), δ8.13 (m, 2H), δ7.78 (m, 3H), δ4.52 (m, 1H), δ4.13 (d, J=6Hz, 2H), δ1.50 - 1.74 (m, 3H), δ0.88 (m, 6H); MS(전기분무): mH+340 (100%);
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-피롤-1-일벤즈아미드(화합물76);1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ0.96 (m, 6H), δ1.65 (m, 3H), δ2.81 (s, 3H), δ3.31 (m, 4H), δ3.81 (m, 4H), δ4.01 (m, 2H), δ4.17 (m, 1H), δ6.03 (s, 2H), δ7.31 (d, 2H), δ7.73 (d, 2H), δ8.01 (d, 2H), δ8.81 (d, 1H), δ9.01 (m, 1H); MS(전기분무): mH+338.1;
벤질 1-시아노메틸카르바모일-4-구아니디노부틸)카르바메이트(화합물 77);1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ1.65 (m, 4H), δ2.91 (m, 2H), δ4.01 (m, 2H), δ4.17 (m, 1H), δ5.03 (s, 2H), δ7.31 (s, 5H), δ7.73 (d, 1H), δ8.01 (d, 2H), δ8.81 (d, 1H), δ9.01 (m, 1H); MS(전기분무): mH+347.1;
N-시아노메틸-2-(1H-인돌-3-일아세틸아미노)-4-메틸펜탄아미드(화합물 78); 양성자 NMR (300MHz, DMSO-d6): δ10.74 (bs, 1H), δ8.63 (bt, 1H), δ8.11 (d, J=8Hz, 1H), δ7.41 (d, J=8Hz, 1H), δ7.21 (d, J=8Hz, 1H), δ7.06 (s, 1H), δ6.94 (t, J=7Hz,1H), δ6.84 (t, J=7Hz, 1H), δ4.18 (m, 1H), δ4.00 (m, 2H), δ3.44 (ABq, 2H), δ1.25 - 1.53 (m, 3H), δ0.67 (m, 6H); MS(전기분무): mH+327 (100%);
N-시아노메틸-4-메틸-2-(3-피리드-2-일메틸우레이도)펜탄아미드(화합물 79);1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ0.86 (d, 6H), δ1.42 (m, 3H), δ4.21 (s, 2H),δ4.31 (m, 1H), δ6.81 (m, 2H), δ7.81 (m, 2H), δ8.21 (m, 1H), δ8.81 (m, 2H); MS(전기분무): mH+304.0;
N-(1-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-[1,4']비피페리디닐-1'-카르복스아미드(화합물 80);1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ0.86 (d, 6H), δ1.42 (m, 3H), δ3.01 (m, 2H), δ3.72 (m, 6H), δ4.21 (s, 2H), δ4.31 (m, 1H), δ7.27 (s, 5H), δ8.81 (m,1H); MS(전기분무): mH+364.2;
N-(1-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-디에틸아미노벤즈아미드(화합물 81);1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ0.86 (d, 6H), δ1.61 (m, 6H), δ1.42 (m, 3H), δ3.78 (m, 4H), δ4.21 (s, 2H), δ4.81 (m, 1H), δ6.81 (d, 2H), δ7.81 (d, 2H), δ8.31 (s, 1H), δ9.2 (s, 1H); MS(전기분무): mH+345.3;
N-(1-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-플루오로벤즈아미드(화합물 82);1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ0.86 (d,6H), δ1.62 (m,6H), δ4.21 (s,2H), δ4.81 (m,1H), δ6.81 (d,2H), δ7.81 (d,2H), δ8.31 (s, 1H), δ9.2 (s,1H); MS(전기분무): mH+292.0;
N-(1-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-히드록시벤즈아미드(화합물 83);1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ0.86 (d, 6H), δ1.62 (m, 3H), δ4.21 (s, 2H), δ4.81(m, 1H), δ6.81 (d, 2H), δ7.81 (d, 2H), δ8.31 (s, 1H), δ9.2 (s, 1H); MS(전기분무): mH+292.0;
N-(1-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-3-히드록시벤즈아미드(화합물 84);1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ0.86 (d, 6H), δ1.62 (m, 6H), δ4.21 (s, 2H), δ4.81 (m, 1H), δ6.81 (d, 2H), δ7.21 (m, 4H), δ8.31 (s, 1H), δ9.2 (s, 1H); MS(전기분무): mH+290.0;
N-(1-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-구아니디노벤즈아미드(화합물 85);1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ0.86 (d, 6H), δ1.62 (m, 6H), δ3.30 (m, 2H), δ4.21 (s, 2H), δ4.81 (m, 1H), δ7.3 (d, 2H), δ7.62 (m, 1H), δ7.91 (d, 2H), δ8.31 (s, 1H), δ9.2 (s, 1H); MS(전기분무): mH+331.0;
N-(1-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-2-피리드-4-일티아졸-5-카르복스아미드(화합물 86);1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ0.86 (d, 6H), δ1.1 (m, 6H), δ4.21 (s, 2H), δ4.81 (m, 1H), δ7.81 (m, 1H), δ8.31 (m, 2H), δ8.81 (m, 2H), δ9.2 (s, 1H); MS(전기분무): mH+358.0;
N-(1-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-2-피리드-3-일티아졸-5-카르복스아미드(화합물 87);1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ0.86 (d, 6H), δ1.1 (m, 6H), δ4.21(s, 2H), δ4.81 (m, 1H), δ8.21 (m, 2H), δ8.51 (m, 1H), δ8.81 (m, 2H), δ9.2 (s, 1H); MS(전기분무): mH+358.0;
6-아미노-N-(1-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)니코틴아미드(화합물 88);1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ0.86 (d, 6H), δ1.62 (m, 6H), δ4.21 (s, 2H), δ4.81 (m, 1H), δ6.81 (m, 1H), δ7.21 (m, 4H), δ8.31 (s, 1H), δ9.2 (s, 1H); MS(전기분무): mH+290.0;
벤질 1-시아노메틸카르바모일-4,4,4-트리플루오로-3-메틸부틸카르바메이트(화합물 89);1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ1.01 (m, 3H), δ3.02 (m, 3H), δ4.21 (s, 2H), δ5.01 (s, 2H), δ5.12 (m, 1H), δ7.21 (m, 5H), δ8.01 (s, 1H), δ9.21 (s, 1H); MS(전기분무): mH+358.2;
벤질 1-시아노메틸카르바모일-1,3-디메틸부틸카르바메이트(화합물 90);1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ0.86 (m, 6H), δ1.81 (m, 2H), δ4.01 (m, 3H), δ5.01 (s, 2H), δ7.21 (m, 5H), δ8.01 (s, 1H), δ9.21 (s, 1H); MS(전기분무): mH+318.2;
벤질 1-시아노메틸카르바모일-2,2-디메틸프로필카르바메이트(화합물 91);1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ0.96 (s, 9H), δ3.88 (m, 1H), δ4.01 (s, 2H), δ5.01(s, 2H), δ7.21 (m, 5H), δ8.01 (s, 1H), δ9.21 (s, 1H); MS(전기분무): mH+304.2;
벤질 1-시아노메틸카르바모일-3,3-디메틸부틸카르바메이트(화합물 92);1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ0.96 (s,9H), δ1.55 (m, 2H), δ4.01 (m, 3H), δ5.01 (m, 2H), δ7.27 (m, 5H), δ8.01 (s, 1H), δ9.21 (s, 1H); MS(전기분무): mH+318.2;
벤질(시아노메틸카르바모일)(페닐)메틸카르바메이트(화합물 93);1H NMR (DMSO-d6, ppm): δ0.96 (s, 9H), δ1.55 (m, 2H), δ4.01 (m, 3H), δ5.01 (m, 2H), δ7.27 (m, 5H), δ8.01 (s, 1H), δ9.21 (s, 1H); MS(전기분무): mH+324.2;
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-디메틸아미노나프탈렌-1-카르복스아미드(화합물 94); 융점 161-162℃; 양성자 NMR (300MHz, DMSO-d6): δ8.88 (bt,1H), δ8.74 (d, J=8Hz, 1H), δ8.24 - 8.37 (m, 2H), δ7.60 - 7.71 (m, 3H), δ7.20 (d, J=8Hz, 1H), δ4.64 (m, 1H), δ4.29 (m, 2H), δ2.94 (s, 6H), δ1.57 - 1.83 (m, 3H), δ1.02 (겉보기 t,6H); MS(전기분무): mH+367 (100%); 및
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-디메틸아미노-2-히드록시벤즈아미드(화합물 95); 융점 171-173℃; 양성자 NMR (300MHz, DMSO-d6): δ12.57 (bs, 1H), δ8.73 (bt, 1H), δ8.40 (d, J=7Hz, 1H), δ7.76 (d, J=8Hz, 1H), δ6.24(dd, J=2,8Hz, 1H), δ6.01 (d, J=2Hz, 1H), δ4.47 (m, 1H), δ4.10 (m, 2H), δ2.92 (s, 6H), δ1.47 - 1.72 (m, 3H), δ0.87 (m, 6H); MS(전기분무): mH+333 (100%);
상기 예시된 과정과 유사한 방식으로 수행하여 다음 화학식 I의 화합물을 수득했다:
벤질 1-[1-(1-시아노메틸카르바모일-2-페닐에틸카르바모일)-3-메틸부틸카르바모일]-2-메틸프로필카르바메이트(화합물 96);
N-벤질-N-(1S-시아노메틸카르바모일)-3-메틸부틸우레이도(화합물 97); 양성자 NMR (270MHz, DMSO-d6): δ_8.78 (t, 1H), 7.2 - 7.40 (m, 5H), 6.46 (t, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.11 - 4.29 (m, 5H), 1.35 - 1.67 (m, 3H), 0.88 (겉보기 t, 6H). LCMS(전기분무): mH+303 (100%);
벤질 1S-[(시아노)(페닐)메틸카르바모일]-3-메틸부틸카르바메이트(화합물 98); 양성자 NMR (300MHz, DMSO-d6): δ_9.42_(2d,1H), 7.57 (m, 1H), 7.35 - 7.50 (m, 10H), 6.15 (2d, 1H), 5.02 (ABq, 2H), 4.08 (m, 1H), 1.32 - 1.61 (m, 3H), 0.90 (m, 6H);
벤질 (S)-N-(1-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-N-메틸카르바메이트(화합물 99); 양성자 NMR (300MHz, DMSO-d6): δ8.78 (bt, 1H), 7.4 (bs, 5H), _5.05 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.10 (d, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.3 - 1.72 (m, 3H), 0.86 (m,6H). MS(CI): mH+318;
벤질 2S-시아노메틸카르바모일-4-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(화합물 100); 양성자 NMR (270MHz, DMSO-d6): δ_8.99 (t, 1H), 7.34 (m, 5H), 5.12 (ABq, 2H), 4.68 (겉보기 t, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.79 - 4.02 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.39 (m, 1H);
N-(1S-시아노메틸카르바모일펜틸)벤젠설폰아미드(화합물 101); 양성자 NMR (270MHz, DMSO-d6): δ_8.66, 8.60 (2t's, 1H), 8.10, 8.14 (2d's, 1H), 7.51-7.91 (m, 5H), 4.11, 3.98 (2d's, 2H), 3.73, 3.62 (2m's, 1H), 0.71 - 1.50 (m, 9H). APT 13C NMR (67MHz, DMSO-d6): δ_172.6, 172.1, 171.2, 141.7, 141.4, 132.9, 129.5, 129.3, 127.0, 118.0, 117.8, 56.4, 52.6, 33.0, 32.5, 32.1, 27.6, 27.5, 22.2, 22.0, 14.4, 14.2;
벤질 2S-시아노메틸카르바모일-4-에틸피롤-1-카르복실레이트(화합물 102); 양성자 NMR (300MHz, DMSO-d6): δ_8.78 (m, 1H), 7.37 (m, 5H), 5.04 (m, 2H), 3.95 - 4.40 (m, 3H), 3.74 (겉보기 t, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.4 (m, 3H), 0.78 (m, 3H). APT 13C NMR (67MHz, DMSO-d6): δ_173.7, 173.3, 129.0, 128.9, 128.4, 128.2, 127.7, 118.1, 66.6, 60.7, 60.3, 53.1, 52.6, 39.5, 37.6, 27.6, 25.6, 12.9;
N-(1S-시아노메틸카르바모일메틸부틸-1-메틸인돌)-4-카르복스아미드(화합물103); 양성자 NMR (300MHz, DMSO-d6): δ_8.74 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.16 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.47 - 1.77 (m, 3H), 0.88 (m, 6H);
N-1-(N-시아노메틸-N-메틸카르바모일)-3-메틸부틸-4-메틸설폰아미드(화합물 104);
벤질 1S-시아노메틸카르바모일-4-히드록시-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트(화합물 105); 양성자 NMR (300MHz, DMSO-d6): δ_8.65 (m, 1H), 7.36 (m, 5H), 5.03 (m, 2H), 4.2 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.22 (s, 3H). LCMS(전기분무): mH+302 (100%);
벤질 2S-시아노메틸카르보닐-4-메틸렌피롤리딘-1-카르복실레이트(화합물 106); 양성자 NMR (300MHz, DMSO-d6): δ_8.80 (m, 1H), 7.42 (m, 5H), 5.04 (m, 4H), 4.45 (m, 1H), 4.09 (m, 4H), 2.96 (m, 1H), 2.45 (m, 1H);
N-(1-시아노메틸카르바모일-2-메틸프로필벤즈아미드(화합물 107); 양성자 NMR (300MHz, DMSO-d6): δ_8.82 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.46 (m, 3H), 4.2 (m, 3H), 2.12 (m, 1H), 0.92 (겉보기 t, 6H);
N-(1-시아노메틸카르바모일펜틸)벤즈아미드(화합물 108); 양성자 NMR (300MHz, DMSO-d6): δ_8.7 (t, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.0 (m, 3H), 4.43 (m, 1H), 4.12 (d, 2H), 1.35 - 1.9 (m, 6H), 0.89 (t, 3H);
벤질 1S-시아노메틸카르바모일-2-히드록시프로필카르바메이트(화합물 109); 양성자 NMR (300MHz, DMSO-d6): δ_8.55 (t, 1H), 7.42 (m, 5H), 7.08 (d, 1H), 5.03 (ABq, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.95 (d, 2H), 1.04 (d, 3H). MS(APCI): mH+292;
벤질 1S-(N-시아노메틸-N-메틸카르바모일-2-메틸부틸카르바메이트(화합물 112); 양성자 NMR (270MHz, CDCl3): δ7.31 (m, 5H), 5.51 (bd, 1H), 5.07 (ABq, 2H), 4.55 (m, 2H), 4.06 (d, 1H), 3.23 (s, 3H), 1.40 - 1.77 (m, 2H), 1.04 - 1.27 (m, 1H), 0.88 (m, 6H);
벤질 1S-(N-시아노메틸-N-메틸카르바모일펜틸카르바메이트(화합물 113); 양성자 NMR (270MHz, CDCl3): δ7.33 (s, 5H), 5.51 (bd, 1H), 5.08 (ABq, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.14 (d, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.51 - 1.77 (m, 2H), 1.32 (m, 4H), 0.88 (t, 3H);
(S)-N-(1-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)아세트아미드(화합물 114); 양성자 NMR (270MHz, DMSO-d6): δ_8.69 (t, 1H), 8.10 (d, 1H), 4.24 (겉보기 q, 1H), 4.10 (d, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.40 - 1.50 (m, 3H), 0.84 (m, 6H). LCMS(전기분무): mH+212;
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-퀴놀린-6-카르복스아미드(화합물 115);
4-아미노-N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)벤즈아미드(화합물 116);
피리드-3-일메틸 1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸카르바메이트(화합물 117); 양성자 NMR (300MHz, DMSO-d6): 8.77 (bb, 1H), 8.44 (m, 3H), 7.63 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.50 (ABq, 2H), 1.40 - 1.60 (m, 3H), 0.84 (dd, 6H); MS(전기분무): mH+289 (100%);
N-(1S-시아노메틸카르바모일)-3-메틸부틸-4-(1H-이미다졸-4-일)벤즈아미드(화합물 118);1H NMR (DMSO): δ0.85 - 0.91ppm (d, d, 6H), 1.45 - 1.8 ppm (m, 3H), 2.99 - 3.02 ppm (m, 1H), 4.12 - 4.14 ppm (d, 2H), 4.5 - 4.6 ppm (m, 1H), 7.89 - 7.92 ppm (d, 2H), 8.02 - 8.05 ppm (d, 2H), 8.22 ppm (s, 1H), 8.62 -8.65 ppm (d, 1H), 8.72 - 8.77 ppm (t, 1H), 9.07 ppm (s, 1H); LC/MS(339.9 M+H+);
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-이미다졸-1-일벤즈아미드(화합물 119);
N-(1-시아노메틸카르바모일-2-메틸프로필)-4-(2-구아니디노티아졸-4-일)벤즈아미드(화합물 120);1H NMR(DMSO-d6): 1.04 (m, 6H), 1.95 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 4.17 (m, 1H), 8.03 (m, 5H), 8.31 (m, 2H), 8.73 (d, 1H), 8.91 (d, 1H); ES-Ms: 400.1(M+H+);
N-(1-시아노메틸카르바모일-2-페닐에틸)-4-(2-구아니디노티아졸-4-일)벤즈아미드(화합물 121);1H NMR (DMSO-d6): 1.04 3.01 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 4.17 (m, 1H), 7.12 (m, 5H), 8.03 (m, 5H), 8.31 (m, 2H), 8.73 (d, 1H), 8.91 (d, 1H); ES-Ms: 448.3(M+H+);
N-(1-시아노메틸카르바모일-2-메틸부틸)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(화합물 122);1H NMR (DMSO-d6): 1.04 0.95 (m,6H), 1.15 - 1.35 (m, 3H), 2.81 (s, 3H), 3.31 (m, 4H), 3.81 (m, 4H), 4.01 (m, 2H), 4.17 (m, 1H), 7.01 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 8.41 (d, 1H), 9.01 (m, 1H); ES-Ms: 372.3(M+H+);
N-(1-시아노메틸카르바모일-2-페닐에틸)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(화합물 123);1H NMR (DMSO): δ2.22 ppm (s, 3H), δ2.43 ppm (m, 4H), δ3.15 - 3.25 ppm (m, 4H), δ4.12 - 4.13 ppm (d, 2H), δ4.55 - 4.7 ppm (m, 1H), δ6.9 - 6.93 ppm (d, 2H), δ7.1 - 7.3 ppm (m, 5H), δ7.67 - 7.71 ppm (d, 2H), δ8.35 - 8.38 ppm (d, 1H), δ8.7 - 8.8 ppm (t, 1H); LC/MS(406 M+H+);
N-(1-시아노메틸카르바모일-2-메틸프로필)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(화합물 124);1H NMR (DMSO): δ0.86 - 0.91 ppm (t, 6H), δ1.79 - 1.85 ppm (m, 31H), δ2.3 ppm (s, 3H), δ2.5 - 2.7 ppm (m, 4H), δ3.12 - 3.16 ppm (m, 4H), δ4.12 - 4.14 ppm (d, 2H), δ4.2 - 4.3 (m, 2H), δ6.93 - 6.96 ppm (d, 2H), δ7.77 - 7.8 ppm (d, 2H), δ8.06 - 8.10 ppm (d, 1H), δ8.74 - 8.76 ppm(t, 1H); LC/MS(358 M+H+);
N-(1-시아노메틸카르바모일)-3-메틸부틸)-4-(2-디메틸아미노티아졸-4-일)벤즈아미드(화합물 125);1H NMR (DMSO-d6): 1.04): 0.96 (m, 6H), 1.85 (m, 3H), 3.32 (s, 6H), 4.01 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.51 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 8.83 (d, 2H), 10.11 (m, 1H); ES-Ms: 400.1(M+H+);
4-(2-아미노티아졸-4-일)-N-(1-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)벤즈아미드(화합물 126);1H NMR (DMSO-d6): 1.04): 0.91 (m, 6H), 1.78 (m, 3H), 4.01 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 8.53 (d, 2H), 9.81 (m, 2H); ES-Ms: 372.1(M+H+);
N-(1-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-3-디메틸아미노메틸-1H-인돌-5-카르복스아미드(화합물 127);
[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-카르밤산 이소부틸 에스테르(화합물 128);
N-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-2-메틸-부틸]-4-디메틸아미노-벤즈아미드(화합물 129);
[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-카르밤산 피리딘-4-일메틸 에스테르(화합물 130); HNMR (Cl3CD): 8.55 (2H, m), 7.22 (3H, m), 5.53 (1H, d),5.09 (2H, m), 4.15 (1H, m), 4.12 (2H, m), 1.65 (3H, m), 0.89 (6H, m);
[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-카르밤산 피리딘-3-일메틸 에스테르(화합물 131); HNMR (Cl3CD): 8.54 (2H, m), 7.65 (1H, d), 7.28 (2H, m), 5.61 (1H, d), 5.09 (2H, s), 4.15 (1H, m), 4.10 (2H, d), 1.52 (3H, m), 0.89 (6H, m);
[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-카르밤산 피리딘-2-일메틸 에스테르(화합물 132); HNMR (Cl3CD): 8.56 (1H, m), 7.67 (1H, t), 7.28 (4H, m), 5.20 (2H, m), 4.21 (1H, m), 4.13 (2H, m), 1.57 (3H, m), 0.91 (6H, m);
[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-카르밤산 4-플루오로-벤질 에스테르(화합물 133); HNMR (Cl3CD): 7.27 (2H, m), 7.06 (2H, t), 6.90 (1H, bs), 5.18 (1H, m), 5.05 (2H, m), 4.18 (1H, m), 4.12 (2H, d), 1.60 (3H, m), 0.91 (6H, t);
1-S-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-(2-피리딘-4-일-에틸아미노)벤즈아미드(화합물 134);1H NMR (DMSO): δ0.81 - 0.94 ppm (d, d, 6H), δ1.45 - 1.8 ppm (m, 3H), δ3.12 - 3.19 ppm (t, 2H), δ3.4 - 3.51 ppm (t, m, 2H), δ4.08 - 4.09 ppm (d, 2H), δ4.45 - 4.51 ppm (m, 1H), δ6.58 - 6.61 ppm (d, 2H), δ7.69 - 7.72 ppm (d, 2H), δ7.94 - 7.96 ppm (d, 2H), δ8.6 - 8.7 ppm (t, m, 1H), δ8.80 - 8.82 ppm (d, 2H); LC/MS(394 M+H+);
1-S-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-페닐아미노-벤즈아미드(화합물 135);1H NMR (DMSO): δ0.79 - 0.94 ppm (m, 6H), δ1.45 - 1.8 ppm (m, 3H), δ4.08 - 4.12 ppm (m, 2H), δ4.4 - 4.51 ppm (m, 1H), δ7.2 - 7.33 ppm (m, 2H), δ7.79 - 8.0 ppm (m, 2H), δ8.55 - 8.6 ppm (m, 1H), δ8.6 - 8.72 ppm (m, 1H);
1-S-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]벤즈아미드(화합물 136);
1-S-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]벤즈아미드(화합물 137);1H NMR (DMSO): δ0.75 - 0.94 ppm (d, d, 6H), δ1.45 - 1.8 ppm (m, 3H), δ4.08 - 4.09 ppm (s, 2H), δ4.42 - 4.47 ppm (m, 1H), δ4.61 ppm (s, 2H), δ6.60 - 6.63 ppm (d, 2H), δ7.66 - 7.71 ppm (m, 4H), δ8.15 - 8.24 ppm (m, 2H), δ8.71 - 8.73 ppm (d, 1H); LC/MS(380.1 M+H+);
부트-2-엔디오산 [1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-아미드 페닐아미드(화합물 138);
4-메틸-피페라진-1-카르복실산{4-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸카르바모일]-페닐}-아미드(화합물 139);
[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-카르밤산 2-(4-메틸-티아졸-5-일)-에틸 에스테르(화합물 140);
1-S-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일아미노)벤즈아미드(화합물 141);1H NMR (DMSO): δ0.8 - 1.0 ppm (m, 6H), δ1.10 - 1.2 ppm (m, 1H), δ1.5 - 1.7 ppm (m, 3H), δ4.12 - 4.2 ppm (m, 2H), δ4.4 - 4.50 ppm (m, 1H), δ7.6 - 7.68 ppm (m, 1H), δ7.72 - 7.8 ppm (m, 1H), δ7.9 - 8.1 ppm (m, 2H), δ8.7 - 8.8 ppm (m, 1H); LC/MS(356 M+H+);
1-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-(피리딘-4-일메톡시)벤즈아미드(화합물 142);1H NMR (DMSO): δ0.83 - 0.88 ppm (m, 6H), δ1.45 - 1.74 ppm (m, 3H), δ4.09 - 4.10 ppm (m, 2H), δ4.44 - 4.48 ppm (m, 1H), δ5.46 ppm (s, 2H), δ7.10 - 7.13 ppm (m, 2H), δ7.84 - 7.95 ppm (m, 4H), δ8.78 - 8.84 ppm (m, 2H); LC/MS(380.91 M+H+);
1-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-2-니트로-벤즈아미드(화합물 143);1H NMR(DMSO-d6): δ9.2 (d, 1H), δ8.9 (t, 1H), δ8.2 (d, 1H), δ7.9 (m, 3H), δ4.4 (d, 2H), δ1.6 - 2.0 (m, 3H), δ1.1 (m, J=10Hz, 6H); MS(전기분무): mH+318.8 (100%);
[1-R-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-카르밤산 1-메틸-피페리딘-2-일메틸 에스테르(화합물 144);
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-메톡시-벤즈아미드(화합물 145);1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.86 (m, 6H), 1.56 - 1.89 (m, 3H), 3.81 (s, 3H),4.17 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 8.11 (d, 2H), 8.51 (m, 1H), 8.89 (m, 1H); ES-Ms: 303.1(M+H+);
[1-R-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-카르밤산 푸란-2-일메틸 에스테르(화합물 146); HNMR (Cl3CD): 7.55 (1H, m), 7.38 (1H, m), 6.37 (1H, m), 6.33 (1H, m), 5.66 (1H, d), 5.00 (2H, dd), 4.25 (1H, m), 4.10 (2H, d), 1.60 (3H, m), 0.90 (6H, m);
N-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-(3-피리딘-4-일-프로폭시)벤즈아미드(화합물 147);
N-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-3-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-벤즈아미드(화합물 148);
N-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미드(화합물 149);
N-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-[1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-벤즈아미드(화합물 150);
2-아미노-N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-벤즈아미드(화합물 151);1H NMR (DMSO-d6): δ8.7 (t, 1H), δ8.3 (d, 1H), δ7.7 (d, 1H), δ7.2 (t, 1H), δ_6.8 (d, 1H), δ6.6 (t, 1H), δ4.2 (d, 2H), δ1.6 - 1.8 (m, 3H), δ0.9 (q, 6H); MS(전기분무): mH+288.7 (100%);
[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-카르밤산 티오펜-3-일메틸 에스테르(화합물 152); HNMR (Cl3CD): 7.17 (2H, m), 7.05 (1H, m), 5.44 (1H, d), 5.08 (2H, m), 4.20 (1H, m), 4.08 (2H, d), 1.60 (3H, m), 0.91 (6H, m);
N-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-3-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-벤즈아미드(화합물 153);
N-{4-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸카르바모일]-페닐}-이소니코틴아미드(화합물 154);1H NMR (DMSO-d6,ppm): 0.86 (m, 6H), 1.56 - 1.89 (m, 3H), 4.17 - 4.33 (m, 3H), 7.89 - 8.13 (m, 6H), 8.81 (m, 2H), 8.51 (m, 1H), 9.01 (m, 1H), 11.10 (m, 1H); ES-Ms: 394.1(M+H+);
N-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-(2-피리딘-3-일-아세틸아미노)-벤즈아미드(화합물 155);1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.86 (m, 6H), 1.56 - 1.89 (m, 3H), 4.11 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.43 (m, 1H), 7.89 - 8.13 (m, 4H), 8.61 (m, 2H), 8.81 (m, 3H), 11.10 (m, 1H); ES-Ms: 408.1(M+H+);
[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-2-메틸-부틸]-카르밤산 3차-부틸 에스테르(화합물 156);
[1-R-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-카르밤산 티오펜-2-일메틸 에스테르(화합물 157); HNMR (Cl3CD): 7.32 (1H, m), 7.07 (1H, m), 6.98 (1H, m),5.26 (2H, s), 5.10 (1H, m), 4.14 (2H, m), 1.66 (3H, m), 0.91 (6H, m);
N-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-벤즈아미드(화합물 158);
N-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-벤즈아미드(화합물 159);
N-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-(3-피리딘-4-일메틸-우레이도)-벤즈아미드(화합물 160);1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.86 (m, 6H), 1.56 - 1.89 (m, 3H), 4.11 (s, 2H), 4.13 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 7.89 - 8.13 (m, 4H), 8.41 (m, 2H), 8.81 (m, 3H), 9.10 (m, 2H), 10.15 (m, 1H); ES-Ms: 408.1(M+H+);
[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-카르밤산 3-피리딘-4-일프로필 에스테르(화합물 161); HNMR (Cl3CD): 8.50 (2H, d), 7.15 (2H, d), 7.08 (1H, m), 5.14 (1H, d), 4.16 (2H, d), 4.10 (2H, t), 2.69 (2H, t), 1.96 (2H, m), 1.60 (3H, m), 0.92 (6H, m);
[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-카르밤산 3-피리딘-3-일프로필 에스테르(화합물 162);1H NMR (DMSO-d6): 8.65 (1H, t), 8.41 (2H, m), 7.63 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.31 (1H, m), 4.11 (2H, d), 4.00 (1H, m), 3.94 (2H, t), 2.65 (2H, t), 1.86 (2H, m), 1.50 (3H, m), 0.87 (6H, m);
[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-카르밤산 2-[(피리딘-4-카르보닐)-아미노]-에틸에스테르(화합물 163);1H NMR (dmso-d6): 9.00 (1H, t), 8.84 (2H, m), 8.65 (1H, t), 7.91 (2H, d), 7.42 (1H, d), 4.12 (4H, m), 4.0 (1H, m), 3.50 (2H, m), 1.60 (1H, m), 1.43 (2H, m), 0.83 (6H, m);
4-아미노-N-[1-R-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-벤즈아미드(화합물 164);
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-2-메틸-부틸]-4-(2-피리딘-4-일-에틸아미노)-벤즈아미드(화합물 166);
시클로프로판카르복실산 [1-S-(시아노메틸-카르바모일)-2-메틸-부틸]-아미드(화합물 167);
시클로프로판카르복실산 [1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-아미드(화합물 168);
4-아미노-N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-2-메틸-부틸]-벤즈아미드(화합물 169);
N-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-(3-피리딘-3-일-프로폭시)-벤즈아미드(화합물 170);1H NMR (DMSO): δ0.84 - 0.91 ppm (d, d, 6H), δ1.49 - 1.8 ppm (m, 3H), δ1.98 - 2.11 ppm (m, 2H), δ2.72 - 2.8 ppm (m, 2H), δ2.88 ppm (s, 1H), δ3.98 - 4.09 ppm (m, 2H), δ4.10 - 4.12 ppm(d, 2H), δ4.47 - 4.54 ppm (m, 1H), δ6.97 - 7.01 ppm (d, 2H), δ7.29 - 7.33 ppm (m, 1H), δ7.65 - 7.68 ppm (d, m, 1H), δ7.86 - 7.90 ppm (d, 2H), δ8.35 - 8.41 ppm(m, 2H), δ8.45 - 8.46 ppm (m, 1H), δ8.64 - 8.68 ppm (t, 1H); LC/MS(409.4 M+H+);
3-아미노-N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-벤즈아미드(화합물 171);
1,3-비스-{4-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸카르바모일]-페닐}-우레아(화합물 172);
N-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-2-메틸-부틸]-4-(피리딘-4-일메톡시)-벤즈아미드(화합물 173);
N-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-(피리딘-2-일메톡시)-벤즈아미드(화합물 174);1H NMR (DMSO): δ0.84 - 0.91 ppm (d, d, 6H), δ1.49 - 1.8 ppm (m, 3H), δ4.10 - 4.12 ppm (d, 2H), δ4.4 - 4.52 ppm (m, 1H), δ5.25 ppm (s, 2H), δ7.08 - 7.11 ppm (d, 2H), δ7.34 - 7.37 ppm (m, 1H), δ7.50 - 7.53 ppm (d, 1H), δ7.8 - 7.90 ppm (m, 3H), δ8.38 - 8.41 ppm (d, 1H), δ8.55 - 8.60 ppm (d, m, 1H), δ8.64 - 8.68 ppm (t, 1H); LC/MS(381.02 M+H+);
5-클로로-N-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-2-니트로-벤즈아미드(화합물 175);1H NMR (DMSO-d6): δ9.3 (d, 1H), δ9.0 (m, 1H), δ8.3 (d, 1H), δ8.0 (m, 2H), δ4.4 (d, 2H), δ1.6 - 2.0 (m, 3H), δ1.1 (m, 6H); MS(전기분무): mH+353.8 (100%);
N-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-(2-피리딘-2-일에톡시)-벤즈아미드(화합물 176);
N-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-벤즈아미드(화합물 177);1H NMR (DMSO): δ0.84 - 0.94 ppm (d, d, 6H), δ1.4 - 1.8 ppm (m, 3H), δ1.8 - 1.91 ppm (m, 2H), δ1.98 - 2.10 ppm (m, 2H), δ3.01 - 3.2 ppm (m, 2H), δ4.11 - 4.13 ppm (d, 2H), δ4.34 - 4.36 ppm (d, 2H), δ4.45 - 4.6 ppm (m, 1H), δ7.05 - 7.09 ppm (d, 2H), δ7.91 - 7.95 ppm (d, 2H), δ8.42 - 8.45 ppm (d, 1H), δ8.69 - 8.75 ppm (t, 1H); LC/MS(386.6 M+H+);
N-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-(피리딘-3-일메톡시)-벤즈아미드(화합물 178);1H NMR (DMSO): δ0.84 - 0.91 ppm (d, d, 6H), δ1.5 - 1.8 ppm (m, 3H), δ4.1 - 4.12 ppm (d, 2H), δ4.44 - 4.55 ppm (m, 1H), δ5.23 (s, 2H), δ7.09 - 7.12 ppm (d, 2H), δ7.42 - 7.45 ppm (m, 1H), δ7.87 - 7.94 ppm (m, 3H), δ8.39 - 8.42 ppm (d, 1H), δ8.54 - 8.56 ppm (m, 1H), δ8.65 -8.70 ppm (m, 2H); LC/MS(380.4 M+H+);
[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-카르밤산 4-(3-피리딘-4-일프로폭시)-벤질 에스테르(화합물 179);1H NMR (dmso-d6): 8.67 (1H, t), 8.45 (2H, m), 7.48 (2H, d), 7.26 (4H, m), 6.90 (2H, d), 4.93 (2H, dd), 4.11 (2H, d), 4.00 (3H, m), 2.75 (2H, t), 2.01 (2H, m), 1.50 (3H, m), 0.85 (6H, m);
[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-카르밤산 4-(피리딘-4-일메톡시)-벤질 에스테르(화합물 180);1H NMR (dmso-d6): 8.68 (1H, t), 8.56 (2H, m), 7.48 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.30 (2H, d), 7.01 (2H, d), 5.19 (2H, s), 4.94 (2H, dd), 4.11 (2H, d), 4.01 (1H, m), 1.50 (3H, m), 0.84 (6H, m);
N-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-3-니트로-벤즈아미드(화합물 181);
N-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-2-메틸-부틸]-3-니트로-벤즈아미드(화합물 182);
N-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-피리딘-3-일-벤즈아미드(화합물 183);1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.86 (m, 6H), 1.56 - 1.89 (m, 3H), 4.13 (m, 2H), 4.17 (m, 1H), 7.76 - 7.81 (m, 6H), 8.51 (m, 1H), 8.86 (m, 3H), 9.18 (m, 1H); ES-Ms: 351.3(M+H+);
N-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-(3-피리딘-2-일-프로폭시)-벤즈아미드(화합물 184);1H NMR (DMSO): δ0.81 - 0.94 ppm (d, d, 6H), δ1.5 - 1.8 ppm (m, 3H), δ2.1 - 2.2 ppm (m, 2H), δ2.85 - 2.95 ppm (t, 2H), δ4.07 -4.19 ppm (m, 4H), δ4.47 - 4.51 ppm (m, 1H), δ6.96 - 7.00 ppm (d, 2H), δ7.15 - 7.24 ppm (m, 1H), δ7.25 - 7.3 ppm (d, 1H), δ7.66 - 7.74 ppm (t, d, 1H), δ7.84 - 7.9 ppm (d, 2H), δ8.37 - 8.40 ppm (d, 1H), δ8.48 - 8.51 ppm(d, m, 1H), δ8.63 - 8.70 ppm (t, 1H); LC/MS(408.4 M+H+);
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-3-(피리딘-3-설포닐아미노)-벤즈아미드(화합물 185);1H NMR (DMSO-d6): δ10.6 (s, 1H), δ9.0 - 8.6 (m, 3H), δ8.5 (s, 1H), δ8.2 (d, 1H), δ7.6 (m, 3H), δ7.3 (m, 2H), δ4.1 (d, 2H), δ1.4 - 1.7 (m, 3H), δ0.9 (m, 6H); MS(전기분무): mH+429.5 (100%);
[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-카르밤산 1-메틸-피리딘-4-일메틸-에스테르-요오다이드-염(화합물 186);1H NMR (dmso-d6): 8.96 (2H, d), 8.77 (1H, t), 7.98 (2H, d), 7.92 (1H, d), 5.35 (2H, m), 4.31 (3H, s), 4.13 (2H, d), 4.04 (1H, m), 1.50 (3H, m), 0.88 (6H, m);
[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-카르밤산 3-(1-메틸-피리딘-3-일)-프로필-에스테르 요오다이드 염(화합물 187);1H NMR (dmso-d6): 8.92 (1H, s), 8.84 (1H, d), 8.69 (1H, t), 8.44 (1H, d), 8.05 (1H, m), 7.37 (1H, d), 4.31 (3H, s), 4.12 (2H, d), 4.00 (3H, m), 2.85 (2H, t), 1.95 (2H, m), 1.50 (3H, m), 0.86 (6H, m);
[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-카르밤산 3-(1-시아노메틸-피리딘-3-일)-프로필-에스테르-요오다이드-염(화합물 188);1H NMR (dmso-d6): 9.12 (1H, s), 9.05 (1H, d), 8.70 (1H, t), 8.62 (1H, d), 8.18 (1H, m), 7.37 (1H,d), 5.93 (2H, s), 4.12 (2H, d), 4.00 (3H, m), 2.89 (2H, m), 1.96 (2H, m), 1.50 (3H, m), 0.86 (6H, m);
[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-카르밤산 4-(피리딘-3-일옥시)-벤질에스테르(화합물 189);1H NMR (dmso-d6): 8.69 (1H, t), 8.37 (2H, m), 7.55 (1H, d), 7.42 (4H, m), 7.07 (2H, d), 5.01 (2H, dd), 4.11 (2H, d), 4.02 (1H, m), 1.50 (3H, m), 0.85 (6H, m);
N-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-3-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미드(화합물 190);1H NMR (DMSO-d6): δ10.3 (s, 1H), δ8.7 (t, 1H), δ8.5 (d, 1H), δ7.0 - 7.7 (m, 8H), δ4.4 (m, 1H), δ4.2 (d, 2H), δ1.5 - 1.7 (m, 3H), δ0.9 (m, 6H); MS(전기분무): mH+459.4 (100%);
N-{3-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸카르바모일]-페닐}-숙시남산 메틸 에스테르(화합물 191);
N-{3-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸카르바모일]-페닐}-숙시남산(화합물 192);
5-피리딘-2-일-티오펜-2-카르복실산[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-아미드(화합물 193);
N-{3-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸카르바모일]-페닐}-숙시남산(화합물 194);
1,3-비스-{3-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸카르바모일]-페닐}-우레아(화합물 195);
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-3-(나프탈렌-1-설포닐아미노)-벤즈아미드(화합물 196);1H NMR (DMSO-d6): δ10.6 (s, 1H), δ8.7 (t, 1H), δ8.6 (d, 1H), δ8.46 (s, 1H), δ8.1 (m, 3H), δ7.8 (m, 1H), δ7.5 - 7.8 (m, 4H), δ7.45 (m, 1H), δ7.25 (m, 2H), δ4.4 (m, 1H), δ4.1 (d, 1H), δ1.4 - 1.7 (m, 3H), δ0.8 (q, J=11Hz, 6H); MS(전기분무): mH+479.2 (100%);
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-3-(4-플루오로-벤젠설포닐아미노)-벤즈아미드(화합물 197);1H NMR (DMSO-d6): δ10.5 (s, 1H), δ8.7 (t, 1H), δ8.5 (d, 1H), δ7.8 (m, 2H), δ7.6 (m, 2H), δ7.2 - 7.5 (m (br), 4H), δ4.2 (m, 1H), δ4.1 (d, 2H), δ1.4 - 1.7 (m, 3H), δ0.9 (q, J=12Hz, 6H); MS(전기분무): mH+447.4 (100%);
N-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-3-메톡시-벤즈아미드(화합물 198);1H NMR (DMSO): δ0.81 - 0.94 ppm (m, 6H), δ1.44 - 1.80 ppm (m, 3H), δ3.8 ppm (s, 3H), δ4.10 - 4.14 ppm (d, 2H), δ4.47 - 4.55 ppm (m, 1H), δ7.01 - 7.13 ppm (d, d, 1H), δ7.27 - 7.52 ppm (m, 4H), δ8.47 - 8.6 ppm (d, 1H), δ8.6 - 8.74 ppm (t, 1H); LC/MS(303.4 M+H+);
{4-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸카르바모일]-페닐}-카르밤산 2-피롤리딘-1-일-에틸-에스테르(화합물 199);1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.86 (m, 6H), 1.26 - 1.89 (m, 7H), 3.31 (m, 2H), 3.56 - 3.71 (m, 6H), 4.09 (s, 2H), 4.13 (m, 2H), 4.17 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.81 (m, 2H), 8.51 (m, 1H), 8.86 (m, 1H), 9.88 (m, 1H), 10.15 (m, 1H); ES-Ms: 430.3(M+H+);
{4-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸카르바모일]-페닐}-카르밤산 3-피리딘-4-일-프로필-에스테르(화합물 200);1H NMR (DMSO-d6,ppm): 0.86 (m, 6H), 1.26 - 1.89 (m, 3H), 2.01 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 4.17 (m, 4H), 4.57 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.81 (m, 4H), 8.51 (m, 1H), 8.86 (m, 3H), 9.88 (m, 1H); ES-Ms: 452.1(M+H+);
{4-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸카르바모일]-페닐}-카르밤산 3-피리딘-3-일-프로필-에스테르(화합물 201);1H NMR (DMSO-d6,ppm): 0.86 (m, 6H), 1.26 - 1.89 (m, 3H), 2.01 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 4.17 (m, 4H), 4.57 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.91 (m, 4H), 8.31 (m, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.86 (m, 3H), 9.98 (m, 1H); ES-Ms: 452.1(M+H+);
{4-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸카르바모일]-페닐}-카르밤산3-피리딘-2-일-프로필-에스테르(화합물 202);1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.86(m, 6H), 1.26 - 1.89 (m, 3H), 2.01 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 4.17 (m, 4H), 4.57 (m, 1H), 7.56 - 7.91 (m, 6H), 8.31 (m, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.86 (m, 2H), 9.98 (m, 1H); ES-Ms: 452.1(M+H+);
{4-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸카르바모일]-페닐}-카르밤산 1-메틸-피페리딘-3-일-메틸-에스테르(화합물 203);1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.86 (m, 6H), 1.26 - 1.89 (m, 8H), 2.01 (m, 2H), 3.51 (m, 7H), 3.71 (m, 2H), 4.17 (m, 4H), 4.57 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.91 (m, 2H), 8.11 (m, 1H), 8.31 (m, 1H), 9.16 (m, 1H), 9.98 (m, 1H); ES-Ms: 453.9(M+H+);
{4-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸카르바모일]-페닐}-카밤산 1-메틸-피페리딘-2-일-메틸-에스테르(화합물 204);1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.86 (m, 6H), 1.26 - 1.89 (m, 9H), 2.01 (m, 2H), 3.51 (m, 6H), 3.71 (m, 2H), 4.17 (m, 4H), 4.57 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.91 (m, 2H), 8.21 (m, 1H), 8.31 (m, 1H), 9.36 (m, 1H), 9.98 (m, 1H); ES-Ms: 453.9(M+H+);
{4-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸카르바모일]-페닐}-카르밤산 피리딘-2-일메틸-에스테르(화합물 205);1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.86 (m, 6H),1.26 - 1.89 (m, 3H), 4.17 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 7.56 - 8.01 (m, 6H), 8.51 (m, 1H), 8.81 (m, 2H), 9.98 (m, 1H); ES-Ms: 424.1(M+H+);
N-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-(피리딘-3-일옥시)-벤즈아미드(화합물 206);1H NMR (DMSO): δ0.86 - 0.94 ppm (m, 6H), δ1.42 - 1.8 ppm (m, 3H), δ4.1 ppm (m, 2H), δ4.5 ppm (m, 1H), δ7.09 - 7.15 ppm (m, 2H), δ7.44 - 7.6 ppm (m, 2H), δ7.95 - 8.0 ppm (d, m, 2H), δ8.4 ppm (m, 1H), δ8.5 ppm (m, 1H), δ8.7 ppm (m, 1H); LC/MS(366.2 M+H+);
{4-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸카르바모일]-페닐}-카르밤산 2-피리딘-2-일-에틸 에스테르(화합물 207); ES-Ms: 438.4(M+H+);
[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-카르밤산 1-메틸-피리딘-3-일메틸-에스테르-요오다이드-염(화합물 208);1H NMR (dmso-d6): 8.98 (1H, s), 8.92 (1H, m), 8.76 (1H, m), 8.48 (1H, d), 8.15 (1H, m), 7.76 (1H, m), 5.20 (2H, m), 4.32 (3H, s), 4.11 (2H, m), 4.08 (1H, m), 1.50 (3H, m), 0.90 (6H, m);
[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-카르밤산 1-카르바모일메틸-피리딘-3-일메틸-에스테르-브로마이드-염(화합물 209);1H NMR (dmso-d6): 9.03 (0.5H, s), 8.97 (0.5H, d), 8.89 (1H, m), 8.59 (1H, d), 8.20 (1H, m), 8.12 (1H, m), 7.68 (1H, m), 7.65 (1H, bs), 7.30 (1H, bs), 5.40 (1H, s), 5.13 (1H),4.15 (2H, d), 4.00 (1H, m), 3.80 (2H, s), 1.50 (3H, m), 0.95 (6H, m);
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-(3-피페리딘-4-일-우레이도)-벤즈아미드(화합물 210);
[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-카르밤산 5-피리딘-2-일-티오펜-2-일메틸 에스테르(화합물 211); HNMR (Cl3CD): 8.51 (1H, m), 7.85 (2H, m), 7.42 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.20 (1H, m), 7.10 (2H, m), 5.22 (2H, m), 4.30 (3H, m), 1.70 (3H, m), 0.90 (6H, m);
4-피리딘-4-일-피페라진-1-카르복실산 [1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-아미드(화합물 212);
2-(2-니트로-페닐)-티아졸-4-카르복실산 [1-R-(시아노메틸-카르바모일)-2-나프탈렌-2-일-에틸]-아미드(화합물 213);
모르폴린-4-카르복실산 [1-S-(시아노메틸-카르바모일)-2-나프탈렌-2-일-에틸]-아미드(화합물 214);
벤조푸란-2-카르복실산 [1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-아미드(화합물 215);1H NMR (dmso-d6): 8.80 (1H, m), 7.79 (1H, d), 7.67 (3H, m), 7.48 (1H, m), 7.35 (1H, t), 4.53 (1H, m), 4.14 (2H, m), 1.65 (3H, m), 0.90 (6H, m);
모르폴린-4-카르복실산 {4-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸카르바모일]-페닐}-아미드(화합물 216);
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-[3-(3-모르폴린-4-일-프로필)-우레이도]-벤즈아미드(화합물 217);
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-(3-피리딘-3-일메틸-우레이도)-벤즈아미드(화합물 218);
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-[3-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-우레이도]-벤즈아미드(화합물 219);
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-(3,3-디메틸-우레이도)-벤즈아미드(화합물 220);
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-(3-피리딘-2-일-우레이도)-벤즈아미드(화합물 221);
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-(3-피리딘-3-일-우레이도)-벤즈아미드(화합물 222);
퀴놀린-2-카르복실산 [1-R-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-아미드(화합물 223);1H NMR (dmso-d6): 8.88 (2H, m), 8.60 (1H, d), 8.15 (3H, m), 8.09 (1H, m), 7.74 (1H, m), 4.66 (1H, m), 4.17 (2H, d), 1.80 (1H, m), 1.65 (2H, m), 0.92 (6H, m);
퀴놀린-4-카르복실산 [1-R-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-아미드(화합물 224);1H NMR (dmso-d6): 9.06 (1H, d), 9.01 (1H, d), 8.87 (1H, t), 8.16(1H, d), 8.08 (1H, d), 7.81 (1H, m), 7.67 (1H, m), 7.58 (1H, d), 4.61 (1H, m), 4.22 (2H, d), 1.60 (3H, m), 0.94 (6H, m);
N-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-2-나프탈렌-2-일-에틸]-4-모르폴린-4-일-벤즈아미드(화합물 225);
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-(3-[1,3,4]티아디아졸-2-일-우레이도)-벤즈아미드(화합물 226);
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-(3-티아졸-2-일-우레이도)-벤즈아미드(화합물 227);
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-(3-푸란-2-일메틸-우레이도)-벤즈아미드(화합물 228);
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-{3-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-우레이도}-벤즈아미드(화합물 229);
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-(3-피리딘-2-일메틸-우레이도)-벤즈아미드(화합물 230);
티오모르폴린-4-카르복실산 {4-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸카르바모일]-페닐}-아미드(화합물 231);
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-우레이도-벤즈아미드(화합물 232);
{4-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸카르바모일]-페닐}-카르밤산 메틸 에스테르(화합물 233);
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-3-우레이도-벤즈아미드(화합물 234);
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-3-(3,3-디메틸-우레이도)-벤즈아미드(화합물 235);
모르폴린-4-카르복실산 {3-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸카르바모일]-페닐}-아미드(화합물 236);
티오모르폴린-4-카르복실산 {3-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸카르바모일]-페닐}-아미드(화합물 237);
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-3-[3-(3-모르폴린-4-일프로필)-우레이도]-벤즈아미드(화합물 238);
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-3-(3-피리딘-2-일-우레이도)-벤즈아미드(화합물 239);
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-3-(3-피리딘-3-일-우레이도)-벤즈아미드(화합물 240);
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-3-(3-피리딘-4-일메틸-우레이도)-벤즈아미드(화합물 241);
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-3-(3-푸란-2-일메틸-우레이도)-벤즈아미드(화합물 242);
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-3-{3-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-우레이도}-벤즈아미드(화합물 243);
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-3-{3-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸]-우레이도}-벤즈아미드(화합물 244);
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-{3-[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-우레이도}-벤즈아미드(화합물 245);
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-[3-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-우레이도]-벤즈아미드(화합물 246);
4-디메틸아미노-피페리딘-1-카르복실산 {3-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸카르바모일]-페닐}-아미드(화합물 247);
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-3-(3-피리딘-2-일메틸-우레이도)-벤즈아미드(화합물 248);
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-3-(3-피리딘-3-일메틸-우레이도)-벤즈아미드(화합물 249);
4-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-1-일메틸)-N-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-벤즈아미드-브로마이드-염(화합물 250);1H NMR (dmso-d6): 8.78 (1H, t), 8.69 (1H, d), 8.05 (2H, d), 7.61 (2H, d), 4.57 (1H, m), 4.48 (2H, s), 4.14 (2H, d), 3.47 (6H, m), 2.04 (1H, bs), 1.85 (6H, m), 1.60 (3H, m), 0.89 (6H, m);
N-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-(3-히드록시메틸-피리딘-1-일메틸)-벤즈아미드-브로마이드-염(화합물 251);1H NMR (dmso-d6): 9.16 (1H, s), 8.70 (1H, d), 8.54 (1H, d), 8.16 (1H, t), 7.99 (2H, d), 7.65 (2H, d), 5.95 (2H, s), 4.72 (2H, s), 4.50 (1H, m), 4.12 (2H, d), 1.60 (3H, m), 0.88 (6H, m);
N-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-(4-메틸-모르폴린-4-일메틸)-벤즈아미드-브로마이드-염(화합물 252);1H NMR (dmso-d6): 9.30 (1H, m), 9.20 (1H, m), 8.14 (2H, d), 7.66 (2H, d), 4.74 (2H, bs), 4.57 (1H, m), 4.11 (2H, bs), 3.97 (2H, bs), 3.56 (2H, bs), 3.38 (4H, s), 3.07 (3H, bs), 1.80 (1H, m), 1.56 (2H, m), 0.88 (6H, m);
N-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-(3-디메틸아미노-페녹시)-벤즈아미드(화합물 253);1H NMR (DMSO): δ0.81 - 0.89 ppm (d, d, 6H), δ1.46 - 1.73 ppm (m, 3H), δ2.85 ppm (s, 6H), δ4.08 - 4.1 ppm (d, 2H), δ4.42 -4.5 ppm (m, 1H), δ6.24 - 6.27 ppm (d, 1H), δ6.275 ppm (s, 1H), δ6.5 -6.53 ppm (d, 1H), δ6.97 - 7.00 ppm (d, 2H), δ7.14 - 7.17 ppm (t, 1H), δ7.88 - 7.91 ppm (d, 2H), δ8.43 - 8.48 ppm (d, 1H), δ8.65 - 8.68 ppm (t, 1H); LC/MS(408.2 M+H+);
N-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-3-(3-피리딘-3-일-프로폭시)-벤즈아미드(화합물 254);1H NMR (DMSO): δ0.84 - 0.89 ppm (d, d, 6H), δ1.46 - 1.74 ppm (m, 3H), δ1.95 - 2.07 ppm (m, 2H), δ2.73 - 2.78 ppm (t, 2H), δ3.97 - 4.03 ppm (m, 2H), δ4.08 - 4.10 ppm (d, 2H), δ4.43 - 4.5 ppm (m, 1H), δ7.06 - 7.08 ppm (d, 1H), δ7.26 - 7.37 ppm (m, 2H), δ7.63 - 7.66 ppm (m, 1H), δ8.36 - 8.38 ppm (m, 1H), δ8.43 ppm (s, 1H), δ8.52 - 8.55 ppm (d, 1H), δ8.66 - 8.69 ppm (m, 1H); LC/MS(408.4 M+H+);
이소퀴놀린-1-카르복실산 [1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-아미드(화합물 255);1H NMR (dmso-d6): 8.96 (1H, d), 8.88 (1H, t), 8.07 (2H, m), 7.84 (1H, t), 7.74 (1H, t), 4.64 (1H, m), 4.21 (2H, d), 1.65 (3H, m), 0.93 (6H, m);
N-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-피리딘-1-일메틸-벤즈아미드-요오다이드-염(화합물 256);1H NMR (dmso-d6): 9.20 (2H, d), 8.65 (1H, t), 8.20 (2H, t), 7.98 (2H, d), 7.62 (2H, d), 5.92 (2H, s), 4.50 (1H, m), 4.12 (2H, s), 1.50 (3H, m), 0.89 (6H, m);
이소퀴놀린-3-카르복실산 [1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-아미드(화합물 257);1H NMR (dmso-d6): 9.42 (1H, s), 8.85 (2H, m), 8.58 (1H, s), 8.27 (1H, d), 8.22 (1H, d), 7.86 (2H, m), 4.67 (1H, m), 4.17 (2H, d), 1.77(1H, m), 1.61 (2H, m), 0.92 (6H, m);
4-디메틸아미노-피페리딘-1-카르복실산 {4-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸카르바모일]-페닐}-아미드(화합물 258);
N-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부트-3-에닐]-4-플루오로-벤즈아미드(화합물 259);
5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-푸란-2-카르복실산 [1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-아미드(화합물 260);1H NMR (DMSO): δ0.8 - 1.0 ppm (m, 6H), δ1.55 - 1.85 ppm (m, 3H), δ4.14 - 4.16 ppm (d, 2H), δ4.5 - 4.6 ppm (m, 1H), δ7.3 - 7.4 ppm (d, d, 2H), δ7.7 - 7.8 ppm (m, 2H), δ8.25 - 8.34 ppm (m, 2H), δ8.7 - 8.9 ppm (m, 2H);
N-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-3-페녹시-벤즈아미드(화합물 261);1H NMR (DMSO): δ0.86 - 0.96 ppm (m, 6H), δ1.42 - 1.8 ppm (m, 3H), δ4.0 - 4.17 ppm (m, 2H), δ4.5 ppm (m, 1H), δ6.97 - 7.04 ppm (m, 2H), δ7.12 - 7.19 ppm (m, 2H), δ7.39 - 7.58 ppm (m, 4H), δ7.61 - 7.73 ppm (m, 1H), δ8.56 - 8.73 ppm (m, 1H); LC/MS(366 M+H+);
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부트-3-에닐]-4-모르폴린-4-일-벤즈아미드(화합물 262);
2-(2-니트로-페닐)-티아졸-4-카르복실산 [1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-아미드(화합물 263);1H NMR (DMSO): δ0.86 - 0.88 ppm (m, 6H), δ1.5 - 1.7 ppm (m, 3H), δ4.09 - 4.20 ppm (m, 2H), δ4.39 - 4.55 ppm (m, 1H), δ7.73 - 7.88 ppm (m, 2H), δ7.87 - 7.99 ppm (m, 1H), δ7.98 - 8.12 ppm (m, 2H), δ8.75 - 8.87ppm (m,1H); LC/MS(402 M+H+);
2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-옥사졸-4-카르복실산 [1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-아미드(화합물 264);1H NMR (dmso-d6): 8.81 (1H, t), 8.69 (1H, s), 8.22 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.53 (1H, s), 7.12 (1H, d), 6.16 (2H, s), 4.57 (1H, m), 4.15 (2H, d), 1.60 (3H, m), 0.90 (6H, m);
피리딘-2-카르복실산 [1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-아미드(화합물 265);1H NMR (dmso-d6): 8.83 (1H, t), 8.70 (2H, m), 8.02 (2H, m), 7.66 (1H, m), 4.59 (1H, m), 4.15 (2H, d), 1.74 (1H, m), 1.58 (2H, m), 0.90 (6H, m);
{4-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸카르바모일]-페닐}-카르밤산 2-모르폴린-4-일-에틸 에스테르(화합물 266); ES-Ms: 446.4(M+H+);
4-메틸-2-S-[3-(4-페닐-티아졸-2-일)-우레이도]-펜타노산 시아노메틸- 아미드(화합물 267);1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.86 (m, 6H), 1.26 - 1.89 (m, 3H),4.17 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 7.36 - 7.61 (m, 6H), 7.81 (m, 2H); ES-Ms: 372.1(M+H+);
2-(3-니트로-페닐)-티아졸-4-카르복실산 [1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-아미드(화합물 268);1H NMR (DMSO): δ0.86 - 0.91 ppm (m, 6H), δ1.56 - 1.64 ppm (m, 2H), δ1.74 - 1.80 ppm (m, 1H), δ4.11 - 4.4 ppm (d, 2H), δ4.5 - 4.6 ppm (m, 1H), δ7.79 - 7.85 ppm (m, 1H), δ8.28 - 8.39 ppm (m, 1H), δ8.41 - 8.52 ppm (m, 2H), δ8.57 - 8.68 ppm (m, 1H), δ8.7 - 8.9 ppm (m, 2H); LC/MS(423.8 M+Na+);
4-히드록시-퀴놀린-2-카르복실산 [1-R-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-아미드(화합물 269);
6-히드록시-피리딘-2-카르복실산 [1-R-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-아미드(화합물 270);1H NMR (dmso-d6): 11.00 (1H, s), 8.95 (1H, bs), 7.79 (1H, bs), 6.84 (1H, bs), 4.55 (1H, bs), 4.16 (2H, m), 1.58 (3H, m), 0.90 (6H, m);
퀴녹살린-2-카르복실산 [1-R-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-아미드(화합물 271);1H NMR (dmso-d6): 9.48 (1H, s), 9.00 (1H, d), 8.85 (1H, t), 8.25 (2H, m), 8.02 (2H, m), 4.66 (1H, m), 4.17 (2H, m), 1.84 (1H, m), 1.65 (2H,m), 0.93 (6H, m);
3-히드록시-피리딘-2-카르복실산 [1-R-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-아미드(화합물 272);1H NMR (dmso-d6): 9.03 (1H, d), 8.84 (1H, t), 8.21 (1H, d), 7.56 (1H, dd), 7.45 (1H, d), 4.57 (1H, m), 4.16 (2H, d), 1.78 (1H, m), 1.60 (2H, m), 0.90 (6H, m);
8-히드록시-퀴놀린-2-카르복실산 [1-R-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-아미드(화합물 273);1H NMR (dmso-d6): 9.68 (1H, d), 8.52 (1H, d), 8.15 (1H, d), 7.54 (2H, m), 7.20 (1H, d), 4.65 (1H, m), 4.15 (2H, s), 1.71 (3H, m), 0.92 (6H, m);
N-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-3-(2-디메틸아미노-티아졸-5-일)-벤즈아미드(화합물 274);
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르복실산[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-아미드(화합물 275);1H NMR (DMSO): δ0.66 - 0.74 ppm (m, 6H), δ1.06 - 1.28 ppm (m, 2H), δ1.35 - 1.45 ppm (m, 1H), δ2.75 ppm (m, 1H), δ4.09 - 4.12 ppm (m, 2H), δ4.17 - 4.25 ppm (m, 1H), δ7.32 - 7.61 ppm (m, 8H), δ7.7 - 7.76 ppm (m, 2H), δ7.78 ppm (m, 1H), δ8.48 - 8.51 ppm (m, 1H), δ8.6 - 8.65 ppm (m, 1H); LC/MS(440.2 M+Na+);
{4-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸카르바모일]-페닐}-카르밤산1-메틸-피롤리딘-2-일메틸 에스테르(화합물 276); ES-Ms: 429.4(M+H+);
{4-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸카르바모일]-페닐}-카르밤산 2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸-에스테르(화합물 277);1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.86 (m, 6H), 1.26 - 1.89 (m, 9H), 2.01 (m, 2H), 3.51 (m, 6H), 4.17 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.91 (m, 2H), 8.21 (m, 1H), 8.31 (m, 1H); ES-Ms: 443.9 (M+H+);
2-(피리딘-4-일아미노)-티아졸-4-카르복실산 [1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-아미드(화합물 278);
N-[1-S-(디시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-모르폴린-4-일-벤즈아미드(화합물 279);
2-(3-아미노-페닐)-티아졸-4-카르복실산 [1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-아미드(화합물 280);1H NMR (DMSO): δ0.78 - 0.94 ppm (m, 6H), δ1.5 - 1.75 ppm (m, 3H), δ4.12 - 4.14 ppm (d, 2H), δ4.51 - 4.59 ppm (m, 1H), δ5.37 ppm (m, 1H), δ6.67 - 6.69 ppm (m, 1H), δ7.11 - 7.20 ppm (m, 2H), δ8.24 - 8.28 ppm (m, 1H), δ8.8 - 8.85 ppm (m, 1H); LC/MS(371.6 M+H+);
2-(2-아미노-페닐)-티아졸-4-카르복실산 [1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-아미드(화합물 281);1H NMR(DMSO): δ0.81 - 0.94 ppm (m, 6H), δ1.52- 1.65 ppm (m, 2H), δ1.74 - 1.82 ppm (m, 1H), δ4.10 - 4.14 ppm (m, 2H), δ4.47 - 4.55 ppm (m, 1H), δ6.55 - 6.6 ppm (t, 1H), δ6.83 - 6.86 ppm (m, 1H), δ7.11 - 7.17 ppm (t, m, 1H), δ7.51 - 7.56 ppm (d, 1H), δ8.2 ppm (m, 1H), δ8.66 - 8.71 ppm (m, 2H); LC/MS(372.2 M+H+);
2-피리딘-3-일-벤조옥사졸-6-카르복실산 [1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-아미드(화합물 282);1H NMR (dmso-d6): 9.40 (1H, d), 8.85 (1H, m), 0.75 (2H, m), 0.58 (1H, m), 8.40 (1H, s), 8.05 (1H, d), 7.94 (1H, d), 7.70 (1H, m), 4.56 (1H, m), 4.15 (2H, d), 1.70 (3H, m), 0.92 (6H, m);
2-(1-메틸-피리딘-3-일)-벤조옥사졸-6-카르복실산[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-아미드-요오다이드-염(화합물 283);1H NMR (dmso-d6): 9.91 (1H, s), 9.25 (1H, d), 9.19 (1H, d), 8.82 (2H, m), 8.42 (1H, s), 8.37 (1H, m), 8.13 (1H, d), 8.05 (1H, d), 4.57 (1H, m), 4.51 (3H, s), 4.16 (2H, m), 1.70 (3H, m), 0.92 (6H, m);
4-메틸-2-S-[4-(4-니트로-페닐)-티아졸-2-일아미노]-펜타노산 시아노메틸-아미드(화합물 284);
4-메틸-2-S-(4-페닐-티아졸-2-일아미노)-펜타노산 시아노메틸-아미드(화합물 285);
4-메틸-2-S-(4-피리딘-3-일-티아졸-2-일아미노)-펜타노산 시아노메틸-아미드(화합물 286);
4-메틸-2-S-(4-피리딘-4-일-티아졸-2-일아미노)-펜타노산 시아노메틸-아미드(화합물 287);
[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로프로필]-카르밤산 벤질 에스테르(화합물 288);
[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로펜틸]-카르밤산 벤질 에스테르(화합물 289);
[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-카르밤산 벤질 에스테르(화합물 290);
4-메틸-2-S-[4-(3-니트로-페닐)-티아졸-2-일아미노]-펜타노산 시아노메틸-아미드(화합물 291);
2-S-[4-(3-아미노-페닐)-티아졸-2-일아미노]-4-메틸-펜타노산 시아노메틸-아미드(화합물 292);
아세트산 2-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸아미노]-티아졸-4-일메틸 에스테르(화합물 293);
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로프로필]-4-모르폴린-4-일-벤즈아미드(화합물 294);1H NMR (DMSO-d6): δ8.71 (s, 1H), δ8.44 (s, 1H), δ7.77 (d, 2H), δ6.93 (d, 2H), δ4.02 (d, 2H), δ3.70 (s, br, 4H), δ3.17 (s, br, 4H), δ1.33 (s, br, 2H), δ0.98 (s, br, 2H);
[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-카르밤산 3차-부틸 에스테르(화합물 295);1H NMR (DMSO-d6): δ8.09 (s, 1H), δ6.76 (s, 1H), δ4.00 (d, 2H), δ1.88 - 1.07 (m, 19H); MS: M+H+= 282.0;
2-[4-S-(2,5-디클로로-티오펜-3-일)-티아졸-2-일아미노]-4-메틸-펜타노산 시아노메틸-아미드(화합물 296);
{2-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸아미노]-티아졸-4-일}-아세트산 에틸 에스테르(화합물 297);
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-모르폴린-4-일-벤즈아미드(화합물 298);1H NMR (DMSO-d6): δ8.11 (s, 1H), δ7.76 (d, 2H), δ7.65 (s, 1H), δ6.93 (d, 2H), δ4.02 (d, 2H), δ3.70 (s, br, 4H), δ3.17 (s, br, 4H), δ2.15 - 1.04 (m, 10H); MS: M+H+= 370.6;
N-[1-S-(1-시아노-2-옥소-프로필카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-모르폴린-4-일-벤즈아미드(화합물 299);
비페닐-3-카르복실산 [1-(1-시아노-2-옥소-프로필카르바모일)-3-메틸-부틸]-아미드(화합물 300);
[1-S-(1-시아노-2-옥소-프로필카르바모일)-3-메틸-부틸]-카르밤산 벤질 에스테르(화합물 301);
(3-{2-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸아미노]-티아졸-4-일}-페닐)-카르밤산 알릴 에스테르(화합물 302);
{2-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸아미노]-티아졸-4-일}-아세트산(화합물 303);
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-디메틸아미노-벤즈아미드(화합물 304);1H NMR (DMSO-d6): δ8.13 (s, 1H), δ7.73 (d, 2H), δ7.57 (s, 1H), δ6.68 (d, 2H), δ4.23 - 4.05 (s, br, 6H), δ4.02 (s, 2H), δ2.93 (s, br, 6H), δ2.17 - 1.03 (m, 10H); MS: M+H+= 329.4;
1-(3-페닐-프로피오닐아미노)-시클로헥산카르복실산 시아노메틸-아미드(화합물 305);1H NMR (DMSO-d6): δ8.04 (s, 1H), δ7.65 (s, 1H), δ7.20 (m, 5H), δ4.00 (d, 2H), δ4.02 (s, 2H), δ2.77 (t, 2H), δ2.45 (s, br, 2H), δ1.95 - 1.07 (m, 10H); MS: M+H+= 314.0;
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드(화합물 306);1H NMR (DMSO-d6): δ8.14 (s, 1H), δ7.80 (d, 2H), δ7.73 (s, 1H), δ7.01 (d, 2H), δ4.08 - 3.80 (m, 4H), δ3.76 - 3.32 (m, 4H), δ3.20 - 2.91 (m, 4H), δ2.84 (s, 3H), δ2.17 - 1.09 (m, 10H); MS: M+H+= 384.2;
3-브로모-N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-벤즈아미드(화합물307);1H NMR (DMSO-d6): δ8.27 - 8.14 (m, 2H), δ8.08 (s, 1H), δ7.82 (d, 1H), δ7.71 (d, 1H), δ7.40 (t, 1H), δ4.02 (d, 2H), δ2.15 - 1.10 (m, 10H); MS: M+H+= 364.0 및 366.2;
N-[1-S-(1-시아노-시클로프로필카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드(화합물 308);
비페닐-3-카르복실산 [1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-아미드(화합물 309);1H NMR (DMSO-d6): δ8.22 (s, br, 1H), δ8.14 (d, 2H), δ7.81 (t, 2H), δ7.72 (d, 2H), δ7.58 - 7.33 (m, 4H), δ4.01 (d, 2H), δ2.17 - 1.13 (m, 10H); MS: M+H+= 362.0;
[1-S-(1-시아노-시클로부틸카르바모일)-3-메틸-부틸]-카르밤산 벤질 에스테르(화합물 310);
[1-S-(1-시아노-시클로부틸카르바모일)-3-메틸-부틸]-카르밤산 3차-부틸 에스테르(화합물 311);
N-[1-S-(4-시아노-테트라히드로-피란-4-일카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-모르폴린-4-일-벤즈아미드(화합물 312);1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.86 (m, 6H), 1.26 - 1.89 (m, 7H), 2.61 (m, 4H), 3.51 (m, 8H), 4.57 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.91 (m, 2H), 8.41 (m, 1H); ES-Ms: 428.9(M+H+);
N-[1-(1-시아노-시클로프로필카르바모일)-시클로헥실]-4-모르폴린-4-일-벤즈아미드(화합물 313);1H NMR (DMSO-d6): δ8.35 (s, 1H), δ7.72 (d, 2H), δ7.55 (s, 1H), δ6.92 (d, 2H), δ3.93 (s, br, 7H), δ3.70 (s, br, 4H), δ3.17 (s, br, 4H), δ2.00 - 0.9 (m, 14H); MS: M+H+= 397.0;
4-아미노-N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-벤즈아미드(화합물 314);
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-벤즈아미드(화합물 315);
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-벤즈아미드(화합물 316);
4-메틸-피페라진-1-카르복실산 {4-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실카르바모일]-페닐}-아미드(화합물 317);
N-[1-S-(1-시아노-시클로부틸카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-모르폴린-4-일-벤즈아미드(화합물 318);
4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-테트라히드로-피란-4-카르복실산-시아노메틸-아미드(화합물 319);1H NMR (DMSO-d6, ppm): 1.76 - 1.89 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.91 - 3.31 (m, 4H), 3.47 - 3.66 (m, 6H), 4.07 (m, 4H), 7.16 (m, 2H), 7.81 (m, 2H), 8.11 (m, 1H), 8.41 (m, 1H); ES-Ms: 386.0(M+H+);
N-[1-(1-시아노-시클로프로필카르바모일)-시클로헥실]-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아미드(화합물 320);1H NMR (DMSO-d6): δ8.63 (s, 1H), δ8.41 (s, 1H), δ8.03 (d, 1H), δ7.80 (s, 1H), δ6.95 (d, 2H), δ4.49 (d, 2H), δ4.20 - 3.71 (s, br, 2H), δ3.49 (d, 2H), δ3.24 - 2.94 (m, 4H), δ2.56 (s, 3H), δ2.00 - 0.90 (m, 14H); MS: M+H+= 411.2;
N-[1-S-(1-시아노-시클로부틸카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드(화합물 321);
[1-(1-시아노-시클로프로필카르바모일)-시클로헥실]-카르밤산 3차-부틸 에스테르(화합물 322);1H NMR (DMSO-d6): δ8.37 (s, 1H), δ6.64 (s, 1H), δ1.81 - 0.90 (m, 23H); MS: M+H+= 380.0;
[1-S-(4-시아노-테트라히드로-티오피란-4-일카르바모일)-3-메틸-부틸]-카르밤산-벤질-에스테르(화합물 323);1H NMR (DMSO-d6): δ8.48 (s, 1H), δ7.48 (d, 1H), δ7.31 (s, 5H), δ4.99 (s, 2H), δ4.05 (m, 1H), δ2.78 - 2.57 (m, 4H), δ2.39 (m, 2H), δ1.95 (m, 2H), δ1.67 - 1.18 (m, 3H), δ0.94 - 0.74 (m, 6H); MS: M+H+= 390.2;
[1-S-(1-시아노-4-메틸-시클로헥실카르바모일)-3-메틸-부틸]-카르밤산 벤질에스테르(화합물 324);1H NMR (DMSO-d6): δ8.44 및 δ8.16 (s, 1H), δ7.46 (m, 1H), δ7.31 (s, 5H), δ4.99 (s, 2H), δ4.04 (m, 1H), δ2.28 (d, 2H), δ1.80 - 0.95 (m, 10H), δ0.92 - 0.71 (m, 9H); MS: M+H+= 386.2;
[1-S-(1-시아노-3-메틸-시클로헥실카르바모일)-3-메틸-부틸]-카르밤산 벤질 에스테르(화합물 325);1H NMR (DMSO-d6): δ8.44 (s, 1H), δ7.44 (d, 1H), δ7.31 (s, br, 5H), δ4.99 (s, 2H), δ4.02 (m, 1H), δ2.28 (d, 2H), δ1.78 - 0.95 (m, 10H), δ0.92 - 0.71 (m, 9H); MS: M+H+= 386.0;
2-(4-모르폴린-4-일-벤조일아미노)-비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 시아노메틸-아미드(화합물 326);
[1-S-(4-시아노-1,1-디옥소-헥사히드로-1] 6 -티오피란-4-일카르바모일)-3-메틸-부틸]-카르밤산-벤질-에스테르(화합물 327);1H NMR (DMSO-d6): δ8.69 (s, 1H), δ7.58 (d, 1H), δ7.31 (s, br, 5H), δ4.99 (s, 2H), δ4.02 (m, 1H), δ3.21 (s, br, 4H), δ2.69 - 2.35 (m, 4H), δ1.69 - 1.17 (m, 3H), δ0.85 (m, 6H); MS: M+H+= 421.8;
4-{4-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실카르바모일]-벤젠설포닐}-피페라진-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(화합물 328);
[1-S-(4-시아노-테트라히드로-피란-4-일카르바모일)-3-메틸-부틸]-카르밤산 벤질 에스테르(화합물 329); 및
[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카르바모일)-3-메틸-부틸]-카르밤산 벤질 에스테르(화합물 330).
참고 실시예 7
4-(2-피리드-3-일아미노티아졸-4-일)벤조산
에탄올 (50 ㎖) 중의 4-브로모아세틸벤조산 (2.2 g, 10 m㏖)의 용액을 피리드-3-일티오우레아 (1.53 g, 1 m㏖)로 처리하고, 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 고형물을 여과하여 수집하고, 에테르로 세척한 다음 건조시켜4-(2-피리드-3-일아미노티아졸-4-일)벤조산(2.2 g, 74% 수율)을 수득했다. LC-MS: FAB LC-MS: 298.2 (M+H)+.
참고 실시예 7에서와 같이 수행하여4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-4-일]벤조산을 수득했다. LC-MS: FAB LC-MS: 304.2 (M+H)+.
참고 실시예 8
3차-부틸 4-메틸-2S-[4-(2-피리드-3-일아미노)티아졸-4-일]벤조일아미노펜타노에이트
참고 실시예 7에서와 같이 수득된 4-(2-피리드-3-일아미노티아졸-4-일)벤조산 (10 g, 33.6 m㏖), 3차-부틸 2S-아미노-4-메틸펜타노에이트 (7.5 g, 33.3 m㏖), HBTU (13.3 g, 33.3 m㏖) 및 트리에틸아민(10.0 ㎖, 67.0 m㏖)의 혼합물을약 12시간 동안 교반시킨 다음, 중탄산나트륨 (50 ㎖) 및 에틸 아세테이트(300 ㎖)로 희석시켰다. 유기 층을 분리시키고, 물과 염수로 순차적으로 세척하며, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산내에 용해시키고, 생성물을 재결정화시켜3차-부틸 4-메틸-2S-[4-(2-피리드-3-일아미노)티아졸-4-일]벤조일아미노펜타노에이트(10 g, 62% 수율)를 수득했다. LC-MS: 467.1 M+H+.
참고 실시예 9
1-아미노-N-시아노메틸시클로헥산카르복스아미드 메탄설폰산 염
1-벤질옥시카르보닐아미노시클로헥산카르복실산 (5.0 g, 21.0 m㏖)을 DMF (40 ㎖)에 흡수시켰다. 혼합물을 얼음조 속에서 냉각시킨 다음, 아미노아세토니트릴 히드로클로라이드 (3.8 g, 42 m㏖), HATU (8.25 g, 21 m㏖) 및 트리에틸아민 (8.0 ㎖, 63 m㏖)으로 순차적으로 처리했다. 반응을 4시간 동안 진행시킨 다음, 상기 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3용액 (40 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (150 ㎖)로 처리했다. 유기 층을 분리시키고, 물, 1M 염산 (20 ㎖), 물 및 염수로 순차적으로 세척하며, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 용리제로서 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 플러그를 이용하여 잔류물로부터 생성물의 유리 염기를 정제했다. 이러한 생성물의 유리 염기를 디클로로메탄 (20 ㎖)과 메탄설폰산 (3.0당량)에 흡수시키고, 혼합물을 약 12시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고, 잔사를 에테르 (100 ㎖)로 연마한 다음진공하에 건조시켜1-아미노-N-시아노메틸시클로헥산카르복스아미드 메탄설폰산 염(5.5 g, 100% 수율)을 수득했다. LC-MS: 182.2 M+H+.
참고 실시예 10
4-[2-(4-3차-부톡시카르보닐피페라진-1-일)티아졸-4-일메톡시]벤조산
1,2-디클로로에탄 중의 3차-부틸 4-티오카르바모일피페라진-1-카르복실레이트 (650 ㎎, 2.65 m㏖)와 1.3-디클로로아세톤 (672 mg, 5.3 m㏖)의 용액을 중탄산나트륨 (22 ㎎, 2.65 m㏖)으로 처리했다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반시킨 다음 클로로포름으로 희석시켰다. 희석물을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. 생성물을, 용리제로서 에틸 아세테이트/헥산(3/7)을 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에서 잔류물로부터 정제하여 3차-부틸 4-(4-클로로메틸티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (830 mg, 100% 수율)를 수득했다. HNMR (dmso-d6): 6.92 (1H, s), 4.57 (2H, s), 3.40 (8H, m), 1.42 (9H, s).
DMF 중의 3차-부틸 4-(4-클로로메틸티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (820 ㎎, 2.58 m㏖)와 메틸 4-히드록시벤조에이트 (395 mg, 2.58 m㏖)의 용액을 탄산칼륨 (360 mg, 2.6 m㏖)으로 처리했다. 혼합물을 70℃에서 약 12시간 동안 교반시킨 다음 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물로 분배시키고, 유기 상을 분리시키며, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로부터 잔류물을 결정화하여 3차-부틸 4-[4-(4-메톡시카르보닐-페녹시메틸)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (830 ㎎, 74% 수율)를 수득했다. HNMR (dmso-d6): 7.91 (2H, d), 7.13 (2H, d), 6.91 (1H, s), 5.00 (2H, s), 3.81 (3H, s), 3.41 (8H, m), 1.41 (9H, s).
메탄올 (30 ㎖) 및 THF (10 ㎖) 중의 3차-부틸 4-[4-(4-메톡시카르보닐-페녹시메틸)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (820 ㎎, 1.89 m㏖) 용액을 물 (10 ㎖) 중의 수산화나트륨 (226 ㎎, 5.67 m㏖) 용액으로 처리했다. 혼합물을 55℃에서 8시간 동안 교반시킨 다음 증발시켜 농축시켰다. 수용액을 물 (10 ㎖)로 희석시키고, 희석물을 묽은 염산으로 산성화시켰다. 생성된 고형물을 여과 수집하여4-[2-(4-3급-부톡시카르보닐피페라진-1-일)티아졸-4-일메톡시]벤조산(800 ㎎, 100% 수율)을 수득했다. HNMR (dmso-d6): 7.88 (2H, d), 7.09 (2H, d), 6.91 (1H, s), 4.99 (2H, s), 3.44 (8H, m), 1.41 (9H, s).
참고 실시예 10에서와 같이 수행하여4-(4-모르폴린-4-일메틸티아졸-2-일아미노)벤조산을 수득했다.
참고 실시예 11
3차-부틸 4-[4-(4-메톡시카르보닐피페리딘-1-일메틸)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트
DMF 중의 3차-부틸 4-(4-클로로메틸티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (860 ㎎, 2.7 m㏖) 및 메틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (539 ㎎, 3 m㏖)의 용액을 탄산칼륨 (414 ㎎, 3 m㏖)으로 처리했다. 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반시킨 다음 진공하에 농축시켰다. 생성물을, 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물로부터 정제시켜3차-부틸 4-[4-(4-메톡시카르보닐피페리딘-1-일메틸)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트(575 ㎎, 50% 수율)를 수득했다. HNMR (dmso-d6): 6.58 (1H, s), 3.59 (2H, s), 3.42 (4H, m), 3.34 (4H, m), 3.32 (3H, s), 2.78 (2H, m), 2.28 (1H, m), 2.02 (2H, m), 1.77 (2H, m), 1.57 (2H, m), 1.41 (3H, s).
참고 실시예 11에서와 같이 수행하여 다음 화합물을 수득한다:
3차-부틸 4-[2-(4-메톡시카르보닐페닐아미노)티아졸-4-일메틸]피페라진-1-카르복실레이트; HNMR (dmso-d6): 10.6 (1H, s), 7.90 (2H, d), 7.70 (2H, d), 6.78 (1H, s), 3.80 (3H, s), 3.51 (2H, s), 3.32 (4H, m), 2.42 (4H, m), 1.41 (9H, s); 및
3차-부틸-4-시아노메틸-피페라진-1-카르복실레이트; HNMR (dmso-d6): 3.75 (2H, s), 3.34 (4H, t), 2.41 (4H, t), 1.40 (9H, s).
참고 실시예 12
1-[2-(4-3차-부톡시카르보닐피페라진-1-일)티아졸-4-일메틸]피페리딘-4-카르복실산
메탄올 (30 ㎖) 중의, 참고 실시예 11에서와 같이 수득된 3차-부틸 4-[4-(4-메톡시카르보닐피페리딘-1-일메틸)티아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (560 ㎎, 1.31 m㏖)의 용액을 실온에서 물 (10 ㎖) 중의 수산화나트륨 (79 ㎎, 1.97 m㏖) 용액으로 처리했다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열한 다음 건조 농축시켜1-[2-(4-3차-부톡시카르보닐피페라진-1-일)티아졸-4-일메틸]피페리딘-4-카르복실산을 수득했다.
참고 실시예 12에서와 같이 수행하여 다음 화합물을 수득했다:
4-[2-(1-3차-부톡시카르보닐피페라진-1-일)메틸티아졸-4-일아미노]피페리딘카르복실산
참고 실시예 13
3차-부틸 4-티오카르바모일메틸피페라진-1-카르복실레이트
트리에틸아민/피리딘의 3:1 혼합물 (40 ㎖) 중의 3차-부틸 4-시아노메틸피페라진-1-카르복실레이트 (4.5 g, 0.020 ㏖) 용액을 실온에서 30분 동안 황화수소로 버블링시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 다음 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:4 혼합물로 처리하고, 생성된 고형물을 여과 수집한 다음, 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로 세척하여3차-부틸 4-티오카르바모일메틸피페라진-1-카르복실레이트(3.93 g, 75%)를 수득했다. HNMR (dmso-d6): 9.87 (1H, bs), 9.07 (1H, bs), 3.35 (4H, t), 2.34 (4H, t), 1.29 (9H, s); LC/MS: M+1: 259.6.
참고 실시예 14
4-[2-(1-에톡시카르보닐피페리딘-4-일아미노)티아졸-4-일]벤조산
무수 THF 중의 에틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (4.3 g, 0.025 ㏖) 용액을 0℃로 냉각시킨 다음 트리에틸아민 (3.83 ㎖, 27.5 ㏖) 및 티오포스겐 (2.1 ㎖, 27.5 m㏖)으로 처리했다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 수산화암모늄 용액 (7.7 ㎖, 수중 28%)으로 처리했다. 혼합물을 약 12시간 동안 교반시킨 다음 증발하여 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에흡수시키고, 혼합물을 NaHCO3포화 용액 및 염수로 처리했다. 유기상을 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 건조 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르에 흡수시키고, 생성된 고형물을 여과 수집한 다음 디에틸 에테르로 세척하여 에틸 4-티오우레이도피페리딘-1-카르복실레이트 (4.18 g, 72% V)를 수득했다. HNMR (dmso-d6): 7.57 (1H, d), 6.9 (1H, s), 4.05 (1H, bs), 4.02 (2H, q), 3.86 (2H, d), 2.89 (2H, bs), 1.82 (2H, bs), 1.20 (2H, m), 1.17 (3H, t).
THF (100 ㎖) 중의 에틸 4-티오우레이도피페리딘-1-카르복실레이트 (3.8 g, 0.0164 ㏖) 및 4-(2-브로모아세틸)벤조산 (4 g, 0.0164 m㏖)의 용액을 70℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 디에틸 에테르로 희석시켰다. 생성된 고체를 여과 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하여4-[2-(1-에톡시카르보닐피페리딘-4-일아미노)티아졸-4-일]벤조산(4.32 g, 70% 수율)을 회백색 고형물로서 수득했다. HNMR (dmso-d6): 7.93 (4H, m), 7.27 (1H, s), 4.05 (2H, q), 3.82 (3H, m), 3.04 (2H, m), 2.02 (2H, m), 1.41 (2H, m), 1.18 (3H, t); LC/MS: M+1: 376.
참고 실시예 14에서와 같이 수행하여 다음 화합물을 수득한다:
메틸-3-(4-피리드-4-일티아졸-2-일아미노)벤조산;HNMR (dmso-d6): 11.00 (1H, s), 8.89 (2H, d), 8.46 (2H, d), 8.38 (1H, s), 7.99 (2H, AB 시스템, d), 7.88 (2H, AB 시스템, d), 3.83 (3H, s), 3.50 (1H, bs);
4-[2-(4-3차-부톡시카르보닐피페라진-1-일)티아졸-4-일]벤조산; HNMR (dmso-d6): 7.96 (4H, s), 7.50 (1H, s), 3.48 (8H, s), 1.42 (9H, s); 및
4-[2-(4-3차-부톡시카르보닐피페라진-1-일메틸)티아졸-4-일]벤조산; HNMR (dmso-d6): 8.47 (1H, s), 8.12 (2H, d), 8.03 (2H, d), 4.00 (2H, bs), 3.51 (4H, t), 3.08 (4H, bs), 1.41 (9H, s); LC/MS(M+1): 404.
참고 실시예 15
4-[2-(1-3차-부톡시카르보닐피페리딘-4-일아미노)티아졸-4-일]벤조산
아세트산 중 30% 브롬화수소산 중의, 참고 실시예 14에서와 같이 수득된 4-[2-(1-에톡시카르보닐피페리딘-4-일아미노)티아졸-4-일]벤조산 (1 g, 2.66 m㏖)의 용액을 60℃하 실링된 용기 속에서 약 12시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 생성된 고형물을 여과 수집하고 디에틸 에테르로 세척하여 4-(2-피페리딘-4-일아미노티아졸-4-일)벤조산 히드로브로마이드 (660 mg, 64%)를 수득했다. HNMR (dmso-d6): 7.94 (4H, s), 7.31 (1H, s), 4.50 (2H, bs), 3.92 (1H, bs), 3.28 (2H, m), 3.07 (2H, m), 2.15 (2H, m), 1.69 (2H, m); LC/MS; M+1: 304.
THF/물 (30 ㎖) 중의 4-(2-피페리딘-4-일아미노티아졸-4-일)벤조산 히드로브로마이드 (600 ㎎, 1.56 m㏖) 및 수산화나트륨 (125 ㎎, 3.12 m㏖) 용액을 비스 (1,1-디메틸에틸)디카보메이트 (375 ㎎, 1.71 m㏖)로 처리했다. 혼합물을 실온에서 약 12시간 동안 교반시킨 다음 로타뱁(rotavap) 상에서 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석시키고, 묽은 염산을 사용하여 상기 혼합물을 pH3으로 산성화시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세척하고 Na2(SO)4상에서 건조시켜4-[2-(1-3차-부톡시카르보닐피페리딘-4-일아미노)티아졸-4-일]벤조산(680 ㎎,100% 수율)을 수득했다. HNMR (dmso-d6): 7.93 (4H, s), 7.73 (1H, d), 7.26 (1H, s), 3.84 (2H, m), 3.76 (1H, m), 2.97 (2H, m), 1.97 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.28 (2H, m).
참고 실시예 16
3-(4-피리드-4-일티아졸-2-일아미노)벤조산
메탄올/THF의 3/2 혼합물 (100 ㎖) 중의 메틸 3-(4-피리드-4-일티아졸-2-일아미노)벤조에이트 (500 ㎎, 1.27 m㏖) 용액을 수산화나트륨 수용액 (240 ㎎, 6 m㏖, 20 ㎖)로 처리했다. 반응 혼합물을 40℃에서 약 12시간 동안 교반시킨 다음 농축시켰다. 잔류물을 물 (20 ㎖)로 희석시키고, 이와 같이 희석한 용액을 묽은 염산을 사용하여 pH5로 산성화시켰다. 생성된 고형물을 여과 수집하고 물로 세척하여3-(4-피리드-4-일티아졸-2-일아미노)벤조산(328 ㎎, 87% 수율)을 수득했다. HNMR (dmso-d6): 10.80 (1H, s), 8.63 (2H, m), 7.90 (7H, m). LC/MS; M+1: 297.86.
실시예 7
N-(1S-시아노메틸카르바모일-2-메틸부틸)-4-(2-피리드-3-일티아졸-4-일)벤즈아미드
(화합물 331)
DMF (20 ㎖) 중의 4-(2-피리드-3-일티아졸-4-일)벤조산 (1.7 g, 6.03 m㏖), N-시아노메틸-2S-아미노-3-메틸펜탄아미드 메탄설포네이트 (1.60 g, 6.03 m㏖) 및 PyBOP (3.14 g, 6.03 m㏖)의 용액을 4-메틸모르폴린 (2.44 g, 24.14 m㏖)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 10% 수성 탄산칼륨 (50 ㎖)으로 처리하고, 추가로 30분 교반시키며, 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 추출하고, 포화 수성 NaHCO3(50 ㎖)으로 세척하며, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키며, 증발시킨 다음, 짧은 실리카 겔 플러그 (50 내지 100% 에틸 아세테이트/디클로로메탄)를 통해 여과시켰다. 대부분의 순수한 분획을 HPLC를 이용하여 추가로 정제하여N-(1S-시아노메틸카르바모일-2-메틸부틸)-4-(2-피리드-3-일티아졸-4-일)벤즈아미드(89 ㎎, 13% 수율)를 수득했다.
실시예 8
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부트-3-에닐)-4-(2-피리드-3-일티아졸-4-일)벤즈아미드
(화합물 332)
DMF (10 ㎖) 중의 4-(2-피리드-3-일티아졸-4-일)벤조산 (0.381 g, 1.35 m㏖), N-시아노메틸-2S-아미노-4-메틸펜트-4-엔아미드 메탄설포네이트 (0.355 g, 1.35 m㏖) 및 HBTU (0.511 g, 1.35 m㏖)의 용액을 4-메틸모르폴린 (0.445 ㎖, 4.04 m㏖)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 약 12시간 동안 교반시켰다. 용액을 에틸 아세테이트/THF/물/염수 4:1:2:3 혼합물 (100 ㎖)에 따라 붓고, 유기 상을 분리시키며, 포화 수성 NaHCO3(50 ㎖) 및 염수 (50㎖)로 순차적으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 건조 증발시켰다. 이동 상으로서 에틸 아세테이트를 사용하는 짧은 실리카 겔 플러그 상에서 상기 잔류물을 정제하여N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부트-3-에닐)-4-(2-피리드-3-일티아졸-4-일)벤즈아미드(100 ㎎, 17% 수율)를 수득했다. MS(M+1): 432. NMR (d6-DMSO): 1.74 (3H, s); 2.51 - 2.54 (2H, m*); 4.16 (2H, d, J=5.4Hz); 4.71 (1H, m*); 4.79 (2H, d, J=9Hz); 7.61 (1H, dd, J=8.5Hz); 8.02 (2H, dd, J=7.7Hz); 8.19 (2H, d, J=7.7Hz); 8.46 (2H, s, d*); 8.65 (1H, d, J=7Hz); 8.72 (1H, d, J=4.7Hz); 8.79 (1H, t,J=5.4Hz); 9.26 (1H, s).
실시예 9
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-(2-피리드-3-일아미노티아졸-4-일)벤즈아미드
(화합물 333)
실시예 8에서와 같이 수득한 3차-부틸 4-메틸-2S-[4-(2-피리드-3-일아미노)티아졸-4-일]벤조일아미노펜타노에이트 (10 g, 20 mmol)를 HCl/디옥산 (4.0M, 50 ml, 200 mmol)에 흡수시키고, 혼합물을 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물을 에테르로 희석시키고 고형물을 여과 수집한 다음, 진공하에 건조시켜 4-메틸-2S-[4-(2-피리드-3-일아미노)티아졸-4-일]벤조일아미노펜타노산 히드로클로라이드 (12 g, 100% 수율)를 수득했다. LC-MS: 411.1, M+H.
4-메틸-2S-[4-(2-피리드-3-일아미노)티아졸-4-일]벤조일아미노펜타노산 히드로클로라이드 (5 g, 10.1 mmol)를 DMF (50 ml)에 흡수시키고, 생성된 용액을 아미노아세토니트릴 염화수소 (1.8 g, 20 mmol), PyBop (5.2 g, 10.1 mmol) 및 트리에틸아민 (6 ml, 40 mmol)으로 순차적으로 처리한다. 혼합물을 약 12시간 동안 교반시킨 다음, 중탄산나트륨 (30 ml)과 에틸 아세테이트 (200 ml)로 희석시켰다. 유기 층을 분리시키고, 물 및 염수로 순차적으로 세척하며, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세톤 및 에테르로 연마하여N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-(2-피리드-3-일아미노티아졸-4-일)벤즈아미드(1.5 g, 30% 수율)를 수득했다.1H NMR (DMSO-d6, ppm): 0.96 (m, 6H), 1.75(m,3H), 4.31(m,1H), 4.47(m,2H), 7.82-8.03(m,5H), 8.31(m,2H), 8.53(m,1H), 8.73(d,1H), 8.91(d,1H), 9.11(m,1H), 11.01(m,1H); ES-Ms: 449.3(M+H+).
실시예 9에서와 같이 수행하여 다음 화학식 I의 화합물을 수득한다:
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-(2-피리드-3-일티아졸-4-일)벤즈아미드(화합물 334);1H NMR(DMSO-d6,ppm): 0.91(m,6H), 1.75(m,3H), 4.11(m,2H), 4.47(m,1H), 7.51(m,1H), 7.81(m,2H), 8.03(m,2H), 8.33(d,2H), 8.91(m,3H), 9.11(m,1H); ES-Ms: 434.3(M+H+);
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-(2-피리드-4-일아미노)티아졸-4-일벤즈아미드(화합물 335);1H NMR(DMSO-d6,ppm): 0.91(m,6H), 1.65(m,3H), 4.01(m,2H), 4.37(m,1H), 7.82-8.03(m,7H), 8.73(m,3H), 8.91(m,1H); ES-Ms: 448.9(M+H+);
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-(2-피리드-4-일티아졸-4-일)벤즈아미드(화합물 336);1H NMR(DMSO-d6,ppm): 0.91(m,6H), 1.55-72(m,3H), 4.17(m,2H), 4.31(m,1H), 8.03-8.63(m,7H), 8.83(m,2H), 8.91(m,1H), 8.98-9.11(m,2H); ES-Ms: 443.9(M+H+);
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-(2-피리드-2-일아미노)티아졸-4-일벤즈아미드(화합물 337);1H NMR(DMSO-d6,ppm): 0.91(m,6H), 1.65(m,3H), 4.01(m,2H), 4.37(m,1H), 6.91-7.11(m,2H), 7.60(m,1H), 7.11(m,1H), 7.59(d,1H), 7.72(d,1H), 8.03(m,4H), 8.32(m,1H), 8.59(m,1H), 8.73(m,1H); ES-Ms: 448.9(M+H+);
N-{4-[4-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸카르바모일)페닐]티아졸-2-일}이소니코틴아미드(화합물 338);1H NMR(DMSO-d6,ppm): 0.95(m,6H), 1.65-1.78(m,3H), 4.17(m,3H), 8.01-8.15(m,5H), 8.60-8.79(m,4H); ES-Ms: 477.2(M+H+);
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-[4-(2-모르폴린-4-일에틸)피페라진-1-일]벤즈아미드(화합물 339);1H NMR(DMSO-d6,ppm): 0.95(m,6H), 1.65-1.78(m,3H), 3.11-3.67(m,16H), 3.78-3.85(m,4H), 4.17(s,2H), 4.45(m,1H), 7.01(d,2H), 8.01(d,2H), 8.40(m,1H), 8.79(m,1H); ES-Ms: 471.2(M+H+);
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-(4-피리드-4-일피페라진-1-일)벤즈아미드(화합물 340);1H NMR(DMSO-d6,ppm): 0.95(m,6H), 1.65-1.78(m,3H), 3.67-3.87(m,8H), 4.17(s,2H), 4.38(m,1H), 6.81(d,2H), 7.21(d,2H), 7.78(d,2H), 8.20(d,2H), 8.79(m,1H); ES-Ms: 435.2(M+H+);
N-[1S-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-4-일]벤즈아미드(화합물 341);1H NMR(DMSO-d6,ppm): 0.91(m,6H), 1.55-1.72(m,3H), 2.81(s,3H), 3.21-3.87(m,8H), 4.17(m,2H), 4.31(m,1H), 7.51(s,1H), 8.03(m,4H), 8.83(m,2H), 8.61(m,1H), 9.11(m,1H); ES-Ms: 480.9(M+H+); 및
N-(1R-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-(2-모르폴린-4-일티아졸-4-일)벤즈아미드(화합물 342);1H NMR(DMSO-d6,ppm): 0.91(m,6H), 1.55-1.72(m,3H), 3.15-3.27(m,4H), 3.61-3.87(m,4H), 4.17(m,2H), 4.51(m,1H), 7.51(s,1H), 7.72(m,1H), 8.03(m,4H), 8.61(m,1H), 8.81(m,1H); ES-Ms: 441.2(M+H+).
실시예 10
N-(1-시아노메틸카르바모일시클로헥실)-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-4-일]벤즈아미드 트리플루오로아세트산 염
(화합물 343)
DMF (10 ml) 중의, 참고 실시예 7에서와 같이 수득된 4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-4-일]벤조산 (330 mg, 1.0 mmol) 용액을 트리플루오로아세트산, 참고 실시예 9에서와 같이 수득된 1-아미노-N-시아노메틸시클로헥산카르복스아미드 메탄설폰산 염 (300 mg, 1.0 mmol), 트리에틸아민 (0.5 ml, 3 mmol) 및 HATU (400 mg, 1 mmol)로 순차적으로 처리한다. 이 용액을 약 12시간 동안 교반시킨 다음 에틸 아세테이트 (50 ml) 및 포화 중탄산나트륨 (20 ml)으로 희석시켰다. 에틸 아세테이트 층을 분리시키고 농축시켰다. 생성물을, 예비 역 상 HPLC로 상기 잔류물로부터 정제하여 N-(1-시아노메틸카르바모일시클로헥실)-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-4-일]벤즈아미드 트리플루오로아세트산 염 (200 mg, 40%)을 수득했다.1H NMR (DMSO-d6,ppm): 1.55-1.72(m,6H), 2.11-2.23(m,2H), 2.81(s,3H), 3.21-3.67(m,6H), 4.89-4.13(m,5H), 7.51(s,1H), 8.03(m,4H), 8.13(m,1H); ES-Ms: 466.4(M+H+).
실시예 10에서와 같이 수행하여 다음 화학식 I의 화합물을 수득한다:
N-[1-(4-시아노테트라히드로피란-4-일카르바모일)시클로헥실]-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-4-일]벤즈아미드(화합물 344);1H NMR(DMSO-d6,ppm): 1.25-1.42(m,4H), 1.55-1.91(m,6H), 2.81(s,3H), 3.11-3.87(m,10H), 4.17-4.23(m,2H), 7.51(s,1H), 7.88(m,5H); ES-Ms: 537.1(M+H+); 및
N-(1-시아노메틸카르바모일시클로헥실)-4-(2-모르폴린-4-일티아졸-4-일)벤즈아미드(화합물 345);1H NMR(DMSO-d6,ppm): 1.51-1.74(m,6H), 2.11-2.23(m,4H), 3.21-3.67(m,8H), 4.17-4.23(m,2H), 7.51(s,1H), 8.03(m,4H), 8.13(m,1H); ES-Ms: 454.0(M+H+).
실시예 11
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-[2-(1-메틸피리드-3-일)티아졸-4-일]벤즈아미드 요오다이드 염
(화합물 346)
아세토니트릴 (1 ml) 중의, 참고 실시예 12에서와 같이 수득된 N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-(2-피리드-3-일티아졸-4-일)벤즈아미드 (80 mg,0.184mmol)의 용액을 메틸 요오다이드 (115 ㎕, 1.84 mmol, 10당량)로 적가 처리했다. 반응 혼합물을 약 72시간 동안 교반시킨 다음 건조 농축시켰다. 잔류물을 에틸 에테르로 처리했다. 고형물을 여과 수집하고 동일한 디에틸 에테르로 세척하여 용매N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-[2-(1-메틸피리드-3-일)티아졸-4-일]벤즈아미드 요오다이드 염(85 mg, 80% 수율)을 수득했다. HNMR(dmso-d6): 9.74(1H,s), 9.15(1H,d), 9.07(1H,d), 8.78(1H,t), 8.68(1H,d), 8.65(1H,s), 8.24(3H,m), 8.07(2H,d), 4.58(1H,m), 4.48(3H,s), 4.15(2H,d), 1.70(3H,m), 0.91(6H,m); M: 448).
실시예 11에서와 같이 수행하여 다음 화학식 I의 화합물을 수득했다:
4-[2-(1-카르바모일메틸피리딘-3-일)티아졸-4-일]-N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)벤즈아미드 브로마이드 염(화합물 347); HNMR(dmso-d6): 9.78(1H,s), 9.21(1H,d), 9.06(1H,d), 8.78(1H,t), 8.68(1H,d), 8.66(1H,s), 8.33(1H,dd), 8.24(2H,d), 8.03(3H,m), 7.79(1H,s), 5.55(2H,s), 4.55(1H,m), 4.15(2H,d), 1.70(3H,m), 0.91(6H,m); M: 491); LC/MS, M: 491;
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-[2-(1-메틸피리딘-4-일아미노)티아졸-4-일]벤즈아미드 요오다이드 염(화합물 348); HNMR(dmso-d6): 8.76(1H,t), 8.63(3H,m), 8.10(3H,m), 8.03(2H,d), 7.97(1H,s), 4.57(1H,m), 4.15(2H,d), 4.14(3H,s), 1.70(3H,m), 0.91(6H,m);
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-[2-(1-메틸피리딘-4-일)티아졸-4-일]벤즈아미드 요오다이드 염(화합물 349); HNMR(dmso-d6): 9.09(2H,d),8.83(1H,s), 8.73(2H,d), 8.25(2H,d), 8.08(2H,d), 4.58(1H,m), 4.52(3H,s), 4.16(2H,s), 1.70(3H,m), 0.92(6H,m); 및
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-[2-(1-알릴피리드-4-일)티아졸-4-일]벤즈아미드 브로마이드 염(화합물 350).
실시예 12
에틸 4-{4-[4-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸카르바모일)페닐]티아졸-2-일아미노}피페리딘-1-카르복실레이트
(화합물 351)
DMF (10ml) 중의, 참고 실시예 15에서와 같이 수득된 4-[2-(1-3차-부톡시카르보닐피페리딘-4-일아미노)티아졸-4-일]벤조산 (751 mg, 2 mmol) 및 2S-아미노-N-시아노메틸-4-메틸펜탄아미드의 메탄 설포네이트 염 (560 mg, 2 mmol)의 용액을, 실온에서 PyBOP (1.04 mg, 2 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (715 ㎕, 4.1 mmol)으로 처리했다. 혼합물을 밤새 교반시킨 다음 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 포화 NaHCO3용액 및 염수로 순차적으로 세척하며, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. 생성물을, 용리제로서 에틸아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔 칼럼을 사용하여 잔류물로부터 정제하여에틸 4-{4-[4-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸카르바모일)페닐]티아졸-2-일아미노}피페리딘-1-카르복실레이트(815 mg, 77% 수율)를 수득했다. HNMR(dmso-d6): 8.71(1H,t), 8.54(1H,d), 7.91(4H,AB 시스템,dd), 7.74(1H,d), 7.23(1H,s), 4.52(1H,m), 4.13(2H,t), 4.04(2H,q), 3.90(2H,m), 3.76(1H,m), 3.04(2H,m), 1.98(2H,m), 1.65(3H,m), 1.38(2H,m), 1.18(3H,t), 0.89(6H,m); LC/MS; M+1: 527.
실시예 12에서와 같이 수행하여 다음 화합물을 수득한다:
에틸 4-{4-[4-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸카르바모일)페닐]티아졸-2-일아미노}피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 352); HNMR(dmso-d6): 8.71(1H,t), 8.54(1H,d), 7.91(4H,dd), 7.73(1H,d), 7.23(1H,s), 4.52(1H,m), 4.13(2H,m), 3.85(2H,m), 3.75(1H,m), 3.00(2H,m), 1.95(2H,m), 1.70(3H,m), 1.40(9H,s), 1.37(2H,m), 0.88(6H,m); LC/MS; M+1: 555;
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-(4-피리드-4-일티아졸-2-일아미노)벤즈아미드(화합물 353); HNMR(dmso-d6): 10.6(1H,s), 8.67(1H,t), 8.63(2H,AB 시스템,d), 8.38(1H,d), 7.95(2H,AB 시스템,d), 7.88(2H,AB 시스템,d), 7.82(2H,AB 시스템,d), 7.81(1H,s), 4.49(1H,m), 4.13(2H,d), 1.70(3H,m), 0.89(6H,m); LC/MS; M+1: 449;
3차-부틸 4-{4-[4-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸카르바모일)페닐]티아졸-2-일}피페라진-1-카르복실레이트(화합물 354); HNMR(dmso-d6): 8.72(1H,t), 8.57(1H,d), 7.94(4H,s), 7.48(1H,s), 4.52(1H,m), 4.13(2H,d), 3.48(8H,s),1.65(3H,m), 0.89(6H,m); LC/MS; M+1: 541;
3차-부틸 4-{4-[4-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸카르바모일)페녹시메틸]티아졸-2-일}피페라진-1-카르복실레이트(화합물 355); HNMR(dmso-d6): 8.66(1H,t), 8.40(1H,d), 7.89(2H,d), 7.08(2H,d), 6.90(1H,s), 4.99(2H,s), 4.48(1H,m), 4.11(2H,d), 3.41(8H,m), 1.65(3H,m), 0.89(6H,m);
3차-부틸 4-{4-[4-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸카르바모일) 피페리딘-1-일메틸]티아졸-2-일}피페라진-1-카르복실레이트(화합물 356); HNMR(dmso-d6): 8.71(1H,t), 8.17(1H,d), 7.03(1H,s), 4.26(1H,m), 4.16(2H,bs), 4.11(2H,d), 3.79(4H,bs), 3.45(4H,bs), 2.97(2H,bs), 2.43(1H,m), 1.85(3H,m), 1.46(3H,m), 1.41(9H,s); LC/MS; M+1: 562.4;
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-(4-모르폴린-4-일메틸티아졸-2-일아미노)벤즈아미드(화합물 357); HNMR(dmso-d6): 10.7(1H,s), 8.72(1H,t), 8.39(1H,d), 7.91(2H,d), 7.71(2H,d), 7.19(1H,s), 4.50(1H,m), 4.34(2H,s), 4.12(2H,m), 3.59(8H,m), 1.65(3H,m), 0.89(6H,m); LC/MS; M+1: 471;
3차-부틸 4-{2-[4-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸카르바모일)페닐아미노]티아졸-4-일메틸}피페라진-1-카르복실레이트(화합물 358);
3차-부틸 4-(4-{4-[1S-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-3-메틸부틸카르바모일]페닐}티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(화합물 359); HNMR(dmso-d6): 8.98(1H,s), 8.51(1H,d), 7.92(4H,m), 7.47(1H,s), 4.44(1H,m), 3.48(8H,s), 1.65(2H,m), 1.48(3H,m), 1.43(9H,s), 1.12(2H,m), 0.89(6H,m); LC/MS; M+1:567.5;
3차-부틸 4-(4-{4-[1S-(N-시아노메틸-N-메틸카르바모일)-3-메틸부틸카르바모일]페닐}티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(화합물 360); HNMR(dmso-d6): 8.70(1H,d), 7.92(4H,s), 7.47(1H,s), 4.93(1H,m), 4.41(2H,m), 3.48(8H,s), 3.20 및 2.91(3H,s), 1.75(2H,m), 1.42(1H,m), 1.42(9H,s), 0.93(6H,bs); LC/MS; M+1: 555.5;
N-[1S-(N-시아노메틸-N-메틸카르바모일)-3-메틸부틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-4-일]벤즈아미드(화합물 361); HNMR(dmso-d6): 8.71(1H,d), 7.98 및 7.95(4H,m), 7.60 및 7.58(1H,s), 4.93(1H,m), 4.42(2H,m), 4.12(2H,m), 3.53(6H,m), 2.87(3H,s), 1.74(2H,m), 1.45(1H,m), 0.93(6H,m); LC/MS; M+1: 468.4; 및
3차-부틸 4-(4-{4-[1S-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-3-메틸부틸카르바모일]페닐}티아졸-2-일메틸)피페라진-1-카르복실레이트(화합물 362); HNMR(dmso-d6): 8.22(1H,s), 8.00(5H,m), 4.45(1H,m), 3.92(2H,s), 3.36(4H,m), 2.50(4H,m), 1.65(2H,m), 1.48(3H,m), 1.40(9H,s), 1.12(2H,m), 0.89(6H,m).
실시예 13
3차-부틸 4-{4-[4-(1-시아노메틸카르바모일시클로헥실카르바모일)페닐]티아졸-2-일}피페라진-1-카르복실레이트
(화합물 363)
DMF 중의, 참고 실시예 9에서와 같이 수득된 1-아미노-N-시아노메틸시클로헥산카르복스아미드 (500 mg, 1.8 mmol)와 참고 실시예 14에서와 같이 수득된 4-[2-(4-3차-부톡시카르보닐피페라진-1-일)티아졸-4-일]벤조산 (702 mg, 1 mmol)의 용액을 디이소프로필에틸아민 (940 ㎕, 5.4 mmol) 및 HATU (685 mg, 1.8 mmol)으로 처리했다. 혼합물을 실온에서 약 12시간 동안 교반시킨 다음 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 포화 NaHCO3용액, 물 및 염수로 순차적으로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. 생성물을, 실리카 겔을 통해 상기 잔류물로부터 생성물을 정제하여,3차-부틸 4-{4-[4-(1-시아노메틸카르바모일시클로헥실카르바모일)페닐]티아졸-2-일}피페라진-1-카르복실레이트(350 mg, 35% 수율)를 포말로서 수득했다. HNMR(dmso-d6): 8.31(1H,t), 8.09(1H,s), 8.02(4H,dd), 7.57(1H,s), 4.15(2H,d), 3.58(8H,s), 2.13(2H,m), 1.76(2H,m), 1.53(4H,m), 1.43(9H,s), 1.40(2H,m); LC/MS; M+1: 553.
실시예 13에서와 같이 수행하여 다음 화합물을 수득했다:
3차-부틸 4-(4-{4-[1-(시아노메틸카르바모일)시클로헥실카르바모일]페닐}티아졸-2-일메틸)피페라진-1-카르복실레이트(화합물 364); HNMR(dmso-d6): 8.22(1H,m), 8.00(4H,m), 7.47(1H,d), 4.04(2H,m), 3.92(2H,s), 3.37(4H,m), 2.50(4H,m), 2.13(2H,m), 1.75(2H,m), 1.54(5H,m), 1.40(9H,s), 1.40(2H,m); LC/MS; M+1: 567.4;
실시예 14
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-(2-피페리딘-4-일아미노티아졸-4-일)벤즈아미드 메탄설폰산 염
(화합물 365)
무수 THF (5 ml) 중의, 실시예 12에서와 같이 제조된 에틸 4-{4-[4-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸카르바모일)페닐]티아졸-2-일아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 (290 mg, 0.52 mmol)의 용액을 실온에서 메탄설폰산 (135 ㎕, 2.08 mmol, 4당량)으로 처리했다. 혼합물을 밤새 교반시킨 다음 디에틸 에테르로 희석시켰다. 생성된 고형물을 여과 수집하고, 디에틸 에테르 여러 분획으로 연마시켰다. 생성물을, 이동상으로서 아세토니트릴/물 혼합물(8/2)을 사용하는 역 상 예비TLC에 의해 상기 조제의 고형물로부터 정제하여N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-(2-피페리딘-4-일아미노티아졸-4-일)벤즈아미드 메탄설폰산 염(90 mg, 31% 수율)을 수득했다. HNMR(dmso-d6): 8.73(1H,t), 8.54(1H,d), 7.92(4H,s), 7.85(1H,d), 7.27(1H,s), 4.51(1H,m), 4.13(2H,t), 3.88(1H,m), 3.25(2H,m), 3.03(2H,m), 2.30(3H,s), 2.15(2H,m), 1.65(5H,m), 0.89(6H,m); LC/MS; M+1: 455.
실시예 14에서와 같이 수행하여 다음 화학식 I의 화합물을 수득한다:
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-(2-피페라진-1-일티아졸-4-일)벤즈아미드(화합물 366); HNMR(dmso-d6): 8.96(1H,bs), 8.74(1H,t), 8.58(1H,d), 7.95(4H,s), 7.56(1H,s), 4.52(1H,m), 4.13(2H,d), 3.71(4H,m), 3.28(4H,bs), 1.65(3H,m), 0.89(6H,m);
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-(2-피페라진-1-일티아졸-4-일메톡시)벤즈아미드(화합물 367); HNMR(dmso-d6): 8.67(1H,t), 8.40(1H,d), 7.89(2H,d), 7.07(2H,d), 6.99(1H,s), 4.99(1H,s), 4.48(1H,m), 4.11(2H,d), 3.56(4H,m), 3.18(4H,m), 1.65(3H,m), 0.89(6H,m); LC/MS; M+1: 471.
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-1-(2-피페라진-1-일티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-카르복스아미드(화합물 368); HNMR(dmso-d6): 9.10(1H,bs), 8.67(1H,t), 8.15(1H,s), 7.09(1H,s), 4.25(1H,m), 4.10(2H,d), 3.63(2H,bs), 3.35(4H,bs), 3.24(4H,m), 2.92(2H,bs), 2.36(7H,m), 1.80(3H,m), 1.44(3H,m), 0.83(6H,m); LC/MS; M+1: 462.3;
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-(4-피페라진-1-일메틸티아졸-2-일아미노)벤즈아미드(화합물 369); HNMR(dmso-d6): 10.4(1H,s), 8.68(1H,t), 8.48(1H,bs), 8.35(1H,d), 7.88(2H,d), 7.67(2H,d), 4.48(1H,m), 4.12(2H,d), 3.58(2H,s), 3.10(4H,bs), 2.69(4H,bs), 2.34(6H,s), 1.65(3H,m), 0.88(6H,m);
N-[1S-(1-시아노시클로프로필카르바모일-3-메틸부틸)-4-(2-피페라진-1-일티아졸-4-일)벤즈아미드(화합물 370); HNMR(dmso-d6): 8.99(1H,s), 8.52(1H,d), 7.94(4H,s), 7.53(1H,s), 4.44(1H,m), 3.65(4H,m), 3.20(4H,m), 1.65(2H,m), 1.47(3H,m), 1.11(2H,m), 0.88(6H,m); LC/MS; M+1: 467.2.;
N-[1S-(N-시아노메틸-N-메틸카르바모일)-3-메틸부틸]-4-(2-피페라진-1-일티아졸-4-일)벤즈아미드(화합물 371); HNMR(dmso-d6): 8.69(1H,d), 7.94(4H,m), 7.53(1H,s), 4.93(1H,m), 4.41(2H,dd), 3.66(4H,m), 3.30(4H,m), 3.20 및 2.90(3H,s), 1.70(2H,m), 1.45(1H,m), 0.93(6H,m); LC/MS; M+1: 455.1;
N-(1-시아노메틸카르바모일시클로헥실)-4-(2-피페라진-1-일티아졸-4-일)벤즈아미드(화합물 372); HNMR(dmso-d6): 8.90(1H,bs), 8.21(1H,m), 7.94(5H,m), 7.56(1H,d), 4.06(2H,d), 3.71(4H,m), 3.29(4H,bs), 2.13(2H,m), 1.76(2H,m), 1.54(5H,m), 1.29(1H,m); LC/MS; M+1: 453.2; 및
N-(1-시아노메틸카르바모일시클로헥실)-4-(2-피페라진-1-일메틸티아졸-4-일)벤즈아미드(화합물 373); HNMR(dmso-d6): 8.26(1H,s), 8.24(1H,d), 8.05(1H,s), 4.06(2H,d), 4.01(2H,s), 3.15(4H,m), 2.77(4H,m), 2.15(2H,m), 1.75(2H,m), 1.54(5H,m), 1.30(1H,m); LC/MS; M+1: 467.2.
실시예 15
에틸 4-{4-[4-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸카르바모일)페닐]티아졸-2-일}피페라진-1-카르복실레이트
(화합물 374)
무수 THF/DMF 5:1 혼합물 중의, 실시예 14에서와 같이 수득된 N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-(2-피페라진-4-일티아졸-4-일)벤즈아미드 (200 mg, 0.35 mmol)의 용액을 디이소프로필에틸아민 (146 ㎕, 0.84 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (40 ml, 0.42 mmol)로 처리했다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 다음 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 희석물을 1N 염산을 사용하여 산성화시키고, 염수로 세척하며, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. 생성물을 예비 TLC에 의해 상기 잔류물로부터 정제하여에틸 4-{4-[4-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸카르바모일)페닐]티아졸-2-일}피페라진-1-카르복실레이트를 수득했다. HNMR(dmso-d6): 8.73(1H,t), 8.57(1H,d), 7.94(4H,s), 7.48(1H,s), 4.53(1H,m), 4.13(2H,d), 4.08(2H,q), 3.52(8H,m), 1.65(3H,m), 1.21(3H,t), 0.89(6H,m).
실시예 16
N-[4-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸카르바모일)페닐]-4-벤질피페라진-1-카르복스아미드 트리플루오로아세트산 염
(화합물 383)
디클로로메탄 (120 ml)과 아세토니트릴 (60 ml) 중의 4-아미노-N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)벤즈아미드 (1.7 g, 6 mmol) 용액을 가온시키고, 중탄산나트륨 수용액 (100 ml)으로 처리했다. 혼합물을 격렬하게 교반시키면서 0℃로 냉각시킨 다음 신속하게 두 층으로 분리시켰다. 하부 층을 톨루엔 중의 20% 포스겐 용액 (10 ml, 18 mmol)으로 1회 처리했다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 격렬하게 교반시켰다. 혼합물의 1/12을 아세토니트릴 (5 ml) 중의 1-벤질피페라진 (0.17 ml, 10 mmol) 용액에 가하고, 20시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출했다. 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 증발시켰다. 조제의 생성물을, C-18 칼럼 상의 역 상 HPLC에 의해N-[4-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸카르바모일)페닐]-4-벤질피페라진-1-카르복스아미드 트리플루오로아세트산 염(0.14g, 46% 수율)을 백색 고형물로서 수득했다.1H NMR(270MHz, DMSO-d6), δ0.84(d,3), 0.88(d,3), 1.47-1.75(m,3), 3.1-3.4(m,6), 4.10(t,2), 4.2-4.3(m,2), 4.35(br.s,2), 4.48(m,1), 7.48(br.s,5), 7.52(d,2), 7.82(d,2), 8.36(d,1NH), 8.68(t,1NH), 9.01(s,1NH), 10.1(br.s,1); ESI-MS m/z 491.4(M+1).
실시예 16에서와 같이 수행하여 다음 화학식 I의 화합물을 수득했다:
3-[3-(1-벤질피롤리딘-3-일)-3-메틸우레이도]-N-(1S-시아노메틸카르바모일)-3-메틸부틸)벤즈아미드(화합물 375);1H NMR(270MHz, DMSO-d6, 부분입체이성체의 혼합물): δ0.86(d,3), 0.90(d,3), 1.47-1.77(m,3), 2.0-2.4(m,2), 2.95 및 2.97(s,3), 3.1-3.7(m,4), 4.12(d,2), 4.25-4.53(m,3), 4.7-4.9(m,1), 7.30-7.37(m,1), 7.45-7.53(m,6), 7.91(s,1), 8.47(d,1), 8.59(s,1), 8.72(m,1); ESI-MS m/z 505.2(M+1);
N-[4-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸카르바모일)페닐]-4-(2-모르폴린-4-일에틸)피페라진-1-카르복스아미드(화합물 376);1H NMR(270MHz, DMSO-d6), δ0.89(d,3), 0.91(d,3), 1.48-1.75(m,3), 2.9-3.2(m,12), 3.6-3.8(m,8), 4.12(d,2), 4.51(m,1), 7.34(t,1), 7.54(d,1), 7.68(dd,1), 7.89(t,1), 8.47(d,1NH), 8.71(t,1NH), 8.81(s,1NH); ESI-MS m/z 514.2(M+1);
N-[3-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸카르바모일)페닐]-4-(2-모르폴린-4-일에틸)피페라진-1-카르복스아미드(화합물 377);1H NMR(270MHz, DMSO-d6),δ0.87(d,3), 0.90(d,3), 1.48-1.76(m,3), 2.9-3.2(m,12), 3.6-3.8(m,8), 4.12(d,2), 4.48(m,1), 7.55(d,2), 7.83(d,2), 8.36(d,1NH), 8.71(t,1NH), 8.91(s,1NH); ESI-MS m/z 514.2(M+1);
4-[3-(1-벤질피페리딘-4-일)우레이도]-N-(1S-시아노메틸카르바모일)-3-메틸부틸)벤즈아미드(화합물 378);1H NMR(270MHz, DMSO-d6): δ0.82(d,3), 0.86(d,3), 1.45-1.73(m,5), 1.88-2.06(m,2), 3.0-3.1(m,2), 3.30-3.37(m,2), 3.7-3.9(m,1), 4.09(d,2), 4.2-4.3(m,2), 4.44(m,1), 6.60(d,1NH), 7.42(d,2), 7.46(m,5), 7.78(d,2), 8.31(d,1), 8.66(m,1), 8.73(m,1); ESI-MS m/z 505.2(M+1);
4-[3-(1-벤질피롤리딘-3S-일)-3-메틸우레이도]-N-(1S-시아노메틸카르바모일)-3-메틸부틸)벤즈아미드-트리플루오로아세트산-염(화합물 379);1H NMR(270MHz, DMSO-d6, 로토머(rotomer)의 혼합물): δ0.87(d,3), 0.91(d,3), 1.48-1.75(m,3), 2.0-2.4(m,2), 2.96 및 2.99(s,3), 3.1-3.7(m,4), 4.13(d,2), 4.25-4.53(m,3), 4.82-4.92(m,1), 7.47-7.58(m,7), 7.82-7.86(m,2), 8.37(d,1NH), 8.66-8.71(m,2), 9.94(br,s,1); ESI-MS m/z 505.1(M+1);
4-[3-(1-벤질피롤리딘-3R-일)-3-메틸우레이도]-N-(1S-시아노메틸카르바모일)-3-메틸부틸)벤즈아미드-트리플루오로아세트산-염(화합물 380);1H NMR(270MHz, DMSO-d6, 로토머의 혼합물): δ0.87(d,3), 0.91(d,3), 1.48-1.76(m,3), 2.0-2.4(m,2), 2.96 및 2.99(s,3), 3.1-3.7(m,4), 4.13(d,2), 4.35-4.53(m,3), 4.8-4.9(m,1), 7.47-7.57(m,7), 7.82-7.86(m,2), 8.37(d,1NH), 8.66-8.71(m,2), 9.9(br,s,1); ESI-MS m/z 505.1(M+1);
N-[4-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸카르바모일)페닐]-4-피리미딘-2-일피페라진-1-카르복스아미드(화합물 381);1H NMR(270MHz, DMSO-d6), δ0.87(d,3), 0.91(d,3), 1.48-1.75(m,3), 3.55-3.58(m,4), 3.77-3.80(m,4), 4.12(d,2), 4.48(m,1), 6.68(t,1), 7.58(d,2), 7.84(d,2), 8.37(d,1NH), 8.40(d,2), 8.68(t,1NH), 8.88(s,1NH); ESI-MS m/z 479(M+1);
N-[4-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸카르바모일)페닐]-4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)피페라진-1-카르복스아미드(화합물 382);1H NMR(270MHz, DMSO-d6), δ0.86(d,3), 0.91(d,3), 1.49-1.98(m,7), 3.0-3.6(m,8), 4.12(t,2), 4.22(br.s,4), 4.48(m,1), 7.55(d,2), 7.86(d,2), 8.38(d,1NH), 8.70(t,1NH), 9.04(s,1NH); ESI-MS m/z 512.3(M+1);
N-[3-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸카르바모일)페닐]-4-피리미딘-2-일피페라진-1-카르복스아미드(화합물 384);1H NMR(270MHz, DMSO-d6), δ0.86(d,3), 0.90(d,3), 1.47-1.77(m,3), 3.52-3.56(m,4), 3.75-3.79(m,4), 4.11-4.13(t,3), 4.50(m,1), 6.66(t,1), 7.32(t,1), 7.50(d,1), 7.69(d,1), 7.91(s,1), 8.39(d,2), 8.45(d,1NH), 8.68(t,1NH), 8.78(s,1NH); ESI-MS m/z 479.3(M+1);
N-[3-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸카르바모일)페닐]-4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)피페라진-1-카르복스아미드 트리플루오로아세트산 염(화합물 385);1H NMR(270MHz, DMSO-d6), δ0.87(d,3), 0.91(d,3), 1.49-1.98(m,7), 3.0-3.6(m,8), 4.13(d,2), 4.21(br.s,4), 4.50(m,1), 7.36(t,1), 7.56(d,1), 7.69(d,1), 7.89(s,1), 8.48(d,1NH), 8.72(t,1NH), 8.95(s,1NH), 10.1(br.s,1); ESI-MS m/z 512.4(M+1);
N-[3-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸카르바모일)페닐]-4-벤질피페라진-1-카르복스아미드-트리플루오로아세트산-염(화합물 386);1H NMR(270MHz, DMSO-d6), δ0.87(d,3), 0.91(d,3), 1.47-1.78(m,3), 3.0-3.2(m,4), 3.36-3.40(m,2), 4.13(d,2), 4.2-4.3(m,2), 4.38(br.s,2), 4.51(m,1), 7.36(t,1), 7.51(br.s,5), 7.56(d,1), 7.69(d,1), 7.89(s,1), 8.48(d,1NH), 8.72(t,1NH), 8.93(s,1NH), 9.8(br.s,1); ESI-MS m/z 491.4(M+1); 및
3-[3-(1-벤질피페리딘-4-일)우레이도]-N-(1S-시아노메틸카르바모일)-3-메틸부틸)벤즈아미드-트리플루오로아세트산-염(화합물 387);1H NMR(270MHz, DMSO-d6): δ0.87(d,3), 0.91(d,3), 1.45-1.78(m,5), 1.93-2.11(m,2), 3.02-3.15(m,2), 3.30-3.37(m,2), 3.7-3.9(m,1), 4.13(d,2), 4.29-4.38(m,2), 4.48(m,1), 6.54(d,1NH), 7.31(t,1), 7.46(d,1), 7.50(br.s,5), 7.59(d,1), 7.80(s,1), 8.47(d,1NH), 8.59(s,1NH), 8.70(t,1NH), 9.46(br.s,1); ESI-MS m/z 505.4(M+1).
상기 예시된 과정과 유사한 방식으로 수행하여 다음 화학식 I의 화합물을 수득한다:
4-(2-피리드-3-일티아졸-4-일)벤질 1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸카르바메이트(화합물 388);
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-4-일]벤즈아미드(화합물 389);
N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-[N-메틸-N-(4-피리드-4-일티아졸-2-일)아미노]벤즈아미드(화합물 390);
3차-부틸 4-{4-[4-(1-시아노메틸카르바모일시클로헥실카르바모일)페녹시메틸]티아졸-2-일}피페라진-1-카르복실레이트(화합물 391); NMR(DMSO-d6 중): δ8.14(m,1H), δ7.87-7.78(m,3H), δ7.1-7.0(m,2H), δ6.87(s,1H), δ4.95(s,1H), δ4.00(s,br,2H), δ3.81-3.48(m,8H), δ1.71-1.31(m,19H); MS; M+H+= 583.2;
3차-부틸 4-(4-{4-[1S-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-3-메틸부틸카르바모일]페닐}티아졸-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 392);1H NMR(DMSO): 8.97(s,1H), 8.49(d,1H), 7.90(s,4H), 7.73(d,1H), 7.23(s,1H), 4.43(m,1H), 3.85(d,2H), 3.75(m,1H), 2.98(m,2H), 1.97(m,2H), 1.81(m,1H), 1.68(m,2H), 1.48(dd,2H), 1.41(br.s,11H), 1.11(dd,2H), 0.89(m,6H); MS:(m=z) 581.4;
N-[1S-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-(2-피페리딘-4-일아미노티아졸-4-일)벤즈아미드(화합물 393);1H NMR(DMSO): 8.99(s,1H), 8.50(d,1H),7.91(s,4H), 7.87(d,1H), 7.27(s,1H), 4.43(m,1H), 3.89(m,1H), 3.32(m,2H), 3.04(m,2H), 2.33(s,3H), 2.16(m,2H), 1.72(m,5H), 1.48(dd,2H), 1.11(dd,2H), 0.89(m,6H); MS:(m=z) 481.0;
3차-부틸 4-{4-[4-(1-시아노메틸카르바모일시클로헥실카르바모일)페닐]티아졸-2-일아미노}피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 394); NMR(DMSO-d6 중): δ8.31-7.76(m,6H), δ7.2(s,1H), δ4.20-3.60(m,23H), δ2.94(s,br,1H), δ2.12-1.05(m,21H); MS; M+H+= 567.4;
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-2-메틸-부틸]-4-[2-(피리딘-3-일아미노)-티아졸-4-일]-벤즈아미드(화합물 395); MS: 449(M+1);1H NMR(DMSO-d6): 0.9(6H,t+d), 1.23(1H,m), 1.52(1H,m), 2.00(1H,m), 4.2(2H,br d), 4.3(1H,t,7Hz), 7.64(1H,s), 7.7(1H,m), 7.95-8.1(4H,2xd,J=7Hz), 8.4-8.6(3H,m*), 8.86(1H,t), 9.25(1H,br s), 11.06(1H,s);
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-[2-(피페리딘-4-일아미노)-티아졸-4-일]-벤즈아미드(화합물 396); NMR(DMSO-d6 중): δ8.23-7.76(m,6H), δ7.24(s,1H), δ4.0(d,2H), δ3.82(s,br,1H), δ3.6-2.8(m,43H), δ2.28(s,8H), δ2.2-1.14(m,10H); MS; -H+= 465.0;
4-(4-{4-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실카르바모일]페닐}-티아졸-2-일아미노)-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르(화합물 397);
(S)-4-메틸-2-[4-(4-모르폴린-4-일-페닐)-티아졸-2-일아미노]-펜타노산 시아노메틸-아미드(화합물 398);
(S)-4-메틸-2-[4-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-티아졸-2-일아미노]-펜타노산 시아노메틸-아미드(화합물 399);
(S)-4-메틸-2-[4-(3-페닐설포닐우레이도페닐)-티아졸-2-일아미노]-펜타노산 시아노메틸-아미드(화합물 400);
(S)-4-메틸-2-{4-[3-(3-페닐-우레이도)-페닐]-티아졸-2-일아미노}-펜타노산 시아노메틸-아미드(화합물 401);
(S)-4-메틸-2-(4-{3-[3-(4-페녹시-페닐)-우레이도]-페닐}-티아졸-2-일아미노)-펜타노산 시아노메틸-아미드(화합물 402);
(S)-4-메틸-2-(4-{3-[3-((R)-1-페닐-에틸)-우레이도]-페닐}-티아졸-2-일아미노)-펜타노산 시아노메틸-아미드(화합물 403);
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-(2-피리딘-4-일-티아졸-4-일)-벤즈아미드(화합물 404); NMR(DMSO-d6 중): δ8.78(d,2H), δ8.55(s,1H), δ8.22(m,1H), δ8.15(d,2H), δ8.11-8.05(m,3H), δ7.99(d,2H), δ4.0-4.06(m,2H), δ3.69(s,br,3H), δ2.11(d,2H), δ1.75(m,2H), δ1.52(s,br,5H), δ1.26(s,br,1H); MS; M+H+= 446.4;
(3-{2-[(S)-1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸아미노]-티아졸-4-일}-페닐)-카르밤산 3,4-디클로로-벤질 에스테르(화합물 405);
N-[(S)-1-(1-시아노-시클로프로필카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-(2-피페라진-1-일메틸-티아졸-4-일)-벤즈아미드(화합물 406);
N-[(S)-1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부트-3-에닐]-4-[2-(피리딘-4-일아미노)-티아졸-4-일]-벤즈아미드(화합물 407);
N-[(S)-1-(시아노메틸-카르바모일)-2-나프탈렌-2-일-에틸]-4-[2-(피리딘-4-일아미노)-티아졸-5-일]-벤즈아미드(화합물 408);
N-[(S)-1-(시아노메틸-카르바모일)-2-나프탈렌-2-일-에틸]-4-[2-(피리딘-4-일아미노)-티아졸-4-일]-벤즈아미드(화합물 410); 및
N-[(시아노메틸-카르바모일)-디메틸아미노-에틸]-4-(2-피리딘-4-일-티아졸-4-일)-벤즈아미드.
본 출원에 제시된 바와 유사한 방법을 수행하여, 다음 표 1에 열거된 요소 A, B 및 C를 포함하는 화학식 I의 화합물을 수득했다:
표 1
성분 A, B 및 C의 임의의 조합이 본 발명의 화합물을 포함할 수 있으나, 특정 조합이 바람직하다. 예를 들면, 하기 조합이 바람직하다:
실시예 17
카텝신 B 검정
다양한 농도의 시험 화합물 용액을, 디메틸 설폭시드 (DMSO) 10 ㎕중에 준비한 다음 검정용 완충액 [40 ㎕; N,N-비스(2-히드록시에틸)-2-아미노에탄설폰산 (BES), 50mM (pH 6); 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노라우레이트, 0.05%; 및 디티오트레이톨 (DTT), 2.5mM을 포함함] 내로 희석시켰다. 사람 카텝신 B (검정용 완충액 25 ㎕ 중의 0.025 pMoles)를 상기 희석액에 가했다. 검정용 용액을 셰이킹장치 판 위에서 5 내지 10초 동안 혼합하고, 덮은 다음 실온에서 30분 동안 인큐베이션시켰다. Z-FR-AMC (검정용 완충액 25 ㎕ 중의 20 nMoles)을 상기 검정용 용액에 가한 후, λ460 nm에서 5분 동안 분광 측광법을 이용하여 가수분해를 측정했다. 표준 수학적 모델을 사용하여 효소 진행 곡선으로부터 겉보기의 억제 상수(Ki)를 산출했다.
상기 검정법에 따라 본 발명의 화합물을 시험한 결과, 카텝신 B 억제 활성이 관찰되었다.
실시예 18
카텝신 K 검정
다양한 농도의 시험 화합물 용액을 디메틸 설폭시드 (DMSO) 10 ㎕중에 준비한 다음 검정용 완충액 [40 ㎕; MES, 50mM (pH 5.5); EDTA, 2.5mM; 및 DTT, 2.5mM을 포함함] 내로 희석시켰다. 사람 카텝신 K (검정용 완충액 25 ㎕ 중의 0.0906pMoles)를 상기 희석액에 가했다. 검정용 용액을 셰이킹장치 판 위에서 5내지 10초 동안 혼합하고, 덮은 다음 실온에서 30분 동안 인큐베이션시켰다. Z-Phe-Arg-AMC (검정용 완충액 25 ㎕ 중의 4nMoles)을 상기 검정용 용액에 가한 후, λ460nm에서 5분 동안 분광 측광법을 이용하여 가수분해를 측정했다. 표준 수학적 모델을 사용하여 효소 진행 곡선으로부터 겉보기 억제 상수(Ki)를 산정한다.
상기 검정법에 따라 본 발명의 화합물을 시험한 결과, 카텝신 K 억제 활성이 관찰되었다.
실시예 19
카텝신 L 검정
다양한 농도의 시험 화합물 용액을 디메틸 설폭시드 (DMSO) 10 ㎕에서 준비한 다음 검정용 완충액 [40 ㎕; MES, 50mM (pH 5.5); EDTA, 2.5mM; 및 DTT, 2.5mM을 포함함] 내로 희석시켰다. 사람 카텝신 L (검정용 완충액 25 ㎕ 중의 0.05pMoles)를 상기 희석액에 가했다. 검정용 용액을 셰이킹장치 판 위에서 5 내지 10초 동안 혼합하고, 덮은 다음 실온에서 30분 동안 인큐베이션시켰다. Z-Phe-Arg-AMC (검정용 완충액 25 ㎕ 중의 1nMoles)을 상기 검정용 용액에 가한 후, λ460nm에서 5분 동안 분광 측광법을 이용하여 가수분해를 측정했다. 표준 수학적 모델을 사용하여 효소 진행 곡선으로부터 겉보기 억제 상수(Ki)를 산정했다.
상기 검정법에 따라 본 발명의 화합물을 시험한 결과, 카텝신 L 억제 활성이 관찰되었다.
실시예 20
카텝신 S 검정
다양한 농도의 시험 화합물 용액을 디메틸 설폭시드 (DMSO) 10 ㎕에서 준비한 다음 검정용 완충액 [40 ㎕; MES, 50mM (pH 6.5); EDTA, 2.5mM; 및 NaCl, 100mM을 포함함] 내로 희석시켰다. 사람 카텝신 S(검정용 완충액 25㎕ 중의 0.158pMoles)를 상기 희석액에 가했다. 검정용 용액을 셰이킹장치 판 위에서 5 내지 10초 동안 혼합하고, 덮은 다음 실온에서 30분 동안 인큐베이션시켰다. Z-Val-Val-Arg-AMC (검정용 완충액 25 ㎕ 중의 9nMoles)을 상기 검정용 용액에 가한 후, λ460nm에서 5분 동안 분광 측광법을 이용하여 가수분해를 측정했다. 표준 수학적 모델을 사용하여 효소 진행 곡선으로부터 겉보기 억제 상수(Ki)를 산정했다.
상기 검정법에 따라 본 발명의 화합물을 시험한 결과, 카텝신 S 억제 활성이 관찰되었다.
실시예 21
화학식 I의 화합물을 함유하는 대표적인 약제학적 제형
경구용 제형
화학식 Ⅰ의 화합물 10 - 100 mg
시트르산 모노히드레이트 105 mg
수산화나트륨 18 mg
향료
물 100 mL가 되도록 하는 나머지 양
정맥내 제형
화학식 I의 화합물 0.1 - 10 mg
덱스트로즈 모노히드레이트 등장성이 되게하는 나머지 양
시트르산 모노히드레이트 1.05 mg
수산화나트륨 0.18 mg
주사용 수 1.0 ml가 되게 하는 나머지 양
정제 제형
화학식 Ⅰ의 화합물 1%
미세결정 셀룰로오스 73%
스테아르산 25%
콜로이드성 실리카 1%
생성된 정제는 본 발명의 방법에 따라 카뎁신 매개 질환 예컨데, 골다공증의 치료 도는 예방을 위한 투여에 유용하다.

Claims (28)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 이것의 N-산화물 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 독립적인 이성질체 및 이성질체의 혼합물; 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기식에서, R1은 화학식 (a) 또는 (b)의 기이고:
    상기식에서,
    X1및 X2는 독립적으로 -C(O)- 또는 -CH2S(O)2- 이며;
    R5및 R6은 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 하기 정의된 바와 같으며;
    R7및 R8은 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 하기 정의된 바와 같고;
    R9및 R10은 독립적으로 (i) 시아노, 할로, 할로-치환된 (C1-3)알킬, 니트로, -NR12R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, -SR12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -P(O)(OR12)OR12, -OP(O)(OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -OR14, -SR14, -S(O)R14, -S(O)2R14, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14, -NR14R15, -NR15C(O)R14, -NR15C(O)OR14, -C(O)NR14R15, -S(O)2NR14R15, -NR15C(O)NR14R15또는 -NR15C(NR15)NR14R15에 의해 임의 치환된 (C1-6)알킬이거나 (여기서, R12는 각각 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로-치환된 (C1-3)알킬이고, R13은 (C1-6)알킬 또는 할로-치환된 (C1-3)알킬이며, R14는 (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬이고, R15는 수소 또는 (C1-6)알킬이며, R14에서 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 폴리시클로아릴 또는 헤테로폴리시클로아릴 고리는, -R16, -X3OR16, -X3SR16, -X3S(O)R16,X3S(O)2R16, -X3C(O)R16, -X3C(O)OR16, -X3OC(O)R16, -X3NR16R17, -X3NR17C(O)R16, -X3NR17C(O)OR16, -X3C(O)NR16R17, X3S(O)2NR16R17, -X3NR17C(O)NR16R17또는 -X3NR17C(NR17)NR16R17에 의해 임의로 치환되며, 여기서 X3은 결합 또는 (C1-6)알킬렌이고, R16은 수소 또는 (C1-6)알킬이며 R17은 (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬이다), (ⅱ) (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 기이며 (여기서, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 폴리시클로아릴 또는 헤테로폴리시클로아릴 고리는, -R16, -X3OR16, -X3SR16, -X3S(O)R16, X3S(O)2R16, -X3C(O)R16, -X3C(O)OR16, -X3OC(O)R16, -X3NR16R17, -X3NR17C(O)R16, -X3NR17C(O)OR16, -X3C(O)NR16R17, X3S(O)2NR16R17, -X3NR17C(O)NR16R17또는 -XNR17C(NR17)NR16R17에 의해 임의 치환되며, X3, R16및 R17은 상기 정의된 바와 같다),
    상기 R9및/또는 R10에서 임의의 알리실릭 또는 방향족 고리 시스템은, (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로-치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR3)OR12, -X3OP(O)(OR3)OR12, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13및 -X3C(O)R13으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며 (여기서, X3, R12및 R13은 상기 정의된 바와 같다); 또는
    R9과 R7이 함께 및/또는 R10과 R8이 함께, 히드록시, 옥소, (C1-4)알킬 또는 메틸렌으로 임의 치환된 트리메틸렌, 테트라메틸렌 또는 페닐렌-1,2-디메틸렌을 형성하거나;
    R9및 R5는 둘 모두가 결합하는 탄소원자와 함께 및/또는 R10및 R6는 둘 모두가 결합하는 탄소원자와 함께, (C3-8)시클로알켄 또는 (C3-8)헤테로시클로알켄을 형성하며;
    R11은 -X4X5R18이고, 상기식에서 X4는 -C(O)-, -C(O)C(O)- 또는 -S(O)2이고, X5는 결합, -O- 또는 -NR19- 이며 (여기서 R19는 수소 또는 (C1-6)알킬이다), R18은 (ⅰ) 시아노, 할로, 할로-치환된 (C1-3)알킬, 니트로, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -OR20, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -OC(O)NR20R21, NR20R21, -NR21C(O)R20, -NR21C(O)OR20, -NR21C(O)NR20R21또는 -NR21C(NR21)NR20R21에 의해 임의 치환된 (C1-6)알킬이거나 (여기서, R14및 R15는 상기 정의된 바와 같고, R20은 (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬이며, R21은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-6)알킬이다), (ⅱ) (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 디페닐(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, 디헤테로(C5-6)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬이며 (여기서, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 디페닐, 헤테로아릴, 디헤테로아릴, 폴리시클로아릴 또는 헤테로폴리시클로아릴 고리는, -R22, -X3OR22, -X3SR22, -X3S(O)R22, X3S(O)2R22, -X3C(O)R22, -X3C(O)OR22, -X3OC(O)R22, -X3NR22R23, -X3NR22C(O)R22, -X3NR23C(O)OR22, -X3NR23S(O)2R22, -X3NR23C(O)NR22R23또는 -X3NR23C(NR23)NR22R23에 의해 치환될 수 있으며, X3은 상기 정의된 바와 같고, R22는 (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬이며, R23은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-6)알킬이다);
    상기 R11에서 임의의 알리실릭 또는 방향족 고리 시스템은, (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로-치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR3)OR12, -X3OP(O)(OR3)OR12, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2SR13및 -X3C(O)R13으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며 (여기서 X3, R12및 R13은 상기정의된 바와 같다);
    R2는 수소 또는 (C1-6)알킬이고;
    R3은 수소 또는 (C1-6)알킬 또는 하기 정의된 바와 같으며;
    R4는 (i) 시아노, -C(O)OR12, 또는 알킬기가 할로, 할로-치환된 (C1-3)알킬, 니트로, -NR12R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, -SR12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -P(O)(OR12)OR12, -OP(O)(OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -OR14, -SR14, -S(O)R14, -S(O)2R14, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14, -NR14R15, -NR15C(O)R14, -NR15C(O)OR14, -C(O)NR14R15, -S(O)2NR14R15, -NR15C(O)NR14R15또는 -NR15C(NR15)NR14R15에 의해 임의 치환된 (C1-6)알킬이거나 (여기서, R12, R13및 R14는 상기 정의된 바와 같다), (ⅱ) (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬, (C9-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬 및 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 기이며 (여기서, 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 폴리시클로아릴 또는 헤테로폴리시클로아릴 고리는, -R16, -X3OR16, -X3SR16, -X3S(O)R16, X3S(O)2R16, -X3C(O)R16, -X3C(O)OR16, -X3OC(O)R16, -X3NR16R17, -X3NR17C(O)R16, -X3NR17C(O)OR16, -X3C(O)NR16R17, X3S(O)2NR16R17, -X3NR17C(O)NR16R17또는 -XNR17C(NR17)NR16R17에 의해 임의 치환되고, 여기서 X3, R16및 R17은 상기 정의된 바와 같다);
    상기 R4에서 임의의 알리실릭 또는 방향족 고리 시스템은, (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로-치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR3)OR12, -X3OP(O)(OR3)OR12, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13및 -X3C(O)R13으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며 (여기서, X3, R12및 R13은 상기 정의된 바와 같다); 또는
    R4는 R2와 함께, 히드록시, 옥소, (C1-4)알킬 또는 메틸렌으로 임의로 치환된 트리메틸렌, 테트라메틸렌 또는 페닐렌-1,2-디메틸렌을 형성하거나;
    R4및 R3은 둘 모두가 결합하는 탄소원자와 함께, (C3-8)시클로알킬렌 또는 (C3-8)헤테로시클로알킬렌을 형성한다 (여기서, 상기 시클로알킬렌 또는 헤테로시클로알킬렌은 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로-치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR3)OR12, -X3OP(O)(OR3)OR12, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13및 -X3C(O)R13으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 임의 치환될 수 있으며, 여기서 X3, R12및 R13은 상기 정의된 바와 같다).
  2. 제 1항에 있어서, R1이 하기 정의된 화학식 (a) 기임을 특징으로 하는 화합물, 이것의 N-산화물 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 독립적인 이성질체 및 이성질체의 혼합물; 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 (a)에서:
    X1은 -C(O)- 이고;
    R5는 수소, (C1-6)알킬 또는 하기 정의된 바와 같으며;
    R7은 수소, (C1-6)알킬 또는 하기 정의된 바와 같고;
    R9는 (ⅰ) 할로-치환된 (C1-3)알킬, OR12또는 -NR12C(NR12)NR12R12로 임의 치환된 알킬이거나 (여기서, R12는 수소, (C1-6)알킬 또는 할로-치환된 (C1-3)알킬이다), (ⅱ) (C6-12)아릴(C0-6)알킬이거나,
    R9및 R7이 함께 옥소, (C1-4)알킬 또는 메틸렌에 의해 임의 치환된 트리메틸렌을 형성하고,
    R9및 R5는 둘 모두가 결합하는 탄소원자와 함께 (C3-8)시클로알킬렌 또는 (C3-8)헤테로시클로알킬렌을 형성하며;
    R11은 -X4X5R18이고, 상기식에서 X4는 -C(O)- 이고, X5는 결합, -O- 또는 -S(O)2- 이며, R18은 (ⅰ) -C(O)NR20R21또는 -NR21C(O)R20에 의해 임의 치환된 (C1-6)알킬이거나 (여기서, R20은 (C6-12)아릴(C0-6)알킬이며, R21은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-6)알킬이다), (ⅱ) (C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬, (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬 또는 헤테로(C8-12)폴리시클로아릴(C0-6)알킬이며 (여기서, 상기 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로폴리시클로아릴 고리는 -R22, -X3OR22, -X3NR22R23, -X3NR17C(O)R16, -X3NR17CO(O)R22, -X3NR23S(O)2R22, -X3S(O)2R22, -X3C(O)R22또는 X3NR23C(O)NR22R23에 의해 치환될 수 있으며, X3은 결합 또는 (C1-6)알킬렌이고, R22는 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬이며, R23은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-6)알킬이다);
    상기 R11에서 임의의 알리실릭 또는 방향족 고리 시스템은 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로-치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR3)OR12, -X3OP(O)(OR3)OR12, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2SR13및 -X3C(O)R13으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며 (여기서 X3은 결합 또는 (C1-6)알킬렌이며, R12는 각각 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로-치환된 (C1-3)알킬이며, R13은 (C1-6)알킬 또는 할로-치환된 (C1-3)알킬이고, R3은 수소, (C1-6)알킬 또는 R4와 함께 정의된 바와 같다);
    R4는 (i) 수소, 시아노, -C(O)OR12또는 알킬기가 -C(O)OR12, -OC(O)R12에 의해 임의 치환된 (C1-6)알킬이거나 (여기서, R12는 각각 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로-치환된 (C1-3)알킬이다), (ⅱ) (C6-12)아릴(C0-6)알킬이거나,
    R4및 R2가 함께 트리메틸렌을 형성하거나,
    R4및 R3은 둘 모두가 결합하는 탄소원자와 함께, (C3-8)시클로알킬렌 또는 (C3-8)헤테로시클로알킬렌을 형성한다 (여기서, (C3-8)시클로알킬렌 또는 (C3-8)헤테로시클로알킬렌은 (C1-6)알킬에 의해 임의 치환된다).
  3. 제 2항에 있어서, R1이 하기 정의된 화학식 (a) 기임을 특징으로 하는 화합물, 이것의 N-산화물 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 독립적인 이성질체 및 이성질체의 혼합물; 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 (a)에서:
    X1은 -C(O)- 이고;
    R5는 수소 또는 R9와 함께 정의된 바와 같으며;
    R7은 수소이고;
    R9는 (ⅰ) (C1-6)알킬이거나,
    R9및 R5는 둘 모두가 결합하는 탄소원자와 함께 (C3-8)시클로알킬켄 또는 (C3-8)헤테로시클로알킬켄을 형성하며;
    R11은 -X4X5R18이고, 상기식에서 X4는 -C(O)- 이고, R18은 (C6-12)아릴(C0-6)알킬, 헤테로(C5-12)아릴(C0-6)알킬이며 (여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는, -R22, -X3OR22, -X3NR22R23, -X3NR17C(O)R16, -X3NR23C(O)OR22, -X3NR23S(O)2R22, -X3S(O)2R22, -X3C(O)R22또는 X3NR23C(O)NR22R23에 의해 치환될 수 있으며, X3은 결합 또는 (C1-6)알킬렌이고, R22는 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬이며, R23은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-6)알킬이다);
    상기 R11에서 임의의 알리실릭 또는 방향족 고리 시스템은 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로-치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR3)OR12, -X3OP(O)(OR3)OR12, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2SR13및 -X3C(O)R13으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며 (여기서, X3은 결합 또는 (C1-6)알킬렌이며, R12는 각각 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로-치환된 (C1-3)알킬이며, R13은 (C1-6)알킬 또는 할로-치환된 (C1-3)알킬이다);
    R3은 수소 또는 R4와 함께 정의된 바와 같고;
    R4는 (i) 수소이거나,
    R4및 R3은 둘 모두가 결합하는 탄소원자와 함께, (C3-8)시클로알킬렌 또는 (C3-8)헤테로시클로알킬렌을 형성한다 (여기서, (C3-8)시클로알킬렌 또는 (C3-8)헤테로시클로알킬렌은 (C1-6)알킬에 의해 임의로 치환된다).
  4. 제 3항에 있어서, R1이 하기 정의된 화학식 (a) 기임을 특징으로 하는 화합물, 이것의 N-산화물 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 독립적인 이성질체및 이성질체의 혼합물; 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 (a)에서:
    X1은 -C(O)- 이고;
    R5는 수소 또는 R9와 함께 정의된 바와 같으며;
    R7은 수소이고;
    R9는 (ⅰ) (C1-6)알킬이거나,
    R9및 R5는 둘 모두가 결합하는 탄소원자와 함께 (C3-8)시클로알킬켄 또는 (C3-8)헤테로시클로알킬켄을 형성하며;
    R11은 -X4X5R18이고, 상기식에서 X4는 -C(O)- 이고, R18은 페닐이며 (여기서, 상기 페닐 고리는, -R22, -X3OR22, -X3NR22R23, -X3NR17C(O)R16, -X3NR17CO(O)R22, -X3NR23S(O)2R22, -X3S(O)2R22, -X3C(O)R22또는 X3NR23C(O)NR22R23에 의해 치환될 수 있으며, X3은 결합 또는 (C1-6)알킬렌이고, R22는 헤테로(C3-12)시클로알킬(C0-6)알킬이며, R23은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-6)알킬이다);
    상기 R11에서 임의의 알리실릭 또는 방향족 고리 시스템은 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로-치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR3)OR12, -X3OP(O)(OR3)OR12, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2SR13및 -X3C(O)R13으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며 (여기서 X3은 결합 또는 (C1-6)알킬렌이며, R12는 각각 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로-치환된 (C1-3)알킬이며, R13은 (C1-6)알킬 또는 할로-치환된 (C1-3)알킬이다);
    R3은 수소 또는 R4와 함께 정의된 바와 같고;
    R4는 (i) 수소이거나,
    R4및 R3은 둘 모두가 결합하는 탄소원자와 함께, (C3-8)시클로알킬렌 또는 (C3-8)헤테로시클로알킬렌을 형성한다 (여기서, (C3-8)시클로알킬렌 또는 (C3-8)헤테로시클로알킬렌은 (C1-6)알킬에 의해 임의로 치환된다).
  5. 제 4항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물, 이것의 N-산화물 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 독립적인 이성질체 및 이성질체의 혼합물: 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-3-[3-(3-모르폴린-4-일-프로필)-우레이도]-벤즈아미드; 및
    N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-3-(3-피리딘-2-일-우레이도)-벤즈아미드;
    N-[1S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-[3-피리딘-4-일메틸-우레이도)-벤즈아미드;
    N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-(3-피페리딘-4-일-우레이도)-벤즈아미드;
    N-[1-S-(디시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-모르폴린-4-일-벤즈아미드;
    4-디메틸아미노-피페리딘-1-카르복실산{4-[1-시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸카르바모일]-페닐}-아미드;
    N-[1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸]-4-[4-메틸피페라진-1-일)]벤즈아미드;
    N-[1-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸]-4-(2-구아니디노티아졸-4-일)]벤즈아미드;
    {4-[1-S-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸카르바모일]-페닐}-카르밤산-3-피리딘-4-일-프로필 에스테르; 및
    N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-{3-[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-우레이도}-벤즈아미드.
  6. 하기 화학식 Ⅱ의 화합물, 이것의 N-산화물 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 독립적인 이성질체 및 이성질체의 혼합물; 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기식에서,
    X1은 -C(O)-, -S(O)-, -C(S), -S(O)2- 및 -P(O)2- 로부터 선택되고;
    R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 (C1-6)알킬이며;
    R3및 R4는 독립적으로 수소 또는 (C1-6)알킬이거나, R3및 R4둘 모두가 결합하는 탄소원자와 함께 (C3-8)시클로알킬켄을 형성하며;
    R5및 R6는 독립적으로 수소 또는 (C1-6)알킬이거나, R5및 R6둘 모두가 결합하는 탄소원자와 함께 (C3-8)시클로알킬켄 또는 (C3-8)헤테로시클로알킬켄을 형성하고;
    R7은 -X2X3R9이고, 상기식에서 X2는 -C(O)-, -S(O)-, -C(S)-, -S(O)2-, 또는 P(O)2이고, X3은 결합, -O- 또는 -NR10-이며 (여기서, R10은 수소 또는 (C1-6)알킬이다), R9는 (C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 페닐(C0-6)알킬 또는 헤테로(C5-6)아릴(C0-6)알킬이며, R9에서 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은, -R12, -X4NR11R12, -X4NR11C(O)R12, -X4NR11C(O)OR12, -X4NR11C(O)NR11R12, -X4NR11C(NR11)NR11R12, -X4OR12, X4SR12, -X4S(O)R12, -X4S(O)2R12, -X4C(O)R12, -X4C(O)OR12, -X4O(C)OR12, -X4C(O)NR11R12, X4O(C)OR12, -X4OC(O)NR11R12, -X4S(O)2NR11R12, -X4P(O)(OR11)OR12또는 -X4OP(O)(OR11)OR12에 의해 치환되며, 여기서 X4는 결합 또는 (C1-6)알킬렌이고, R11은 각각 수소 또는 (C1-6)알킬이며, R12는 (C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 페닐(C0-6)알킬 또는 헤테로(C5-6)아릴(C0-6)알킬이며, R12에서 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은, -R13, -X4NR11R13, -X4NR11C(O)R13, -X4NR11C(O)OR13, -X4NR11C(O)NR11R13, -X4NR11C(NR11)NR11R13, -X4OR13, X4SR13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13, -X4C(O)R13, -X4C(O)OR13, -X4O(C)OR13, -X4C(O)NR11R13, -X4OC(O)NR11R13, -X4S(O)2NR11R13, -X4P(O)(OR11)OR13또는 -X4OP(O)(OR11)OR13에 의해 치환되며, 여기서 X4및 X11은 상기 정의된 바와 같고, R13은 (C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 페닐(C0-6)알킬 또는 헤테로(C5-6)아릴(C0-6)알킬이고, R7에서 임의의 알리실릭 및 방향족 고리는, (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로-치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X4SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR5)OR14, -X5OP(O)(OR5)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15및 -X5C(O)R15으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기서 X5는 결합 또는 (C1-6)알킬렌이고, R14는 각각 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로-치환된 (C1-3)알킬이며, R15는 (C1-6)알킬 또는 할로-치환된 (C1-3)알킬이다.
  7. 제 6항에 있어서, 하기 정의된 화학식 Ⅱ의 화합물, 이것의 N-산화물 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 독립적인 이성질체 및 이성질체의 혼합물: 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    X1은 -C(O)- 이고;
    R1및 R2는 둘 모두 수소이며;
    R3은 이소부틸이고 R4는 수소이거나, R3및 R4는 둘 모두가 결합하는 탄소원자와 함께 시클로프로필렌 또는 시클로헥실렌을 형성하며;
    R5및 R6은 둘 모두 수소이거나, R5및 R6은 둘 모두가 결합하는 탄소원자와 함께 시클로헥실렌 또는 (C6)헤테로시클로알킬렌을 형성하며;
    R7은 -X2X3R9이고, 상기식에서 X2는 -C(O)- 이고, R3은 결합이며, R9는 페닐이고, R9에서 상기 페닐 고리는, -R12, -X4NR11R12, -X4NR11C(O)R12, -X4NR11CO(O)R12, -X4NR11C(O)NR11R12, -X4NR11C(NR11R12)NR11R12, -X4OR12, -X4SR12, -X4S(O)R12, -X4S(O)2R12, -X4C(O)R12, -X4C(O)OR12, -X4OC(O)R12, -X4C(O)NR11R12, -X4O(C)ONR11R12, -X4S(O)2NR11R12, -X4P(O)(OR11)OR12또는 -X4OP(O)(OR11)OR12에 의해 임의로 치환될 수 있으며, X4는 결합 또는 (C1-6)알킬렌이고, R11은 각각 수소 또는 (C1-6)알킬이고, R12는 헤테로(C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 페닐(C0-6)알킬 또는 헤테로(C5-6)아릴(C0-6)알킬이고, R12에서 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 -R13, -X4NR11R13, -X4NR11C(O)R13, -X4NR11C(O)OR13, -X4NR11C(O)NR11R13, -X4NR11C(NR11)NR11R13, -X4OR13, -X4SR13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13, -X4C(O)R13, -X4C(O)OR13, -X4OC(O)R13, -X4C(O)NR11R13, -X4O(C)ONR11R13, -X4S(O)2NR11R13, -X4P(O)(OR11)OR13또는 -X4OP(O)(OR11)OR13에 의해 치환되며, 상기식에서 X4및 X11은 상기 정의된 바와 같으며, R13은 (C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 헤테로(C3-6)시클로알킬(C0-6)알킬, 페닐(C0-6)알킬 또는 헤테로(C5-6)아릴(C0-6)알킬이고, R7에서 임의의 알리실릭 또는 방향족 고리 시스템은 (C1-6)알킬, (C1-6)알킬리덴, 시아노, 할로, 할로-치환된 (C1-4)알킬, 니트로, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR5)OR14, -X5OP(O)(OR5)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2SR15및 -X5C(O)R15으로 구성된 군으로 부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기서 X5는 결합 또는 (C1-6)알킬렌이며,R14는 각각 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 할로-치환된 (C1-3)알킬이며, R15는 (C1-6)알킬 또는 할로-치환된 (C1-3)알킬이다.
  8. 제 7항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화학식 Ⅱ의 화합물, 이것의 N-산화물 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 독립적인 이성질체 및 이성질체의 혼합물; 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    N-[1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸]-4-(2-피리드-4-일아미노)티아졸-4-일벤즈아미드;
    4-[3-(1-벤질피페리딘-4-일)우레이도]-N-(1S-시아노메틸카르바모일)-3-메틸부틸)벤즈아미드;
    N-[1S-(시아노메틸카르바모일)-3-메틸부틸]-4-[4-(2-모르폴린-4-일에틸)피페라진-1-일)벤즈아미드;
    N-[1S-(시아노메틸카르바모일)-3-메틸부틸]-4-(2-피리드-4-일티아졸-4-일)벤즈아미드;
    4-[3-(1-벤질피롤리딘-3S-일)-3-메틸우레이도]-N-(1S-시아노메틸카르바모일)-3-메틸부틸)벤즈아미드;
    N-[1S-(시아노메틸카르바모일)-3-메틸부틸]-4-(4-피리드-4-일피페라진-1-일)벤즈아미드;
    N-[1-S-(시아노메틸카르바모일)-3-메틸부틸)-4-[2-(1-메틸피리딘-4-일아미노)티아졸-4-일]벤즈아미드;
    N-[1-S-(시아노메틸카르바모일)-3-메틸부틸)-4-[2-(1-메틸피리딘-4-일)티아졸-4-일]벤즈아미드;
    N-[(S)-1-(시아노메틸-카르바모일)-3-메틸-부트-3-에닐]-4-[2-(피리딘-4-일아미노)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
    N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-[2-(1-알릴피리드-4-일)티아졸-4-일]벤즈아미드;
    N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-(2-피페리딘-4-일아미노티아졸-4-일]벤즈아미드;
    N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-[2-(1-피페라진-1-일티아졸-4-일]벤즈아미드;
    N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-4-일]벤즈아미드;
    N-[1S-(시아노시클로프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-(2-피페라진-1-일-티아졸-4-일)벤즈아미드;
    N-[1S-(시아노시클로프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-4-일)벤즈아미드;
    N-[1S-(시아노시클로프로필카르바모일)-3-메틸부틸]-4-(2-피페리딘-4-일아미노티아졸-4-일)벤즈아미드;
    N-(1-시아노메틸카르바모일시클로헥실)-4-(2-피레라진-1-일티아졸-4-일)벤즈아미드;
    N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-시클로헥실]-4-[2-(피레리딘-4-일아미노)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
    N-[1R-(시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-(2-모르폴린-4-일티아졸-4-일]-벤즈아미드;
    N-(1-시아노메틸카르바모일시클로헥실)-4-[2-(4-메틸피레라진-1-일)티아졸-4-일]벤즈아미드;
    N-[1-(4-시아노테트라히드로피란-4-일카르바모일)시클로헥실]-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-4-일]벤즈아미드;
    N-(1-시아노메틸카르바모일시클로헥실)-4-(2-모르폴린-4-일티아졸-4-일)벤즈아미드;
    N-(1-시아노메틸카르바모일시클로헥실)-4-(2-피레라진-1-일메틸티아졸-4-일)벤즈아미드;
    3차-부틸-4-(4-{4-[1S-시아노시클로프로필카르바모일)-3-메틸부틸카르바모일]페닐}티아졸-2-일메틸)피페라진-1-카르복실레이트
    N-[(S)-1-(1-시아노-시클로프로필카르바모일)-3-메틸-부틸]-4-(2-피페라진-1-일메틸-티아졸-4-일)-벤즈아미드; 및
    N-(1S-시아노메틸카르바모일-3-메틸부틸)-4-(4-모르폴린-4-일메틸티아졸-2-일아미노)벤즈아미드.
  9. 제 1항의 화합물의 치료적 유효량을 약제학적으로 허용되는 부형제와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 제 9항에 있어서, (ⅰ) 비스포스폰산 또는 이것의 산 에스테르 유도체 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량 및 (ⅱ) 에스트로겐 수용체 작용제 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 활성 성분을 추가로 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  11. 제 10항에 있어서, 비스포스폰산 또는 이것의 산 에스테르 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염이,
    1,1-디클로로메틸렌-1,1-디포스폰산,
    1-히드록시-3-피롤리딘-1-일프로필리덴-1,1-비스포스폰산, 1-히드록시에틸리덴-1,1-디포스폰산, 1-히드록시-3-(N-메틸-N-펜틸아미노)프로필리덴-1,1-비스포스폰산, 6-아미노-1-히드록시헥실리덴-1,1-비스포스폰산, 3-(디메틸아미노)-1-히드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산, 3-아미노-1-히드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산, 2-피리드-2-일에틸리덴-1,1-비스포스폰산, 1-히드록시-2-피리드-3-일에틸리덴-1,1-비스포스폰산, 4-클로로페닐티오메틸렌비스포스폰산, 1-히드록시-2-(1H-이미다졸-1-일)에틸리덴-1,1-비스포스폰산으로 구성된 군으로부터 선택된 비스포스폰산, 이것의 산 에스테르 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  12. 제 11항에 있어서, 비스포스폰산이, 1,1-디클로로메틸렌-1,1-디포스폰산 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  13. 제 12항에 있어서, 1,1-디클로로메틸렌-1,1-디포스포네이트 모노소듐 트리히드레이트를 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  14. 제 6항의 화합물의 치료적 유효량을 약제학적으로 허용되는 부형제와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 제 14항에 있어서, (ⅰ) 비스포스폰산 또는 이것의 산 에스테르 유도체 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량 및 (ⅱ) 에스트로겐 수용체 작용제 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 활성 성분을 추가로 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  16. 제 15항에 있어서, 비스포스폰산 또는 이것의 산 에스테르 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염이,
    1,1-디클로로메틸렌-1,1-디포스폰산,
    1-히드록시-3-피롤리딘-1-일프로필리덴-1,1-비스포스폰산, 1-히드록시에틸리덴-1,1-디포스폰산, 1-히드록시-3-(N-메틸-N-펜틸아미노)프로필리덴-1,1-비스포스폰산, 6-아미노-1-히드록시헥실리덴-1,1-비스포스폰산, 3-(디메틸아미노)-1-히드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산, 3-아미노-1-히드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산, 2-피리드-2-일에틸리덴-1,1-비스포스폰산, 1-히드록시-2-피리드-3-일에틸리덴-1,1-비스포스폰산, 4-클로로페닐티오메틸렌비스포스폰산, 1-히드록시-2-(1H-이미다졸-1-일)에틸리덴-1,1-비스포스폰산으로 구성된 군으로부터 선택된 비스포스폰산, 이것의 산 에스테르 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  17. 제 16항에 있어서, 비스포스폰산이, 1,1-디클로로메틸렌-1,1-디포스폰산 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  18. 제 17항에 있어서, 1,1-디클로로메틸렌-1,1-디포스포네이트 모노소듐 트리히드레이트를 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  19. 제 1항의 화합물; 또는 이것의 N-산화물 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 독립적인 이성질체 또는 이성질체의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 동물에 투여하는 것을 포함하는, 시스테인 프로테아제 활성이 질환의 병리학 및/또는 증후학에 관련되는 동물 질환의 치료 방법.
  20. 제 19항에 있어서, 질환이 골다공증임을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 20항에 있어서, 동물이 사람임을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 21항에 있어서, 사람이 폐경기 후 여성임을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 22항에 있어서, 시스테인 프로테아제가 카뎁신 K임을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 6항의 화합물; 또는 이것의 N-산화물 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 독립적인 이성질체 또는 이성질체의 혼합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 동물에 투여하는 것을 포함하는, 시스테인 프로테아제 활성이 질환의 병리학 및/또는 증후학에 관련되는 동물 질환의 치료 방법.
  25. 제 24항에 있어서, 질환이 골다공증임을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 25항에 있어서, 동물이 사람임을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 26항에 있어서, 사람이 폐경기 후 여성임을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 27항에 있어서, 시스테인 프로테아제가 카뎁신 K임을 특징으로 하는 방법.
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