MXPA02006163A - Derivados de nitrilo como inhibidores de la catepsina k. - Google Patents

Derivados de nitrilo como inhibidores de la catepsina k.

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Abstract

La presente invencion se relaciona con de formula (I), en donde Rl a R7 y Y son como se definen en la descripcion y reivindicaciones y sales farmaceuticamente aceptables y/o esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos son utiles para el tratamiento de enfermedades que estan asociadas con las proteasas cisteinicas, tales como la osteoporosis, o steoartritis, artritis reumatoide, metastasis tumoral, glomerulonefritis, ateroesclerosis, infarto de miocardio, angina de pecho, angina de pecho inestable, apoplejia, rotura de placa, accidentes isquemicos transitorios, amaurosis fugaz, enfermedad oclusiva de las arterias perifericas, restenosis despues de angioplastia y colocacion de stents, formacion de aneurisma aortico abdominal, inflamacion, enfermedades autoinmunes, malaria, citopatia del tejido del fondo ocular, y enfermedades respiratorias.

Description

DERIVADOS DE NITRILO COMO INHIBIDORES DE LA CATEPSINA K DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con nuevos derivados de nitrilo, su fabricación y su uso como medicamentos. En particular, la invención se relaciona con nuevos derivados de nitrilo de fórmula general (I) en donde Y representa O, S, o CH-R , R1 y R3 representan independientemente entre si hidrógeno o metilo y R2 representa hidrógeno, o R1 representa hidrógeno y R2 y R3 juntos son -CH2- para formar un anillo de ciclopropilo, R4, R5 representan independientemente entre si hidrógeno o alquilo inferior, R6 representa cicloalquilo, arilo, aril-alquilo inferior, heteroarilo, o heteroaril-alquilo inferior, R7 representa -C0-Ra, -S02-Rb o -CS-NH-RC, en donde Ra representa alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil- alquilo inferior, cicloalquil-alcoxi inferior, arilo, REF. : 139604 ^^¿¿i--^a^,!^^,...-,-..^^^,,^,^^^ heteroarilo, aril-alquilo inferior, aril-alcoxi inferior, heteroaril-alcoxi inferior, aril-alcoxi inferior-alquilo inferior, ariloxi-alquilo inferior, ariltio-alquilo inferior, aril-alquenilo inferior, aril-cicloalquilo, o Rd-NH, Rb representa alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, arilo, heteroarilo, aril-alquilo inferior, o aril-alquenilo inferior, Rc representa alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil- alquilo inferior, arilo, heteroarilo, aril-alquilo inferior, o heteroaril-alquilo inferior, Rd representa aril-alquilo inferior, y sales farmacéuticamente aceptables y/o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las proteasas cisteinicas han sido consideradas como mediadores lisosomales de la degradación terminal de proteinas. Sin embargo, algunos miembros de esta clase de enzima descubiertos recientemente son proteasas reguladas, con expresión tisular limitada, lo que implica papeles específicos en la fisiología celular, y permitirían asi un objetivo especifico de estas actividades, sin interferir con la degradación lisosomal de proteinas general. El desarrollo de inhibidores de proteasas cisteinicas especificas promete proporcionar nuevos fármacos para modificar la inmunidad, osteoporosis, neurodegeneración, inflamación crónica, cáncer y malaria (Brómme, Drug News Perspect 1999, 12(2), 73-82; Chap an et al., Annu. Rev. Phys . 1997, 59, 63-88). Las proteasas cisteinicas pueden agruparse en dos superfamilias: la familia de enzimas relacionadas con el enzima conversor de interleuquina lß (ICE, interleukin Iß converting enzyme) , y la superfamilia de proteasas cisteinicas de la papaina. Actualmente, existen por lo menos 12 proteasas humanas de la familia de la papaina de las que se han obtenido las secuencias (catepsina B, L, H, S, 0, K, C, , F, V(L2), Z(X) y bleomicin hidrolasa). La catepsina K se descubrió inicialmente como un cDNA abundante en osteoclastos de conejo y se denominó 0C-2 (Tezuka et al., J. Biol . Chem. 1994, 169, 1106-1109) . Observaciones recientes indican que la catepsina K es la elastasa de mamífero más potente descrita hasta al momento. La catepsina K, asi como las catepsinas S y L son también potentes colagenasas y gelatinasas. Los macrófagos parecen ser capaces de movilizar a la superficie celular las proteasas activas del interior de los compartimientos endosomal y/o lisosomal, en circunstancias especiales. En este caso, la interfase superficie celular/sustrato se convierte en un compartimiento del cual son excluidos los inhibidores endógenos y que puede considerarse como una extensión fisiológica del lisosoma. Este tipo de fisiología es una característica innata de los osteoclastos, un macrófago de los huesos, y puede ser también utilizado por otros macrófagos o células en el contexto de la inflamación. La abundancia de catepsina K en los osteoclastos lleva a la sugerencia de que la catepsina K desempeña un papel esencial en la resorción ósea. Los estudios revelaron que la catepsina K es la proteasa cisteinica predominante en los osteoclastos y se expresa específicamente en los osteoclastos humanos. Se ha descrito una correlación entre la inhibición de proteasas cisteinicas y la resorción ósea (Lerner et al., J. Bone Mm . Res . 1992, 7, 433; Everts et al., J. Cell . Physiol . 1992, 150, 221). La catepsina K se ha detectado en los fibroblastos sinoviales de pacientes de AR, asi como en condrocitos hipertróficos de ratón (Hummel et al., J. Rheumatol . 1998, 25(10), 1887-1894). Ambos resultados indican un papel directo de la catepsina K en la erosión del cartílago. P. Libby (Libby et al., J. Clin . Invest . 1998, 102 (3) , 576-583) describió que las arterias normales contienen poca o no contienen catepsina K o S, mientras que los macrófagos del ateroma contienen abundantes catepsinas K y S inmunorreactivas . La mayor parte de la actividad elastolitica de los extractos de tejido asociados con ateroma humano en comparación con arterias no ateroscleróticas, podia inhibirse con E64, un inhibidor no selectivo de proteasas cisteinicas. La progresión tumoral y la metástasis se caracterizan por la invasión por los tumores de los tejidos adyacentes, asi como por la disociación de las células cancerosas tiltil lir mu i iriÉ r****-" *"- - - - J -^--MÉtÜI l^-i de los tumores primarios y la infiltración de las células metastáticas en los órganos. Estos procesos están asociados con la degradación de proteinas de la matriz extracelular y requieren por lo tanto actividad proteolitica. La catepsina K se ha identificado en tumores primarios de mama, asi como en metástasis óseas derivadas de tumores de mama (Littlewood- Evans et al., Cáncer Res . 1997, 57, 5386-5390). Diversos tipos de compuestos, tales como aldehidos, compuestos a-cetocarbonilicos, halometilcetonas, diazometil- cetonas, (aciloxi)metilcetonas, sales de cetometilsulfonio, compuestos epoxi succinilicos, vinilsulfonas, aminocetonas, e hidrazidas, se han identificado como inhibidores de proteasas cisteinicas (Schirmeister et al., Chem. Rev. 1997, 97, 133-171; Veber et al., Proc. Nati . Acad. Sci . USA 1997, 94, 14249-14254). Las limitaciones de las que sufren estos compuestos incluyen la falta de selectividad, poca solubilidad, rápida eliminación del plasma y citotoxicidad. Existe por lo tanto una necesidad de nuevos inhibidores útiles en el tratamiento de enfermedades causadas por niveles patológicos de proteasas, especialmente de proteasas cisteinicas, incluidas las catepsinas, especialmente la catepsina K. Los derivados de nitrilo de la presente invención poseen una actividad inhibidora sobre las proteasas cisteinicas, más particularmente sobre las proteasas cisteinicas de la superfamilia de la papaina, aún más A particularmente sobre las proteasas cisteinicas de la familia de las catepsinas, y con la mayor particularidad sobre la catepsina K. Se encontró de forma sorprendente, que este efecto inhibidor sobre la catepsma K es selectivo respecto a las otras catepsinas. Mientras que los compuestos de fórmula general (I) inhiben la catepsina K muy eficientemente, la inhibición de otros inhibidores de proteasa, tales como la catepsina S, catepsina L y catepsina B es mucho más débil. Por lo tanto, los nuevos compuestos de fórmula general (I) son útiles para inhibir específicamente la catepsina K. Pueden usarse por lo tanto para el tratamiento de trastornos que estén asociados con las proteasas cisteinicas, tales como la osteoporosis, osteoartritis, artritis reumatoide, metástasis tumoral, glomerulonefritis, ateroesclerosis, infarto de miocardio, angina de pecho, angina de pecho inestable, apoplejia, rotura de placa, accidentes isquémicos transitorios, amaurosis fugaz, enfermedad oclusiva de las arterias periféricas, restenosis después de angioplastia y colocación de stents, formación de aneurisma aórtico abdominal, inflamación, enfermedades autoinmunes, malaria, citopatía del tejido del fondo ocular, y enfermedades respiratorias. Por lo tanto, la presente invención se relaciona con un método para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades que estén asociadas con las proteasas cisteinicas, tales como la osteoporosis, osteoartritis, artritis reumatoide, metástasis tumoral, glomerulonefritis, ateroesclerosis, infarto de miocardio, angina de pecho, angina de pecho inestable, apoplejia, rotura de placa, accidentes isquémicos transitorios, amaurosis fugaz, enfermedad oclusiva de las arterias periféricas, restenosis después de angioplastia y colocación de stents, formación de aneurisma aórtico abdominal, inflamación, enfermedades autoinmunes, malaria, citopatia del tejido del fondo ocular, y enfermedades respiratorias, cuyo método comprende la administración de un compuesto de fórmula (I) a un ser humano o un animal. La presente invención se relaciona también con composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o adyuvante. Además, la presente invención se relaciona con el uso de tales compuestos para la preparación de medicamentos para el tratamiento de trastornos que estén asociados con proteasas cisteinicas. La presente invención se relaciona también con procesos para la preparación de los compuestos de fórmula (I). A menos que se indique lo contrario, se establecen las siguientes definiciones para ilustrar y definir el significado y alcance de los diversos términos utilizados para describir la invención. En esta especificación, el término "inferior" se utiliza para referirse a un grupo que consiste de uno a siete, de preferencia de uno a cuatro átomos de carbono.
El término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo alifático saturado monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a veinte átomos de carbono, de preferencia de uno a dieciséis átomos de carbono. El término "alquilo inferior" se refiere a un radical alquilo monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a siete átomos de carbono, de preferencia de uno a cuatro átomos de carbono. Este término se ejemplifica además por radicales tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo y similares. El término "cicloalquilo" se refiere a un radical carbociclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono, de preferencia de 3 a 6 átomos de carbono. El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, siendo preferido con el flúor, cloro y bromo, siendo más preferido el cloro y bromo. El término "alcoxi" se refiere al grupo R'-O-, en donde R' es un alquilo. El término "alcoxi inferior" se refiere al grupo R'-O-, en donde R' es un alquilo inferior. El término "arilo" se relaciona con el grupo fenilo o naftilo que pueden estar opcionalmente mono- o multi-sustituidos por alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, -0-(CH2) 1-7-0-, ariloxi, o aril-alcoxi. Se prefiere la sustitución en las posiciones meta- o en meta- y para-. Los sustituyentes preferidos son alquilo inferior, flúor, cloro, bromo, alcoxi inferior, metilendioxi, y aril-alcoxi inferior. Sustituyentes más preferidos son el cloro, bromo, metoxi, y benciloxi. Otro grupo fenilo sustituido preferido es el grupo benzo [1,3] dioxol-5-ilo. El término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de 5 ó 6 eslabones que puede contener 1 ó 2 átomos seleccionados entre nitrógeno, oxigeno o azufre, tales como furilo, piridilo, 1,2-, 1,3- y 1, 4-diazinilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, siendo preferidos el furilo y tienilo. El término "heteroarilo" se refiere además a sistemas biciclicos de anillos heteroaromáticos como por ejemplo indolilo. Un grupo heteroarilo puede tener un patrón de sustitución como el descrito anteriormente en relación con el término "arilo". Un grupo aril-alquilo inferior puede comprender opcionalmente un segundo grupo arilo, por ejemplo un grupo fenilo, en la parte alquilo inferior. El término "ariloxi" se relaciona con un grupo aril-O-. El término "ariltio" se relaciona con un grupo aril-S-. El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca sales de los compuestos de fórmula (I) con ácidos inorgánicos u orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succinico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares, que no son tóxicos para los organismos vivos. El término "esteres farmacéuticamente aceptables" abarca esteres de los compuestos de fórmula (I), en donde los grupos hidroxi se han convertido en los correspondientes esteres con ácidos inorgánicos u orgánicos, tales como ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares, que no son tóxicos para los organismos vivos. En detalle, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) en donde Y representa O, S, o CH-R2, R1 y R3 representan independientemente entre si hidrógeno o metilo y R2 representa hidrógeno, o R1 representa hidrógeno y R2 y R3 juntos son -CH2- para formar un anillo de ciclopropilo, fA?AMA?á i*-- ****** * - ~ . ------« f.. ,.r« R4, R representan independientemente entre sí hidrógeno o alquilo inferior, R6 representa cicloalquilo, arilo, aril-alquilo inferior, heteroarilo, o heteroaril-alquilo inferior, R7 representa -CO-Ra, -S02-Rb o -CS-NH-RC, en donde Ra representa alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, cicloalquil-alcoxi inferior, arilo, heteroarilo, aril-alquilo inferior, aril-alcoxi inferior, heteroaril-alcoxi inferior, aril-alcoxi inferior-alquilo inferior, ariloxi-alquilo inferior, ariltio-alquilo inferior, aril-alquenilo inferior, aril-cicloalquilo, o Rd-NH, Rb representa alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, arilo, heteroarilo, aril-alquilo inferior, o aril-alquenilo inferior, Rc representa alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, arilo, heteroarilo, aril-alquilo inferior, o heteroaril-alquilo inferior, Rd representa aril-alquilo inferior, y sales farmacéuticamente aceptables y/o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad preferida, la presente invención se relaciona con compuestos como los descritos anteriormente, en donde R7 representa -CO-Ra, -S02-Rb o -CS-NH-RC, en donde Ra representa alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, cicloalquil-alcoxi inferior, arilo, heteroarilo, aril-alquilo inferior, aril-alcoxi inferior, heteroaril-alcoxi inferior, aril-alcoxi inferior-alquilo inferior, o Rd-NH, Rb representa alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil- alquilo inferior, arilo, heteroarilo, aril-alquilo inferior, o aril-alquenilo inferior, Rc representa alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil- alquilo inferior, arilo, heteroarilo, aril-alquilo inferior, o heteroaril-alquilo inferior, Rd representa aril-alquilo inferior, y sales farmacéuticamente aceptables y/o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de fórmula (I) poseen al menos 2 átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de enantiómeros ópticamente puros o de racematos. La invención abarca todas estas formas. Compuestos preferidos de fórmula (I) son los compuestos de fórmula (la) que derivan de los correspondientes derivados de S-prolina. .l.,.,..^^^.i..---a--------i----fa.--..^-aá-j¿J en donde Y, R1, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se ha definido anteriormente, y sales farmacéuticamente aceptables y/o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de fórmula (I) en donde Y representa CH-R2 son preferidos, siendo particularmente preferidos con aquellos en donde R2 es hidrógeno. Los compuestos de fórmula (I) en donde R1, R3, R4 y/o R5 representan hidrógeno son también preferidos. Otra modalidad preferida se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde R6 es fenilo, furanilo, tiofenilo, o pirrolilo, opcionalmente sustituido con alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, -O- (CH2) 1-7-O-, ariloxi, o arilalcoxi. Además, los compuestos de fórmula general (I) en donde R6 representa fenilo, fenilo sustituido en posición meta-, fenilo sustituido en posición meta- y para- o benzo [1, 3] dioxol-5-ilo son también preferidos, siendo especialmente preferidos con 3-metoxi-fenilo, 3, 4-dimetoxi-fenilo, 4-benciloxi-3-metoxi-fenilo, 3-cloro-fenilo, 3-bromo-fenilo, o benzo [1, 3] dioxol-5-ilo. Son preferidos los compuestos de fórmula (I) en donde R7 representa -CO-Ra y Ra se define como en lo anterior. Son especialmente preferidos los compuestos de fórmula (I) en donde R7 representa -CO-Ra y Ra es benciloxi, ciclopentil-etileno, o benciloxi-metileno. Además, son también especialmente preferidos los compuestos de fórmula (I) en donde R7 representa -C0-Ra y Ra es 3-bromobencilo, 4- .U--t-ti-fc-.fc.J6A... bromobencilo, 4-clorobencilo, 4-fluorobencilo, o 2-meti1-feniloxometileno . Otra modalidad preferida son los compuestos de fórmula (I) en donde R7 representa -CS-NH-RC y Rc es como se define anteriormente. Son especialmente preferidos los compuestos de fórmula (I) en donde R7 representa -CS-NH-RC y Rc es bencilo, 3-fluorobencilo, o furan-2-il-metileno. Otra modalidad preferida se relaciona con compuestos de fórmula (I), en donde R7 representa -S02-Rb y Rb es como se define anteriormente, siendo particularmente preferidos con aquellos en donde Rb es naftilo. Compuestos preferidos de fórmula I son Éster bencílico del ácido (1RS, 2RS, 5SR) -2- { [ (RS) - o -[(SR)- ciano- (3, 4-dimetoxi-fenil) -metil] -carbamoil }-3-aza- biciclo [3.1.0] hexano-3-carboxilico, Éster bencílico del ácido (S) -2- [ (R) -ciano-fenil-metil) - carbamoil] -pirrolidin-1-carboxilico, Éster bencílico del ácido (S) -2- [ (S) -ciano-fenil-metil) - carbamoil] -pirrolidin-1-carboxilico, (R)- y (S) - (Ciano-fenil-metil) -amida del ácido (S)-l-(3- metil-butiril) -pirrolidin-2-carboxílico, Éster bencílico del ácido (S)-2-{(S)- y (R) - [Ciano- (3-metoxi- fenil) -metil] -carbamoil}-pirrolidin-l-carboxílico, Éster bencílico del ácido (S)-2-{(S)- y (R) - [Ciano- (3-hidroxi- fenil) -metil] -carbamoil}-pirrolidin-l-carboxilico, Ester bencílico del ácido (S)-2-[(R)- y (S)-[Ciano- ciclopropil-metil) -carbamoil] -pirrolidin-1-carboxílico, Éster bencílico del ácido (S)-2-[(R)- y (S) - [Benzo [1, 3]dioxol- 5-il-ciano-metil) -carbamoil] -pirrolidin-1-carboxilico, Éster bencílico del ácido (R)-4-{(R)- y (S)-[Ciano- (3,4-dimetoxi- fenil) -metil] -carbamoil}-tiazolidin-3-carboxilico, Éster bencílico del ácido (2S, 3R) -2-{ (R) - y (S) - [Ciano- (3, 4- dimetoxi-fenil) -metil] -carbamoil }-3-metil-pirrolidin-l- carboxilico, ((R)- y (S) -Benzo [1, 3] dioxol-5-il-ciano-metil) -amida del ácido (S) -l-benciltiocarbamoil-pirrolidin-2-carboxílico, [ (R) - y (S) -Ciano- (3, 4-dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S) -1-benciltiocarbamoil-pirrolidin-2-carboxílico, [ (R) - y (S) -Ciano- (3, 4-dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S) -1- [ (furan-2-ilmetil) -tiocarbamoil] -pirrolidin-2- carboxílico, [(R)-y (S) - (3-Cloro-fenil) -ciano-metil] -amida del ácido (S)- 1-benciltiocarbamoil-pirrolidin-2-carboxílico, [(R)- y (S) - (3-Cloro-fenil) -ciano-metil] -amida del ácido (S)- 1- (3-fluoro-benciltiocarbamoil ) -pirrolidin-2-carboxílico, Éster bencílico del ácido (S)-2-((R)- y (S) -l-ciano-3-fenil- propiIcarbamoi1) -pirrolidin-1-carboxílico, Éster bencílico del ácido (R)-4-{(R)- y (S) - [ (4-cloro-fenil) - ciano-metil] -carbamoil }-tiazolidin-3-carboxílico, É-I-l¿¿i^Í-i -...-.A.^.--..,..-^ Ester bencílico del ácido (S)-2-{(R)- y (S) - [ (3-cloro-fenil) - ciano-metil] -carbamoil }-pirrolidin-l-carboxílico, Éster bencílico del ácido (S)-2-[(R)- y (S) - (ciano-o-tolil- metil) -carbamoil] -pirrolidin-1-carboxílico, Éster bencílico del ácido (S)-2-{(R)- y (S) - [Ciano- (2, 4- dimetoxi-fenil) -metil] -carbamoil } -pirrolidin-1-carboxílico, Éster bencílico del ácido (S)-2-{(R)- y (S) - [ (3-bromo-fenil) - ciano-metil] -carbamoil }-pirrolidin-l-carboxilico, Éster bencílico del ácido (S)-2-{(R)- y (S) - [ciano- (3-fluoro- fenil) -metil] -carbamoil}-pirrolidin-l-carboxilico, Éster bencílico del ácido (S)-2-[(R)- y (S) - (ciano-m-tolil- metil) -carbamoil] -pirrolidin-1-carboxilico, Éster bencílico del ácido (S)-2-{(R)- y (S) - [ (4-bromo-fenil) - ciano-metil] -carbamoil}-pirrolidin-1-carboxilico, Éster bencílico del ácido (S)-2-{(R)- y (S) - [ciano- (3, 4, 5- trimetoxi-fenil) -metil] -carbamoil } -pirrolidin-1-carboxílico, Éster bencílico del ácido (S)-2-{(R)- y (S) - [ciano- (3-fenoxi- fenil) -metil] -carbamoil}-pirrolidin-l-carboxilico, Éster bencílico del ácido (S)-2-{(R)- y (S) - [ (4-benciloxi-3- metoxi-fenil) -ciano-metil] -carbamoil } -pirrolidin-1- carboxilico, [(R)- y (S) -Ciano- (3, -dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S) -1- (naftalen-2-sulfonil) -pirrolidin-2-carboxilico, ((R)- y (S)-Benzo [1, 3] dioxol-5-il-ciano-metil) -amida del ácido (S) -1- (naftalen-1-sulfonil) -pirrolidin-2-carboxilico, ta-.-.,.-.*---;.^.^.---^^^ ((R)- y (S)-Benzo [1, 3] dioxol-5-il-ciano-metil) -amida del ácido (S)-l-(3-ciclopentil-propionil) -pirrolid?n-2-carboxílico, ((R)- y (S)-Benzo [1, 3]dioxol-5-il-ciano-metil) -amida del ácido (S) -1-benciloxiacetil-pirrolidin-2-carboxílico, [(R)- y (S) -Ciano- (3, 4-dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S) -1- (5-dimetilamino-naftalen-l-sulfonil) -pirrolidin-2- carboxílico, [(R)- y (S) -Ciano- (3, 4-dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S) -1- (naftalen-1-sulfonil) -pirrolidin-2-carboxilico, [ (R) - y (S) -Ciano- (3, 4-dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S) -1- (naftalen-2-carbonil) -pirrolidin-2-carboxilico, [ (R) - y (S) -Ciano- (3, -dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S) -1- (naftalen-1-carbonil) -pirrolidin-2-carboxílico, [ (R) - y (S) -Ciano- (3, 4-dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S) -1- (3-ciclopentil-propionil) -pirrolidin-2-carboxílico, [ (R) - y (S) -Ciano- (3, 4-dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S) -l-benciloxiacetil-pirrolidin-2-carboxilico, [ (R) - y (S) - (3-Cloro-fenil) -ciano-metil] -amida del ácido (S)- 1- (naftalen-1-carbonil) -pirrolidin-2-carboxílico, [(R)- y (S)- (3-Cloro-fenil) -ciano-metil] -amida del ácido (S)- 1- (3-ciclopentil-propionil) -pirrolidin-2-carboxílico, [(R)- y (S) - (3-Cloro-fenil) -ciano-metil] -amida del ácido (S)- 1-fenilacetil-pirrolidin-2-carboxílico, [(R)- y (S) - (3-Cloro-fenil) -ciano-metil] -amida del ácido (S)- 1-benciloxiaceti1-pirrolidin-2-carboxílico, ,--._. tí?*¿?ß A -¿tA.-~J~dat ; 2-{ [ (R) - y (S)-(3-Cloro-fen?l) -ciano-metil] -amida} 1-[(R)-(1- naftalen-1-il-etil) -amida] del ácido (S) -pirrolidin-1, 2- dicarboxilico, [ (R) - y (S) - (3-Bromo-fenil) -ciano-metil] -amida del ácido (S)- 1- (naftalen-1-carbonil) -pirrolidin-2-carboxílico, [ (R) - y (S) - (3-Bromo-fenil) -ciano-metil] -amida del ácido (S)- 1-fenilacetil-pirrolidin-2-carboxílico, [(R)- y (S) - (3-Bromo-fenil) -ciano-metil] -amida del ácido (S)- 1-benciloxiacetil-pirrolidin-2-carboxilico, 2-{[(R)- y (S)- (3-Bromo-fenil) -ciano-metil] -amida} 1-[(R)-(1- naftalen-1-il-etil) -amida] del ácido (S) -pirrolidin-1, 2- dicarboxilico, [ (R) - y (S) -Ciano- (3-metoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S) -1- (3-ciclopentil-propionil) -pirrolidin-2-carboxílico, [ (R) - y (S) -Ciano- (3-metoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S) -l-fenilacetil-pirrolidin-2-carboxilico, [(R)- y (S) -Ciano- (3-metoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S) -1-benciloxiaceti1-pirrolidin-2-carboxilico, Éster bencílico del ácido 2- ( (R) - y (S) -l-ciano-3-fenil- propilcarbamoil) -pirrolidin-1-carboxílico, Éster bencílico del ácido (S)-2-{(R)- y (S) - [ciano- (3, 4- dimetoxi-fenil) -metil]-carbamoil }-pirrolidin-l-carboxílico, ((R)- y (S)-benzo [1, 3] dioxol-5-il-ciano-metil) -amida del ácido (S) -1- (2-fenil-etensulfonil) -pirrolidin-2-carboxílico, 2-{(R)- y (S) - [Ciano- (3, 4-dimetoxi-fenil) -metil] -amida} 1- [ (S)-(l-naftalen-l-il-etil) -amida] del ácido (S)- pirrolidin-1, 2-dicarboxilico, [(R)- y (S) -Ciano- (3, 4-dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S) -1- (2-fenil-etensulfonil) -pirrolidin-2-carboxílico, y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros compuestos preferidos de fórmula I son (1-Benzo [1, 3] dioxol-5-il-l-ciano-metil) -amida del ácido (S)- 1- [2- (3-bromo-fenil) -etanoil] -pirrolidin-2-carboxílico, [1-Cíano-l- (3, -dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S)-l- [2- (3-bromo-fenil) -etanoil] -pirrolidin-2-carboxílico, [1-Ciano-l- (3, 4-dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S)-l- [2- (4-bromo-fenil) -etanoil] -pirrolidin-2-carboxilico, [1- (3-Cloro-fenil) -1-ciano-metil] -amida del ácido (S)-l-[2- (4-cloro-fenil) -etanoil] -pirrolidin-2-carboxilico, (1-Benzo [1, 3] dioxol-5-il-l-ciano-metil) -amida del ácido (S)- 1- [2- (4-fluoro-fenil) -etanoil] -pirrolidin-2-carboxílico, [1-Ciano-l- (3, 4-dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S)~l- [2- (4-cloro-fenil) -etanoil] -pirrolidin-2-carboxílico, [1-Ciano-l- (3, 4-dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S)-l- (2-o-toliloxi-etanoil) -pirrolidin-2-carboxílico, (1-Benzo [1, 3] dioxol-5-il-l-ciano-metil) -amida del ácido (S)- 1- (2-o-toliloxi-etanoil) -pirrolidin-2-carboxílico, [1-Ciano-l- (3, 4-dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S)-l- [2- (4-fluoro-fenil) -etanoil] -pirrolidin-2-carboxílico, (1-Benzo [1, 3] dioxol-5-il-l-ciano-metil) -amida del ácido (S)- 1- [2- (4-bromo-fenil) -etanoil] -pirrolidin-2-carboxílico, [1- (3-Cloro-fenil) -1-ciano-metil] -amida del ácido (S)-l-[2- (4-bromo-fenil) -etanoil] -pirrolidin-2-carboxílico, (1-Benzo [1, 3] dioxol-5-il-l-ciano-metil) -amida del ácido (S)- 1- [2- (4-yodo-fenil) -etanoil] -pirrolidin-2-carboxilico, [1- (3-Cloro-fenil) -1-ciano-metil] -amida del ácido (S)-l-[2- (4-fluoro-fenil) -etanoil] -pirrolidin-2-carboxilico, [1-Ciano-l- (3, 4-dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S)-l- (4-fenil-butanoil) -pirrolidin-2-carboxilico, [1- (3-Cloro-fenil) -1-ciano-metil] -amida del ácido (S)-l-[2- (3-bromo-fenil) -etanoil] -pirrolidin-2-carboxílico, [1- (3-Cloro-fenil) -1-ciano-metil] -amida del ácido (S)-l-(2- benzo [1,3] dioxol-5-il-etanoil) -pirrolidin-2-carboxilico, [1-Ciano-l- (3, 4-dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S)-l- (2-fenoxi-etanoil) -pirrolidin-2-carboxilico, [1- (3-Cloro-fenil) -1-ciano-metil] -amida del ácido (S)-l-(2-o- toliloxi-etanoil) -pirrolidin-2-carboxilico, (1-Benzo [1, 3] dioxol-5-il-l-ciano-metil) -amida del ácido (S)- 1- (2-benzo [1,3] dioxol-5-il-etanoil) -pirrolidin-2- carboxílico, [1- (3-Cloro-fenil) -1-ciano-metil] -amida del ácido (S)-l-(2- fenoxi-etanoil) -pirrolidin-2-carboxílico, [1- (3-Cloro-fenil) -1-ciano-metil] -amida del ácido (S)-l-(2- fenil-etanoil) -pirrolidin-2-carboxílico, -í ? ¿-l,-;„.----a-=-----S-t-^¿ ¿---1- [1-Ciano-l- (3, -dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S)-l- [2- (4-fluoro-fenoxi) -etanoil] -pirrolidin-2-carboxílico, [1-Ciano-l- (3, 4-dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S)-l- (2-benzo[l,3]dioxol-5-il-etanoil) -pirrolidin-2-carboxílíco, [1-Ciano-l- (3, 4-dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S)-l- (3-fenil-propanoil) -pirrolidin-2-carboxílico, (1-Benzo [1, 3] dioxol-5-il-l-ciano-metil) -amida del ácido (S)- 1- [4- (3, 4-dimetoxi-fenil) -butanoil] -pirrolidin-2- carboxílico, [1- (3-Cloro-fenil) -1-ciano-metil] -amida del ácido (S)-l-[4- (3, -dimetoxi-fenil) -butanoil] -pirrolidin-2-carboxílico, [1-Ciano-l- (3, -dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S)-l- [2- (4-yodo-fenil) -etanoil] -p?rrolidin-2-carboxilico, [1-Ciano-l- (3, 4-dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S)-l- [4- (3, -dimetoxi-fenil) -butanoil] -pirrolidin-2- carboxílico, [1-Ciano-l- (3, 4-dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S)-l- (3-lH-indol-3-il-propanoil) -pirrol?din-2-carboxílico, (1-Benzo [1, 3] dioxol-5-il-l-ciano-metil) -amida del ácido (S)- 1- (4-fenil-butanoil) -pirrolidin-2-carboxílico, [1- (3-Cloro-fenil) -1-ciano-metil] -amida del ácido (S)-l-(2- fenilsulfani1-etanoil) -pirrolidin-2-carboxílico, [1-C?ano-l- (3, -dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S)-l- (4-ciclohexil-butanoil) -pirrolidin-2-carboxí1ico, (l-Benzo[l, 3] dioxol-5-il-l-ciano-metil) -amida del ácido (S)- 1- (3-ciclohexil-propanoil) -pirrolidin-2-carboxílico, [1-Ciano-l- (3, -dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S)-l- [4- (4-nitro-fenil) -butanoil] -pirrolidin-2-carboxílico, [1- (3-Cloro-fenil) -1-ciano-metil] -amida del ácido (S)-l-[2- (4-yodo-fenil) -etanoil] -pirrolidin-2-carboxílico, [1- (3-Cloro-fenil) -1-ciano-metil] -amida del ácido (S)-l-[2- (2, 4-dimetil-fenoxi) -etanoil] -pirrolidin-2-carboxilico, [1- (3-Cloro-fenil) -1-ciano-metil] -amida del ácido (S)-l-[4- (4-nitro-fenil) -butanoil] -pirrolidin-2-carboxilico, [1- (3-Cloro-fenil) -1-ciano-metil] -amida del ácido (S)-l-(l- naftalen-1-il-metanoil) -pirrolidin-2-carboxilico, [1- (3-Cloro-fenil) -1-ciano-metil] -amida del ácido (S)-l-[2- (4-metoxi-fenoxi) -etanoil] -pirrolidin-2-carboxílico, [1-Ciano-l- (3, -dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S)-l- (2-fenil-etanoil) -pirrolidin-2-carboxílico, [1-Ciano-l- (3, 4-dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S)-l- [2- (2-metoxi-fenoxi) -etanoil] -pirrolidin-2-carboxilico, [1-Ciano-l- (3, 4-dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S)-l- [2- (4-metoxi-fenoxi) -etanoil] -pirrolidin-2-carboxilico, (1-Benzo [1, 3] dioxol-5-il-l-ciano-metil) -amida del ácido (S)- 1- (4-ciclohexil-butanoil) -pirrolidin-2-carboxílico, [1-Ciano-l- (3, 4-dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S)-l- {1- [1- (4-cloro-fenil) -ciclopentil] -metanoil }-pirrolidin- 2-carboxilico, ....,,i^Mj„iB^-.----f-^---*-^^ [1-Ciano-l- (3, 4-dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S)-l- ( (Z) -3-fenil-alanoil) -pirrolidin-2-carboxílico, [1-Ciano-l- (3, 4-dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S)-l- (2-fenilsulfani1-etanoil) -pirrolidin-2-carboxílico, [1- (3-Cloro-fenil) -1-ciano-metil] -amida del ácido (S)-l-[2- (4-fluoro-fenoxi) -etanoil] -pirrolidin-2-carboxílico, [1-Ciano-l- (3, 4-dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S)-l- [2- (3-metoxi-fenoxi) -etanoil] -pirrolidin-2-carboxilico, [1- (3-Cloro-fenil) -1-ciano-metil] -amida del ácido (S)-l-(4- fenil-butanoil) -pirrolidin-2-carboxílico, [1- (3-Cloro-fenil) -1-ciano-metil] -amida del ácido (S)-l-[2- (3, 4, 5-trimetoxi-fenil) -etanoil] -pirrolidin-2-carboxilico, [1-Ciano-l- (3, 4-dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S)-l- (5-fenil-pentanoil) -pirrolidin-2-carboxílico, [1-Ciano-l- (3, 4-dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S)-l- ( 1-ciclopropil-metanoil) -pirrolidin-2-carboxílico, (1-Benzo [1, 3] dioxol-5-il-l-ciano-metil) -amida del ácido (S)- 1- [2- (4-fluoro-fenoxi) -etanoil] -pirrolidin-2-carboxílico, [1- (3-Cloro-fenil) -1-ciano-metil] -amida del ácido (S)-l-[2- (4-cloro-fenoxi) -etanoil] -pirrolidin-2-carboxilico, [1- (3-Cloro-fenil) -1-ciano-metil] -amida del ácido (S)-l-(2- fenil-etanoil) -pirrolidin-2-carboxílico, [1-Ciano-l- (3, -dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S)-l- (3, 3-difenil-propanoil) -pirrolidin-2-carboxílico, (l-Benzo[l, 3] ioxol-5-il-l-ciano-metil) -amida del ácido (S)- l-[2-(3-metoxi-fenoxi) -etanoil] -pirrolidin-2-carboxílíco, (l-Benzo[l, 3] dioxol-5-il-l-ciano-metil) -amida del ácido (S)- 1- [2- (4-etoxi-fenil) -etanoil] -pirrolidin-2-carboxílico, [1- (3-Cloro-fenil) -1-ciano-metil] -amida del ácido (S)-l-(5- fenil-pentanoíl) -pirrolidin-2-carboxílico, (1-Benzo [1, 3] dioxol-5-il-l-ciano-metil) -amida del ácido (S)- 1- (5-fenil-pentanoil) -pirrolidin-2-carboxílico, (1-Benzo [1, 3] dioxol-5-il-l-ciano-metil) -amida del ácido (S)- l-[2-(2,4-dimetil-fenoxi)-etanoil] -pirrolidin-2-carboxílico, (1-Benzo [1, 3] dioxol-5-il-l-ciano-metil) -amida del ácido (S)- l-[2-(2-metoxi-fenoxi) -etanoil] -pirrolidin-2-carboxílico, [1- (3-Cloro-fenil) -1-ciano-metil] -amida del ácido (S)-l-(3- ciclohexil-propanoil) -pirrolidin-2-carboxílico, [1- (3-Cloro-fenil) -1-ciano-metil] -amida del ácido (S)-l-[2- (3-metoxi-fenoxi) -etanoil] -pirrolidin-2-carboxílico, [1- (3-Cloro-fenil) -1-c?ano-metil] -amida del ácido (S)-l-[3- (2,3, 4-trimetoxi-fenil) -propanoil] -pirrolidin-2-carboxilico, [1- (3-Cloro-fenil) -1-ciano-metil] -amida del ácido (S)-l-(2- benciloxi-etanoil) -p?rrolidin-2-carboxílico, [1- (3-Cloro-fenil) -1-ciano-metil] -amida del ácido (S)-l-(l- ciclopropil-metanoil) -pirrolidin-2-carboxilico, [1- (3-Cloro-fen?l) -1-ciano-metil] -amida del ácido (S)-l-[2- (2-metoxi-fenoxi) -etanoil] -pirrolidin-2-carboxílico, 1rAAj t2Í¿?*.?álL***= ^-i J*.*!. [1-Ciano-l- (3, 4-dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S)-l- (1-ciclohexil-metanoil) -pirrolidin-2-carboxilico, [1-Ciano-l- (3, 4-dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S)-l- [2- (4-etoxi-fenil) -etanoil] -pirrolidin-2-carboxílico, [1- (3-Cloro-fenil) -1-ciano-metil] -amida del ácido (S)-l-[3- (3,4,5-trimetoxi-fenil)-propanoil] -pirrolidin-2-carboxílico, [1-Ciano-l- (3-fenoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S)-l- (naftalen-2-sulfonil) -pirrolidin-2-carboxílico, (l-Benzo[l, 3] dioxol-5-il-l-ciano-metil) -amida del ácido (S)- 1- (naftalen-2-sulfonil) -pirrolidin-2-carboxílico, [1- (3-Cloro-fenil) -1-ciano-metil] -amida del ácido (S)-l-(3- ciclopenti1-propanoil) -pirrolidin-2-carboxílico, (1-Benzo [1, 3] dioxol-5-il-l-ciano-metil) -amida del ácido (S)- 1- (3-ciclopentil-propanoil) -pirrolidin-2-carboxílico, [1-Ciano-l- (3, 4-dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S)-l- (3-fluoro-benciltiocarbamoil) -pirrolidin-2-carboxilico, y [1-Ciano-l- (3, 4-dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S)-l- [2- (2, 4-dimetil-fenoxi) -etanoil] -pirrolidin-2-carboxilico. Compuestos especialmente preferidos de fórmula general (I) son Éster bencílico del ácido (S) -2- [ (R) - (ciano-fenil-metil) - carbamoil] -pirrolidin-1-carboxílico, Éster bencílico del ácido (2S, 3R) -2- { (R) - y (S) - [ciano- (3, - dimetoxi-fenil) -metil] -carbamoil } -3-meti1-pirrolidin-1- carboxílico, ,«--»*»*-^»-i-«--É--A, t**^*** ****** **»* Ester bencílico del ácido (S)-2-[(R)- y (S) - (benzo [1, 3] - dioxol-5-il-ciano-metil) -carbamoil] -pirrolidin-1- carboxílico, Éster bencílico del ácido (S)-2-{(R)- y (S) - [ (3-bromo-fenil) - ciano-metil] -carbamoil }-pirrolidin-l-carboxílico, Éster bencílico del ácido (S)-2-{(R)- y (S) - [ (3-cloro-fenil) - ciano-metil] -carbamoil }-pirrolidin-l-carboxílico, ( (R) - y (S) -benzo [1, 3] dioxol-5-il-ciano-metil) -amida del ácido (S) -l-benciloxiacetil-pirrolidin-2-carboxílico, ( (R) - y (S) -benzo [1, 3] dioxol-5-il-ciano-metil) -amida del ácido (S) -1- (3-ciclopentil) -pirrolidin-2-carboxilico, Éster bencílico del ácido (S)-2-{(R)- y (S) - [ (4-benciloxi- fenil) -ciano-metil] -carbamoil }-pirrolidin-l-carboxílico, y [(R)- y (S) -ciano- (3, 4-dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S) -1- [ (furan-2-ilmetil) -tiocarbamoil] -pirrolidin-2- carboxilico. Otros compuestos especialmente preferidos de fórmula general (I) son (1-Benzo [1, 3] dioxol-5-il-l-ciano-metil) -amida del ácido (S)- 1- [2- (3-bromo-fenil) -etanoil] -pirrolidin-2-carboxilico, [1-Ciano-l- (3, 4-dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S)-l- [2- (3-bromo-fenil) -etanoil] -pirrolidin-2-carboxílico, [1-Ciano-l- (3, 4-dimetoxi-fen?l) -metil] -amida del ácido (S)-l- [2- (4-bromo-fenil) -etanoil] -pirrolidin-2-carboxílico, [1- (3-Cloro-fenil) -1-ciano-metil] -amida del ácido (S)-l-[2- (4-cloro-fenil) -etanoil] -pirrolidin-2-carboxilico, (1-Benzo [1, 3]dioxol-5-il-l-ciano-metil) -amida del ácido (S)- 1- [2- (4-fluoro-fenil) -etanoil] -pirrolidin-2-carboxilico, [1-Ciano-l- (3, 4-dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S)-l- [2- (4-cloro-fenil) -etanoil] -pirrolidin-2-carboxílico, [1-Ciano-l- (3, 4-dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S)-l- [2- (4-fluoro-fenil) -etanoil] -pirrolidin-2-carboxílico, y (1-Benzo [1, 3] dioxol-5-il-l-ciano-metil) -amida del ácido (S)- 1- [2- (4-bromo-fenil) -etanoil] -pirrolidin-2-carboxílico. Otros compuestos especialmente preferidos de fórmula general (I) son [1-Ciano-l- (3, 4-dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S)-l- (2-o-toliloxi-etanoil) -pirrolidin-2-carboxílico, y (1-Benzo [1, 3] dioxol-5-il-l-ciano-metil) -amida del ácido (S)- 1- (2-o-toliloxi-etanoil) -pirrolidin-2-carboxílico. La invención se relaciona también con compuestos de fórmula (IV) en donde Y, R1, R3, R4, R5 y R6 tienen los mismos significados que los dados para los compuestos de fórmula (I) .
¿¿ AJ?Mi^^jí u ^t?vJ*^^jt^aÉ&ii^j^.^^^^ .
La invención se relaciona también con el uso de compuestos como los definidos anteriormente para el tratamiento o profilaxis de enfermedades que estén asociadas con las proteasas cisteinicas, tales como la osteoporosis, osteoartritis, artritis reumatoide, metástasis tumoral, glomerulonefritis, ateroesclerosis, infarto de miocardio, angina de pecho, angina de pecho inestable, apoplejía, rotura de placa, accidentes isquémicos transitorios, amaurosis fugaz, enfermedad oclusiva de las arterias periféricas, restenosis después de angioplastia y colocación de stents, formación de aneurisma aórtico abdominal, inflamación, enfermedades autoinmunes, malaria, citopatía del tejido del fondo ocular, y enfermedades respiratorias. En una modalidad preferida, la invención se relaciona con el uso de compuestos como los definidos anteriormente para el tratamiento o profilaxis de osteoporosis, angina de pecho inestable o rotura de placa. Además, la invención se relaciona con compuestos como los definidos anteriormente para el uso como sustancias terapéuticas activas, en particular en el contexto de enfermedades que están asociadas con las proteasas cisteínicas, tales como la osteoporosis, osteoartritis, artritis reumatoide, metástasis tumoral, glomerulonefritis, ateroesclerosis, infarto de miocardio, angina de pecho, angina de pecho inestable, apoplejía, rotura de placa, accidentes isquémicos transitorios, amaurosis fugaz, enfermedad oclusiva de las arterias periféricas, restenosis -i ? ri sl después de angioplastia y colocación de stents, formación de aneurisma aórtico abdominal, inflamación, enfermedades autoinmunes, malaria, citopatía del tejido del fondo ocular, y enfermedades respiratorias. En una modalidad preferida, la invención se relaciona con compuestos como los definidos anteriormente para su uso como sustancias terapéuticas activas en el contexto de la osteoporosis, angina de pecho inestable o rotura de placa. La invención se relaciona también con composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como los definidos anteriormente y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable, en particular para el uso en el contexto de enfermedades que están asociadas con las proteasas cisteínicas, tales como la osteoporosis, osteoartritis, artritis reumatoide, metástasis tumoral, glomerulonefritis, ateroesclerosis, infarto de miocardio, angina de pecho, angina de pecho inestable, apoplejia, rotura de placa, accidentes isquémicos transitorios, amaurosis fugaz, enfermedad oclusiva de las arterias periféricas, restenosis después de angioplastia y colocación de stents, formación de aneurisma aórtico abdominal, inflamación, enfermedades autoinmunes, malaria, citopatia del tejido del fondo ocular, y enfermedades respiratorias. En una modalidad preferida, la invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como los definidos anteriormente y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable para el ?MMM'—*** uso en el contexto de la osteoporosis, angina de pecho inestable o rotura de placa. Una modalidad adicional de la presente invención se refiere al uso de compuestos como los definidos anteriormente para la preparación de medicamentos para el tratamiento o profilaxis de enfermedades que estén asociadas con las proteasas cisteinicas, tales como la osteoporosis, osteoartritis, artritis reumatoide, metástasis tumoral, glomerulonefritis, ateroesclerosis, infarto de miocardio, angina de pecho, angina de pecho inestable, apoplejía, rotura de placa, accidentes isquémicos transitorios, amaurosis fugaz, enfermedad oclusiva de las arterias periféricas, restenosis después de angioplastia y colocación de stents, formación de aneurisma aórtico abdominal, inflamación, enfermedades autoinmunes, malaria, citopatia del tejido del fondo ocular, y enfermedades respiratorias. En una modalidad preferida, la invención se relaciona con el uso de compuestos como los definidos anteriormente para la preparación de medicamentos para el tratamiento o profilaxis de osteoporosis, angina de pecho inestable o rotura de placa. Tales medicamentos comprenden un compuesto como los definidos anteriormente. Una modalidad adicional de la invención se relaciona con un método para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de trastornos en donde la catepsina K desempeñe un papel patológico significativo, tales como la .-.-M-Ü-l>J.-t-t--^.-i. -t-?-an osteoporosis, osteoartritis, artritis reumatoide, metástasis tumoral, glomerulonefritis, ateroesclerosis, infarto de miocardio, angina de pecho, angina de pecho inestable, apoplejia, rotura de placa, accidentes isquémicos transitorios, amaurosis fugaz, enfermedad oclusiva de las arterias periféricas, restenosis después de angioplastia y colocación de stents, formación de aneurisma aórtico abdominal, inflamación, enfermedades autoinmunes, malaria, citopatía del tejido del fondo ocular, y enfermedades respiratorias, cuyo método comprende administrar un compuesto como los definidos anteriormente a un ser humano o un animal. Una modalidad preferida de la invención se relaciona con un método para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de la osteoporosis, angina de pecho inestable o rotura de placa, cuyo método comprende administrar un compuesto como los definidos anteriormente a un ser humano o un animal. La invención se relaciona además con un proceso para la fabricación de compuestos de fórmula general (I), cuyo proceso comprende a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) ^r .^^^.^^----^^A...^.-^.^^---^--,-.--_--.a^lj. con un compuesto de fórmula (III! en donde Y, R1, R3, R5, R6 y R7 tienen los significados dados anteriormente, o b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V), (VI), (VII) o (VIIi; O Ra— "— a R°- -s- -Cl R—N=C=S R°— =C=0 II o (V) (VI) (Vil) (VIII) en donde Y, R1, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc y Rd tienen los significados dados anteriormente. La invención se relaciona también con un proceso como se ha descrito anteriormente, cuyo proceso comprende la preparación de sales farmacéuticamente aceptables y/o esteres farmacéuticamente aceptables. La formación de los esteres y/o sales puede llevarse a cabo en diferentes etapas del proceso, por ejemplo con el compuesto de fórmula (I) o con los correspondientes materiales de partida. La reacción de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) puede llevarse a cabo por métodos conocidos para una persona con habilidad en la técnica. La reacción puede llevarse a cabo de forma conveniente disolviendo el compuesto (II), el compuesto (III), TPTU (Tetrafluoroborato de 0-l,2-dihidro-2-oxo-l-piridil) -N,N,N' ,N'-tetrametiluronio) y base de Hünigs (N-Etildiisopropilamina) en MeCN y agitando la mezcla a temperatura ambiente durante 6 a 16 horas. La mezcla de reacción puede concentrarse y el producto puede obtenerse por métodos conocidos para una persona con habilidad en la técnica, por ejemplo, por extracción y cromatografia de columna. Alternativamente, puede disolverse un compuesto de fórmula (II) en CH2C12 y hacerse reaccionar durante 6 a 16 horas a temperatura ambiente con un compuesto de fórmula (III) en presencia de N-metilmorfolina, HOBT y EDCI. El producto puede obtenerse por métodos conocidos per se, por ejemplo por extracción y CLAR. La reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V), (VI), (VII) o (VIII) se lleva a cabo de forma conveniente preparando una disolución del compuesto (IV) en CH2C12 y adicionando una disolución del compuesto (V), (VI) o (VII) en CH2C12. A esta mezcla, se Á?.Á ?.M^n M^.«.-.-.---*--^-------.^„-Í.^M.^^-ÍA *J**?,S ?-1.*XJ*?Í agrega trietilamina y después de agitar 6 a 16 horas a temperatura ambiente, se agrega ácido fórmico. El producto puede aislarse y purificarse por métodos conocidos per se, por ejemplo, por evaporación del disolvente y CLAR. Con objeto de preparar sales farmacéuticamente aceptables y/o esteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I), es posible preparar los correspondientes esteres y/o sales partiendo de los compuestos de fórmula (I) . Es posible también, formar los esteres y/o sales en una etapa anterior, por ejemplo formar las correspondientes sales y/o esteres de los materiales de partida correspondientes. Los métodos para preparar sales farmacéuticamente aceptables y/o esteres farmacéuticamente aceptables como se han definido anteriormente son conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmula (II) se preparan mediante métodos ya conocidos por las personas con habilidad en la técnica. De forma conveniente, el aminoácido correspondiente se convierte en el éster metílico correspondiente haciendo reaccionar el aminoácido en MeOH en presencia de cloruro de tionilo. El producto intermedio resultante se aisla por métodos conocidos per se, por ejemplo, mediante extracción y evaporación del disolvente. El producto intermedio se une al sustituyente R7 deseado de forma análoga al método descrito anteriormente. El éster metílico se saponifica a continuación para proporcionar un compuesto de fórmula (II), disolviendo el éster metílico y NaOH 2N en MeOH y agitando la mezcla 5 a 16 horas a temperatura ambiente. El compuesto (II) resultante se aisla mediante métodos conocidos per se, por ejemplo, por extracción y evaporación del disolvente. Los compuestos de fórmula (III) pueden obtenerse de forma conveniente agregando una solución del aldehido correspondiente en CH2C12 a una solución de NH4C1 y NaCN en H20 y MeOH a 0°C. La mezcla se agita y se deja calentar a temperatura ambiente. Después de la adición de solución de NH3 y que la reacción sea completa, el compuesto resultante de fórmula (III) se aisla y purifica por métodos conocidos para las personas con habilidad en la técnica, por ejemplo, por extracción. El clorhidrato correspondiente puede prepararse por métodos conocidos per se . Los compuestos quirales de fórmula (III) pueden obtenerse de manera conveniente por adición de amoníaco a un anhídrido mixto (preparado a partir de un aminoácido protegido con t-BOC adecuado e isobutilcloroformiato) a -10°C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1-5 horas. Después de completar la reacción, la amida del aminoácido protegido con t-BOC resultante se aisla y purifica por métodos conocidos para las personas con habilidad en la técnica, por ejemplo, por extracción. Se disuelven la amida del aminoácido protegido con t-BOC y trietilamina en THF y ÍA uL*S*?**¿H*t*l *b¡Í***¿-*r --- ?^?^ M^?,. anhídrido de ácido trifluoroacético a 0°C. La mezcla se agita durante 1-5 horas a 0°C, y luego a temperatura ambiente durante 1-2 horas. Después de aislar y purificar el producto intermedio resultante, por ejemplo, por evaporación del disolvente y cromatografía instantánea, puede eliminarse el grupo protector t-BOC con HCl en ácido acético para dar el compuesto deseado de fórmula (III) . Los compuestos de fórmula (IV) pueden obtenerse de manera conveniente haciendo reaccionar el correspondiente aminoácido protegido con t-BOC con un compuesto de fórmula (III) de forma análoga al método descrito anteriormente.
Después del aislamiento y purificación del producto intermedio resultante, por ejemplo, por evaporación del disolvente y cromatografía instantánea, el grupo protector t-BOC puede eliminarse con ácido trifluoroacético para dar el compuesto deseado de fórmula (IV) . Los compuestos de fórmula (V), (VI), (VII) y (VIII) son ya sea comercialmente disponibles o pueden obtenerse por métodos conocidos en la técnica. La presente invención se relaciona con todos los compuestos de fórmula (I), preparados mediante uno de los procesos descritos anteriormente. La actividad inhibidora de los compuestos contra las catepsinas K, S, L y B se ensayó a temperatura ambiente en placas de poliestireno blancas opacas de 96 pocilios. ij.-h-ii-tt-iht-.-u» ^¿^^ ..^^^^,..,,.^^**^.^ «-_--»-_«_ .
(Costar) . La actividad inhibidora de catepsina K se ensayó de la forma siguiente: 5 µl de un inhibidor diluido en fosfato de sodio 5 mM, NaCl 17 mM, pH 7.4 que contenía 1% de DMSO (concentraciones finales: 10-0.0001 µM) se preincubaron durante 10 minutos con 35 µl de catepsina K humana recombinante (concentración final: 1 nM) diluida en tampón de ensayo (acetato de sodio 100 mM, pH 5.5 que contenía EDTA 5 mM y cisteína 20 mM) . Después de la adición de 10 µl del sustrato fluorogénico Z-Leu-Arg-MCA diluido en tampón de ensayo (concentración final: 5 µM) , se midió el aumento de fluorescencia (excitación a 390 nm y emisión a 460 nm) durante 7.5 minutos cada 45 segundos. La velocidad inicial (RFU/minuto) se derivó del ajuste lineal de las 11 medidas. La actividad inhibidora de catepsina B se ensayó en las mismas condiciones que la actividad inhibidora de catepsina K utilizando catepsina B hepática humana (Calbiochem) a una concentración final de 1 nM. La actividad inhibidora de catepsina L se ensayó en las mismas condiciones que la actividad inhibidora de catepsina K utilizando catepsina L hepática humana (Calbiochem) a una concentración final de 3 nM. La actividad inhibidora de catepsina S se ensayó análogamente a la actividad inhibidora de catepsina K, excepto que el tampón era fosfato de potasio 100 mM, EDTA 5 mM, DTT í*JAiEiC 5 mM (recién agregado), 0.01% de Tritón X-100, pH 6.5 y el sustrato fluorogénico era Z-Val-Val-Arg-MCA (Bachem) (concentración final: 20 µM) . Se utilizó catepsina S humana recombinante (Wiederanders et al., Eur. J. Biochem. 1997, 250, 745-750) a una concentración final de 0.5 nM. Los resultados se expresan como valores de IC50 fie indican la concentración del inhibidor a la que la actividad enzimática es inhibida en un 50%. Los valores de IC50 se determinan a partir de una curva de regresión lineal de un gráfico logit-log.
Compuesto No. Catepsina K Catepsina S Catepsina L Catepsina B (Ejemplo 10) ICJO (µMol/1) 1CX (µMol/1) ICX (µMol/1) ICM (µMol/1) 2 0.046 >10 >10 2.8 11 0.068 >10 >10 0.6 9 0.014 >10 >10 9.5 22 0.016 >10 >10 >10 20 0.026 >10 >10 >10 33 0.027 >10 >10 2.0 32 0.037 >10 >10 0.6 28 0.045 >10 >10 >10 14 0.064 >10 >10 6.2 Compuesto No. (Ejemplo 11) 1 0.015 >10 7.0 2.0 2 0.018 >10 >10 0.6 10 0.026 >10 >10 4.0 *• *• 3 - ; qj.^i.i.aate, ***^=fc"^ Se apreciará que los compuestos de fórmula general (I) de esta invención pueden derivatizarse en los grupos funcionales para proporcionar derivados que son capaces de convertirse de nuevo en los compuestos principales in vivo . Como se ha mencionado anteriormente, los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula (I) son también un objeto de la presente invención, así como también un proceso para la fabricación de tales medicamentos, cuyo proceso comprende preparar con uno o más compuestos de fórmula (I) y, si se desea, una o más sustancias con valor terapéutico distinto, en una forma galénica de administración. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede llevarse a cabo también por via rectal, por ejemplo, utilizando supositorios; por vía local o percutánea, por ejemplo utilizando ungüentos, cremas, geles o soluciones; o por vía parenteral, por ejemplo por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal o transdérmicamente, utilizando por ejemplo soluciones inyectables. Además, la administración puede llevarse a cabo por vía sublingual o como preparaciones oftalmológicas o como un aerosol, por ejemplo en forma de un rociador. i kAAiiáííitáx? ? **»*» *........i______-a-----------* Í.. mrf_- _* ju¿¡^jü?A*¿Ju?Í*¿ii Para la preparación de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina duras, los compuestos de la presente invención pueden mezclarse con excipientes farmacéuticamente inertes, orgánicos o inorgánicos. Ejemplos de excipientes adecuados para comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina duras incluyen la lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales. Los excipientes adecuados para uso como cápsulas de gelatina blandas incluyen, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, etc.; sin embargo, según la naturaleza de los ingredientes activos, puede darse el caso de que no se requiera ningún excipiente en todas las cápsulas de gelatina blandas. Para la preparación de soluciones y jarabes, los excipientes que pueden utilizarse incluyen, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido y glucosa. Para las soluciones inyectables, los excipientes que pueden utilizarse incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Para los supositorios, y la aplicación local o percutánea, los excipientes que pueden utilizarse incluyen, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener también agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento o antioxidantes. Como se ha mencionado anteriormente, pueden contener también otros agentes de valor terapéutico. Es un pre-requisito que todos los adyuvantes utilizados en la fabricación de las preparaciones no sean tóxicos. Es una forma preferida de uso la administración intravenosa, intramuscular u oral. Las dosificaciones en donde se administran los compuestos de fórmula (I) en cantidades efectivas, dependen de la naturaleza del ingrediente activo especifico, la edad y los requerimientos del paciente y del modo de aplicación. En general, se consideran dosis diarias de aproximadamente 1 mg - 1000 mg, de preferencia de 5 mg - 500 mg. Los siguientes Ejemplos ilustrarán las modalidades preferidas de la presente invención, pero no se pretende que limiten el alcance de la invención. Pueden prepararse otros compuestos de fórmula (I) de acuerdo con los métodos generales descritos anteriormente o por analogía con los ejemplos .
- .¿U... á^,í^i?áh.„ EJEMPLO 1 Preparación de (R, S) -a-amino-3-bromofenilacetonitrilo Se disolvieron NH4C1 (2.14 g, 40 mmoles) y NaCN (1.96 g, 40 mmoles) en 20 ml de H20 y 20 ml de MeOH y se enfriaron a 0°C. Se agregó gota a gota, durante 30 minutos, una solución de 3-bromobenzaldehído (4.68 ml, 40 mmoles) en 15 ml de CH2C12 y 15 de MeOH. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. Se agregó solución de NH3 (25 % en H20) (6 ml, 80 mmoles) . La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se evaporaron los disolventes orgánicos y se agregó H20 (5 a 10 ml) . La capa acuosa se extrajo con CH2C12 (2 x 50 ml) y éste se lavó con H20 (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre Na2S04 y se evaporó. El residuo aceitoso se disolvió en 75 ml de éter. Durante la agitación gota a gota vigorosamente se agregó una solución de HCl 4M en dioxano. Se precipitó un sólido y se filtró y se secó. Para recristalizar el sólido se disolvió en la minima cantidad posible de MeOH (sin calentar) . Ahora, se -_--« -,fj-j...... ^^^^ ^í atí^M?A.tS^^ .4 agregó éter, durante la agitación, hasta que haya finalizado la precipitación. El precipitado se filtró y se secó in vacuo . Rendimiento: 40% EM: 229 (MNH4+) EJEMPLO 2 Preparación de aminonitrilos quirales: Éster ter-butilico del ácido (S) - (carbamoil-fenil-metil) -carbámico Se agregó amoniaco acuoso al 25 % (63 mmoles) al anhidrido mixto (preparado a partir de 8 mmoles de (S)-BOC-fenil glicina y 8 mmoles de iso-butilcloroformiato) a -10°C. La mezcla se agitó durante 1 hora a esta temperatura, luego durante la noche a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en 20 ml de acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, HCl 2N, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. Rendimiento: 97 %, EM: 251 (MH+) El éster ter-butilico del ácido (R) - (carbamoil-fenil-metil) -carbámico se preparó de forma análoga al éster ter-butilico del ácido (S) - (carbamoil-fenil-metil) -carbámico Preparación de éster ter-butílico del ácido (S) - (ciano-fenil-metil) -carbámico Se disolvieron éster ter-butilico del ácido (S)-(carbamoil-fenil-metil) -carbámico (1.93 g, 7.7 mmoles) y ,rt^ «™^ _L " " _£¿- * Í8É.Í I I trietilamina (2.4 ml, 17 mmoles) en THF (40 ml) y se agregó a 0°C anhídrido de ácido trifluoroacético (1.2 ml, 8.5 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 3 horas y se evaporó. Se agregó diclorometano y agua. Se preparó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo/hexano = 8:2, Rf = 0.3). Rendimiento: 86 %, EM: 250 (MH+18) El éster ter-butilico del ácido (R) - (ciano-fenil- metil) -carbámico se preparó de forma análoga al éster ter- butilico del ácido (S) - (ciano-fenil-metil) -carbámico Preparación de clorhidrato de (S) -amino-fenil-acetonitrilo Se disolvió éster ter-butilico del ácido (S)- (ciano-fenil-metil) -carbámico (1.5 g, 6.6 mmoles) en 30 ml de acetato de etilo y se agregó a 0°C HCl 4N en acetato de etilo (33 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente 3 horas y se evaporó. El producto se lavó con éter dietílico y se secó in vacuo, (gel de silice, acetato de etilo, Rf = 0.7). Rendimiento: 84 %, EM: 151 (MH+18) El clorhidrato de (R) -amino-fenil-acetonitrilo se preparó de forma análoga al clorhidrato de (S) -aminofenil- acetonitrilo.
EJEMPLO 3 Preparación de éster metílico del ácido (1RS, 2RS, 5RS) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-2-carboxilico Se suspendió ácido trans-3-aza-biciclo [3.1.0]hexano-2-carboxilico (0.50 g, 3.54 mmoles) en 15 ml de MeOH (bajo argón) y se enfrió a 0°C. Se agregó lentamente cloruro de tionilo (0.28 ml, 3.90 mmoles) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 2.5 horas. El disolvente se evaporó dejando un residuo aceitoso que se disolvió en CH2C12 (20 ml) . La capa orgánica se lavó con Na2C03 saturado (10 ml) y la capa de H20 se extrajo de nuevo con CH2C12 (3 x 20 ml) . Las capas orgánicas recolectadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron, dejando un aceite amarillo. Rendimiento: 98 %.
Preparación de éster metílico del ácido trans-3-benzoil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano-2-carboxilico ..-^.^ii.-.--i-¿--^ a*ri^¿ü i Se disolvió el éster metílico del ácido (1RS, 2RS, 5RS) - 3-aza-biciclo [3.1.0] hexano-2-carboxilico (0.55 g, 3.1 mmoles) en 20 ml de CH2C12. Se agregaron cloruro de benzoilo (0.43 mi, 3.7 mmoles) y N-metilmorfolina (NMM, 0.75 ml, 6.8 mmoles). Se agregó 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 38 mg, 0.31 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se evaporó dejando un aceite ligeramente amarillo que se purificó por cromatografía de columna (sílice, Rf = 0.5, acetato de etilo/hexano 1:1). Rendimiento: 52 %, EM: 246 (MH+) Preparación de ácido trans-3-benzoil-3-aza-biciclo [3.1.0]hexano- 2-carboxílico Se disolvieron éster metílico del ácido trans-3- benzoil-3-aza-biciclo [3.1.0]hexano-2-carboxílico (0.392 g, 1.6 mmoles) y NaOH 2N (1.6 ml, 3.2 mmoles) en 20 ml de MeOH. La mezcla se agitó a temperatura ambiente 6 horas. La solución se concentró, el residuo se disolvió en acetato de etilo (30 ml) y se extrajo con H20 (2 x 15 ml) . Las capas de H20 recolectadas se neutralizaron con HCl 2N y se extrajeron con acetato de etilo (2 x 20 ml) . Las capas de acetato de etilo recolectadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron dejando un sólido blanco que se secó in vacuo . Rendimiento 90 %.
EJEMPLO 4 Preparación de [ (3-bromofenil) -ciano-metil-amida del ácido trans-3-benzoil-3-aza-biciclo [3.1.0]hexano-2-carboxílico Se disolvieron ácido trans-3-benzoil-3-aza-biciclo- [3.1.0]hexano-2-carboxilico (0.201 g, 0.87 mmoles), DL-a-amino-3-bromofenilacetonitrilo (0.215 g, 0.87 mmoles), tetrafluoroborato de 0-1, 2-dihidro-2-oxo-l-piridil) -N,N,N',N'-tetrametiluronio (TPTU, 0.258 g, 0.87 mmoles) y N-etil-diisopropilamina (0.45 ml, 2.61 mmoles) en 25 ml de MeCN. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se concentró, el residuo se disolvió en acetato de etilo (30 ml) y se extrajo con H20 (2 x 15 ml) . Las capas de H20 se extrajeron con acetato de etilo (20 ml) . Las capas de ¿g¡Í _-_-*_-¿^_¿---l-- a-_- -???11. acetato de etilo recolectadas se lavaron con NaHC03 saturado (2 x 20 ml) , salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron. El aceite amarillo se purificó por CLAR preparativa, columna: HP-CombiHT XDB-C18, 21.2 mm D.l. x 50 mm, No. de serie DN 1020 método: Flujo: 40 ml/minuto 0 minutos 80% de agua, 20% de acetonitrilo 0.2 minutos 80% de agua, 20% de acetonitrilo 3.5 minutos 5% de agua, 95% de acetonitrilo 4.7 minutos 5% de agua, 95% de acetonitrilo 4.8 minutos 80% de agua, 20% de acetonitrilo 4.9 minutos 80% de agua, 20% de acetonitrilo instrumento: Prep HPLC System Dynamax Model SD-1, UV-1 Rendimiento 15 %, EM: 441 (MNH4+; EJEMPLO 5 Preparación de éster bencílico del ácido (S)-2-{(R)- y (S)-[(3-cloro-fenil) -ciano-metil] -carbamoil }-pirrolidin-l-carboxílico (Mezcla de epímeros, MÉTODO F) --__-«---t-_..-*--bA.u-afc_--^ Una solución de 0.7 mmoles de éster 1-bencílico del ácido (S) -pirrolidin-1, 2-dicarboxílico (educto 1), 5.2 mmoles de N-metilmorfolina, 0.15 mmoles de HOBT y 1.78 mmoles de EDCI en 12 ml de CH2C12 se agregó a 0.97 mmoles de clorhidrato de (R, S) -amino- (3-cloro-fenil) -acetonitrilo (educto 2) . Después de agitar durante la noche la mezcla de reacción se extrajo con 10 ml de CH1 ÍN y se evaporó el CH2C12. El compuesto se purificó por CLAR: columna: HP-CombiHT XDB-C18, 21.2 mm D.l. x 50 mm, No. de serie DN 1020 método: Flujo: 40 ml/minuto 0 minutos 80% de agua, 20% de acetonitrilo 0.2 minutos 80% de agua, 20% de acetonitrilo 3.5 minutos 5% de agua, 95% de acetonitrilo 4.7 minutos 5% de agua, 95% de acetonitrilo .8 minutos 80% de agua, 20% de acetonitrilo .9 minutos 80% de agua, 20% de acetonitrilo instrumento: Prep HPLC System Dynamax Model SD-1, UV-1 Rendimiento 43 %, EM: 396 (M-H) EJEMPLO 6 Preparación de [ (R) - y (S) -ciano- (3-cloro-fenil) -metil] a ida-trifluoroacetato del ácido (S) -p?rrolidin-2-carboxílico (Mezcla de epimeros, MÉTODO G) k*.* ? tláa X?k, WB-Bti-f?ni11il i ....^^.^-..^Afeig^^^ A una solución de 15.7 mmoles de éster 1-ter-butilico del ácido (S) -p?rrolidin-1, 2-dicarboxílico, 17.2 mmoles de clorhidrato de (R, S) -amino- (3-cloro-fenil) -acetonitrilo, 1.57 mmoles de HOBT y 18.8 mmoles de EDCI en 150 ml de CH2C12, se agregó 109.7 mmoles de N-metilmorfolina. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con 150 ml de KHS04 al 10% y 150 ml de NaHC03 saturado, se secó sobre MgS04, se evaporó y se purificó por cromatografía instantánea (4 cm Glassfrit, 2 cm gel de sílice 0.04-0.063, eluyente 400 ml CH2C12) . Se llevó a cabo la escisión de BOC con 17 ml de TFA en 50 ml de CH2C12 en 4 horas a temperatura ambiente. La evaporación produjo un aceite marrón que se utilizó sin otra purificación.
EJEMPLO 7 Preparación de [ (R) - y (S) - (3-cloro-fenil) -ciano-metil] -amida del ácido (S) -1- (3-ciclopentil-propionil)pirrolidin-2-carboxílico (Mezcla de epimeros, MÉTODO H) ,-.-i-j_i--A-A4-ft----?-¡.it.A.«M.^, ......üto-ahiá- A una solución de 0.17 mmoles de mezcla 1 : 1 de (R) -y (S) -ciano- (3-cloro-fenil) -metil-amida-trifluoroacetato del ácido pirrolidin-2-carboxílico (educto 1) en 3 ml de CH2C12, se agregó una solución de 0.187 mmoles de cloruro de 3-ciclopentilpropionilo (educto 2) en 1 ml de CH2C12. A esta mezcla se agregó 0.36 mmoles de trietilamina. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente se agregó ácido fórmico, se evaporó el CH2C12 y el compuesto se purificó por CLAR: columna: HP-CombiHT XDB-C18, 21.2 mm D.l. x 50 mm, No. de serie DN 1020 método: Flujo: 40 ml/minuto 0 minutos 80% de agua, 20% de acetonitrilo 0.2 minutos 80% de agua, 20% de acetonitrilo 33..55 mmiinnuuttooss 5% de agua, 95% de acetonitrilo 4.7 minutos 5% de agua, 95% de acetonitrilo 4.8 minutos 80% de agua, 20% de acetonitrilo .9 minutos 80% de agua, 20% de acetonitrilo instrumento: Prep HPLC System Dynamax Model SD-1, UV-1 Rendimiento 25 %, EM: 388 (MH+) Í..X.Í |^¡ EJEMPLO 8 Preparación de [ (R) - y (S) -ciano- (3, -dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S) -1- (naftalen-1-sulfonil) -pirrolidin-2-carboxilico (Mezcla de epimeros, MÉTODO H) A una solución de 0.17 mmoles de mezcla 1:1 de (R) -y (S) -ciano- (3, 4-dimetoxi-fenil) -metil] -amida-trifluoroacetato del ácido pirrolidin-2-carboxílico (educto 1) en 3 ml de CH2C12 se agregó una solución de 0.187 mmoles de cloruro de naftalen-1-sulfonilo (educto 2) en 1 ml de CH2C12. A esta mezcla se agregó 0.36 mmoles de trietilamina. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente se agregó ácido fórmico, el CH2C12 se evaporó y el compuesto se purificó por CLAR: columna: HP-CombiHT XDB-C18, 21.2 mm D.l. x 50 mm, No. de serie DN 1020 método: Flujo: 40 ml/minuto 0 minutos 80% de agua, 20% de acetonitrilo 0.2 minutos 80% de agua, 20% de acetonitrilo 3.5 minutos 5% de agua, 95% de acetonitrilo 4.7 minutos 5% de agua, 95% de acetonitrilo 4.8 minutos 80% de agua, 20% de acetonitrilo 4.9 minutos 80% de agua, 20% de acetonitrilo instrumento: Prep HPLC System Dynamax Model SD-1, UV-1 Rendimiento 19 %, EM: 497 (MNH4+) EJEMPLO 9 Preparación de 2-{[(R)- y (S) - (3-cloro-fenil) -ciano-metil] amida} 1- [ (R) - (1-naftalen-l-il-etil) -amida] del ácido (S) pirrolidin-1, 2-dicarboxilico (Mezcla de epímeros, MÉTODO H) A una solución de 0.17 mmoles de mezcla 1 : 1 de (R)-y (S) -ciano- (3-cloro-fenil) -metil-amida-trifluoroacetato del ácido pirrolidin-2-carboxilico (educto 1) en 3 ml) de CH2C12, se agregó una solución de 0.187 mmoles de (R)-l-(l-isocianato-etil) -naftaleno (educto 2) en 1 ml de CH2C12. A esta mezcla se agregó 0.36 mmoles de trietilamina. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente se agregó ácido fórmico, se evaporó el CH2C12 y el compuesto se purificó por CLAR: f „ ..-------i-^ea--a^.-.¿a...lt1f.^ *^-—^é¡tifeí^^ columna: HP-CombiHT XDB-C18, 21.2 mm D.l. x 50 mm, No. de serie DN 1020 método: Flujo: 40 ml/minuto 0 minutos 80% de agua, 20% de acetonitrilo 0.2 minutos 80% de agua, 20% de acetonitrilo 3.5 minutos 5% de agua, 95% de acetonitrilo 4.7 minutos 5% de agua, 95% de acetonitrilo 4.8 minutos 80% de agua, 20% de acetonitrilo 4.9 minutos 80% de agua, 20% de acetonitrilo instrumento: Prep HPLC System Dynamax Model SD-1, UV-1 Rendimiento 19 %, EM: 461 (MH+) EJEMPLO 10 Preparación de otros compuestos de fórmula general (I) Han sido preparados varios compuestos de fórmula general (I) adicionales. La siguiente tabla muestra un resumen de los productos, los eductos y el método utilizado para la preparación. t to t-> cp o cp o cp cp cp t to cn o cp cp cp t to t-1 cp o cp o cp cp -o to to cp o cp o cp cp oo t ?. o cn cp cp to to cn o cp cp s. o t to cp o cp o cp s. to t cp o cp cp s. to NJ to cp o Ul O cp s. . to to t-1 cp o cn o cn s. to to t-> cn o cn o cn s. cp to to cn o cp cn n t t t-> cp o cn o cn s.
MÉTODO nitrilos 5 El aminoácido protegido, el aminonitrilo, TPTU (tetrafluoroborato de (0-l,2-Dihidro-2-oxo-l-piridil) -N,N,N',N'- tetrametiluronio) y base de Hünigs (N-Etildiisopropilamína) se disolvieron en MeCN. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6-16 horas. La solución se concent 10 residuo se disolvió en acetato de etilo y se extrajo Las capas de H20 se extrajeron con acetato de eti capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporar producto crudo se purificó por cromato rafía de lumn 15 Rendimiento 60-90%.
MÉTODO F: Z-AS + aminonitrilo Una solución de 1 equivalen 1-be del ácido (S) -pirrolidin-1, 2-dicarboxílic 7 equivalentes e columna: HP-CombiHT XDB-C18, 21.2 mm D.l. x 50 mm, No. de serie DN 1020 método : Flujo: 40 ml/minuto 0 minutos 80% de agua, 20% de acetonitrilo 0.2 minutos 80% de agua, 20% de acetonitrilo 3.5 minutos 5% de agua, 95% de acetonitrilo 4.7 minutos 5% de agua, 95% de acetonitrilo 4.8 minutos 80% de agua, 20% de acetonitrilo 4.9 minutos 80% de agua, 20% de acetonitrilo instrumento: Prep HPLC System Dynamax Model SD-1, UV-1 MÉTODO H: Nitrilo de aminoácido (educto 1) + (educto 2) Mezcla 1:1 cruda de amida-trifluoroacetato del ácido pirrolidin-2-carboxíl?co (educto 1) + a. Cloruro de carbonilo (educto 2) o b. Cloruro de sulfonilo (educto 2) o c. Isotiocianato (educto 2) + trietilamina A una solución de 1 equivalente de amida del ácido pirrolidin-2-carboxilico-TFA (educto 1) en CH2C12, se agregó una solución de 1.1 equivalentes de cloruro de carbonilo (educto 2) o cloruro de sulfonilo (educto 2) o isotiocianato (educto 2) en CH2C12. A esta mezcla se agregaron 2.1 equivalentes de trietilamina. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, se agregó ácido fórmico, se evaporó el CH2C12 y el compuesto se purificó por CLAR: columna: HP-CombiHT XDB-C18, 21.2 mm D.l. x 50 mm, No. de serie DN 1020 método: Flujo: 40 ml/minuto 0 minutos 80% de agua, 20% de acetonitrilo 0.2 minutos 80% de agua, 20% de acetonitrilo 3.5 minutos 5% de agua, 95% de acetonitrilo 4.7 minutos 5% de agua, 95% de acetonitrilo .8 minutos 80% de agua, 20% de acetonitrilo .9 minutos 80% de agua, 20% de acetonitrilo instrumento: Prep HPLC System Dynamax Model SD-1, UV-1 EJEMPLO 11 Preparación de otros compuestos de fórmula general (I) Los siguientes compuestos de fórmula general (I) se han preparado a partir de los eductos correspondientes de forma análoga al ejemplo 10, método H. to t cn o cp cn to to to I-" t-1 cp o cn o cp . to to cp o cn o cp -o to to Ul o cp cp cp to to t-> cp o cn cn s. to to U1 o Ul o en -J to to t o cn cp 8 to to cp o cp cp -o -O oo o to to t-1 cn o cp cp OD t to cn o cn i 00 -o to to cn o cn cp co co to to cn o cp cp oo S comprimidos Ingredientes Compuesto de fórmula I Lactosa Almidón de maiz 10 Talco Estearato de magnesio Ejemplo B 15 Se pueden fabricar de una manera convencional cápsulas que contenían los ingredientes siguientes: Ingredientes Por cápsula Compuesto de fórmula I 25.0 mg Ejemplo C Las soluciones inyectables pueden tener la composición siguiente: Compuesto de fórmula I 3.0 mg Gelatina 150.0 mg Fenol 4.7 mg Agua para soluciones inyectables ad 1.0 ml Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (33)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Compuestos de fórmula (I) caracterizados porque Y representa 0, S, o CH-R2, R1 y R3 representan independientemente entre sí hidrógeno o metilo y R2 representa hidrógeno, o R1 representa hidrógeno y R2 y R3 juntos son -CH2- para formar un anillo de ciclopropilo, R4, R5 representan independientemente entre sí hidrógeno o alquilo inferior, R6 representa cicloalquilo, arilo, aril-alquilo inferior, heteroarilo, o heteroaril-alquilo inferior, R7 representa -C0-Ra, -S02-Rb o -CS-NH-RC, en donde Ra representa alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, cicloalquil-alcoxi inferior, arilo, heteroarilo, aril-alquilo inferior, aril-alcoxi inferior, frfiftjM ^l~*?*?-¿¿ß* ±*¡S* Í. heteroaril-alcoxi inferior, aril-alcoxi inferior-alquilo inferior, ariloxi-alquilo inferior, ariltio-alquilo inferior, aril-alquenilo inferior, aril-cicloalquilo, o Rd-NH, Rb representa alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, arilo, heteroarilo, aril-alquilo inferior, o aril-alquenilo inferior, Rc representa alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, arilo, heteroarilo, aril-alquilo inferior, o heteroaril-alquilo inferior, Rd representa aril-alquilo inferior, y sales farmacéuticamente aceptables y/o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R7 representa -C0-Ra, -S02-Rb o -CS-NH-RC, en donde Ra representa alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, cicloalquil-alcoxi inferior, arilo, heteroarilo, aril-alquilo inferior, aril-alcoxi inferior, heteroaril-alcoxi inferior, aril-alcoxi inferior-alquilo inferior, o Rd-NH, Rb representa alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, arilo, heteroarilo, aril-alquilo inferior, o aril-alquenilo inferior, Rc representa alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, arilo, heteroarilo, aril-alquilo inferior, o heteroaril-alquilo inferior, Rd representa aril-alquilo inferior, y sales farmacéuticamente aceptables y/o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizados por la fórmula (la) en donde Y, R1, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se ha definido en la reivindicación 1, y sales farmacéuticamente aceptables y/o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
4. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque Y representa CH-R2 y R2 es como se ha definido en la reivindicación 1. |jiátt-----ttg-------il
5. Compuestos de conformidad con la reivindicación 4, caracterizados porque R2 representa hidrógeno.
6. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque R1 representa hidrógeno.
7. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque R3 representa hidrógeno.
8. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque R4 representa hidrógeno.
9. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque R5 representa hidrógeno.
10. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque R6 representa fenilo, furanilo, tiofenilo, o pirrolilo, opcionalmente sustituidos con alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, -O- (CH2) ?-7-O-, ariloxi, o aril-alcoxi. IÍI ift1, t"<***»*,™iih*<'
11. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque R6 representa fenilo, fenilo sustituido en posición meta-, fenilo sustituido en posición meta- y para-, o benzo [1,3] dioxol-5-ilo.
12. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque R6 representa 3-metoxi-fenilo, 3, 4-dimetoxi-fenilo, 4- benciloxi-3-metoxi-fenilo, 3-cloro-fenilo, 3-bromo-fenilo, o benzo [1,3] dioxol-5-ilo.
13. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados porque R7 representa -CO-Ra y Ra es como se ha definido en la reivindicación 1.
14. Compuestos de conformidad con la reivindicación 13, caracterizados porque Ra es benciloxi, ciclopentil-etileno, o benciloxi-metileno.
15. Compuestos de conformidad con la reivindicación 13, caracterizados porque Ra es 3-bromobencilo, 4-bromobencilo, 4-clorobencilo, 4- fluorobencilo, o 2-metilfeniloximetileno .
16. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados porque R7 representa -CS-NH-RC y Rc es como se ha definido en la reivindicación 1.
17. Compuestos de conformidad con la reivindicación 16, caracterizados porque Rc es bencilo, 3-fluorobencilo, o furan-2-il-metileno.
18. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados porque R7 representa -S02-Rb y Rb es como se ha definido en la reivindicación 1.
19. Compuestos de conformidad con la reivindicación 18, caracterizados porque Rb es naftilo.
20. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de Éster bencílico del ácido (S) -2- [ (R) -ciano-fenil-metil) - carbamoil] -pirrolidin-1-carboxilico, 1 ' i * ' .X A-i-sá i •» «_--* Éster bencílico del ácido (2S, 3R) -2-{ (R) - y (S) - [Ciano- (3, 4- dimetoxi-fenil) -metil] -carbamoil }-3-metil-pirrolidin-l- carboxílico, Éster bencílico del ácido (S)-2-[(R)- y (S)- (Benzo [1,3] dioxol-5-il-ciano-metil) -carbamoil] - pirrolid?n-1-carboxilico, Éster bencílico del ácido (S)-2-{(R)- y (S) - [ (3-bromo-fenil) - ciano-metil] -carbamoil }-pirrolidin-l-carboxilico, Éster bencílico del ácido (S)-2-{(R)- y (S) - [ (3-cloro-fenil) - ciano-metil] -carbamoil }-pirrolidin-l-carboxílico, ( (R) - y (S) -benzo [1, 3] dioxol-5-il-ciano-metil) -amida del ácido (S) -l-benciloxiacetil-pirrolidin-2-carboxílico, ( (R) - y (S) -benzo [1, 3] dioxol-5-il-ciano-metil) -amida del ácido (S) -1- (3-ciclopentil-propionil) -pirrolidin-2- carboxilico, Éster bencílico del ácido (S)-2-{(R)- y (S) - [ (4-benciloxi-3- metoxi-fenil) -ciano-metil] -carbamoíl }-pirrolidin-l- carboxilico, y [(R)- y (S) -ciano- (3, -dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S) -1- [ (furan-2-ilmetil) -tiocarbamoil] -pirrolidin-2- carboxílico.
21. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de (l-Benzo[l, 3]dioxol-5-il-l-ciano-metil) -amida del ácido (S)~ 1- [2- (3-bromo-fenil) -etanoil] -pirrolidin-2-carboxílico, [1-Ciano-l- (3, 4-dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S)-l- [2- (3-bromo-fenil) -etanoil] -pirrolidin-2-carboxílico, [1-Ciano-l- (3, 4-dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S)-l- [2- (4-bromo-fenil) -etanoil] -pirrolidin-2-carboxílico, [1- (3-Cloro-fenil) -1-ciano-metil] -amida del ácido (S)-l-[2- (4-cloro-fenil) -etanoil] -pirrolidin-2-carboxílico, (1-Benzo [1, 3]dioxol-5-il-l-ciano-metil) -amida del ácido (S)- 1- [2- (4-fluoro-fenil) -etanoil] -pirrolidin-2-carboxílico, [1-Ciano-l- (3, 4-dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S)-l- [2- (4-cloro-fenil) -etanoil] -pirrolidin-2-carboxilico, [1-Ciano-l- (3, 4-dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S)-l- [2- (4-fluoro-fenil) -etanoil] -pirrolidin-2-carboxílico, y (1-Benzo [1, 3] dioxol-5-il-l-ciano-metil) -amida del ácido (S)- 1- [2- (4-bromo-fenil) -etanoil] -pirrolidin-2-carboxílico.
22. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de [1-Ciano-l- (3, 4-dimetoxi-fenil) -metil] -amida del ácido (S)-l- (2-o-toliloxi-etanoil) -pirrolidin-2-carboxílico, y (1-Benzo [1, 3] dioxol-5-il-l-ciano-metil) -amida del ácido (S)- 1- (2-o-toliloxi-etanoil) -pirrolidin-2-carboxilico.
23. Un proceso para la fabricación de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, cuyo proceso está caracterizado porque comprende a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) en donde Y, R1, R3, R5, R6 y R7 tienen los significados dados en la reivindicación 1, o b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V), (VI), (VII) o (VIH] -- en donde Y, R1, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc y Rd tienen los significados dados en la reivindicación 1.
24. Un proceso de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque comprende la preparación de una sal farmacéuticamente aceptable y/o un éster farmacéuticamente aceptable.
25. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizados porque se preparan por el proceso de las reivindicaciones 23 ó 24.
26. Compuestos de fórmula (IV) caracterizados porque Y, R1, R3, R4, R5 y R6 tienen los significados dados en la reivindicación 1. g^u^.
27. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para el uso como sustancias terapéuticas activas, en particular en el contexto de enfermedades que están asociadas con las proteasas cisteinicas, tales como la osteoporosis, osteoartritis, artritis reumatoide, metástasis tumoral, glomerulonefritis, ateroesclerosis, infarto de miocardio, angina de pecho, angina de pecho inestable, apoplejia, rotura de placa, accidentes isquémicos transitorios, amaurosis fugaz, enfermedad oclusiva de las arterias periféricas, restenosis después de angioplastia y colocación de stents, formación de aneurisma aórtico abdominal, inflamación, enfermedades autoinmunes, malaria, citopatía del tejido del fondo ocular, y enfermedades respiratorias.
28. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para el uso como sustancias terapéuticas activas, en el contexto de la osteoporosis, angina de pecho inestable y/o rotura de placa.
29. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. ¿?*ALÍ?Í L .*.*?*¿*.. ..> ...*.. --.-£_*-__.*,.*-.-. ¡^^^j¡i j^? aÉ&sa& - i
30. El uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para el tratamiento o profilaxis de enfermedades que estén asociadas con las proteasas cisteinicas, tales como la osteoporosis, osteoartritis, artritis reumatoide, metástasis tumoral, glomerulonefritis, ateroesclerosis, infarto de miocardio, angina de pecho, angina de pecho inestable, apoplejía, rotura de placa, accidentes isquémicos transitorios, amaurosis fugaz, enfermedad oclusiva de las arterias periféricas, restenosís después de angioplastia y colocación de stents, formación de aneurisma aórtico abdominal, inflamación, enfermedades autoinmunes, malaria, citopatía del tejido del fondo ocular, y enfermedades respiratorias.
31. El uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para el tratamiento o profilaxis de osteoporosis, angina de pecho inestable o rotura de placa.
32. El uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para la preparación de medicamentos para el tratamiento o profilaxis de enfermedades que estén asociadas con las proteasas cisteinicas, tales como la osteoporosis, osteoartritís, artritis reumatoide, metástasis tumoral, glomerulonefritis, ateroesclarosis, infarto de miocardio, angina de pecho, angina de pecho inestable, apoplejia, rotura de placa, accidentes isquémicos transitorios, amaurosis fugaz, enfermedad oclusiva de las arterias periféricas, restenosis después -angioplastia y colocación de stents, formación aórtico abdominal, inflamación, enfermedades autoínmunes, malaria, citopatia del tejido del fondo ocular, y enfermedades respiratorias.
33. El uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para la preparación de medicamentos para el tratamiento o profilaxis de osteoporosis, angina de pecho inestable o rotura de placa.
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